NIEUWSBLAD VAN DE NEDERLANDSE VERENIGING VOOR HEPATOLOGIE

JAARGANG 39 NR. 1 FEBRUARI 2015

In de Schijnwerpers: Eddie Wisse 4 Hoe gaat het eigenlijk met Manoe Janssen 7

Lever Ingezonden: 1st European Fatty Liver Conference 9 Lever Alert Lange termijn kweek

functionele hepatocyten 10 Casus 13 Lever Van Eigen Bodem 15 Lever Op Locatie:

UZ Leuven 17 Lever De Eerste Keer 19 Lever proefschrift 19

DE FENESTRAE VAN WISSE EN DE RUIMTE VAN DISSE

2 LEVER NR 1 FEBRUARI 3

LEVE

R

VO

OR

WO

OR

D

congresagenda

Allereerst wil ik u een heel gezond en succesvol 2015

toewensen. Zoals gebruikelijk in de eerste LEVER

van het jaar geef ik u een kort jaarverslag over 2014.

Ledenaantal. Het ledenaantal is het afgelopen jaar opnieuw

gestegen, van 598 (31-12-2013) naar 625 op dit moment.

Nieuwe leden worden vooral aangetrokken op de bijeenkom-

sten die door de NVH georganiseerd worden (DEGH, DLW,

DLR en klinisch najaarssymposium). De afgelopen jaren heeft

de NVH veel tijd en energie gestoken in deze bijeenkomsten.

We zijn dan ook blij dat zowel klinische als basale leverweten-

schappers hier erg enthousiast over zijn. De komende jaren

zullen we blijven zoeken naar nieuwe en originele onderwer-

pen en programma onderdelen, zodat het voor jonge en oude

NVH leden steeds weer nuttig is om hier aan deel te nemen.

We zijn een multidisciplinaire vereniging, met MDL-artsen,

internisten, infectiologen, kinderartsen, basaal/translationeel

onderzoekers, maar ook pathologen, radiologen, chirurgen

en veterinaire artsen. Als NVH vinden we het belangrijk dat

we de belangen van al deze disciplines betrokken bij de lever

blijven behartigen.

Sponsors van de NVH. Meer leden betekent meer contributie-

opbrengsten, maar alleen van € 35,- per lid kan een vereniging

maar zeer beperkte activiteiten ontplooien. Een groot deel van

de beschikbare financiën wordt verkregen door de sponsors.

Ulrich Beuers (voorzitter), Hans Brouwer (penningmeester)

en Herold Metselaar (opvolger Hans Brouwer) hebben ook

voor 2014 weer een interessant pakket voor deze sponsoren sa-

mengesteld. Het stelt ons in staat om onze huidige activiteiten

steeds maar weer te verbeteren en ook nieuwe initiatieven te

ondersteunen. In 2014 had de NVH vijf hoofdsponsors welke

een belangrijke ondersteuning voor de NVH hebben geleverd:

AbbVie, Gilead Sciences, Janssen-Cilag B.V., Norgine en

Roche Nederland. Daarnaast werd een bijdrage ontvangen van

Dr Falk Pharma. Vanaf deze plaats willen we onze sponsoren

hartelijk danken voor het ondersteunen van onze vereniging.

In het navolgende gedeelte leest u op welke manier deze

sponsor- en lidmaatschapsgelden zijn ingezet met als doel de

hepatologie in Nederland te verbeteren en te promoten.

Nieuwsblad Lever en NVH-website. Het redacteurschap van

het NVH verenigingsblad LEVER was het afgelopen jaar in

handen van Sven van IJzendoorn, Minneke Coenraad, Bert

Baak en Marie José van Gijtenbeek. Nieuw was dit jaar de

rubriek over ‘de eerste keer’ in het leven van een aios, waarin

een AIOS een bijzondere patiënt, een zeldzame diagnose of

een opvallend ziektebeloop vanuit persoonlijk perspectief be-

schrijft. Daarnaast waren er de vertrouwde rubrieken als ‘In de

schijnwerpers’, ‘Hoe gaat het eigenlijk met’, de ‘LEVER casus’

en ‘LEVER van eigen bodem’. We proberen alle actualiteiten

rondom het vak hepatologie in het nieuwsblad te vatten. Dit

jaar zijn ook weer een aantal nieuwe klinische studies gestart,

waar we in de rubriek LEVER casus aandacht aan hebben

besteed en waarvoor meer informatie te vinden is op de NVH

website (www.hepatologie.org, kop onderzoek), zoals b.v.

over de PAS studie en de sclerosist trial. Aan de website wordt

ook nog steeds gewerkt, we hopen snel ook een Engelstalige

website in de lucht te hebben.

Subsidies voor proefschriften, reisbeurzen, congresorganisatie

en buitenlandse stages.

De NVH sponsort de uitgave van proefschriften en congres-

deelnames. Afgelopen jaar zijn 10 proefschriften en 3 reis-

beurzen door de NVH met € 500,- gesubsidieerd. Tevens is dit

jaar een subsidie van € 5000,- toegekend aan de organisatoren

van de eerste European NAFLD meeting, Ger Koek en Ronit

Shiri-Sverdlov, die op 5 en 6 maart zal plaatsvinden in Maas-

tricht. Ook hebben we een nieuw initiatief gelanceerd waarin

de NVH tot een maximum van € 1500,- een subsidie kan

toekennen voor buitenlandse onderzoeksstages (zie website en

december 2014 issue voor richtlijn).

NVH bijeenkomsten. Een sleutelactiviteit van de NVH is het

organiseren van de jaarlijkse ontmoetingen tussen leveronder-

zoekers en clinici. En ook dit jaar werden deze meetings weer

heel goed bezocht. De DEGH met (45 ingezonden abstracts),

Dutch Liver Week 2014 (80 deelnemers), klinische najaarsver-

gadering (33 ingezonden abstracts) en de DLR (84 deelne-

mers). Ook voor het komende jaar staan deze meetings weer

in de stijgers en hopen we u in groten getale te verwelkomen.

NVH Young hepatologists. De jaarlijkse Young Hepatologist

prijzen gingen naar Greg Hugenholtz (Klinisch, Amsterdam)

en Christiaan Slim (Basaal, Groningen).

Nieuw binnen de NVH! In 2014 zijn een aantal nieuwe

initiatieven gestart:

Werkgroep NASH. Op 19 mei 2014 kwamen ongeveer 20

geïnteresseerde onderzoekers en clinici bij elkaar om te

bespreken hoe we NASH onderzoek in Nederland sterker

kunnen vormgeven. In een kleinere commissie is vervolgens

geïnventariseerd welke cohorten er op dit moment zijn en zijn

er ideeën gevormd over hoe een landelijk prospectief cohort

V A N D E S E C R E T A R I S2 0 1 5

ORGANISATOREN VAN CONGRESSEN/SYMPOSIA WORDEN VERZOCHT DATA TIJDIG DOOR TE GEVEN EN ZOVEEL MOGELIJK REKENING TE

HOUDEN MET REEDS GEPLANDE ACTIVITEITEN.

Omslagfoto: Prof. dr. E. Wisse.Overname van gegevens uit deze nieuwsbrief is toegestaan met bronvermelding.Correspondentie kan worden gestuurd naar het redactieadres. De redactie behoudt zich het recht voor om te bewerken.Vormgeving: M.art, Haarlem. ISSN nr.: 1574-7867. Deze uitgave is mede mogelijk gemaakt door Gilead, Abbvie, Roche, Janssen-Cilag B.V. en Norgine.

■ 5 - 6 MAART 2015European Fatty Liver ConferenceLocatie: Van der Valk, MaastrichtE-mail: s.walenbergh@maastrichtuniversity.nlWebsite: http://www.mintonline.org/eflc/default.asp

■ 19 - 20 MAART 2015 Voorjaarsvergadering Nederlandse Vereniging voor Gastroenterologie en HepatologieLocatie: NH Koningshof te VeldhovenInlichtingen: Secretariaat NVGE,Postbus 657 - 2003 RR HaarlemTel.: 023 - 551 3016Fax: 023 - 551 3087E-mail: congres@nvge.nl

■ 22 - 26 APRIL 2015 The International Liver Congress 2015 Locatie: WenenWebsite: https://ilc-congress.eu/

■ 30 APRIL 2015 NVMDL symposium 2015Locatie: Koninklijk Instituut voor de Tropen, AmsterdamInlichtingen: Secretariaat NVMDL,

Postbus 657 - 2003 RR HaarlemTel.: 023 - 551 3016Fax: 023 - 551 3087E-mail: congres@mdl.nl

■ 16 - 19 MEI 2015 Digestive Disease Week 2015Locatie: Washington, DCWebsite: www.ddw.org

■ 23 – 26 JUNI 2015 Dutch Liver Week 2015(echocursus op dinsdag 23 juni)Locatie: Mövenpick Hotel te AmsterdamInlichtingen: Secretariaat NVH,Postbus 657 - 2003 RR HaarlemTel.: 023 - 551 3016Fax: 023 - 551 3087E-mail: secretariaat@nvh.nl

■ 8 - 11 JULI 2015ILTS 21st Annual International CongressLocatie: Sheraton Chicago Hotel & Towers, Chicago, IL, USAWebsite: http://2015.ilts.org/ 1 oktober 2015

Nieuwsbrief van de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie.Verschijnt vier maal per jaar.

De Nederlandse Vereniging voor Hepatologie is opgericht op 30 september 1977.

Redactie:Dr. L.C. BaakMw. dr. M.J. CoenraadProf. dr. S.C.D. van IJzendoornMw. dr. S.W.C. van MilMw. M.J. van Gijtenbeek

Redactie adres:Redactie Nieuwsbrief NVHPostbus 6572003 RR HaarlemTel.: 023-5513016Fax: 023 - 5513087

Bestuur: Prof. dr. U.H.W. Beuers, voorzitterMw. dr. S.W.C. van Mil, secretarisDr. J.T. Brouwer, penningmeesterDr. L.C. BaakMw. dr. M.J. CoenraadDr. K.F.J. van de Graaf

Mw. dr. E.M.M. KuiperProf. dr. H.J. MetselaarProf. dr. R.J. PorteMw. dr. J. VerheijProf. dr. S.C.D. van IJzendoorn

Lidmaatschap:aanmeldingen bij de secretaris:Dr. S.W.C. van MilPostbus 6572003 RR HaarlemTel.: 023-5513016fax: 023-5513087

COLOFON

Beste leden van de NVH,

■ 1 OKTOBER 2015Nationale Hepatitis Dag 2015Locatie: Beurs van Berlage, AmsterdamWebsite: http://www.virology-education.nl/event/aankomende-bijeenkomsten/nationale-hepatitis-dag-2015/

■ 8 - 9 OKTOBER 2015Najaarscongres Nederlandse Vereniging voor Gastroenterologie en HepatologieLocatie: NH Koningshof te VeldhovenInlichtingen: Secretariaat NVGE,Postbus 657 - 2003 RR HaarlemTel.: 023 - 551 3016Fax: 023 - 551 3087E-mail: congres@nvge.nl

■ 15 - 16 OKTOBER 2015Dutch Liver Retreat (DLR)Locatie: Kasteel Schortinghuis, SpierInlichtingen: Secretariaat NVH,Postbus 657 - 2003 RR HaarlemTel.: 023 - 551 3016Fax: 023 - 551 3087E-mail: secretariaat@nvh.nl

■ 13 - 17 NOVEMBER 2015AASLD 2015Locatie: San Francisco, CA, USAWebsite: www.aasld.org

Lees verder op pagina 4.

4 LEVER NR 1 FEBRUARI 5

LEVE

R

IN

DE

SCH

IJN

WER

PER

S

Interview met Eddie Wisse

Kijken naar fenestrae

eruit zou moeten komen te zien om onderzoeksvragen in den

lande te bedienen. Op 4 maart komt de groep weer bijeen in

Maastricht om dit verder te bespreken.

Werkgroep cholangiopathie/cholestase. Deze werkgroep is op 23

september gestart met een oriënterende vergadering over het

onderzoek dat op dit moment in dit veld plaatsvindt. Zij zul-

len halfjaarlijks bijeenkomen om onderzoek te bespreken.

De NVH werkgroep HCC heeft zich omgevormd tot een stichting

Dutch Hepatocellular Carcinoma Group (DHCG). De DHCG

is een gemeenschappelijk initiatief van Nederlandse medisch

specialisten om de krachten in de strijd tegen leverkanker

te bundelen. De DHCG stelt zich ten doel gezamenlijk in de

komende jaren de zorg rond leverkanker naar een uniform,

hoger niveau te brengen. In samenwerking met het Integraal

Kankercentrum Nederland (IKNL) gaat de DHCG epidemio-

logische gegevens en uitkomsten van behandeling prospectief

registreren in een landelijke database. Verder zal de DHCG

multicenterstudies initiëren die maatgevend zijn zowel binnen

als buiten Nederland.

Nieuwe ereleden. Tijdens de voorjaarsvergadering in maart

heeft de NVH twee nieuwe ereleden benoemd: Prof. dr. P.L.M.

Jansen en prof. dr. S.W. Schalm. Op vrijdag 21 maart werd er

ter ere van dit feit een symposium rondom deze twee laurea-

ten georganiseerd.

NVH secretariaat. Nu het einde van mijn bestuursperiode

nadert en ik met zeer veel plezier terugkijk op deze periode,

wil ik nog in het bijzonder het secretariaat van de NVH dan-

ken. Van Gijtenbeek secretariaatszaken en congresbegeleiding,

gevestigd in Haarlem, dragen voor een zeer belangrijk deel bij

aan het reilen en zeilen van de vereniging. De e-mails over en

weer zijn ontelbaar, maar altijd hebben Jeanine Gies, Marja

Weber en natuurlijk Marie José zelf scherp in de gaten wat er

moet gebeuren. Ik wil besluiten met hen bedanken voor hun

enorme inzet om de NVH te ondersteunen!

Saskia van Mil, secretaris

Vervolg van pagina 3.

DOOR BERT BAAK EN COEN PAULUSMA

Wisse is een missionair en

heeft de elektronenmicro-

scopie van de lever over de

wereld verspreid. Hij heeft, zoals hij zelf

zegt, veel ‘in de natuur rondgelopen’.

En daar kom je van alles tegen, als je

maar goed kijkt. Een metafoor voor zijn

levenswerk, de microscopische analyse

van de lever. Voor zij die het nog niet

weten, Wisse is de ontdekker van de

fenestrae in het sinusoidale lever en-

dotheel, kleine poriën die de uitwisse-

ling van vloeistof en kleine deeltjes (bij

voorbeeld lipoproteïnen en virussen)

tussen sinusoidaal bloed en de levercel-

len reguleren en extreem belangrijk zijn

voor de fysiologie van de lever. En van

de pitcel, een lever-specifieke natural

killer cel.

Een Hagenees in BrusselHoe komt een geboren Hagenaar in

Brussel terecht? “Ik studeerde biologie

aan de Rijksuniversiteit van Leiden

(RUL; 1956-1964). Daarna kwam ik te-

recht in het Laboratorium voor Bioche-

mie van de RUL dat gerund werd door

hoogleraar biochemie Haaye Veldstra.

Van dat werk werd ik een beetje zenuw-

achtig ….moleculen zus, moleculen zo

en hun reactiemechanismes, dat was

het niet voor mij. En zo belandde ik in

het Laboratorium voor Elektronenmi-

croscopie in de medische faculteit van

de RUL onder leiding van dr. W.Th.

