Lever, februari 2014 (website versie)

NIEUWSBLAD VAN DE NEDERLANDSE VERENIGING VOOR HEPATOLOGIE

JAARGANG 38 NR. 1 FEBRUARI 2014

Lever Nieuws 4 Beleidsplan NVMDL 5 In de Schijnwerpers: Karel van Erpecum en

Jan Monkelbaan 6 Hoe gaat het eigenlijk met Meritxell Huch 7 Casus Morbus Wilson 10

Lever Alert: Celdeling van belang voor galkanaalvorming in de lever 11 Lever Ingezonden:

Verslag AASLD 2013 12 Lever De Eerste Keer 13 Lever uit de oude doos: De school

van Schalm 13 Lever Van Eigen Bodem 15 Lever proefschriften 19

Interviewers geïnterviewd

2 LEVER NR 1 FEBRUARI 3

LEVE

R

VO

OR

WO

OR

D

congresagenda

Allereerst wil ik u een heel gezond en succesvol 2014

toewensen. Zoals gebruikelijk in de eerste LEVER

van het jaar geef ik u een kort jaarverslag van 2013.

En om het ‘kort’ te houden is niet eenvoudig, aangezien de

Nederlandse Vereniging voor Hepatologie zeer actief is en

op vele vlakken nog steeds aan het groeien is! Die groei wil ik

illustreren aan de hand van een aantal grafiekjes.

In figuur A is te zien dat de werkadressen van NVH leden goed

verspreid liggen over het hele land, met ‘concentratie hot-

spots’ in Amsterdam, Rotterdam en Groningen. Dit maakt een

gevarieerd ledenbestand waarin zowel de academische centra

als vele perifere ziekenhuizen zijn vertegenwoordigd. Neem

ook bijvoorbeeld het ledenaantal; in de laatste 5 jaar van het

36-jarige bestaan van onze vereniging is het ledenaantal van

400 naar 600 leden gestegen, wat naar mijn mening een goede

illustratie is hoe actief de vereniging is (B). Ondanks de ver-

grijzing van de Nederlandse bevolking, is de NVH allerminst

aan het vergrijzen, want meer dan 50% van de leden (waarvan

we de geboorte datum weten, ongeveer 80%), is jonger dan 40

jaar (C). Het jongste lid is 24 jaar, de oudste 83. We zijn een

multidisciplinaire vereniging, met MDL-artsen, internisten,

infectiologen, kinderartsen, basaal/translationeel onderzoe-

kers, maar ook pathologen, radiologen, chirurgen en veteri-

naire artsen. Om elkaar toch snel te kunnen vinden, bracht de

NVH begin 2013 i.s.m. Medicom Medische Uitgeverij B.V. het

eerste NVH smoelenboek uit, zodat we elkaar heel gemakkelijk

kunnen vinden.

Sponsors van de NVHIn 2013 had de NVH vier hoofdsponsors welke een belang-

rijke ondersteuning voor de NVH hebben geleverd: Gilead,

Janssen-Cilag B.V., MSD en Roche. Daarnaast werden bijdra-

gen ontvangen van Bristol-Myers Squibb, Dr. Falk Farma en

Norgine.

De NVH is alle sponsors zeer erkentelijk voor hun voort-

durende financiële steun, vooral in het huidige financiële

klimaat. Het stelt de NVH in staat om de contributie aantrek-

kelijk te houden, vooral voor artsen in opleiding en jonge on-

derzoekers. Ook kunnen we mede dankzij de sponsoren onze

meetings, zoals de DLW, DLR, DEGH en klinische najaars-

vergadering steeds weer verder laten groeien. En zijn wij in

staat om nieuwe initiatieven te ondersteunen met als doel de

Hepatologie in Nederland te verbeteren en te promoten, zoals

bijvoorbeeld met de oprichting van de werkgroepen HCC en

auto-immuun hepatitis. Komend jaar zullen er twee nieuwe

initiatieven worden uitgedacht, een rondom NASH en een

V A N D E S E C R E T A R I S2 0 1 4

OrganisatOren van cOngressen/sympOsia wOrden verzOcht data tijdig dOOr te geven en zOveel mOgelijk rekening te

hOuden met reeds geplande activiteiten.

Omslagfoto: jan monkelbaan en karel van erpecum, mdl-artsen te utrecht.Overname van gegevens uit deze nieuwsbrief is toegestaan met bronvermelding.correspondentie kan worden gestuurd naar het redactieadres. de redactie behoudt zich het recht voor om te bewerken.Vormgeving: m.art, haarlem. issn nr.: 1574-7867. deze uitgave is mede mogelijk gemaakt door gilead, roche, janssen-cilag B.v. en norgine.

■ 20 - 21 MAART 2014 voorjaarsvergadering nederlandse

vereniging voor gastroenterologie en

hepatologie

Locatie: nh koningshof te veldhoven

Inlichtingen: secretariaat nvge,

postbus 657 - 2003 rr haarlem

tel.: 023 - 551 3016

Fax: 023 - 551 3087

e-mail: [email protected]

■ 09 - 13 APRIL 2014 easl

Locatie: international convention centre

excel, londen

■ 16 APRIL 2014 nvmdl symposium

Locatie: koninklijk instituut voor de tropen

te amsterdam

Inlichtingen: secretariaat nvmdl,


tel.: 023 - 551 3016

Fax: 023 - 551 3087


■ 3 - 6 MEI 2014ddw 2014

Locatie: mccormick place, chicago,

illinois

website: www.ddw.org

■ 24 – 27 JUNI 2014 dutch liver week

(echocursus op dinsdag 24 juni)

Locatie: mövenpick hotel te amsterdam

Inlichtingen: secretariaat nvh,


tel.: 023 - 551 3016

Fax: 023 - 551 3087


■ 9 - 10 OKTOBER 2014najaarsvergadering nederlandse

vereniging voor gastroenterologie en

hepatologie

Locatie: nh koningshof te veldhoven

Inlichtingen: secretariaat nvge,


tel.: 023 - 551 3016

Fax: 023 - 551 3087


■ 18 - 22 OKTOBER 2014ueg week 2014

Locatie: acv vienna, Oostenrijk

website: www.ueg.eu/week

■ 30 – 31 OKTOBER 2014 dutch liver retreat

Locatie: kasteel schortinghuis, spier

Inlichtingen: secretariaat nvh,


tel.: 023 - 551 3016

Fax: 023 - 551 3087


■ 7 - 11 NOVEMBER 2014aasld the liver meeting

Locatie: Boston, ma

website: www.aasld.org

nieuwsbrief van de nederlandse vereniging voor hepatologie.verschijnt vier maal per jaar.

de nederlandse vereniging voor hepatologie is opgericht op 30 september 1977.

