Fysiologie en pathofysiologieFysiologie en pathofysiologievan de levervan de lever

Dr. S. Francque

Dienst Gastroenterologie HepatologieMaster in de Verpleegkunde

Cursus Homeostase

Fysiologie & pathofysiologieFysiologie & pathofysiologievan de levervan de lever

1. Anatomie

2. Leverfuncties

3. Bilirubine en icterus

4. Syndroom leverfalen

5. Portale hypertensie

Macroscopie van de leverMacroscopie van de lever

• Grootste orgaan (1200-1500 g) • Dubbele bloedvoorziening

– 20% A hepatica– 80% V portae

• Porta hepatis of leverhilus– A hepatica– V portae– ductus hepaticus

• Veneuze outflow– Venae hepaticae

Anatomie

Microscopie van de leverMicroscopie van de lever

• Organisatie in lobuli (Kiernan)– portavelden perifeer– centrale venen centrum

Anatomie

Microscopie van de leverMicroscopie van de lever

Anatomie

Microscopie van de leverMicroscopie van de lever

• Levercellen– hepatocyten (2/3)– Kupffercellen– endotheelcellen– stellaatcellen– galwegcellen– steunweefsel

• Sinusoïden – fenestrae – ruimte van Disse

Anatomie

Microscopie van de leverMicroscopie van de lever

Polarisatie levercellen• Basolaterale zijde • Biliaire pool

Cellen met biliaire pool tegen elkaar

• Vormen van galcanaliculi tussen cellen

• Gaan over in galwegen met eigen epitheel thv portavelden

Basolaterale zijde

Biliaire poolgalcanaliculus

Anatomie

Fysiologie & pathofysiologieFysiologie & pathofysiologievan de levervan de lever

1. Anatomie

2. Leverfuncties

3. Bilirubine en icterus

4. Syndroom leverfalen

5. Portale hypertensie

LeverfunctiesLeverfuncties1. Metabolisme

– Opbouw– Afbraak – Stapeling

2. Detoxificatie3. Immunologische functie4. Galsecretie

A. KoolhydratenA. Koolhydraten• Samen met skeletspier voornaamste plaats van

glycogeenstapeling– aaneenschakeling van glucosemoleculen: stapelvorm van

glucose• Voornaamste plaats van gluconeogenese

– = synthese van een nieuwe glucosemolecule– = omzetting aminozuren, lipiden, melkzuur tot glucose

• Regeling glycemie:– hoge glycemie: omzetting glucose in glycogeen– lage glycemie:

• bevorderen gluconeogenese• afbraak glycogeen met vrijstelling glucose (glycogenolyse)

1. Metabolisme

B. EiwittenB. Eiwitten• Afbraak eiwitten tot aminozuren

– Verwerken van N-groep uit aminozuren – Verwerken van N-groep van eiwitten afgebroken in de darm

• bereiken lever onder de vorm van ammoniak via de portale circulatie

N gaat in de ureumcyclus

• Synthese niet-essentiële aminozuren en alle belangrijke eiwitten– Bijvoorbeeld

• albumine: transport vetzuren, steroidhormonen, vetoplosbare vitaminen en geneesmiddelen, Ca++

• glycoproteinen: transport corticoiden, testosteron, oestradiol, schildklierhormonen, Fe (transferrine)

• acute fase eiwitten (CRP)• apolipoproteïnen• stollingsfactoren

1. Metabolisme

C. LipidenC. Lipiden

• synthese– vetzuren + glycerol: triglyceriden, gekoppeld

aan apolipoproteinen lipoproteinen (VLDL, pre- HDL)

– cholesterolsynthese uit acetaat

• afbraak vetzuren tot acetaat ketolichamen (energiebron)

1. Metabolisme

LeverfunctiesLeverfuncties1. Metabolisme

– Opbouw– Afbraak – Stapeling

2. Detoxificatie3. Immunologische functie4. Galsecretie

• Doel: biotransformatie van stoffen (medicatie, voedseladditieven, steroidhormonen) om deze meer wateroplosbaar te maken