Daems. Daar heb ik 14 jaar met veel

plezier gewerkt en ben ik in 1974 (cum

laude) gepromoveerd. Omdat het ‘on-

rustig’ werd op de afdeling ben ik gaan

rondkijken en werd ik benaderd door

dr. H.C. Hemker (biochemie van hart

en vaatziekten) en dr. R.G.J. Willigha-

gen (pathologische histochemie) die in

Maastricht een elektronenmicroscopie

laboratorium aan het opzetten waren. Ik

wilde garanties voor een bepaald aantal

personeelsleden, voor onderzoeks-

ruimte en een hoogleraarschap zodat ik

me kon gaan wijden aan onderwijs en

onderzoek. Dat was niet haalbaar voor

Maastricht en zo ben ik in 1978 in Brus-

sel beland waar aan de Vrije Universiteit

Brussel een nieuwe faculteit Geneeskun-

de (incl. Farmacie en Tandheelkunde)

werd opgericht. Ik werd aangesteld

als gewoon hoogleraar Celbiologie en

Histologie en richtte het Laboratorium

voor Celbiologie en Histologie op waar

ik me de rest van mijn carrière heb

bezig gehouden met college geven (aan

studenten geneeskunde, tandheelkunde

en biomedische wetenschappen en

postgraduaten), met bestuurlijke taken

(zoals decaan van de faculteit en veel

commissies) en met onderzoek naar

de structuur en functie van sinusoï-

dale levercellen, waaronder endotheel,

Kupffer- , stellaat- en pitcellen. In 1988

heb ik het initiatief genomen om de

succesvolle studierichting Biomedische

Wetenschappen als eerste in Vlaanderen

op te richten”.

De lever“In 1963 heeft mijn fascinatie voor

de lever vorm gekregen. Ik ben een

morfoloog / histoloog en ik wilde weten

hoe de lever eruit zag en deed onder

andere onderzoek aan mitochondria in

hepatocyten. Een andere onderzoekslijn

betrof de bestudering van de opname

van dextranen door de lever via de

endo-lysosomale route. Dit onderzoek

liep echter spaak omdat radioactieve

dextranen niet commercieel verkrijgbaar

waren. Zo belandde ik in de sinusoïdale

cellen van de lever en ontdekte ik na

de toepassing van perfusie-fixatie de

fenestrae in het sinusoïdaal endotheel,

een van mijn belangrijkste en meest ge-

citeerde publicaties. Simpelweg ontdekt

door goed te kijken en niet door een

bureaucratisch-voorgebakken hypothese

er op los te laten. Daarnaast beschreef

ik het essentiële morfologische verschil

tussen endotheel- en Kupffercellen en

beschreef ik als eerste de pitcellen in de

rattenlever, een natural-killer cel die

belangrijk is in de afweer tegen metasta-

serende coloncarcinoma cellen. Verder

heb ik de laatste jaren veel geïnvesteerd

in de studie van de menselijke lever na

het optimaliseren van de fixatiemetho-

den voor naald- en wigbiopten, die de

sinusoïden en de sinusoïdale en andere

cellen perfect fixeren. Bij immersiefixatie

collaberen de sinusoïden: er blijft weinig

van over.”

EM in de diagnostiek“Nee, de elektronenmicroscopie speelt

op dit moment eigenlijk geen rol in

de medische diagnostiek. Echter, door

‘rond te wandelen’ door naaldbiop-

ten kom je wel allerlei merkwaardige

verschijnselen tegen. Zo zijn we nu

gericht aan het kijken naar biopten van

NASH patiënten en het lijkt er op dat de

fenestrae in het sinusoïdaal endotheel

van deze patiënten vergroot zijn. Dus

waar in de gezonde lever de fenestrae de

toevoer van lipoproteïne naar de hepa-

tocyten beperkt, kunnen in een NASH

lever meer en grotere vetdeeltjes deze

zeef gewoon passeren. Tevens kijken

we nu naar Mallory bodies (inclusies

bestaande uit beschadigde intermediaire

keratine-filamenten in het cytoplasma

van hepatocyten) in relatie tot alcoholi-

sche leverziekte.”

Sinussoïdaal missionair Wisse heeft het onderzoek naar sinusoï-

dale cellen naar het buitenland gebracht

en heeft veel onderzoeksgroepen geïn-

spireerd om hier onderzoek naar te gaan

doen. “In de 70-tiger jaren was ik samen

met mijn goede vriend Dick Knook

(† 2012) organisator van ‘the Internati-

onal Kupffer Cell Symposia’ in Noord-

wijkerhout en kwam in contact met

andere groepen die onderzoek deden

naar sinusoïdale cellen. Samen hebben

wij, ‘op eigen houtje’, 11 dikke pro-

ceedings uitgegeven, die een wereldwij-

Lees verder op pagina 6.

Voor ons laatste interview zijn we afgereisd naar het OLVG in Amsterdam alwaar we een telefonisch onderonsje hebben met Eddie Wisse, emeritus hoogleraar Celbiologie en Histologie aan de faculteit Geneeskunde en Farmacie van de Vrije Universiteit van Brussel. Momenteel is Wisse voor 1 dag per week als honorair hoogleraar Interne Geneeskunde actief aan het Universitair Medisch Centrum Maastricht.

”Een Packard Patrician uit 1956”

6 LEVER NR 1 FEBRUARI 7

Vervolg van pagina 5.

(Sterk ingekort) Curriculum Vitae: Eddie Wisse, gehuwd, 2 kinderen

1938 Geboren te s’ Gravenhage

1956-1964 Studie Biologie, Rijksuniversiteit van Leiden

1964-1979 Onderzoeker, laboratorium voor Elektronenmicroscopie,

Faculteit Geneeskunde, Rijksuniversiteit Leiden

1974 Doctoraat (cum laude); Proefschrift: ”On the structure and function of

endothelial and Kupffer cells in rat liver”

1978-2003 Gewoon Hoogleraar en hoofd van de afdeling Celbiologie en Histologie,

Vrije Universiteit Brussel, Brussel

2003-heden Emeritus hoogleraar Celbiologie en Histologie, Faculteit geneeskunde en

farmacie, Vrije Universiteit Brussel, Brussel

2005-2013 Associate professor Electron Microscope Unit Australian Key Center for

Microscopy and Microanalysis, Universiteit van Sydney

2007-heden Honorair hoogleraar Interne Geneeskunde, Universitair Medisch

CentrumMaastricht, Maastricht

Favoriete papers1. Wisse, E., An electron microscopic study of the fenestrated endothelial lining of rat

liver sinusoids. J Ultrastruct Res 31, 125-150 (1970).

2. Wisse, E., De Zanger, R. B., Charels, K., Van Der Smissen, P. and McCuskey, R. S.,

The liver sieve: considerations concerning the structure and function of endothelial

fenestrae, the sinusoidal wall and the space of Disse. Hepatology 5, 683-692

(1985).

3. Wisse, E., Braet, F., Luo, D., De Zanger, R., Jans, D., Crabbe, E. and Vermoesen,

A., Structure and function of sinusoidal lining cells in the liver. Toxicol Pathol 24,

100-111 (1996)

4. Wisse E, Braet F, Duimel H, Vreuls C, Koek G, Olde Damink SWM, van den Broek

MAJ, De Geest B, Dejong, CHC, Tateno, C, Frederik, P, Fixation methods for

electron microscopy of human and other liver; World J Gastroenterology 16, 2851-

2866 (2010)

5. Vreuls Celien, Wisse Eddie, Duimel Hans, Stevens Kris, Verheyen Fons, Braet Filip,

Driessen Ann, Koek Ger, Jet-fixation improves microscopy of needle biopsies,

Hepatology 59, 737-739 (2014)

6. Functionele Histologie, Junqueira LC, bewerkt door Wisse, E, Vreuls CPH, en Hil-

lebrands, JL. Reed Business Education (voorheen Elsevier Gezondheidszorg), 14de

druk, (2014)

de communicatie hebben gekend. Deze

symposia worden nog steeds gehouden,

de 18de versie van ISCHS zal in novem-

ber 2015 in Ohio worden gehouden

(https://www.ishsr.net/ishsr.net/index.

php). Daardoor ben ik veel naar Japan,

Nieuw-Zeeland en de USA geweest en

heb ik de EM van de lever gepromoot.

En ik maakte vrienden in die wereld en

belandde zo als visiting research profes-

sor in het lab van mijn vriend Robert

McCuskey in Tuscon, Arizona. Ik heb

hier veel internationale medewerkers,

die stage kwamen lopen in Brussel, aan

over gehouden.”

Maastricht “Na mijn pensionering - ik had graag

doorgewerkt in Brussel, maar dat mocht

niet zo zijn - ben ik in Maastricht

beland, mede door de enthousiaste

ontvangst van Peter Frederik en van Ger

Koek. Ik ga nu één dag in de week wer-

ken in het Nanoscopy lab (http://www.

maastrichtuniversity.nl/web/Institutes/

M4IDivisionOfNanoscopy.htm) van de

Universiteit Maastricht waar ik ook een

aantal AIO’s begeleid. Mede-begeleiden

aangezien ik geen verantwoordelijkheid

meer zal dragen….ik ben nu eenmaal

een honorair onderzoeker van de oude

stempel.”

NVH“Ik was betrokken bij de oprichting

van de NVH. Dat was een leuke tijd.

Daar waren de pogingen van de gastro-

enterologen om ons in te lijven. Toch

voelden wij ons als onderzoekers niet

echt op ons plek. De NVH was toch wel

meer een klinische vereniging wel met

films die goed genoteerd staan in de

international movie data base (IMDB).

En stomme films is het volgende

onderwerp, maar er is lastig aan te

komen. Een groot deel van mijn tijd

besteed ik aan Rotary, aan de plaatselijke

club, maar ook aan het district en het

project dat we nu op gang brengen in

Zimbabwe, waar we Chido Govera

helpen, die aids-weesmeisjes opvangt en

begeleidt, beschermt tegen misbruik en

mentaal en economisch weerbaar

maakt.”

ruimte voor basaal onderzoek. In de

jaren 90 ben ik de NVH een beetje uit

het oog verloren.”

Pensioen“Ik ben wel gepensioneerd, maar heb

het nog steeds druk. Los van mijn werk

in Maastricht fotografeer ik graag, speel

ik graag op mijn Bechstein vleugel,

breng ik graag tijd door in mijn

moestuin en heb ik recent een oldtimer:

een Packard Patrician uit 1956 gekocht.

En ik werk aan een filmcollectie, dat is

begonnen met Westerns en nu vooral

EM beeld van de menselijke lever

LEVE

R

BA

SALI

ST

Manoe Janssen

HOE GAAT HET EIGENLIJK MET...?

Tijdens mijn studie kwam ik

er achter hoeveel er nog niet

bekend is over het functioneren

van ons lichaam en het ontstaan van

ziektes. Vanuit klinisch oogpunt is het

nuttig om ziektes te beschrijven als een

reeks symptomen, maar dit brengt je

soms niet ver genoeg als het gaat om

het begrijpen van de ziekte. De echte

nieuwe kennis kwam wat mij betreft

dan ook van moleculair en cel-biolo-

gisch onderzoek. Zodoende kwam ik uit

bij de master Molecular Mechanims of

Disease van het Radboudumc.

Na deze studie kreeg ik de kans om zelf

het moleculaire mechanisme achter een

zeldzame leveraandoening in detail te

onderzoeken bij de groep van prof. Joost

Drenth in het Radboudumc Nijmegen.

Hier onderzocht ik het ontstaan van

levercystes bij patiënten met polycysteuze

leverziekte (PCLD). Levercystes worden

gevormd door een abnormale groei van

de galweg-epitheelcellen waardoor een

vochtgevulde holte ontstaat die door

de tijd heen in volume toeneemt. In

families met een erfelijke aanleg voor

het ontstaan van levercystes leidt dit tot

de vorming van honderden cystes in

de lever en een enorme toename in het

levervolume. Mutaties in het PRKCSH

gen bleken vaak de oorzaak te zijn,

maar naast het gemuteerde allel hebben

deze patiënten ook nog een functioneel

PRKCSH allel. Ook blijkt het merendeel

van de galwegen zich normaal te ont-

wikkelen en blijft de leverfunctie intact.

Met behulp van laser-microdissectie heb

ik de cyste-epitheelcellen vergeleken met

gezonde galweg-epitheelcellen in lever-

weefsel van deze patiënten, Het bleek

dat het functionele PRKCSH allel wel

aanwezig was in de gezonde galwegen,

maar niet meer in de cystes. Een somati-

sche mutatie bleek dus verantwoordelijk

voor de cystevorming. Om dit verder uit

te zoeken hebben we een genoom-brede

analyse gedaan op cyste DNA. Dit liet

zien dat elke cyste uniek was met een

andere genetische afwijking, maar dat

alle cellen van één cyste wel dezelfde

mutatie hadden. Ook vonden we dat

bij een patiënt met een sporadische

levercyste (geen genetische aanleg) beide

allelen van een PCLD gen beschadigd

waren in de cyste. Op basis van deze

gegevens weten we nu dat verlies van

beide allelen een belangrijke stap is in

de cystevorming en dat medicatie zich

moet richten op deze cellen. De kans dat

PCLD patiënten een levercyste vormen

is vele malen hoger doordat ze al één

beschadigd allel hebben. De somatische

mutaties lijken vooral op stochastische

wijze te ontstaan en niet door een defect

in DNA repair.

Na mijn promotie kreeg ik de kans om

in Leuven als postdoc te werken aan de

differentiatie van pluripotente stamcel-

len. Leuven is een hele leuke stad die

bruist van de internationale studenten.

Ook in het Stamcelinstituut Leuven

(SCIL) was het onderzoeksteam inter-

nationaal samengesteld. De onderzoeks-

groep van prof. Catherine Verfaillie

wijdt zich hier aan de differentiatie van

humane stamcellen naar functionele

hepatocyten. De vraag hoe een cel zijn

identiteit kiest en behoudt tijdens de

differentiatie hield mij ook

bij mijn master al bezig en tijdens mijn

stage van 8 maanden in Cambridge had

ik al gekeken naar de epigenetische pro-

cessen die hieraan te grondslag liggen.

In Leuven kon ik mijn celbiologische

kennis verdiepen en kwam ik in aanra-

king met induced pluripotent stem cells

(iPSC) en genetische manipulatie door

middel van CRISPR/Cas.

Sinds begin dit jaar ben ik werkzaam

als postdoc bij de afdeling Farmaco-

logie-Toxicologie in Nijmegen waar

Lees verder op pagina 9.

9Zie voor de SmPC’s en referenties elders in deze uitgave.

Indicatie: Viekirax en Exviera zijn geïndiceerd in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen.

AbbVie HCV-regimeviekirax® (ombitasvir / paritaprevir / ritonavir tabletten)exviera® (dasabuvir tabletten)

* Voor GT1- en GT4-patiënten: hoge zekerheid van genezing, goed te verdragen, uitgebreid onderzocht1-8

Omdat iedere patiënt telt.

Be sure.*

15091/ABB - HCV-regime A4 advertentie_v4.indd 1 18-02-15 10:12

ik onderzoek doe naar de zeldzame

genetische stapelingsziekte Cystinosis.

We gebruiken nierstamcellen om het

nier-phenoype bij patiënten beter te be-

grijpen en zodoende kan ik mijn kennis

op het gebied van genetische ziektes en

stamcellen combineren.

