Lever februari 2012

NIEUWSBLAD VAN DE NEDERLANDSE VERENIGING VOOR HEPATOLOGIE

Fibroscan: een smart ding

JAARGANG 36 NR. 1 FEBRUARI 2012

Jaarverslag 2011 NVH 3 Elisabeth Bloemena, een tevreden mens 6 Hoe gaat het eigenlijk met

Bart van de Sluis? 11 De Fibroscan en de ontmaskering van het tenenkaasimperium 13

Casus: Colorectale levermetastase? 15 Richtlijnen voor Hepatitis C behandeling 16 Lever alert:

Interferon-vrije behandeling van Hepatitis C? 19 Op locatie: Levers in Rotterdam 27

2 LEVER NR 1 FEBRUARI 2012 3

LEVE

R

VO

OR

WO

OR

D

congresagenda Beste NVH leden. Zoals gebruikelijk in de eerste LEVER

van het jaar geef ik u een kort jaarverslag van 2011. Ik

moet bekennen: voor een deel heb ik het jaarverslag

van 2010 gekopieerd en de getalletjes aangepast. Als je je rea-

liseert dat het vorige jaarverslag (2010) op heel veel aspecten

een zeer positieve ontwikkeling liet zien t.o.v. 2009, betekent

dit dat deze trend zich heeft voortgezet in 2011. Voortreffelijk,

aangezien op veel andere gebieden 2011 allesbehalve positief

was. De NVH zwemt dus vooralsnog tegen deze trend in, maar

dat gaat niet vanzelf. Dit vergt enthousiasme en betrokkenheid

van het bestuur en van haar leden.

Ledenaantal. Het ledenaantal is het afgelopen jaar opnieuw

gestegen, van 516 (31-12-2010) naar 532 op dit moment.

Nieuwe leden worden vooral aangetrokken op de bijeenkom-

sten die door de NVH georganiseerd worden (DEGH, DLW,

DLR en klinisch najaarssymposium). De afgelopen jaren heeft

de NVH veel tijd en energie gestoken in (de vernieuwing van)

deze bijeenkomsten. We zijn dan ook blij dat zowel klinische

als basale leverwetenschappers hier erg enthousiast over zijn.

De komende jaren zullen we blijven zoeken naar nieuwe en

originele onderwerpen en programma onderdelen zodat het

voor jonge en oude NVH leden steeds weer nuttig is om hier

aan deel te nemen.

Financiën-Inkomsten. In 2011 had de NVH 4 hoofdsponsors:

MSD, Gilead, BMS en Roche. Hun financiële bijdrage aan de

NVH geeft ons de mogelijkheden om u blijvend te informeren

en te enthousiasmeren over ontwikkelingen in het “leverveld”.

Voor 2012 heeft een 5de hoofdsponsor haar steun aan de NVH

toegezegd: Janssen-Cilag BV. Hans Brouwer, onze penning-

meester, heeft tijdens de voorjaars ALV unanieme steun gekre-

gen voor een 3de NVH bestuurstermijn bij de NVH. U begrijpt

dus nu waarom.

Nieuwsblad Lever. Lever groeit vrolijk met de NVH mee.

Naast een groot aantal extra pagina’s, is ook de styling van Le-

ver volledig vernieuwd. Vaste en veelgelezen rubrieken bleven,

nieuwe werden geïntroduceerd, zoals LEVER-Uit de oude

doos; LEVER-Richtlijnen en LEVER-Op locatie. Akin Inderson,

Minneke Coenraad, Bert Baak en Saskia van Mil waren de drij-

vende krachten achter deze gedaantewisseling. De NVH website

is ook naar deze nieuwe stijl aangepast, en ook daar worden ko-

mend jaar nog nieuwe functionaliteiten aan toegevoegd. Graag

nodig ik u uit om ook dit jaar weer enthousiast bij te dragen

aan de inhoud van ons nieuwsblad.

Proefschrift/congres sponsoring. De NVH sponsort de uitga-

ve van proefschriften en congresdeelnames. Afgelopen jaar zijn

14 proefschriften door de NVH met e 500 gesubsidieerd. Dat is

een geweldige toename t.o.v. 2010 (3). De recente aanwas met

vooral jonge ambitieuze NVH leden blijkt dus een goede voor-

speller voor meer sponsoring van lever-proefschriften. Check

de NVH website (www.hepatologie.org) voor de criteria (o.a.

minimaal 2 jaar lid!).

Bijeenkomsten voor/van NVH leden. De DEGH (93

abstracts, 100+ deelnemers), de DLW (65 deelnemers), de

klinische najaarsvergadering (50 abstracts) en de DLR (105

deelnemers) waren allen druk bezocht en hebben hun speci-

fieke doelgroep en toegevoegde waarde. Deze bijeenkomsten

smeden gestaag aan een solide levergemeenschap in Nederland

voor zowel klinische als basale wetenschappers. Al deze bijeen-

komsten staan inmiddels al weer gepland voor 2012. Vanwege

de UEGW in Amsterdam zal de klinische najaarsvergadering

dit jaar als losstaande bijeenkomst worden georganiseerd.

NVHers in het zonnetje. De jaarlijkse Young Hepatologist

prijzen gingen naar Robert Roomer (Klinisch, Rotterdam) en

Lieke van der Velden (Basaal, Utrecht). Beste lever abstract

tijdens de DEGH was van Veda Ramakrishnaiah (Rotterdam)

en de posterprijs ging naar Golnar Karimian (Groningen). We

zijn trots op ons lever-talent!

Zaaien en oogsten. Zoals vorig jaar aangegeven, ondersteunt

de NVH ook kleinere ontspruitende initiatieven. Vorig jaar

steunde de NVH bijvoorbeeld de oprichting van de werkgroep

auto-immuun hepatitis. Het is prachtig om te zien dat deze

werkgroep nu een MLDS subsidie heeft verworven voor een

gedetailleerde genetische analyse van patiënten met auto-

immuun hepatitis.

Het NVH bestuur. Hans Brouwer heeft dus een succesvolle

doorstart gemaakt. Minneke Coenraad is per september met

haar NVH bestuurstaken begonnen en neemt de plek in van

Rob de Knegt die per maart van dit jaar zijn 6 jaar heeft volge-

maakt. Akin Inderson is bijna klaar met zijn opleiding en zal

daarom stoppen als toehoorder bij het NVH bestuur voor de

MDL artsen in opleiding. Akin, hartelijk dank voor je creatieve

inbreng voor de nieuwe lay-out van LEVER. In 2012 zullen

nog 2 bestuursleden afscheid nemen en dus zijn we op zoek

naar enthousiaste medebestuurders met een groot leverhart.

NVH Secretariaat. Het administratieve hart van de NVH ligt

in Haarlem, inmiddels op een nieuwe locatie. Zonder Marie

José van Gijtenbeek, Marja Weber en Jeanine Gies zouden vele

bestuursleden met hun handen in de haren zitten. Dus dames,

hierbij opnieuw mijn welgemeende dank voor jullie inzet en

altijd vriendelijke herinneringen.

Dit gezegd hebbende wens ik u namens het NVH bestuur een

gezond en succesvol 2012 toe.

Klaas Nico Faber, secretaris NVH.

V A N D E S E C R E T A R I S2 0 1 2

Omslagfoto: Inzoomen op de fibroscan, Akin Inderson en Martin Kemp. Overname van gegevens uit deze nieuwsbrief is toegestaan met bronvermelding. Correspondentie kan worden gestuurd naar het redactieadres. Vormgeving: M.art, Haarlem. ISSN nr.: 15747867. Deze uitgave is mede mogelijk gemaakt door BristolMyers Squibb, Gilead, Roche en JanssenCilag B.V.

■ 21 mAART Cursorisch onderwijs in MaagDarm

Leverziekten.

Locatie: Koningshof te Veldhoven

Inlichtingen: [email protected]

Tel.: 023 551 3016

Fax: 023 551 3087

■ 22 - 23 mAART Voorjaarsvergadering Nederlandse

Vereniging voor Gastroenterologie en

Hepatologie

Locatie: Koningshof te Veldhoven

Inlichtingen: Secretariaat NVGE/NVH,

Postbus 657

2003 RR Haarlem

Tel.: 023 551 3016

Fax: 023 551 3087

Email: [email protected]

■ 29 - 30 mAART Cursus Leverpathologie

Locatie: Acacemisch Medisch Centrum,

Amsterdam

Contact: [email protected]

Website: www.leverpathologie.nl

■ 3 APRIL Regioavond Hepatologie

Locatie: VUmc, Amsterdam

Aanvang: 18.00 uur,

Voordrachten: 18.30 uur.

■ 18 - 22 APRILThe International Liver Congress™ 2012

EASL, European Association for the Study

of the Liver

Locatie: Centre Convencions Internacional

(CCIB), Barcelona, Spain

■ 16 - 19 mEIILTS 18th Annual International Congress

San Francisco, Californa, USA

Website: www.ilts.org

■ 19 - 22 mEIDigestive Disease Week

Locatie: San Diego Convention Center:

San Diego, CA

Website: www.ddw.org

■ 5 JUNI Regioavond Hepatologie

Locatie: Academisch Medisch Centrum,

Amsterdam

Aanvang: 18.00 uur,


■ 12 - 15 JUNI Dutch Liver Week 2012

Locatie: Engels Zalen, Rotterdam


Tel.: 023 551 3016

Fax: 023 551 3087


■ 23 - 26 JUNIENDO Annual Meeting

Locatie: Houston, Texas

Website: www.endosociety.org

Nieuwsbrief van de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie.Verschijnt vier maal per jaar.

De Nederlandse Vereniging voor Hepatologie is opgericht op 30 september 1977.

Redactie:Dr. L.C. BaakMw. dr. M.J. CoenraadMw. dr. S.W.C. van MilMw. M.J. van Gijtenbeek

Redactie adres:Redactie Nieuwsbrief NVHPostbus 6572003 RR [email protected]

Bestuur: Prof. dr. H.L.A. Janssen, voorzitterProf. dr. K.N. Faber, secretarisDr. J.T. Brouwer, penningmeesterMw. dr. M.J. CoenraadDr. L.C. BaakProf. dr. J.P.H. Drenth

Dr. R.J. de KnegtDr. G.H. KoekMw. dr. S.W.C. van MilDr. S.W.M. Olde DaminkDr. C.C. Paulusma

Lidmaatschap:aanmeldingen bij de secretaris:Prof. dr. K.N. FaberPostbus 6572003 RR Haarlemfax: 0235513087

COLOFON

ORGANISATOREN VAN CONGRESSEN/SyMPOSIA WORDEN VERZOCHT DATA TIJDIG DOOR TE GEVEN EN ZOVEEL MOGELIJK REKENING TE

HOUDEN MET REEDS GEPLANDE ACTIVITEITEN.

lees verder op pagina 5.


LEVE

R

NIE

UW

S

5th Dutch Experimental Gastroenterology and Hepatology (DEGH) meetingmarch 22 & 23, 2012 in Veldhoven

Organised by:The Section Experimental Gastroenterology of the Dutch Society of Gastroenterology & The Section Basic Hepatology of the Dutch

Society of Hepatology

Scientific Program1. 32 abstracts selected for oral presentations

2. Poster sessions

3. Awards for best Gastroenterology and Hepatology lectures and posters

4. Keynote speakers:

Professor Frederic Lemaigre is based at the de Duve Institute, a Brusselsbased research institution closely asso

ciated with the Université Catholique de Louvain. The initial focus of his research was on tissuespecific transcriptional

regulation of genes in the pituitary gland and liver. His group discovered a new class of transcription factors essential

for liver and pancreas development. Frederic Lemaigre currently leads a group at the de Duve Institute to study dif

ferentiation of hepatic and pancreatic cells, and development of the biliary tract in health and disease.

Gijs van den Brink is a gastroenterologist at the AMC in Amsterdam. The research of Professor Van den Brink group

focuses on the understanding of the development of colorectal cancer and on the design of novel therapies for patients

with inflammatory bowel disease. The underlying idea of the research on inflammatory bowel disease is that we have a

very poor understanding of the molecular mechanism of action of drugs that are successfully used in our patients on a

day to day basis. A better understanding of the mechanism of action will not only teach us valuable lessons on the bio

logical processes that drive inflammation in Crohn’s disease and ulcerative colitis but may also help to improve existing

treatments. The goal of our research is to reduce side effects of existing drugs and/or improve efficacy.

Professor Jeroen Raes is a group leader at the VIB Department of Structural Biology at the Free University Brussel.

The lab of professor Raes combines largescale, nextgeneration sequencing with novel computational approaches to

investigate the functioning and variability of the healthy human microbiome at the systems level and study its alteration

in disease. In this context, they recently discovered the existence of discrete gut flora types (enterotypes) that are

independent of host properties such as nationality, sex or race and are studying the predictive power of microbial

markers for various intestinal diseases.

Professor José Carlos Fernández-Checa is a groupleader at the Liver Unit and Instituto de Investigaciones Biomé

dicas de Barcelona (IIBB) as well as a visiting research professor of Pathology at the University of Southern California

in Los Angeles. His group has a longstanding reputation in the study of cell biological processes that lead to liver

disease, including

1. Cell death regulation by oxidative stress and sphingolipids, 2. Mechanisms of mitochondrial cholesterol trafficking,

3. Role of cholesterol in hepatocellular carcinoma and chemotherapy susceptibility and 4. Sphingolipids and liver

diseases.

De week begint, inmiddels tradi

tiegetrouw, met een 1daagse

echocursus. Samen met de Medizini

sche Hochschule Hannover zullen de

beginselen van de abdominale echogra

fie worden bijgebracht. Het programma

bestaat uit een theoretische introductie

en oefening op gezonde vrijwilligers;

daarna kan het geleerde in de praktijk

worden gebracht op computersimula

toren.

Na de echocursus volgen drie dagen

Klinische Hepatologie. Dit jaar zullen

meerdere Vlaamse sprekers en voorzitters

een bijdrage leveren aan de cursus. Wij

hopen met hen ook vele Vlaamse collega’s

te mogen verwelkomen als deelnemers

aan de cursus.

De DLW zal een goed overzicht geven

over de belangrijkste leveronderwerpen,

op maat gepresenteerd voor mdlartsen,

internisten, kinderartsen, radiologen etc.,

al dan niet in opleiding.

■ 4 SEPTEmBER Regioavond Hepatologie

Locatie: VUmc, Amsterdam

Aanvang: 18.00 uur,


■ 27 - 29 SEPTEmBER5th meeting of European Club for

Liver Cell Biology (ECLCB5)

Locatie: Kasteel Schortinghuis

te Spier


■ 3 OkTOBER Cursorisch onderwijs in MaagDarm

Leverziekten.

Locatie: Jaarbeurs, Utrecht


Tel.: 023 551 3016

Fax: 023 551 3087


■ 11 - 12 OkTOBER Dutch Liver Retraite

Locatie: Kasteel Schortinghuis

te Spier


■ 20 - 24 OkTOBER 20th UEGW Amsterdam 2012

Locatie: RAI Amsterdam

Inlichtingen: www.uegw.org

■ 6 NOVEmBER Regioavond Hepatologie

Locatie: Academisch Medisch

Centrum, Amsterdam

Aanvang: 18.00 uur,


■ 9 - 13 NOVEmBER The Liver Meeting van AASLD

Locatie: Boston, Massachusetts

Inlichtingen: www.aasld.org

Vervolg Congresagenda.

Uitnodiging

DinsDag 12 tot en met vrijDag 15 juni

Zalencentrum engels, Groot HandelsGebouw, rotterdam

w w w . h e p a t o l o g i e . o r gdLW 2012

D U t C h L I V E R w e e K

Het aanstaande voorjaarscongres van onze vereniging zal plaatsvinden

op 22 en 23 maart a.s. in Conference Centre NH Koningshof in Veldho

ven. Voor het congres kan uitsluitend digitaal worden ingeschreven via

www.nvge.nl. Als NVHlid heeft u hiertoe begin december per email een link

naar de website ontvangen met uw inloggegevens, rond het verschijnen van

deze ‘Lever’ ontvangt u deze nogmaals.

U kunt zich bij het inschrijven tevens opgeven voor het cursorisch onderwijs

in maagdarmleverziekten op woensdag 21 maart 2012. Het thema is dit

keer spoedeisende zorg. Uw inschrijving zien wij graag zo spoedig mogelijk

tegemoet!

Inschrijving voorjaars vergadering 2012

Deze cursus dient door AIOS MDL een

maal verplicht te worden gevolgd in het

vervolgdeel van de opleiding.

Rob de Knegt en Minneke Coenraad

De Dutch Liver Week 2012 zal plaatsvinden van 12 tot 15 juni te Rotterdam. Het programma vindt u bij deze ‘Lever’.

DLW 2012

5th DUTCH EXPERIMENTAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY (DEGH) MEETING

March 22 & 23, 2012 in Veldhoven

Organised by:The Sec�on Experimental Gastroenterology of the Dutch Society of Gastroenterology & The Sec�on Basic Hepatology of the Dutch Society of Hepatology

Scien�c Program1. 30 selected abstracts for oral presenta�on2. Poster sessions3. Awards for best Gastroenterology and Hepatology lectures and posters4. Keynote speakers:

Professor Frederic Lemaigre is based at the de Duve Ins�tute, a Brussels-basedresearch ins�tu�on closely associated with the Université Catholique de Louvain. The ini�al focus of his research was on �ssue-specic transcrip�onal regula�on of genes in the pituitary gland and liver. His group discovered a new class of transcrip�on factors essen�al for liver and pancreas development. Frederic Lemaigre currently leads a group at the de Duve Ins�tute to study differen�a�on of hepa�c and pancrea�c cells, and development of the biliary tract in health and disease.