• Soms prodrug omgevormd tot actief product

2. Detoxificatie

• Fase 1 reacties: oxidatie, reductie, deacetylatie, hydroxylatie – via cytochroom P-450 enzymen op het endoplasmatisch

reticulum– soms vorming intermediairen die toxisch kunnen zijn

• bv. acetaldehyde uit alcohol

• Fase 2 reacties: conjugatie– toevoegen van een groep (glucuronzuur, glutathion,

taurine, glycine, sulfaat) via enzymen in de cytosol• bv. bilirubine

2. Detoxificatie

LeverfunctiesLeverfuncties1. Metabolisme

– Opbouw– Afbraak – Stapeling

2. Detoxificatie3. Immunologische functie4. Galsecretie

KupffercellenKupffercellen

• Fagocytose

• Secretie cytokines

3. Immunologische functie

LeverfunctiesLeverfuncties1. Metabolisme

– Opbouw– Afbraak – Stapeling

2. Detoxificatie3. Immunologische functie4. Galsecretie

GalsamenstellingGalsamenstelling

• Water (82%)

• Vaste stof (18%)– Galzouten (67%)– Fosfolipiden (22%)– Cholesterol (4%)– Eiwitten (5%)– Galpigmenten (<2%): vnl bilirubine– Anorganische ionen: Na+, K+, Ca++, Cl-, HCO3

- (<1%)

4. Galsecretie

FunctiesFuncties

• Emulsificatie lipiden door galzouten en fosfolipiden (gemengde micellen)

• Eliminatie lipofiele moleculen– cholesterol, bilirubine, steroidhormonen, medicatie,

toxines• HCO3

-: pH regeling duodenum– samen met pancreassecretie

• IgA: immunologische afweer

4. Galsecretie

Enterohepatische circulatie Enterohepatische circulatie galzoutengalzouten

4. Galsecretie

Enterohepatische circulatie Enterohepatische circulatie galzoutengalzouten

• Galzouten gerabsorbeerd– Voornamelijk distaal: ileum– Via Vena portae terug naar lever– Terug in gal

• Emulsificatie• Ionaire evenwichten

– Pool• Ook cholesterol recirculeert

4. Galsecretie

Functie galblaasFunctie galblaasInterdigestiefInterdigestief

• concentratie gal door absorptie water• cyclische contracties galblaas

– beperkte evacuatie van gal naar duodenum

– gecorreleerd met contractiegolven van de darm in rust

– beschermt tegen vorming microkristallen

4. Galsecretie

Functie galblaasFunctie galblaasPostprandiaalPostprandiaal

• contractie galblaas en relaxatie sfincter van Oddi – lediging galblaas naar duodenum

4. Galsecretie

Fysiologie & pathofysiologieFysiologie & pathofysiologievan de levervan de lever

1. Anatomie

2. Leverfuncties

3. Bilirubine en icterus

4. Syndroom leverfalen

5. Portale hypertensie

Bilirubine metabolismeBilirubine metabolisme

Eindproduct degradatie heemhemoglobinemyoglobineCYP450

Bilirubine en icterus

BronBron

• 70-90% afkomstig van degradatie RBC in milt of perifere RES

• Overige: ineffectieve erythropoiese en afbraak andere heemproteïnen

Bilirubine en icterus

Bilirubine en icterus

Bilirubine metabolismeBilirubine metabolismeLeverLever

1. Ongeconjugeerd (indirect) bilirubine– Slecht wateroplosbaar– In bloed aan albumine gebonden– Naar lever getransporteerd

2. Leveropname3. Intracellulair transport4. Conjugatie aan glucuronzuur (wateroplosbaar)5. Excretie in de galwegen

Bilirubine en icterus

Bilirubine metabolismeBilirubine metabolismeDarmDarm

• Bilirubine omgezet tot urobilinogeen door bacteriën– Geoxydeerd tot stercobiline