Biografie Manoe Janssen (1984) is na afronding van de bachelor Moleculaire Levenswetenschappen aan de bètafaculteit van de Radboud Univer-

siteit toegelaten voor de internationale topmaster Molecular Mechanisms of Disease van het Radboudumc. Hier heeft ze haar eerste

onderzoekservaring opgedaan tijdens haar stage van 8 maanden bij het Wellcome Trust Centre for Stem Cell research in Cambridge. In

2008 begon ze haar promotieonderzoek naar het mechanisme achter het ontstaan van levercystes in Nijmegen, waarvoor ze een beurs

voor 3 jaar kreeg van het Institute for Genetic and Metabolic diseases van het Radboudumc. Na haarpromotie werkte ze anderhalf jaar als

postdoc bij het Stamcelinstituut Leuven aan de epiginetische processen die ten grondslag liggen aan stamceldifferentiatie. Nu is ze werk-

zaam als postdoc bij de afdeling Farmacologie-Toxicologie en werkt ze aan de ontwikkeling van nieuwe behandelingen voor cystinosis.

Geselecteerde publicatiesJanssen MJ, Salomon J, Cnossen WR, Bergmann C, Pfundt R, Drenth JPH. Somatic loss of polycystic disease genes contributes to the

formation of isolated and polycystic liver cysts. Gut 2014 Sep 26.

Janssen MJ, Joost P.H.Drenth. Model of cyst formation in autosomal dominant polycystic liver disease. Proceedings of the Belgian Royal

Academies of Medicine 2013 Oct 30;2:208-217.

Janssen MJ, Salomon J, te Morsche RH, Drenth JP. Loss of heterozygosity is present in SEC63 germline carriers with polycystic liver

disease. PLoS One 2012;7(11):e50324.

Janssen MJ, Waanders E, te Morsche RH, Xing R, Dijkman HB, Woudenberg J, et al. Secondary, somatic mutations might promote cyst

formation in patients with autosomal dominant polycystic liver disease. Gastroenterology 2011 Dec;141(6):2056-2063.

Janssen MJ, Waanders E, Woudenberg J, Lefeber DJ, Drenth JPH. Congenital disorders of glycosylation in hepatology: The example of

polycystic liver disease. J Hepatol 2010 Mar;52(3):432-440.

Het lijkt me fantastisch om ooit een

echte oplossing te kunnen bieden voor

patiënten met een ernstige erfelijke

afwijking en met CRISPR/Cas lijkt dit

binnenkort mogelijk te worden. Door

een gerichte knip in het DNA en het

aanbieden van een alternatieve sequen-

tie kan het natuurlijke reparatie mecha-

nisme van de cel het genetische defect

repareren. Ik heb begin dit jaar dan

ook een NWO Veni geschreven waarbij

ik deze techniek wil toepassen voor het

repareren van nierstamcellen van

patiënten met cystinosis. Fingers crossed!

LEVE

R

IN

GEZ

ON

DEN 1ST EUROPEAN FATTY LIVER CONFERENCE (EFLC) 2015

Non-alcoholic fatty liver disease and its systemic complicationsMechanism of disease, diagnostic approach and therapeutic options

Maastricht, 5 en 6 maart 2015

Niet Alcoholische Vetlever-

ziekte (NAFLD) is momen-

teel de meest voorkomende

leveraandoening in de Westerse wereld

en is sterk geassocieerd met over-

gewicht en obesitas. Door de haast

epidemische vorm die overgewicht en

obesitas hebben aangenomen, worden

we meer en meer geconfronteerd met

de systemische gevolgen hiervan, zoals

diabetes mellitus, hart- en vaatziekten

en maligniteiten alsook gecompliceerde

levercirrose. De lever, als centraal

regulerend metabool orgaan, speelt

hierin een cruciale rol met name in het

in standhouden van de systemische

chronische inflammatie.

Het doel van dit symposium is om be-

wustwording te creëren voor de belang-

rijke rol die de lever speelt met betrek-

king tot de systemische complicaties. De

stelling ‘NAFLD is een systeemziekte’

vormt het centrale thema waaromheen

de voordrachten door internationale

en nationale experts opgebouwd zullen

worden. We willen deze nieuwe visie

voor de eerste keer in een internati-

onaal symposium onder de aandacht

brengen en daarmee de belangrijke rol

voor translationeel en interdisciplinair

onderzoek duidelijk maken. Tijdens het

Lees verder op pagina 10.

Vervolg van pagina 7.

10 LEVER NR 1 FEBRUARI 11

symposium zal gelegenheid geboden

worden om in een informele setting

nationale en internationale contacten op

te bouwen.

De woensdagmiddag voor het symposi-

um (4 maart 2015) zal een bijeenkomst

plaatsvinden voor de Nederlandse

onderzoekers op dit gebied om gemeen-

schappelijk onderzoek verder uit te

bouwen en internationale samenwer-

king te initiëren. U dient zich hiervoor

op te geven bij de secretaresse via mail:

f.defauwes@maastrichtuniversity.nl

We richten ons op wetenschappers en

clinici die geconfronteerd worden met

NAFLD. Dit betekent dat zowel basale

wetenschappers alsook assistenten in

opleiding, basisartsen, specialisten

vanuit verschillende disciplines zoals

maag-, darm- en leverziekten, interne

geneeskunde e.a. van harte welkom zijn!

Gedurende twee dagen zal het gehele

spectrum van NAFLD worden behan-

deld; van mechanisme van ziekte, over

diagnostiek naar behandeling.

Daarnaast is het de bedoeling dat door

middel van korte voordrachten door

jonge onderzoekers en een postersessie

actuele discussiepunten aan bod komen.

Er is voldoende tijd om contacten te

leggen en internationale onderzoekers

te spreken die actief zullen participeren

in de discussies. De voordrachten zullen

per thema kort en to-the-point zijn om

voldoende ruimte voor discussie en

vragen te creëren. We verwachten dat

deze activiteiten, samen met het sociale

avondprogramma, zullen bijdragen

aan (internationale) samenwerkingen

en leiden tot nieuwe wetenschappelijke

invalshoeken en onderzoeksideeën.

De ambities zijn hoog gesteld maar kun-

nen alleen waargemaakt worden door

enthousiaste participatie vandaar de

oproep om naar Maastricht te komen!

Naast het wetenschappelijke programma

zal er ook een gevarieerd sociaal, ,

avondprogramma aangeboden worden

kenmerkend voor deze regio.

Het symposium wordt in het van der

Valk hotel te Maastricht georganiseerd

waar voldoende hotelfaciliteiten aanwe-

zig zijn.

De aanvullende informatie omtrent re-

gistratie, abstract submissie en het voor-

lopig programma, vindt u op de website

www.eflc2015.org. Wij zien u graag op 5

en 6 maart 2015 in Maastricht!

Namens Ronit Shiri-Sverdlov,

Sofie Walenbergh, Ger Koek.

Vervolg van pagina 9.

alert

LEVE

R

ALE

RT

Kaas, Tulpen en Minilevers:Lange-termijn kweek van genetisch stabiele humane lever organoïden uit bipotente stamcellen

Door Luc van der Laan en Monique Verstegen

SamenvattingHumane levercellen kunnen zichzelf goed vermeerderen om

nieuwe cellen te maken wanneer nodig, echter tot op heden

was er geen stam cel van de lever bekend die de levercellen

oneindig lang kan blijven vernieuwen. . Uit eerder onderzoek

in muizen op het Hubrecht Instituut is gebleken dat Lgr5+

cellen de potentie hebben als stamcellen voor de lever te func-

tioneren wanneer er schade in de lever ontstaat. Deze muizen

lever stamcellen kunnen ook in vitro worden vermenigvuldigd

met speciaal hiervoor ontwikkelde 3D cultuur technieken. In

een nieuw artikel, gepubliceerd in Cell, beschrijven het lab

van Hans Clevers samen met ons kweekcondities voor lange-

termijn expansie en differentiatie van humane lever cellen als

zogenaamde organoiden. De stamcellen blijken genetisch zeer

stabiel en kunnen differentiëren in functionele hepatocyten in

vitro en in vivo. Organoiden uit α1-antitrypsine deficiënte of

Alagille syndroom patiënten behouden de in vivo pathologie

en kunnen dus worden ingezet als ziekte-specifiek model.

Introductie De lever bestaat hoofdzakelijk uit twee epitheliale celtypen,

hepatocyten en ductale cellen. Hepatocyten synthetiseren es-

sentiële serum eiwitten, zijn betrokken bij metabole processen

en detoxificeren een grote variëteit aan exogene moleculen.

Hoewel hepatocyten in vivo een enorme capaciteit hebben tot

replicatie, treed bij langdurige schade uitputting op van deze

cellen en het is niet mogelijk ze langdurig in kweek te houden.

Alternatieve bronnen als humane embryonale stamcellen

(hES) en humane induced pluripotente stamcellen (hiPS)

kunnen wel differentiëren tot hepatocyt-achtige cellen. Echter,

recent onderzoek heeft aangetoond dat bij iPS cellen geneti-

sche en epigenetische afwijkingen ontstaan tijdens de repro-

grammering die noodzakelijk is om deze cellen te generen..

Dit staat het veilige gebruik van deze cellen in de regenera-

tieve geneeskunde in de weg.

De laatste jaren heeft het Hubrecht Instituut 3D kweeksys-

temenontwikkeld waarmee lange-termijn expansie (>1 jaar)

van stamcellen uit verschillende organen zoals darm, maag,

pancreas mogelijk werd. Deze orgaan specifeke volwassen

stamcellen worden getypeerd door de aanwezigheid van Lgr5,

de receptor voor R-spondin; een Wnt agonist. Belangrijk

hierbij is dat deze gekweekte stamcellen – organoiden, de-

zelfde karakteristieken bezitten als de organen waaruit ze zijn

geïsoleerd. Het kweeksysteem stelt ons in staat om niet alleen

gezond weefsel maar ook ziek weefsel uit al deze organen te

groeien in het lab en te gebruiken als model om de ziektes te

bestuderen en medicijnen te ontwikkelen. Hierbij is de eigen-

schap van de organoiden om de eigenschappen van het weefsel

van oorsprong, zoals de specifieke pathologie van de patiënt te

behouden essentieel. Nu is deze kweektechniek ook ontwik-

keld voor de kweek van organoiden uit humane lever.

Samenwerking Hubrecht Instituut en Erasmus MC

Dit onderzoek is mede tot stand gekomen door een goede

samenwerking tussen de basale onderzoekers uit het lab van

Hans Clevers en de chirurgen en translationele onderzoekers

van het Erasmus MC. Het Hubrecht Instituut en de Eras-

mus MC werken samen op een aantal ziekte gebieden zoals

leverziekten en cystic fibrosis. Het Erasmus MC is een van de

belangrijkste lever transplantatie centra in Nederland en voor

dit onderzoek naar genetische leverziektes is gebruik gemaakt

van humaan leverweefsel dat beschikbaar kwam ten tijde van

een levertransplantatie. Met instemming van de patiënten

wordt dit weefsel gebruikt voor onderzoek naar de ontwikke-

ling van ziekte-specifieke kweekmodellen.

Toekomstige toepassingenDeze 3D kweektechniek heeft grote implicaties voor onder-

zoek naar de behandeling van ondermeer galgangziektes zoals

primaire scleroserende cholangitis (PSC) en na levertrans-

plantatie bij het ontstaan van non-anastomotische galgangver-

nauwing. Men kan denken aan het toedienen van (on)-gedif-

ferentieerde humane leverorganoiden via de extrahepatische

galweg waarbij het aangetaste galwegepitheel geplaveid wordt,

hersteld en de patiënt minder complicaties ondervindt en

sneller hersteld van de levertransplantatie.

Meer lezen: Huch M, Gehart H, van Boxtel R, Hamer K, Blokzijl

F, Verstegen MM, Ellis E, van Wenum M, Fuchs SA, de Ligt J,

van de Wetering M, Sasaki N, Boers SJ, Kemperman H, de Jonge

J, IJzermans JN, Nieuwenhuis EE, Hoekstra R, Strom S, Vries

RR, van der Laan LJ, Cuppen E & Clevers H. Long-term culture

of genome-stable bipotent stem cells from adult human liver.

Cell. 2015 Jan 15;160(1-2):299-312.

Organoïden gekweekt uit humane leverbiopten

13

Albert Einstein used with permission of the HUJ/GreenLight.

BE THE

WHO CAN CHANGE WHAT’S POSSIBLE

ONE

a HARVONI is indicated for the treatment of chronic hepatitis C (CHC) in adults. 99% cure rates were observed in the ION-1 study in previously untreated HCV GT1 patients treated with HARVONI for 12 weeks. Across the ION studies, SVR rates between 94–99% were observed in HCV GT1 patients treated with HARVONI for 8–24 weeks. 99% of patients completed regimens of up to 12 weeks.1

b EASL defi ne cure as SVR12.2

c HARVONI o� ers a single-tablet, ribavirin-free regimen for the majority of HCV GT1 patients, excluding those with decompensated cirrhosis, or who are pre- or post-liver transplant.1

Referenties en productinformatie elders in deze uitgave.

Date of preparation: January 2015 HAR/NL/15-01/PM/1018

Up to 99% cure in HCV GT1 patients1,a,b

- Consistently high cure rates of 94–99% across phase 3 pivotal studies1,3–5

99% completed regimens of up to 12 weeks1

- ≤ 1% of patients discontinued treatment with HARVONI due to adverse events1

ONE pill, once a day1,c

- The fi rst and only Single-Tablet Regimen for the majority of HCV GT1 patients1,c

PI freeRBV freecIFN free

GEREGISTREERD IN EUROPA

SINDS NOVEMBER 2014.

DOSSIER INGEDIEND BIJ ZiNL

2015-01-30 Harvoni advertentie_A4.indd 1 20-02-15 09:36

Het betreft een 53-jarige man, bekend met lever-

cirrose Child Pugh A, op basis van een overlap

syndroom van auto-immuun hepatitis en primaire

biliaire cirrose. In mei 2011 worden er bij de patiënt bij

een gastroscopie 4 grote oesofagusvarices (graad 3 volgens

Paquet-classificatie) gezien. Er zijn op dat moment geen bloe-

dingsstigmata en de voorgeschiedenis vermeldt geen bloe-

dingsepisode. Als primaire preventie van een oesofagusvari-

cesbloeding wordt gestart met propranolol en de dosis wordt

stapsgewijs verhoogd tot een maximaal getolereerde dosis van

80 mg/ dag. Een week na het bereiken van de maximaal geto-

lereerde dosis, presenteert de patiënt zich op de spoedeisende

hulp met bloedbraken, melaena en hemodynamische insta-

biliteit. Er wordt na het starten van intraveneus terlipressine

met succes een endoscopische bandligatie verricht, waarna de

bloeding tot staan kwam en de patiënt hemodynamisch stabi-

liseerde. De volgende dag trad er een recidief varicesbloeding

op, waarvoor met spoed een hernieuwde gastroscopie werd

verricht en het bloedingsfocus werd behandeld met endosco-

pische bandligatie. Ditmaal kwam de bloeding hiermee niet

tot staan, waarop een Sengstaken-Blakemore ballon werd

geplaatst en de patiënt met spoed werd overgeplaatst naar

een tertiair centrum voor het plaatsen van een transjugulaire

intrahepatische portosystemische shunt (TIPS). Ten tijde van

de TIPS plaatsing bleek er sprake te zijn van een ernstige por-

tale hypertensie met een direct gemeten druk in de v.portae

van 30 mmHg. Na een geslaagde TIPS plaatsing was er geen

significant drukverval meer tussen de vena porta-hoofdstam

en het rechter atrium. Er was een voorspoedig herstel en na

de TIPS plaatsing hebben zich geen nieuwe bloedingsepisodes

meer voorgedaan. De leverfunctie is tot heden stabiel Child

Pugh A cirrose en de MELD score bedraagt 11 punten.