Redactie:dr. l.c. Baakmw. dr. m.j. coenraaddr. s.c.d. van ijzendoornmw. dr. s.w.c. van milmw. m.j. van gijtenbeek

Redactie adres:redactie nieuwsbrief nvhpostbus 6572003 rr haarlemFax: 023 - 5513087

Bestuur: prof. dr. u.h.w. Beuers, voorzittermw. dr. s.w.c. van mil, secretarisdr. j.t. Brouwer, penningmeesterdr. l.c. Baakdr. m.j. coenraadprof. dr. h.j. metselaar

dr. c.c. paulusmaprof. dr. r.j. portemw. dr. j. verheijdr. s.c.d. van ijzendoorn

Lidmaatschap:aanmeldingen bij de secretaris:dr. s.w.c. van milpostbus 6572003 rr haarlemfax: 023-5513087

COLOFON

Beste leden van de NVH,

Lees verder op pagina 4.


rondom PSC. Naast de sponsoren willen we ook Ulrich Beuers

(voorzitter), maar vooral Hans Brouwer (penningmeester)

hartelijk danken voor hun inzet om sponsoren te interesseren

voor de NVH.

Nieuwsblad Lever en NVH-websiteOnder het bezielende redacteurschap van Sven van

IJzendoorn, Minneke Coenraad, Bert Baak en Marie José

van Gijtenbeek blijft de Lever maar groeien. In Figuur E is te

zien hoe de groei van het blad van 12 pagina’s in 2004 naar

nu soms 28-32 pagina’s nu is gestegen. Dankzij de financiële

steun van onze sponsoren, hebben we vanaf 2009 ook het

maximale aantal pagina’s losgelaten; hoe dik de LEVER wordt,

hangt nu af van de aangeboden kopij. Ook in ons magazine

is nog volop groei te zien, in dit blad starten we ook weer een

nieuwe rubriek (zie pagina 13) over ‘de eerste keer’ in het

leven van een aios, waarin een aios een bijzondere patiënt,

een zeldzame diagnose of een opvallend ziektebeloop vanuit

persoonlijk perspectief beschrijft. De NVH-website is nu in

dezelfde stijl als het nieuwsblad en zal komend jaar nog verder

worden verbeterd.

Proefschrift/congres deelname sponsoringDe NVH sponsort de uitgave van proefschriften en con-

gresdeelnames. Afgelopen jaar zijn 15 proefschriften en vier

reisbeurzen door de NVH met € 500,- gesubsidieerd.

NVH bijeenkomsten Ook dit jaar zijn onze meetings weer succesvol te noemen. De

DEGH (69 ingezonden abstracts, 30 orals, 39 posters), Dutch

Liver Week 2013 (67 deelnemers), klinische najaarsvergade-

ring (35 ingezonden abstracts/18 orals) en de DLR (44 inzen-

dingen, 30 praatjes geselecteerd, 88 deelnemers). Komend

jaar zal de DEGH een iets ander format krijgen om nog beter

een brug te gaan slaan tussen clinici en onderzoekers, met vijf

Vervolg voorwoord.

Discrepantie‘momenteel lijkt er een discrepantie te zijn tussen het aantal

leverpatiënten en het aantal leverspecialisten. dat geldt overigens

ook voor andere deelgebieden als ‘motiliteit’ en ‘voeding’. er gaat

momenteel veel tijd en aandacht naar endoscopie en de colorec-

tale maligniteiten en voorstadia in het kader van het bevolkings-

onderzoek darmkanker. veel ziekenhuizen zijn geïnteresseerd om

de colonscreening binnen te halen omwille van de ‘productie’ c.q.

groei en financiën. tegelijkertijd moet de mdl in nederland de

reguliere taken daarvan niet de dupe laten worden. daar ligt een

spanningsveld, dat besef ik heel goed’.

Beleidsdoel 4De opleiding tot MDL-arts is zodanig vormgegeven,dat het aantal op te leiden MDL-artsen, de structuuren inhoud van de opleiding optimaal aansluiten bijde behoefte en wensen uit de MDL-praktijk

in het conceptbeleidsplan wordt aangestuurd op een brede basis

(‘excelleren in de breedte’), waarbij de mdl in geheel nederland

goed is vertegenwoordigd en daarnaast ook binnen allerlei

aandachtsgebieden. toch is er een breuk met het verleden. ‘de

opleiding tot mdl-arts zal meer ‘behoefte’-gestuurd moeten gaan

worden. de mdl praktijk zal dan moeten bepalen of dit endolumi-

nale mdl zal zijn of wellicht een andere soort. waarschijnlijk moe-

ten we gepland en gericht meer leverspecialisten gaan opleiden

dan nu het geval is’.

‘in het beleidsplan wordt verder gesteld dat de mdl-arts ook de

regisseur moet zijn in multidisciplinaire samenwerking, overleg en

behandeling van patiënten met mdl-ziekten. dit vraagt om een

brede basis maar ook om sterke aanwezigheid van deelgebieden.’

hoe zal dat in de praktijk gaan? ‘Ook paul Fockens heeft tijdens

de jubileumbijeenkomst in veldhoven (najaar 2013) aangegeven

dat endoscopie geen doel op zich moet zijn maar ondersteu

nend aan deelgebieden. dat geeft mijns inziens aan dat er bin-

nen de mdl-wereld voldoende draagvlak aanwezig is om binnen

de opleiding te gaan sturen op ‘behoefte’. en dat betekent ook

dat de aios naast een brede basis nadrukkelijk meer kan gaan

kiezen’.

Beleidsdoel 2De MDL-arts is kernspecialist op het gebied van aandoeningen van het maagdarmkanaal, lever en galwegen en alvleesklier en treedt daarbij op als regisseur in multidisciplinaire samenwerking, over-leg en behandeling van MDL-patiënten.

Kansen voor de hepatologiewat betekent dit voor de hepatologie? en hoe gaat die hepatolo-

gie inhoudelijk eruit zien? ‘ik denk dat er in de mdl basisopleiding

meer aandacht moet zijn voor de hepatologie. de aios moet een

goede training krijgen in de kliniek waarvan de lever een cruciaal

onderdeel is. daarbij hoort een flinke dosis water-zout-huishou-

ding, kennis van infectie ziekten, zaken die onterecht nu vaak als

erg ’internistisch’ worden ervaren. de verhouding met de interne

geneeskunde kan inniger worden. in maastricht werken we voor

de hepatitiszorg nauw samen met de infectiologen en dat bevalt

goed. tegelijkertijd moet de hepatologie misschien wel vaker

gecombineerd worden tot afdeling ‘hpB’ (hepato-pancreatico-

biliaire)- aandoeningen. dat zou dan inclusief ercp kunnen zijn.

we moeten er naar toe dat de hepatologie ook interessant is en

blijft voor mensen die kunnen scopiëren’.

door Bert Baak

‘Translational Science Teaching Sessions’ rondom de thema’s

Barrett’s Esophagus, darmkanker, IBD, Hepatitis C en nog een

lever thema. In deze sessies zal een clinicus en een onderzoeker

een compleet beeld van de ziekte, medicatie, patho(bio/fysio)

logie schetsen, waarna een aantal ingediende abstracts rond

deze thema’s zullen worden gepresenteerd.

