Lever september 2014

NIEUWSBLAD VAN DE NEDERLANDSE VERENIGING VOOR HEPATOLOGIE

JAARGANG 38 NR. 3 SEPTEMBER 2014

Lever Nieuws 4 In de Schijnwerpers: Rob de Man 5 Lever De Eerste Keer 6 Hoe gaat het eigenlijk

met Baukje Schotanus 7 Lever Ingezonden: Richtlijn intrahepatisch cholangiocarcinoom 10 Casus

recidiverende levercyste 12 Lever Alert: Interferonvrije behandeling van hepatitis C 15 Lever uit

de oude doos: Virale hepatitis als light motief in het professionele leven van Henk Reesink 17

Lever Op Locatie 19 Lever Van Eigen Bodem 20 Lever proefschrift 25

Opleiding in de schijnwerpers

2 LEVER NR 3 SEPTEMBER

congresagenda 2 0 1 4

OrganisatOren van cOngressen/sympOsia wOrden verzOcht data tijdig dOOr te geven en zOveel mOgelijk rekening te

hOuden met reeds geplande activiteiten.

Omslagfoto: dr. r.a. de man, mdl-arts, erasmus mc rotterdam.Overname van gegevens uit deze nieuwsbrief is toegestaan met bronvermelding.correspondentie kan worden gestuurd naar het redactieadres. de redactie behoudt zich het recht voor om te bewerken.Vormgeving: m.art, haarlem. issn nr.: 1574-7867. deze uitgave is mede mogelijk gemaakt door gilead, abbvie, roche, janssen-cilag B.v. en norgine.

■ 9 - 10 OKTOBER 2014najaarsvergadering nederlandse

verenigingen voor gastroenterologie en

hepatologie

Locatie: nh koningshof te veldhoven

Inlichtingen: secretariaat nvh,

postbus 657 - 2003 rr haarlem

tel.: 023 - 551 3016

Fax: 023 - 551 3087

e-mail: [email protected]

■ 18 - 22 OKTOBER 2014ueg week 2014

Locatie: acv vienna, Oostenrijk

website: www.ueg.eu/week

■ 23 - 26 OKTOBER 2014the european society of gene and cell

therapy (esgct) congres

Locatie: den haag

website: www.esgct.eu

■ 30 - 31 OKTOBER 2014 dutch liver retreat

Locatie: kasteel schortinghuis, spier



tel.: 023 - 551 3016

Fax: 023 - 551 3087


■ 7 - 11 NOVEMBER 2014aasld the liver meeting

Locatie: Boston, ma

website: www.aasld.org

■ 27 NOVEMBER 2014 29th erasmus liver day

Locatie: jurriaanse kwartier,

congrescentrum de doelen, rotterdam

Meer informatie en inschrijving:

www.erasmusmc.nl/liverday

tel.: 010 - 703 5942

email: [email protected]

nieuwsbrief van de nederlandse vereniging voor hepatologie.verschijnt vier maal per jaar.

de nederlandse vereniging voor hepatologie is opgericht op 30 september 1977.

Redactie:dr. l.c. Baakmw. dr. m.j. coenraaddr. s.c.d. van ijzendoornmw. dr. s.w.c. van milmw. m.j. van gijtenbeek

Redactie adres:redactie nieuwsbrief nvhpostbus 6572003 rr haarlemtel.: 023-5513016Fax: 023 - 5513087

Bestuur: prof. dr. u.h.w. Beuers, voorzittermw. dr. s.w.c. van mil, secretarisdr. j.t. Brouwer, penningmeesterdr. l.c. Baakmw. dr. m.j. coenraad

dr. k.F.j. van de graafmw. dr. e.m.m. kuiperprof. dr. h.j. metselaarprof. dr. r.j. portemw. dr. j. verheijdr. s.c.d. van ijzendoorn

Lidmaatschap:aanmeldingen bij de secretaris:dr. s.w.c. van milpostbus 6572003 rr haarlemtel.: 023-5513016fax: 023-5513087

COLOfON

■ 27 NOVEMBER 2014 12e post aasld symposium

Locatie: jurriaanse kwartier,

congrescentrum de doelen, rotterdam

Meer informatie en inschrijving:

www.erasmusmc.nl/mdl/postaasld

tel.: 010 – 703 5942

email: [email protected]

■ 19 - 20 MAART 2015 voorjaarsvergadering nederlandse

vereniging voor gastroenterologie en

hepatologie

Locatie: nh koningshof te veldhoven



tel.: 023 - 551 3016

Fax: 023 - 551 3087


3

LEVE

R

VO

OR

WO

OR

D

De zomer is bijna voorbij en voor u ligt alweer de

derde LEVER van dit jaar. Na een heerlijke zomer

vakantie is het voor mij weer even graven naar de

laatste ontwikkelingen binnen de NVH!

Als eerste wil ik u melden dat, naar aanleiding van de discus

sies tijdens de voorjaarsvergadering met o.a. de ereleden, de

internationale naam van de vereniging ‘Netherlands Associ

ation for the Study of the Liver (NASL)’ wordt. De redenen

hiervoor zijn omdat ‘Netherlands’ meer herkenbaar is. En om

dat er aan ‘Dutch’ nogal wat negatieve bijklanken kleven, b.v.

in de Engelse uitdrukkingen ‘double Dutch’, ‘Dutch courage’,

‘going Dutch’ etc., uitdrukkingen in de Engelse taal onstaan in

de 17e eeuw, toen de Engelsen en de Nederlanders een heftige

concurrentiestrijd op zee voerden en de Nederlanders daarom

vaak in negatieve zin getypeerd werden door de Engelse zee

vaarders. We hebben inmiddels de domeinnamen

NASL.nl en NASL.eu gedeponeerd. Bestuurslid Sven van

IJzendoorn is bezig om naast de Nederlandstalige ook een En

gelstalige website te genereren, zodat de website ook internati

onaal toegankelijk wordt.

Daarnaast zijn wij enorm blij dat het nationale programma

Bewustwording, Identificatie en Behandeling chronische

Hepatitis B en C (BIBHEP) per 1 juli van start is gegaan, met

financiële ondersteuning van het Ministerie van VWS, het

Innovatiefonds Zorgverzekeraars Nederland en ZonMW, met

een looptijd van drie jaar. Het BIBHEP workshop programma

streeft ernaar om in 2017 te kunnen zeggen dat ieder zieken

huis in Nederland, in een gezamenlijke inspanning met de

eerste lijn, bewust meewerkt aan het opsporen van chronische

hepatitis B en C, zodat degenen met progressieve leverschade

behandeling krijgen om zo het sterftepercentage terug te bren

gen. De NVH ondersteunt dit project van harte en hoopt op

uw medewerking en inzet.

Naar aanleiding van het pleidooi van Prof. Peter Jansen tijdens

de voorjaarsvergadering om een funding body op te zetten

van waaruit Nederlands leveronderzoek kan worden gesub

sidieerd, heeft het NVH bestuur met Prof. Jansen, Schalm en

Van Berge Henegouwen dit onderwerp verder bediscussieerd.

In het huidige klimaat is weinig of geen geld beschikbaar voor

klinisch en basaal leveronderzoek en we menen dat dit moet

veranderen. In de komende tijd zullen wij daarom samen met

hen, de Leverstichting Nederland en de Nederlandse Lever

patiënten Vereniging verder onderzoeken wat de mogelijk

heden en haalbaarheid zijn om dit initiatief van de grond te

krijgen.

Ook willen wij nog maar eens benadrukken dat we het als een

taak van de NVH zien om informatie rondom hepatologische

klinische studies te verspreiden. Hepatologische klinische stu

dies kunnen worden aangemeld via de NVH website (zie www.

hepatologie.org/indienenonderzoek). We onderscheiden

twee soorten klinische studies: 1. multicenter studies waarvoor

een NVHkeurmerk kan worden aangevraagd (zie richtlijnen

www.hepatologie.org/nvhgoedkeuringonderzoek). Dit zijn

studies waarin een duidelijke samenwerking tussen diverse

centra kan worden aangetoond. De NVH wil graag aan dit

soort studies ‘endorsement’ geven, omdat het samenwerking

tussen verschillende lever centra wil bevorderen.

2. Ook singlecenter studies waarin wordt opgeroepen om

specifieke patiënten te verwijzen, maar waarvoor geen NVH

keurmerk wordt gegeven, zetten wij graag op de NVH website

ter kennisgeving.

Graag vragen we uw aandacht voor een nieuwe studie geïniti

eerd door het Radboudumc in Nijmegen in patiënten met een

grote symptomatische levercyste, waarnaar in de LEVER Casus

(pagina 12) wordt verwezen.

Tenslotte willen we u graag wijzen op de komende meetings

georganiseerd door de NVH. Op 9 en 10 oktober is er de na

jaarsvergadering in Veldhoven met als hoogtepunt het klinisch

symposium ‘Hepatitis C – nieuwe ontwikkelingen’. Op 30 en

31 oktober is er weer een Dutch Liver Retreat (DLR) georgani

seerd in Spier, waar we het basale en translationele leveronder

zoek in Nederland zullen bespreken.

We hopen u van harte op tenminste een van deze twee mee

tings te verwelkomen!

Saskia van Mil, secretaris NVH

V A N D E S E C R E T A R I S

Geachte leden,


LEVE

R

NIE

UW

S

In juni jl. vond de dutch liver week

2014 plaats op een nieuwe locatie, te

weten het mövenpick hotel te amster-

dam. voor de derde maal georgani-

seerd in samenwerking met de vlaamse

universiteiten. de echocursus op

24 juni trok het hoogste aantal deel-

nemers tot nu toe: 36 deelnemers uit

nederland en vlaanderen. er was veel

enthousiasme, de deelnemers en do-

centen gingen nog tot in de avond door

met oefenen op de echosimulatoren.

de aansluitende cursus klinische hepa-

tologie trok gemiddeld 70 deelnemers

per dag, waaronder 16 vlamingen. de

evaluatie gaf te zien dat de inhoud van het

HCV symposium

Hepatitis C – nieuwe ontwikkelingen

Voorzitters: R.A. de Man en J.G.P. Reijnders

13.00 Acute hepatitis C: epidemiologie en behandeling B.J.A. Rijnders, internist-infectioloog, Erasmus MC, Rotterdam 13.30 Chronische hepatitis C: lange termijn effecten van behandeling en risico op hepatocellulair carcinoom A.J.P. van der Meer, aios MDL, IJsselland Ziekenhuis, Capelle a/d IJssel 14.00 Chronische hepatitis C: Nieuwe middelen S.B. Willemse, MDL-arts, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam

14.30 HCV 2014: Start u behandeling nu of wacht u tot morgen? Prof. dr. A.I.M. Hoepelman, internist-infectioloog, Universitair Medisch Centrum Utrecht

14.50 Einde symposium

15.00 Koffie en thee in de expositiehal

Save the date! 9 oktober 2014

Tijd: 13.00 – 15.00 uur Locatie: Brabantzaal, NH Koningshof, te Veldhoven

Inschrijven via www.nvge.nl najaarscongres 2014

Terugblik op DLW 2014

programma, de uitvoering en organisatie,

catering en bereikbaarheid gemiddeld een

8 en hoger scoorden. Ook was er een

avond ruimte voor ontspanning: neder-

landse en vlaamse aios maakten een rond-

vaart door de grachten van amsterdam en

streken daarna voor een informeel diner

neer bij jamie Oliver’s Fifteen aan het ij.

Enkele reacties (zie inzet foto):sandra coenen, 4e jaars aiOs, rijnstate

ziekenhuis: ‘ik ben blij dat ik naar de dlw

ben gegaan. ik ben nog meer gemotiveerd

geraakt. de dlw heeft mij doen beseffen

dat ik de juiste keuze heb gemaakt, het

was echt een hele leuke cursus’.

Baro keno deressa, 5e jaars, hepato-gas-

troenteroloog in opleiding in Brussel: ‘de

programma’s waren goed georganiseerd

d.w.z het klinische aspect, pathofysiologi-

sche proces, dagelijkse klinische nuttighe-

den, genetica, histologische waardes en

beperkingen. ik zou zeggen “a wonderful

collective quality: locatie, programma’s,

organisatie, verworven kennis en sociali-

satie”.

al met al kijken we terug op een zeer

geslaagde dlw 2014!

namens de organisatiecommissie,

Minneke Coenraad

Marie José van Gijtenbeek

Vlnr: Baro keno deressa, prof. dr. sven

Francque, sandra coenen, rob de knegt,

minneke coenraad

5

LEVE

R

IN

DE

SCH

IJN

WER

PER

S

Lees verder op pagina 6.

denk je aan rotterdam dan denk je aan rob de man. veel rotterdamser krijg je ze niet. hoe moet de nieuwe generatie mdl-artsen worden opgeleid in de leverziekten en wat vindt hij van het beleidsplan van de mdl? een gedreven opleider aan het woord.

Een interview met Robert Auke de Man

dOOr COEN PAULUSMA en BERT BAAK

je kunt niet alles je zult moeten kiezen

zelf een beetje ‘buitenland’: je kunt

elke keer wat anders doen. Het is een

beetje onzin om voor je opleiding naar

het buitenland te gaan, als het ook in

het binnenland kan. Ik heb aios nooit

negatief geadviseerd om naar het bui

tenland te gaan voor een stage, indien

de aanvraag goed gemotiveerd was. Het

moet wel in het plaatje passen. Je moet

je afvragen wat je er gaat halen. Het

moet niet allemaal ‘in de lucht blijven

hangen’. Als je me vraagt waar ik zelf

wel naar toe zou willen, dan zou ik zeg

gen: Parijs, Hôspital Universitaire, Paul

Brousse. Dat is het summum. Alles is op

de leverziekten toegeschreven.

De hepatologie en het beleidsplan MDL ‘Excelleren in de breedte’.In het beleidsplan wordt erg uitgegaan

van de markt en het numerieke. Je

kunt dan kiezen om meer mensen op

te leiden met een lever en voedingpro

fiel, maar de markt is in beweging. Elk

ziekenhuis kan zelf bepalen hoe de zorg

wordt georganiseerd. Wordt de hepati

tiszorg gedaan door HIVdokters of juist

niet, dat maakt dan wel uit. We moeten

naar het palet kijken dat we in de

opleiding willen aanbieden en mensen

afleveren die zich geëquipeerd voelen.

Niet teveel naar de markt kijken, want

die is wel overspannen met veel nadruk

op scopiewerk.

Ik heb een missie voor de lever, niet

alleen voor hepatitis. Dus het smalle

segment van ‘hepatitiszorg’ is wat mij

betreft afhankelijk van afspraken. Dat

kunnen hele pragmatische keuzes zijn

en elke vakgroep mag het zelf uitkiezen.

Het concurrentiemodel gaat daarbij

voorbij aan de lokale situatie. Vecht

elkaar vooral de tent niet uit.

De hepatologie is inclusief kennis van

galwegpathologie en cholestase. Zelf

vind ik het overigens niet zo nodig om

ERCP’s te doen. Ik vind dat ook niet

erg, je kunt niet alles excellent doen.

Wel trek je met ERCP’s een ander soort

aios aan.

Er zitten veel internistische kanten aan

de hepatologie, zoals de immuunsup

pressie en de water en zouthuishou

ding. Die kennis moet in de nieuwe op

leiding beter in één continuüm gegeven

worden. Dat zet ook de eerste twee jaar

van de opleiding op scherp. Daarover

wordt nu overleg gevoerd door NVMDL

met de NIV. Overigens is de immuun

suppressie van de lever en zijn compli

caties niet veel anders dan die bij IBD.

Verder is de ICstage nu een vereiste.

Het kan best dat perifere ziekenhuizen

niet altijd alles kunnen coveren. De

aios zal dus mobieler moeten worden.

Uitgangspunt daarbij is dat in de MDL

opleiding meer verplicht gesteld zal

RotterdamIn ben geboren en getogen in Rotter

dam. En vanaf 1992 werkzaam in het

Erasmus MC, ook in Rotterdam. Onze

MDLafdeling heeft 5 FTE leverartsen

en 10 MDartsen. Er zijn ongeveer

18 aios in het Erasmus Mc. Ik ben nu

alweer acht jaar opleider. Janneke van

der Woude is plaatsvervanger. In de

kliniek zijn er aparte diensten voor de

Lbedden en de MDbedden. Er zijn

drie aios werkzaam op de Lafdeling,

één op de transplantatie, één op zaal en

één voor de consulten. Er is één aios bij

ons vanwege het ‘Etalageproject’ voor

de leverziekten. Een aios betekent op dit

moment standaard 0.8 FTE.

BuitenlandIk heb nooit ergens anders gewerkt dan

in Rotterdam. Eigenlijk is Rotterdam


worden en er minder vrijblijvendheid

zal zijn.

De leverspecialisatie is als aandachtsge

bied nog niet goed genoeg beschreven.

Het zal duidelijk zijn dat dit alleen kan

in plaatsen met grote volumina. Echo

‘for dummy’s’ zal een onderdeel wor

den. Dat moet iedereen leren. In mijn

ervaring liggen de radiologen daar

over niet dwars. Verder een poli voor

galwegproblematiek, hepatitis en voor

levertumoren.

De Man - de mensIk ben gehuwd met Annemarijke

Breimer en samen hebben we vier kin

deren. Eén dochter doet geneeskunde.

We hebben twee honden, borderterriërs,

en die zijn heel goed trainbaar.

We zijn met zijn allen op gehoorzaam

heidstraining geweest. Ik kook wel eens

en weet wel wat van wijn. Ik heb vroeger

intensief geroeid, maar nu ben ik niet

meer op het water te vinden.

Curriculum vitae

naam robert auke de man

geboortedatum 01-03-1957

geboorteplaats rotterdam

1975-1978 studie economie erasmus universiteit

1978-1985 studie geneeskunde erasmus universiteit

1985-1987 promotieonderzoek hepatologie erasmus mc

1987-1992 interne geneeskunde erasmus mc

1992-1995 Opleiding tot mdl-arts erasmus mc

1992-heden stafarts maag,darm- en leverziekten erasmus mc

2006-heden Opleider mdl erasmus mc

proefschrift 1990 antiviral combination therapy in chronic hepatitis B.

promotor prof. dr. s.w. schalm

Laatste boodschapIk zou de aios willen uitnodigen om

mobiel te zijn. Ga halen wat je nodig

hebt en ga het halen waar je het kunt

krijgen. Wees ‘eager’ en gefocust.

Opleiding is continu maar de bijscho

ling daarna wordt per dag uitgegeven,

gebruik dat momentum. Laten we

bouwen aan een nieuwe generatie. Dat

mag ook parttime.

DE EERSTE KEER

Deze rubriek wordt geschreven door

aios; gegrepen uit de dagelijkse hepato-

logie praktijk, een bijzondere patiënt,

een zeldzame diagnose of een opvallend

ziektebeloop.

Hé Reijnders, ik zag je laatst in het

Ikazia Ziekenhuis lopen in Rotterdam

Zuid.