Bespreking Een oesofagusvaricesbloeding is de meest voorkomende letale

complicatie van levercirrose met portale hypertensie. De pre-

valentie van oesofagusvarices in patiënten met cirrose is on-

geveer 50%. De belangrijkste predictor voor een bloedingse-

pisode is de grootte van de varices, waarbij patiënten met

grote varices (> 5 mm) de grootste kans hebben op een eerste

varicesbloeding (15% per jaar). Varicesbloedingen zijn geasso-

cieerd met een hoge mortaliteit van 20% in de eerste 6 weken

na het optreden van de bloeding en er bestaat een grote kans

op een recidief bloeding (1). De huidige standaardbehandeling

voor de primaire preventie van oesofagusvaricesbloedingen

bij grote varices bestaat uit het gebruik van niet-selectieve

bètablokkers (NSBB). Propranolol wordt aanbevolen als NSBB

van eerste keuze. Carvedilol lijkt een veelbelovend alternatief,

maar vooralsnog is er meer onderzoek nodig om superiori-

teit van carvedilol ten

opzichte van propranolol

in de klinische praktijk

aan te tonen (2). Het is

bewezen dat NSBB’s het

risico op een eerste bloe-

dingsepisode verlagen (3).

Echter, er bestaat geen

relatie tussen de reductie

van de hartfrequentie

door NSBB therapie

en de reductie van de

portaal veneuze druk (4).

Momenteel is het meten van de drukgradiënt in de levervene

(Hepatic Venous Pressure Gradient; HVPG) door middel van

transjugulaire katheterisatie met een ballonkatheter de meest

gebruikte en veilige methode om de aanwezigheid van portale

hypertensie te bepalen. Een HVPG van 10 mmHg of hoger

wordt beschouwd als klinisch relevante portale hypertensie.

Uit verschillende studies is gebleken dat er slechts bij 50%

van patiënten die NSBB’s gebruiken een hemodynamische

respons optreedt, gedefinieerd als een HVPG < 12 mmHg of

een afname van de HVPG met > 20% ten opzichte van vóór de

start van de NSBB. Deze ‘hemodynamische non-responders’

hebben een significant hogere kans op een eerste varicesbloe-

ding dan patiënten die wel een adequate respons hebben op

NSBB’s (5). In de huidige internationale richtlijnen ontbreekt

een eenduidige aanbeveling over het toepassen van hemody-

namische monitoring door middel van een HVPG-meting bij

primaire profylaxe met NSBB’s. In de BAVENO consensus

wordt het routinematig uitvoeren van HVPG-metingen in het

kader van primaire preventie van oesofagusvaricesbloedingen

aanbevolen indien er in het desbetreffende centrum voldoende

middelen en expertise aanwezig zijn (6). Bij gebrek aan een hel-

der advies op dit gebied, bestaat er veel variatie in de praktijk.

De PORTHOS studie (clinicaltrials.gov: NCT01618890) heeft

als doel de kosteneffectiviteit te bepalen van HVPG-geleide

niet-selectieve bètablokker therapie in vergelijking met de

standaard niet-selectieve bètablokker therapie op geleide van

de hartfrequentie in de primaire preventie van oesofagusva-

ricesbloedingen. De studiepopulatie van deze gerandomi-

seerde trial bestaat uit patiënten met levercirrose en grote

oesofagusvarices (> 5 mm) zonder een bloedingsepisode in de

voorgeschiedenis. De hypothese is dat HVPG-geleide primaire

profylaxe leidt tot reductie van de kans op een eerste varices-

bloeding en dat het kosteneffectief is op de lange termijn.

Mocht u interesse hebben om met uw centrum aan dit on-

casus

LEVE

R

CA

SUS Een acute bloeding uit oesofagusvarices

ondanks primaire profylaxe met propranolol

Annarein Kerbert, PhD student LUMC

Lees verder op pagina 15.

15 63-2

014

-NL

Ursofalk® 500 mg Tablet bij Primaire Biliare Cirrose3 Het resultaat van steeds beter willen worden

Productinformatie zie elders in dit blad

Ursofalk® 500 mg

www.drfalkpharma.nl

Ursofalk® 500 mg Tablet

t.o.v. Ursofalk® 250 mg capsules

✔ UDCA is eerste keuze bij de behandeling van patiënten met Primaire Biliaire Cirrose (PBC).1

✔ Bevat het actieve bestanddeel ursodeoxycholzuur.✔ 45,3% van de patiënten geeft de voorkeur aan tabletten.2

✔ Hogere dosering dan capsules, dus minder eenheden per dag.3

✔ Ook beschikbaar in 250 mg capsule en 50 mg/ml suspensie.

Long-Term Culture of Genome-Stable Bipotent Stem Cells

from Adult Human Liver

Meritxell Huch, Helmuth Gehart, Ruben van Boxtel, Karien

Hamer, Francis Blokzijl, Monique M.A. Verstegen, Ewa Ellis,

Martien van Wenum, Sabine A. Fuch, Joep de Ligt, Marc van

de Wetering, Nobuo Sasaki, Susanne J. Boers, Hans Kemper-

man, Jeroen de Jonge, Jan Ijzermans, Edward E.S. Nieuwenhuis,

Ruurdtje Hoekstra, Stephen Strom, Robert R.G. de Vries,

Luc J. W. van der Laan, Edwin Cuppen and Hans Clevers

Cell, 2015 Jan 15; 160: 1-14.

Ondanks de enorme replicatie potentie van de humane lever

cellen, is het langer-termijn kweken van functionele hepa-

tocyten problematisch. Uit eerder onderzoek in muizen is

gebleken dat Lgr5+ lever stamcellen wel in vitro expanderen en

uitkunnen differenteren tot functionele lever organoide. In de

huidige paper beschrijven we kweekcondities voor lange-ter-

mijn expansie en differentiatie van humane lever organoide.

Stam cellen blijken genetisch zeer stabiel en kunnen differen-

tiëren in functionele hepatocyten in vitro en in vivo. Organoide

uit α1-antitrypsine deficiëntie of Alagille syndroom patiënten

behouden de in vivo pathologie en kunnen dus worden ingezet

als ziekte-specifiek model.

SMAD4 exerts a tumor-promoting role in hepatocellular

carcinoma.

Hernanda PY, Chen K, Das AM, Sideras K, Wang W, Li J, Cao

W, Bots SJ, Kodach LL, de Man RA, Ijzermans JN, Janssen HL,

Stubbs AP, Sprengers D, Bruno MJ, Metselaar HJ, Ten Hagen

TL, Kwekkeboom J, Peppelenbosch MP, Pan Q.

Oncogene. 2014 Dec 22. doi: 10.1038/onc.2014.425. PMID:

25531314

SMAD4, recognized as an important tumor suppressor, is a

central mediator of TGF-beta and BMP signaling. This study

found that nuclear SMAD4 levels were significantly increased

in patient hepatocellular carcinoma (HCC) tumors. Knock-

down of SMAD4 significantly reduced the efficiency of colony

formation and migratory capacity of HCC cells in vitro and

was incompatible with HCC tumor initiation and growth in

mice. Importantly, simultaneous elevation of SMAD4 and

phosphorylated SMAD2/3 is significantly associated with poor

patient outcome after surgery. Although SMAD4 can also

mediate an antitumor function by coupling with phosphoryla-

ted SMAD1/5/8, this signaling, however, is absent in majority

HCC patients.

A systems biology approach reveals the physiological origin

of hepatic steatosis induced by liver X receptor activation

Hijmans BS, Tiemann CA, Grefhorst A, Boesjes M, van Dijk TH,

Tietge UJ, Kuipers F, van Riel NA, Groen AK, Oosterveer MH.

FASEB J, published online

Lees verder op pagina 16.

van eigen bodemIn deze rubriek vindt u de samenvattingen van artikelen die recent door NVH leden zijn gepubliceerd en subsidies en prijzen die aan

NVH leden zijn toegekend.

Voor de artikelen geldt dat 1) de eerste dan wel laatste auteur lid is van de Nederlandse vereniging voor Hepatologie, 2) er een

duidelijke link is met een hepatologisch onderwerp, en 3) de impact factor van het journal ≥ 4. Samenvattingen zijn maximaal

100 woorden. Indieners van artikelen dingen mee naar de NVH young hepatologist award!

Sven van IJzendoorn

LEVE

R

VA

N E

IGEN

BO

DEM

derzoek deel te nemen of heeft u patiënten die mogelijk een

geschikte kandidaat zouden kunnen zijn, dan kunt u contact

opnemen met een van de onderzoekers. Aanvullende informa-

tie over deze studie kunt u vinden op de website: www.msbi.

nl/promise/Projects/PORTHOS.aspx.

Referenties1. Garcia-Tsao G, Sanyal A, Grace N and Carey W. AASLD prac-

tice guidelines. Prevention and management of gastroesopha-

geal varices and variceal hemorrhage in cirrhosis. Hepatology

2007;46:922-938.

2. Sinagra E, Perricone G, D’Ámico M, Tinè F, D’Amico G. Systematic

review with meta-analysis: the haemodynamic effects of carvedilol

compared with propranolol for portal hypertension in cirrhosis.

Aliment Pharmacol Ther. 2014;39:557-68.

3. D’Amico, G, Pagliaro, L, Bosch, J. Pharmacological treatment of

portal hypertension: an evidence-based approach. Sem Liv Dis

1999;19:475–505.

4. Garcia-Tsao G, Grace ND, Groszmann RJ, Conn HO, Bermann MM,

Patrick MJ, Morse SS, Alberts JL. Short-term effects of propranolol

on portal venous pressure. Hepatology 1986;6(1):101-6.

5. Albillos, Banares, Gonzalez. Value of the hepatic venous pressure

gradient to monitor drug therapy for portal hypertension: a meta-

analysis. Am J Gastroenterol 2007;102:1116-1126.

6. de Franchis R, Baveno V Faculty. Revising consensus in portal

hypertension: report of the Baveno V consensus workshop on

methodology of diagnosis and therapy in portal hypertension.

J Hepatol 2010;53:762-8.

J.C. Kerbert, PhD student LUMC

Dr. M.J. Coenraad, MDL-arts LUMC

Vervolg van pagina 13.

16 LEVER NR 1 FEBRUARI 17

The clinical development of anti-atherogenic LXR agonists

has been halted because these drugs cause liver steatosis.

We employed a modeling approach (ADAPT) to reveal the

pathophysiology of LXR-induced steatosis. ADAPT predicted

that upon acute LXR activation, steatosis results from a minor

imbalance between input an output fluxes to hepatic trigly-

cerides. Moreover, the hepatic influx of plasma fatty acids,

rather than an induction of de novo lipogenesis, is the major

contributor to hepatic TG accumulation upon acute LXR acti-

vation. This prediction was experimentally validated in mice.

Our study shows that systems biology yields in-depth insight

into the pathophysiology of hepatic steatosis.

Analysis of aberrant pre-messenger RNA splicing due to

mutations in ATP8B1 and efficient in vitro rescue by adapted

U1 small nuclear RNA

W.L. van der Woerd, J. Mulder, F. Pagani, U. Beuers, R.H.

Houwen, S.F. van de Graaf. Hepatology 2014; doi:10.1002/

hep.27620.

In this study, we characterize the molecular consequences of

fourteen ATP8B1 mutations at exon-intron boundaries, as-

sociated with ATP8B1 deficiency. We showed that the amount

of correctly spliced ATP8B1 mRNA inversely correlated with

disease severity. Most mutations result in total exon skipping,

predicted to severely impair ATP8B1 expression and func-

tion. Interestingly, treatment with modified U1 snRNAs (U1

snRNA is an RNA component of the cellular splicing machi-

nery) could be applied successfully to correct splice defects of

ATP8B1 transcripts in a minigene system. Our data confirms

the potential of this technique for the future treatment of

genetic diseases including ATP8B1 deficiency.

Impaired uptake of conjugated bile acids and Hepatitis B

Virus preS1-binding in Na+-taurocholate cotransporting

polypeptide knockout mice

Davor Slijepcevic, Christina Kaufman, Catharina G.K. Wichers,

Eduardo H. Gilglioni, Florian A. Lempp, Suzanne Duijst, Dirk

R. de Waart, Ronald P.J. Oude Elferink, Walter Mier, Bruno

Stieger, Ulrich Beuers, Stephan Urban, Stan F.J. van de Graaf.

Hepatology: 07 Januari 2015 (in press)

Galzouten spelen een rol bij vetopname in de darm, maar

hebben ook een belangrijke hormonale functie. In deze studie

hebben we Ntcp knockout muizen vergeleken met wild-type

muizen en zagen dat afwezigheid van NTCP de hepatische

opname van galzouten uit het bloed sterk vermindert. Een

deel van de knockout muizen had een enorm verhoogde

galzoutconcentratie in het bloed, minder galzouten in de

feces en een verhoogde renale uitscheiding van galzouten. We

hebben dit nieuw muismodel verder gebruikt om aan te tonen

dat Myrcludex B, een nieuwe HBV remmer, alleen bindt aan

de lever van wild-type muizen en geen enkele binding geeft in

Ntcp knockout muizen.

Levels of alkaline phosphatase and bilirubin are surrogate

end points of outcomes of patients with primary biliary cir-

rhosis: an international follow-up study

Willem J. Lammers, Henk R. van Buuren, Gideon M. Hirsch-

field, Harry L. A. Janssen, Pietro Invernizzi, Andrew L. Mason,

Cyriel Y. Ponsioen, Annarosa Floreani, Christophe Corpechot,

Marlyn J. Mayo, Pier M. Battezzati, Albert Parés, Frederik Ne-

vens, Andrew K. Burroughs,† Kris V. Kowdley, Palak J. Trivedi,

Teru Kumagi, Angela Cheung, Ana Lleo, Mohamad H. Imam,

Kirsten Boonstra, Nora Cazzagon, Irene Franceschet, Raoul

Poupon, Llorenç Caballeria, Giulia Pieri, Pushpjeet S. Kanwar,

Keith D. Lindor, and Bettina E. Hansen, on behalf of the Global

PBC Study Group Gastroenterology 2014; 147:1338-1349

Non-invasive surrogate end points of liver transplant-free

survival are needed in patients with primary biliary cirrhosis

to evaluate treatment response. Therefore we performed a

meta-analysis of individual patient data from international

cohort studies to evaluate whether patients’ levels of alkaline

phosphatase (ALP) and bilirubin can be used as surrogate end

points. We clearly showed a strong association between incre-

ased serum ALP and bilirubin levels and reduced transplant-

free survival, independent of UDCA treatment and follow-up

time, and it remained present for a range of subgroups.

Therefore, ALP and bilirubin might be used as surrogate end

points in therapy trials.