NVH prijzen De jaarlijkse Young Hepatologist prijzen gingen naar Ad van

der Meer (Klinisch, Rotterdam) en Veerle Bieghs (Basaal,

Maastricht). Ramadhan Matondo (UU) en Alexandra Milona

(UMCU) wonnen de eerste prijs, bestaande uit twee iPads en €

2500 aan benchfee met de speed date sessie tijdens de DLR.

NVH als sponsor Naast de ondersteuning van werkgroepen, ondersteunt de

NVH ook andere meetings, wanneer het aannemelijk is dat

deze meetings de Hepatologie in Nederland verder bevorde-

ren. Zo heeft de NVH dit jaar steun gegeven aan de organisatie

van de Nuclear Receptor Research Network meeting op 21

november in Utrecht, waar Antonio Moschetta vertelde over

de rol van FXR in de darm in het ontstaan van HCC.

NVH bestuur In 2013 hebben er ook weer bestuurswisselingen plaats

gevonden: Joanna Verheij en Herold Metselaar hebben Klaas

Nico Faber en Ger Koek opgevolgd. Ikzelf heb het secretariaat

van Klaas Nico Faber overgenomen. We willen Klaas Nico en

Ger nogmaals heel hartelijk danken voor hun inzet voor onze

verening. De groei en bloei van de NVH zou onmogelijk zijn

geweest zonder de hulp van Van Gijtenbeek secretariaatszaken

en congresbegeleiding, gevormd door Marja Weber, Jeanine

Gies en natuurlijk Marie José van Gijtenbeek zelf. Ik wil be-

sluiten met hen bedanken voor hun niet aflatende inzet om de

NVH te laten groeien!

Saskia van Mil, secretaris

DLW 2014De Dutch Liver Week 2014 zal plaatsvinden van 24 tot 27 juni in Amsterdam.

De week begint op dinsdag traditiegetrouw met een

1-daagse echocursus. samen met de medizinische

hochschule hannover zullen de beginselen van de abdominale

echografie worden bijgebracht. het programma bestaat uit

een theoretische introductie en oefening op gezonde vrijwilli-

gers; daarna kan het geleerde in de praktijk worden gebracht

op computersimulatoren.

hierna volgen drie dagen klinische hepatologie. dit jaar zullen

weer enkele vlaamse sprekers en voorzitters een bijdrage leveren

aan de cursus. wij hopen met hen wederom Belgische collega’s

te mogen verwelkomen als deelnemers aan de cursus. de dlw

zal een goed overzicht geven over de belangrijkste leveronder-

werpen, op maat gepresenteerd voor mdl-artsen, internisten,

kinderartsen, radiologen etc., al dan niet in opleiding.

deze cursus dient door aios mdl eenmaal verplicht te worden

gevolgd in het vervolgdeel van de opleiding.

Rob de Knegt en Minneke Coenraad

LEVE

R

NIE

UW

S

LEVE

R

NIE

UW

S

excelleren in de breedte. Beleidsplan mdl 2013-2018:

‘hoeveel leverpatiënten zijn er in nederland en hoeveel leverspecialisten? we moeten veel meer aandacht geven aan de hepatologie binnen de mdl. daar liggen kansen’. aan het woord is prof. dr. ad masclee, als hoogleraar mdl werkzaam in het maastricht universitair medisch centrum (mumc) en voorzitter van de nvmdl. hij verwoordt de visie die nvmdl samen met nvge en nvh in het beleidsplan mdl 2013-2018 heeft opgesteld.

nieuwe kansen voor de hepatologie


Hoe het begonIn 2003 gingen er stemmen op om het

blad LEVER maar af te schaffen en te

volstaan met een website. Karel was het

daar als kersvers NVH-bestuurslid niet

mee eens. Hij is toen gestart met het

aantrekken van verschillende gastschrij-

vers, veelal uit het buitenland zoals

Duitsland en zelfs Mexico. Het enthou-

siasme van deze schrijvers gaf de eerste

impuls om door te gaan. Al snel ont-

stond daarna het idee om interviews te

gaan afnemen, een gezamenlijk initiatief

van Karel en zijn buurman in het CMH,

Jan Monkelbaan.

OpbouwDe rolverdeling was snel gemaakt: Karel

en Jan stelden de vragen en Jan schreef

het op. Daarbij stelde Karel vooral vra-

gen over ‘research’; de inbreng van Jan

had te maken met de ‘achtergrondinfor-

matie’ en het ‘persoonlijke aspect’.

Het hele gesprek werd opgenomen,

waarna Jan aan het schrijven ging en

Karel de tekst nog wat aanpaste. Er volg-

den vaak verschillende versies voordat

het goed was.

Er was een vast format: de vragen waren

altijd hetzelfde en het moest in een uur

klaar zijn. Er waren zowel vragen over

het persoonlijke leven en de politieke

voorkeur alsook de wetenschappelijke

en medische carrière. Door de vaste

format wisten beide interviewers waar

het over zou gaan en kon er ‘snel ge-

schakeld’ worden. Hierdoor zat er een

beetje ‘druk’ op. Het gevolg was dat er

vaak iets ‘controversieels’ naar boven

kwam. Zo heeft Harry Jansen nog heel

wat te stellen gehad met Ernst Kuipers,

naar aanleiding van zijn interview in

LEVER. Een interview met Ulrich

Beuers, toen nog werkzaam in Duits-

land, was ook heel bijzonder wanneer

gedacht wordt aan het laatste boek dat

Ulrich op dat moment gelezen had,

‘Nachttrein naar Lissabon’’.

Alle toenmalige MDL-hoogleraren ston-

den op de lijst en kwamen aan de beurt.

Voorwaarde: er moest “face to face”

contact zijn. Anders ging het niet door.

Daan Hommes kon alleen gestrikt

worden voor een ingelast gesprek

voorafgaande aan de casuïstische con-

ferentie (van de NVGE) in Utrecht. Het

interview voelde alsof het op Schiphol

werd afgenomen.

Wat ook indruk maakte was dat zowel

Sander van Deventer als Cock Lamers

binnen enkele weken na hun interview

vertrokken uit respectievelijk het AMC

en het LUMC. Teruglezend komt zo’n

gesprek dan wel in een speciaal licht

te staan. Het interview-duo zocht de

prikkeling; het gesprek moest wel ‘jeu’

hebben.