Professor Arthur Kaser is a full professor of Gastroenterology at the University of Cambridge, UK. The lab of Professor Kaser focuses on mucosal immunology and has special interest in inammatory bowel disease. They study the biology of the intes�nal epithelium; in par�cular the epithelial endoplasma�c re�culum (ER) stress response and how gene�cally or environmentally imposed unresolved ER stress within the epithelium can lead to inammatory bowel disease.

Professor Jeroen Raes is a group leader at the VIB Department of Structural Biology at the Free University Brussel. The lab of professor Raes combines large-scale, next-genera�on sequencing with novel computa�onal approaches to inves�gate the func�oning and variability of the healthy human microbiome at the systems level and study its altera�onin disease. In this context, they recently discovered the existence of discrete gut ora types (enterotypes) that are independent of host proper�es such as na�onality, sex or race andare studying the predic�ve power of microbial markers for various intes�nal diseases.

Professor José Carlos Fernández-Checa is a groupleader at the Liver Unit and Ins�tuto deInves�gaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB) as well as a visi�ng research professor of Pathology at the University of Southern California in Los Angeles. His group has a longstanding reputa�on in the study of cell biological processes that lead to liver disease, including 1. Cell death regula�on by oxida�ve stress and sphingolipids, 2. Mechanismsof mitochondrial cholesterol trafficking, 3. Role of cholesterol in hepatocellular carcinoma and chemotherapy suscep�bility and 4. Sphingolipids and liver diseases.

Registra on: www.nvge.nlAbstract Deadline: 17:00h, December 19th, 2011

5th DUTCH EXPERIMENTAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY (DEGH) MEETING

March 22 & 23, 2012 in Veldhoven

Organised by:The Sec�on Experimental Gastroenterology of the Dutch Society of Gastroenterology & The Sec�on Basic Hepatology of the Dutch Society of Hepatology

Scien�c Program1. 30 selected abstracts for oral presenta�on2. Poster sessions3. Awards for best Gastroenterology and Hepatology lectures and posters4. Keynote speakers:

Professor Frederic Lemaigre is based at the de Duve Ins�tute, a Brussels-basedresearch ins�tu�on closely associated with the Université Catholique de Louvain. The ini�al focus of his research was on �ssue-specic transcrip�onal regula�on of genes in the pituitary gland and liver. His group discovered a new class of transcrip�on factors essen�al for liver and pancreas development. Frederic Lemaigre currently leads a group at the de Duve Ins�tute to study differen�a�on of hepa�c and pancrea�c cells, and development of the biliary tract in health and disease.

Professor Arthur Kaser is a full professor of Gastroenterology at the University of Cambridge, UK. The lab of Professor Kaser focuses on mucosal immunology and has special interest in inammatory bowel disease. They study the biology of the intes�nal epithelium; in par�cular the epithelial endoplasma�c re�culum (ER) stress response and how gene�cally or environmentally imposed unresolved ER stress within the epithelium can lead to inammatory bowel disease.

Professor Jeroen Raes is a group leader at the VIB Department of Structural Biology at the Free University Brussel. The lab of professor Raes combines large-scale, next-genera�on sequencing with novel computa�onal approaches to inves�gate the func�oning and variability of the healthy human microbiome at the systems level and study its altera�onin disease. In this context, they recently discovered the existence of discrete gut ora types (enterotypes) that are independent of host proper�es such as na�onality, sex or race andare studying the predic�ve power of microbial markers for various intes�nal diseases.

Professor José Carlos Fernández-Checa is a groupleader at the Liver Unit and Ins�tuto deInves�gaciones Biomédicas de Barcelona (IIBB) as well as a visi�ng research professor of Pathology at the University of Southern California in Los Angeles. His group has a longstanding reputa�on in the study of cell biological processes that lead to liver disease, including 1. Cell death regula�on by oxida�ve stress and sphingolipids, 2. Mechanismsof mitochondrial cholesterol trafficking, 3. Role of cholesterol in hepatocellular carcinoma and chemotherapy suscep�bility and 4. Sphingolipids and liver diseases.

Registra on: www.nvge.nlAbstract Deadline: 17:00h, December 19th, 2011


Sinds 2003 ben ik strategisch

hoogleraar Orale Pathologie.

Dat betekent dat je een benoe-

ming krijgt voor 5 jaar. Daarna word

je geëvalueerd. Ik heb de eerste ronde

overleefd en ben daar blij mee. Aan

de andere kant: wanneer je bij de start

niets afspreekt kan je moeilijk na 5

jaar worden weggestuurd. Ik ben erg

tevreden met mijn huidige werk. Ik geef

pathologie onderwijs aan de studenten

van de ACTA (Academisch Centrum

voor Tandheelkunde Amsterdam) en

van de medische faculteit. Verder heb

ik een aantal researchprojecten lopen

binnen de ACTA. Tenslotte ben ik nog

steeds diagnostisch actief. Ik doe dat

niet alleen in Amsterdam, maar werk

momenteel 1 dag in het UMCU ten

behoeve van de hoofd-hals pathologie.

Als perifeer patholoog zou het vooral

heel veel diagnostiek zijn (‘coupes

schuiven’).

Iedereen op ons lab heeft een eigen mix

van activiteiten. Er werken bij ons veel

pathologen, relatief vaak in parttime.

Je kunt in zo’n grote groep meer dif-

ferentiëren. Van origine was ik een GE

patholoog, waarbij GE alles in hield ‘na

de mond’. Het aanbod hepatologie was

beperkt. Op dit moment doe ik alleen

nog de hepatologie en is de overige GE

pathologie naar anderen gegaan. Er is in

Nederland overigens geen ‘leverprofiel’

binnen de PA opleiding. Dat betekent

dat het aanbod van speciale leverpatho-

logen gering is. Dat was vroeger al zo.

Indertijd zijn Fibo (ten Kate), Pieter

(Zondervan) en ik gestart met een

‘leverpathologieclub’. Nog steeds komen

we op gezette tijden samen en bepre-

ken dan bijzondere casus. We zijn met

10-12 leden en er is gelukkig enige jonge

aanwas. Je bent als patholoog afhan-

kelijk van het aanbod. Landelijk is het

aanbod van leverbiopten tamelijk laag.

Overigens wordt er bij ons op de VU

nog ‘pittig’ gebiopteerd.

OnderwijsHet onderwijs op de ACTA vraagt om

een bepaalde aanpak. De meeste studen-

ten tandheelkunde zijn meer beroepsge-

richt dan de medische. Het is dan soms

lastig om tot ze door te dringen. Daarbij

is de algemene medische kennis beperkt

na de veranderingen van het curricu-

lum. Vroeger liepen de programma’s

van tandheelkunde een paar jaar parallel

aan die van de geneeskunde. Mijn inau-

gurele rede was getiteld ‘Voorkauwen’.

Toch probeer ik de studenten wat meer

zelf aan het werk te zetten.

Vrouwen in het vakZo langzamerhand is de geneeskunde

een vrouwenvak geworden. Bij sol-

licitaties voor de opleiding zou je zo

langzamerhand wel eens de voorkeur

willen uitspreken voor een mannelijke

kandidaat. De opleiding Pathologie

was overigens een van de eersten die de

mogelijkheid gaf om part time opgeleid

te worden. Het percentage vrouwen

neemt op de universiteit af bij de hogere

functies. Vanaf UHD tot hoogleraar zijn

de vrouwen sterk in de minderheid.

Ik weet niet of er een glazen plafond is.

Soms zijn vrouwen gewoon te beschei-

den. Ik heb zeker geen behoefte aan een

‘excuus Truus’ om het percentage om-

hoog te krijgen. Wel heeft de landelijke

vereniging voor vrouwelijke hooglera-

ren, waar ik lid van ben, gepleit voor

wat meer vrouwen in de benoemings-

commissies. Ik wil in deze zaak verder

geen voortrekkersfunctie vervullen. Je

moet het in je privé leven ook kunnen

plaatsen. Zelf heb ik pas op latere leeftijd

kinderen gekregen. We hebben een zoon

van 16 en een dochter van 13 jaar. Mijn

partner was indertijd hoofd van het kin-

derdagverblijf van de VU. Daar hebben

we veel gebruik van gemaakt. We zijn

allebei 1 dag minder gaan werken. De

basisschool hebben we uitgezocht in de

buurt van de naschoolse opvang.

BuitenlandIk ben voor mijn studie of vervolg-

opleiding nooit weggeweest naar het

buitenland. Erg hè? Men deed dat toen

ook nog niet zo veel. Ik ben geboren

en getogen in Amsterdam, ben gepro-

moveerd bij het toenmalige CLB. Mijn

specialisatie heb ik gevolgd aan de UVA.

Toen daar de opleiding moest stoppen

ben ik naar de VU gegaan.

Misschien dat ik later toch nog eens

naar het buitenland wil, maar dan moe-

ten de kinderen eerst wat ouder zijn.

Privé Voor hobby’s heb ik niet zo veel tijd.

Wel speel ik fluit en heb elke week les.

Het repertoire is klassiek en hedendaags

klassiek. Geen jazz. Ik geef twee keer

per jaar een uitvoering in kleine kring.

Verder gaan we regelmatig naar het

concertgebouw. Op mijn leeftijd moet je

wel een beetje in beweging blijven, dus

ga ik twee keer per week naar de sport-

school en loop ik dagelijks met de hond.

Het laatste boek dat ik heb gelezen was

op vakantie, ‘A biography of cancer’ van

Siddhartha Mukherjee. Kan ik iedereen

aanraden.

BoodschapAls ik zonodig een boodschap moet

formuleren, dan zou ik zeggen dat

multidisciplinair samenwerken de

geneeskunde ten goede komt. Dat merk

je heel sterk binnen de hepatologie. Het

is winst als de clinicus, de radioloog en

de patholoog regelmatig overleggen. Dat

betekent dat je ook lijfelijk aanwezig

moet zijn. Niet alles kan digitaal.

Verder vind ik dat de regering meer

moet inzetten op de preventieve genees-

kunde. Dat begint al in de supermarkt:

je moet eens zien hoe de porties in

de afgelopen jaren steeds groter zijn

geworden.

‘Hoe raakt een hoogleraar Orale Pathologie in de hepatologie verzeild? Nee, het is net andersom’. Een interview met Elisabeth Bloemena, hoogleraar aan de VU in Amsterdam. De eerste vrouwelijke gesprekpartner van het duo PaulusmaBaak. We spreken elkaar in The Basket, een grand café op het terrein van de VU.

Interview met Elisabeth Bloemena

Ambities voor de toekomst? Manage-

ment? Nou nee, ik geloof dat ik tevreden

ben met de huidige situatie.

Tevreden namen we afscheid. Ook de

penningmeester van de NVH kan te-

vreden zijn. Een goed gesprek hoeft niet

duur te zijn. Of hebben we onze eerste

vrouwelijke gesprekspartner afgescheept

als een ‘cheap date’.?

Curriculum Vitae

1956 Geboren te Amsterdam als Elisabeth Bloemena

19681974 Barlaeusgymnasium te Amsterdam

19751983 studie Geneeskunde Universiteit van Amsterdam

(UvA),

1989 promotie UvA: proefschrift “Immunosuppressive

mechanisms of prednisolone and cyclosporin A”.

Promotor: prof.dr. Ph. Rümke; copromotor:

dr. P.Th.A. Schellekens

1990 1992 hoofd Oncopathologsich Laboratorium van afdeling

Pathologie van het Academisch Ziekenhuis Vrije

Universiteit Amsterdam.

Vanaf 1996 klinisch patholoog en diagnostiekcoördinator obducties

bij de afdeling pathologie van het VUmc. Speciaal

aandachtsgebied de hepatopathologie en

gastrointestinale pathologie.

01092003 Strategisch hoogleraar Orale Pathologie

mijn dierbare publicaties:1 De Boer NK, Tuynman H, Bloemena E, Westerga J, Van Der Peet

DL, Mulder CJ,Cuesta MA, Meuwissen SG, Van Nieuwkerk CM, Van

Bodegraven AA. Histopathology of liver biopsies from a thiopurine

naïve inflammatory bowel disease cohort:prevalence of nodular re

generative hyperplasia. Scand J Gastroenterol.2008;43(5):6048.

(Spannend onderzoek waar we momenteel nog helemaal middenin

zitten).

2 van Beek J, zur Hausen A, Klein Kranenbarg E, van de Velde CJ,

Middeldorp JM, van den Brule AJ, Meijer CJ, Bloemena E. EBV

positive gastric adenocarcinomas: a distinct clinicopathologic entity

with a low frequency of lymph node involvement.

J Clin Oncol. 2004 Feb 15;22(4):66470.

(Een voorbeeld van onderzoek dat een beetje vast dreigde te lopen

en toch nog vaart heeft gekregen. EBV vind ik een zeer intrigerend

virus).

3 Vékony H, ylstra B, Wilting SM, Meijer GA, van de Wiel MA, Leemans

CR, van der Waal I, Bloemena E. DNA copy number gains at loci of

growth factors and their receptors in salivary gland adenoid cystic

carcinoma. Clin Cancer Res. 2007 Jun 1;13(11):31339. (Publicatie

van mijn eerste echte eigen promovendus).

4 Vermorken JB, Claessen AM, van Tinteren H, Gall HE, Ezinga R,

Meijer S, Scheper RJ, Meijer CJ, Bloemena E, Ransom JH, Hanna

MG Jr, Pinedo HM. Active specific immunotherapy for stage II and

stage III human colon cancer: a randomised trial. Lancet. 1999 Jan

30;353(9150):34550.

(Logistiek zeer lastige studie. Ik was er bij betrokken als hoofd van

het PA lab).

5 Bloemena E, Van Oers MH, Weinreich S, Schellekens PT. Cyclospo

rin A and prednisolone do not inhibit the expression of highaffinity

receptors for interleukin 2. Clin Exp Immunol. 1988 Feb;71(2):

30813. (Eigen promotieonderzoek. Snelste artikel ooit: in 4 weken

klaar en binnen twee weken geaccepteerd. Ging dat altijd maar zo).

De rekening (3 personen)

Grand Café ‘The Basket’, Amsterdam

1 bronwater 2,00

2 Pepsi light 4,00

3 chardonnay 11,25

1 cappuccino 2,10

2 dubbele espresso 6,80

Totaal 26,15

LEVE

R

IN

DE

SCH

IJN

WER

PER

S Een tevreden mens

9Gilead Sciences Netherlands B.V.www.gilead.comVoor productinformatie zie elders in dit blad

Viread™ bij chronische hepatitis B

Eén lever. Eén leven.

Eénmaal daags één tablet VIREAD.

Snelle en aanhoudende suppressie1-4

Toenemende HBsAg seroconversie1,3,5

Geen resistentie1-3

right from the start

110104/003

In de afgelopen 15 jaar is in Nederland de sterfte aan de

gevolgen van virale hepatitis met 30% toegenomen. Sterfte

door (chronische) virale hepatitis was in 2010 met 456 geval-

len meer dan 8x zo hoog als die door HIV met 50 gevallen,

aldus het Nationaal Hepatitis Centrum. Het RIVM maakt

echter melding van sterfte van slechts 16 gevallen van hepa-

titis B. Een analyse.

Officiële gegevens over sterfteoorzaken in de Neder-

landse bevolking komen van het Centraal Bureau

voor Statistiek (http://statline.cbs.nl/statweb). Via

‘Cijfers’ en ‘Kerncijfers’ kunt u naar de categorie ‘Doodsoor-

zaken’. Daar vindt men 17 hoofdcategorieën met bovenaan

de categorie ‘Infectieuze en parasitaire ziekten’.

LEVE

R

IN

GEZ

ON

DEN Sterfte ten gevolge van virale hepatitis in

Nederland: 16 of 456 per jaar?

Lees verder op pagina 10.

In figuur 1a ziet men dat de subcategorieën 1.3 ‘Virale hepa-

titis’ en 1.4 ‘AIDS’ geselecteerd zijn. Daarna worden selecties

gemaakt van geslacht (mannen en vrouwen), leeftijd (alle leef-

tijden) en perioden (1996-2010).Klikt men op : toon gegevens,

dan verschijnt de tabel zoals in figuur 1b weergegeven.

Duidelijk te zien is de spectaculaire daling van de mortaliteit

van AIDS van 327 naar 50, terwijl de mortaliteit van Virale

hepatitis rond 50 gevallen schommelt.

Deze gegevens verschillen van de cijfers die het Rijksinstituut

voor Volksgezondheid en Milieu (RIVM) vermeldt. In het

Nationale Kompas Volksgezondheid (1) worden sterftegeval-

len ten gevolge van hepatitis B gepubliceerd. Over sterfte door

hepatitis C is geen informatie gevonden. Het RIVM telt alleen

sterftegevallen uit de CBS categorie Infectieuze en Parasitaire

ziekten: acute hepatitis B en chronische hepatitis B (2010: 3

respectievelijk13 gevallen) en komt zo tot het getal 16.

De discrepantie tussen het door het RIVM gepubliceerde getal

16 en de CBS gegevens van ongeveer 50 gevallen per jaar is

opvallend. Deze onzekerheid over de omvang van de sterfte

door Virale hepatitis in deze categorie valt evenwel in het niet

bij het feit dat hepatitis B en C hoofdzakelijk sterfte veroorza-

ken door complicaties van chronische virale hepatitis B en C,

te weten levercirrose of hepatocellulair carcinoom. Sterfte-

gevallen van hepatocellulair carcinoom door hepatitis B of C

worden in Nederland net als in vele andere landen niet geteld

bij ‘Infectieuze en parasitaire ziekten’, subcategorie ‘Virale he-

patitis’, maar bij ‘Nieuwvormingen’, subcategorie ‘Kwaadaar-

dige nieuwvormingen’, ‘Lever en intrahepatische galwegen’;

sterftegevallen van cirrose bij ‘Ziekten van de Spijsverterings-

organen’, subcategorie ‘Chronische leveraandoeningen. Deze

sterfte ten gevolge van hepatitis B of C wordt door het RIVM

niet geteld.