Stratification of hepatocellular carcinoma risk in primary

biliary cirrhosis: a multicenter international study

Willem J. Lammers,* Palak J. Trivedi,* Henk R. van Buuren,

Albert Parés, Annarosa Floreani, Harry L. A. Janssen, Pietro

Invernizzi, Pier Maria Battezzati, Cyriel Y. Ponsioen, Christophe

Corpechot, Raoul Poupon, Marlyn J. Mayo, Andrew K. Bur-

roughs,† Frederik Nevens, Andrew L. Mason, Kris V. Kowdley,

Ana Lleo, Llorenç Caballeria, Keith D. Lindor, Bettina E. Han-

sen,** Gideon M. Hirschfield**. On behalf of the Global PBC

Study Group

*joint first authors; **joint senior authors.

Gut 2014 (Online First), doi: 10.1136/gutjnl-2014-308351

Hepatocellular carcinoma (HCC) is an infrequent yet critical

event in primary biliary cirrhosis (PBC); however, predictive

tools remain ill-defined. Our aim was to identify candidate

risk factors for HCC development in a multicenter interna-

tional study. We analyzed 4565 PBC patients of whom 123

developed HCC (incidence rate: 3.4 cases/1000 patient-years).

Although male sex, advanced disease, thrombocytopenia and

hepatic decompensation were associated with cancer develop-

ment, biochemical non-response remained the most signifi-

cant factor predictive of future HCC risk (adjusted HR 3.44,

p<0.0001). Therefore, we believe that 12-month biochemical

non-response is relevant for risk stratification to patient care

and development of new therapies.

LEVE

R

OP

LOC

ATIE

De dienst hepatologie van UZ

Leuven is een aparte eenheid

binnen de afdeling interne

geneeskunde van de Universitaire

Ziekenhuizen KULeuven. Wij behan-

delen patiënten met lever-, galblaas- en

pancreasziekten.

Onze in 1963 opgerichte eenheid geniet

internationale faam en is één van de

langst bestaande levercentra ter wereld.

Dankzij een geïntegreerde aanpak, die

dagelijkse medische zorg en translatio-

neel onderzoek combineert, krijgen de

patiënten hier een aantal van de meest

baanbrekende geneesmiddelen en the-

rapieën die op dit ogenblik beschikbaar

zijn. De afdeling telt 6 vaste stafleden:

Vervolg van pagina 15.

Kerncijfers

Leverziekten

Levertransplantatie

Biliopancreatische aandoeningen

Prof. dr. Frederik Nevens,

Diensthoofd, Buitengewoon Hoogleraar

Prof. dr. Werner Van Steenbergen,

Kliniekhoofd,

Buitengewoon Hoogleraar

Prof. dr. Chris Verslype,

Kliniekhoofd, Buitengewoon

Hoogleraar

Prof. dr. Schalk Van der Merwe,

Kliniekhoofd, Deeltijds Docent

Prof. dr. David Cassiman,

Adjunct-Kliniekhoofd, Deeltijds

Hoogleraar

Prof. dr. Wim Laleman,

Adjunct-Kliniekhoofd, Deeltijds

Hoofddocent

De dienst heeft 6 opleidingsplaatsen

voor MDL artsen (in samenwerking met

de dienst maag-darm).

In de laatste vijf jaar alleen al werden de-

tails van het klinisch onderzoek dat door

de afdeling hepatologie werd uitgevoerd

in 150 PubMed-publicaties vermeld.

De eenheid beschikt over 32 gespeci-

aliseerde bedden voor patiënten met

lever-, galblaas- en pancreasziekten met

een gemiddelde zwaartegraad van mor-

biditeit (severity of illness-score) van 7

(cfr de gemiddelde severity of illness-

score voor inwendige geneeskunde

bedraagt 5).

Prof. dr. Frederik Nevens

Universitair Ziekenhuis Leuven

De dienst hepatologie van het Universitair Ziekenhuis Leuven

19

FOR INJECTION

EEN NIEUWE BENADERINGBIJ HBV

www.liver-gi.nl/peg-ifn

Pegasys® is geïndiceerd bij chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/of fi brose. Voor meer product-informatie zie elders in deze uitgave.

Pegasys introduceert bij chronische HBV

Patient Guided Therapy

oftewel ‘Behandelen met voorkennis’

2014-03-27 Pegasys HBV_advertentie_A4.indd 1 27-03-14 16:41

Promotiedatum: 24 september 2014

Erasmus Universiteit Rotterdam

Promotor: Prof. dr. H.L.A. Janssen

Co-promotor: Dr. R.J. de Knegt

Chronische infectie met het hepatitis C

virus (HCV) kan leiden tot leverschade,

waarvan cirrose als eindstadium wordt

beschouwd. Patiënten met HCV gere-

lateerde cirrose hebben een aanzienlijk

risico op het leverkanker, leverfalen,

en lever-gerelateerde sterfte. In dit

proefschrift onderzochten wij onder

andere de prognose van patiënten met

chronische HCV infectie en ernstige

leverschade die antivirale therapie heb-

ben ondergaan.

Ons onderzoek toont dat het risico op

overlijden 4 keer lager is onder pa-

tiënten die met behulp van interferon-

gebaseerde behandeling een blijvende

virologische respons hebben behaald (en

dus als genezen worden beschouwd),

in vergelijking met patiënten die niet

succesvol werden behandeld. Ondank

de aanwezigheid van cirrose, was de

10-jaarsoverleving van patiënten met

een blijvende virologische response

proefschriftenLE

VER

P

RO

EFSC

HR

IFT

SAMENVATTING PROEFSCHRIFT ADRIAAN JOHANNES PIETER VAN DER MEER

‘Antiviral therapy for chronic HCV infection: virological response and long-term outcome’

DE EERSTE KEERDeze rubriek wordt geschreven door

aios; gegrepen uit de dagelijkse hepato-

logie praktijk, een bijzondere patiënt,

een zeldzame diagnose of een opvallend

ziektebeloop.

StomdronkenMijn eerste keer gaat over een man die

ik in 2012 voor het eerst op de poli zag.

Het betreft een destijds 52-jarige man

die verwezen werd naar de algemene

MDL polikliniek in het AMC van-

wege al jaren bestaande buikpijn. De

huisarts had aanvullend onderzoek

verricht wat, behoudens een tweemaal

verhoogd gamma-GT en een macro-

cytair bloedbeeld, niet afwijkend was.

Patiënt vertelde dat hij sinds een week

toename had van de buikpijn, midden

in de buik en dat hij plakkerige ontlas-

ting had. Hij ontkende alcoholgebruik,

maar hem beoordelende twijfelde ik

daaraan. Hij was werkloos, gescheiden,

rookte 1,5 pakje sigaretten per dag

en zag er matig verzorgd uit. Hij was

echter ongelooflijk aardig, zo iemand

die geen vlieg kwaad zou doen, waar-

door de man ook een beetje een trieste

indruk maakte. Ik vermoedde dat er

misschien sprake was van een pancre-

atitis. Een CT-abdomen bevestigde

het vermoeden van een chronische

pancreatitis met calcificaties, uitgezette

ductus pancreaticus en ductus chole-

dochus. Helaas bleek er ook sprake te

zijn van leverenzymafwijkingen en een

fibroscan paste bij cirrose. Na adequaat

instellen van pijnstilling zag ik patiënt

nog een aantal keer op de algemene

MDL polikliniek, voordat ik hem naar

de polikliniek leverziekten stuurde.

Omdat ik ook naar de polikliniek lever-

ziekten gestuurd werd in het kader

van mijn opleiding, kon ik patiënt

op mijn eigen poli terugzien. Op een

gegeven moment werd ik gebeld door

de huisarts dat patiënt hem een paar

keer had geconsulteerd in verband met

toename van de buikpijn en ik besloot

patiënt een week later op de polikliniek

te zien. Echter verscheen hij niet op het

afgesproken tijdstip. Toen ik klaar was

met mijn spreekuur en ik een paar keer

zonder succes gepoogd had met patiënt

te bellen, zat hij ineens hevig bloedend

voor me in de spreekkamer. Toen ik

hem vroeg wat er gebeurd was zei hij:

“jik……..wen………..vefalluh………..

met………mu……viets.” Het was

vrij duidelijk dat ik voor de allereerste

keer een stomdronken patiënt in mijn

spreekkamer had zitten. Hij bleek met

z´n fiets tegen een lantaarnpaal te zijn

gereden. Toen ik hem confronteerde

met mijn vermoeden dat hij dronken

was ontkende hij natuurlijk in alle

hevigheid. Zijn gezicht zag er zeer

gehavend uit en ik vermoedde dat hij

met zijn gezicht tegen het asfalt of

tegen de lantaarnpaal was gekomen. Ik

bracht hem naar de eerste hulp alwaar

orbitafractuur werd geconstateerd.

Hij werd opgenomen en daags na het

ongeval bezocht ik hem. Hij biechtte

zijn hele voorgeschiedenis aan me op.

Het bleek dat wanneer hij pijn had, hij

begon te drinken. Geen bier of wijn,

maar strohrum (80%). Hij dronk ook

niet een glaasje, nee hij dronk dan de

hele fles op, wat ook wel uit het promil-

lage van 4,7 bleek. Kennelijk was het

ongeluk wel leerzaam geweest. Patiënt

heeft sindsdien niet meer gedronken

en het gaat hem veel beter af.

Bart Takkenberg, aios AMC

Ik geef de pen door aan Leendert

Oterdoom, VU medisch centrum

Ook iets te vertellen maar niet de pen

gekregen? Mail naar e.m.m.kuiper@

erasmusmc.nl

Lees verder op pagina 21.

20 LEVER NR 1 FEBRUARI 21

VERKORTE PRODUCTINFORMATIE HARVONI®HSamenstelling: 90 mg ledipasvir en 400 mg sofosbuvir per filmomhulde tablet. Farma-cotherapeutische categorie: direct werkend antiviraal middel, ATC code: nog niet toegewezen. Farmaceutische vorm: film omhulde tabletten. Therapeutische indicaties: Chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen. Dosering en wijze van toediening: 1 tablet eenmaal daags met of zonder voedsel. Contra-indicaties: Overgevoelig heid voor de werkzame stoffen of voor één van de hulpstoffen. Gelijk tijdige toediening met rosuvastatine of St. Janskruid (Hypericum perforatum). Waarschuwingen/voorzorgen: Harvoni mag niet gelijk tijdig worden toegediend met andere geneesmiddelen die sofosbuvir bevatten. Geneesmiddelen die krachtige inductoren van P glyco proteïne (P gp) zijn (bijv. rifampicine, carbamazepine en fenytoïne), mogen niet samen met Harvoni worden gebruikt. Gelijktijdige toediening van Harvoni met HMG CoA reduc-taseremmers (statines) kan leiden tot een signi ficante stijging van de concentratie van het statine, wat het risico op myopathie en rabdomyolyse verhoogt. Harvoni bevat de azokleurstof zonnegeel FCF aluminiumpigment (E110), die allergische reacties kan veroorzaken. Het bevat ook lactose. Bijwerkingen: Zeer vaak: hoofdpijn, vermoeidheid. Afleverstatus: U.R. Registratie: EU/1/14/958/001-002. Registratiehouder: Gilead Sciences Inter national Ltd, Cambridge, CB21 6GT, Verenigd Koninkrijk. Raadpleeg altijd de volledige Samenvatting van de Productkenmerken voor de uitgebreide productinformatie van Harvoni.

Referenties1. HARVONI Summary of Product Characteristics, November 2014. 2. EASL Clinical Practice Guidelines. April 2014. Available at: http://www.easl.eu/_newsroom/latest- news/easl-recommendations-on-treatment-of-hepatitis-c-2014. 3. Afdhal N et al. N Engl J Med 2014;370:1889–1898. 4. Afdhal N et al. N Engl J Med 2014;370:1483–1493. 5. Kowdley KV et al. N Engl J Med 2014;370:1879–1888.

H Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinfor-matie worden vastgesteld. Beroeps beoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden bij Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb Website: www.lareb.nl Of Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: 020 718 3650 Fax: 020 718 3651 e-mail: Benelux.safety@gilead.com

2015-02-20 Harvoni SmPC_83x119mm.indd 1 20-02-15 09:27

Verkorte samenvatting van de productkenmerken van Pegasys®

Samenstelling: Pegasys® bevat peginterferon alfa-2a, gevormd door conjugatie van PEG-reagens (molecuulmassa 40 KD) aan interferon alfa-2a. Pegasys is beschikbaar in voorgevulde wegwerpspuit met 90, 135 of 180 μg peginterferon alfa-2a per 0,5 ml en voorgevulde pen met gebruiksklare oplossing voor injectie (alleen 135 of 180 μg). Indicatie: 1. chronische hepatitis C (CHC) bij niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 5 jaar en ouder die positief zijn voor HCV-RNA in het serum en in combinatie met andere geneesmiddelen bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte. Monotherapie bij hepatitis C moet alleen worden overwogen als er een contra-indicatie is voor andere geneesmiddelen. Bij behandeling tijdens de kindertijd is het van belang er rekening mee te houden dat groeiremming wordt geïnduceerd. Het is onduidelijk of deze groeiremming omkeerbaar is. 2. HBeAg-positieve of -negatieve chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor alfa-interferonen of een van de hulpstoffen, auto-immuun hepatitis, ernstige leverdisfunctie of gedecompenseerde levercirrose, ernstige al bestaande hartaandoening in de anamnese en hivCHC-patiënten met cirrose en een child-pughscore ≥6 behalve als deze volledig toegeschreven kan worden aan indirecte hyperbilirubinemie veroorzaakt door geneesmiddelen zoals atazanavir en indinavir, combinatie met telbivudine, neonaten en kinderen tot 3 jaar oud vanwege de hulpstof benzylalcohol en de aanwezigheid of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische aandoening bij pediatrische patiënten. Dosering en wijze van toediening: de aanbevolen dosering Pegasys voor pediatrische patiënten is afhankelijk van het lichaamsoppervlak (minimaal 0,7 m2) en voor volwassen patiënten de aanbevolen dosering 180 μg eenmaal per week, subcutaan toegediend in buik of dij. De therapieduur is o.a. afhankelijk van het genotype, basale ‘viral load’ en de respons. Belangrijkste waarschuwingen: ernstige effecten op het centrale zenuwstelsel, voornamelijk depressie, suïcidale gedachten en pogingen tot suïcide, zijn waargenomen bij enkele patiënten tijdens en soms nog tot 6 maanden na Pegasys-behandeling. Pegasys-behandeling werd in verband gebracht met anemie (in combinatie met ribavirine), trombocytopenie, leukopenie, neutropenie en lymfopenie. Pancytopenie en beenmergsuppressie werden in verband gebracht met Pegasys in combinatie met ribavirine en azathioprine. Bij gebruik van alfa-interferonen zijn schildklierfunctie-afwijkingen of verergering van schildklieraandoeningen gemeld. Hypertensie, supraventriculaire aritmieën, decompensatio cordis, pijn op de borst en myocardinfarct zijn in verband gebracht met alfa-interferontherapie. Indien tijdens behandeling aanwijzingen voor leverdecompensatie ontstaan, dient de behandeling met Pegasys onmiddellijk gestaakt te worden. Ernstige, acute overgevoeligheidsreacties zijn zelden waargenomen tijdens behandeling met alfa-interferonen. Auto-immuunziekte en gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada zijn gemeld. Ernstige infecties zijn gemeld tijdens behandeling met alfa-interferonen. Bij Pegasys zijn hypoglykemie, hyperglykemie, diabetes mellitus, retinopathie en pulmonale symptomen waargenomen. Tevens zijn exacerbatie en provocatie van psoriasis en sarcoïdose waargenomen. Lever- en niertransplantaatafstotingen zijn gemeld met Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine. In combinatie met ribavirine zijn dentale en periodontale aandoeningen gemeld. Voorzichtigheid is geboden als Pegasys en ribavarine toegevoegd worden aan een HAART-therapie. Pegasys mag alleen tijdens de zwangerschap gebruikt worden wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Borstvoeding moet voorafgaand aan de behandeling worden gestopt. Bijwerkingen: in studies bleek het veiligheidsprofiel van Pegasys bij CHB gelijk aan dat bij CHC. Met uitzondering van pyrexie was de frequentie van de meerderheid van de bijwerkingen opmerkelijk lager bij patiënten met CHB dan bij patiënten met CHC. Bij patiënten met hiv-CHC co-infectie waren de klinische bijwerkingprofielen gemeld voor Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine, gelijk aan die bij patiënten met CHC mono-infectie. Zeer vaak (≥1/10) voorkomende bijwerkingen tijdens Pegasys monotherapie of in combinatie met ribavirine i.h.g. van CHC zijn anorexie, hoofdpijn, angst, verminderde concentratie, dyspneu, hoesten, alopecia, pruritus, dermatitis, droge huid, myalgie, artralgie, vermoeidheid, pyrexie, en asthenie. Bijwerkingen zeer vaak, tijdens behandeling met Pegasys in combinatie met ribavirine bij CHC, of vaak (>1/100 tot <1/10) bij Pegasys monotherapie bij CHB, voorkomend zijn depressie, slapeloosheid, duizeligheid, diarree, misselijkheid, buikpijn, rillingen, pijn, reacties op de injectieplaats en prikkelbaarheid. Afleverstatus: U.R. Pegasys wordt volledig vergoed. Bezoek onze website www.roche.nl voor de uitgebreide en meest recente productinformatie. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Neem voor het melden van bijwerkingen en/of voor medische informatie contact op met Roche Nederland B.V., Postbus 44, 3440 AA Woerden, 0348-43817. Datum: 04/2014, v2.