AfbouwDe samenwerking ging voortreffelijk.

Jan als 100% Fries en Karel als 50%

Fries, dat klopte gewoon. Het afnemen

en maken van de interviews bracht met

zich mee dat Karel en Jan een paar maal

per jaar met zijn tweeën op stap gingen.

Juist tijdens deze activiteit leerden zij

In adult mammals, self-renewal is

required for the maintenance of

tissue homeostasis and for tissue

repair after injury. This process occurs

throughout the entire lifespan of an

organism and depends mainly on small

reservoirs of tissue-specific stem cells.

Rapidly self-renewing tissues, such as

small intestine and stomach, harbor

actively cycling stem cell populations

to maintain tissue homeostasis. In such

highly proliferative tissues, keeping the

fragile equilibrium between prolifera-

tion and differentiation is essential in

order to prevent hyperproliferation and

cancer or loss of stem cells and tissue

degeneration2. Wnt signalling activation

is critical for cell fate specification and

to maintain the self-renewal status of

adult intestinal and stomach stem cells2.

In that regard, during my postdoctoral

stage in Prof Hans Clevers lab, together

with Dr Nick Barker, we identified that

the Wnt target Lgr5 was marking a stem

cell population in the pyloric region of

the stomach. We found that hyperacti-

vation of the Wnt pathway, exclusively

in these gastric stem cells, resulted in

tumour initiation, thus proving that

the cells-of-origin of gastric cancer are

indeed gastric stem cells1.

Having identified that Lgr5 was a stem

cell marker in several proliferative or-

gans (1-2), I became very interested on

understanding the role of stem cells in

adult tissue regeneration. My personal

background, a PhD with Honors on

Pancreatic Cancer and Liver Metastasis,

at the CRG (Centre for Genomic Regu-

lation, Barcelona, Spain) prompted me

to turn my interests into the liver and

pancreas.

In the liver, physiological turnover is

largely achieved via de-novo replication

of its mature cell types, hepatocytes and

cholangiocytes (ductal cells), without

any direct involvement of stem/proge-

nitor populations4. However, following

injury, the liver displays a remarkable

capacity to regenerate. This regeneration

is achieved via two different mecha-

nisms, depending on the type of tissue

injury: (a) fully differentiated hepato-

cytes and ductal cells can re-enter the

cell cycle to rapidly compensate for the

tissue loss OR (b) a progenitor response

is put into action when hepatocyte pro-

liferation is impaired4. I found that in

the liver, upon damage, Wnt signaling

becomes highly upregulated in the areas

of active regeneration. The Wnt target

Lgr5 cannot be detected in physiologi-

cal conditions, however, marks a new

population of stem/progenitor cells

that rapidly restores the lost tissue and

reinstalls homeostasis3. This was the first

evidence that a Wnt-responsive stem

cell contributes to the regeneration of

LEVE

R

BA

SALI

ST

meritxell huch

HOE GAAT HET EIGENLIJK MET...?


LEVE

R

IN

DE

SCH

IJN

WER

PER

S

van 2003 tot 2009

verzorgden zij de interviews

in lever. karel van erpecum,

mdl-arts in het universitair

medisch centrum utrecht en

jan monkelbaan, mdl-arts

in het universitair medisch

centrum utrecht en tevens

mdl-arts in het naburige

centraal militair hospitaal.

ze zijn de twee hepatologen

van het umc utrecht. een

duo-interview door het duo

paulusma-Baak.

Een interview met Karel van Erpecum en Jan Monkelbaan

dOOr COEN PAULUSMA en BERT BAAK

yesterday once moreelkaar beter kennen: tijdens een van

de reizen bleek bijvoorbeeld dat ze op

dezelfde middelbare school hadden

gezeten en daarmee ook gezamenlijke

kennissen uit die tijd hadden. Overi-

gens is Friesland de laatste jaren goed

vertegenwoordigd geweest binnen het

NVH-bestuur: ook Klaas-Nico Faber

is van oorsprong uit “Snits” afkomstig.

Volgens Jan kan hij zo goed als MDL-

arts in het CMH werken juist van-

wege de goede samenwerking met zijn

MDL-collegae in het UMCU. Maar hoe

bevredigend ook, de interviews waren

wel energievretend. Toen Karel in 2009

na zijn termijn uit het NVH-bestuur

ging was het tijd om het stokje door te

geven aan een ander duo.

Boodschap voor de LEVER lezerDesgevraagd heeft het duo nog wat

adviezen en boodschappen. Het zou

een idee zijn om de lezers van LEVER

middels een enquête eens te vragen of

ze het concept van het blad nog leuk

genoeg vinden. Misschien moet de

insteek weer wat meer internationaal

worden. Karel is blij dat de laatste 12

jaar zo goed zijn gegaan voor de NVH.

Financieel is het uitstekend gelopen. Er

is verder wat meer evenwicht tussen de

basalisten en de clinici. De kunst zal zijn

om deze winst blijvend te maken. Bij Jan

leeft de wens om de hepatologie binnen

de MDL-opleiding sterker te maken en

meer aandacht te geven. Hij vraagt zich

daarbij af of de uitgebreide hepatologie-

stage altijd gekoppeld moet zijn aan een

transplantatiecentrum.

Na een rondleiding over de prachtig

verbouwde endoscopieafdeling kon het

duo Paulusma-Baak het UMCU achter

zich laten. Het “face to face” contact had

niet veel langer dan een uur geduurd.

utrechtse kerstballen

9

TWICE-DAILY DOSINGMORE SIMPLICITY*1, MORE CONVENIENCE*1

* Compared to INCIVO dosing every 8 hours.1. INCIVO SPC * see INCIVO SPC for important information on safety, possible interactions and pharmacodynamic characteristics.

INCIVO, 6 tablets a day, can now also be dosed in 2 intakes of 3 tablets each, instead of 3 intakes

of 2 tablets. See SmPC for more information.1 ©Ja

nsse

n-Ci

lag

B.V.

– P

HNL/

INC/

1013

/000

5The ONLY AVAILABLE PROTEASE INHIBITOR to offer a morning and evening dose for your chronic hepatitis C genotype 1 patients1

MorningDose

EveningDose

MorningDose

EveningDose

NEW

Janssen-Cilag B.V.

JAN 0860 adv_A4_NED_DEF 01.indd 1 30/10/13 09:30

the liver tissue upon damage3.

Despite the enormous replication po-

tential of the liver, functional hepatocy-

tes can be maintained only for very few

days in culture, thus precluding their

application for cell therapy treatments.