Ja klopt, de afgelopen twee jaar heb ik

daar gewerkt. Sinds een maand werk ik

nu weer in het Erasmus MC. Alles goed

verder?

Laatste paar keer had ik Zoutendijk,

ook een goede dokter. Gaf gewoon

dezelfde pillen als jij. Zoutendijk zei

ook dat ik absoluut niet met plastic

planten mag werken. Is heel slecht voor

de lever, zei hij.

Ja, zei hij dat echt? Heb je nu nog werk?

En veel koffie drinken zei Zoutendijk.

Dat is goed voor de lever. Ik drink hier

altijd 4-5 kopjes koffie. Waar is Zou-

tendijk gebleven? Is hij ook weg?

Ja dr. Zoutendijk werkt nu in het Ikazia

Ziekenhuis. Ik weet trouwens niet of

deze automaatkoffie van het ziekenhuis

nu zo geweldig is voor je gezondheid.

Neem je verder je medicatie elke dag in?

Lever is verder goed hè. Ik heb wel weer

nieuwe medicijnen nodig. Is er nog een

studie waar ik aan mee kan doen? Tien

buizen bloed is voor mij geen probleem

hoor.

Nee, er lopen op dit moment geen stu

dies. Hier is je recept.

De heer K. pakt het recept aan, geeft

mij een hand, en verdwijnt door de

deur. Zoals gewoonlijk vergeet hij een

afspraak te maken. Over drie maanden

komt hij wel weer opdagen. Mijn pen

heeft hij me in de tussentijd ook weer

ontfutseld.

De heer K. geeft daarom de pen door

aan Joep de Bruijne.

Jurriën Reijnders, aios MDL

Erasmus MC, Rotterdam

Ook iets meegemaakt maar niet de pen

gekregen? Mail naar e.m.m.kuiper@

erasmusmc.nl

Vervolg van pagina 5.

7

LEVE

R

BA

SALI

ST

Baukje schotanus?

HOE GAAT HET EIGENLIJK MET...?

Zo’n moleculair stamcelbiologische

promotie in een veterinair klinische

setting paste uitstekend in mijn ambitie

een klinischwetenschappelijke carrière

op te bouwen. Tijdens mijn promotie

heb ik aangetoond dat ook de lever

stamcel respons in mens en hond

identiek is, afhankelijk van het stadium

en de aard van de leverziekte. Een bij

uitstek interessante ziekte die we bij

de hond karakteriseerden is lobulaire

dissecterende hepatitis (LDH), een

klinisch acuut ziektebeeld met histolo

gisch een hoog stadium van fibrose en

massaal geactiveerde stamcellen. Ge

bruik makend van dit unieke beeld van

LDH heb ik de moleculaire mechanis

men die een rol spelen in de prolife

ratie, differentiatie en migratie van de

leverstamcellen vervolgens onderzocht.

Mijn interesse ging voornamelijk uit

naar de rol van Wnt en Notch, sig

naleringsroutes die belangrijk zijn in

de embryonale ontwikkeling van de

lever, en in muizen ook van belang zijn

gebleken in de activatie van de adulte

leverstamcellen. Voordat fundamentele

bevindingen uit deze experimentele

muizenstudies naar de (humane) kli

niek kunnen worden vertaald, moeten


Hoe belandt een dierenarts in

het fundamenteel onderzoek?

Hoewel het niet heel gebrui

kelijk is, is het voor mij een logische

ontwikkeling geweest. Mijn fascinatie

voor onderzoek ontstond tijdens een

jaar Excellent Tracé, een extracurri

culair onderzoeksjaar voor studenten

diergeneeskunde, tegenwoordig het

Honours Program. Het enthousiasme

en de passie van mijn begeleiders waren

aanstekelijk en bezorgden mij een grote

liefde voor onderzoek. Ik wist zeker

dat ik ‘ergens in mijn carrière’ een

promotie zou willen voltooien maar

startte na het afronden van mijn studie

diergeneeskunde eerst met de opleiding

tot specialist interne geneeskunde voor

gezelschapsdieren aan de universiteits

kliniek in Utrecht, een lang gekoesterde

ambitie. Aan het einde van mijn eerste

jaar bood Professor Jan Rothuizen mij

een promotieplek aan in de leveron

derzoeksgroep. In de jaren voorafgaand

was aangetoond dat de histologische en

moleculaire mechanismen van lever

ziekte en regeneratie in de hond en

mens bijna identiek zijn. De volgende

stap was om deze gelijkenis ook aan te

tonen op het adulte leverstamcel vlak.

dezelfde mechanismen in de mens

worden aangetoond en moet een trans

lationeel diermodel ingezet worden om

inzicht in efficiëntie en veiligheid te

krijgen en de risico’s van implementatie

te verminderen. De hond lijkt hiervoor

uitermate geschikt. Daarom heb ik

gekeken naar het effect van de signale

ringsroutes in de leverstamcellen van

de mens en van de hond, zowel in (pri

maire) celkweken als in leverweefsels.

Van deze studies zetten we momenteel

nog de laatste puntjes op de i.

Een half jaar voor het einde van mijn

promotie ging ik terug de kliniek in om

mijn opleiding tot internist te vervolgen.

Maar eenmaal in de kliniek werd snel

duidelijk dat mijn hart inmiddels bij

het onderzoek lag en niet meer bij het

klinische werk. Het aanbod om binnen

de onderzoeksgroep als postdoc verder

te gaan nam ik graag aan en zo kwam ik

full time in het onderzoek.

De groep Clevers was er inmiddels in

geslaagd ook leverstamcellen, naast

bijvoorbeeld darm, maag en huid, in

de vorm van organoïden langdurig en

normale lever ldh

let’s make every svr point count

AbbVie is een jong bedrijf met een rijke historie. Wij combineren onze passie met geavanceerde wetenschap en wereldwijde mogelijkheden om nieuwe geneesmiddelen te

ontwikkelen voor mensen met een complexe aandoening. Elke dag werken er wereldwijd zo’n 25.000 collega’s aan het verbeteren van de levenskwaliteit van deze mensen en hun omgeving.

Hepatitis C is een nieuw therapeutisch gebied voor AbbVie en ook hier streven wij ernaar het leven van mensen signifi cant te verbeteren. Dit doen wij graag samen met u! Spreekt u dit aan?

www.lifebeyondcure.com

life beyond curebuilding it together

14XXX-ABB - Advertentie Lever.indd 1 16-09-14 16:42

9

genetisch stabiel te kweken. Organoïden

vormen een robuust model voor onder

andere fundamenteel en toxicologisch

onderzoek, disease modeling en trans

plantaties in humane (aanvankelijk)

metabole leverziekten. Als postdoc was

mijn speerpunt het tot stand brengen

van honden organoïden kweken, en het

versterken van de samenwerking met

het Hubrecht Instituut (Clevers, Vries,

Huch (inmiddels Gurdon Insitute,

Cambridge) en het Wilhelmina

Kinderziekenhuis (Nieuwenhuizen,

Fuchs, Houwen).

Binnen dit consortium wordt de hond

ingezet als groot translationeel diermo

del voor validatie en technische optima

lisatie van organoïden transplantaties.

Momenteel werken we met de hele

levergroep in Utrecht toe naar de eerste

transplantatie van leverorganoïden in

de hond, waarbij we gebruik maken van

de Beagleton met COMMD1 deletie.

Deze hond ontwikkelt kopergerelateerde

hepatitis en cirrhosis wanneer hij niet

behandeld wordt met penicilamine, en

is een belangrijk model voor Wilson’s

disease.

Met mijn keuze om vol voor het (trans

lationele) onderzoek te gaan, wilde ik

ook mijn horizon verbreden en meer

expertise opdoen binnen het fundamen

tele onderzoek. Professor Stuart Forbes

van het Scottish Centre for Regenerative

Medicine in Edinburgh doet onderzoek

naar lever stamcellen en regeneratie.

Een samenwerking met zijn groep zou

veel toegevoegde waarde voor onze

groep in Utrecht hebben, gezien zijn

expertise met muismodellen, humaan

werk en klinische transplantatie studies.

Onze wederzijdse interesse ligt ook in

de actieve rol van de leverstamcellen in

de ontwikkeling van fibrose. Door het

verkrijgen van een NWO Rubicon beurs

ben ik nu met mijn gezin in Edinburgh

waar ik me onderdompel in het funda

mentele leverstamcel en fibrose onder

zoek. Het is een ontzettend leerzaam

jaar voor mij als onderzoeker en een

enorme verrijking voor ons als gezin. Ik

onderzoek hoe de stamcellen bijdragen

aan fibrose ontwikkeling tijdens ziekte,

en ben specifiek geïnteresseerd in de

functie van fibrose tijdens regeneratie

en de rol die de communicatie van pro

genitor cellen met de omgevende cellen

in de niche daarin speelt. Dit is ook de

richting die ik wil doorzetten als ik na

dit jaar weer terug ben in de levergroep

in Utrecht. De sterke Regeneratieve


Geneeskunde community in Utrecht

met de unieke mogelijkheid om klini

sche potentie van nieuwe fundamentele

bevindingen in de hond(patiënt) te

vertalen als voorbereiding op toepassing

in de humane kliniek, zijn voor mij een

belangrijke reden om weer terug te gaan

naar die plek.

Biosketchdr. Baukje schotanus (1978) studeerde diergeneeskunde aan de universiteit van

gent en de universiteit van utrecht. ze behaalde haar master of veterinary research

in 2004 en studeerde af in 2005. ze werkte een jaar als dierenarts aan de uni-

versiteitskliniek voor gezelschapsdieren. van 2006 - 2011 deed ze haar promotie

onderzoek naar de leverstamcellen in mens en hond bij de afdeling geneeskunde

voor gezelschapsdieren van de Faculteit diergeneeskunde in utrecht. in november

2011 verdedigde ze cum laude haar proefschrift. tijdens haar promotie verkreeg

ze een nwO-agikO beurs voor onderzoek naar de moleculaire analyse van leverstam

cel proliferatie. na haar promotie werkte ze een jaar als postdoc bij de levergroep

van het departement voor gezelschapsdieren aan de ontwikkeling van honden

leverorganoïden ter voorbereiding op de transplantatie van deze cellen in de hond

als translationeel diermodel. met een toegekende rubicon beurs voor de rol van

leverstamcellen in de ontwikkeling van fibrose tijdens chronische lever ziekte werkt

ze momenteel in de onderzoeksgroep van professor stuart Forbes aan het centrum

voor regeneratieve geneeskunde in edinburgh. per december 2014 zal ze haar werk

in utrecht voortzetten.

Publicaties:h.s. kruitwagen, B. spee, c.s. viebahn, h.B. venema, l.c. penning, g.c.m.

grinwis, r.p. Favier, t.s.g.a.m. van den ingh, j. rothuizen, B.a. schotanus.

the canine hepatic progenitor cell niche: molecular characterisation in health and

disease. the veterinary journal 2014; doi: 10.1016/j.tvjl.2014.05.024

B.a. schotanus, l.c. penning and B. spee potential of regenerative medicine techni-

ques in canine hepatology. veterinary Quarterly 2014;33(4):207–216

w.c. hsieh, a.c. mackinnon, w.y. lu, j. jung, l. Boulter, n.c. henderson, k.j

simpson, B.a. schotanus, d. wojtacha, t.g. Bird, c.n. medine, d.c. hay, t. sethi,

j.p. iredale, s.j. Forbes. galectin-3 regulates hepatic progenitor cell expansion during

liver injury. gut 2014; doi: 10.1136/gutjnl-2013-306290

B. spee*, g. carpino*, B.a. schotanus, a. katoonizadeh, s. van der Borght,

e. gaudio, t.a. roskams. characterization of the liver progenitor cell niche in liver

diseases: potential involvement of wnt and notch signalling. gut 2010;59(2):247-257

B.a. schotanus, t.s.g.a.m. van den ingh, l.c. penning, j. rothuizen, t. roskams,

B. spee. cross-species immunohistochemical investigation of the activation of

the liver progenitor cell niche in different types of liver disease. liver international

2009;29(8):1241-1252

let’s make every svr point count

AbbVie is een jong bedrijf met een rijke historie. Wij combineren onze passie met geavanceerde wetenschap en wereldwijde mogelijkheden om nieuwe geneesmiddelen te

ontwikkelen voor mensen met een complexe aandoening. Elke dag werken er wereldwijd zo’n 25.000 collega’s aan het verbeteren van de levenskwaliteit van deze mensen en hun omgeving.

Hepatitis C is een nieuw therapeutisch gebied voor AbbVie en ook hier streven wij ernaar het leven van mensen signifi cant te verbeteren. Dit doen wij graag samen met u! Spreekt u dit aan?

www.lifebeyondcure.com

life beyond curebuilding it together

14XXX-ABB - Advertentie Lever.indd 1 16-09-14 16:42


LEVE

R

IN

GEZ

ON

DEN website www.hepatitisinfo.nl

De website is overzichtelijk

ingericht. Op de homepage

vindt u informatie over de

website, contactgegevens, de agenda,

links naar relevante andere websites en

kunt u een vraag stellen. Via de tabs

komt u bij brochures over hepatitis A,

B en C, richtlijnen betreffende virale

hepatitis, projecten voor preventie en

opsporing virale hepatitis, de lopende

klinische trials in Nederland en de

centra die daaraan participeren, en de

kennisbank. In de kennisbank kunt u

door het aanvinken van enkele tref

woorden, alle relevante informatie over

dat onderwerp vinden.

Tenslotte kunt u onder ‘deskundig

heidsbevordering’ relevante rapporten

en publicaties vinden op het gebied van

virale hepatitis, en vindt u enkele pre

sentaties in powerpoint die de profes

sional kan gebruiken bij het geven van

informatie of voorlichting over virale

hepatitis.

Professionals en het algemeen publiek

kunnen via de website vragen stellen.

Deze vragen zullen beantwoord worden

door de webbeheerders. Achter de

webbeheerders staat een redactieraad

met daarin vertegenwoordiging van de

NVH, de NIV en de MLDS.

De informatie die te vinden is op de

website is vooral gericht op professio

nals in de gezondheidszorg. Dit neemt

echter niet weg dat er ook voor patiën

ten, betrokkenen en andere geïnteres

seerden informatie te vinden is op de

website www.hepatitisinfo.nl.

Met het oprichten van deze website is

de lacune die gevallen is in de informa

tievoorziening over virale hepatitis als

Onlangs verscheen de richtlijn

voor de diagnose en behande

ling van het intrahepatische

cholangiocarcinoom (iCCA) van de

Internationale Liver Cancer Association

(ILCA; J Hepatol 2014; 60:12681289).

De wereldwijde incidentie van iCCA

stijgt. Het iCCA wordt toenemend als

aparte CCA entiteit gezien. Deze richt

vanaf september 2013 is de website www.hepatitisinfo.nl online te bezoeken. Op de website vindt u alle relevante informatie over virale hepatitis. de meerwaarde van de website is dan ook dat informatie over hepatitis betreffende preventie, bewustwording, case finding en behandeling gebundeld is en dat via deze website, de bezoeker snel terecht komt bij de informatie die gezocht wordt.

gevolg van de sluiting van het Nationaal

Hepatitis Centrum deels weer opgevuld.

De informatie die te vinden is op de web

site is echter nooit compleet. We vragen

daarom ook van u om ons op de hoogte

te brengen en houden van onderwer

pen die op de website geplaatst kunnen

worden.

De houders van deze website zijn lid

van de European Association for Study

of Liver Diseases (EASL) en namens de

Nederlandse Leverpatiëntenvereniging lid

van de European Liver Patients’ Associa

tion (ELPA).

richtlijn voor de diagnose en behandeling van het intrahepatisch cholangiocarcinoom

lijn heeft twee doelstellingen: (i) aanbe

velingen voor de klinische praktijk, (ii)

suggesties voor klinische trials en basaal

onderzoek. De auteurs hebben het

GRADE (Grading of Recommendations

Assessment Development and Evalua

tion) systeem gebruikt om de kwaliteit

van de bewijsvoering en de sterkte van

de aanbeveling aan te duiden (kwaliteit

van de bewijsvoering hoog (A), mid

delmatig (B) of laag (C); sterkte van de

aanbeveling sterk (1) of zwak (2). De

aanbevelingen voor nieuw onderzoek

zijn in onze beknopte samenvatting

buiten beschouwing gelaten.

1. Classificatie: Er wordt aangeraden

CCA te subclassificeren in intrahe

patisch (iCCA), perihilair (pCCA) of

11

distaal (dCCA). De termen Klatskin

en extrahepatisch worden ontmoe

digd (A1).

2. Risicofactoren: iCCA kent in de Wes

terse wereld dezelfde risicofactoren als

HCC, waaronder cirrose, chronische

virale hepatitis, overmatig alcohol ge

bruik, diabetes, en overgewicht (A1).

3. Moleculaire pathogenese: Signaal

transductie paden, stimulatoren van

carcinogenese, en potentiele doel

witten van therapieën in iCCA zijn

onder andere KRAS/MAPK, EGFR,

IL6/STAT, IDH 1/2, FGFR2 en MET

signalering (C1).

4. Diagnostiek: Histopathologische be

vestiging is vereist voor een definitieve

diagnose van iCCA (A1). Patholo

gische diagnose van iCCA is geba

seerd op de WHO classificatie voor

galwegkanker. Het onderscheiden

van gemetastaseerd adenocarcinoom

van primair iCCA kan aanvullende

klinische, radiologische en endosco

pische onderzoeken vereisen (B1).

Immunokleuringen om markers van

hepatocellulair carcinoom (bijv. GP3,

HSP70, glutamine synthetase) of

voorloper cellen (bijv. K19, EpCAM)

aan te tonen worden aanbevolen om

iCCA te onderscheiden van gecombi

neerd hepatocellulaircholangiocar

cinoom met een ander beleid (B1).

In noncirrotische patiënten is een

vermoedelijke radiologische diagnose

voldoende om een chirurgische resec

tie uit te voeren (B1). De PETscan

is niet accuraat voor de vroegtijdige

diagnose van iCCA en zijn rol in

stagering blijft omstreden (B2). Sero

logische tumormarkers zoals CA199

zijn niet sensitief en predictief voor

de diagnose van iCCA, maar kunnen

een prognostische waarde hebben

(B1). Om te bepalen of de tumor

resectabel is of dat er sprake is van

intra en extrahepatische metastases

of veneuze en arteriële invasie, kan

het beste gebruik gemaakt worden van

beeldvormend onderzoek (CT en/of

MRI) (A1).

5. Stagering: De 7e editie van het AJCC/

UICCA stageringsschema voor gerese

ceerd iCCA is momenteel de stage

ringsmethode van voorkeur. (B1)

6. Chirurgische behandeling: Chirurgi

sche resectie is de behandeling van

keuze voor iCCA (B1). De beste

kandidaten voor resectie zijn patiën

ten met een solitaire intrahepatische

tumor zonder bewijs voor uitzaaiing.