De totale sterfte van hepatocellulair carcinoom en cirrose kan

weer verkregen worden van het Centraal Bureau voor Statis-

tiek (http://statline.cbs.nl/statweb):

Tussen 1996 en 2010 is de sterfte in de categorie Kwaadaardige

nieuwvormingen, lever en intrahepatische galwegen aanzien-

lijk gestegen van 249 tot 556; de sterfte aan cirrose is relatief

stabiel gebleven met 775 +/- 35 gevallen per jaar.

Het is redelijk bekend welk deel van de gevallen van primair

levercarcinoom en cirrose aan hepatitis B of hepatitis C is

toe te schrijven (2). Perz et al verzamelde publicaties over

de prevalentie van hepatitis B ‘surface’ antigeen (HBsAg) en

antistoffen tegen HCV (anti-HCV) in groepen patiënten met

Figuur 1a. CBS statline website met selectiemogelijkheden van

doodsoorzaken. Geselecteerd is categorie 1: Infectieuze en parasi

taire ziekten, en daarbinnen de subcategorieën 1.3 Virale hepatitis en

1.4 AIDS

Figuur 1b. Sterfte door Virale hepatitis (categorie Infectieziekten)

en AIDS in Nederland, 19962010, mannen en vrouwen, alle

leeftijden.


In deze aflevering van ‘Hoe gaat het eigenlijk met…?’ vertelt Bart van de Sluis over zijn

onderzoek naar COMMD1. Zijn interesse in COMMD1 heeft hem van Utrecht, via NIH

(Bethesda, USA) naar Groningen gebracht. Bart is nu werkzaam in het UMCG bij de sectie

Moleculaire Genetica, afdeling Moleculaire Genetica en Medische Biologie. Naast zijn

eigen onderzoek is hij verantwoordelijk voor de muizenfaciliteit.LEVE

R

BA

SALI

ST The importance of COMMD1

In 2002 promoveerde ik onder be-

geleiding van Cisca Wijmenga aan

de Universiteit van Utrecht (UMC

Utrecht). Tijdens mijn promotieon-

derzoek ontdekte ik een mutatie in het

COMMD1 gen dat geassocieerd is met

de koperstapelingsziekte koper toxicose

in Bedlington terriërs (1). Honden

met koper toxicose scheiden overtol-

lig koper via de gal minder efficiënt

uit, waardoor het kopergehalte in de

lever langzaam toeneemt tot toxische

waardes. Deze hoge waardes kunnen

uiteindelijk leiden tot ernstige lever-

schade. Het ziektebeeld lijkt zeer sterk

op de humane koperstapelingsziekte;

de ziekte van Wilson. Door gebruik te

maken van genetische studies en een

positionele kloneringstrategie was ik in

staat om de mutatie dat gekoppeld is

aan het ziektebeeld op te sporen. Toen

was het nog redelijk ongebruikelijk om

honden te gebruiken voor genetische

studies, mede omdat er toen nog weinig

bekend was over het hondengenoom.

Inmiddels is ook de blauwprint van de

hond ontrafeld waardoor het nu relatief

eenvoudiger is om honden te gebruiken

om ziekten en specifieke eigenschap-

pen van honden genetisch te verklaren.

Nadat ik een paar maanden als postdoc

had gewerkt in het lab van Cisca

Wijmenga, ben ik met een “COMMD1

DNA targeting construct” onder mijn

arm vertrokken naar het lab van Paul

Liu in het National Institute of Health

(NIH, Bethesda, MD, USA). Hier heb ik

als postdoctoral fellow gewerkt aan het

vinden van nieuwe genen betrokken bij

het ontstaan en de progressie van leuke-

mie. Daarnaast kreeg ik de mogelijkheid

om een COMMD1 knock-out muis te

maken en te karakteriseren.

COmmD1 knock-out muis In lab van Paul Liu ontdekte ik dat in

tegenstelling tot honden, muizen zonder

COMMD1 niet levensvatbaar zijn (2).

Ondanks deze onverwachte resultaten

gaven Cisca Wijmenga en Leo Klomp

mij de kans, via een NWO subsidie, om

een verklaring te vinden waarom de

COMMD1 knock-out muizen tijdens

de embryonale ontwikkeling dood gaan

(2). Ondertussen waren we ook begon-

nen met het genereren van een conditi-

onele COMMD1 knock-out muis; deze

muis zou ons de mogelijkheid geven

om de functie van dit eiwit in volwas-

sen muizen te bestuderen. Door gebruik

te maken van dit nieuwe muismodel

heeft Williane Vonk (gepromoveerd

op 17 maart 2011, zie ook Lever 35,

nr.2, 2011) onder andere de rol van

COMMD1 in kopermetabolisme in de

lever bestudeerd. Uiteindelijk konden

we bevestigen dat COMMD1 inderdaad

betrokken is bij de uitscheiding van

overtollig koper uit de lever. Dit werk is

recentelijk gepubliceerd in PLoS ONE

(December 2011) (3). Het interessante

van dit onderzoek was dat de koper-

stapeling in deze muizen afhankelijk

is van het kopergehalte in het dieet;

leverspecifieke knock-out muizen laten

alleen koperstapeling in de lever zien

zodra de muizen worden gevoed met

een hoog koperdieet. Helaas weten

we nog niet het exacte mechanisme

een diagnose van HCC of cirrose via een ‘Medlinesearch ’ en

door het zoeken in de referenties van gevonden, passende

artikelen. Voor elke regio in de wereld werden tenminste drie

artikelen gezocht met prevalentiegegevens verkregen na 1990,

met een onderzoekspopulatie van tenminste 15 patiënten met

HCC en 15 met cirrose, en HBsAg en anti-HCV uitslagen in

alle studiedeelnemers.

Gegevens uit de regio Europa A (landen met een zeer lage

kindersterfte en lage volwassensterfte ), die naar schatting het

best passen bij de lage Nederlandse prevalentie van hepatitis

B en hepatitis C (HCC, Germany 1994-2000: HBsAg: 8%,

anti-HCV:18%, totaal: 26%; en Cirrose, Belgium: HBsAg: 9%,

anti-HCV: 24%, totaal: 33%) zijn gebruikt voor de berekening

van de sterfte van HCC en cirrose, die aan hepatitis B en C is

toe te schrijven.

De aan hepatitis B en C toe te rekenen sterfte van primaire

levertumoren is - zoals hierboven uiteengezet- 26% van het

totaal. De totale sterfte bedroeg in 1996 249 gevallen en 556 in

2010.De HBV en HCV geassocieerde HCC sterfte in 1996 is

berekend op 249 x 26% = 65 gevallen en in 2010 opgelopen tot

556 x 26% = 145.

De aan hepatitis B en C toe te rekenen sterfte aan cirrose is

33% van het totaal (zie toelichting hierboven). De sterfte aan

cirrose in Nederland bedraagt ongeveer 775 gevallen per jaar,

en is in de periode 1996-2010 relatief stabiel gebleven. De

berekende HBV en HCV geassocieerde cirrose sterfte was in

1996 244 gevallen en in 2010 256.

Deze analyse toont de sterfte door hepatitis B en C in Ne-

derland op basis van gegevens van het Centraal Bureau van

Statistiek met de categorieën Infectieuze en Parasitaire ziekten,

Kwaadaardige nieuwvormingen en Chronische leveraandoe-

ningen. In 1996 waren de sterftegevallen in deze categorieën

47, 65 en 244; in 2010 waren deze getallen 55, 145 en 256.

De sterfte aan virale hepatitis en de gevolgen van chronische

virale hepatitis zijn weergegeven in figuur 3. De totale sterfte

ten gevolgen van virale hepatitis stijgt van 356 en 1996 tot 456

in 2010.

Bovenstaande analyse geeft aan dat de huidige registratie van

doodsoorzaken niet onmiddellijk leidt tot een transparant

inzicht over de sterfte aan virale hepatitis. Een herbeoordeling

en aanpassing in de nabije toekomst lijkt wenselijk.

In alle drie bovengenoemde categorieën is er geen daling

van de sterfte waarneembaar ondanks de beschikbaarheid

van levertransplantatie en effectieve antivirale therapie. Het

Nationaal Hepatitis Centrum (NHC) heeft het oplossen

van dit probleem van de toenemende sterfte tot een van de

speerpunten van haar activiteiten gemaakt. Met ondersteuning

van LiverDoc heeft het NHC in mei 2011 het project BIBHEP

gelanceerd. BIBHEP staat voor Bewustzijn Identificatie en

Behandeling van chronische virale Hepatitis.

Figuur 3. Sterfte aan virale hepatitis, nieuwvormingen in de lever en levercirrose ten gevolge van chronische virale hepatitis,

van 1996 to 2010.

Dit BIBHEP programma heeft als doel:1. bewustwording creëren van de zeer grote gezondheids

winst van antivirale therapie bij chronische hepatitis BC,

2. identificatie van het merendeel van mensen met chronische

virale hepatitis,

3. verwijzing van ongeveer 13.500 chronische hepatitis BC

patiënten met een > 10% 10jaars sterfterisico naar een

hepatitisspecialist,

4. antivirale behandeling in het merendeel van 13.500 chroni

sche hepatitis BC patiënten.

Hilje Logtenberg-van der Grient / Greet Boland / Marijke Mos-

tert, Nationaal Hepatitis Centrum

Prof Solko Schalm, LiverDoc

Belangenverstrengeling: Zowel NHC als LiverDoc heeft gedeeltelijke financiële steun voor de

BIBHEPprojectactiviteiten ontvangen van BMS, Gilead, en Roche.

LiverDoc is een onderneming, die zorgprofessionals van patiënten

met leverziekten ‘online’ ondersteunt met kennis en adviesinstrumen

ten.

Referenties:1. RIVM http://www.nationaalkompas.nl/gezondheidenziekte/

ziektenenaandoeningen/infectieziektenenparasitaireziekten/soa/

hepatitisb/omvang/

2. Perz JF, Armstrong GL, Farrington LA, Hutin yJ, Bell BP. The

contributions of hepatitis B virus and hepatitis C virus infecti

ons to cirrhosis and primary liver cancer worldwide. J Hepatol

2006;45:52938

Figuur 2a. CBS statline website met selectiemogelijkheden van

doodsoorzaken.

Geselecteerd is categorie 2: Nieuwvormingen, en daarbinnen de

subcategorieën 2.1 Kwaardaardige nieuwvormigen, en 2.1.6 Kw.

nv. lever en intrah. galwegen

Vervolg van pagina 9.


HOE GAAT HET EIGENLIJk mET...?

Figuur 2b. CBS statline website met Doodsoorzaken categorie 9:

Ziekten van de spijsverteringsorganen en daarbinnen de subcate

gorieën 9.2 Chronische leveraandoeningen, totaal.

Jaar

0

1996

Ster

fte

per

jaar

■ AIDS

■ Infectieziekten; virale hepatitis

■ Nieuwvormingen lever door virale hepatitis

■ Levercirrose door virale hepatitis

■ Totaal sterfte chronische virale hepatitis

1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010

50

100

150200

250300

350400450

500


hoe COMMD1 koper op een effici-

ente manier uit de lever transporteert.

Een van de veronderstellingen is dat

COMMD1 direct betrokken is bij het

“vesicular” transport waarmee koper via

de kopertransporter, ATP7B, vanuit de

hepatocyte via de gal wordt uitgeschei-

den (zie illustratie). Vervolgonderzoek

zal meer inzicht geven, en de kennis

die we daarmee opdoen kan hopelijk

gebruikt worden voor het ontrafelen van

humane koperstapelingsziekten waarvan

de genetische oorzaak nog niet bekend

is. Als COMMD1 inderdaad betrokken

is bij “vesicular” transport dan zou het

mogelijk zijn dat dit eiwit ook betrokken

is bij andere biologische processen waar-

bij “vesicular” transport een belangrijke

rol speelt. Een aantal aanwijzingen zijn

er al, zo is COMMD1 gerelateerd aan de

functie van de kopertransporter ATP7A

(4), de sodiumtransporter ENaC en de

cystic fibrosis transmembrane conduct-

ance regulator CFTR.

Een multifunctioneel eiwitOndertussen ontdekte onze collega,

gastro-enteroloog en onderzoeker

Ezra Burstein (University of Texas

Southwestern Medical Center, Dallas,

Texas) dat COMMD1 behoort tot de

COMMD eiwitfamilie, een eiwitfamilie

die bestaat uit 10 leden. Tevens toonde

Ezra Burstein aan dat COMMD1 ook

gerelateerd is aan het reguleren van ont-

stekingsreacties. COMMD1 expressie

beïnvloedt de activiteit van NF-κB (zie

illustratie); één van de meest belangrijke

transcriptie factoren die betrokken is bij

ontstekingsreacties. In samenwerking

met Ezra Burstein, bestuderen we op dit

moment de functie van COMMD1 in

het controleren van ontstekingen in de

lever en de darm. Wat zeer bijzonder is,

is dat alle COMMD leden een mogelijke

rol hebben in NF-κB regulatie.

Recentelijk hebben we aangetoond

dat COMMD1 ook geassocieerd is met

hypoxia signalering (2,5). COMMD1

reguleert HIF-1 activiteit, een transcrip-

tie factor die verantwoordelijk is voor

hypoxia adaptatie. Er blijkt een nega-

tieve correlatie te zijn tussen COMMD1

expressie en tumorontwikkeling.

Daarnaast beïnvloedt de expressie van

COMMD1 de mate van tumorinvasie

en metastase (5). In samenwerking met

Marc Vooijs (Universiteit Maastricht)

zijn we op dit moment de relatie tussen

COMMD1 functie en HIF-1 activiteit

verder aan het bestuderen.

moleculaire Genetica (UmCG)In 2008 ben ik als Tenure Tracker

begonnen bij de sectie Moleculaire

Genetica, afdeling Pathologie en Medi-

sche Biologie van het UMC Groningen.

Toen Marten Hofker mij vroeg om

mee te helpen om zijn nieuwe lab en de

transgenese faciliteit/muizen kliniek op

te zetten (zie hieronder) heb ik samen

met mijn vriendin Dineke Verbeek de

stap naar Groningen gemaakt. Dineke

is werkzaam als een Rosalind Franklin

Fellow/Tenure Tracker bij de afdeling

Genetica.

Het algemene onderzoeksdoel van Mo-

leculaire Genetica is om de moleculaire,

genetische en fysiologische basis van

metabole ziekten, zoals leververvetting

(Niet Alcoholische Steatose Hepatitis,

NASH) and type 2 diabetes beter te

begrijpen. Mijn onderzoek richt zich

hoofdzakelijk op basale vraagstellingen.

Ik probeer onder andere te begrijpen

hoe chronische ontstekingen worden

gereguleerd. Chronische ontstekingen

spelen een belangrijke rol in de ontwik-

keling van NASH and type 2 diabetes.

NF-κB is een van de kern spelers in dit

proces, en een van de vragen die nog

niet goed beantwoord is, is hoe wordt

NF-κB activiteit gestopt om langdurige

ontstekingen te voorkomen? Ik onder-

zoek welke moleculen en signaalroutes

betrokken zijn bij NF-κB terminatie

en bestuderen de rol van COMMD1

en de andere COMMD familieleden in

dit proces. We hopen antwoorden te

krijgen op onze vragen door gebruik te

maken van biochemische studies, celsys-

temen en verschillende muismodellen.

muizenkliniek voor verouderingsonderzoek.Naast mijn eigen onderzoek ben ik ook

verantwoordelijk voor de transgenese

faciliteit en ben ik wetenschappelijk

adviseur voor de muizenkliniek voor

verouderingsonderzoek. Met technische

hulp en advies van onze collega Jan van

Deursen (Mayo Clinic, Rochester, MN,

USA) hebben we zeer succesvol onze

faciliteit binnen het UMCG opgezet.

Alle onderzoekers van de Universiteit

van Groningen kunnen gebruik maken

van deze faciliteit. We helpen de onder-

zoekers om muismodellen te maken die

zullen leiden tot vernieuwend onder-

zoek. Vanzelfsprekend maken wij zelf

ook goed gebruik van deze faciliteit.

Onze groep heeft de afgelopen jaren

veel geïnvesteerd in het opzetten van

het nieuwe lab en de faciliteit, mede

hierdoor is er een goed coherent on-

derzoeksteam met veel (inter)nationale

samenwerkingen ontstaan om al onze

basale en translationele onderzoeksvra-

gen te beantwoorden.

FiguurCOMMD1 is betrokken bij verschillende biolo

gische processen, zoals kopermetabolisme

en ontsteking. Het exacte mechanisme is

nog niet bekend maar een van de veron

derstellingen is dat COMMD1 via vesicular

transport koperexcretie reguleert. COMMD1

controleert ontstekingsreacties door de

ubiquitinatie en proteasomale afbraak van

NFκB te reguleren.

CV1996 - 1998

Biologie aan de Universiteit van Utrecht

1998 - 2002

Promotie onderzoek aan de afdeling Humane Genetica, UMC Utrecht

Project: ‘Identification of a copper toxicosis gene in Bedlington ter

riers’ (Cum Laude). (begeleiders: Prof. Cisca Wijmenga, Prof. Peter

Pearson en Prof. Bernard van Oost)

maart 2003 - Juni 2004

Postdoctoral fellowship bij de Genetics and Molecular Biology Branch,

Oncogenesis and Development Section, National Institutes of Health,

Bethesda, MD, USA.