ROC14-1033 Bijsluiter Pegasys_83x119_v1.indd 1 14-07-14 12:04

1392NL15PR01169

Verkorte productinformatie Daklinza®

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Samenstelling: Daklinza filmomhulde tabletten bevatten daclatasvir dihydrochloride overeenkomend met 30 mg of 60 mg daclatasvir. Farmaco therapeutische categorie: direct werkend antiviraal middel, ATC-code: J05AX14. Indicaties: Daklinza is in combinatie met andere geneesmiddelen geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis C-virus (HCV) infectie bij volwassenen. Zie verder SPC voor compleet overzicht van de verschillende combinatietherapieën met Daklinza en behandelduur (rubriek 4.2, 4.4 en 5.1). Dosering: De aanbevolen dosis Daklinza is 60 mg eenmaal daags, oraal ingenomen, met of zonder maaltijd. Daklinza moet worden toegediend in combinatie met andere geneesmiddelen. Er is geen dosisaanpassing voor Daklinza nodig bij ouderen (patiënten ≥ 65 jaar), patiënten met nierfunctiestoornis en patiënten met lichte (Child-Pugh A, score 5-6), matige (Child-Pugh B, score 7-9) of ernstige (Child-Pugh C, score ≥ 10) leverfunctiestoornis. Daklinza is niet onderzocht bij patiënten met gedecompenseerde cirrose. De veiligheid en werkzaamheid van Daklinza bij kinderen en jongeren in de leeftijd tot 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor (één van) de hulpstoffen. Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die cytochroom P450 3A4 (CYP3A4) en P-glycoproteïnetransporter (p-gp) sterk induceren en daarom kunnen leiden tot een lagere blootstelling aan en verlies van werkzaamheid van Daklinza. Deze groep van geneesmiddelen omvat, maar is niet beperkt tot, fenytoïne, carbamazepine, oxcarbazepine, fenobarbital, rifampicine, rifabutine, rifapentine, systemisch dexamethason en het kruidenmiddel Sint-Janskruid Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen: Daklinza mag niet als monotherapie worden toegediend. Daklinza moet worden toegediend in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische HCV-infectie. De veiligheid en werkzaamheid van Daklinza is niet vastgesteld voor de behandeling van HCV-infectie bij pre-, peri- of post-levertransplantatiepatiënten of bij patiënten met een andere orgaantransplantatie, patiënten met gelijktijdige infectie met hiv of HBV en patiënten met gedecompenseerde cirrose. De werkzaamheid van Daklinza als onderdeel van een herbehandelschema bij patiënten met eerdere blootstelling aan een NS5A-remmer is niet vastgesteld. Genotype-specifieke activiteit: Vanwege beperkte ervaring in het gebruik van sofosbuvir in combinatie met Daklinza bij patiënten met genotype 1-infectie en gecompenseerde cirrose zijn er onzekerheden betreffende de meest geschikte manier om Daklinza te gebruiken (duur, rol van ribavirine) bij zulke patiënten. Vanwege beperkingen in het cruciale onderzoek blijven er veel onzekerheden bestaan betreffende de meest geschikte manier om Daklinza toe te passen bij de behandeling van genotype 2- en 3-infectie en hoe de behandeling aan te passen op basis van belangrijke factoren die mogelijk de virologische respons beïnvloeden. Hoewel het niet is onderzocht bij patiënten met genotype 4-infectie, is de verwachting dat de combinatie van Daklinza en sofosbuvir vergelijkbare activiteit vertoont bij genotype 4 als gezien bij genotype 1, gebaseerd op antivirale activiteit en beschikbare klinische gegevens met Daklinza in combinatie met peginterferon en ribavirine. Daklinza is niet onderzocht bij patiënten met HCV genotypes 5 en 6, en er kan geen behandelschema aanbevolen worden. Zwangerschap en anticonceptievereisten: Daklinza dient niet te worden gebruikt tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie gebruiken. Het gebruik van zeer effectieve anticonceptie dient gecontinueerd te worden gedurende 5 weken na voltooien van de Daklinza behandeling. Ouderen: Klinische gegevens bij patiënten ≥65 jaar zijn beperkt. In klinische studies met Daklinza in combinatie met sofosbuvir of met peginterferon alfa en ribavirine zijn geen verschillen in respons waargenomen tussen ouderen en jongere patiënten. Interacties met geneesmiddelen: Gelijktijdig gebruik van Daklinza kan de concentratie van andere geneesmiddelen beïnvloeden en andere geneesmiddelen kunnen de concentratie van daclatasvir beïnvloeden. Zie rubriek 4.3 voor een overzicht van geneesmiddelen die gecontra-indiceerd zijn voor gebruik met Daklinza wegens mogelijk verlies van therapeutisch effect. Zie rubriek 4.5 voor bekende en andere mogelijk significante geneesmiddelinteracties. Pediatrische patiënten: Daklinza wordt niet aanbevolen voor gebruik bij kinderen en jongeren tot 18 jaar omdat de veiligheid en werkzaamheid niet zijn vastgesteld bij deze patiënten. Belangrijke informatie over bepaalde bestanddelen van Daklinza: Daklinza bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Bijwerkingen: De meest gemelde bijwerkingen waren vermoeidheid, hoofdpijn en misselijkheid. Er werden geen bijwerkingen van graad 3 of 4 gemeld. Twee patiënten zijn gestopt wegens bijwerkingen, welke als niet-gerelateerd aan de onderzoeksbehandeling werden beschouwd. De volgende bijwerkingen werden vaak gemeld: verminderde eetlust, depressie, angst, slapeloosheid, duizeligheid, migraine, opvlieger, hoesten, dyspneu, insoanningskortademigheid, neusverstopping, diarree, bovenbuikpijn, constipatie, flatulentie, gastro-oesofageale refluxziekte, droge mond, braken, jeuk, droge huid, alopecia, huiduitslag, artralgie, spierpijn en prikkelbaarheid. Het veiligheidsprofiel van daclatasvir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine was vergelijkbaar met wat wordt gezien bij peginterferon alfa en ribavirine alleen, ook bij patiënten met cirrose. Afleverstatus: UR Vergoeding en prijzen:.Vergoeding op basis van een Bijlage 2 voorwaarde: voor prijzen zie Z-index. Voor volledige productinformatie, zie Samenvatting van de Productkenmerken. Bristol-Myers Squibb B.V., Utrecht, SPC november 2014.

Referenties1. SmPC Daklinza.2. Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez-Torres M, et al. Daclatasvir plus sofosbuvir for previously treated or

untreated chronic HCV infection. N Engl J Med 2014; 370: 211-21.

Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten.Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling: Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten bevatten 500 mg ursodeoxycholzuur (UDCA) per tablet. Therapeutische indicaties: Het oplossen van cholesterolgalstenen bij patiënten: die één of meer röntgendoorschijnende (röntgennegatieve) galstenen, bij voorkeur met een doorsnede van niet meer dan 2 cm, in een goed functionerende galblaas hebben; die een chirurgische ingreep weigeren of waarbij chirurgisch ingrijpen niet is geïndiceerd; bij wie een oververzadiging van cholesterol is aangetoond door een chemisch onderzoek van de gal verkregen door duodenumsondage. Als adjuvante medicatie vóór en na galsteenvergruizing (lithotripsie). Primaire biliaire cirrose (PBC). Behandeling van chronische (≥ 6 maanden) milde tot matig-ernstige hepatobiliaire aandoeningen (leveraandoeningen tenminste 2-3 maal de bovenste normwaarde) ten gevolge van cystische fibrose bij kinderen en jong-volwassenen. Dosering: Oplossen van galstenen (al dan niet in combinatie met lithotripsie): 8 - 10 mg UDCA per kg lichaamsgewicht per dag. De filmomhulde tabletten moeten in zijn geheel met wat vloeistof geslikt worden ’s avonds tegen bedtijd. Ze moeten regelmatig ingenomen worden. Behandeling van PBC: stadia I - III: De dagelijkse dosis is afhankelijk van het lichaamsgewicht en varieert van 1½ tot 3½ filmomhulde tabletten (12 – 16 mg ursodeoxycholzuur per kg lichaamgewicht). Gedurende de eerste 3 maanden van de behandeling dienen Ursofalk 500 mg filmomhulde tabletten in verdeelde doses te worden ingenomen tijdens de dag. Wanneer de leverfunctie verbetert kan de totale dagelijkse dosis eenmaal daags ’s avonds worden ingenomen. De filmomhulde tabletten moeten in zijn geheel met wat vloeistof geslikt worden ’s avonds tegen bedtijd. Ze moeten regelmatig ingenomen worden. Stadium IV: in combinatie met een verhoogd serumbilirubinegehalte (> 40 μg/L; geconjugeerd) dient in eerste instantie slechts de helft van de normale dosering (zie dosering voor stadia I - III) te worden gegeven (6-8 mg UDCA per kg lichaamsgewicht per dag, overeenkomend met ongeveer 1 tot 1,5 tablet Ursofalk®). Aan patiënten met PBC (stadium IV) zonder verhoogd serum bilirubinegehalte is het toegestaan direct de normale aanvangsdosering (zie dosering stadia I -III) te geven. Behandeling van hepatobiliaire aandoeningen ten gevolge van cystische fibrose: de dosering van UDCA bij de behandeling van hepatobiliaire aandoeningen ten gevolge van cystische fibrose, bedraagt 15-20 mg/kg/dag, overeenkomend met 1 tot 2-3 tabletten, in te nemen in 2 tot 3 porties gedurende de dag. Voor lagere doseringen dan 500 mg zijn Ursofalk® capsules van 250 mg beschikbaar. Wijze van toediening: oraal. Bijwerkingen: Maagdarmstelselaandoeningen: (vaak, ≥ 1/100, <1/10) kleverige ontlasting of diarree; (zeer zelden <1/10.000) ernstige pijn in de rechter bovenbuik tijdens de behandeling van PBC. Lever- en galaandoeningen: (zeer zelden <1/10.000) verkalking van galstenen; decompensatie van levercirrose tijdens de behandeling van gevorderde stadia van PBC die gedeeltelijk afnam na het staken van de behandeling. Overgevoeligheidsreacties: (zeer zelden <1/10.000) urticaria. Contra-indicaties: acute ontstekingen aan de galblaas of de galwegen; occlusie van de galwegen (occlusie van de ductus choledochus of een ductus cysticus); veelvuldige galkolieken; röntgenondoorschijnende verkalkte galstenen; verminderde contractiliteit van de galblaas; overgevoeligheid voor galzuren of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen: Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten dienen onder medisch toezicht te worden gebruikt. Tijdens de eerste drie maanden van de behandeling dienen elke 4 weken de leverfunctiewaarden AST, ALT en γ-GT te worden gecontroleerd, daarna elke 3 maanden. Naast het onderscheid kunnen maken tussen wel of niet reagerende patiënten die behandeld worden voor PBC, maakt deze controle ook een vroege detectie mogelijk van potentiële verslechtering van de leverfunctie, met name bij patiënten met gevorderde PBC. Bij gebruik voor het oplossen van galstenen: om de therapeutische progressie van het oplossen van galstenen te kunnen beoordelen, en om tijdig eventuele verkalking van de stenen te kunnen vaststellen moet de galblaas, afhankelijk van de afmeting van de stenen, 6 tot 10 maanden na aanvang van de behandeling worden gevisualiseerd (orale cholecystografie) met totaalbeeld en occlusies in staande en liggende houding (ultrasone controle). Indien de galblaas op röntgenfoto’s niet kan worden gevisualiseerd, of in geval van verkalkte stenen, verminderde contractiliteit van de galblaas of frequente episodes van galkoliek, moet de behandeling met Ursofalk® worden gestaakt. Bij gebruik voor de behandeling van gevorderde PBC: in zeer zeldzame gevallen is decompensatie van levercirrose waargenomen, die gedeeltelijk afnam na het staken van de behandeling. Indien diarree optreedt moet de dosering worden verlaagd, en in geval van aanhoudende diarree moet de behandeling worden gestaakt. Verpakking: doordrukstrip van transparante, kleurloze PVC/PVDC en aluminiumfolie; 100 filmomhulde tabletten in een doos. Afleverstatus en vergoeding: U.R. en volledig vergoed. RVG 112405. Registratiehouder: Dr. Falk Pharma Benelux B.V., Claudius Prinsenlaan 136A, NL-4818CP Breda, Nederland. Voor informatie: Dr. Falk Pharma Benelux B.V., Breda, 076-5244200, of raadpleeg de volledige SPC. Versie verkorte SPC-tekst: 20130516.

Referentie: 1. EASL, J Hepatology 2009; 51: 237-267.2. Hopf C. et al., Clin Pharm Drug Dev. 2013; 2: 231-236.3. SPC Ursofalk® 500 mg tabletten RVG 112405.

63-2

014-

NL

Vervolg van pagina 19.

Promotiedatum: 6 februari 2015

Universiteit Maastricht

Promotor: Prof. dr. J.F.C. Glatz

Prof. dr. M.H. Hofker

Co-promotor: Dr. R. Shiri-Sverdlov

Chapter 1 provides a general overview

about the pathogenesis of atherosclero-

sis and NASH. Furthermore, the central

hypothesis regarding the role of distur-

bed cholesterol trafficking in macro-

phages in the development of chronic

inflammation is briefly introduced.

Finally, the general aim and the outline

of the thesis are described.