Patiënten die een intrahepatische

metastase, vasculaire invasie of een

evidente lymfklier metastase vertonen,

zouden niet in aanmerking moe

ten komen voor resectie (B1). Er is

geen indicatie voor het routinematig

uitvoeren voor stageringslaparoscopie

(C2). Lymfadenectomie van regionale

klieren wordt geadviseerd gezien zijn

prognostische waarde (B2). Ernstig

leverfalen in cirrotische patiënten sluit

een chirurgische resectie uit (A1). Er

is geen vastgestelde adjuvante therapie

na resectie (B1).

7. Levertransplantatie: Levertransplanta

tie wordt niet aangeraden voor iCCA

of gecombineerd HCCiCCA, omdat

de resultaten veel minder goed zijn

dan van andere indicaties. Lever

transplantatie zou alleen aangeboden

moeten worden in centra die klinische

onderzoeksprotocollen hanteren met

een begeleidende adjuvante of neoad

juvante chemotherapie (B2).

8. Loco-regionale therapie: Er zijn geen

bewezen locoregionale behandelingen

van inoperabel iCCA (B1). External

beam radiotherapie (EBRT) wordt

niet aangeraden als standaardthera

pie voor patiënten met inoperabel

iCCA (B2). Transarteriële chemo

embolisatie (TACE) en transarteriële

radioembolisatie (TARE) laten een

antitumor effect zien met accepta

bele toxiciteit, maar behoeven verder

onderzoek voor patiënten met een in

operabel iCCA. Transarteriële chemo

infusie (TACI) wordt niet aangeraden

voor inoperabel iCCA (C2). Radiofre

quente ablatie (RFA) kan overwogen

worden voor kleine, solitaire laesies

kleiner dan 3cm indien chirurgie geen

optie is, maar aanvullend wetenschap

pelijk bewijs hiervoor is nodig (C2).

9. Systemische therapie: De combina

tie cisplatine/gemcitabine wordt in

de klinische praktijk gebruikt voor

inoperabel iCCA. Toch zijn de ge

publiceerde data te beperkt om deze

behandeling als standaardbehandeling

te betitelen (B2). Er is geen bewijs dat

2e lijns chemotherapie in het geval

van ziekteprogressie onder cisplatine/

gemcitabine de overleving verbetert

(B2). Gerandomiseerde, gecontroleer

de therapeutische studies alleen voor

patiënten met iCCA zijn noodzakelijk.

Drs. L.M. Hubers en prof. dr. U. Beuers.

Afdeling Maag, Darm en Leverziek

ten, Academisch Medisch Centrum te

Amsterdam

figuur 1: Beoogd algoritme voor de behandeling van icca .


Er werd besloten tot een expectatief beleid. Na enkele

maanden werd middels een followup CT scan verdere

toename van de cystediameter tot 20 cm gezien. Door

de druk van de levercyste reikte de linker leverkwab voorbij

de mediaan tot tegen de maag. Daarnaast was er sprake van

een hoogstand van het rechter diafragma en een verplaatsing

van de rechter nier naar caudomediaal (Figuur 1). Wegens de

aanhoudende klachten en groei van deze forse levercyste werd

patiënte verwezen naar ons centrum voor behandeling.

In overleg met de interventieradiologie werd besloten de

symptomatische levercyste te behandelen middels aspiratie

sclerotherapie. Na drainage van 2,5 liter cystevocht werd de

levercyste tien minuten gespoeld met ethanol (96%; 50 ml).

Deze behandeling is ongecompliceerd verlopen en patiënte

kon de volgende dag worden ontslagen uit ons ziekenhuis.

Een maand na behandeling zagen wij patiënte opnieuw. De

klachten van druk in de bovenbuik en dyspnoe waren duide

lijk afgenomen. De conditie van patiënte was langzaam ver

beterd, echter de klacht van vroege verzadiging persisteerde.

Echografisch zagen wij dat de levercyste zich opnieuw gevuld

had tot een doorsnede van 16 cm. Gedurende de daaropvol

gende maanden zagen we geen verdere afname van de lever

cyste. In overleg met patiënte werd besloten vooralsnog geen

volgende behandeling uit te voeren. Echter, bij recidiverende

of toenemende klachten zal een tweede aspiratiesclerothera

pie met patiënte besproken worden.

casusLE

VER

C

ASU

S

de recidiverende levercyste na invasieve behandeling: tijd voor combinatietherapie?een 53-jarige patiënte ontwikkelde in de loop van een aantal maanden klachten van druk in de bovenbuik en een snelle verzadiging gedurende de maaltijd. daarnaast was ze kortademig en klaagde over een afgenomen conditie. de voorgeschiedenis van patiënte vermeldde hypertensie en multipele levercysten. Bij lichamelijk onderzoek was er sprake van hepatomegalie waarbij de lever tot circa 3 cm onder de ribbenboog palpabel was. laboratorium- onderzoek was niet afwijkend. echografisch onderzoek toonde een lever met de bekende multipele levercysten. Opvallend was een duidelijk grotere, dominante levercyste craniaal in de rechter leverkwab met een maximale diameter van 18 cm.

figuur 1.

coronale ct doorsnede toont een dominante levercyste voor-

afgaand aan de behandeling met aspiratie-sclerotherapie. er is

sprake van verschuiving van de linker leverkwab voorbij de medi-

aan tot tegen de maag, een hoogstand van het rechter diafragma

en verplaatsing van de rechter nier naar caudomediaal.

13

BesprekingEr wordt geschat dat circa 2.511% van de bevolking één of

meerdere levercysten heeft.(1) Door een constante vochtpro

ductie in de cyste kan deze dermate in volume toenemen dat

er klachten ontstaan. Indien er sprake is van een grote sympto

matische levercyste (> 5 cm), kan aspiratiesclerotherapie als

behandeling worden ingezet.(2)

Aspiratiesclerotherapie is een veilige en minimaal invasieve

behandeling waarbij de levercyste door de interventieradio

loog echogeleid percutaan wordt gedraineerd. Na uitsluiting

van eventuele lekkage met behulp van contrast (galwegen of

peritoneale holte), wordt de levercyste gespoeld met een scle

rosant. Als sclerosant wordt ethanol (96%) het meest frequent

toegepast. Middels deze sclerotherapie wordt het vochtprodu

cerende cyste epitheel gedestrueerd wat leidt tot afname van

de levercyste diameter.(3, 4)

Ondanks goede resultaten lijkt het volumereducerende effect

van aspiratiesclerotherapie te worden beperkt door reaccu

mulatie van vocht in de cyste direct na de behandeling.(3) Met

name bij grotere levercysten lijkt een enkele interventie vaak

niet afdoende. Dit leidt in veel gevallen tot een tweede of derde

behandeling alvorens voldoende reductie is bereikt.

Graag zouden we de effectiviteit van aspiratiesclerotherapie

willen verbeteren door deze te combineren met een soma

tostatineanaloog. Basaal onderzoek heeft aangetoond dat

somatostatineanalogen de cystevocht productie kunnen

afremmen.(5) In daaropvolgende klinische studies werd het

remmende effect van lanreotide en octreotide op het levervo

lume aangetoond bij patiënten met polycysteuze lever

ziekte.(6) Recent is een derde somatostatineanaloog, pasireoti

de (SOM230), geïntroduceerd. Pasireotide is een langwerkend

somatostatineanaloog met een hogere affiniteit voor somato

statine receptoren dan de eerder beschreven analogen.(7, 8)

Wij willen middels een gerandomiseerd, dubbelblind en

placebogecontroleerde trial (SCLEROCYST, clinicaltrials.gov:

NCT02048319) het gecombineerde reducerende effect van

pasireotide en aspiratiesclerotherapie op de levercyste bestu

deren. Ons doel is om de vochtproductie na aspiratiesclero

Referenties1. larssen tB, rorvik j, hoff sr, horn a, rosendahl k. the oc-

currence of asymptomatic and symptomatic simple hepatic

cysts. a prospective, hospital-based study. clinical radiology.

2005;60(9):1026-9. epub 2005/08/30.

2. drenth jp, chrispijn m, nagorney dm, kamath ps, torres ve.

medical and surgical treatment options for polycystic liver

disease. hepatology. 2010;52(6):2223-30. epub 2010/11/26.

3. larssen tB, rosendahl k, horn a, jensen dk, rorvik j. single-

session alcohol sclerotherapy in symptomatic benign hepatic

cysts performed with a time of exposure to alcohol of 10 min:

initial results. european radiology. 2003;13(12):2627-32. epub

2003/09/05.

4. Benzimra j, ronot m, Fuks d, abdel-rehim m, sibert a, Farges

O, et al. hepatic cysts treated with percutaneous ethanol

sclerotherapy: time to extend the indications to haemorrhagic

cysts and polycystic liver disease. eur radiol. 2014. epub

2014/02/25.

5. masyuk tv, masyuk ai, torres ve, harris pc, larusso nF. Octre-

otide inhibits hepatic cystogenesis in a rodent model of polycys-

tic liver disease by reducing cholangiocyte adenosine 3’,5’-cyclic

monophosphate. gastroenterology. 2007;132(3):1104-16.

epub 2007/03/27.

6. gevers tj, inthout j, caroli a, ruggenenti p, hogan mc, torres

ve, et al. young women with polycystic liver disease respond

best to somatostatin analogues: a pooled analysis of individual

patient data. gastroenterology. 2013;145(2):357-65 e1-2. epub

2013/05/15.

7. masyuk tv, radtke Bn, stroope aj, Banales jm, gradilone sa,

huang B, et al. pasireotide is more effective than octreotide in

reducing hepatorenal cystogenesis in rodents with polycystic

kidney and liver diseases. hepatology. 2013;58(1):409-21.

epub 2012/11/23.

8. schmid ha. pasireotide (sOm230): development, mechanism of

action and potential applications. molecular and cellular endocri-

nology. 2008;286(1-2):69-74. epub 2007/11/06.

therapie met pasireotide te verminderen om zo de effectiviteit

van deze behandeling te vergroten.

Graag vragen wij uw aandacht voor dit onderzoek. Gezien

het lage aantal van patiënten met een grote, symptomatische

levercyste roepen wij u op om mogelijke kandidaten naar ons

door te verwijzen voor eventuele deelname aan onze trial.

Voor nadere informatie verwijzen wij u naar onze oproep

geplaatst op de NVH website: www.nvh.nl/klinischestudies

Drs. Titus F.M. Wijnands, afdeling MDL,

Radboudumc, Nijmegen

Prof. dr. Leo J. Schultze Kool, afdeling Radiologie,


Prof. dr. Joost P.H. Drenth, afdeling MDL,


titus wijnands,

phd student

radboudumc

NIE

UW

Robuuste bescherming tegenrecidiverende episodes vanhepatische encefalopathie 1

* In de hoofdstudie 1 werd gelijktijdig lactulose gebruikt door 91% van de patiënten. Zie elders in deze uitgave voor referenties en verkorte SPC.

Dagelijkse behandeling met XIFAXAN® 550 geeft in vergelijking met de huidige standaardtherapie* de volgende significante voordelen:

58% relatieve risicoreductie op doorbraakepisodes van HE (p<0,001) 1

50% relatieve risicoreductie op ziekenhuisopnames door HE (p=0,01) 1

verbetert de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven bij patiënten met recidiverende HE (P=0,0093) 2

Product onder licentie van Alfa Wassermann S.p.A.XIFAXAN is een handelsmerk van de Alfa Wassermann groep dat in licentie gegeven is aan de Norgine groep.

15

In de VALENCE trial werden 419 patiënten (21% cirrose, 58%

eerder behandeld met PegRBV) met genotype 2 of 3 behan

deld met de NS5Bremmer Sofosbuvir (SOF) en RBV. Bij geno

type 2 werd SVR12 bereikt bij 68/73=93% (95% Betrouwbaar

heids Interval 8598) met 12 weken SOF/RBV. Bij genotype 3

werd SVR12 bereikt bij 213/250= 85% (8089) met 24 weken

SOF/RBV, 91% zonder en 68% met cirrose.

In de ION1 trial, een fase 3 openlabel trial, werden niet eer

der behandelde (naïeve) chronische HCV genotype patiënten

gerandomiseerd naar behandeling met een combinatietablet

met Ledipasvir (LDV) een NS5Aremmer) en Sofosbuvir 12 of

24 weken, met of zonder ribavirin (dus 4 armen).

Van de 865 patiënten had 16% cirrose, was 12% negroïde, en

had 67% genotype 1a. SVR12 werd bereikt na 12 weken SOF/

LDV bij 99%(95% betrouwbaarheids interval [CI], 96100);

97%(9499) na 12 weken LDV/SOF/RBV; 98%(9599) na 24

weken SOF/LDV en 99% (97100) na 24 weken LDV/SOF/

RBV.

In de ION2 trial (openlabel fase 3) werden HCV genotype

1 patiënten behandeld die eerder met Peginterferon (IFN)/

RBV met of zonder een proteaseremmer (telaprevir of boce

previr) niet definitief virusvrij werden gerandomiseerd naar

herbehandeling met LDV/SOF 12 of 24 weken, met of zonder

RBV (4 armen). Van de 440 patiënten had 20% cirrose, en

79% genotype 1a. Ook hier hoge SVR12 percentages: voor 12

weken LDV/SOF 95% (8797); na 12 weken LDV/SOF/RBV

96% (9199); na 24 weken LDV/SOF en LDV/SOF/RBV beide

99% (95100).

In de ION3 trial (openlabel fase 3) werden 647 naïeve geno

type 1 patiënten zonder cirrose gerandomiseerd naar 8 weken

LDV/SOF, 8 weken LDV/SOF/RBV of 12 weken LDV/SOF. De

SVR12 was 95%(9097), 93%(8996) en 95%(9298) respec

tievelijk. Het 8 weken schema met LDV/SOF was statistisch

nietinferieur. Bijwerkingen traden vaker op in de groep met

ribavirin.

In de SAPPHIREI studie werden de proteaseremmer ABT

450 met ritonavirboosting (ABT450r), NS5A remmer

ombitasvir (=ABT267) en de nonnucleoside NS5B polyme

raseremmer dasabuvir (=ABT333) en RBV gecombineerd bij

631 naïeve genotype 1 patiënten zonder cirrose in een dubbel

blinde, gerandomiseerde placebogecontroleerde studie met

3:1 randomisatie. De ABT450/r en ombitasvir werd in 1 tablet

1x daags gecombineerd, dasabuvir werd 2x daags gedurende

12 weken gegeven. SVR12 werd vergeleken met historische

SVR12 met Peg/RBV/telaprevir; bijwerkingen werden met de

placebogroep vergeleken. SVR12 werd bereikt in 96.2% (94.5

97.9), (95.3% bij genotype 1a en 98.0% bij genotype 1b, hoger

dan in historische controle patiënten. Slechts 0.2% en 1.5%

werd weer HCV RNA positief tijdens resp. na behandeling.

In de SAPPHIREII studie werden 394 patiënten met chro

nische HCV genotype 1 die eerder geen SVR hadden herbe

handeld met dezelfde studieopzet als in SAPPHIREI. SVR12

werd bereikt in 286/297 patiënten, dus 96.3% (95% betrouw

baarheidsinterval, 94.2 98.4), superieur aan historische

controles. Percentages SVR12 waren 95.3% na eerdere relapse,

100% na eerdere partiële respons, en 95.2% na eerdere nul

respons. Jeuk trad vaker (bij 13.8%) op dan bij placebo (5.2%)

(p=0.03).

In de TURQOISE studie werd dezelfde 3drug combinatie

als in de SAPPHIRE studies gedurende 12 of 24 weken bij

patiënten met HCV genotype 1 en cirrose toegepast met een

zelfde studie opzet. Na 12 weken behandeling werd SVR12

bereikt bij 191/208 patiënten, dus 91.8% (97.5% CI 87.6

96.1), na 24 weken behandeling was dit 165/172 patiënten,

dus 95.5%(92.699.3). Deze percentages waren superieur aan

historische SVR12 met Peg/RBV/telaprevir.

Vermoeidheid, hoofdpijn, slapeloosheid, misselijkheid, jeuk

en diarree waren de meest voorkomende bijwerkingen. Ane

mie trad vooral op als RBV bijgegeven werd. Zeer weinig men

sen stopten de behandeling. Meer studies, ook in bijzondere

patiëntgroepen als met HIV coinfectie, na levertransplantatie

of met nierinsufficiëntie geven soortgelijke resultaten en zijn

deels nog in volle gang met deze en andere combinaties van

DAA’s tegen HCV. Een nieuw tijdperk is aangebroken.

Prof. dr. Bart van Hoek, MDLarts, LUMC, Leiden

Referenties:zeuzem s et al. new engl j med 2014; 370: 1993-2001. (valence)

afdhal et al. new engl j med 2014; 370: 1889-98-10. (iOn-1)

afdhal et al. new engl j med 2014; 370: 1483-93. (iOn-2)

kowdley kv et all. new engl j med 2014; 370: 1879-88.(iOn3)

Feld jj et al. new engl j med 2014; 370: 1594-1603. (sapphire-i)

zeuzem s et al. new engl j med 2014; 370; 1604-14. (sapphire ii)

poordad F et al. new engl j med 2014: 370: 1973-82. (turquoise ii)

alertlE

VER

A

LER

T

interferonvrije behandeling van hepatitis c

NIE

UW

Robuuste bescherming tegenrecidiverende episodes vanhepatische encefalopathie 1

* In de hoofdstudie 1 werd gelijktijdig lactulose gebruikt door 91% van de patiënten. Zie elders in deze uitgave voor referenties en verkorte SPC.

Dagelijkse behandeling met XIFAXAN® 550 geeft in vergelijking met de huidige standaardtherapie* de volgende significante voordelen:

58% relatieve risicoreductie op doorbraakepisodes van HE (p<0,001) 1

50% relatieve risicoreductie op ziekenhuisopnames door HE (p=0,01) 1

verbetert de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven bij patiënten met recidiverende HE (P=0,0093) 2

Product onder licentie van Alfa Wassermann S.p.A.XIFAXAN is een handelsmerk van de Alfa Wassermann groep dat in licentie gegeven is aan de Norgine groep.

Het tijdperk van behandeling van hepatitis C zonder

Peginterferon (Peg) is definitief begonnen. Jaren

lang moesten patiënten met chronische hepatitis C

zware behandelingen doorstaan met op interferon gebaseerde

therapie met matig resultaat. Zodra de registratie en vergoe

ding geregeld is kunnen we de meeste patiënten zeer binnen

kort met een veel kortere behandeling met direct antivirale

middelen (DAA´s) met relatief weinig bijwerkingen meestal

definitief virusvrij krijgen (SVR12, oftewel geen aantoonbaar

HCVRNA in bloed 12 weken na behandeling). De behan

deling bestaat uit verschillende combinaties van een Prote

aseremmer (…Previr), een NS5Aremmer (…..Asvir), een

NS5Bremmer (….Buvir) en eventueel Ribavirin (RBV).