Project: The identification of new targets genes of the fusion protein

CbfbMyH11, which have a role in leukemogenesis and hematopoiesis

(begeleider: Dr. P.P. Liu).

Juli 2004 - maart 2008

Postdoc bij de afdeling Biomedische Genetica, UMC Utrecht. NWO

project: Copper metabolism: generation and characterization of the

Commd1 knockout mouse (begeleiders: Prof. Cisca Wijmenga en Dr.

Leo Klomp)

April 2008 - heden

Assistent Professor (universitair docent) bij de afdeling Pathologie en

Medische Biologie, sectie Moleculaire Genetica, UMC Groningen.

Hoofd onderzoeker van de “transgenese faciliteit” en wetenschappe

lijk adviseur van de “muizenkliniek voor verouderingsonderzoek” aan

de Universiteit van Groningen (UMCG).

Geselecteerde Publicaties:1. van de Sluis B., Rothuizen J., Pearson P. L., van Oost B. A., Wijmen

ga C. (2002) Identification of a new copper metabolism gene by

positional cloning in a purebred dog population. Human Molecular

Genetics, 11, 165173.

2. Van de Sluis B., Muller P., Duran K., Chen A., Groot A.J., Klomp

L.W., Liu P.P., Wijmenga C. (2007) Increased activity of hypoxia

inducible factor 1 is associated with early embryonic lethality in

Commd1 null mice. Mol. Cell Biol., 27, 41424156.

3. Vonk W.I.M., Bartuzi P., Kloosterhuis N., Wichers C., van der Want

J.J., Berger R., Haywood S., Klomp L., Wijmenga C., van de Sluis

B., (2011) Liver specific Commd1 knockout mice are susceptible

for hepatic copper accumulation. PLoS ONE, 10.1371/journal.

pone.0029183

4. Vonk W.I.M., de Bie P., Wichers C., van den berghe P.V.E., van de

Plaats R., Berger R., Wijmenga C., Klomp., L.W.J., van de Sluis B.

The coppertransporting capacity of ATP7A mutants associated

with Menkes disease is ameliorated by COMMD1 as result of im

proved protein expression. Cell. Mol. Life Sciences DOI 10.1007/

s0001801107431

5. van de Sluis B., Mao X., Zhai y., Groot A.J., Vermeulen J.F.,, van

der Wall E., van Diest P.J., Wijmenga C., Klomp L.W., Cho K.R.,

Fearon E.R., Vooijs M., Burstein E., (2010) COMMD1 disrupts

Hypoxia Inducible Factor / dimerization and inhibits tumor cell

invasion, J Clin Invest, 120, 211930.

LEVE

R

UIT

DE

OU

DE

DO

OS

knappe debutantBerlijn, EASL 2004. Daar zag ik voor het

eerst de fibroscan. Hij stond in een klein

hoekje, tussen enkele grotere stands

ingeperst. In mijn herinnering was het

er donker en passeerde iedereen rich-

ting centrale hal, waar de koffie werd

geschonken. Of men haastte zich naar

buiten, want het was prachtig voorjaars-

weer en de postgraduate course ging

voornamelijk over levertransplantatie.

Bijna niemand had kunnen vermoe-

den dat binnen enkele jaren het fraaie

maar bescheiden apparaat een promi-

nente plaats zou gaan innemen in de

exhibitions halls van AASLD en EASL

congressen. Niemand had door dat we

aan de vooravond stonden van wat wel

genoemd is ‘a new French revolution’.

Waar kwam dit apparaat vandaan en

wie had dit uitgevonden? Was dit het

eindresultaat van lang en doelgericht

zoeken en sleutelen, zoals de video

capsule, of was het een fraai staaltje van

Franse serendipiteit? En wat is de over-

eenkomst met de Citroen DS19?

Ontstaansgeschiedenis.Het begon allemaal in 1998 toen de

natuurkundige Laurent Sandrin startte

aan zijn PhD onderzoek op het Labo-

ratoire Ondes et Acoustique (LOA) te

Parijs. Er was in dit laboratorium al veel

ervaring met het gebruik van geluidsgol-

De Fibroscan en de ontmaskering van het tenenkaasimperium

In de rubriek ‘Lever uit de oude doos’ blikken we terug in de tijd en laten bijzondere personen, gebeurtenissen en ontwikkelingen

uit de hepatologische wereld de revue passeren. Dit kan zowel op nationaal en internationaal niveau zijn. Deze keer de ontstaans

geschiedenis van de fibroscan.


Links:

rol van COMMD1 bij

kopertransport.

Rechts:

COMMD1 beïnvloedt

activiteit van NFκB.



ven bij beeldvorming. Onder leiding van

Mathias Fink was er ook interesse in het

gebruik van golven bij het doormeten

van diverse materialen (1). Sandrin zou

zich gaan toeleggen op de toepassing

van ‘sheer waves’. Bij deze techniek kan

door gebruik van zowel ‘ultrasound’

(US , 5 MHz) als laag frequente golven

(50Hz) de voorgeleidingsnelheid door

allerlei media worden gemeten. Deze

snelheid is direct gerelateerd aan de

elasticiteit van het medium.

Over een praktische toepassing van

het onderzoek werd lang nagedacht.

Er werd besloten om contact te maken

met de Franse zuivel industrie. Er was

daar behoefte om de fabricage van

bv yoghurt goed te monitoren, zodat

men al tijdens het proces kon meten

of de yoghurt de goede viscositeit had

ontwikkeld. Het kon namelijk voorko-

men dat aan het einde van het procedé

de yoghurt te dik was geworden of juist

te dun was gebleven, waardoor men

opnieuw moest beginnen en de mislukte

yoghurt kon weggooien. Na uitgebreide

proeven slaagde men erin om onder

laboratoriumcondities de verschillende

consistenties van de yoghurt-in-wording

van elkaar te onderscheiden. De toepas-

sing van de resultaten viel in de praktijk

tegen, omdat yoghurt helaas razendsnel

van consistentie kon veranderen. Ook

een poging om de meetmethode in de

praktijk toe te passen bij het volgen

van het rijpingsproces van camembert

lukte niet geheel. De Franse zuivelin-

dustrie heeft dus maar weinig praktisch

voordeel beleefd aan het proefschrift van

Sandrin, dat in 2000 werd gepubliceerd

(2).

Doorstart Toch leken de resultaten zo veelbelo-

vend, dat in 2001 door Sandrin een be-

drijf werd opgericht met de naam ‘Echo-

sense’. Aanvankelijk werd gezocht naar

een diagnostische toepassing binnen de

oncologie (mamma, prostaat). Op aan-

raden van Robert Palau, een radioloog

uit Parijs, werd de weg ingeslagen naar

de diagnostiek van de lever. Er werd

een studie verricht naar de consistentie

van de lever bij patiënten met hepa-

titis C. De metingen van de fibroscan

werden vergeleken met de fibrose in

leverbiopten. De rest is geschiedenis. De

studie werd na publicatie in 2003 snel

opgepakt door de Franse hepatologie

wereld en daarna door de internationale

Literatuur 1. M Fink, W Kuperman, JP Montagner, A

Tourin Imaging of complex media with

acoustic and seismic waves

Topics in Applied Physics, SpringerVerlag,

Berlin, Vol.84, 2002

2. Laurent Sandrin (thesis): Elastographie

impulsionnelle par ultrasons: du palpeur

acoustique à l’imagerie ultrarapide.

November 28th 2000

3. Transient elastography: a new noninvasive

method for assessment of hepatic fibro

sis. Sandrin L, Fourquet B, Hasquenoph

JM, yon S, Fournier C, Mal F, Christidis C,

Ziol M, Poulet B, Kazemi F, Beaugrand M,

Palau R. Ultrasound Med Biol. 2003 ; 29:

170513.

casus

LEVE

R

CA

SUS

Een 62-jarige man, met in

de voorgeschiedenis diabetes

mellitus type II, hypercholeste-

rolemie, hypertriglyceridemie,

leptospirose en een urotheelcel-

carcinoom, kwam voor follow-

up in verband met een T3N1M0

mucineus adenocarcinoom van

het sigmoïd. Hij had in verband

hiermee 8 maanden eerder een laparoscopische hemicolecto-

mie links met adjuvante chemotherapie ondergaan.

Na de adjuvante chemotherapie, 8 kuren capecitabine en oxa-

liplatin, hield de patiënt lichte leverenzymafwijkingen, en een

iets gestegen CEA (2.0 naar 2.7 µg/l). CT-lever liet niet-scherp

begrensde hypodense afwijkingen in segment 4a, 4b en 5 zien,

verdacht voor levermetastasen (fig. 1). Eerdere beeldvorming

van de lever was niet beschikbaar. Een MRI liet dezelfde

afwijkingen zien (niet zichtbaar op T1, wel op T2 zowel voor

als na contrast), echter vanwege het diffuus infiltrerende

karakter werden deze als atypisch voor colorectale metastasen

geïnterpreteerd, met als differentiaaldiagnostische overweging

metastasen van een urotheelcelcarcinoom. Een laparoscopie

met intra-operatieve echografie bevestigde vervolgens de ver-

denking levermetastasen.

Tijdens exploratieve laparotomie werden echografisch meer

diffuse afwijkingen gezien die palpatoir niet goed te duiden

waren. Vriescoupe toonde geen maligniteit. In plaats van de

preoperatieve inschatting dat een rechter hemihepatectomie

nodig zou zijn om de afwijkingen radicaal te reseceren, werd

peroperatief een extended hemihepatectomie rechts nodig ge-

acht voor een in opzet radicale resectie. Dit werd vanwege het

risico op postoperatief leverfalen als te risicovol beoordeeld.

Besloten werd een cholecystectomie te verrichten met ligatie

van de porta pedikel rechts. De definitieve pathologie van de

biopten die tijdens de exploratieve laparotomie zijn geno-

men, toonde leverparenchym met vrij uitgebreide micro- en

macrovesiculaire steatose. Het leverparenchym was daarnaast

reactief veranderd met vergrote kernen, en verspreid ook

dubbelkernigen. Er werden geen maligne cellen gevonden. In

de follow-up periode verdwenen de laesies geleidelijk over een

periode van 1 jaar, onder andere na betere instelling van de

diabetes mellitus middels medicatieaanpassingen en leefstijl-

adviezen (fig 2).

Beschouwing‘Focal fatty change’ van de lever is een vrij frequent voorko-

mende benigne afwijking in de lever die zich presenteert als

focale leverafwijkingen bij beeldvormend onderzoek. Hoewel

de exacte pathogenese nog onduidelijk is, is er een duidelijke

relatie met metabole dysregulatie zoals diabetes mellitus, dys-

lipidemie (beide in deze casus), alcoholische leverziekte, ziekte

van Wilson, kwashiorkor, intestinale bypass, zwangerschap,

intraveneuze voeding, syndroom van Cushing, corticosteroid

gebruik, obesitas, decompensatio cordis en extreme vermage-

ring. De literatuur beschrijft echter ook gevallen van focal fatty

change bij hypoxie van leverweefsel en gedurende peritoneaal-

dialyse. In het laatste geval ontstaat dit waarschijnlijk vanwege

het hoog glucosegehalte, en wellicht nog belangrijker, de

daarmee gepaard gaande hoge insulinewaarden, die gepaard

gaan peritoneaaldialyse.1, 2 Tot slot vinden we in de literatuur

terug dat er, naast steatohepatitis en ‘sinusoidal obstruction

syndrome’, ook focale steatose van de lever kan optreden na

(neo-adjuvante) chemotherapie. Deze focale afwijkingen lij-

ken voornamelijk peri-portaal in leversegment 4 en anterieur

in de lobus sinister aangrenzend aan het ligamentum falci-

forme voor te komen, mogelijk ten gevolge van non-portale

veneuze inflow naar de lever.4

Focale steatose presenteert zich als hepatocyten met grote

cytoplasmatische vetvacuolen, welke theoretisch gezien

echografisch te onderscheiden moeten zijn van colorectale

metastasen als hyperintense, scherp begrensde afwijkingen.

Op CT presenteert focale steatose zich als ‘fat-attenuating

non-enhancing’ afwijkingen.3 Verder laat een MRI normaliter

homogene laesies met verlengde contrastretentie zien, die ten-

minste iso-intens aan het leverparenchym zijn.5 In de praktijk

blijkt de differentiatie echter niet altijd even eenvoudig te zijn

en kan focale steatose een beeld van een maligniteit geven.

Ook met behulp van MRI, welke het beste medium is om

te onderscheiden tussen focale steatose en maligniteit, kan

niet altijd gedifferentieerd worden. Zo hoeft focale steatose

op T1-gewogen opnamen niet per definitie accumulatie van

contrastmateriaal te vertonen in de vertraagde leverfase. De

afwijking is dan hypo-intens op de MRI, beter passende bij

een maligniteit.5

Concluderend kan focale leversteatose een beeld passende bij

maligniteit geven op beeldvormend onderzoek. Belangrijk is

Colorectale levermetastase? – case report

DOOR R.L.m. kURSTJENS, ARTS AFDELING CHIRURGIE mUmC

Met ondersteuning door Steven Olde Damink en Kees Dejong

Vervolg van pagina 13. medische gemeenschap. Meerdere vervolg

studies werden gepubliceerd. De fibroscan

kreeg een plaats in de verschillende guideli-

nes (oa EASL). Ook werden er verschillende

‘awards’ binnengehaald. Het oogstrelende

design, waar Olivier Jean Jean voor tekende,

werd onderscheiden met de ‘Prix Janus’, een

eer die eerder te beurt viel aan het legendari-

sche ontwerp van de Citroen DS 19.

Het oog wil tenslotte ook wat.

L.C. Baak


Oogstrelend design

16 LEVER NR 1 FEBRUARI 2012

LEVE

R

in

dE

sch

ijn

wER

pER

s

1716

dan ook om aan deze diagnose te denken op het moment dat

er atypische afwijkingen bij beeldvormend onderzoek worden

gevonden om zo eventuele grote ingrepen met hoge risico’s te

voorkomen.

Literatuur1. Grove A, Vyberg B, Vyberg M. Focal fatty change of the liver – a re

view and a case associated with continuous ambulatory peritoneal

dialysis. Virchows Archiv A Pathol Anat 1991;419:6975

2. Gariballa SE, Woods DJ, Davidson AR. Case Report: Focal

Fatty Liver Infiltration Causing Mass Effect. Clinical Radiology

1997;52:630632

3. Alobaidi M, Shirkhoda A. Benign Focal Liver Lesions: Discrimina

tion from Malignant Mimickers. Curr Probl Diagn Radiol nov/dec

2004:23953

4. Robinson PJA. The effects of cancer chemotherapy on liver ima

ging. Eur Radiol 2009;19:175262

5. Marin D, Iannaccone R, Catalano C, Passariello R. Multinodular

Focal Fatty Infiltration of the Liver: Atypical Imaging Findings on De

layed T1Weighted GdBOPTAEnhanced LiverSpecific MR Images.

J of Magn Resonance Imag 2006;24:69094

LEVE

R

RIC

HTL

IJN

EN Hepatitis C behandeling voor genotype 1 patiënten anno 2012

In de loop van 2012 zal de behandeling van hepatitis C

patiënten met genotype 1 ingrijpend veranderen als tela-

previr (Incivo®) en boceprevir (Victrelis®) beschikbaar

komen.

Het nieuwe behandelregime is een ware uitdaging voor zowel

de behandelaar als de patiënt. De patiënt zal naast het huidige

regime van wekelijkse peginterferon-injecties en tweemaal

daags ribavirine, ook nog eens driemaal daags één van de

nieuwe proteaseremmers moeten nemen. Voor de behande-

laar verandert er ook een hoop: de tijdstippen waarop HCV

RNA bepaald moeten worden zijn anders en het uitzoeken van

de juiste behandelschema’s voor de specifieke patiënt is lastig.

In dit artikel zal daarom aan de hand van de laatste AASLD

guideline (1) een samenvatting gegeven worden van de be-

handeling van de hepatitis C mono-geïnfecteerde patiënt met

telaprevir of boceprevir.

Response guided therapyEen belangrijke ontwikkeling in de behandeling met triple-

therapie is het instellen van de response guided therapy.

Patiënten met een snelle virale respons hoeven slechts 24 tot

28 weken behandeld te worden, afhankelijk van de gekozen

proteaseremmer.

Voor patiënten die eerder behandeld zijn, is de respons op

deze therapie essentieel voor het te kiezen behandelschema.

Telaprevir en boceprevir hebben hiervoor verschillende

richtlijnen. In figuur 1 kan het juiste behandelschema bepaald

worden aan de hand van de respons op eventuele eerdere

behandeling en de aanwezigheid van cirrose. Het is belang-

rijk hierbij in ogenschouw te nemen, dat patiënten niet altijd

juist geclassificeerd kunnen worden. Houdt rekening met

non-compliance of onderdosering tijdens de eerdere behan-

deling. Daarnaast zullen er patiënten zijn die dosisreducties

hebben gekregen vanwege bijwerkingen, of zelfs vroegtijdig de

therapie gestaakt hebben. In deze gevallen zal op pragmatische

gronden een behandelschema gekozen moeten worden.

Grofweg worden de volgende slagingspercentages gezien in de

klinische trials: naïeve patiënten 65-75%, relapsers 75-90%,

partiële responders 50-60% en non-responders 30% (voor een

verklaring van deze termen, zie de legenda bij de figuur).