In chapter 2 the central hypothesis of

this thesis is discussed in more details

and recent evidence that shows the

involvement of lysosomal cholesterol

accumulation in driving inflammation

during atherosclerosis and NASH are

described. In addition, this chapter dis-

cusses the challenges in improving cho-

lesterol trafficking in macrophages and

recent successful research directions.

One potential mechanism by which

lysosomal cholesterol accumulation can

lead to inflammation is via the activa-

tion of inflammasomes. In chapter 3, we

hypothesized that activated inflammaso-

mes in Kupffer cells (KCs) stimulate

cholesterol crystallization, thereby

leading to hepatic inflammation during

NASH. In order to test this hypothesis,

Ldlr-/- mice were transplanted with

bone marrow from caspase-1/11-/- mice

and fed a HFC diet for 12 weeks. As

expected, less severe hepatic inflamma-

tion was present in caspase-1/11-/--tp

mice compared to Wt-tp mice. Further-

more, KCs from caspase-1/11-/--tp

mice showed less cholesterol crystals,

enhanced cholesterol efflux and incre-

ased autophagy. We concluded that

hepatic inflammation during NASH is

maintained by a vicious cycle whereby

disturbed autophagy and reduced

cholesterol efflux leads to newly formed

cholesterol crystals, thereby further

activating inflammasomes.

As lysosomal cholesterol accumulation

is also observed during atherosclero-

sis, inflammasome activation may be

involved in the progression of athero-

sclerosis. Therefore, in chapter 4, we

hypothesized that hematopoietic cas-

pase-1/11-/- deficiency leads to reduced

atherosclerosis development. For this

purpose, caspase-1/11-/- bone marrow

cells were transplanted into Ldlr-/-

mice and fed a HFC diet for 12 weeks.

Hematopoietic deletion of caspase-1/11

resulted in a strong reduction in athe-

rosclerotic plaque size and decreased

necrotic core content. The data in this

chapter indicate that hematopoietic

caspase-1/11 activation plays an impor-

tant role in vascular inflammation and

atherosclerosis development.

Previously, 27-hydroxycholesterol

(27HC), a derivative of cholesterol

formed by Cyp27a1, has been shown to

mobilize cholesterol from the lysosomes

to the cytoplasm in vitro.

SAMENVATTING PROEFSCHRIFT TIM HENDRIKX

‘Intracellular traffic jam: cholesterol accumulation as cause for chronic inflammatory diseases’

Lees verder op pagina 23.

(91%) gelijk aan die van de algemene

op leeftijd en geslacht gematchte Ne-

derlandse bevolking. Deze resultaten

vormen een belangrijk argument voor

antivirale therapie bij patiënten met ern-

stige leverschade, ondanks dat dit met

behoorlijke bijwerkingen gepaard kan

gaan. Tevens zijn deze resultaten van

belang voor de discussie rondom het

vergoeden van nieuwe directe antivirale

medicijnen, welke kostbaar zijn maar

veel vaker in een blijvende virologische

response resulteren.

Aan de hand van het lagere mortali-

teitsrisico in geval van een blijvende

virologische response berekende wij

dat meer dan 1000 patiënten moesten

worden behandeld met de standaard

interferon behandeling van begin jaren

negentig om het overlijden van 1 patiënt

in 5 jaar tijd te voorkomen. Met het

beschikbaar komen van peginterferon,

ribavirine en de eerste directe antivirale

medicijnen betreft dit aantal nog maar

43 patiënten. Onder de patiënten die de

chronische HCV infectie niet klaar-

den met antivirale therapie, werd een

risicoscore ontwikkeld aan de hand van

objectieve factoren die met overlijden

waren geassocieerd. Met deze score

kan absolute mortaliteitsrisico voor

de individuele patiënt worden inge-

schat. Patiënten met de hoogte gezond-

heidsrisico’s kunnen dankzij dergelijke

scores met voorrang worden behandeld

met de nieuwe effectieve medicijnen.

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via www.lareb.nl.

Samenstelling: Simeprevir® harde capsules. Elke capsule bevat simeprevirnatrium overeenkomend met 150 mg simeprevir. Hulpstof met bekend effect: Elke capsule bevat 78,4 mg lactose (als monohydraat). Farmaceutische vorm: Witte gelatinecapsule van ongeveer 22 mm lang, met de opdruk ‘TMC435 150’ in zwarte inkt. Indicaties: OLYSIO is in combinatie met andere geneesmiddelen geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassen patiënten. Dosering en wijze van toediening: De aanbevolen dosering van OLYSIO is één capsule van 150 mg eenmaal daags gedurende 12 weken, in te nemen met voedsel. OLYSIO mag niet als monotherapie worden toegediend. OLYSIO moet worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van CHC. Wanneer combinatietherapie van OLYSIO met peginterferon alfa en ribavirine overwogen wordt bij HCV genotype 1a-patiënten, dient voordat wordt begonnen met de behandeling te worden getest op het NS3 Q80K-polymorfi sme. Behandelduur: (1) Therapienaïeve patiënten en patiënten na een eerder recidief met HCV genotype 1 of 4, inclusief patiënten met cirrose, moeten gedurende 12 weken OLYSIO in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine toegediend krijgen, gevold door nog eens 12 weken behandeling met peginterferon alfa en ribavirine (totale behandelduur 24 weken). (2) Patiënten die eerder non-responder waren met HCV genotype 1 of 4 moeten gedurende 12 weken OLYSIO in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine toegediend krijgen, gevolgd door nog eens 36 weken behandeling met peginterferon alfa en ribavirine (totale behandelduur 48 weken). (3) Patiënten met HCV genotype 1 of 4 ongeacht eerdere behandeling 12 weken: OLYSIO in combinatie met sofosbuvir gedurende 12 weken, al dan niet in combinatie met ribavirine (totale behandelduur 12 weken). OLYSIO in combinatie met sofosbuvir dient alleen te worden gebruikt bij patiënten die behandeling met interferon niet verdragen of er niet voor in aanmerking komen en dringend behandeling nodig hebben. Patiënten met een gecombineerde infectie met HCV en hiv-1 dienen, ongeacht eerdere behandeling voor HCV, op dezelfde manier te worden behandeld als patiënten met

alleen een HCV-infectie, met uitzondering van patiënten met een co-infectie met cirrose, die na het voltooien van 12 weken behandeling met OLYSIO, peginterferon alfa en ribavirine nog 36 weken behandeling dienen te krijgen met peginterferon alfa en ribavirine (totale behandelduur 48 weken). Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen. Belangrijkste waarschuwingen en voorzorgen: Algemeen: De werkzaamheid van OLYSIO is niet onderzocht bij patiënten met HCV genotypes 2, 3, 5 of 6; derhalve dient OLYSIO bij deze patiënten niet te worden gebruikt. OLYSIO mag niet als monotherapie worden toegediend en moet worden voorgeschreven in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van CHC. Als permanent met de andere geneesmiddelen die in combinatie met OLYSIO worden gebruikt voor de behandeling van CHC wordt gestopt, moet ook de behandeling met OLYSIO worden beëindigd. Raadpleeg de SPC van de gelijktijdig voorgeschreven geneesmiddelen voordat behandeling met OLYSIO wordt begonnen. Waarschuwingen en voorzorgen voor deze geneesmiddelen zijn ook van toepassing op het gebruik ervan in combinatiebehandeling met OLYSIO. Zwangerschap en anticonceptie: Alleen als het voordeel opweegt tegen het risico mag OLYSIO worden gebruik tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten een effectieve vorm van anticonceptie toepassen. Fotosensitiviteit: Fotosensitiviteitsreacties zijn waargenomen met OLYSIO combinatiebehandeling. Patiënten dienen te worden geïnformeerd over het risico op fotosensitiviteitsreacties en over het belang van het toepassen van de juiste maatregelen ter bescherming tegen de zon tijdens behandeling met OLYSIO. Rash: Rash is waargenomen bij OLYSIO combinatiebehandeling. Patiënten met lichte tot matige rash dienen te worden gemonitord op eventuele progressie van rash, zoals het ontstaan van afwijkingen op de slijmvliezen of systemische symptomen. In het geval van ernstige rash dienen OLYSIO en andere tegelijk toegediende geneesmiddelen voor de behandeling van CHC te worden gestopt en dienen de patiënten te worden gemonitord tot de symptomen zijn verdwenen. Interacties: Gelijktijdige toediening van OLYSIO met stoffen die het cytochroom P450 3A (CYP3A4) matig of sterk induceren of remmen wordt niet aanbevolen, aangezien dit kan leiden tot signifi cant lagere respectievelijk hogere blootstelling aan simeprevir. Opname van simeprevir in de lever wordt gemedieerd door OATP1B1. Stoffen die OATP1B1 remmen, zoals eltrombopag of gemfi brozil, kunnen leiden tot lichte verhogingen

van de plasmaconcentraties van simeprevir. Simeprevir remt de activiteit van CYP1A2 en de activiteit in de darm van CYP3A4 in lichte mate, terwijl het geen invloed heeft op de activiteit van CYP3A4 in de lever. Gelijktijdige toediening van OLYSIO met geneesmiddelen die primair worden gemetaboliseerd door CYP3A4 kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van die geneesmiddelen. Simeprevir heeft geen invloed op CYP2C9, CYP2C19 of CYP2D6 in vivo. Simeprevir remt de transporteiwitten OATP1B1 en P-gp. Gelijktijdige toediening van OLYSIO met geneesmiddelen die substraat zijn voor de transporteiwitten OATP1B1 en P-gp, kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van die geneesmiddelen. Voor een overzicht van interacties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen, zie SPC. Bijwerkingen: op OLYSIO (ingenomen in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine): ZEER VAAK (≥1/10): dyspneu, nausea, rash, pruritus. VAAK (≥1/100 tot <1/10 constipatie, bloedbilirubine verhoogd, fotosensitiviteitsreactie. In studie HPC2002, waarin simeprevir in combinatie met sofosbuvir met of zonder ribavirine werd beoordeeld, werden geen nieuwe bevindingen op het gebied van veiligheid vastgesteld, anders dan die die met simeprevir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine waren gezien; de meest (> 10%) gemelde bijwerkingen tijdens de 12 weken behandeling met simeprevir in combinatie met sofosbuvir waren vermoeidheid (25%), hoofdpijn (21%), nausea (17%), insomnia (14%) en pruritus (11%). Farmacotherapeutische categorie: Direct werkende antivirale middelen. ATC code: J05AE11. Afl everstatus: UR. Registratiehouder: Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, België. Uitgebreide productinformatie: zie voor volledige SPC www.janssennederland.nl. Datum: 14/05/2014

Referenties: 1. Olysio® SmPC. • 2. Manns M et al, Lancet 2014; doi:10.1016/S0140-6736(14)60538-9. • 3. Jacobson IM et al, Lancet 2014; doi:10.1016/S0140-6736(14)60494-3. • 4. Forns X et al. Gastroenterology 2014;146(7):1669-1679. • 5. Zeuzem S et al, Gastroenterology 2014;146(2):430-41. • 6. Lee SS et al, Antivir Therap 2008;13(suppl 1):9-16.

† Op basis van klinische beoordeling van elke patiënt afzonderlijk

www.janssennederland.nl, E-mail: janssen@jacnl.jnj.com, Telefoon: 0800-242 42 42.

©Ja

nsse

n-Ci

lag

B.V.

- P

HNL/

NO

/061

4/00

07

Olysio® onthult de weg naar genezing

Eerste baanbrekende 12 weken IFN-vrije* en ribavirine-onafhankelijke† DAA combinatie therapie voor patiënten met HCV genotype 1 of 41

Krachtige werkzaamheid waardoor hoge SVR percentages worden bereikt bij patiënten die moeilijk te genezen zijn (zowel met IFN-vrije therapie als met triple-therapie).1-5

Bewezen werkzaamheid bij een brede groep patiënten met HCV G1, G4 en co-infectie met HIV, ongeacht de ernst van de ziekte of eerdere behandeling1-5

Eenvoudige, éénmaal daagse dosering met gunstig veiligheids- en verdraagbaarheidsprofi el1-5

Janssen-Cilag B.V.

onthult de weg naar genezing

* Olysio met sofosbuvir dient alleen te worden gebruikt bij patiënten die behandeling met interferon niet verdragen of er niet voor in aanmerking komen en die dringend behandeling nodig hebben.

61473_Oly_adv_A4_Lever.indd 1 18-07-14 14:13

23

Verkorte productinformatie Exviera® (januari 2015). Naam en samenstelling: Exviera 250 mg fi lmomhulde tabletten. Elke fi lmomhulde tablet bevat 250 mg dasabuvir (als natriummonohydraat). Indicaties: Exviera is geïndiceerd in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen. Dosering en wijze van toediening: De aanbevolen dosering van Exviera is 250 mg (één tablet) tweemaal daags (‘s ochtends en ‘s avonds). De veiligheid en werkzaamheid van Exviera zijn vastgesteld als Exviera in combinatie met ombitasvir/ paritaprevir /ritonavir wordt gebruikt, met of zonder ribavirine. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof(fen) of voor (één van) de hulpstof(fen). Geneesmiddelen die ethinylestradiol bevatten. Sterke of matige enzym-inductoren, waaronder: carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, efavirenz, nevirapine, etravirine, enzalutamide, mitotaan, rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum). Sterke CYP2C8-remmers, waaronder: gemfi brozil. Waarschuwingen: Exviera wordt niet aanbevolen voor toediening als monotherapie en moet worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van hepatitis C-infecties. Exviera dient niet te worden gebruikt voor de behandeling van patiënten die met andere genotypes geïnfecteerd zijn dan genotype 1. De gelijktijdige toediening van Exviera met andere antivirale middelen is niet onderzocht en kan derhalve niet worden aanbevolen. Als vrouwen die zwanger kunnen worden dasabuvir in combinatie met ribavirine gebruiken, moeten zowel zij als hun mannelijke partners beiden een effectieve vorm van anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na beëindiging van de behandeling. Patiënten die geneesmiddelen gebruiken die ethinylestradiol moeten op een alternatieve vorm van anticonceptie overschakelen voordat er met de behandeling met Exviera met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir wordt gestart. Aan patiënten dient duidelijk gemaakt te worden dat zij alert dienen te zijn op vroege verschijnselen van leverontsteking, zoals vermoeidheid, zwakte, een gebrek aan eetlust, misselijkheid en braken, maar ook op latere verschijnselen zoals geelzucht en verkleuring van de ontlasting. Zij dienen onmiddellijk een arts te raadplegen als zich dergelijke symptomen voordoen aangezien verhoogde ALAT-waarden, hoewel asymptomatisch, in verband worden gebracht bij gebruik van dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir. Deze verhoogde ALAT-waarden kwamen signifi cant vaker voor bij de subgroep patiënten die geneesmiddelen gebruikten die ethinylestradiol bevatten. Routinematige controle van de leverenzymen is niet nodig. Gebruik met statines zoals rosuvastatine, pitavastatine en fl uvastatine. Exviera wordt aanbevolen in een combinatietherapie met paritaprevir/ombitasvir/ritonavir. Daarom moet bij het instellen van de behandeling bij patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie zorgvuldig gekeken worden naar mogelijke geneesmiddeleninteracties aangezien ritonavir proteaseremmerresistentie kan induceren bij patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie zonder voortgezette antiretrovirale therapie. Patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie die geen suppressieve antiretrovirale therapie krijgen, mogen niet met dasabuvir worden behandeld. Atazanavir kan in combinatie met dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir worden gebruikt mits het op hetzelfde moment en zonder ritonavir wordt toegediend. De combinatie brengt een verhoogd risico op hyperbilirubinemie (waaronder oculaire icterus) met zich mee, met name als ribavirine onderdeel uitmaakt van het hepatitis C-regime. Als er geen sprake is van uitgebreide proteaseremmerresistentie (verlaagde blootstelling aan darunavir) kan darunavir, in een dosering van eenmaal daags 800 mg worden gebruikt mits het op hetzelfde moment wordt toegediend als ombitasvir/paritaprevir/ritonaviren en zonder ritonavir. Rilpivirine dient uiterst voorzichtig te worden gebruikt waarbij er regelmatige ECG-controles dienen plaats te vinden aangezien de blootstelling aan rilpivirine substantieel is verhoogd (drievoudig) als rilpivirine in combinatie met dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir wordt gebruikt. Er is een mogelijkheid van een verlenging van het QT-interval. De blootstelling aan rilpivirine kan zelfs nog verder toenemen als er een HIV-proteaseremmer wordt toegevoegd (atazanavir, darunavir), dit wordt niet aanbevolen. De veiligheid en werkzaamheid van dasabuvir zijn niet vastgesteld bij met HCV-geïnfecteerde patiënten met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B); op basis van farmacokinetische studies lijkt er echter geen dosisaanpassing vereist te zijn. Exviera mag niet gebruikt worden bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C). De veiligheid en werkzaamheid van dasabuvir zijn niet vastgesteld bij patiënten met een gelijktijdige infectie met HCV/HBV, bij kinderen en bij adolescenten onder de 18 jaar. Exviera bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen als galactose-intolerantie, Lapp-lactasedefi ciëntie of glucosegalactosemalabsorptie dienen dit geneesmiddel niet te gebruiken. Interacties: Zie tabel 2 in de volledige SmPC voor een overzicht van geneesmiddelen waarmee een interactie bestaat. Werkingsmechanisme: Exviera is een non-nucleoside remmer van het door het NS5B-gen gecodeerde RNA-afhankelijke RNA-polymerase van HCV. Bijwerkingen die zijn vastgesteld met Exviera in combinatie met ombitasvir/paritaprevir/ritonavir+ of ombitasvir/paritaprevir/ritonavir en ribavirine*: Zeer vaak (≥1/10) komen voor: slapeloosheid*, misselijkheid*, jeuk*, asthenie*, vermoeidheid*. Vaak (≥1/100, <1/10) komen voor: anemie*, jeuk+. Farmacotherapeutische groep: nog niet vastgesteld. Afl everstatus: U.R. Registratienummer: EU/1/14/983/001 Registratiehouder: AbbVie Ltd., Maidenhead, SL6 4XE, Verenigd Koninkrijk. Neem voor vragen contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder: AbbVie B.V., Wegalaan 9, 2132 JD Hoofddorp. Telefoonnummer: 088 322 2843.