63-2

014

-NL

Ursofalk® 500 mg Tablet bij Primaire Biliare Cirrose3 Het resultaat van steeds beter willen worden

Productinformatie zie elders in dit blad

Ursofalk® 500 mg

www.drfalkpharma.nl

Ursofalk® 500 mg Tablet

t.o.v. Ursofalk® 250 mg capsules

✔ UDCA is eerste keuze bij de behandeling van patiënten met Primaire Biliaire Cirrose (PBC).1

✔ Bevat het actieve bestanddeel ursodeoxycholzuur.✔ 45,3% van de patiënten geeft de voorkeur aan tabletten.2

✔ Hogere dosering dan capsules, dus minder eenheden per dag.3

✔ Ook beschikbaar in 250 mg capsule en 50 mg/ml suspensie.

17

lEVE

R

UIT

DE

OU

DE

DO

OS

virale hepatitis als light motief in het professionele leven van henk reesink

in de rubriek ‘lever uit de oude doos’ blikken we terug in de tijd en laten bijzondere personen, gebeurtenissen en ontwikkelingen uit de hepatologische wereld de revue passeren. dit kan zowel op nationaal en internationaal niveau zijn. dit keer een persoonlijke verhaal van henk reesink over zijn ervaringen in de hepatitis-research’

Wat was er bekend over virale

hepatitis begin 70er jaren?

HBsAg was als marker

voor het hepatitis B virus (HBV) door

de latere Nobelprijs winnaar Baruch

Blumberg en Alfred Prince ontdekt,

maar betrouwbare en gevoelige tests

ontbraken om HBV aan te tonen en van

de klinische ziekte was alleen bekend

dat het een langere incubatietijd had

dan ‘infectieuze hepatitis’ (veroorzaakt

door het naderhand ontdekte hepatitis

A virus (HAV) door Robert Purcell van

de NIH), zoals uit de studies van Saul

Krugman bij geretardeerde kinderen

in de Willebrook State School (New

York) in de jaren 60 was gebleken. Als

een van mijn eerste onderzoeksprojec

ten ontwikkelde ik begin jaren 70 een

zogenaamde passieve hemagglutinatie

inhibitie test om HBsAg aan te tonen in

bloed van donors, met als doel ont

vangers van bloed te vrijwaren tegen

HBV infectie. Omdat inmiddels ook

antistoffen tegen HBsAg aangetoond

konden worden, was het mogelijk om

van donorplasma met een hoge titer

aan antiHBs antistoffen een specifiek

immunoglobuline preparaat tegen HBV

(HBIG) te ontwikkelen. HBIG werd als

eerste getest bij pasgeborenen van HB

sAg positieve moeders die drager waren

van HBV. Na de geboorte werden de

kinderen van deze moeders behandeld

met HBIG injecties, waarbij bleek dat

de infectie kon worden voorkomen,

terwijl het grootste deel van onbehan

delde kinderen chronisch geïnfecteerd

werden met HBV. (1) Eind jaren 70

werd door het CLB een plasma vaccin

tegen hepatitis B ontwikkeld, waarbij ik

verantwoordelijk was voor de klinische

validatie van dat vaccin en de resultaten

hiervan vormden een onderdeel van

mijn proefschrift in 1980. Uit dubbel

blind, placebo gecontroleerde studies

bleek dit vaccin bij risicogroepen (ho

moseksuele mannen, nierdialyse patiën

ten en pasgeborenen van HBV positieve

moeders) een uitstekende bescherming

te bieden. (2,3,4). Ondanks het screenen

van al het donorbloed op HBV, bleek

in de jaren 80 met name in de VS een

deel van de ontvangers van bloed toch

nog een chronische vorm van hepati

tis te ontwikkelen, die niet door HBV

of HAV infectie werd veroorzaakt en

derhalve nonA/nonB (NANB) hepa

titis werd genoemd en naar men toen

aannam door een of meerdere virussen

werd veroorzaakt.

Vele pogingen om een test te ontwik

kelen om NANB agens aan te tonen

faalden en het lukte pas eind jaren 80

de groep van Michael Houghton van de

Fa. Chiron in de VS een prototype test

te ontwikkelen om NANB agens aan te

tonen. In de jaren 80 was in samenwer

king met de GGD Amsterdam, AMC

en CLB/ Bloedbank Amsterdam net

een groot epidemiologisch onderzoek

verricht bij openhartchirurgie patiënten

om vast te stellen of NANB hepatitis

ook door donorbloed in Nederland

kon worden overgedragen. De studie

was juist afgerond en een panel van

klinische NANB patiënten uit deze

studie werd met bijpassende contro

les onder code naar Chiron gestuurd,

waarbij bleek dat voor de eerste keer

aangetoond kon worden dat praktisch

alle NANB patiënten reactief waren in

deze experimentele test en alle contro

les negatief (5). Naderhand bleek dat ook

de NANB veroorzakende donors juist

geïdentificeerd konden worden met

deze test (6). NANB werd omgedoopt

tot hepatitis C virus (HCV) en bleek

verantwoordelijk voor praktisch alle

gevallen van klinische NANB hepatitis.

Kort na deze ontdekking konden er in

het CLB ook voor de eerste keer PCR

tests ontwikkeld worden om HCVRNA

aan te tonen en werden er door de far

maceutische industrie ELISA antiHCV


het hepatitis c virus


tests ontwikkeld, waarmee sinds 1992 al

het donorbloed effectief gescreend kon

worden en in de kliniek HCV infectie

kon worden vastgesteld bij patiënten.

In het AMC werden vervolgens alle

patiënten met onbegrepen chronische

leverfunctiestoornissen getest op HCV.

Een effectieve therapie bestond in die

tijd nog niet en chronische hepatitis

C patiënten werden weinig succes

vol (aanvankelijk in studieverband)

Over Dr. H. Reesink: na zijn artsexamen in 1969 heeft hij zich gespecialiseerd in bloed-

transfusie geneeskunde in het toenmalige centraal laboratorium voor

de Bloedtransfusiedienst (clB, rechtsopvolger sanquin) in amster-

dam. in 1973 werd hij medisch directeur van de bloedbank in amster-

dam en heeft deze taak, met een onderbreking van 4 jaar in verband

opleiding tot internist, tot 1999 vervuld. vanaf 1983 tot 2005 was hij

tevens als internist verbonden aan het prinsengrachtziekenhuis dat

in de jaren 90 fuseerde met het Olvg in amsterdam. Ook is hij sinds

1983 middels een kleine deeltijd aanstelling werkzaam bij het amc,

afdeling maag, darm en leverziekten. sinds 2005 is hij daar full time

werkzaam, met als aandachtsgebied virale hepatitis.

Referenties1. prevention of chronic hBsag carrier state in infants of hBsag-

positive mothers by hepatitis B immunoglobulin. reesink hw,

reerink-Brongers ee, lafeber-schut Bj, kalshoven-Benschop j,

Brummelhuis hg. lancet. 1979;2(8140):436-8.

2. efficacy of a heat inactivated hepatitis B vaccine in male ho-

mosexuals: outcome of a placebo controlled double blind trial.

coutinho ra, lelie n, albrecht-van lent p, reerink-Brongers ee,

stoutjesdijk l, dees p, nivard j, huisman j, reesink hw.Br med j .

1983;286(6374):1305-8

3. efficacy of heat-inactivated hepatitis B vaccine in haemodialysis

patients and staff. double-blind placebo-controlled trial. desmyter

j, colaert j, de groote g, reynders m, reerink-Brongers ee, lelie

pn, dees pj, reesink hw. lancet. 1983;2(8363):1323-8.

4. prevention of the hBsag carrier state in newborn infants of

mothers who are chronic carriers of hBsag and hBeag by admi-

tabletten telaprevir van 375 mg

nistration of hepatitis-B vaccine and hepatitis-B immunoglobulin.

double-blind randomised placebo-controlled study. wong vc, ip

hm, reesink hw, lelie pn, reerink-Brongers ee, yeung cy, ma hk.

lancet. 1984 28;1(8383):921-6.

5. anti-hepatitis c antibodies and non-a, non-B post-transfusion

hepatitis in the netherlands. van der poel cl, reesink hw, lelie

pn, leentvaar-kuypers choo Ql,kuo g, houghton m. lancet.

1989;2(8658):297-8

6. infectivity of blood seropositive for hepatitis c virus antibodies. van

der poel cl, reesink hw, schaasberg w, leentvaar-kuypers a,

Bakker e, exel-Oehlers pj, lelie pn.lancet. 1990;335(8689):558-

60.

7. rapid decline of viral rna in hepatitis c patients treated with vX-

950: a phase ib, placebo-controlled, randomized study. reesink

hw, zeuzem s, weegink cj, Forestier n, van vliet a, van de we-

tering de rooij j, mcnair l, purdy s, kauffman r, alam j, jansen

pl.gastroenterology. 2006;131(4):997-1002.

8. rapid hcv-rna decline with once daily tmc435: a phase i study

in healthy volunteers and hepatitis c patients. reesink hw,

Fanning gc, Farha ka, weegink c, van vliet a, van ‘t klooster

g, lenz O, aharchi F, mariën k, van remoortere p, de kock h,

Broeckaert F, meyvisch p, van Beirendonck e, simmen k, verloes

r.gastroenterology. 2010;138(3):913-21

9. treatment of hcv infection by targeting microrna. janssen hl,

reesink hw, lawitz ej, zeuzem s, rodriguez-torres m, patel k,

van der meer aj, patick ak, chen a, zhou y, persson r, king

Bd, kauppinen s, levin aa, hodges mr. n engl j med. 2013

may;368(18):1685-94.

behandeld met interferon, en later met

Peginterferon.

In 2003 kwam ik in contact met het

biotechnologie bedrijf Vertex uit de VS

die een experimentele HCV protease

remmer VX950 (het latere Telaprevir)

ontwikkeld had. In 2004/05 werden de

eerste fase 1 onderzoeken gedaan in

Nederland en Duitsland, waarbij bleek

dat VX950 als monotherapie bin

nen enkele dagen 4 log daling liet zien

van HCVRNA en gecombineerd met

PegIFN zelfs 5,5 log. De eerste pre

sentatie van mij hierover in 2005 op de

DDW in Chicago sloeg in als een bom

en leidde tot de verdere ontwikkeling

van zogenaamde ‘direct acting antivi

ral’(DAA) medicijnen die ingrijpen op

de replicatie van HCV in de levercel (7).

Nadien werden nog vele andere nieuwe

medicijnen tegen HCV infectie in fase 1,

2 en 3 studies onderzocht in het AMC,

in samenwerking met onder anderen

het EMC en PRAInternational in

Zuidlaren (8,9). Zoals bekend komen er

in 2014 en volgende jaren verschillende

combinaties van DAA’s beschikbaar

waarmee, zonder interferon, praktisch

alle patiënten binnen een periode van 3

maanden genezen kunnen worden van

hun HCV infectie.

Terugblikkend voel ik mij bevoor

recht dat ik mijn onderzoek naar virale

hepatitis in een periode heb kunnen

doen, waarin praktisch al deze virussen

ontdekt werden, besmetting via bloed

kan worden voorkomen en patiënten

met hepatitis C thans kunnen worden

genezen. Ik hoop dat in de toekomst

ook patiënten met een chronische HBV

infectie genezen kunnen worden en de

research binnen het AMC is hier dan

ook vooral op gericht.

Dr. H.W. Reesink, internist

Afd. Maag, Darm en Leverziekten,

AMC Amsterdam


19

LEVE

R

OP

LOC

ATIE

leveronderzoek vanuit chirurgisch perspectief:

de maastrichtse ah erlebnis

De vakgroep Algemene Heel

kunde (AH) omvat een kli

nische afdeling, gehuisvest in

het Academisch Ziekenhuis Maastricht,

en een onderzoeksafdeling binnen de

Faculty of Health, Medicine and Life

Sciences van de Universiteit Maastricht.

Een nauwe samenwerking tussen clinici

en basale wetenschappers binnen de

verschillende chirurgische specialisaties

vormt de basis van de lange traditie

in translationeel onderzoek van de

vakgroep. Zowel de zorg voor pati

enten met leveraandoeningen als het

hepatologisch onderzoek vindt primair

plaats binnen het cluster Hepato

PancreatoBiliaire (HPB) Chirurgie,

onder de supervisie van HPB chirurgen

Kees Dejong (kliniek) en Steven Olde

Damink (research). Met ongeveer 130

leverresecties, 60 pancreasoperaties en

een variëteit aan andere ingrepen op

HPB gebied, is Maastricht één van de

grootste HPB eenheden in Nederland.

Het streven is dat alle patiënten in we

tenschappelijk onderzoek participeren,

hetzij in outcomes research, hetzij in

translationeel onderzoek.

Het hepatologisch onderzoek wordt uit

gevoerd door de wetenschappelijke staf

leden, PhD studenten en studenten die

vanuit het geneeskundig of biomedisch

curriculum een wetenschappelijke stage

lopen. De groep wordt aangevuld door

hoogleraar Peter Jansen die ondanks (of

dankzij?) zijn emeritaat, wetenschap

pelijk nog zeer actief is én het hoge

Noorden, het vlakke Midden en het

heuvelachtige Zuiden van hepatologisch

Nederland met elkaar verbindt. Naast de

gangbare onderzoeksfaciliteiten beschikt

de vakgroep over een modern analy

tisch laboratorium (PIs: Hans van Eijk,

Frank Schaap) voor massaspectrome

trische beeldvorming en bepalingen ten

behoeve van eigen onderzoek en dat van

derden. Kenmerkend voor de vakgroep

is de dynamische mix van enthousiaste

onderzoekers in diverse stadia van hun

wetenschappelijke loopbaan.

Het darmleveronderzoek binnen de

vakgroep AH richt zich o.a. op de rol

van galzouten (PIs: Peter Jansen, Steven

Olde Damink, Frank Schaap) en inter

mediair aminozuur metabolisme (PIs:

Kees Dejong, Marcel van de Poll, Steven

Olde Damink) in darm en leverho

meostase. Daarnaast is er aandacht voor

de rol van het microbioom, kortketen

vetzuren en het complement systeem

in NAFLD en de septische patiënt (PIs:

Sander Rensen, Kees Dejong), en de

rol van de Paneth cel in darmbarrière

integriteit (PIs: Kaatje Lenaerts, Kees

Dejong). Naast dierexperimenteel

onderzoek maken de onderzoekers

gebruik van chirurgische modellen

(bijv. humaan darm ischemie/reperfusie

model) en materialen die tijdens chirur

gische ingrepen verkregen worden (bijv.

bloedafname op meerdere plaatsen in

de toe en afvoer naar de darm en lever

om de uitwisseling van metabolieten

tussen organen te bestuderen). Het

klinisch leveronderzoek richt zich op

het voorkomen van leverfalen, de rol

van preoperatieve beeldvorming in het

verbeteren van de veiligheid van lever

resecties, de invloed van sarcopenie en

cachexie op het chirurgische trauma, en

de optimalisatie van het perioperatieve

herstel (ERAS, Enhanced Recovery After

Surgery; PIs: Kees Dejong, Steven Olde

Damink, Ronald van Dam).

De levergeoriënteerde promovendi

onderzoeken de volgende thema’s: de

gevolgen van verstoorde galzoutsigna

lering voor darm en leverfunctie in

patiënten met een onderbreking van

de enterohepatische kringloop (Kiran

Koelfat); de rol van galzout(toxiciteit)

in smallforsize syndroom en postre

sectioneel leverfalen (Kim van Mierlo);

de gevolgen van sinusoidaal obstructie

syndroom in leverchirurgie en colorec

tale metastase biologie (Junfang Zhao);

de rol van microbiota en kortketen

vetzuren in interorgaan metabolisme in

Staand, v.l.n.r.: victor van woerden, livia smits, kim van mierlo, kiran koelfat, Frank schaap,

evelien neis, peter jansen, junfang zhao. Zittend, v.l.n.r.: hans van eijk, sander rensen,

ronald van dam, kees dejong, steven Olde damink, david van dijk, marcel van de poll.

Niet op de foto: kaatje lenaerts, martijn arts, liliane mpabanzi, marielle coolsen, en edgar

wong-lun-hing.



van eigen bodemin deze rubriek vindt u de samenvattingen van artikelen die recent door nvh-leden zijn gepubliceerd en subsidies en prijzen die aan

nvh-leden zijn toegekend.

voor de artikelen geldt dat 1) de eerste dan wel laatste auteur lid is van de nederlandse vereniging voor hepatologie, 2) er een

duidelijke link is met een hepatologisch onderwerp, en 3) de impact factor van het journal ≥ 4. samenvattingen zijn maximaal 100

woorden. indieners van artikelen dingen mee naar de nvh young hepatologist award!

Sven van IJzendoorn

LEVE

R

VA

N E

IGEN

BO

DEM

Characterization and treatment of persistent hepatocellular

secretory failure

van Dijk R, Kremer AE, Smit W, van den Elzen B, van Gulik T,

Gouma D, Lameris JS, Bikker H, Enemuo V, Stokkers PC, Feist

M, Bosma P, Jansen PL, Beuers U. Liver Int. 2014 Jun 6.

Hepatocellulair secretiefalen geïnduceerd door drugs, toxines

of transiente biliaire obstructie kan soms maanden na verwij

deren van het uitlokkend agens bestaan en letaal eindigen zon

der levertransplantatie. We hebben 13 patiënten met ernstig

persisterend hepatocellulair secretiefalen (PHSF; serum bili

rubin 264755 μmol/L) gekarakteriseerd en behandeld met de

‘pregnane X receptor’ (PXR) agonist, rifampicin (300 mg/d).

10/13 patiënten hadden een normale γGT en 3/6 patiënten

met normale γGT waren bij genetisch screening positief voor

ATP8B1 of ABCB11 mutaties. Serum bilirubin daalde na 1–10

weken behandeling < 33 μmol/L in alle patiënten met PHSF.

Rifampicin induceerde in vitro expressie van biotransformatie

fase 13 enzymes/carriers.

Pruritus in cholestasis: Facts and fiction

Beuers U, Kremer AE, Bolier R, Oude Elferink RP. Hepatology.

2014 Jul;60(1):399-407.

Jeuk is een vaak voorkomend symptoom bij patiënten met

cholestatische leverziekten. Recente bevindingen tonen dat ly

sophosphatidzuur (LPA), een potente neuronale activator, en

autotaxine (ATX; ectonucleotide pyrophosphatase/phospho

diesterase 2), het enzyme dat LPA vormt, belangrijke elemen

ten van de lang gezochte pruritogene signaalketen presenteren

bij cholestatische patiënten met jeuk. Serum ATX correleert

met jeuk activiteit en reageert op therapeutische interventies.