To obtain a source of functional hepato-

cytes, a variety of in vitro systems have

been described, ranging from culturing

fetal and neonatal liver progenitors to

obtaining hepatocytes by directed dif-

ferentiation of either Embryonic Stem

cells (ES) or induced Pluripotent Stem

Cells (iPS). Liver stem cells have the

potential to self-renew and differentiate

into the functional hepatic lineages4.

However, it was proven difficult to

expand these cells beyond a few days

in culture4. The knowledge acquired

from the in vivo regeneration studies,

allowed me to establish a new culture

system that maintains the self-renewal

status of liver stem cells in vitro. That

is, these stem cells expand unlimitedly

in culture, into long-lived 3D structures

that we have called organoids3. Liver

Primary organoid cultures expand in

the absence of a mesenchymal niche (>1

year in expansion in culture) even from

adult liver single cells. Importantly,

isolated adult hepatic cells retain their

differentiation potential over time when

cultured into organoids3. The cultured

cells express ductal markers and, when

subjected to a differentiation protocol,

~33-50% of the cells differentiate into

functional hepatocytes in vitro. The

huge expansion and differentiation

capacity of the liver organoid cultures

facilitated the engraftment and repo-

pulation of the livers of mice with in-

herited metabolic disease (Tyrosinemia

type I) and partially restored its hepatic

function3.

In the pancreas, I have also described

similar damage-induced activation of

stem cells5. Also in the pancreas, Wnt

becomes highly upregulated upon da-

mage, and ductal progenitors establish

pancreas organoid cultures that expand

unlimitedly in vitro, while maintain the

characteristics of the tissue-of-origin.

Importantly, expanded ductal cultures

retain their potential to differenti-

ate into insulin+ cells in vivo when

transplanted into the kidney capsule,

an achievement never accomplished

before5.

The finding that Wnt-responsive proge-

nitor cells become activated exclusively

upon damage, while cannot be detected

in the normal tissue, led me to continue

my future research on understanding

Personal details:

Name: meritxell huch

Nationality: spanish

Birth: 15th january 1978

Education:group leader

02/2014-present: group leader

wellcome-trust gurdon institute, university

of cambridge

Postdoctoral research

09/2008-02/2014: postdoctoral fellow

(marie curie Fellow).

hubrecht institute. utrecht, the nether-

lands.

Advisor: professor hans clevers

07/2007-09/2008: postdoctoral fellow.

centre for genomic regulation-crg- Barce-

lona, spain.

Advisor: dr cristina Fillat

Doctoral research

01/2002–07/2007: phd (spanish ministry

of health Fellow),

centre for genomic regulation-crg-,

Barcelona, spain.

Advisor: dr cristina Fillat

Qualification: excellent cum-laude

09/2003 master of advanced studies

(dea) university of Barcelona-uB

Undergraduate

09/1996–07/2001: Bsc in pharmaceuti-

cal science, university of Barcelona (uB)

Qualification: excellent First-class honors

Publications:

1: Barker n*, huch m*, kujala p, van de

wetering m, snippert hj, van es jh,

sato t, stange de, Begthel h, van den

Born m, danenberg e, van den Brink

s, korving j, abo a, peters pj, wright

n, poulsom r, clevers h. lgr5(+ve)

stem cells drive self-renewal in the

stomach and build long-lived gastric

units in vitro. cell stem cell (2010) jan

8;6(1):25-36.

2: vries rg*, huch m*, clevers h. stem

cells and cancer of the stomach and

intestine. molecular Oncology (2010)

Oct;4(5):373-84. (review).

3: huch m, dorrell c, Boj sF, van es jh,

li vsw, van de wetering m, sato t,

hamer k, sasaki n, Finegold mj, haft

a, vries r, grompe m, clevers h. in

vitro expansion of single lgr5+ liver

stem cells induced by wnt-driven rege-

neration. nature (2013) Feb 14;494:

247-50.

4: huch m, Boj sF, clevers h. lgr5+ liver

stem cells, hepatic organoids and

regenerative medicine. regenerative

medicine (2013) jul 8 (4):1-3

5: huch m*, Bonfanti p*, Boj sF*,

sato t*, loomans cj, van de wetering

m, sojoodi m, li vs, schuijers j, gra-

canin a, ringnalda F, Begthel h, hamer

k, mulder j, van es jh, de koning

e, vries rg, heimberg h, clevers h.

unlimited in vitro expansion of adult

bi-potent pancreas progenitors through

the lgr5/r-spondin axis. emBO j.

(2013) Oct 16;32(20):2708-21.

*equal contribution

the molecular mechanisms implicated

in tissue regeneration. Since February

2014, I have been appointed a Group

Leader position at the Wellcome-

Trust-Gurdon Institute (University of

Cambridge) where I will pursue my

independent research career trying to

understand the mechanisms behind

liver regeneration and their implications

in liver disease and liver cancer.

Vervolg van pagina 7.


Drie maanden na deze

episode presenteerde de

patiënt zich opnieuw met

een zelfde klinisch beeld. Ditmaal

waren er echter ook leverbiochemie

afwijkingen en een trombopenie.

Aanvullend onderzoek toonde tevens

een verhoogde koperuitscheiding in

de 24-uurs urine. Met de verdenking M. Wilson werd patiënt

verwezen naar ons centrum voor verdere analyse.

Bij presentatie zagen wij een licht icterische jonge man. Hij

was helder en adequaat. Bij lichamelijk onderzoek had hij een

spoor ascites en perifeer oedeem. Laboratorium onderzoek

toonde de volgende bevindingen (referentiewaarden tussen

haakjes) €-glutamyltransferase (€GT) 142 U/L (<55 U/L),

alkalische fosfatase (AF) 75 U/L (<115 U/L), totaal bilirubine

51 µmol/L (<17 µmol/L), geconjugeerd bilirubine 29 µmol/L

(<5 µmol/L), aspartaat aminotransferase (ASAT) 87 U/L (<35

U/L), alanine aminotransferase (ALAT) 168 U/L (<45 U/L),

hemoglobine 5.6 mmol/L (8.5-11.0 mmol/L), haptoglobine <

0.1 g/L ( 0.3-2.0 g/L), trombocyten 50x109/L (150-400x109/L),

ureum 7.1 mmol/L (2.5-7.5 mmol/L), lactaatdehydrogenase

(LDH) 270 U/L (<248 U/L), albumine 25 g/L (34-48 g/L),

protrombinetijd (PT) 30.3 seconden (12.9-14.5 sec). Directe

Coombstest was negatief. De ceruloplasmine-concentratie

was normaal met 0.19 g/L ( 0.15-0.30 g/L). Koperuitscheiding

in 24-uurs urine bedroeg 53.3 µmol/24 uur (0.2-1.7 µmol/24

uur).