Non-respondersDe herbehandeling van non-responders, met name degenen

die ook cirrose hebben, leverde teleurstellende resultaten op

in de trials. De kansen op een sustained virological response

(SVR) zijn laag: rond de 30% voor patiënten die met telaprevir

herbehandeld werden. Op de AASLD-meeting van 2011 wer-

den data gepresenteerd van een kleine groep non-responders

met cirrose: slechts 16% behaalde een SVR na herbehande-

ling met telaprevir. Hoewel non-responders niet geïncludeerd

werden in de klinische trials voor boceprevir, is boceprevir

wel goedgekeurd voor het behandelen van non-responders

door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA).

De AASLD richtlijn raadt echter aan uiterst voorzichtig te zijn

met het voorschrijven van boceprevir aan non-responders,

gezien het ontbreken van enig bewijs van werkzaamheid in

deze groep.

Het gevolg van deze slechte respons is dat non-responders een

grote kans hebben om resistentie tegen proteaseremmers te

ontwikkelen. Gezien het uitgebreide bijwerkingenprofiel en de

hoge kosten van de behandeling is daarom het advies terug-

houdend te zijn met het herbehandelen van non-responders.

DoseringDe dosering van peginterferon en ribavirine blijft nagenoeg

gelijk wanneer telaprevir of boceprevir wordt toegevoegd aan

Vervolg van pagina 15. de behandeling. De volgende doseringen worden geadvi-

seerd:

Peginterferon alfa-2a 180 mcg/week, subcutaan

OF

Peginterferon alfa-2b 1.5 mcg/kg/week, subcutaan

+

Ribavirine/Copegus of Rebetol tweemaal daags, oraal.

Totale dosis: 15-20 mg per kg per dag

(In het Erasmus MC wordt geen onderscheid gemaakt in

dosering Copegus of Rebetol, in de registratieteksten bestaan

echter wel verschillen, zie Farmacotherapeutisch Kompas)

+

Telaprevir 750 mg (2x375mg tabletten) iedere 8 uur met

vethoudend voedsel, oraal.

OF

Boceprevir 800 mg (4x200mg capsules) iedere 8 uur met

voedsel.

Het juiste moment van starten en staken van telaprevir en

boceprevir wordt bepaald aan de hand van de behandelsche-

ma’s in figuur 2 en 3.

ConclusieDe behandeling van genotype 1 geïnfecteerde hepatitis C

patiënten met triple-therapie vormt een ware uitdaging. In het

geval van bijwerkingen dienen de middelen via vaste schema’s

afgebouwd te worden. Bespreking hiervan valt buiten het

bestek van dit artikel. Schroom niet om advies in te winnen bij

een expertisecentrum of patiënten hiernaar te verwijzen voor

behandeling met triple-therapie.

De behandelschema’s en eventuele updates zijn terug te

vinden zijn op www.erasmusmc.nl/mdl. Een directe link is te

vinden via www.hepatitispoli.nl.

Ludi Koning, arts-onderzoeker; Michelle Spaan, arts-onderzoe-

ker; en Rob de Knegt, MDL-arts.

Afd. Maag-, Darm-, Leverziekten, Erasmus MC, Rotterdam.

Referentie1. Ghany MG, Nelson DR, Strader DB, Thomas DL, Seeff LB. An up

date on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection:

2011 practice guideline by the American Association for the Study

of Liver Diseases. Hepatology. 2011;54(4):14331444.

*Naïef: geen eerdere behandeling met peginterferon en ribavirine

Patiënten die eerder behandeld zijn geweest met peginterferon en

ribavirine:

Nonrespons: <2log daling op week 12

Partiële respons: >2log daling op week 12, maar HCV RNA positief

op week 24

Relapse: HCV RNA negatief gedurende week 24 tot 48 van eerdere

behandeling, maar na stoppen behandeling weer positief

** Patiënten met nonrespons hebben tegenvallende SVRpercentages

en derhalve wordt een uiterst terughoudend beleid ten aanzien van

herbehandeling geadviseerd.

In trials met boceprevir zijn geen nonresponders geïncludeerd.

Hoewel boceprevir FDAapproved is voor herbehandeling in non

responders, is er geen wetenschappelijk bewijs voor werkzaamheid.

Indien toch gekozen wordt voor behandeling met boceprevir, kan het

beste schema 3c aangehouden worden.

Figuur 2:

Behandelschema’s voor tripletherapie met telaprevir (Incivek®)

Figuur 3:

B=Boceprevir, P=Peginterferon, R=Ribavirine, RGT=response guided

therapy (zie figuur 3a), n.v.t.=niet van toepassing (HCV RNA wordt niet

bepaald voor stopping rules, maar voor de RGT in figuur 3a)

T=Telaprevir, P=Peginterferon, R=Ribavirine

Figuur 1:

Stroomdiagram voor de behandeling van Hepatitis C genotype 1

patiënten

Voo

r m

eer

pro

duc

tinf

orm

atie

zie

eld

ers

in d

it b

lad

. P

EG11

1101

4

“ NIEUW: het gemak van de Pegasys voorgevulde pen”

• Patiëntvriendelijk

• Eenvoudig in gebruik

• Veilige toediening

• Juiste dosering

D E S TA B I E L E FA C TO R

2105152_A4 adv pen.indd 1 22-11-11 16:11

alert

LEVE

R

ALE

RT

Aan het begin van 2012 vragen velen zich af wanneer

telaprevir (Incivo®) en boceprevir (Victrelis®) kun-

nen worden voorgeschreven. Het staat vast dat het

ergens dit jaar zal zijn, maar het is nog onduidelijk of deze

proteaseremmers voor of na de zomer beschikbaar komen.

Ondanks de potentie van deze nieuwe middelen, blijft het

bijwerkingenprofiel van het nieuwe behandelregime een

punt van zorg. Ter verduidelijking: in de registratie-studies

stopte ca 15% van de patiënten vanwege de bijwerkingen. Dit

waren met name het optreden van psychische bijwerkingen

(o.a. depressie) en het optreden van anemie, leucopenie en

thrombopenie. Vanwege de bijwerkingen werd bij 25-40%

van de patiënten de dosering(en) verlaagd. De vermoedelijke

reden hiervoor is dat beide middelen in combinatie met de al

bekende middelen ribavirine en peginterferon voorgeschre-

ven moeten worden. Juist peginterferon staat er om bekend

veel bijwerkingen te hebben. In de dagelijkse praktijk komen

we dan ook regelmatig patiënten tegen die vanwege deze

bijwerkingen niet behandeld willen worden, indien de ernst

van de leverziekte dat toestaat.

De prangende vraag is nu: komen we ooit van (peg)interferon

af? Het antwoord hierop luidt waarschijnlijk: ‘ja’. De eerste

aanwijzing hiervoor werd in 2010 in de Lancet gepubliceerd

(1): de combinatie van een NS5B polymerase-remmer en een

NS3/4A remmer (resp. RG7128 en danoprevir) leidde binnen

14 dagen tot een ondetecteerbare HCV-RNA load bij 13-63%

van de behandelden, afhankelijk van de respons op voorgaan-

de therapie. Dit heeft diverse firma’s aangemoedigd om ook

interferon-vrije regimes te ontwikkelen. Eén van deze nieuwe

regimes is de mogelijk zeer succesvolle combinatie van riba-

virine met BI201335 en BI207127, respectievelijk een NS3/4A

protease-remmer en een NS5B polymerase-remmer. De

resultaten van de fase 1 studie met deze middelen stonden in

het decembernummer van Gastroenterology (2): de patiënten

die de hoogste doseringen kregen, waren allen (16/16) op dag

29 van de behandeling HCV-RNA negatief. Er werden geen

ernstige bijwerkingen gerapporteerd. Wel werd er vaak een da-

ling van het hemoglobine, een stijging van de trombocyten en

een stijging van met name het indirecte bilirubine gezien. De

ultieme test wordt een langere behandeling, waarbij hopelijk

de ontstane laboratoriumafwijkingen tijdelijk blijken en niet

doorzetten. Gebeurt dat laatste wel, dan kan de ontwikkeling

van een of beide middelen zomaar ineens worden stopgezet.

Dat laatste ‘overkwam’ PSI-938, een polymerase-remmer die

bij langer gebruik aanleiding geeft tot forse leverenzymstijging.

Een fase 2b studie waarin patiënten diverse combinaties van

ribavirine, PSI-938 en het veelbelovende PSI-7977 ontvingen,

werd onlangs gedeeltelijk stopgezet. Alle armen waarin pati-

enten tevens PSI-938 ontvingen, werden per direct beëindigd.

PSI-7977, ook een polymerase-remmer, werd niet verdacht

van de leverenzymstijgingen en de armen met dit middel zul-

len dan ook gecontinueerd worden.

Dit PSI-7977 stal tijdens de laatste AASLD-meeting in San

Francisco onmiskenbaar de show. Vanuit Nieuw-Zeeland wer-

den buitengewoon indrukwekkende resultaten gerapporteerd.

Patiënten met een niet eerder behandelde genotype 2 (GT2)

of genotype 3 (GT3) infectie werden gerandomiseerd voor 12

weken PSI-7977, met 0 (geen), 4, 8 of 12 weken peginterferon

(3). Alle patiënten, ook die niet met peginterferon werden

behandeld, behaalden een snelle virologische respons (RVR=

HCV-RNA negatief op week 4). Deze daling kon tijdens het

verdere verloop van de behandeling volledig worden vastge-

houden, waarop alle 40 deelnemende patiënten een sustained

virological response op week 12 (SVR12) bereikten! Grotere

studies bij GT2 en GT3 patiënten, maar ook bij genotype 1

patiënten, zullen binnenkort van start gaan (resp. de FISSION

en POSITRON studies).

Nog geen 10 jaar na de eerste trial met een direct antiviraal

middel tegen hepatitis C, ziet het er naar uit dat peg-interferon

op zijn retour is. Over 5-10 jaar worden waarschijnlijk alle

HCV-patienten interferon-vrij behandeld. Er staat waarschijn-

lijk, want niemand weet natuurlijk welke beren we onderweg

nog tegen zullen komen. Wat wel vast staat, is dat de komende

jaren iedere EASL en AASLD-meeting voor wat betreft hepati-

tis C, opwindende bijeenkomsten zullen zijn.

Ludi Koning, arts-onderzoeker, en Rob de Knegt, MDL-arts

Afd. Maag-Darm-Leverziekten, Erasmus MC

Referenties:1. Gane EJ et al. Oral combination therapy with a nucleoside poly

merase inhibitor (RG7128) and danoprevir for chronic hepatitis

C genotype 1 infection (INFORM1): a randomized, double blind,

placebocontrolled, doseescalation trial. Lancet 2010;376:1467

1475.

2. Zeuzem S et al. Efficacy of the protease inhibitor BI 201335, poly

merase inhibitor BI 207127, and ribavirin in patients with chronic

HCV infection. Gastroenterology 2011;141:20472055.

3. Gane EJ et al. Once daily PSI7977 plus RBV: pegylated interferon

alfa not required for complete rapid viral response in treatment

naïve patients with HCV GT2 or GT3. AASLD 2011, Abstract 34.

Interferonvrije behandeling van hepatitis C: werkelijkheid of utopie?

19

21

With them all the wayFrom viral suppression1 to reversal of disease progression2

Baraclude® supports your NA-naïve patients with chronic hepatitis B from the start, and all the way towards the long-term bene� t of reversal of disease progression.*3 Rapid and potent viral suppression4,5 brings early success that lasts long-term,**1,2 while minimal resistance†6 and favourable tolerability††1,2 provide con� dence for the years ahead. With Baraclude®, you can make the journey easier for you and your patients.

*96% of patients experienced histological improvement (de� ned as 2-point decrease in Knodell necroin� ammatory score from baseline with no worsening of Knodell � brosis score). 88% of patients experienced improvements in their Ishak Fibrosis Score (de� ned as >1-point decrease from baseline). Histology samples were obtained from 57 NA- naïve HBeAg-positive and –negative patients originally treated in Trials 022 and 027, who enrolled in the open-label rollover Trial 901 for long-term treatment (median 280 weeks). **94% of HBeAg-positive patients and 95% of HBeAg-negative patients achieved <300 copies/mL through Year 5 of Baraclude® treatment and Year 3 of Baraclude® re-treatment, respectively. The NA-naïve HBeAg-positive Baraclude® open-label rollover long-term treatment cohort consists of 146 Baraclude®-treated patients from Trial 022 who had a ≤35-day off-treatment gap between the last Baraclude® dose in study Trial 022 and the � rst Baraclude® dose in Trial 901, and includes all patients who satis� ed this de� nition regardless of treatment response achieved in Trial 022. The NA-naïve HBeAg-negative Baraclude® open-label rollover long-term re-treatment cohort consists of 99 Baraclude®-treated patients from Trial 027 who had a treatment gap 60 days between the last Baraclude® dose in study Trial 027 and the � rst Baraclude® dose in Trial 901, and includes all patients who satis� ed this de� nition regardless of treatment response achieved in Trial 027. Patients from Trials 022 and 027 received Baraclude® 0.5 mg daily. Patients enrolling in the open-label rollover cohort Trial 901 for long-term ef� cacy analysis initially received a combination of Baraclude® 1 mg and lamivudine 100 mg daily. Subsequently the protocol was amended for

patients to receive monotherapy with Baraclude® 1 mg daily. †1.2% genotypic resistance in NA-naïve patients up to Year 6. Calculated as the cumulative probability through 288 weeks. All patients with detectable HBV DNA (300 copies/mL) at Week 48, 96, 144, 192, 240, 288 or end of treatment were monitored for resistance. The Baraclude®-treated NA-naïve resistance cohort consisted of 663, 278, 149, 120, 108 and 99 patients at Week 48, 96, 144, 192, 240 and 288 respectively, initially treated in Trials 022 (HBeAg-positive patients) and 027 (HBeAg-negative patients) who were subsequently enrolled in the open-label rollover cohort Trial 901. Different dosing regimen after 96 weeks; for more information please refer to Tenney DJ, et al. 2009. ††Refer to the Baraclude® Summary of Product Characteristics for further details on dosing, adverse events, special warnings and precautions. References: 1. Chang T-T, et al. Entecavir treatment for up to 5 years in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Hepatology. 2010;51:422-430. 2. Chang T-T, Liaw Y-F, Wu S-S, et al. Long-term entecavir therapy results in reversal of � brosis/cirrhosis and continued histologic improvement in chronic hepatitis B patients. Hepatology. 2010;52:886-893. 3. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol. 2009;50:227-242. 4. Lok AS-F, McMahon BJ. AASLD practice guidelines, chronic Hepatitis B: update 2009. Hepatology. 2009;50(3). 5. Buster EH, van Erpecum KJ, Schalm SW, et al. Treatment of chronic hepatitis B virus infection - Dutch national guidelines. Neth J Med. 2008 Jul-Aug;66(7):292-306. Baraclude® is a registered trademark of Bristol-Myers Squibb and its af� liates. ©2010 Bristol-Myers Squibb. All rights reserved.

Voor productinformatie zie elders in deze uitgave.

A � rst-line choice with long-term bene� ts 3-5

NLB

C-K0

005

01/

11

686H

Q11P

M00

1

NLBC_K0007_210mx297mm_v1.indd 1 9/6/11 2:25 PM

LEVE

R

VA

N E

IGEN

BO

DEm

van eigen bodemIn deze rubriek vindt u de samenvattingen van artikelen die recent door NVH leden zijn gepubliceerd en subsidies die aan NVH leden

zijn toegekend. Voor de artikelen geldt dat 1) De eerste dan wel laatste auteur lid is van de Nederlandse Vereniging voor Hepatolo

gie, 2) er een duidelijke link is met een hepatologisch onderwerp, en 3) de impact factor van het journal ≥ 4.

In januari zullen alle papers die het afgelopen jaar in deze rubriek hebben gestaan naast elkaar worden gelegd en wordt hieruit beslo

ten wie in 2011 de young Hepatologist Award verdient, die dan tijdens de DEGH in maart zal worden uitgereikt.

Zoals te zien op de volgende pagina’s wordt er in deze krappe tijden toch veel geld geïnvesteerd in het Nederlandse leveronderzoek!

Saskia van Mil

Artikelen van eigen bodem

Complementary functions of the flippase ATP8B1 and the

floppase ABCB4 in maintaining canalicular membrane

integrity.

Groen A, Romero MR, Kunne C, Hoosdally SJ, Dixon PH,

Wooding C, Williamson C, Seppen J, Van den Oever K, Mok KS,

Paulusma CC, Linton KJ, Oude Elferink RP.

Gastroenterology. 2011 Nov;141(5):1927-37. PMID: 21820390

In dit artikel hebben we nader onderzoek gedaan naar de

functie van ATP8B1 en ABCB4 in het canaliculaire membraan.

In het verleden hebben we laten zien dat beide eiwitten een rol

spelen bij de bescherming van dit membraan tegen cytotoxi-

sche galzouten. ATP8B1 doet dit door glycerofosfolipiden naar

de binnenlaag van het canaliculaire membraan te flippen (en

zo de buitenlaag “stijver”maakt) terwijl, ABCB4 fosfolipide

naar buiten flopt en zo aan galzoutmicellen afstaat (waardoor

deze minder cytotoxisch worden). In dit artikel hebben we de

relatie tussen deze twee eiwitten nader onderzocht. Uit in vitro

en in vivo proeven blijkt dat ATP8B1 eigenlijk alleen nodig is

in een membraan dat ook ABCB4 herbergt.

Low doses of the novel caspase-inhibitor GS-9450 leads to

lower caspase-3 and -8 expression on peripheral CD4+ and

CD8+ T-cells.