In deze review vatten we de actuele kennis samen over signal

transmissie gerelateerd aan jeuk en over pruritogen candida

ten bij cholestase. We discussiëren ook evidencegebaseerde en

experimentele therapeutische benaderingen voor cholestati

sche patiënten met jeukklachten.

Rapamycin and Everolimus Facilitate Hepatitis E Virus

Replication: Revealing a Basal Defense Mechanism of PI3K-

PKB-mTOR Pathway

Zhou X, Wang Y, Metselaar HJ, Janssen HL, Peppelenbosch MP,

Pan Q. J Hepatol. 2014 May 22.

Humans are frequently exposed to hepatitis E virus (HEV).

Nevertheless, the disease mainly affects pregnant women and

immunocompromised individuals, including organ transplant

recipients. This study demonstrated that mTOR inhibitors

including rapamycin and everolimus that are used as immu

nosuppressants for organ recipients can facilitate HEV repli

cation. Targeting a series of up and downstream elements

of mTOR signaling further revealed an effective basal defense

mechanism of PI3KPKBmTOR pathway against HEV. This

discovery has shed new light on HEVhost interaction and

bears significant implications in managing immunosuppres

sion in HEVinfected organ transplantation recipients.

Chronic hepatitis E in solid-organ transplantation: the key

implications of immunosuppressants

Wang Y, Metselaar HJ, Peppelenbosch MP, Pan Q. Curr Opin

Infect Dis. 2014 Jun 23.

Solidorgan recipients infected with hepatitis E virus (HEV)

bear an extremely high risk of developing chronic hepatitis.

de normale en septische patiënt (Evelien

Neis); de karakterisering van tumor

heterogeniteit van cholangiocarcino

men middels MALDI imaging (Martijn

Arts); de modulatie van nierammoniak

excretie tijdens hyperammonemie

(Liliane Mpabanzi); de rol van ERAS

programma’s in de HPB chirurgie (Ma

rielle Coolsen, Edgar WongLunHing,

Victor van Woerden); en tenslotte de rol

van sarcopenie en kankercachexie in de

HPB patiënt (David van Dijk).

Het Maastrichtse leverteam gelooft sterk

in multidisciplinaire samenwerking en

internationalisering. Tegen die achter

grond wordt gewerkt aan nog inten

sievere samenwerking met de Maag

Darm Leverziekten (Ger Koek), waarbij

het plan is een gezamenlijke klinische

verpleegafdeling te creëren. Deze initi

atieven en de samenwerking met het

HPB team in Aken in het kader van

het Euregionaal HPB Centrum Aken

Maastricht, scheppen enorme kansen

voor het uitbouwen van het hepatolo

gisch onderzoek in het uiterste zuiden

van Nederland. Op naar een volgende

AH Erlebnis!

Frank Schaap, Steven Olde Damink,

Kees Dejong


21

Chronic Hepatitis C is a global health problem. To prevent or

reduce complications, the hepatitis C virus (HCV) infection

needs to be eradicated. There have been several developments

in treating these patients since the discovery of the virus. On

January 1, 2014, the drugs that are approved for treatment

of chronic HCV infection are peginterferon alfa, ribavirin,

boceprevir, telaprevir, simeprevir and sofosbuvir. We provide

a review on the clinical pharmacokinetics and pharmacodyna

mics of these agents and will briefly discuss chronic hepatitis

C treatment in special patient populations, such as patients

with liver cirrhosis, renal insufficiency, children or HCV/HIV

coinfection.

APOE*3Leiden.CETP transgenic mice as model for

pharmaceutical treatment of the metabolic syndrome

A.M. van den Hoek, J.W.A. van der Hoorn, A.C. Maas, R.M.

van den Hoogen, A. van Nieuwkoop, S. Droog, E.H. Offerman,

E.J. Pieterman, L.M. Havekes, H.M.G. Princen. Diabetes, Obe-

sity and Metabolism 2014; 16; 537-544

We investigated the dietary conditions to induce the features

of the metabolic syndrome including nonalcoholic fatty liver

disease (NAFLD) in APOE*3Leiden.CETP (E3L.CETP) mice

and whether the response to antidiabetic and hypolipidemic

drugs is similar as in humans. Obese, IR and dyslipidemic

E3L.CETP mice were treated with antidiabetic drugs rosiglita

zone and liraglutide, or with hypolipidemic drugs atorvastatin,

fenofibrate or niacin. Rosiglitazone and liraglutide decreased

glucose and insulin levels or IR. Liraglutide also decreased bw.

Atorvastatin, fenofibrate and niacin improved the dyslipide

mia and fenofibrate and niacin increased HDLcholesterol. In

addition, hepatic triglycerides were decreased by rosiglitazone

and liraglutide, and hepatic cholesterol esters by rosiglitazone

and atorvastatin. We conclude that the E3L.CETP mouse is a

promising novel translational model to investigate the effects

of drugs that affect IR, diabetic dyslipidemia and NAFLD.

Strong vaccine-induced CD8 T-cell responses have cytolytic

function in a chimpanzee clearing HCV infection

Babs E. Verstrepen, Ernst J. Verschoor, Zahra C. Fagrouch, Petra

Mooij, Natasja G. de Groot, Ronald E. Bontrop, Willy M. Bogers,

Jonathan L. Heeney and Gerrit Koopman. PLoS One. 2014 Apr

16;9(4):e95103

A single correlate of effective vaccine protection against chro

nic HCV infection has not yet been defined. In this study, we

analyzed Tcell responses in four chimpanzees, immunized

with coreE1E2NS3 and subsequently infected with HCV1b.

Viral clearance was observed in one animal, while the other

three became chronically infected. In the animal that cleared

infection, NS3specific CD8 Tcell responses were observed to

be more potent in terms of frequency and polyfunctionality.

Unique to this animal was the presence of killingcompetent

CD8 Tcells, specific for NS312581272, being presented by

the chimpanzee MHC class I molecule PatrA*03:01. In ad

dition, the epitope was recognized with high affinity by the

Tcells. In the animals that became persistently infected, the

Immunosuppressive medication universally used to prevent

organ rejection appears to be a main risk factor for developing

chronic infection. This article overviewed and emphasized

the current clinical and experimental evidence regarding the

key implications of immunosuppressants in chronic hepatitis

E. On the basis of the current evidence, it remains impossible

to define an optimal immunosuppressive protocol for these

HEVinfected patients. However, the realization of this clinical

issue and the initiation of translational research using cell

culture models of HEV have been represented as milestones in

this field.

New canine models of copper toxicosis: diagnosis, treatment

and genetics

Fieten H, Penning LC, Leegwater PA, Rothuizen J. Ann N Y

Acad Sci. 2014 May; 1314:42-8

In the Bedlington terrier, copper toxicosis is caused by an

autosomal recessive mutation in the COMMD1 gene. Recently

a complex hereditary form of copper associated hepatitis was

recognized in the Labrador retriever. In this breed, an inter

play between genetic susceptibility and exposure to copper,

leads to clinical copper toxicosis. Genes involved in copper

metabolism are highly conserved over species, thus newly

identified gene mutations in the dog may help unravel the ge

netic complexity of different human forms of copper toxicosis.

Furthermore, increasing knowledge with respect to diagnosis

and treatment strategies will benefit both dogs and humans.

Genome-wide association study identifies variants

associated with autoimmune hepatitis type 1

de Boer YS, van Gerven NM, Zwiers A, Verwer BJ, van Hoek B,

van Erpecum KJ, Beuers U, van Buuren HR, Drenth JP, den Ou-

den JW, Verdonk RC,Koek GH, Brouwer JT, Guichelaar MM,

Vrolijk JM, Kraal G, Mulder CJ, van Nieuwkerk CM, Fischer J,

Berg T, Stickel F, Sarrazin C,Schramm C, Lohse AW, Weiler-

Normann C, Lerch MM, Nauck M, Völzke H, Homuth G, Bloe-

mena E, Verspaget HW, Kumar V, Zhernakova A, Wijmenga

C, Franke L, Bouma G; Dutch Autoimmune Hepatitis Study

Group, The LifeLines Cohort Study, and The Study of Health in

Pomerania. Gastroenterology. 2014 Aug;147(2):443-452.e5.

De etiologie van autoimmuun hepatitis (AIH) is grotendeels

onbekend. In deze ‘genomewide association study’ in een

gecombineerd Nederlands en Duits cohort van 1.100 AIH

patienten en 17.539 controles vinden we een sterke associatie

tussen AIH en genen die coderen voor human leukocyte anti

gen (HLA)DR3 en DR4. Daarnaast vinden we dat variaties

in de genen SH2B3 en CARD10 waarschijnlijk ook een rol te

spelen bij het ontstaan van AIH. Deze bevindingen wijzen op

een complexe immunogenetische basis voor AIH en verto

nen overlap met primaire scleroserende cholangitis (PSC) en

primaire biliare cirrose (PBC).

Viral Hepatitis C Therapy: Pharmacokinetic and

Pharmacodynamic Considerations

Clara T.M.M. de Kanter, Joost P.H. Drenth, Joop E. Arends,

Henk W. Reesink, Marc van der Valk, Robert J. de Knegt, David

M. Burger. Clin Pharmacokinet (2014) 53:409–427 Lees verder op pagina 23.

FOR INJECTION

EEN NIEUWE BENADERINGBIJ HBV

www.liver-gi.nl/peg-ifn

Pegasys® is geïndiceerd bij chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/of fi brose. Voor meer product-informatie zie elders in deze uitgave.

Pegasys introduceert bij chronische HBV

Patient Guided Therapy

oftewel ‘Behandelen met voorkennis’

2014-03-27 Pegasys HBV_advertentie_A4.indd 1 27-03-14 16:41

23

same peptide induced cytokine production by the Tcells but

no cytolytic activity could be detected. In conclusion, in the

animal that was able to clear HCV infection, vaccineinduced

killingcompetent Tcells could be detected whereas no cy

tolytic activity could be observed in the animals that became

persistently infected.

IgG4-Associated Cholangitis: A Comprehensive Review

Hubers LM, Maillette de Buy Wenniger LJ, Doorenspleet ME,

Klarenbeek PL, Verheij J, Rauws EA, Van Gulik TM, Oude

Elferink RP, Van de Graaf KF, De Vries N, Beuers U. Clinical

Reviews in Allergy & Immunology (24 juni 2014).

IgG4geassocieerde cholangitis (IAC) is een van de meest

voorkomende manifestaties van IgG4gerelateerde ziekte.

Een typische IAC patiënt is een man van gevorderde leeftijd

die zich presenteert met geelzucht, afvallen en afwijkingen op

beeldvorming verdacht voor maligniteit of primaire sclero

serende cholangitis. Helaas ontbreken goede diagnostische

testen. Bovendien is ons inzicht in het ontstaansmechanisme

beperkt. In deze review worden naast de klinische dilemma’s

ook de belangrijkste vragen besproken die het onderzoeksveld

tracht te beantwoorden: 1. Wat is de rol van IgG4 in IAC?

2. Tegen welke moleculaire doelwitten is de immuunreactie

gericht? 3. Is IAC een Bcel en/of Tcel gemedieerde ziekte?

HBsAg loss in patients treated with peginterferon alfa-2a

and adefovir is associated with SLC16A9 gene variation and

lower plasma carnitine levels

Jansen L, de Niet A, Stelma F, van Iperen EP, van Dort KA, Plat-

Sinnige MJ, Takkenberg RB, Chin DJ, Zwinderman AH, Lopatin

U, Kootstra NA, Reesink HW. J Hepatol. 2014 May 10.

Host genetic factors may play an important role in peginterfe

rontreated hepatitis B patients, but no genomewide studies

on this subject have been published. In a genomewide screen

of polymorphisms in 84 hepatitis B patients treated with

peginterferon and adefovir, we identified a polymorphism,

rs12356193 located in the SLC16A9 gene, which was genome

wide significantly associated with HBsAg loss. Interestingly,

SLC16A9 is a carnitine efflux transporter, and patients with

HBsAg loss had significantly lower baseline carnitine levels in

plasma. In addition, we showed that carnitine limits HBV

specific Tcell proliferation in vitro. These associations may

provide new tools to select those patients who may gain the

most benefit of treatment.

Effect of thrombocytopenia on treatment tolerability

and outcome in patients with chronic HCV infection and

advanced hepatic fibrosis

Raoel Maan, Adriaan J. van der Meer, Bettina E. Hansen, Jor-

dan J. Feld, Heiner Wedemeyer, Jean-François Dufour, Hooman

F. Zangneh, Frank Lammert, Michael P. Manns, Stefan Zeuzem,

Harry L.A. Janssen, Robert J. de Knegt, Bart J. Veldt. J Hepatol.

2014 Apr 26.

Although effective new treatment strategies with direct acting

antivirals (DAAs) are underway, interferonbased treatment is FOR INJECTION

EEN NIEUWE BENADERINGBIJ HBV

www.liver-gi.nl/peg-ifn

Pegasys® is geïndiceerd bij chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/of fi brose. Voor meer product-informatie zie elders in deze uitgave.

Pegasys introduceert bij chronische HBV

Patient Guided Therapy

oftewel ‘Behandelen met voorkennis’

2014-03-27 Pegasys HBV_advertentie_A4.indd 1 27-03-14 16:41

still the backbone of antiviral therapy for chronic hepatitis C

virus infection in many countries. Pegylated interferon may

cause induction or aggravation of thrombocytopenia, leading

to dose reductions, early discontinuation and eventually

worse clinical outcome. We assessed associations between

interferoninduced thrombocytopenia and bleeding compli

cations, interferon dose reductions, early treatment disconti

nuation, as well as SVR and longterm clinical outcome. Even

in thrombocytopenic patients with chronic HCV infection

and advanced hepatic fibrosis, ontreatment bleedings are

generally mild. SVR was associated with a marked reduction

in cirrhosisrelated morbidity and mortality, especially in

patients with baseline thrombocytopenia.

Sodium taurocholate cotransporting polypeptide (SLC10A1)

deficiency: conjugated hypercholanemia without a clear

clinical phenotype

Vaz FM, Paulusma CC, Huidekoper H, de Ru M, Lim C, Koster

J, Ho-Mok K, Bootsma AH, Groen AK, Schaap FG, Oude Elfe-

rink R, Waterham HR, Wanders RJ. Hepatology. 2014 May 28.

The sodium taurocholate cotransporting polypeptide SLC10A

or NTCP, fulfills a key role in the hepatic uptake of conjugated

bile salts. We describe for the first time a patient that suffers

from a conjugated hypercholanemia caused by a mutation in

NTCP. Total bile salts in plasma were extremely elevated (up

to 1500 μM) without clinical signs of cholestatic jaundice,

pruritis or liver dysfunction. Our data indicate that mutant

NTCP is not expressed at the plasma membrane, and suggest

that the mutation severely affects protein folding. This study

shows that NTCP is the main import system for conjugated

bile salts.

Andrew K. Burroughs fellowship Stipendium voor Tom gevers (Radboudumc)

tom gevers, arts-onderzoeker van de afdeling maag-,

darm- en leverziekten in het radboudumc, heeft de

andrew k. Burroughs Fellowship stipendium toegewezen.

dit fellowship is hem toegekend door de easl (euro-

pese vereniging voor onderzoek naar leverziekten).

doel van het andrew k. Burroughs Fellowship is om de

mobiliteit van leveronderzoekers te verbeteren. andrew

k. Burroughs was een prominent hepatoloog uit london

die generaties hepatologen heeft opgeleid en belangrijk

onderzoek op het gebied van leverziekten heeft verricht.

tom gevers zal deze award aanwenden voor een verblijf

in de mayo clinics, rochester, minnesota usa voor een

onderzoek naar de kwaliteit van leven bij patiënten met

lever en niercysten.



INCIVO® (telaprevir) - Verkorte Productinformatie voor gebruik in Nederland

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via www.lareb.nl.