Er was derhalve sprake van leverfunctiestoornissen, een

Coombs-negatieve hemolytische anaemie en een sterk ver-

hoogde koperuitscheiding in de urine. Op een CT abdomen

was er hepatosplenomegalie te zien met een beeld passend

bij levercirrose. Aanvullend laboratoriumonderzoek naar

immunologische oorzaken en virale hepatitis leverden geen

afwijkende bevindingen op. De oogarts werd gevraagd om

te beoordelen of er Kayser-Fleischer ringen te zien waren. De

aanwezigheid hiervan is pathognomonisch voor de ziekte van

Wilson, maar het komt slechts bij 44-62% van de patiënten

voor. Bij deze patiënt waren er geen Kayser-Fleischer ringen

zichtbaar.

Om uitsluitsel te krijgen over de diagnose werd een leverbi-

opsie gedaan voor kwantitatieve koperbepaling. Het biopt liet

chronische actieve portale, septerende en lobulaire ontsteking

zien met enige septerende fibrose. Tevens cholestase en koper-

deposities, passend bij M. Wilson. Daarbij was de kwantitatie-

ve koperbepaling sterk verhoogd met 244 µg/g drooggewicht

(referentiewaarde 10-35 µg/g).

Op basis van de uitslag van het biopt werd de definitieve diag-

nose M. Wilson gesteld.

De behandeling van M. Wilson bestaat uit twee stappen, te

weten het verwijderen van geaccumuleerd koper uit de weef-

sels en het voorkomen van hernieuwde koperaccumulatie. De

eerste stap vindt plaats met behulp van zogenaamde chelato-

ren. Daarna vind het onderhoudstherapie plaats in de vorm

van zinkzouten, die interfereren met de intestinale koperab-

sorptie.

Bij deze patiënt werd gestart met penicillamine. Wegens leu-

kopenie werd dit vervangen door trientine. Omdat er sprake

was van progressief leverfalen en ernstige hemolyse onderging

de patiënt meerdere malen plasmaferese om op die wijze snelle

‘ontkopering’ te bereiken. Tevens werd hij gescreend voor

levertransplantatie en op de wachtlijst geplaatst. Ondanks de

medicamenteuze therapie, verbeterde de leverfunctie niet. Vier

maanden na presentatie onderging hij succesvol een lever-

transplantatie. Bij genetisch onderzoek werd er een homozy-

gote mutatie gevonden in het ATP7B gen (c.3207C>A).

M. Wilson is een zeldzame aandoening met een geschatte

prevalentie van 1:30.000. De ziekte wordt veroorzaakt door

mutaties in het ATP7B-gen en erft autosomaal recessief

over. De ziekte presenteert zich meestal tussen het 5e en 35e

levensjaar. Gezien de wisselende presentatie, variërend van

milde leverbiochemie afwijkingen tot acuut leverfalen kan de

diagnose soms lastig te stellen zijn. Onze patiënt presenteerde

zich met ernstige leverfunctiestoornissen en een Coombs

negatieve hemolyse. De hemolyse wordt veroorzaakt door de

aanwezigheid van excessief koper in de circulatie, hetgeen leidt

tot accumulatie van koper in erythrocyten.

Indien de ziekte van Wilson vroeg wordt ontdekt, hebben

patiënten, mits adequaat behandeld, een normale levensver-

wachting. Ook bij patiënten die een levertransplantatie nodig

hebben is de overleving na transplantatie goed.

Drs. N.C. Siegersma, aios MDL

Afd. Maag-, Darm- en Leverziekten van het Leids Universitair

Medisch Centrum

Referenties: 1. jhang js, schilsky ml, lefkowitch jh, schwartz j. thera-

peutic plasmapheresis as a bridge to liver transplantation in

fulminant wilson disease. j clin apher. 2007 Feb;22(1):10-4.

2. roberts ea, schilsky ml, american association for study of

liver diseases (aasld). diagnosis and treatment of wilson

disease: an update. hepatology 2008; 47:2089.

3. european association for study of liver. easl clinical prac-

tice guidelines: wilson’s disease. j hepatol 2012; 56:671.

de lever heeft een complex stelsel van galkanaaltjes dat de veilige afvoer van gal uit de levermassa waarborgt. alle hepatocyten dragen bij aan de vorming van het galkanaal stelsel. dit proces begint vroeg tijdens de embryonale ontwikkeling en gaat door na de geboorte.

Wanneer twee hepatocyten contact met elkaar

maken genereert dit een asymmetrie in beide

cellen. Deze asymmetrie is de voorbode voor de

vorming van een kleine holte tussen de buurcellen; het voor-

stadium van het galkanaal. De apicale plasmamembraan die

in contact staat met deze holte tussen cellen wordt voorzien

van eiwitten en vetten die een rol spelen in de vorming van

gal. Eiwitten en vetten die bestemd zijn voor de uitwisseling

van moleculen tussen de hepatocyte en het bloed worden van

deze apicale domein uitgesloten en bemannen de comple-

mentaire basolaterale plasmamembraan. Gespecialiseerde

adhesieve structuren vormen rondom de holtes en trekken de

plasma membranen van de buurcellen zo dicht tegen elkaar

aan dat gal en bloed niet met elkaar in contact kunnen komen

(Figuur 1A).

Tot zover is er in essentie weinig verschil met de vorming van

apicale holtes in andere embryonale organen. Echter, waar in

casusLE

VER

C

ASU

S

morbus wilson

alert

lEVE

R

ALE

RT

Figuur 1.

a. Oriëntatie van celdeling in hepatocyten.

B. Oriëntatie van celdeling in darm- en niere-

pitheelcellen. de oriëntatie van celdeling

in hepatocyten voorkomt de vorming van

cystes. in plaats daarvan promoot het

de verspreiding van apicale holtes in de

prolifererende levermassa, en daarmee,

zoals verondersteld, de vorming van van

een galkanaalnetwerk.

celdeling van belang voor galkanaalvorming in de lever


coupe van de lever, 5x vergroot met cu kleuring waardoor de koper-

deposities in het cytoplasma van de hepatocyten duidelijk zichtbaar

zijn.

een 32-jarige nederlandse man presenteerde zich in een ziekenhuis wegens algehele malaise, icterus en buikpijn. aanvullend onderzoek toonde nierinsufficiëntie en hemolyse waarbij in eerste instantie de diagnose ttp (trombotische trombocytopenische purpura) werd gesteld waarvoor hij werd behandeld met hoge dosis prednison en plasmaferese met goed resultaat.


DE EERSTE KEER

bijvoorbeeld de darm en de nier deze kleine primordiale holtes

tussen twee cellen uitgroeien tot apicale cystes en vervolgens

tot grote buisachtige structuren (Figuur 1B), groeien deze in

de lever uit tot een fijnmazig netwerk van galkanaaltjes dat

zich snel in de zich ontwikkelende levermassa verspreidt (Fi-

guur 1A). De moleculaire mechanismen die een rol spelen in

deze belangrijke beslissing waren tot zeer recent onbekend.