Arends JE, Hoepelman AI, Nanlohy NM, Höppener FJ, Hirsch

KR, Park JG, van Baarle D. Apoptosis. 2011 Sep;16(9):959-66.

PMID: 21667042

Dit artikel beschrijft de eerste resultaten van een gerando-

miseerde placebo gecontroleerde dose-finding studie van

GS-9450, een apoptosis-inhibitor. Patiënten met chronische

hepatitis C (HCV) met een verhoogd ALAT werden geinclu-

deerd (alle genotypen). Behandeling met GS-9450 resulteerde

in een daling van het ALAT tijdens behandeling zonder dat

er een invloed was op de HCV virale load. Verder werd de

expressie van apoptosis markers (caspase 3, 8 en Fas) onder-

zocht voor en tijdens behandeling en het verschil in expressie

van apoptosis markers tussen de chronische HCV patiënten en

gezonde vrijwilligers. Dit wordt nu in een nieuwe studie in het

UMC Utrecht door mij verder uitgezocht.

Sustained viral response after only 6 weeks of peginterferon

and ribavirin treatment for acute hepatitis C in a HIV-1-

infected patient.

van den Berk GE, Arends JE.

AIDS. 2011 Jul 31;25(12):1553-4. PMID: 21747237

Dit case-report beschrijft de unieke behandelgeschiedenis

van een HIV-geinfecteerde patiënt met een acute Hepatitis C

infectie die 4 weken na behandeling met peginterferon-alfa/

ribavirine een rapid virological respons bereikte (RVR, i.e.

HCV-RNA <15 IU/ml) bereikte. In verband met een retino-

pathie werd de behandeling na 6 weken gestopt. Follow-up

HCV-RNA controles op week 12 en 24 bleven negatief en dus

was er sprake van een sustained virological response (SVR).

Omdat er in retrospectie meer negatieve (HIV-infectie, HCV

GT 1, hoge baseline viral load, lage ribavirine concentratie op

week 4) dan positieve (CC-genotype IL28B) voorspellers voor

succes waren, was deze uitkomst erg bijzonder.

Hepatic cell-to-cell transmission of small silencing RNA can

extend the therapeutic reach of RNA interference (RNAi).

Pan Q, Ramakrishnaiah V, Henry S, Fouraschen S, de Ruiter

PE, Kwekkeboom J, Tilanus HW, Janssen HL, van der Laan LJ.

Gut. 2011 Dec 23. PMID: 22198713

RNA interferentie (RNAi), een techniek om met behulp van

small interfering RNA (siRNA) specifiek genen uit te schake-

len, is een veelbelovende nieuwe manier voor de behandeling

van leverziekten, inclusief hepatitis C (HCV). In deze studie

hebben wij onderzocht of RNAi overgedragen kan worden

tussen levercellen in vitro en in muizen, en of deze uitwis-

seling de therapeutische werking van RNAi tegen HCV kon

bevorderen. We hebben daarbij aangetoond dat zowel humane

als muizen cellen siRNA kunnen uitwisselen, waarbij de over-

dracht via exosomen een rol speelt. De overdracht van siRNA

kan mogelijk de therapeutische toepassingen van op RNAi

vergroten.

Controlled-release interferon alpha 2b , a new member

of the interferon family for the treatment of chronic

hepatitis C.

Jansen PL, De Bruijne J.

Expert Opin Investig Drugs. 2012 Jan;21(1):111-8. PMID:

22126968


23

Janssen-Cilag B.V.

Er komen nieuwe middelen die moeten gaan leiden tot een effectievere behandeling van hepatitis C. De programmacommissie organiseert - in samenwerking met de JanssenAcademy - een cyclus minisymposia over deze nieuwe middelen.

Ik hoop u tijdens een van de minisymposia te mogen begroeten.

Met collegiale groet,namens de programmacommissie,

Rob de Knegt, MDL-arts, Erasmus MC, Rotterdam

Meer informatie of vragen over registratie?U kunt contact opnemen met Ronald G.P.M. Brok, Medical Advisor hepatitis, 06-514 276 16 of [email protected] of [email protected]

Informatie

Programma18.00 uur: Ontvangst met buffet en koffie18.50 uur: Inleiding door de voorzitter19.00 uur: Registratie studies en nieuwe

proteaseremmer-behandelschema’s19.40 uur: Casuïstiek en bijzondere patiëntenpopulaties 20.20 uur: Virologie en resistentie 20.40 uur: Rash management21.00 uur: Afsluiting door de voorzitter met aansluitend

een drankje

Laatste mogelijkheden, meld u aan:12 maart 2012: SS Rotterdam, Rotterdam26 maart 2012: West-Indisch huis, Amsterdam

Minisymposia‘Proteaseremmers bij de behandeling van hepatitis C: de toekomst is begonnen’

Accreditatie is aangevraagd bij NVMDL en NIV

©Ja

nsse

n-Ci

lag

B.V.

- 0

1-20

12 -

586

6

53765-2JANac_adv_minisymp_Lever.indd 1 19-01-12 09:27

In this review, the authors discuss controlled-release interfe-

ron-alpha-2b (CR2b), a new slow-release interferon-alpha-2b

preparation for the treatment of chronic viral hepatitis. Com-

pared with Peg-interferon, treatment with CR2b shows less

flu-like reactions and less depression, and is at least as effective

as conventional Peg-interferon-based therapy in patients

with chronic hepatitis C. CR2b has the added advantage of

biweekly instead of once weekly administration. CR2b appears

to cause more neutropenia than Peg-interferon-alpha-2b. This

may be due to higher trough serum levels of CR2b at the end

of a dosing interval. CR2b appears to have at least comparable

efficacy with fewer side effects than current registered Peg-

interferons.

Homo- and heterodimeric architecture of the human liver

Na+-dependent taurocholate cotransporting protein NTCP.

Bijsmans IT, Bouwmeester RA, Geyer J, Faber KN, van de Graaf

SF. Biochem J. 2012 Feb; 441(3): 1007-15. PMID: 22029531

Absorptie van galzouten uit het bloed terug naar de lever

wordt gemedieerd door NTCP (sodium-dependent taurocho-

late cotransporting protein), de belangrijkste galzout-importer

gelokaliseerd op de basolaterale membraan van hepatocy-

ten. Humaan NTCP heeft enkele (genetische) varianten

die verlaagde plasmamembraan expressie hebben en/of een

verminderde opname van taurocholaat (galzout). Er bestaan

meerdere eiwitten (SLC10A3-SLC10A7) die sterk lijken op

NTCP, maar die zelf geen galzouten transporteren. Door de

uitgevoerde studie hebben wij nu nieuwe informatie over

NTCP op het vlak van structuur en functie: 1) NTCP kan

dimeren vormen met uitsluitend galzout-transporterende

subunits, maar ook dimeren met inactieve subunits en 2)

galzoutopname wordt beïnvloed als door heterodimerizatie

NTCP eiwitexpressie op de plasmamembraan verminderd is.

Long-term follow-up of patients with portal vein thrombosis

and myeloproliferative neoplasms.

Hoekstra J, Bresser EL, Smalberg JH, Spaander MC, Leebeek

FW, Janssen HL. J Thromb Haemost. 2011 Nov;9(11):2208-14.

PMID: 22040061

Myeloproliferatieve aandoeningen (polycythemia vera, es-

sentiële trombocytose en idiopathische myelofibrose) zijn een

belangrijke onderliggende oorzaak van non-cirrotische, non-

maligne vena portae trombose (VPT). In deze cohortstudie is

gekeken naar het ziektebeloop en de overleving van patiënten

met non-cirrotische VPT en een bewezen myeloproliferatief

syndroom. De resultaten laten zijn dat bij het merendeel van

de patiënten het ontstaan van VPT het eerste symptoom is van

een onderliggend myeloproliferatief syndroom. Onderzoek

hiernaar is derhalve altijd geïndiceerd. Naast varicesbloedin-

gen en progressie van de hematologische ziekte, is hernieuwde

trombose één van de belangrijkste complicaties gedurende het

ziektebeloop. De mortaliteit in deze specifieke patiëntengroep

is met name gerelateerd aan de myeloproliferatieve aandoe-

ning en niet aan de gevolgen van portale hypertensie.

Subsidies van eigen bodem

Grant: MLDS Research Grant

Toegekend aan: Ronit Shiri-Sverdlov

Department of Molecular Genetics, Universiteit Maastricht

Titel: Het moduleren van intracellulair cholesterol transport in

Kupffer cellen als belangrijke methode om leverontsteking te

inhiberen.

Abstract:

Doelstelling

Inzicht krijgen in de mechanismen waarmee cholesterol in

Kupffer cellen (KC) leverontstekingen veroorzaakt, waardoor

nieuwe aangrijpingspunten worden gevonden voor diagnose,

preventie en therapie van NASH.

Achtergrond

Leverontsteking ontstaat wanneer KC geactiveerd worden door

cholesterolrijke voeding. De wijze van cholesterolopslag in KC

speelt ook een belangrijke rol tijdens het ontstekingsproces.

Methoden

In een muismodel met verhoogd plasma cholesterol waarden

zullen via beenmergtransplantatie alle KC vervangen worden

door cellen met een genetische verandering in de cholesterol-

huishouding.

Verwachte resultaten

De precieze oorzaak van leverontsteking op moleculair niveau

in kaart brengen en nieuwe aanknopingspunten definiëren

voor vroege diagnostiek, preventie en therapie van NASH.

Grant: MLDS Research Grant

Toegekend aan: Nederlandse Auto-immuun Hepatitis Werk-

groep, Gerd Bouma, MDL-arts, Karin van Nieuwkerk, MDL-

arts, Ynte de Boer, arts-onderzoeker MDL

Titel: Genetica in Auto-immuun Hepatitis

Abstract: Auto-immuun Hepatitis (AIH) is een ontstekings-

ziekte van de lever waarover betrekkelijk weinig bekend is. Om

meer inzicht te krijgen in het ontstaan van de ziekte en om tot

betere behandelvormen te komen is een landelijke werkgroep

opgericht waarin alle academische en een groot aantal niet-

academische centra participeren. Initiatiefnemers Gerd Bouma

en Karin van Nieuwkerk (VU medisch centrum) hebben recent

van de Maag Lever Darm Stichting een onderzoekssubsidie

gekregen waarmee zij namens de landelijke werkgroep en in

nauwe samenwerking met de genetica groep van prof Wij-

menga (UMC Groningen) onderzoek gaan doen naar erfelijke

factoren die de gevoeligheid voor de ziekte bepalen.

Grant: AKC (=Amercian Kennel Club) Research Grant

Toegekend aan: Jan Rothuizen, Peter Leegwater en Frank van

Steenbeek

Departement Geneeskunde van Gezelschapsdieren, Universiteit

Utrecht

Titel: Unraveling the genetic background of intrahepatic

portosystemic shunt in large breed dogs, based on Irish wolf-

hounds

Abstract: Intrahepatic portosystemic shunt (IHPSS) is caused



LEVE

R

VA

N E

IGEN

BO

DEm


by patency of the embryonal ductus venosus. IHPSS leads to

liver underdevelopment and severe liver dysfunction. The

condition is common in many large dog breeds and occurs

rarely in man. Based on studies in Irish wolfhounds IHPSS

is hereditary. DNA samples from phenotypically characteri-

zed cases and controls will be genotyped (GWAS). Genomic

regions will be selected based on the comparison of these two

groups. Next generation sequencing (Hubrecht laboratory)

will be performed to fine map these regions. Available DNA

of many other large breed dogs diagnosed with IHPSS allows

an immediate extrapolation.

Grant: Universitair Medisch Centrum St. Radboud excellent

master student PhD beurs

Toegekend aan: Tom JG Gevers MD

Gast afdeling: Joost PH Drenth MD PhD

Afdeling maag-, darm en leverziekten, Universitair Medisch

Centrum St. Radboud, Nijmegen

Titel: Evidence-based practice in medical treatment of patients

with polycystic liver disease

Abstract: Ik heb recentelijk een beurs toegewezen gekregen na

het winnen van de PhD competitie voor excellente Radboud

Universiteit MSc studenten met het project ‘evidence-based

practice in medical treatment of patients with polycystic liver

disease’. Studenten van de Radboud Universiteit met een

uitstekend CV en in de Master-fase van hun medische studie

komen in aanmerking voor deze Phd competitie. Met dit

project ga ik huidige en nieuwe medicamenteuze strategieën

ontwikkelen die aangrijpen op de progressie van polycysteuze

leverziekte. Daarnaast wil ik bij patiënten met polycysteuze

leverziekte factoren identificeren die geassocieerd zijn met een

ernstiger beloop van de ziekte.

Grant: EU Marie Curie Intra-European Fellowship

Toegekend aan: Alexandra Milona

Gast laboratorium: Saskia van Mil

Metabolic Diseases, UMC Utrecht

Titel: FXR as a therapeutic target for liver disease

Abstract: The research focusses on FXR, regulator of bile salt, li-

pid, glucose metabolism and inflammatory status. FXR is a po-

tential therapeutic target in the treatment of cholestatic disease,

the metabolic syndrome and inflammatory diseases. The

anticholestatic and metabolic functions of FXR are attributed

to classical ligand-dependent gene transactivation, whereas the

inflammatory functions of FXR are thought to be mediated by

ligand-dependent transrepression of NF-κB. I aim to function-

ally dissect the different molecular mechanisms of FXR action

during ligand-dependent transactivation and transrepression

by identifying post-translational modifications in and recruited

cofactors to FXR, since those are thought to be key elements

in differentiating between transactivation and transrepression.

This feature could be of great importance for designing future

selective FXR-targeted therapeutics, which could minimize

side-effects attributed to full activation of FXR.

Promotiedatum: 23 november 2011

Erasmus Universiteit Rotterdam

Promotor: Prof. Dr. H.L.A. Janssen

Co-promotor: Dr. R.J. de Knegt

Het hepatitis C virus is een enkelstrengs

RNA virus wat zich vooral repliceert via

hepatocyten. Bij besmetting is er een

kans van ongeveer 80% op een chro-

nische hepatitis. Ongeveer 180 miljoen

mensen wereldwijd hebben chronische

hepatitis C met jaarlijks 3 tot 4 miljoen

nieuwe patiënten. De huidige behan-

deling bestaat uit een combinatie van

peginterferon alfa en ribavirine met als

doel het blijvend eradiceren van het

HCV RNA. Voor het behalen van een

blijvende respons is echter optimale be-

handeling nodig. Helaas gaat de behan-

deling gepaard met veel bijwerkingen

zoals moeheid, griepachtige sympto-

men, depressie, beenmergdepressie en

huidafwijkingen. Deze bijwerkingen lei-

den tot dosisreducties, therapieontrouw

en soms zelfs tot ziekenhuisopname en/

of de dood. Het herkennen en correct

behandelen van deze bijwerkingen is

cruciaal voor het behouden van de opti-

male dosering en behandelingsduur.

Dit proefschrift omvat allereerst enkele

studies naar de relatie tussen therapie

geïnduceerde neutropenie en tromb-

openie en respectievelijk infecties en

bloedingen. Hieruit blijkt dat patiënten

met graad 3 en 4 neutropenie niet meer

infecties ontwikkelen dan patiënten

zonder ernstige neutropenie. Patiënten

ouder dan 55 jaar en patiënten met dia-

betes mellitus hadden wel een verhoogd

risico op infecties. Daarnaast waren er

maar weinig patiënten met een ernstige

trombopenie. In deze groep patiënten

kwamen wel meer milde bloedingen

maar niet meer ernstige bloedingen

voor. Op basis van deze resultaten kun-

nen de huidige regels voor dosisreduc-

ties enigszins versoepeld worden.

Verder is onderzocht of het uitmaakt

welke HCV RNA assay wordt gebruikt

voor de week 24 stopregel. Hieruit blijkt

dat op dit tijdstip de meest gevoelige

test gebruikt moet worden om onno-

dige therapie en daarmee geassocieerde

bijwerkingen te voorkomen.

Ook is gekeken naar continue toedie-

ning van interferon alfa bij eerdere non-

responders op de standaardtherapie. Uit

deze studie blijkt dat met hoge doserin-

gen continue toegediend interferon alfa

een sterke virale daling geïnduceerd kan

worden in deze moeilijk te behandelen

groep patiënten.

Tenslotte is gekeken naar het effect

van de behandeling op DNA schade

in sperma. Deze studie laat zien dat de

spermakwaliteit bij sommige hepatitis C

patiënten al slecht is maar dat pegin-

terferon alfa en ribavirine niet leiden

tot een verdere verslechtering van de

spermakwaliteit.

SAmENVATTING PROEFSCHRIFT ROBERT ROOmER

‘Optimizing Interferon Alfa Based Therapy for Chronic Hepatitis C’

Promotiedatum: 16 november 2011

Erasmus Universiteit Rotterdam

Promotor:Prof. Dr. H.L.A. Janssen

Co-promotor:Dr. P.A. Boonstra

Hepatitis C virus (HCV) is a serious

and growing threat to public health,

affecting approximately 200 million

people worldwide. The infected people

are at high risks for liver cirrhosis and

hepatocellular carcinoma – thus beco-

ming a leading cause for liver transplan-

tation.

Therefore, a good understanding of

human immune system upon chronic

HCV would be of great importance to

fight against the virus. Currently, a clear

understanding of the innate immune

system in chronic HCV patients is not

completely obtained. We have found

that monocytes from chronic HCV

infected patients have impaired ability

to respond to bacterial-derived patho-

proefschriftenSAmENVATTING PROEFSCHRIFT BISHENG LIU

‘Function of Monocytes in Chronic HCV Infection: Role for IL-10 and Interferon’

LEVE

R

PR

OEF

SCH

RIF

T

gens, which could be explained by the

consequence of high level interleukin10

(IL-10), a potent immunosuppressive

cytokine, produced by monocytes (J

Leukoc Biol, 2009, 2011; Mol Immunol,

2011).