• Kleurstof faeces– Gereabsorbeerd

• Enterohepatische cyclus• Renale excretie (urobiline)

Bilirubine en icterus

Bilirubine metabolismeBilirubine metabolismeNierNier

• Urobilinogeen deels renaal uitgescheiden, geoxydeerd tot urobiline (kleurstof urine)

• Ongeconjugeerd bilirubine wordt nooit renaal uitgescheiden, wel het geconjugeerde

Bilirubine en icterus

IcterusIcterus

Bilirubine en icterus

Differentiaal diagnose icterusDifferentiaal diagnose icterus

• Prehepatisch– verhoogd aanbod bilirubine

• Hepatisch– leverceldysfunctie

• Posthepatisch = cholestatisch– onvoldoende bilirubine in duodenum

Bilirubine en icterus

PrehepatischPrehepatisch

– Oorzaken• overaanbod bilirubine• stoornis

opname/transport bilirubine hepatocyt

– Kenmerken indirect

(ongeconjugeerd) bilirubine

• Levertests normaal• geen bilirubinurie

Bilirubine en icterus

IntrahepatischIntrahepatisch– Leverceldysfunctie door

• virale hepatitis• toxisch• erfelijke afwijkingen• autoimmuun

– Kenmerken • levertests gestoord• gemengde

hyperbilirubinemie

Bilirubine en icterus

Posthepatisch Posthepatisch (cholestatisch)(cholestatisch)– Oorzaken: dysfunctie/obstructie

• intrahepatische galwegen– medicatie, cholangitis

• extrahepatische galwegen– galwegstenen– cholangiocarcinoom– pancreastumor

– Kenmerken geconjugeerd bilirubine• donkere urine

– geconjugeerd bilirubine• ontkleurde stoelgang canaliculaire testen

– Alkalische fosfatase– GammaGT

cholesterol• malabsorptie, steatorree door tekort

galzouten in darm• jeuk

Bilirubine en icterus

Fysiologie & pathofysiologieFysiologie & pathofysiologievan de levervan de lever

1. Anatomie

2. Leverfuncties

3. Bilirubine en icterus

4. Syndroom leverfalen

5. Portale hypertensie

• Algemeen onwelvoelen, zwakte, moeheid, spiermassaverlies– verminderde eiwitsynthese– malnutritie (anorexie, slechte

voedingsgewoonten)• Icterus

– maat voor ernst leverbeschadiging zowel acuut als chronisch leverlijden

Syndroom leverfalen

StollingsstoornissenStollingsstoornissen

Syndroom leverfalen

StollingsstoornissenStollingsstoornissen

• Verminderde leversynthese stollingsfactoren• Cholestase

– verminderde opname vit K (=cofactor synthese stollingsfactoren)

• Verminderde leverklaring geactiveerde stollingsfactoren

• Trombopenie (hypersplenisme)• Gestoorde plaatjesfunctie door alcohol

Syndroom leverfalen

Endocrinologische afwijkingenEndocrinologische afwijkingenGlobaal productie

geslachtshormonenOverwicht

oestrogenen > androgenenKlinisch

M: libido en potentie schaambeharingkleine testesgynaecomastie

V: borst- en uterusatrofie menses

Syndroom leverfalen

Endocrinologische afwijkingenEndocrinologische afwijkingen

• Spider naevi

Syndroom leverfalen

Foetor hepaticusFoetor hepaticus• Zoeterige licht fecale geur van de adem• Veroorzaakt door mercaptanen, afkomstig van

zwavelhoudende stoffen als methionine, normaal in lever gedemethyleerd

• Mercaptanen komen in de uitgeademde lucht– door slechte leverfunctie (omineus teken!)– door collateralen

Syndroom leverfalen

Hepatische encefalopathie (HE)Hepatische encefalopathie (HE)