Uit twee studies waarvan de resultaten onlangs zijn gepu-

bliceerd in twee artikelen in “PLoS Biology” (1) en “Journal

of Cell Biology” (2) blijkt nu een centrale rol voor het eiwit

Par1b. Uit de onderzoeken blijkt dat Par1b via het reguleren

van de extracellulaire matrix de oriëntatie van celdeling be-

paalt ten opzichte van de eerst gevormde apicale holte. Par1b

zorgt er in hepatocyten voor dat na de celdeling slechts één

dochtercel de apicale holte erft. De andere dochtercel vormt

een nieuwe holte met een andere buurcel. Door deze oriëntatie

van celdeling wordt voorkomen dat hepatocyten een apicale

cyste of grote buisstructuur vormen (Figuur 1B). In plaats

daarvan wordt in de groeiende massa hepatocyten een grote

hoeveelheid apicale holtes verspreid die door met elkaar te

fuseren samen de basis leggen voor een vertakkend galkanaal

netwerk (Figuur 1A).

Te weinig expressie van Par1b in hepatocyten leidt tot de vor-

ming van apicale cystes, en omgekeerd leidt teveel expressie

van Par1b in nierepitheel cellen tot een hepatocyte fenotype.

De studies tonen een onverwachte koppeling van proliferatie,

polariteit, en extracellulaire matrix in hepatocyten die afwijkt

van andere epitheliale celtypen. De bevindingen zijn van

belang voor het begrijpen van de functionele weefsel architec-

tuur in de lever en pathologische afwijkingen hierin. Inzicht

in de moleculaire aansturing van het galkanaalnetwerk is van

belang voor het genereren van functioneel leverweefsel buiten

het lichaam.

Dr. S.C.D. van IJzendoorn, Universitair Medisch Centrum

Groningen

Literatuur1. slim cl, lázaro-diéguez F, Bijlard m, toussaint mj, de Bruin a, du

Q, müsch a, van ijzendoorn sc. par1b induces asymmetric inheri-

tance of plasma membrane domains via lgn-dependent mitotic

spindle Orientation in proliferating hepatocytes. plos Biol. 2013

dec;11(12):e1001739.

2. lázaro-diéguez F, cohen d, Fernandez d, hodgson l, van ijzen-

doorn sc, müsch a. par1b links lumen polarity with lgn-numa

positioning for distinct epithelial cell division phenotypes. j cell

Biol. 2013 Oct 28;203(2):251-64.

Begin november 2013 bezocht

ik het AASLD congres in

Washington DC, VS. Op dit

congres presenteerde ik een poster

over mijn onderzoek genaamd ’Coffee

protects in liver disease: in vivo and in

vitro results’. Er was veel belangstel-

ling voor mijn poster, en er waren een

aantal kritische vragen en suggesties die

behulpzaam zijn bij onze plannen voor

vervolgonderzoek in deze studie. Om

mijn eigen onderzoek te presenteren

en kritische vragen te beantwoorden

op een groot internationaal congres

was erg leerzaam, naast het feit dat

het nieuwe inzichten en invalshoeken

opleverde.

Naast het presenteren van mijn eigen

poster, waren er vele interessante

voordrachten die direct of indirect ook

voor mijn eigen onderzoek relevant zijn

of waardoor nieuwe inzichten of ideeën

ontstaan. De early morning sessies

waren hier een goed voorbeeld van, in

een informele omgeving wordt hier de

laatste literatuur besproken of de laatste

ontwikkelingen worden besproken met

Deze rubriek wordt geschreven door

aios; gegrepen uit de dagelijkse hepato-

logie praktijk, een bijzondere patiënt,

een zeldzame diagnose of een opvallend

ziektebeloop.

Mijn eerste hepatologie dienst, ik wil het

ziekenhuis verlaten, fiets van het slot.

Dan word ik gebeld door mijn supervi-

sor: “Er is een leveraanbod”. Ik ga weer

naar binnen en zoek de patiëntgegevens

op. Ik bel patiënt: “Goedenavond, met

dr. Kuiper, Erasmus MC. Ik heb goed

nieuws. Er is een lever voor u. U mag nu

naar het ziekenhuis komen”. “Spreek ik

echt met de dokter? Is dit een grap? Echt

waar? Dus ik moet nu naar het zieken-

huis komen? Maar ik ben Sushi-all-you-

can eat aan het eten, ik ben niet nuchter,

ik heb geen vervoer, o jawel, vervoer zit

hier aan tafel, ik kom eraan”. “Prima, u

mag zich melden op de SEH”. Ander-

half uur later zie ik de 24-jarige patiënt

met PSC, samen met zijn moeder op de

SEH. Patiënt stuitert; is dolblij, maar

tegelijk heel nerveus, moeder is in tra-

nen. “Komt het goed dokter?” Ik knik.

Patiënt, moeder en ik weten dat hem

een zware operatie te wachten staat, met

risico op complicaties en levenslang

patiënt zijn, maar het is zijn enige kans.

Hij is in een relatief goede conditie, dat

is gunstig.

De chirurg neemt het van mij over, ik

ga naar huis, stap op de fiets. De donor

is net zo jong als mijn patiënt; omgeko-

men bij een fietsongeluk. Ik sta er liever

niet te lang bij stil, doe bewust mijn

lampjes aan en wacht op groen licht.

Edith Kuiper, aios MDL

Erasmus MC, Rotterdam

Voor de volgende uitgave geef ik “de

pen” door aan Wilmar de Graaf.

In de rubriek ‘Lever uit de oude doos’

blikken we terug in de tijd en laten

bijzondere personen, gebeurtenissen

en ontwikkelingen uit de hepatologi-

sche wereld de revue passeren. Dit kan

zowel op nationaal en internationaal

niveau zijn. Dit keer de opleiding he-

patologie in het Dijkzigt onder leiding

van Prof. dr. Solko Schalm.

BERT BAAK, LEVERZIEKTEN! Zo heb

ik in 1997 maandenlang mijn pieper

in het Dijkzigt ziekenhuis beantwoord.

Ik wilde duidelijk maken dat ik geen

interne meer deed en ook geen gas-

troenterologie. Hoe was ik als Hagenaar,

Leienaar en Utrechter eigenlijk in Rot-

terdam verzeild geraakt?

Het had alles te maken met een korte

advertentie vanuit de groep hepato-

logen rondom Prof. Solko Schalm in

1996. Nog voordat er zoiets als een

‘etalageproject’ bestond had een aantal

visionairen besloten de leverkliniek

open te zetten voor geïnteresseerden.