Samenstelling: INCIVO® filmomhulde tabletten. Elke tablet bevat 375 mg telaprevir. Farmaceutische vorm: Gele, capsulevormige tablet van ongeveer 20 mm lang, waarop aan één kant ‘T375’ staat. Indicaties: INCIVO, in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, is geïndiceerd voor de behandeling van genotype 1 chronische hepatitis C bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte (waaronder cirrose) (1) die nooit eerder behandeld werden (therapienaïef), of (2) die eerder behandeld werden met interferon alfa (gepegyleerd of niet gepegyleerd) als monotherapie of in combinatie met ribavirine, waaronder patiënten met een recidief, partiële responders en patiënten zonder respons (null responders). Dosering en wijze van toediening: INCIVO, 1125 mg (drie filmomhulde tabletten van 375 mg) dient tweemaal daags (b.i.d.) oraal met voedsel te worden ingenomen. Als alternatief kan 750 mg (twee tabletten van 375 mg) iedere 8 uur (q8h) oraal met voedsel ingenomen worden. De totale dagelijkse dosis is 6 tabletten (2.250 mg). INCIVO moet worden toegediend in combinatie met ribavirine en ofwel peginterferon alfa-2a ofwel -2b. Aanbevolen wordt dat patiënten met ribonucleïnezuur van het hepatitis C virus (HCV-RNA) > 1.000 IE/ml in week 4 of week 12 met de behandeling stoppen. Behandelduur: De behandeling met INCIVO moet worden gestart in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine en gedurende 12 weken worden aangehouden. Patiënten zonder cirrose die therapienaïef zijn of een recidief hadden op een eerdere behandeling, en bij wie HCV-RNA ondetecteerbaar is in week 4 en 12, moeten additioneel nog 12 weken behandeld worden met alleen peginterferon alfa en ribavirine, voor een totale behandelingsduur van 24 weken. Voor alle andere patiënten wordt een additionele behandelingsperiode van 36 weken met alleen peginterferon alfa en ribavirine aanbevolen, voor een totale behandelingsduur van 48 weken. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Gelijktijdige toediening met werkzame stoffen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende gebeurtenissen. Dit zijn onder andere de werkzame stoffen alfuzosine, amiodaron, bepridil, kinidine, astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, moederkoornalkaloïden (dihydro-ergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine), lovastatine, simvastatine, atorvastatine, sildenafil of tadalafil (alleen indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie), quetiapine en oraal toegediend midazolam of triazolam. Gelijktijdige toediening met klasse-Ia- of -III-antiaritmica, behalve intraveneus lidocaïne. Gelijktijdige toediening van INCIVO met werkzame stoffen die CYP3A sterk induceren, bijvoorbeeld rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum), carbamazepine, fenytoïne en fenobarbital en dus kunnen leiden tot lagere blootstelling en verlies van werkzaamheid van INCIVO. Raadpleeg de SPC van peginterferon alfa en van ribavirine voor een lijst met de contra-indicaties van deze producten, aangezien INCIVO in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine gebruikt moet worden. Belangrijkste waarschuwingen en voorzorgen: Ernstige rash: Er zijn ernstige, mogelijk levensbedreigende en fatale huidreacties gemeld bij de INCIVO-combinatiebehandeling. Toxische epidermale necrolyse (TEN), inclusief fatale afloop, is waargenomen na het in de handel brengen. Fatale gevallen zijn gerapporteerd bij patiënten met progressieve rash en systemische symptomen die INCIVO-combinatiebehandeling bleven krijgen nadat een ernstige huidreactie geïdentificeerd was. In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies had 0,4% van de patiënten vermoedelijk Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS). In de klinische praktijk met INCIVO had minder dan 0,1% van de patiënten stevensjohnsonsyndroom (SJS). In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies werd ernstige rash (voornamelijk eczemateus, met jeuk en die meer dan 50% van het lichaamsoppervlak beslaat) gemeld bij 4,8% van de patiënten die behandeld werden met de INCIVO-combinatiebehandeling tegenover 0,4% van degenen die behandeld werden met peginterferon alfa en ribavirine. Voorschrijvers dienen ervoor te zorgen dat de patiënten volledig geïnformeerd zijn over het risico op ernstige rash en dat ze hun voorschrijvend arts onmiddellijk moeten raadplegen zodra ze een nieuwe rash krijgen of als een bestaande rash verergert. Alle gevallen van rash moeten regelmatig gecontroleerd worden op progressie tot de rash is verdwenen. In het geval van een ernstige huidreactie, moet stopzetting van andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij geassocieerd zijn met ernstige huidreacties overwogen worden. Anemie: In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies namen de totale incidentie en de ernst van anemie toe bij de INCIVO-combinatiebehandeling in vergelijking met een behandeling met alleen peginterferon alfa en ribavirine. Voor de behandeling van anemie dient men de SPC van ribavirine te raadplegen voor de richtlijnen over de dosisverlaging. Als de behandeling met ribavirine wordt stopgezet voor de behandeling van anemie, moet ook de behandeling met INCIVO definitief worden stopgezet. Als de behandeling met INCIVO wordt stopgezet voor anemie, kunnen patiënten verdergaan met de behandeling met peginterferon alfa en ribavirine. Hemoglobine dient voor en tijdens de INCIVO-combinatiebehandeling op regelmatige tijdstippen gecontroleerd te worden. De dosis van INCIVO mag niet worden verlaagd en de behandeling met INCIVO mag niet worden hervat indien stopgezet. Zwangerschap en anticonceptie bij mannen en vrouwen: INCIVO wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen. Zowel vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en hun mannelijke partners, als mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten tijdens en na de behandeling met INCIVO twee effectieve anticonceptiemethoden gebruiken, zoals wordt aanbevolen in de SPC van ribavirine. Hormonale anticonceptiva kunnen worden voortgezet, maar zijn wellicht niet betrouwbaar tijdens gebruik van INCIVO en gedurende maximaal twee maanden na het stoppen met INCIVO. Cardiovasculair: Gebruik van INCIVO moet worden vermeden bij patiënten met congenitale QT-verlenging, of met een familiale voorgeschiedenis van congenitale QT-verlenging of plotse dood. Algemeen: INCIVO mag niet als monotherapie worden toegediend en mag alleen worden voorgeschreven in combinatie met zowel peginterferon alfa als ribavirine. De SPC van peginterferon alfa en van ribavirine moeten daarom worden geraadpleegd voordat de behandeling met INCIVO wordt gestart. Interacties: INCIVO is een sterke, tijdsafhankelijke remmer van CYP3A4 (d.w.z. remming kan sterker zijn tijdens de eerste twee weken van behandeling) en remt P-gp ook aanzienlijk. Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp induceren, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verlagen. Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp remmen, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verhogen. Toediening van INCIVO kan de systemische blootstelling aan geneesmiddelen die substraat zijn van CYP3A of P-gp verhogen, wat het therapeutisch effect en bijwerkingen van die middelen kan verhogen of verlengen. Telaprevir remt de organisch anion-transporterende polypeptiden OATP1B1 en OATP2B1. Op basis van de resultaten van klinische geneesmiddelinteractiestudies, kan inductie van metabole enzymen door telaprevir niet worden uitgesloten. Voor een overzicht van interacties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen, zie SPC. Bijwerkingen: op INCIVO (ingenomen in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine): Zeer vaak (≥1/10): anemie, pruritus, rash, nausea, diarree, braken, hemorroïden, proctalgie. Vaak (≥1/100 tot <1/10): trombocytopenie, lymfopenie, hyperurikemie, dysgeusie, syncope, anale pruritus, rectale hemorragie, anale fissuur, eczeem, gezwollen gezicht, exfoliatieve uitslag, orale candidiasis, hypothyreoïdie, hypokaliëmie, hyperbilirubinemie, perifeer oedeem, productsmaak abnormaal. Soms (≥1/1000 tot <1/100): jicht, retinopathie, proctitis, DRESS, urticaria, creatinine in bloed verhoogd, pre-renale azotemie met of zonder acuut renaal falen. Zelden (≤1/1000): SJS, TEN, erythema multiforme. Farmacotherapeutische categorie: Direct werkende antivirale middelen. ATC code: J05AE11. Afleverstatus: UR. Registratiehouder: Janssen Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B2340 Beerse, België. Uitgebreide productinformatie: zie voor volledige SPC www.janssennederland.nl. Datum: 18/12/2013

Janssen-Cilag B.V.

Productinformatie behorende bij advertentie elders in dit blad

Telefoon: 0800-242 42 42 • E-mail: [email protected] • Website: www.janssennederland.nl

PHNL

/INC/

0114

/000

1

JAN 0892 bijsluiter 88x116_DEF.indd 1 30/01/14 09:50

INCIVO® (telaprevir) - Verkorte Productinformatie voor gebruik in Nederland


Samenstelling: INCIVO® filmomhulde tabletten. Elke tablet bevat 375 mg telaprevir. Farmaceutische vorm: Gele, capsulevormige tablet van ongeveer 20 mm lang, waarop aan één kant ‘T375’ staat. Indicaties: INCIVO, in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, is geïndiceerd voor de behandeling van genotype 1 chronische hepatitis C bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte (waaronder cirrose) (1) die nooit eerder behandeld werden (therapienaïef), of (2) die eerder behandeld werden met interferon alfa (gepegyleerd of niet gepegyleerd) als monotherapie of in combinatie met ribavirine, waaronder patiënten met een recidief, partiële responders en patiënten zonder respons (null responders). Dosering en wijze van toediening: INCIVO, 1125 mg (drie filmomhulde tabletten van 375 mg) dient tweemaal daags (b.i.d.) oraal met voedsel te worden ingenomen. Als alternatief kan 750 mg (twee tabletten van 375 mg) iedere 8 uur (q8h) oraal met voedsel ingenomen worden. De totale dagelijkse dosis is 6 tabletten (2.250 mg). INCIVO moet worden toegediend in combinatie met ribavirine en ofwel peginterferon alfa-2a ofwel -2b. Aanbevolen wordt dat patiënten met ribonucleïnezuur van het hepatitis C virus (HCV-RNA) > 1.000 IE/ml in week 4 of week 12 met de behandeling stoppen. Behandelduur: De behandeling met INCIVO moet worden gestart in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine en gedurende 12 weken worden aangehouden. Patiënten zonder cirrose die therapienaïef zijn of een recidief hadden op een eerdere behandeling, en bij wie HCV-RNA ondetecteerbaar is in week 4 en 12, moeten additioneel nog 12 weken behandeld worden met alleen peginterferon alfa en ribavirine, voor een totale behandelingsduur van 24 weken. Voor alle andere patiënten wordt een additionele behandelingsperiode van 36 weken met alleen peginterferon alfa en ribavirine aanbevolen, voor een totale behandelingsduur van 48 weken. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Gelijktijdige toediening met werkzame stoffen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende gebeurtenissen. Dit zijn onder andere de werkzame stoffen alfuzosine, amiodaron, bepridil, kinidine, astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, moederkoornalkaloïden (dihydro-ergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine), lovastatine, simvastatine, atorvastatine, sildenafil of tadalafil (alleen indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie), quetiapine en oraal toegediend midazolam of triazolam. Gelijktijdige toediening met klasse-Ia- of -III-antiaritmica, behalve intraveneus lidocaïne. Gelijktijdige toediening van INCIVO met werkzame stoffen die CYP3A sterk induceren, bijvoorbeeld rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum), carbamazepine, fenytoïne en fenobarbital en dus kunnen leiden tot lagere blootstelling en verlies van werkzaamheid van INCIVO. Raadpleeg de SPC van peginterferon alfa en van ribavirine voor een lijst met de contra-indicaties van deze producten, aangezien INCIVO in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine gebruikt moet worden. Belangrijkste waarschuwingen en voorzorgen: Ernstige rash: Er zijn ernstige, mogelijk levensbedreigende en fatale huidreacties gemeld bij de INCIVO-combinatiebehandeling. Toxische epidermale necrolyse (TEN), inclusief fatale afloop, is waargenomen na het in de handel brengen. Fatale gevallen zijn gerapporteerd bij patiënten met progressieve rash en systemische symptomen die INCIVO-combinatiebehandeling bleven krijgen nadat een ernstige huidreactie geïdentificeerd was. In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies had 0,4% van de patiënten vermoedelijk Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS). In de klinische praktijk met INCIVO had minder dan 0,1% van de patiënten stevensjohnsonsyndroom (SJS). In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies werd ernstige rash (voornamelijk eczemateus, met jeuk en die meer dan 50% van het lichaamsoppervlak beslaat) gemeld bij 4,8% van de patiënten die behandeld werden met de INCIVO-combinatiebehandeling tegenover 0,4% van degenen die behandeld werden met peginterferon alfa en ribavirine. Voorschrijvers dienen ervoor te zorgen dat de patiënten volledig geïnformeerd zijn over het risico op ernstige rash en dat ze hun voorschrijvend arts onmiddellijk moeten raadplegen zodra ze een nieuwe rash krijgen of als een bestaande rash verergert. Alle gevallen van rash moeten regelmatig gecontroleerd worden op progressie tot de rash is verdwenen. In het geval van een ernstige huidreactie, moet stopzetting van andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij geassocieerd zijn met ernstige huidreacties overwogen worden. Anemie: In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies namen de totale incidentie en de ernst van anemie toe bij de INCIVO-combinatiebehandeling in vergelijking met een behandeling met alleen peginterferon alfa en ribavirine. Voor de behandeling van anemie dient men de SPC van ribavirine te raadplegen voor de richtlijnen over de dosisverlaging. Als de behandeling met ribavirine wordt stopgezet voor de behandeling van anemie, moet ook de behandeling met INCIVO definitief worden stopgezet. Als de behandeling met INCIVO wordt stopgezet voor anemie, kunnen patiënten verdergaan met de behandeling met peginterferon alfa en ribavirine. Hemoglobine dient voor en tijdens de INCIVO-combinatiebehandeling op regelmatige tijdstippen gecontroleerd te worden. De dosis van INCIVO mag niet worden verlaagd en de behandeling met INCIVO mag niet worden hervat indien stopgezet. Zwangerschap en anticonceptie bij mannen en vrouwen: INCIVO wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen. Zowel vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en hun mannelijke partners, als mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten tijdens en na de behandeling met INCIVO twee effectieve anticonceptiemethoden gebruiken, zoals wordt aanbevolen in de SPC van ribavirine. Hormonale anticonceptiva kunnen worden voortgezet, maar zijn wellicht niet betrouwbaar tijdens gebruik van INCIVO en gedurende maximaal twee maanden na het stoppen met INCIVO. Cardiovasculair: Gebruik van INCIVO moet worden vermeden bij patiënten met congenitale QT-verlenging, of met een familiale voorgeschiedenis van congenitale QT-verlenging of plotse dood. Algemeen: INCIVO mag niet als monotherapie worden toegediend en mag alleen worden voorgeschreven in combinatie met zowel peginterferon alfa als ribavirine. De SPC van peginterferon alfa en van ribavirine moeten daarom worden geraadpleegd voordat de behandeling met INCIVO wordt gestart. Interacties: INCIVO is een sterke, tijdsafhankelijke remmer van CYP3A4 (d.w.z. remming kan sterker zijn tijdens de eerste twee weken van behandeling) en remt P-gp ook aanzienlijk. Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp induceren, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verlagen. Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp remmen, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verhogen. Toediening van INCIVO kan de systemische blootstelling aan geneesmiddelen die substraat zijn van CYP3A of P-gp verhogen, wat het therapeutisch effect en bijwerkingen van die middelen kan verhogen of verlengen. Telaprevir remt de organisch anion-transporterende polypeptiden OATP1B1 en OATP2B1. Op basis van de resultaten van klinische geneesmiddelinteractiestudies, kan inductie van metabole enzymen door telaprevir niet worden uitgesloten. Voor een overzicht van interacties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen, zie SPC. Bijwerkingen: op INCIVO (ingenomen in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine): Zeer vaak (≥1/10): anemie, pruritus, rash, nausea, diarree, braken, hemorroïden, proctalgie. Vaak (≥1/100 tot <1/10): trombocytopenie, lymfopenie, hyperurikemie, dysgeusie, syncope, anale pruritus, rectale hemorragie, anale fissuur, eczeem, gezwollen gezicht, exfoliatieve uitslag, orale candidiasis, hypothyreoïdie, hypokaliëmie, hyperbilirubinemie, perifeer oedeem, productsmaak abnormaal. Soms (≥1/1000 tot <1/100): jicht, retinopathie, proctitis, DRESS, urticaria, creatinine in bloed verhoogd, pre-renale azotemie met of zonder acuut renaal falen. Zelden (≤1/1000): SJS, TEN, erythema multiforme. Farmacotherapeutische categorie: Direct werkende antivirale middelen. ATC code: J05AE11. Afleverstatus: UR. Registratiehouder: Janssen Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B2340 Beerse, België. Uitgebreide productinformatie: zie voor volledige SPC www.janssennederland.nl. Datum: 18/12/2013

Janssen-Cilag B.V.

Productinformatie behorende bij advertentie elders in dit blad

Telefoon: 0800-242 42 42 • E-mail: [email protected] • Website: www.janssennederland.nl

PHNL

/INC/

0114

/000

1

JAN 0892 bijsluiter 88x116_DEF.indd 1 30/01/14 09:50

Verkorte samenvatting van de productkenmerken van Pegasys®

Samenstelling: Pegasys® bevat peginterferon alfa-2a, gevormd door conjugatie van PEG-reagens (molecuulmassa 40 KD) aan interferon alfa-2a. Pegasys is beschikbaar in voorgevulde wegwerpspuit met 90, 135 of 180 μg peginterferon alfa-2a per 0,5 ml en voorgevulde pen met gebruiksklare oplossing voor injectie (alleen 135 of 180 μg). Indicatie: 1. chronische hepatitis C (CHC) bij niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 5 jaar en ouder die positief zijn voor HCV-RNA in het serum en in combinatie met andere geneesmiddelen bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte. Monotherapie bij hepatitis C moet alleen worden overwogen als er een contra-indicatie is voor andere geneesmiddelen. Bij behandeling tijdens de kindertijd is het van belang er rekening mee te houden dat groeiremming wordt geïnduceerd. Het is onduidelijk of deze groeiremming omkeerbaar is. 2. HBeAg-positieve of -negatieve chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor alfa-interferonen of een van de hulpstoffen, auto-immuun hepatitis, ernstige leverdisfunctie of gedecompenseerde levercirrose, ernstige al bestaande hartaandoening in de anamnese en hivCHC-patiënten met cirrose en een child-pughscore ≥6 behalve als deze volledig toegeschreven kan worden aan indirecte hyperbilirubinemie veroorzaakt door geneesmiddelen zoals atazanavir en indinavir, combinatie met telbivudine, neonaten en kinderen tot 3 jaar oud vanwege de hulpstof benzylalcohol en de aanwezigheid of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische aandoening bij pediatrische patiënten. Dosering en wijze van toediening: de aanbevolen dosering Pegasys voor pediatrische patiënten is afhankelijk van het lichaamsoppervlak (minimaal 0,7 m2) en voor volwassen patiënten de aanbevolen dosering 180 μg eenmaal per week, subcutaan toegediend in buik of dij. De therapieduur is o.a. afhankelijk van het genotype, basale ‘viral load’ en de respons. Belangrijkste waarschuwingen: ernstige effecten op het centrale zenuwstelsel, voornamelijk depressie, suïcidale gedachten en pogingen tot suïcide, zijn waargenomen bij enkele patiënten tijdens en soms nog tot 6 maanden na Pegasys-behandeling. Pegasys-behandeling werd in verband gebracht met anemie (in combinatie met ribavirine), trombocytopenie, leukopenie, neutropenie en lymfopenie. Pancytopenie en beenmergsuppressie werden in verband gebracht met Pegasys in combinatie met ribavirine en azathioprine. Bij gebruik van alfa-interferonen zijn schildklierfunctie-afwijkingen of verergering van schildklieraandoeningen gemeld. Hypertensie, supraventriculaire aritmieën, decompensatio cordis, pijn op de borst en myocardinfarct zijn in verband gebracht met alfa-interferontherapie. Indien tijdens behandeling aanwijzingen voor leverdecompensatie ontstaan, dient de behandeling met Pegasys onmiddellijk gestaakt te worden. Ernstige, acute overgevoeligheidsreacties zijn zelden waargenomen tijdens behandeling met alfa-interferonen. Auto-immuunziekte en gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada zijn gemeld. Ernstige infecties zijn gemeld tijdens behandeling met alfa-interferonen. Bij Pegasys zijn hypoglykemie, hyperglykemie, diabetes mellitus, retinopathie en pulmonale symptomen waargenomen. Tevens zijn exacerbatie en provocatie van psoriasis en sarcoïdose waargenomen. Lever- en niertransplantaatafstotingen zijn gemeld met Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine. In combinatie met ribavirine zijn dentale en periodontale aandoeningen gemeld. Voorzichtigheid is geboden als Pegasys en ribavarine toegevoegd worden aan een HAART-therapie. Pegasys mag alleen tijdens de zwangerschap gebruikt worden wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Borstvoeding moet voorafgaand aan de behandeling worden gestopt. Bijwerkingen: in studies bleek het veiligheidsprofiel van Pegasys bij CHB gelijk aan dat bij CHC. Met uitzondering van pyrexie was de frequentie van de meerderheid van de bijwerkingen opmerkelijk lager bij patiënten met CHB dan bij patiënten met CHC. Bij patiënten met hiv-CHC co-infectie waren de klinische bijwerkingprofielen gemeld voor Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine, gelijk aan die bij patiënten met CHC mono-infectie. Zeer vaak (≥1/10) voorkomende bijwerkingen tijdens Pegasys monotherapie of in combinatie met ribavirine i.h.g. van CHC zijn anorexie, hoofdpijn, angst, verminderde concentratie, dyspneu, hoesten, alopecia, pruritus, dermatitis, droge huid, myalgie, artralgie, vermoeidheid, pyrexie, en asthenie. Bijwerkingen zeer vaak, tijdens behandeling met Pegasys in combinatie met ribavirine bij CHC, of vaak (>1/100 tot <1/10) bij Pegasys monotherapie bij CHB, voorkomend zijn depressie, slapeloosheid, duizeligheid, diarree, misselijkheid, buikpijn, rillingen, pijn, reacties op de injectieplaats en prikkelbaarheid. Afleverstatus: U.R. Pegasys wordt volledig vergoed. Bezoek onze website www.roche.nl voor de uitgebreide en meest recente productinformatie. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden. Neem voor het melden van bijwerkingen en/of voor medische informatie contact op met Roche Nederland B.V., Postbus 44, 3440 AA Woerden, 0348-43817. Datum: 04/2014, v2.