Type I interferons (IFN) form the

backbone of current therapy for chronic

HCV patients. However, only about 30-

50% of chronic HCV patients respond

to IFN-based therapy. Our research has

suggested a likely explanation for this:

one of the effects of human APC with

type I and III IFN is to promote the

cells’ sensitivity to IL-10, a broad immu-

nosuppressive cytokine. These findings

are highly relevant to further improve

IFN-based therapy for chronic HCV pa-

tients. The findings of this research have

been submitted to renowned internatio-

nal journal for publication.

Numerous publications have reported

that the IL28B SNPs predict IFN-based

therapy for chronic HCV patients, and

the underlying mechanisms and the

function of IFNλ are subjects of great

interest of current research in the field

of HCV infection. In the project, we

have found for the first time that only

human macrophages, but not monocyte

nor dendritic cells, respond to IFNλ,

Recente proefschriften

8 februari 2012 - A. Laskewitz

‘Getting grip on glucocorticoid-indu-

ced metabolic derangements’

22 december 2011 - D. de Waart

‘Basolateral and apical ABC trans-

porters in liver and intestine’

7 december 2011 - M. Claassen

‘The impact of negative regulation

on T cell immunity during chronic

hepatitis C virus infections’

7 december 2011 - F. Cuperus

‘Novel Treatment Strategies for

Unconjugated Hyperbilirubinemia’

Samenvattingen van de proefschriften

kunt u in een van de volgende uitgaven

van ‘Lever’ tegemoet zien.

Proefschriftenservice

Het is voor leden van de vereniging

mogelijk om via het secretariaat

recente proefschriften aan te vragen.

Aan toekomstige promovendi wordt

verzocht om een exemplaar van hun

proefschrift toe te zenden aan het

secretariaat onder vermelding van

correspondentieadres, zodat aanvra-

gen doorgestuurd kunnen worden

naar de promovendus.

Vervolg van pagina 23. Furthermore, we found that IFNλ, en-

hances IL-12 production by pathogen-

challenged macrophages. The impor-

tance of this research is acknowledged

by our publication in BLOOD.


Verkorte productinformatie Baraclude®

Samenstelling: Baraclude® filmomhulde tabletten bevatten 0,5 mg of 1,0 entecavir (als monohydraat). Farmacotherapeutische categorie: Antivirale middelen voor systemisch gebruik, nucleoside en nucleotide reverse-transcriptaseremmers ATC-code: J05AF10. Indicaties: Baraclude is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B virusinfectie (HBV) bij volwassen patiënten met:• gecompenseerde leverziekte en tekenen van actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde

serum-alanineaminotransferase (ALAT)-spiegels en histologische tekenen van actieve ontsteking en/of fibrose

• gedecompenseerde leverziekte. Dosering: Oraal. Gecompenseerde leverziekte Nucleoside-naïeve patiënten: 0,5 mg eenmaal daags met of zonder voedsel. Lamivudine-refractaire patiënten: 1 mg eenmaal daags op een lege maag (≥ 2 uur vóór of ≥ 2 uur na een maaltijd). Gedecompenseerde leverziekte: 1 mg eenmaal daags ingenomen op een lege maag. Kinderen: Niet aanbevolen voor kinderen jonger dan 18 jaar. Ouderen: Aanpassing van de dosis gebaseerd op nierfunctie. Nierfunctiestoonissen: Aanpassing van de dosis bij creatinineklaring < 50 ml/min, inclusief patiënten die hemodialyse of continue ambulante peritoneaaldialyse (CAPD) ondergaan.

Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen: • Aanpassing van de dosering wordt aanbevolen voor patiënten met nierfunctiestoornissen. • Tijdens en na het staken van de behandeling dient men bedacht te zijn op mogelijk ernstige

exacerbaties van hepatitis. Het verdient aanbeveling om de leverfunctie tijdens de behandeling zorgvuldig te controleren.

• Bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte, met name bij diegenen met Child-Turcotte-Pugh (CTP) klasse C ziekte, zijn vaker ernstige leverbijwerkingen waargenomen (ongeacht causaliteit) dan bij patiënten met een gecompenseerde leverfunctie. Ook patiënten met gedecompenseerde leverziekte hebben mogelijk een hoger risico op lactaatacidose en op specifieke nierbijwerkingen zoals hepatorenaal syndroom. Daarom dienen de klinische en laboratoriumparameters nauwkeurig gecontroleerd te worden bij deze patiëntenpopulatie.

• Voorvallen van lactaatacidose (in afwezigheid van hypoxemie), soms fataal, gewoonlijk samengaand met ernstige hepatomegalie en hepatische steatose, zijn gemeld bij het gebruik van nucleosideanalogen.

• Met name bij lamivudine-refractaire patiënten dient de virologische response in verband met resistentie gecontroleerd te worden. Reeds bestaande lamivudineresistente HBV wordt in verband gebracht met een verhoogd risico voor opvolgende entecavirresistentie ongeacht de graad van leverziekte. Bij patiënten met zowel gedecompenseerde leverziekte als lamivudineresistente HBV dient het gebruik van entecavir in combinatie met een tweede antiviraal middel overwogen te worden.

• Entecavir dient niet gebruikt te worden bij patiënten met hiv/HBV co-infectie die geen HAART krijgen. Entecavir is niet onderzocht als behandeling tegen hiv en wordt daarvoor afgeraden.

• De nierfunctie van patiënten die na een levertransplantatie cyclosporine of tacrolimus gebruiken, moet voor en tijdens de behandeling met entecavir zorgvuldig worden geëvalueerd.

• Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.

Bijwerkingen: vaak: slapeloosheid, hoofdpijn, duizeligheid, slaperigheid, braken, diarree, misselijkheid, dyspepsie, verhoogde transaminasen en vermoeidheid. Soms: uitslag, en alopecia. Zelden: anafylactoïde reactie. Er zijn gevallen van lactaatacidose gemeld, vaak samengaand met hepatische decompensatie, andere ernstige medische aandoeningen of blootstelling aan geneesmiddelen. Afleverstatus: UR Vergoeding en prijzen: Volledige vergoeding; voor prijzen zie Z-index. Voor volledige productinformatie, zie Samenvatting van de Productkenmerken. Bristol-Myers Squibb B.V., Woerden, augustus 2011.

Date of preparation: August 2011 686HQ11PM001 NLBC-A0028

Baraclude® is a registered trademark of Bristol-Myers Squibb and its affiliates. ©2011 Bristol-Myers Squibb. All rights reserved.

NLBCA0028_VPI (81x123mm)_v3.indd 1 8/16/11 5:06 PM

Verkorte Productinformatie PegIntronPegIntron 50, 80, 100, 120 of 150 microgram, poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie in voorgevulde pen. SAMENSTELLING: Elke voorgevulde pen met PegIntron 50, 80, 100, 120 of 150 microgram bevat een voldoende hoeveelheid peginterferon-alfa-2b zoals gemeten op proteïnebasis in een poeder, en de overeenkomstige hoeveelheid oplos-middel om 50, 80, 100, 120 of 150 microgram in 0,5 ml peginterferon-alfa-2b te leveren wanneer opgelost zoals aanbevolen. Het actieve bestanddeel is een covalent conjugaat van recombinant interferon-alfa-2b° met monomethoxy-polyethyleenglycol. De sterkte van dit product mag niet vergeleken worden met die van een andere gepegyleerde of niet-gepegyleerde proteïne van dezelfde therapeutische klasse (zie rubriek 5.1*). °geproduceerd door rDNA-technologie in E.coli cellen die drager zijn van een genetisch gemodi-ficeerde plasmidehybride die een interferon-alfa-2b-gen afkomstig van menselijke leukocyten bevat. INDICATIES: Volwassenen: PegIntron is geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met chronische hepatitis C die positief zijn voor HCV-RNA, met inbegrip van patiënten met gecompenseerde levercirrose en/of een co-infectie met klinisch stabiel HIV (zie rubriek 4.4*). Voor deze indicatie wordt PegIntron het beste gebruikt in combinatie met ribavirine. Deze combinatie is geïndiceerd bij niet eerder behandelde pa-tiënten, met inbegrip van patiënten met een co-infectie met klinisch stabiel HIV, en bij patiënten bij wie eerdere behandelingen met interferon-alfa (gepegyleerd of niet-gepegy-leerd) in combinatie met ribavirine of monotherapie met interferon-alfa faalden (zie rubriek 5.1*). Monotherapie met interferon, inclusief PegIntron, is met name geïndiceerd in geval van intolerantie of contra-indicatie voor ribavirine. Pediatrische patiënten van 3 jaar en ouder: PegIntron is geïn-diceerd, in combinatie met ribavirine, voor de behandeling van niet eerder behandelde kinderen van 3 jaar en ouder en adolescenten met chronische hepatitis C, zonder leverdecompensatie, die positief zijn voor HCV-RNA. Wanneer de beslissing wordt genomen om de behandeling niet uit te stellen tot de volwassen leeftijd is bereikt, is het belangrijk in overweging te nemen dat de combinatietherapie een remming van de groei kan induceren. De reversibiliteit van de remming van de groei is onduidelijk. De beslissing om te behandelen dient van geval per geval genomen te worden (zie rubriek 4.4). Zie ook de SPC van ribavirine wanneer PegIntron in combinatie met ribavirine gebruikt wordt. CONTRA-INDICATIES: Overgevoeligheid voor het werkzaam bestanddeel, voor interferonen of voor één van de hulpstoffen; -Een voorgeschiedenis van een ernstige, reeds bestaande hartziekte, met inbegrip van instabiele of ongecontroleerde hartziekte, tijdens de zes voorafgaande maanden (zie rubriek 4.4*); -Ernstige verzwakkende medische toestand; -Auto-immune hepatitis of een voorgeschiedenis van een auto-immuunziek-te; -Ernstige leverstoornissen of een gedecompenseerde levercirrose; -Reeds bestaande schildklieraandoening tenzij deze aandoening onder controle kan worden gehouden met een klassieke behandeling; -Epilepsie en/of stoornissen van het centraal zenuwstelsel (CZS); -Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en cirrose en een Child-Pugh score van ≥ 6 hebben. Pediatrische patiënten: Bestaan van of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische stoornis, met name ernstige depressie, zelfmoordgedachten of zelfmoordpoging. Combinatietherapie met ribavirine: Zie eveneens ribavirine SPC indien PegIntron moet toegediend worden in combinatie met ribavirine bij patiënten met chroni-sche hepatitis C. BELANGRIJKSTE WAARSCHUWINGEN: Ernstige effecten op het CZS, in het bijzonder depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpoging werden bij sommige patiënten waargenomen gedurende de therapie met PegIntron, en zelfs na stopzetting van de behandeling voornamelijk tijdens de follow-up periode van 6 maanden. Andere effecten op het CZS waaronder agressief gedrag (soms gericht op anderen), bipolaire stoornissen, manie, verwardheid en wijzigingen van de mentale toestand werden waarge-nomen met alfa-interferonen. Het gebruik van PegIntron bij kinderen en adolescenten met een bestaan of voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische aandoeningen is gecon-traïndiceerd. Gedurende de therapie, welke tot 48 weken kan duren bij patiënten in de leeftijd van 3 tot 17 jaar, komen gewichtsverlies en groeiremming vaak voor (zie rubrieken 4.8 en 5.1*). Meer significante stupor en coma, waaronder gevallen van encefalopathie, werden waargenomen bij sommige patiënten, gewoonlijk ouderen, die behandeld werden met hogere doses voor oncologische indicaties. Recente behandelingsrichtlijnen moeten geraadpleegd worden om na te gaan of leverbiopsie noodzakelijk is vóór het begin van de behandeling. Acute overgevoeligheidsreacties werden zelden vastgesteld tijdens een therapie met interferon-alfa-2b. Zoals met interferon-alfa-2b, moeten patiënten met een voorgeschiedenis van decompensatio cordis, myocardinfarct en/of vroegere of huidige hartritmestoornissen, die een therapie met PegIntron krijgen toegediend, nauwlettend gevolgd worden. Bij patiënten met reeds bestaande hartstoornissen is het raadzaam om voor en tijdens de behandeling een elektrocardiogram te maken. Zoals voor alle inter-feronen geldt, moet ook de behandeling met PegIntron onderbroken worden bij patiënten die een verlenging van de stollingsparameters ontwikkelen, wat kan wijzen op leverde-compensatie. Bij aanhoudende pyrexie moeten andere oorzaken dan de therapie met interferon uitgesloten worden. Patiënten die een therapie met PegIntron krijgen moeten adequaat gehydrateerd worden. Longinfiltraten, pneumonitis en pneumonie, met soms fatale afloop, werden zelden waargenomen bij patiënten behandeld met interferon-alfa. De ontwikkeling van auto-antilichamen en auto-immuunziekten werd gemeld tijdens de behandeling met alfa-interferonen. Patiënten met een aanleg voor het ontwikkelen van auto-immuunziekten kunnen een verhoogd risico lopen. Gevallen van het syndroom van Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) zijn gemeld bij patiënten met chronische hepatitis C die werden behandeld met interferon. Als het VKH-syndroom wordt vermoed, moet antivirale therapie worden gestopt en corticosteroïdentherapie worden besproken (zie rubriek 4.8*). Oftalmologische aandoeningen, inclusief retinale bloedingen, exsudaten in de retina en occlusie van de retinale arterie of ader werden in zeldzame gevallen gerapporteerd na behandeling met alfa-interferonen. Zelden ontwikkelden de patiënten die voor chronische hepatitis C met interferon-alfa behandeld werden schildklierafwijkingen, hetzij hypo- of hyperthyroïdie. Kinderen en adolescenten moeten om de 3 maanden gecontroleerd worden op tekenen van schildklierdisfunctie (bijv. TSH). Hypertriglyceridemie en verergering van hypertriglyceridemie, soms ernstig, is waargenomen. Patiënten diegelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en een hoog-actieve antiretrovirale therapie (HAART) krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om lactaatacidose te ontwikkelen. Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, een gevorderde cirrose hebben, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen op leverdecompensatie en de dood. Toevoeging van alfa-interferonen alleen of in combinatie met ribavirine kan het risico bij deze deelgroep verhogen. Patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, en die met peginterferon-alfa-2b/ribavirine behandeld worden, en HAART krijgen, kunnen een verhoogd risico lopen om hema-tologische afwijkingen (als neutropenie, trombocytopenie en anemie) te ontwikkelen in vergelijking met patiënten die alleen met HCV besmet zijn. Patiënten die behandeld worden met de combinatietherapie van PegIntron en ribavirine samen met zidovudine, lopen een verhoogd risico om anemie te ontwikkelen en daarom wordt gelijktijdig gebruik van deze combinatie en zidovudine niet aanbevolen (zie rubriek 4.5*). Bij patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn, zijn beperkte gegevens over werkzaamheid en veiligheid (N = 25) beschikbaar bij patiënten met CD4-tellingen van minder dan 200 cellen/µl. Dentale en periodontale stoornissen, die kunnen leiden tot tandverlies, werden gemeld bij patiënten die de combinatietherapie met PegIntron en ribavirine kregen. De veiligheid en werkzaamheid van PegIntron alleen of in combinatie met ribavirine voor de behandeling van hepatitis C werden niet bestudeerd bij personen die een lever of een ander orgaan getransplanteerd kregen. Aangezien gemeld is dat interferon-alfa reeds bestaande psoria-risaandoeningen en sarcoïdose verergerde, wordt het gebruik van PegIntron bij patiënten met psoriasis of sarcoïdose alleen aangeraden als het potentiële voordeel opweegt tegen het potentiële risico. BIJWERKINGEN: Bijwerkingen die zeer vaak (≥ 1/10) gemeld werden tijdens klinische onderzoeken of post-marketing surveillance bij volwassen patiënten in de groep met interferon-alfa-2b, inclusief PegIntron monotherapie of PegIntron + ribavirine: virale infectie, faryngitis, anemie, neutropenie, anorexia, depressie, angst, emo-tionele labiliteit, concentratie verminderd, slapeloosheid, hoofdpijn, duizeligheid, braken, nausea, abdominale pijn, diarree, droge mond, alopecia, pruritus, droge huid, rash, myalgie, artralgie, musculoskeletale pijn, injectieplaatsreactie, injectieplaatsinflammatie, vermoeidheid, asthenie, prikkelbaarheid, koude rillingen, pyrexie, influenza-achtige ziekte, pijn, gewicht verlaagd. Voor patiënten die gelijktijdig met HCV/HIV besmet zijn en PegIntron in combinatie met ribavirine krijgen, waren andere bijwerkingen (die niet gemeld werden bij mono-geïnfecteerde patiënten) die gemeld werden in de studies met een frequentie van > 5%: orale candidiase (14%), verworven lipodystrofie (13%), verlaagde CD4-lymfocyten (8%), verminderde eetlust (8%), verhoogde gamma-glutamyltransferase (9%), rugpijn (5%), verhoogde bloedamylase (6%), verhoogd melkzuur in het bloed (5%), cytoly-tische hepatitis (6%), verhoogde lipase (6%) en pijn in de ledematen (6%). Over het algemeen was het bijwerkingenprofiel bij kinderen en adolescenten gelijk aan het bijwerkingenprofiel dat werd waargenomen bij volwassenen, hoewel er bij pediatrische patiënten een specifieke bezorgdheid is over de groeivertraging (lengte en/of gewicht laag voor leeftijd). Bijwerkingen die zeer vaak (≥ 1/10) gemeld werden tijdens het klinisch onderzoek bij kinderen en adolescenten behandeld met PegIntron in combinatie met ribavirine: anemie, leukopenie, neutropenie, anorexia, verminderde eetlust, hoofdpijn, duizeligheid, abdominale pijn, bovenbuikpijn, braken, nausea, alopecia, droge huid, myalgie, artralgie, injectieplaatserytheem, vermoeidheid, pyrexie, rigor, influenza-achtige ziekte, asthenie, pijn, malaise, prikkelbaarheid, gewicht verlaagd. FARMACOTHERAPEUTISCHE GROEP: Interferonen, ATC-code: L03AB10. AFLEVERINGSWIJZE: Receptplichtig. HOUDER VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN DE HANDEL BRENGEN SP Europe, Stallestraat 73, B-1180 Brussel, België. NUMMERS VAN DE VERGUNNING VOOR HET IN HANDEL BRENGEN: EU/1/00/131/001-002-003-004-005- 026-006-007-008-009-010-027-011-012-013-014-015-028-016-017-018-019-020-029-021-022-023-024-025-030. DATUM: 28 oktober 2010. *Voor volledige productinformatie verwijzen wij naar de huidig goedgekeurde Samenvatting van de Productkenmerken.