• Complexe stoornis cerebrale metabolisme resulterend in neuropsychiatrisch syndroom

• Klinische tekens– asterixis– cijfer-verbindingstest

Syndroom leverfalen

Hepatische encefalopathie (HE)Hepatische encefalopathie (HE)

• EEG afwijkingen

Syndroom leverfalen

Hepatische encefalopathie (HE)Hepatische encefalopathie (HE)

Klinische gradering• Graad 1: confusie• Graad 2: slaperig• Graad 3: stupor• Graad 4: coma

Syndroom leverfalen

Hepatische encefalopathie (HE)Hepatische encefalopathie (HE)

Fysiopathologie• Hoge concentratie NH3

– Slechte leverfunctie– Collateralen

• Hyponatriemie– Hypervolemisch (dilutioneel)

Zwelling astrocyten Reversiebel

Syndroom leverfalen

Fysiologie & pathofysiologieFysiologie & pathofysiologievan de levervan de lever

1. Anatomie

2. Leverfuncties

3. Bilirubine en icterus

4. Syndroom leverfalen

5. Portale hypertensie

FysiopathologieFysiopathologie

• Definitie– drukgradiënt V portae

en V cava inferior > 2-4 mm Hg

• Vaak, doch niet altijd, gevolg van ernstig leverlijden

Portale hypertensie

HemodynamicaHemodynamica

Wet van Ohm P = Q x R

Portale druk (P) stijgt als• weerstand (R) stijgt en/of • portale inflow (Q) stijgt

Portale hypertensie

Oorzaken / Weerstand (R)Oorzaken / Weerstand (R)

• Prehepatisch: – splenische of VP trombose

• Intrahepatisch– presinusoïdaal: granulomen bij

schistosomiasis– sinusoïdaal: cirrose– postsinusoïdaal: ‘sinusoïdaal

obstructie syndroom’

• Posthepatisch: – Budd-Chiari, congestief hartfalen

Portale hypertensie

Portale inflow (Q)Portale inflow (Q)

• Q is de portale inflow, bepaald door de splanchnische arteriolen. Bij splanchnische vasodilatatie stijgt de portale veneuze inflow

• Bij cirrose is er een splanchnische VD

• Etiologie onduidelijk

Portale hypertensie

Hyperdynamische circulatieHyperdynamische circulatie

Wet van Ohm (algemene circulatie):P = Q x R• P: systemischebloeddruk (laag)• Q: hartdebiet (hoog)• R: perifere weerstand, vooral

bepaald door splanchnische weerstand (laag)

Portale hypertensie

GevolgenGevolgen

• Verhoogde weerstand– Vorming collateralen– Hypersplenisme

• Verhoogde druk en perifere vasodilatatie– Portaal hypertensieve gastropathie/colopathie– Ascites– Hepatorenaal syndroom– Hepatopulmonaal syndroom

Portale hypertensie

Portosystemische collateralenPortosystemische collateralen• craniaal: gastro-oesofagale

varices• ventraal: repermeabilisatie v.

umbilicalis met vorming caput medusae

• caudaal: rectale varices, hemorroïden

• dorsaal: retroperitoneaal, splenorenaal

Complicaties– bloeding– uitlokken encephalopathie

Portale hypertensie

Hepatopulmonaal syndroomHepatopulmonaal syndroom

Ventilatie-perfusie onevenwicht

Leidt tot hypoxie en cyanose Gezien in 1/3 der gedecompenseerde

cirrosepatiënten

Portale hypertensie

ReferentieReferentie

• Textbook of Hepatology. From Basic Science to Clinical Practice.Juan Rodès, Jean-Pierre Benhamou, Andres T. Blei, Jürg Reichen, Mario Rizzetto© Blackwell Publishing, 2007

• Schiff’s Diseases of the Liver, 10th editionEugene R. Schiff, Michael F. Sorrell, Willis C. MaddreyLippincott Williams & Willis, 2006