ROC14-1033 Bijsluiter Pegasys_83x119_v1.indd 1 14-07-14 12:04

Verkorte SPC XIFAXAN® 550 mg Filmomhulde TablettenNaam van het geneesmiddel XIFAXAN® 550 mg filmomhulde tabletten. Registratiehouder Norgine BV, Hogehilweg 7, Amsterdam. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling Elke filmomhulde tablet bevat 550 mg rifaximine. Farmacotherapeutische groep Intestinale, anti-infectiemiddelen-antibiotica. Farmaceutische vorm Filmomhulde tablet. Therapeutische indicaties XIFAXAN® is geïndiceerd voor de vermindering van recidiverende episodes van manifeste hepatische encefalopathie bij patiënten ≥ 18 jaar. Contra-indicaties Overgevoeligheid voor rifaximine, rifamycine-derivaten of voor de hulpstoffen van XIFAXAN®, Gevallen van darmobstructie. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Clostridium difficile geassocieerde diarree (CDAD) is gemeld bij het gebruik van bijna alle antibacteriële middelen, inclusief rifaximine. De kans dat een rifaximine behandeling gepaard gaat met CDAD en pseudomembraneuze colitis (PMC) kan niet worden uitgesloten. Vanwege het gebrek aan gegevens en de kans op ernstige verstoring van de darmflora met onbekende gevolgen, wordt gelijktijdige toediening van rifaximine met andere rifamycines niet aanbevolen. Patiënten dienen te worden ingelicht dat, ondanks de verwaarloosbare absorptie van het geneesmiddel (minder dan 1%), rifaximine net zoals alle rifamycine-derivaten een roodachtige verkleuring van de urine kan veroorzaken. Verminderde leverfunctie: met voorzichtigheid gebruiken bij patiënten met ernstige (Child-Pugh C) leverfunctiestoornis en bij patiënten met MELD (Model for End-Stage Liver Disease) score > 25. Vanwege de effecten op de darmflora zou de werkzaamheid van oestrogeen bevattende orale anticonceptiva kunnen afnemen na inname van rifaximine. Echter, dergelijke interacties zijn niet vaak gemeld. Het wordt aanbevolen om aanvullende anticonceptiemaatregelen te nemen, in het bijzonder wanneer het oestrogeengehalte van orale anticonceptiva lager is dan 50 mg. Bijwerkingen Infecties en parasitaire aandoeningen: Soms: Clostridia-infectie, urineweginfectie, candidiasis. Zelden: Pneumonie, cellulitis, bovenste luchtweg-infecties, rhinitis. Bloed- en lymfestelselaandoeningen: Soms: Anemie. Niet bekend: Trombocytopenie. Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Soms: Anorexie, hyperkaliëmie. Zelden: Dehydratie. Psychische stoornissen: Vaak: Depressie. Soms: Verwarde toestand, angst, hypersomnie, insomnia. Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: Duizeligheid, hoofdpijn. Soms: Evenwichts-stoornissen, amnesie, convulsie, aandachtsstoornissen, hypo-esthesie, geheugen vermindering. Niet bekend: Anafylactische reacties, angio-oedeem, overgevoeligheid. Bloedvataandoeningen: Soms: Opvliegers. Zelden: Hypertensie, hypotensie. Niet bekend: Presyncope, syncope. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Vaak: Dyspneu. Soms: Pleurale effusie. Zelden: Chronische obstructieve longziekte. Maagdarmstelsel-aandoeningen: Vaak: Bovenbuik-pijn, abdominale distensie, diarree, misselijkheid, braken, ascites. Soms: Abdominale pijn, oesofagusspataderen-bloeding, droge mond, maagongemak. Zelden: Constipatie. Lever- en galaandoeningen: Niet bekend: Abnormale leverfunctietests. Huid- en onderhuidaandoeningen: Vaak: Huiduitslag, pruritus. Niet bekend: Dermatitis, eczeem. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Vaak: Spierspasmen, artralgie. Soms: Myalgie. Zelden: Rugpijn. Nier- en urinewegaandoeningen: Soms: Dysurie, pollakisurie. Zelden: Proteïnurie. Algemene aandoeningen en toedieningsplaats-stoornissen: Vaak: Oedeem perifeer. Soms: Oedeem, pyrexie. Zelden: Asthenie. Onderzoeken: Niet bekend: Abnormale INR-waarden (International Normalised Ratios). Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties: Soms: Val. Zelden: Kneuzing, procedurepijn. Kanalisatie UR. Prijs Voor prijzen zie Z-index. Datum 28 januari 2013. Volledige SPC is op aanvraag verkrijgbaar.

1. Bass, N.M., et al. N Engl J Med, 2010; 362(12):1071-81. 2. Sanyal, A., et al. Aliment Pharmacol Ther, 2011; 34(8):853-61.

NIE

UW

SCORE Communication • XIF1027

Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten.Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling: Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten bevatten 500 mg ursodeoxycholzuur (UDCA) per tablet. Therapeutische indicaties: Het oplossen van cholesterolgalstenen bij patiënten: die één of meer röntgendoorschijnende (röntgennegatieve) galstenen, bij voorkeur met een doorsnede van niet meer dan 2 cm, in een goed functionerende galblaas hebben; die een chirurgische ingreep weigeren of waarbij chirurgisch ingrijpen niet is geïndiceerd; bij wie een oververzadiging van cholesterol is aangetoond door een chemisch onderzoek van de gal verkregen door duodenumsondage. Als adjuvante medicatie vóór en na galsteenvergruizing (lithotripsie). Primaire biliaire cirrose (PBC). Behandeling van chronische (≥ 6 maanden) milde tot matig-ernstige hepatobiliaire aandoeningen (leveraandoeningen tenminste 2-3 maal de bovenste normwaarde) ten gevolge van cystische fibrose bij kinderen en jong-volwassenen. Dosering: Oplossen van galstenen (al dan niet in combinatie met lithotripsie): 8 - 10 mg UDCA per kg lichaamsgewicht per dag. De filmomhulde tabletten moeten in zijn geheel met wat vloeistof geslikt worden ’s avonds tegen bedtijd. Ze moeten regelmatig ingenomen worden. Behandeling van PBC: stadia I - III: De dagelijkse dosis is afhankelijk van het lichaamsgewicht en varieert van 1½ tot 3½ filmomhulde tabletten (12 – 16 mg ursodeoxycholzuur per kg lichaamgewicht). Gedurende de eerste 3 maanden van de behandeling dienen Ursofalk 500 mg filmomhulde tabletten in verdeelde doses te worden ingenomen tijdens de dag. Wanneer de leverfunctie verbetert kan de totale dagelijkse dosis eenmaal daags ’s avonds worden ingenomen. De filmomhulde tabletten moeten in zijn geheel met wat vloeistof geslikt worden ’s avonds tegen bedtijd. Ze moeten regelmatig ingenomen worden. Stadium IV: in combinatie met een verhoogd serumbilirubinegehalte (> 40 μg/L; geconjugeerd) dient in eerste instantie slechts de helft van de normale dosering (zie dosering voor stadia I - III) te worden gegeven (6-8 mg UDCA per kg lichaamsgewicht per dag, overeenkomend met ongeveer 1 tot 1,5 tablet Ursofalk®). Aan patiënten met PBC (stadium IV) zonder verhoogd serum bilirubinegehalte is het toegestaan direct de normale aanvangsdosering (zie dosering stadia I -III) te geven. Behandeling van hepatobiliaire aandoeningen ten gevolge van cystische fibrose: de dosering van UDCA bij de behandeling van hepatobiliaire aandoeningen ten gevolge van cystische fibrose, bedraagt 15-20 mg/kg/dag, overeenkomend met 1 tot 2-3 tabletten, in te nemen in 2 tot 3 porties gedurende de dag. Voor lagere doseringen dan 500 mg zijn Ursofalk® capsules van 250 mg beschikbaar. Wijze van toediening: oraal. Bijwerkingen: Maagdarmstelselaandoeningen: (vaak, ≥ 1/100, <1/10) kleverige ontlasting of diarree; (zeer zelden <1/10.000) ernstige pijn in de rechter bovenbuik tijdens de behandeling van PBC. Lever- en galaandoeningen: (zeer zelden <1/10.000) verkalking van galstenen; decompensatie van levercirrose tijdens de behandeling van gevorderde stadia van PBC die gedeeltelijk afnam na het staken van de behandeling. Overgevoeligheidsreacties: (zeer zelden <1/10.000) urticaria. Contra-indicaties: acute ontstekingen aan de galblaas of de galwegen; occlusie van de galwegen (occlusie van de ductus choledochus of een ductus cysticus); veelvuldige galkolieken; röntgenondoorschijnende verkalkte galstenen; verminderde contractiliteit van de galblaas; overgevoeligheid voor galzuren of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen: Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten dienen onder medisch toezicht te worden gebruikt. Tijdens de eerste drie maanden van de behandeling dienen elke 4 weken de leverfunctiewaarden AST, ALT en γ-GT te worden gecontroleerd, daarna elke 3 maanden. Naast het onderscheid kunnen maken tussen wel of niet reagerende patiënten die behandeld worden voor PBC, maakt deze controle ook een vroege detectie mogelijk van potentiële verslechtering van de leverfunctie, met name bij patiënten met gevorderde PBC. Bij gebruik voor het oplossen van galstenen: om de therapeutische progressie van het oplossen van galstenen te kunnen beoordelen, en om tijdig eventuele verkalking van de stenen te kunnen vaststellen moet de galblaas, afhankelijk van de afmeting van de stenen, 6 tot 10 maanden na aanvang van de behandeling worden gevisualiseerd (orale cholecystografie) met totaalbeeld en occlusies in staande en liggende houding (ultrasone controle). Indien de galblaas op röntgenfoto’s niet kan worden gevisualiseerd, of in geval van verkalkte stenen, verminderde contractiliteit van de galblaas of frequente episodes van galkoliek, moet de behandeling met Ursofalk® worden gestaakt. Bij gebruik voor de behandeling van gevorderde PBC: in zeer zeldzame gevallen is decompensatie van levercirrose waargenomen, die gedeeltelijk afnam na het staken van de behandeling. Indien diarree optreedt moet de dosering worden verlaagd, en in geval van aanhoudende diarree moet de behandeling worden gestaakt. Verpakking: doordrukstrip van transparante, kleurloze PVC/PVDC en aluminiumfolie; 100 filmomhulde tabletten in een doos. Afleverstatus en vergoeding: U.R. en volledig vergoed. RVG 112405. Registratiehouder: Dr. Falk Pharma Benelux B.V., Claudius Prinsenlaan 136A, NL-4818CP Breda, Nederland. Voor informatie: Dr. Falk Pharma Benelux B.V., Breda, 076-5244200, of raadpleeg de volledige SPC. Versie verkorte SPC-tekst: 20130516.

Referentie: 1. EASL, J Hepatology 2009; 51: 237-267.2. Hopf C. et al., Clin Pharm Drug Dev. 2013; 2: 231-236.3. SPC Ursofalk® 500 mg tabletten RVG 112405.

63-2

014-

NL

25

proefschriftenLE

VER

P

RO

EfSC

HR

IfT

SAMENVATTING PROEfSCHRIfT MARJOLEIN H. TIESBOSCH

‘Antioxidant adaptations in liver fibrogenesis’

Promotiedatum: 16 april 2014

rijksuniversiteit groningen

Promotor: prof. dr. a.j. moshage

prof. dr. k.n. Faber

Leverfibrose is een ernstige manifes

tatie van veel, zo niet alle, chronische

leverziekten. Leverfibrose kan verder

evolueren tot levercirrhose en leverkan

ker. Beide aandoeningen kennen een

hoge morbiditeit en mortaliteit en zijn

slecht te behandelen. Hoofdstuk 1 van

dit proefschrift beschrijft het ontstaan

van lever fibrose: na schade van de lever

ontstaat er een ontstekingsreactie met

hierbij littekenvorming. Het litteken

weefsel wordt vooral geproduceerd door

de stellaatcellen en myofibroblasten.

Opmerkelijk hierin is, dat in dezelfde

omstandigheden hepatocyten doodgaan,

terwijl myofibroblasten geactiveerd

worden en delen. Mogelijk dat hiervoor

een aanpassing van de antioxidantsys

temen van de cellen een rol spelen. In

dit proefschrift hebben we dit concept

onderzocht. In hoofdstuk 2 wordt de rol

van het enzym heme oxygenase1 (HO

1) onderzocht. HO1 is een belangrijk

antioxidant enzym. Als we de expressie

van dit enzym kunstmatig verhogen,

zorgt dit er voor dat de leverspecifieke

macrofagen, de Kupffercellen, een

ontstekingsfenotype ontwikkelen. We

veronderstellen dat dit mechanisme

bijdraagt aan minder fibrose, doordat

macrofagen met dit fenotype min

der aanzetten tot littekenvorming. In

hoofdstuk 3 worden de antioxidant

systemen van stellaatcellen onderzocht

en met name of en hoe deze veranderen

tijdens activatie van stellaatcellen We

beschrijven een verhoging van bepaalde

antioxidanten (glutathione en glutathio

ne peroxidase1 (GPx1) en een verlaging

van andere antioxidanten zoals de

enzymen catalase en MnSOD. De geac

tiveerde cellen zijn minder gevoelig voor

waterstofperoxidegeïnduceerde necrose

(celdood), maar zijn nog wel steeds ge

voelig voor apoptose (geprogrammeerde

celdood). In hoofdstuk 4 hebben we de

expressie van MnSOD kunstmatig ge

induceerd in geactiveerde stellaatcellen

om te onderzoeken of stellaatcellen dan

teruggaan naar een rustend fenotype.

Dit lijkt inderdaad het geval te zijn.

In hoofdstuk 5 hebben we de rol van

caffeine in leverfibrose onderzocht. Het

toedienen van caffeine of een metaboliet

van caffeine 1,7dimetyhlxanthine aan

stellaatcellen leidt tot minder activatie

van de stellaatcellen. Bovendien zorgen

deze stoffen voor minder ontsteking

door macrofagen. In hoofdstuk 6 wor

den de resultaten die in dit proefschrift

zijn beschreven beschouwd en in de

context van de literatuur geplaatst.

SAMENVATTING PROEfSCHRIfT ANNE J.P. CREMERS

‘Pharmacotherapeutic options in sarcoidosis: how can we improve them?

Promotiedatum: 26 juni 2014

universiteit maastricht

Promotor: prof. dr. m. drent

Co-promotor:dr. t.l.th. a. jansen

Sarcoïdose is een granulomateuze mul

tisysteemaandoening, waarbij patiënten

zich kunnen presenteren met een grote

variëteit in klinische verschijnselen en

in het ziektebeloop. In geval van een

slechte prognose is een tijdige start

van de juiste behandeling noodzakelijk

om complicaties te voorkomen en de

ziektelast zoveel mogelijk te verlichten.

Ondanks de beschikbaarheid van een

verscheidenheid aan immunosuppres Lees verder op pagina 27.

sieve therapeutische opties, is er een

gebrek aan gestandaardiseerde behan

delstrategieën bij sarcoïdose. Het doel

van de studies die in het proefschrift

worden beschreven, is het bijdragen aan

het optimaliseren van farmacotherapie

voor sarcoïdosepatiënten. Een deel van

het proefschrift behandelt de beteke

nis van afwijkende levertesten en het

SOVALDI® verandert de behandeling van Chronische Hepatitis C op ingrijpende wijze

en biedt meer mensen kans op genezing

Meer productinformatie elders in deze uitgave.

HC

V1/

NL/

14-0

2/P

M/1

072

/Lev

er

2014-03-04 Solvadli ad 210x297 mm.indd 1 02-05-14 14:49

27

SOVALDI® verandert de behandeling van Chronische Hepatitis C op ingrijpende wijze

en biedt meer mensen kans op genezing

Meer productinformatie elders in deze uitgave.

HC

V1/

NL/

14-0

2/P

M/1

072

/Lev

er

2014-03-04 Solvadli ad 210x297 mm.indd 1 02-05-14 14:49

Proefschriftenservice

Het is voor leden van de vereniging mogelijk om via het secretariaat recente

proefschriften aan te vragen. Aan toekomstige promovendi wordt verzocht

om een exemplaar van hun proefschrift toe te zenden aan het secretariaat

onder vermelding van correspondentieadres, zodat aanvragen doorge

stuurd kunnen worden naar de promovendus.

VERKORTE PRODUCT INFORMATIE SOVALDI® H Voordat u dit geneesmiddel voorschrijft, dient u de Samenvatting van de productkenmerken (SPC) te raadplegen.