1211

PEG

10N

L668

C12

10

MSD BV, Postbus 581, 2003 PC, Haarlem Telefoon 0800 - 9999000, email [email protected], www.univadis.nl

Verkorte samenvatting van de productkenmerken van Pegasys®Samenstelling: Pegasys® bevat peginterferon alfa-2a, gevormd door conjugatie van PEG-reagens (mo-lecuulmassa 40 KD) aan interferon alfa-2a. Pegasys is beschikbaar in voorgevulde wegwerpspuit en voor-gevulde pen met gebruiksklare oplossing voor injectie met 180 of 135 μg peginterferon alfa-2a per 0,5 ml. Indicatie: 1. chronische hepatitis C (CHC) bij volwassen patiënten die positief zijn voor HCV-RNA in het serum, inclusief patiënten met gecompenseerde cirrose en/of co-infectie met klinisch stabiele HIV. De op-timale behandeling is in combinatie met ribavirine. Deze combinatie is geïndiceerd bij naïeve patiënten en patiënten bij wie eerdere behandeling met interferon alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) ontoereikend was. 2. HBeAg-positieve of -negatieve chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecom-penseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontste-king en/of fibrose. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor alfa interferonen of een van de hulpstoffen, auto-immuun hepatitis, ernstige leverdisfunctie of gedecompenseerde levercirrose, neonaten en kinderen tot 3 jaar oud vanwege de hulpstof benzylalcohol, ernstige al bestaande hartaandoening in de anamnese en HIV-CHC patiënten met cirrose en een Child-Pugh score ≥6 behalve als deze volledig toegeschreven kan worden aan indirecte hyperbilirubinemie veroorzaakt door geneesmiddelen zoals atazanavir en indinavir, combinatie van Pegasys met telbivudine. Dosering en wijze van toediening: de aanbevolen dosering Pegasys bedraagt 180 μg eenmaal per week subcutaan toegediend in buik of dij. De therapieduur is o.a. afhankelijk van het genotype, basale ‘viral load’ en de respons. Belangrijkste waarschuwingen: ernstige effecten op het centrale zenuwstelsel, voornamelijk depressie, suïcidale gedachten en pogingen tot suï-cide, zijn waargenomen bij enkele patiënten tijdens en soms nog tot 6 maanden na Pegasys-behandeling. Pegasys-behandeling werd in verband gebracht met anemie (in combinatie met ribavirine), trombocyt-openie, leukopenie, neutropenie en lymfopenie. Pancytopenie en beenmergsuppressie werden in verband gebracht met Pegasys in combinatie met ribavirine en azathioprine. Bij gebruik van alfa interferonen zijn schildklierfunctie-afwijkingen of verergering van schildklieraandoeningen gemeld. Hypertensie, supraven-triculaire aritmieën, decompensatio cordis, pijn op de borst en myocardinfarct zijn in verband gebracht met alfa-interferontherapie. Indien tijdens behandeling aanwijzingen voor leverdecompensatie ontstaan dient de behandeling met Pegasys onmiddellijk gestaakt te worden. Ernstige, acute overgevoeligheidsreacties zijn zelden waargenomen tijdens behandeling met alfa interferonen. Auto-immuunziekte en gevallen van het Vogt-Koyanagi-Harada syndroom zijn gemeld. Ernstige infecties zijn gemeld tijdens behandeling met alfa interferonen. Bij Pegasys zijn hypoglykemie, hyperglykemie, diabetes mellitus, retinopathie, pulmo-nale symptomen en cardiomyopathie waargenomen. Tevens zijn exacerbatie en provocatie van psoriasis en sarcoïdose waargenomen. Lever- en niertransplantaatafstotingen zijn gemeld met Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine. In combinatie met ribavirine zijn er dentale en periodontale aandoeningen gemeld. Voorzichtigheid is geboden als Pegasys en ribavarine toegevoegd worden aan een HAART thera-pie. Pegasys mag alleen tijdens de zwangerschap gebruikt worden wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Borstvoeding moet voorafgaand aan de behandeling worden gestopt. Bijwerkingen: in studies bleek het veiligheidsprofiel van Pegasys bij CHB gelijk aan dat bij CHC. Met uitzondering van pyrexie was de frequentie van de meerderheid van de bijwerkingen opmerkelijk lager bij patiënten met CHB dan bij patiënten met CHC. Bij patiënten met HIV-CHC co-infectie waren de klinische bijwerkingprofielen gemeld voor Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine, gelijk aan die bij patiën-ten met CHC mono-infectie. Zeer vaak (≥1/10) voorkomende bijwerkingen tijdens Pegasys monotherapie of in combinatie met ribavirine i.h.g. van CHC zijn anorexie, hoofdpijn, angst, verminderde concentratie, dyspnoe, hoesten, alopecia, pruritus, dermatitis, droge huid, myalgie, artralgie, vermoeidheid, pyrexie, en asthenie. Bijwerkingen zeer vaak, tijdens behandeling met Pegasys in combinatie met ribavirine bij CHC, of vaak (>1/100 tot <1/10) bij Pegasys monotherapie bij CHB, voorkomend zijn depressie, slapeloosheid, duizeligheid, diarree, misselijkheid, buikpijn, rillingen, pijn, reacties op de injectieplaats en prikkelbaarheid. Afleverstatus: U.R. Pegasys wordt volledig vergoed. Volledige productinformatie is beschikbaar bij Roche Nederland B.V, Postbus 44, 3440 AA WOERDEN. Telefoon: 0348-438171, www.roche.nl (06/2011)

Verkorte productinformatie Viread 245 mg filmomhulde tabletten

Samenstelling: Elke filmomhulde tablet bevat 245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat), overeenkomend met 300 mg tenofovirdisoproxilfumaraat of 136 mg tenofovir. Farmacotherapeutisch groep: Nucleoside en nucleotide reverse transcriptase-remmers, ATC-code: J05AF07. Indicaties: HIV-1-infectie: Viread is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen van meer dan 18 jaar oud. Hepatitis B-infectie: Viread is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij volwassenen met: 1) gecompenseerde leverziekte, met aangetoonde actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-alanineaminotransferase (ALAT)-spiegels en histologisch aangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose. 2) gedecompenseerde leverziekte. Contra-indicaties: Bekende overgevoeligheid voor tenofovir, tenofovirdisoproxilfumaraat of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgen: Het wordt aanbevolen de nierfunctie (creatinineklaring en serumfosfaat) te berekenen voordat wordt begonnen met de behandeling met Viread. Het eerste jaar behandeling moet de nierfunctie iedere vier weken gecontroleerd en daarna elke drie maanden. Bij patiënten met het risico op nierfunctiestoornis, dient overwogen te worden om de nierfunctie vaker te controleren.Indien bij patiënten, het serumfosfaat gehalte < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) is of de creatinineklaring < 50 ml/min afgenomen is, moet de nierfunctie binnen één week opnieuw beoordeeld worden, inclusief metingen van glucose- en kaliumgehalted in het bloed an van het glucosegehalte in de urine. Bij patiënten met een afname van het serum fosfaatgehalte naar < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) of een afname van het creatinineklaring naar <50 ml/min ,dient het onderbreken van de behandeling met Viread overwogen te worden. Bij patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie, moeten de mogelijke voordelen van behandeling worden afgenomen tegen de mogelijke risico’s. Indien gelijktijdig gebruik van Viread en nefrotoxische middelen, of van Viread en geneesmiddelen met hetzelfde renale transportsysteem (hOAT1 en 3 of MRP4 ) onvermijdelijk is, dient de renale functie wekelijks gecontroleerd te worden. Om het risico van lactaatacidose te minimaliseren bij toediening van nucleoside-analogen in combinatie met Viread moeten de patiënten nauwgezet worden gevolgd. Bij gelijktijdig gebruik van Viread en didanosine moet nauwgezet gecontroleerd worden op bijwerkingen van didanosine. Bij patiënten die voor chronish hepatisB behandeld worden, moet voorzichtigheid en controle geboden worden, voor tekenen van exacerbaties van hepatitis, in het bijzonderlijk na het stoppen van de behandeling. Indien geschikt, kan hervatting van de behandeling gerechtvaardigd zijn. Viread bevat lactose. Daarom moet Viread niet gebruikt worden bij patiënten met galactose intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie of glucose-galactose malabsortie. Zwangerschap: De veiligheid van Viread bij zwangerschap werd nog niet vastgesteld. Het mogelijke voordeel moet worden afgewogen tegen het mogelijke risico voor de foetus. Bijwerkingen: De meest gerapporteerde, zeer vaak (≥ 1/10) bijwerkingen zijn: hypofosfatemie, duizeligheid, diarree, braken, misselijkheid, uitslag, asthenie. Vaak (≥ 1/100, < 1/10) werden de volgende bijwerkingen waargenomen: hoofdpijn, abdominale pijn, opgezette buik, flatulentie, verhoogde transaminasen, vermoeidheid; Soms (≥ 1/1.000, < 1/100): hypokaliëmie, pancreatitis, rabdomyolyse, spierzwakte, verhoogd creatinine; Zelden(≥ 1/10.000, < 1/1.000): lactaatacidose, hepatische steatose, hepatitis, angio-oedeem, osteomalacie (die zich manifesteert als botpijn en zelden bijdraagt aan het ontstaan van fracturen), myopathie, acuut nierfalen, nierfalen, acute tubulaire necrose, proximale niertubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi), nefritis (waaronder acute interstitiële nefritis), nefrogene diabetes insipidus. Deze bijwerking kan optreden als gevolg van proximale niertubulopathie. Er wordt vanuit gegaan dat dit bij afwezigheid van deze aandoening niet in een oorzakelijk verband staat met tenofovirdisoproxilfumaraat. Verpakking: Doos met 1 of 3 flacons met 30 filmomhuldetabletten. Afleverstatus: UR. Vergoeding: volledige vergoeding. Prijs: zie Z-index. Registratiehouder: Gilead Sciences International Limited, Cambridge CB21 6GT, Verenigd Koninkrijk. Bestudeer de samenvatting van productkenmerken alvorens Viread voor te schrijven in het bijzonder vanwege dosering, bijwerkingen, waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, en interacties. Neem voor meer inlichtingen contact op met de lokale vertegenwoordiger: Gilead Sciences Netherlands BV, WTC, Toren D, 7e Verdieping, Strawinskylaan 779, 1077 XX Amsterdam.

De volledige informatie kunt u aanvragen bij Gilead Sciences.

Referenties 1. VIREAD, Summary of Product Characteristics. July 2010. 2. Marcellin et al. AASLD 2010, Poster 476. 3. Heathcote et al. AASLD 2010, Poster 477. 4. Heathcote et al. Three- Year Efficacy and Safety of Tenofovir Disoproxil Fumarate Treatment for Chronic Hepatitis B. Gastroenterology 2010 (in press). 5. Marcellin et al. New England Journal of Medicine 2008; 359(23): 2442–2455.

LEVE

R

OP

LOC

ATIE

De grote meerderheid van de

opnames vindt plaats na

tertiaire verwijzing. Er zijn 9

klinische stafleden leverziekten die allen

participeren in diensten en in training

hepatologie. Er is een grote polikliniek

en er zijn 14 klinische hepatologie-

bedden binnen de MDL afdeling.

Daarnaast is er nog een aantal bedden

op de afdeling Heelkunde die voor de

opvang van patiënten na levertrans-

plantatie en lever-resecties dienen. De

leverunit heeft een eigen echo afdeling,

waar jaarlijks zo’n 3500 abdominale

echografieën worden verricht door

MDL-artsen. De verschillende stafleden

hebben allen hun aandachtsgebied bin-

nen de Hepatologie. Deze aandachts-

gebieden zijn: virale hepatitis (Rob de

Knegt, Rob de Man, Thomas Vanwol-

leghem, Harry Janssen), vasculaire

leverziekten (Jeoffrey Schouten, Harry

Janssen), levertumoren (Rob de Man),

levertransplantatie (Herold Metselaar),

echografie en interventiehepatologie

(Pavel Taimr, Rob de Knegt, Eric Tjwa,

Jeoffrey Schouten), portale hyperten-

sie (Henk van Buuren en Eric Tjwa)

en cholestatische leverziekten (Henk

van Buuren). Naast de echografie en

contrastechografie worden er binnen de

leverunit een toenemend aantal inter-

ventietechnieken toegepast zoals echo-

geleide puncties en RFA van levertu-

moren. Binnen de MDL-opleiding is er

een apart aandachtsgebied leverziekten

waar, ook voor opleidingsassistenten

van buiten Rotterdam, de mogelijkheid

wordt geboden tot verdieping in de

algemene hepatologie en in levertrans-

plantaties.

De leverunit heeft een goede infrastruc-

tuur voor research naar leverziekten,

zowel op klinisch als op fundamenteel

terrein. Voor de klinische research is

er een trialbureau binnen de afdeling

met 14 medewerkers die in staat is om

grootschalig internationaal onderzoek te

coördineren. Er is een full-time statisti-

cus (Bettina Hansen) aan de lever unit

verbonden die er in belangrijke mate

voor heeft gezorgd dat het klinische on-

derzoek van hoog niveau is. Wat betreft

EVEN VOORSTELLEN:

Hepatologie in het Erasmus mC

het basale onderzoek is er een leverlab

met 4 groepsleiders die allen een eigen

onderzoeksgroep leiden in het veld van

virale hepatitis (Andre Boonstra en

Andrea Woltman) of levertransplanta-

tie (Jaap Kwekkeboom en Luc van der

Laan). Het basale onderzoek is vooral

immunologisch van aard. In totaal zijn

er momenteel zo’n 60 medewerkers

actief op het gebied van leverresearch,

waarvan 30 promovendi. Zowel voor de

kliniek als voor de research is er een in-

tensieve samenwerking met de afdeling

Heelkunde van het Erasmus MC. Voor

de financiële begeleiding van leverre-

search is er een aparte Stichting Lever en

GI Onderzoek (www.lever-gi.nl) waarin

jaarlijks zo’n 3 tot 4 miljoen Euro aan

onderzoeksgelden wordt geacquireerd.

Binnen de nieuwe themastructuur die

in het Erasmus MC is georganiseerd zal

de hepatologie een belangrijk speerpunt

blijven, hetgeen ons de mogelijkheid

biedt om met samenwerkende specia-

lismen en verwijzende ziekenhuizen de

topklinische zorg verder te verbeteren.

Harry Janssen

Hoofd Sector Hepatologie

Afd. Maag-, Darm- en Leverziekten

ErasmusMC, Rotterdam

Levers in Rotterdam

De sector Hepatologie van de afdeling Maag, Darm en Leverziekten in het Erasmus MC is een toonaangevend klinisch en onderzoekscentrum voor leverziekten en levertransplantatie. Het verwijzingsgebied van de Rotterdamse leverunit betreft eigenlijk heel Nederland, met uitzondering van de noordelijke provincies.

Vlnr staand: Luc van der Laan, Pavel Taimr, Thomas Vanwolleghem, Rob de Man, André Boonstra,

Jaap Kwekkeboom, Jeoffrey Schouten, Rob de Knegt, Eric Tjwa. Vlnr zittend: Herold Metselaar,

Harry Janssen, Henk van Buuren. (Andrea Woltman en Bettina Hansen ontbreken op deze foto).

Omdat iedere patiënt telt

www.pegintron.nl Raadpleeg de volledige productinformatie (SPC) alvorens PEGINTRON voor te schrijven.Zie elders in dit blad voor de verkorte bijsluiter. 01

12P

EG

11N

L708

J011

1

I BEAT HEP Cmet de bewezen effectiviteit

van PegIntron®

Geregistreerd voor

• niet eerder behandelde patiënten

• patiënten met HIV co-infectie

• herbehandeling van

non-responders/relapsers*

* op eerdere behandeling met (peg)interferon + ribavirine

Actuele informatie over hepatitis op ieder gewenst moment met

www.hepcenter.nl

Zorg op maat voor uw hepatitis patiënt met

www.hepazorg.nl

Snel meer zekerheid voor uw hepatitis patiënt met

www.hepalab.nl www.hepalab.nl

MSD BV, Postbus 581 2003 PC, Haarlem Telefoon 0800 - 9999000 email [email protected], www.univadis.nl

Lever februari 2012

Documents

Transcript of Lever februari 2012