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden bij Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl of bij AbbVie B.V. tel: 088 322 2961, e-mail: pv.ho.nl@abbvie.com

Referenties: 1. Viekirax® SmPC, AbbVie B.V. januari 2015; 2. Exviera® SmPC, AbbVie B.V. januari 2015; 3. Feld JJ, Kowdley KV, Coakley E, et al. Treatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med. 2014;370(17):1594-603; 4. Zeuzem S, Jacobson IM, Baykal T, et al. Retreatment of HCV with ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin. N Engl J Med. 2014;370(17):1604-14; 5. Poordad F, Hezode C, Trinh R, et al. ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with ribavirin for hepatitis C with cirrhosis. N Engl J Med. 2014;370(21):1973-82; 6. Ferenci P, Bernstein D, Lalezari J, et al; PEARL-III Study; PEARL-IV Study ABT-450/r-ombitasvir and dasabuvir with or without ribavirin for HCV. N Engl J Med. 2014;370(21):1983-92; 7. Andreone P, Colombo MG, Enejosa JV, et al. ABT-450, ritonavir, ombitasvir, and dasabuvir achieves 97% and 100% sustained virologic response with or without ribavirin in treatment-experienced patients with HCV genotype 1b infection. Gastroen-terology. 2014;147(2):359-365; 8. Kwo PY, Mantry PS, Coakley E, et al. An interferon-free antiviral regimen for HCV after liver transplantation. N Engl J Med. 2014 Dec 18;371(25):2375-82.

Proefschriftenservice

Het is voor leden van de vereniging mogelijk om via het secretariaat recente

proefschriften aan te vragen. Aan toekomstige promovendi wordt verzocht

om een exemplaar van hun proefschrift toe te zenden aan het secretariaat

onder vermelding van correspondentieadres, zodat aanvragen doorgestuurd

kunnen worden naar de promovendus.

Verkorte productinformatie Viekirax® (januari 2015). Naam en samenstelling: Viekirax 12,5 mg / 75 mg / 50 mg fi lmomhulde tabletten. Elke fi lmomhulde tablet bevat 12,5 mg ombitasvir, 75 mg paritaprevir en 50 mg ritonavir. Indicaties: Viekirax is geïndiceerd in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen. Dosering en wijze van toediening: De aanbevolen orale dosering van Viekirax is eenmaal daags twee tabletten 12,5 mg/75 mg/50 mg met voedsel. De veiligheid en werkzaamheid van Viekirax zijn vastgesteld als Viekirax in combinatie met Exviera en/of ribavirine wordt gebruikt. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stoffen of voor (één van) de hulpstof(fen). Patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C). Geneesmiddelen die ethinylestradiol bevatten. Geneesmiddelen die voor de klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A, zoals: alfuzosinehydrochloride, amiodaron, astemizol, terfenadine, cisapride, colchicine bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen, ergotamine, dihydro-ergotamine, ergonovine, methylergometrine, fusidinezuur, lovastatine, simvastatine, atorvastatine, oraal midazolam, triazolam, pimozide, quetiapine, kinidine, salmeterol, sildenafi l (indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie), ticagrelor. Geneesmiddelen die sterke of matige enzym-inductoren zijn, zoals: carbamazepine, fenytoïne, fenobarbital, efavirenz, nevirapine, etravirine, enzalutamide, mitotaan, rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum). Geneesmiddelen die sterke CYP3A4-remmers zijn, zoals: cobicistat, indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, tipranavir, itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, claritromycine, telitromycine, conivaptan. Waarschuwingen: Viekirax wordt niet aanbevolen voor toediening als monotherapie en moet worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van hepatitis C-infecties. De veiligheid en werkzaamheid van Viekirax bij patiënten met HCV-genotype 2, 3, 5 en 6 zijn niet vastgesteld, Viekirax mag derhalve niet gebruikt worden bij de behandeling van patiënten die met deze genotypes geïnfecteerd zijn. De gelijktijdige toediening van Viekirax met andere antivirale middelen is niet onderzocht en kan derhalve niet worden aanbevolen. Als Viekirax in combinatie met ribavirine wordt gebruikt, moeten zowel vrouwen die zwanger kunnen worden als hun partners beiden een effectieve vorm van anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na beëindiging van de behandeling. Patiënten die geneesmiddelen gebruiken die ethinylestradiol moeten op een alternatieve vorm van anticonceptie overschakelen voordat er met de behandeling met Viekirax en dasabuvir wordt gestart. Aan patiënten dient duidelijk gemaakt te worden dat zij alert dienen te zijn op vroege verschijnselen van leverontsteking, zoals vermoeidheid, zwakte, een gebrek aan eetlust, misselijkheid en braken, maar ook op latere verschijnselen zoals geelzucht en verkleuring van de ontlasting. Zij dienen onmiddellijk een arts te raadplegen als zich dergelijke symptomen voordoen aangezien verhoogde ALAT-waarden, hoewel asymptomatisch, in verband worden gebracht bij gebruik van Viekirax en dasabuvir. Deze verhoogde ALAT-waarden kwamen signifi cant vaker voor bij de subgroep patiënten die geneesmiddelen gebruikten die ethinylestradiol bevatten. Routinematige controle van de leverenzymen is niet nodig. Voorzichtigheid is geboden bij toediening van Viekirax met fl uticason of andere glucocorticoïden die gemetaboliseerd worden door CYP3A4 en colchicine. Men beveelt patiënten met een normale nier- en leverfunctie die een behandeling met Viekirax met of zonder dasabuvir nodig hebben, aan de dosis colchicine te verlagen of de behandeling met colchicine te onderbreken. Gebruik met statines zoals rosuvastatine, pitavastatine en fl uvastatine. Een lage doses ritonavir, dat een bestanddeel vormt van de vaste dosiscombinatie van Viekirax, kan proteaseremmerresistentie induceren bij patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie zonder voortgezette antiretrovirale therapie. Patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie die geen suppressieve antiretrovirale therapie krijgen, mogen derhalve niet met Viekirax worden behandeld. Bij het instellen van de behandeling bij patiënten met een gelijktijdige HIV-infectie dient zorgvuldig te worden gekeken naar mogelijke geneesmiddeleninteracties. Atazanavir kan in combinatie met Viekirax en dasabuvir worden gebruikt mits het op hetzelfde moment en zonder ritonavir wordt toegediend. De combinatie brengt een verhoogd risico op hyperbilirubinemie (waaronder oculaire icterus) met zich mee, met name als ribavirine onderdeel uitmaakt van het hepatitis C-regime. Als er geen sprake is van uitgebreide proteaseremmerresistentie (verlaagde blootstelling aan darunavir) kan darunavir, in een dosering van eenmaal daags 800 mg worden gebruikt mits het op hetzelfde moment wordt toegediend als Viekirax en zonder ritonavir. Rilpivirine dient uiterst voorzichtig te worden gebruikt waarbij er regelmatige ECG-controles dienen plaats te vinden aangezien de blootstelling aan rilpivirine substantieel is verhoogd (drievoudig) als rilpivirine in combinatie met dasabuvir en ombitasvir/paritaprevir/ritonavir wordt gebruikt. Er is een mogelijkheid van een verlenging van het QT-interval. De blootstelling aan rilpivirine kan zelfs nog verder toenemen als er een HIV-proteaseremmer wordt toegevoegd (atazanavir, darunavir), dit wordt niet aanbevolen. De veiligheid en werkzaamheid van Viekirax zijn niet vastgesteld bij met HCV-geïnfecteerde patiënten met een matige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B); op basis van farmacokinetische studies lijkt er echter geen dosisaanpassing vereist te zijn. Viekirax is gecontra-indiceerd bij patiënten met een ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh C). De veiligheid en werkzaamheid van Viekirax zijn niet vastgesteld bij patiënten met een gelijktijdige infectie met HCV/HBV, bij kinderen en bij adolescenten onder de 18 jaar. Interacties: Zie tabel 2 in de volledige SmPC voor een overzicht van geneesmiddelen waarmee een interactie bestaat. Werkingsmechanisme: Viekirax, indien gelijktijdig gebruikt met Exviera, combineert drie direct werkende antivirale middelen met verschillende werkingsmechanismen en niet-overlappende resistentieprofi elen om het HCV in meerdere fases van de virale levenscyclus te kunnen bestrijden. Paritaprevir is een remmer van HCV NS3/4A-protease dat noodzakelijk is voor de proteolytische splitsing van het HCV-gecodeerde polyproteïne. Ombitasvir is een remmer van HCV NS5A. Ritonavir is een CYP3A-remmer die de systemische blootstelling aan het CYP3A-substraat paritaprevir verhoogt. Bijwerkingen die zijn vastgesteld met Viekirax in combinatie met dasabuvir+ of dasabuvir en ribavirine*: Zeer vaak (≥1/10) komen voor: slapeloosheid*, misselijkheid*, jeuk*, asthenie*, vermoeidheid*. Vaak (≥1/100, <1/10) komen voor: anemie*, jeuk+. Farmacotherapeutische groep: nog niet vastgesteld. Afl everstatus: U.R. Registratienummer: EU/1/14/982/001 Registratiehouder: AbbVie Ltd., Maidenhead, SL6 4XE, Verenigd Koninkrijk. Neem voor vragen contact op met de lokale vertegenwoordiger van de registratiehouder: AbbVie B.V., Wegalaan 9, 2132 JD Hoofddorp. Telefoonnummer: 088 322 2843.

Gedetailleerde informatie over dit geneesmiddel is beschikbaar op de website van het Europees Geneesmiddelenbureau (http://www.ema.europa.eu).

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden bij Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb, website: www.lareb.nl of bij AbbVie B.V. tel: 088 322 2961, e-mail: pv.ho.nl@abbvie.com

Vervolg van pagina 21.

In chapter 5, we hypothesized that

27HC can redirect the intracellular

cholesterol distribution in vivo, thereby

influencing hepatic inflammation.

To test this hypothesis, Ldlr-/- mice

were depleted from Cyp27a1 in their

hematopoietic system by bone mar-

row transplantation and fed a HFC diet

for 12 weeks. Furthermore, 27HC was

administered subcutaneously to Ldlr-/-

mice that received regular chow or an

HFC diet for 3 weeks. We demonstrated

that Cyp27a1-/--tp mice show increased

hepatic inflammation and lysosomal

cholesterol accumulation, while 27HC

administration led to reduced hepatic

inflammation and lysosomal choleste-

rol trapping. Therefore, we conclude

that 27HC may be a potential target

to reduce lysosomal cholesterol and to

treat NASH.

In chapter 6, we hypothesized that

Cyp27a1 overexpression (the enzyme

involved in the production of 27HC) in

KCs reduces hepatic inflammation. To

test our hypothesis, Ldlr-/- mice were

transplanted with bone marrow from

mice overexpressing Cyp27a1 and given

a HFC diet for 12 weeks. In line with

our expectations, hepatic inflammation

was reduced in mice with hematopoie-

tic overexpression of Cyp27a1. These

changes occurred even though 27HC

levels in plasma and liver were not dif-

ferent from Wt-tp mice. Therefore, we

concluded that hematopoietic Cyp27a1

reduces hepatic inflammation indepen-

dently of 27-hydroxycholesterol levels in

plasma and liver.

In chapter 7, we hypothesized that

dietary plant sterol and stanol esters,

which are similar to 27HC, will also

reduce hepatic inflammation. In order

to test our hypothesis, Ldlr-/- mice were

given HFC diet with or without sup-

plementation of plant sterols or stanols.

We demonstrated that adding plant ste-

rol/stanol esters reduced hepatic inflam-

mation dramatically. This protective

effect of plant sterol and stanol esters

on hepatic inflammation is expected to

open new venues in the treatment or

prevention of NASH.

Finally, in chapter 8 we discuss the ma-

jor findings of this thesis in the context

of the current status in the field.

• Daklinza wordt 100% vergoed bij volwassen patiënten met- chronische hepatitis C-virusinfectie, genotype 1 en genotype 4 - ongeacht Metavir score (F0-F4)

• Met Daklinza is een eenvoudige, eenmaal daagse, interferon-vrije, orale behandeling mogelijk1,2

Productinformatie zie elders in dit blad. 1392NL15PR01169

DAKLINZA.IN COMBINATIE-BEHANDELING BIJ HEPATITIS C

HET RESULTAAT WAAR U VAN HEEFT GEDROOMD?

VANAF 1 MAART 2015 VERGOEDING! VERGOEDING!

BMSDA039 WT adv 210x297.indd 1 19-02-15 13:26