SAMENSTELLING: Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg sofosbuvir FARMACEUTISCHE VORM: Filmomhulde tablet. FARMACOTHERAPEUTI-SCHE GROEP: Direct werkend antiviraal middel. INDICATIES EN DOSERING: Sovaldi is geïndiceerd in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen. Therapie met Sovaldi moet worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaren is in de behandeling van patiënten met CHC. De aanbevolen dosering is één tablet van 400 mg, oraal ingenomen, eenmaal daags met voedsel. Zie verder SPC voor compleet overzicht van de verschillende combinatietherapieën met Solvadi. Ouderen: Geen aanpassing van de dosering nodig. Patiënten met nierfunctiestoornissen: Geen aanpassing van de dosering nodig bij lichte of matig-ernstige nierfunctiestoornis. De veiligheid en de juiste dosis van Sovaldi zijn niet vastgesteld bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis of een terminale nieraandoe-ning. Patiënten met leverfunctiestoornissen: Geen aanpassing van de dosering nodig voor patiënten met een lichte, matig-ernstige of ernstige leverfunctiestoornis. De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij patiënten met gedecompenseerde cirrose. Patiënten die wachten op een levertransplantatie: De duur van toediening van Sovaldi bij patiënten die wachten op een levertransplantatie moet worden bepaald op basis van een beoordeling van de mogelijke voordelen en risico’s voor de individuele patiënt. Pediatrische patiënten: De veiligheid en werkzaamheid van Sovaldi bij kinderen en adolescenten in de leeftijd van < 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. CONTRA- INDICATIES: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van hulpstoffen. BIJZONDERE WAARSCHUWINGEN EN BIJZONDERE VOOR-ZORGEN BIJ GEBRUIK: Sovaldi wordt niet aanbevolen als monotherapie en moet worden voorgeschreven in combinatie met andere geneesmid-delen voor de behandeling van hepatitis C infectie. Als de andere geneesmiddelen die in combinatie met Sovaldi worden gebruikt, definitief worden gestaakt, moet Sovaldi ook worden gestaakt. Raadpleeg vóór het starten van een therapie met Sovaldi de Samenvatting van de product-kenmerken van gelijktijdig voorgeschreven geneesmiddelen. Eerder behandelde patiënten geïnfecteerd met HCV genotype 1, 4, 5 en 6: De optimale behandelingsduur voor deze patiëntengroep is niet vastgesteld in een fase 3-onderzoek bij eerder behandelde patiënten. Het dient overwogen te worden om deze patiënten te behandelen en de duur van de behandeling met sofosbuvir, peginterferon alfa en ribavirine na 12 weken eventueel te verlengen tot maximaal 24 weken; vooral voor die subgroepen die één of meer aspecten vertonen die in het verleden geassocieerd waren met lagere responspercentages op interferongebaseerde behandelingen. Behandeling van patiënten geïnfecteerd met HCV genotype 5 of 6: Er is slechts een zeer beperkte hoeveelheid klinische gegevens die het gebruik van Sovaldi bij patiënten geïnfecteerd met HCV genotype 5 of 6 ondersteunen. Interferonvrije behandeling voor infectie met HCV genotype 1, 4, 5 en 6: Het optimale regime en de optimale behandelingsduur zijn niet vastgesteld in fase 3-onderzoeken voor interferonvrije regimes met Sovaldi voor patiënten geïnfecteerd met HCV genotype 1, 4, 5 en 6. Dergelijke regimes dienen alleen te worden gebruikt voor patiënten die intolerant zijn of niet in aanmerking komen voor behandeling met interferon en die dringend een behandeling nodig hebben. Gelijktijdige toediening met andere direct werkende antivirale middelen tegen HCV: Sovaldi mag alleen gelijktijdig met andere direct werkende antivirale geneesmiddelen worden toegediend indien op basis van de beschikbare gegevens het voordeel geacht wordt op te wegen tegen de risico’s. Er zijn geen gegevens beschikbaar die gelijktijdige toe-diening van Sovaldi en telaprevir of boceprevir ondersteunen. Een dergelijke gelijktijdige toediening wordt niet aanbevolen. Zwangerschap en gelijktijdig gebruik met ribavirine: Bij gebruik van Sovaldi in combinatie met ribavirine of peginterferon alfa/ribavirine moeten vrouwen die zwanger kunnen worden of hun mannelijke partners een effectieve vorm van anticonceptie toepassen tijdens de behandeling en gedurende een periode na de behandeling. Gebruik met krachtige P gp inductoren: Geneesmiddelen die krachtige inductoren van P glycoproteïne (P gp) in de darm zijn (bijv. rifampicine, St. Janskruid [Hypericum perforatum], carbamazepine en fenytoïne), kunnen leiden tot een significante daling van de plasmaconcentratie van sofosbuvir, wat resulteert in een verminderd therapeutisch effect van Sovaldi. Dergelijke geneesmiddelen dienen niet samen met Sovaldi te worden gebruikt. Nierfunctiestoornis: De veiligheid van Sovaldi is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige nier-functiestoornis (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) of ESRD die hemodialyse vereist. Bovendien is de juiste dosis niet vastgesteld. Raadpleeg de Samen-vatting van de productkenmerken van ribavirine voor patiënten met een creatinineklaring (CrCl) < 50 ml/min. Gelijktijdige infectie met HCV/HBV (hepatitis B virus): Er zijn geen gegevens over het gebruik van Sovaldi bij patiënten met een gelijktijdige infectie met HCV/HBV. INTERACTIES MET ANDERE GENEESMIDDELEN EN ANDERE VORMEN VAN INTERACTIE: Voor een compleet overzicht en informatie over geneesmiddelenin-teracties van Sovaldi met potentieel gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen, zie de Samenvatting van de Productkenmerken. VRUCHTBAARHEID, ZWANGERSCHAP EN BORSTVOEDING: Het heeft de voorkeur het gebruik van Sovaldi te vermijden tijdens de zwangerschap en tijdens de periode dat borstvoeding wordt gegeven. Bij gebruik van Sovaldi in combinatie met ribavirine of peginterferon alfa/ribavirine moet uiterste voorzichtigheid worden betracht om een zwangerschap te vermijden bij vrouwelijke patiënten en bij vrouwelijke partners van mannelijke patiën-ten. Significante teratogene en/of embryocide effecten zijn aangetoond bij alle diersoorten die aan ribavirine werden blootgesteld. Vrouwen die zwanger kunnen worden of hun mannelijke partners moeten een effectieve vorm van anticonceptie toepassen tijdens de behandeling en gedu-rende een periode na beëindiging van de behandeling, zoals wordt aanbevolen in de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine. BEÏNVLOEDING VAN DE RIJVAARDIGHEID EN VAN HET VERMOGEN OM MACHINES TE BEDIENEN: Sovaldi heeft matige invloed op de rijvaar-digheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten dienen ingelicht te worden over het feit dat er melding is gemaakt van vermoeidheid en concentratiestoornis, duizeligheid en wazig zien tijdens behandeling met sofosbuvir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine. BIJWERKINGEN: Sovaldi is voornamelijk onderzocht in combinatie met ribavirine, met of zonder peginterferon alfa. In deze context zijn er geen specifieke geneesmiddelbijwerkingen van sofosbuvir vastgesteld. De meest voorkomende geneesmiddelbijwerkingen die optreden bij patiënten die een behandeling met sofosbuvir en ribavirine of met sofosbuvir, ribavirine en peginterferon alfa krijgen, waren vermoeidheid, hoofdpijn, misselijkheid en slapeloosheid. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen sofosbuvir en ribavirine: verlaagd hemoglobine, slapeloosheid, hoofdpijn, misselijkheid, verhoogd bilirubine in het bloed, vermoeidheid, prikkelbaarheid. Vaak voorkomende bijwerkingen: nasofaryngitis, anemie, depressie, concentratiestoornis, dyspneu, inspanningsdyspneu, hoesten, abdominale klachten, obstipatie, dyspepsie, alopecia, droge huid, jeuk, artralgie, rugpijn, spierspasmen, myalgie, pyrexie, asthenie. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen sofosbuvir, ribavirine en peginter-feron alfa: anemie, neutropenie, verlaagde lymfocytentelling, verlaagde trombocytentelling, verminderde eetlust, slapeloosheid, duizeligheid, hoofdpijn, dyspneu, hoesten, diarree, misselijkheid, braken, verhoogd bilirubine in het bloed, huiduitslag, jeuk, artralgie, myalgie, koude rillingen, vermoeidheid, influenza achtige ziekte, prikkelbaarheid, pijn, pyrexie. Vaak voorkomende bijwerkingen: gewichtsverlies, depressie, angst, agita-tie, migraine, geheugenstoornis, concentratiestoornis, wazig zien, inspanningsdyspneu, obstipatie, droge mond, gastro oesofageale reflux, haar-uitval, droge huid, rugpijn, spierspasmen, pijn op de borst, asthenie. Verpakking: fles à 28 tabletten. Prijs: Vergoedingsdossier ligt ter evaluatie bij het CVZ . Bewaren/opslag: 2 jaar. Wettelijke categorie: UR. NUMMER VAN DE VERGUNNING: EU/1/13/894/001-002. Datum revisie: februari 2014. Meer informatie, inclusief de volledige productinformatie is verkrijgbaar bij: Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: + 31 (0) 20 718 36 98.

H Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden bij Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb Website: www.lareb.nl Of Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: 020-718-3650 Fax: 020-718-3651 e-mail: [email protected]

2014-05-02 Sovaldi bijsluiter 83x119 mm.indd 1 02-05-14 14:52

management van leversarcoïdose. In

de praktijk is het instellen van het juiste

beleid moeilijk aangezien beschik

bare studies beperkt zijn en richtlijnen

ontbreken. Aangezien leversarcoïdose

een snel progressieve ziekte kan zijn

met het optreden van complicaties

zoals levercirrose, is optimalisatie van

belang. Bij een aanzienlijk deel van

onze sarcoïdosepatiënten (24%) bleken

levertestafwijkingen aanwezig te zijn,

bij de meerderheid waarschijnlijk ten

gevolge van leversarcoïdose. Matige

en ernstige levertestafwijkingen bleken

geassocieerd te zijn met vergevorderde

histopathologische afwijkingen bij

leverbiopsie. De verkregen informatie

middels een leverbiopt kan worden

gebruikt bij de implementatie van een

adequate farmacotherapeutische stra

tegie. Aanbevelingen hiervoor worden

eveneens in dit proefschrift gepresen

teerd. Verder worden internationale

aanbevelingen voor het gebruik van

methotrexaat (MTX) en antitumor

necrose factoralfa (TNFα) middelen

beschreven, gebaseerd op bevindingen

van de literatuur gecombineerd met de

expert opinion van sarcoïdoseexperts

wereldwijd. Er is een app ontwikkeld

(‘MTX in sarcoidosis’) om de clinicus

te ondersteunen bij de behandeling van

sarcoïdosepatiënten met MTX.

Tot slot wordt een aanzet gegeven

tot ‘personalized medicine’ bij sarco

idose op basis van farmacogenetica.

De bevinding dat sarcoïdosepatiënten

zonder de TNFα 308A variant allel

(GGgenotype) een driemaal grotere

waarschijnlijkheid van respons op anti

TNFα middelen hebben in vergelijking

met TNFα 308A variant allel dra

gers (GA of AAgenotype), toont een

mogelijke rol aan voor TNFα G308A

polymorfisme genotypering bij het op

maat instellen en monitoren van anti

TNFα therapie. Bovendien kan deze

kennis worden ingezet bij de beslis

Vervolg van pagina 25. sing om de reeds gestarte therapie te

continueren of juist te stoppen. Dit kan

bijdragen aan kostenbeheersing. Verder

onderzoek is wenselijk naar methodes

om responders op antiTNFα therapie

te identificeren en naar de mogelijke rol

die genotypering hierbij zou kunnen

spelen. De verwachting is dat in de toe

komst farmacotherapie steeds meer op

maat afgestemd zal worden op basis van

persoonlijke kenmerken.◄


Samenstelling: Simeprevir® harde capsules. Elke capsule bevat simeprevirnatrium overeenkomend met 150 mg simeprevir. Hulpstof met bekend effect: Elke capsule bevat 78,4 mg lactose (als monohydraat). Farmaceutische vorm: Witte gelatinecapsule van ongeveer 22 mm lang, met de opdruk ‘TMC435 150’ in zwarte inkt. Indicaties: OLYSIO is in combinatie met andere geneesmiddelen geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassen patiënten. Dosering en wijze van toediening: De aanbevolen dosering van OLYSIO is één capsule van 150 mg eenmaal daags gedurende 12 weken, in te nemen met voedsel. OLYSIO mag niet als monotherapie worden toegediend. OLYSIO moet worden gebruikt in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van CHC. Wanneer combinatietherapie van OLYSIO met peginterferon alfa en ribavirine overwogen wordt bij HCV genotype 1a-patiënten, dient voordat wordt begonnen met de behandeling te worden getest op het NS3 Q80K-polymorfi sme. Behandelduur: (1) Therapienaïeve patiënten en patiënten na een eerder recidief met HCV genotype 1 of 4, inclusief patiënten met cirrose, moeten gedurende 12 weken OLYSIO in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine toegediend krijgen, gevold door nog eens 12 weken behandeling met peginterferon alfa en ribavirine (totale behandelduur 24 weken). (2) Patiënten die eerder non-responder waren met HCV genotype 1 of 4 moeten gedurende 12 weken OLYSIO in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine toegediend krijgen, gevolgd door nog eens 36 weken behandeling met peginterferon alfa en ribavirine (totale behandelduur 48 weken). (3) Patiënten met HCV genotype 1 of 4 ongeacht eerdere behandeling 12 weken: OLYSIO in combinatie met sofosbuvir gedurende 12 weken, al dan niet in combinatie met ribavirine (totale behandelduur 12 weken). OLYSIO in combinatie met sofosbuvir dient alleen te worden gebruikt bij patiënten die behandeling met interferon niet verdragen of er niet voor in aanmerking komen en dringend behandeling nodig hebben. Patiënten met een gecombineerde infectie met HCV en hiv-1 dienen, ongeacht eerdere behandeling voor HCV, op dezelfde manier te worden behandeld als patiënten met

alleen een HCV-infectie, met uitzondering van patiënten met een co-infectie met cirrose, die na het voltooien van 12 weken behandeling met OLYSIO, peginterferon alfa en ribavirine nog 36 weken behandeling dienen te krijgen met peginterferon alfa en ribavirine (totale behandelduur 48 weken). Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van de hulpstoffen. Belangrijkste waarschuwingen en voorzorgen: Algemeen: De werkzaamheid van OLYSIO is niet onderzocht bij patiënten met HCV genotypes 2, 3, 5 of 6; derhalve dient OLYSIO bij deze patiënten niet te worden gebruikt. OLYSIO mag niet als monotherapie worden toegediend en moet worden voorgeschreven in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van CHC. Als permanent met de andere geneesmiddelen die in combinatie met OLYSIO worden gebruikt voor de behandeling van CHC wordt gestopt, moet ook de behandeling met OLYSIO worden beëindigd. Raadpleeg de SPC van de gelijktijdig voorgeschreven geneesmiddelen voordat behandeling met OLYSIO wordt begonnen. Waarschuwingen en voorzorgen voor deze geneesmiddelen zijn ook van toepassing op het gebruik ervan in combinatiebehandeling met OLYSIO. Zwangerschap en anticonceptie: Alleen als het voordeel opweegt tegen het risico mag OLYSIO worden gebruik tijdens de zwangerschap of bij vrouwen die zwanger kunnen worden. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten een effectieve vorm van anticonceptie toepassen. Fotosensitiviteit: Fotosensitiviteitsreacties zijn waargenomen met OLYSIO combinatiebehandeling. Patiënten dienen te worden geïnformeerd over het risico op fotosensitiviteitsreacties en over het belang van het toepassen van de juiste maatregelen ter bescherming tegen de zon tijdens behandeling met OLYSIO. Rash: Rash is waargenomen bij OLYSIO combinatiebehandeling. Patiënten met lichte tot matige rash dienen te worden gemonitord op eventuele progressie van rash, zoals het ontstaan van afwijkingen op de slijmvliezen of systemische symptomen. In het geval van ernstige rash dienen OLYSIO en andere tegelijk toegediende geneesmiddelen voor de behandeling van CHC te worden gestopt en dienen de patiënten te worden gemonitord tot de symptomen zijn verdwenen. Interacties: Gelijktijdige toediening van OLYSIO met stoffen die het cytochroom P450 3A (CYP3A4) matig of sterk induceren of remmen wordt niet aanbevolen, aangezien dit kan leiden tot signifi cant lagere respectievelijk hogere blootstelling aan simeprevir. Opname van simeprevir in de lever wordt gemedieerd door OATP1B1. Stoffen die OATP1B1 remmen, zoals eltrombopag of gemfi brozil, kunnen leiden tot lichte verhogingen

van de plasmaconcentraties van simeprevir. Simeprevir remt de activiteit van CYP1A2 en de activiteit in de darm van CYP3A4 in lichte mate, terwijl het geen invloed heeft op de activiteit van CYP3A4 in de lever. Gelijktijdige toediening van OLYSIO met geneesmiddelen die primair worden gemetaboliseerd door CYP3A4 kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van die geneesmiddelen. Simeprevir heeft geen invloed op CYP2C9, CYP2C19 of CYP2D6 in vivo. Simeprevir remt de transporteiwitten OATP1B1 en P-gp. Gelijktijdige toediening van OLYSIO met geneesmiddelen die substraat zijn voor de transporteiwitten OATP1B1 en P-gp, kan leiden tot verhoogde plasmaconcentraties van die geneesmiddelen. Voor een overzicht van interacties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen, zie SPC. Bijwerkingen: op OLYSIO (ingenomen in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine): ZEER VAAK (≥1/10): dyspneu, nausea, rash, pruritus. VAAK (≥1/100 tot <1/10 constipatie, bloedbilirubine verhoogd, fotosensitiviteitsreactie. In studie HPC2002, waarin simeprevir in combinatie met sofosbuvir met of zonder ribavirine werd beoordeeld, werden geen nieuwe bevindingen op het gebied van veiligheid vastgesteld, anders dan die die met simeprevir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine waren gezien; de meest (> 10%) gemelde bijwerkingen tijdens de 12 weken behandeling met simeprevir in combinatie met sofosbuvir waren vermoeidheid (25%), hoofdpijn (21%), nausea (17%), insomnia (14%) en pruritus (11%). Farmacotherapeutische categorie: Direct werkende antivirale middelen. ATC code: J05AE11. Afl everstatus: UR. Registratiehouder: Janssen-Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, België. Uitgebreide productinformatie: zie voor volledige SPC www.janssennederland.nl. Datum: 14/05/2014

Referenties: 1. Olysio® SmPC. • 2. Manns M et al, Lancet 2014; doi:10.1016/S0140-6736(14)60538-9. • 3. Jacobson IM et al, Lancet 2014; doi:10.1016/S0140-6736(14)60494-3. • 4. Forns X et al. Gastroenterology 2014;146(7):1669-1679. • 5. Zeuzem S et al, Gastroenterology 2014;146(2):430-41. • 6. Lee SS et al, Antivir Therap 2008;13(suppl 1):9-16.

† Op basis van klinische beoordeling van elke patiënt afzonderlijk

www.janssennederland.nl, E-mail: [email protected], Telefoon: 0800-242 42 42.

©Ja

nsse

n-Ci

lag

B.V.

- P

HNL/

NO

/061

4/00

07

Olysio® onthult de weg naar genezing

Eerste baanbrekende 12 weken IFN-vrije* en ribavirine-onafhankelijke† DAA combinatie therapie voor patiënten met HCV genotype 1 of 41

Krachtige werkzaamheid waardoor hoge SVR percentages worden bereikt bij patiënten die moeilijk te genezen zijn (zowel met IFN-vrije therapie als met triple-therapie).1-5

Bewezen werkzaamheid bij een brede groep patiënten met HCV G1, G4 en co-infectie met HIV, ongeacht de ernst van de ziekte of eerdere behandeling1-5

Eenvoudige, éénmaal daagse dosering met gunstig veiligheids- en verdraagbaarheidsprofi el1-5

Janssen-Cilag B.V.

onthult de weg naar genezing

* Olysio met sofosbuvir dient alleen te worden gebruikt bĳ patiënten die behandeling met interferon niet verdragen of er niet voor in aanmerking komen en die dringend behandeling nodig hebben.

61473_Oly_adv_A4_Lever.indd 1 18-07-14 14:13

Lever september 2014

Documents

Transcript of Lever september 2014