Voor een buitenstaander als ik, net klaar

met de opleiding Interne Geneeskunde

in Utrecht, was het een prachtige kans

om een tijdje te werken in één van de

grootste levertransplantatiecentra in

Nederland.

De stagebeschrijving was kort en helder.

Vier tot zes maanden op zaal, 4 midden

oost. Daar lagen de meeste leverpatiën-

ten, aangevuld met wat algemene gas-

troenterologie. Supervisie was in handen

van een aantal internisten en MDL-

artsen met een leverprofiel. Op 4 mid-

den west lagen alleen gastroenterologie

patiënten, gesuperviseerd door de MD

(zonder L). Van een kruisbestuiving en

oost-west verkeer was nauwelijks sprake,

hoewel de samenwerking op persoonlijk

vlak vaak prima was.

De volgende vier tot zes maanden

werden doorgebracht op de transplan-

tatieafdeling inclusief IC. Verder waren

er spoedpoli’s , klinische consulten en

mogelijkheden tot het verrichten van

(laparoscopische) leverbiopten. Voor

huisvesting kon worden gezorgd. Er wa-

ren geen onregelmatigheidsdiensten, tot

verbijstering van de aios interne. Hier

was blijkbaar eenzijdig een statement

gemaakt waar de rest van de organisatie

niets van wist. Zo kon het dus ook. Een

leermoment voor mij, zelf afkomstig uit

een overlegcultuur.

Het zijn voor mij zeer waardevolle

maanden geweest die mij een onuitwis-

bare ‘leverkleur’ hebben gegeven. Na mij

kwam Adriaan Tan en daarna nog vele

anderen. Op de kaart van Nederland

staan inmiddels heel wat leverkleurige

vlaggetjes geplant, met daarop in kleine

letters ‘been to Rotterdam’.

De stageperiode staat sinds 2010 in de

opleidingsetalage van het EMC. Ik zeg:

niets meer aan doen.

Door Bert Baak


LEVE

R

IN

GEZ

ON

DEN aasld 2013 in washington dc

een link naar abstracts die op AASLD

2013 werden gepresenteerd.

Tot slot spraken mij de vele mogelijk-

heden tot interactie tussen basaal en

klinisch onderzoek erg aan. Als MD/

PhD student houd ik me bezig met

basaal onderzoek, met een interesse

voor wat zich in de kliniek afspeelt. Op

dit congres was er veel ruimte om deze

interactie mee te maken en hierdoor

onverwachte, maar interessante links te

ontdekken.

Kortom, een erg leerzame en inspire-

rende ervaring die iedere PhD student

mee zou moeten maken.

M.H. Tiebosch, MD/PhD student

Universitair Medisch Centrum

Groningen

lEVE

R

UIT

DE

OU

DE

DO

OS de school van schalm

de rotterdamse school

15

NIE

UW

Robuuste bescherming tegenrecidiverende episodes vanhepatische encefalopathie 1

* In de hoofdstudie 1 werd gelijktijdig lactulose gebruikt door 91% van de patiënten. Zie elders in deze uitgave voor referenties en verkorte SPC.

Dagelijkse behandeling met XIFAXAN® 550 geeft in vergelijking met de huidige standaardtherapie* de volgende significante voordelen:

58% relatieve risicoreductie op doorbraakepisodes van HE (p<0,001) 1

50% relatieve risicoreductie op ziekenhuisopnames door HE (p=0,01) 1

verbetert de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven bij patiënten met recidiverende HE (P=0,0093) 2

Product onder licentie van Alfa Wassermann S.p.A.XIFAXAN is een handelsmerk van de Alfa Wassermann groep dat in licentie gegeven is aan de Norgine groep.

Rationale of personalized immunosuppressive medication

for hepatocellular carcinoma patients after liver

transplantation

Chen K, Man K, Metselaar HJ, Janssen HL, Peppelenbosch MP,

Pan Q.

Liver Transpl. 2013 Dec 10. doi: 10.1002/lt.23806. PMID:

24376158.

Liver transplantation is a potentially curative treatment for he-

patocellular carcinoma (HCC). Immunosuppressants that are

universally used after transplantation to prevent graft rejection

could potentially have significant impact on HCC recurrence.

This article aims to provide a comprehensive overview of the

potential effects as well as mechanism-of-action of different

types of immunosuppressants on HCC recurrence. We further

propose a concept as well as approaches to develop persona-

lized immunosuppressive medication for either immunosup-

pression maintenance or during prevention/treatment of HCC

recurrence.

Inhibitory receptor molecules in chronic hepatitis B and C

infections: novel targets for immunotherapy?

Mohamad S. Hakim, Michelle Spaan, Harry L. A. Janssen en

Andre Boonstra.

Reviews in Medical Virology. 2013 Dec 19 Doi: 10.1002/

rmv.1779.

Voor effectieve klaring van hepatitis B en C zijn virus-specifie-

ke T cellen nodig. Deze T cellen zijn echter zwak of zelfs afwe-

zig in chronische hepatitis B en C. In vitro en in vivo studies

hebben aangetoond dat de verzwakte T cellen kunnen worden

gestimuleerd door het blokkeren van inhiberende T-cel

specifieke receptoren, waardoor de virus-specifieke antivirale

immuun respons versterkt wordt. Antilichamen gericht tegen

deze receptoren worden momenteel getest in klinische trials

voor HCV patiënten. In dit review bespreken we de veelbelo-

vende strategie van het blokkeren van deze receptoren als een

immunomodulerende therapie voor genezing van chronische

hepatitis B en C.

Obeticholic acid, a farnesoid-X receptor agonist, improves

portal hypertension by two distinct pathways in cirrhotic

rats.

Verbeke L, Farre R, Trebicka J, Komuta M, Roskams T, Klein S,

Vander Elst I, Windmolders P, Vanuytsel T, Nevens F,

Laleman W.

Hepatology 2013 Nov 20. doi:10.1002/hep.26939.

The farnesoid X receptor (FXR) is a nuclear transcription

factor involved in enterohepatic bile and lipid metabolism.

We studied the effect of short-term treatment with obeticholic

acid (INT-747), a potent selective FXR agonist, on intrahepa-

tic hemodynamic dysfunction in both a toxic and biliary rat

model of cirrhosis. In both models, we have demonstrated

FXR-pathway deficiency and we have shown that INT-747

reduces portal hypertension by decreasing intrahepatic vascu-

lar resistance. This is related to a selective increase in eNOS-

activity in the hepatic endothelium. Interestingly, in toxic

cirrhosis this related to down-regulation of Rho-kinase and in

biliary cirrhosis to up-regulation of DDAH-2.

Maternal western diet primes non-alcoholic fatty liver

disease in adult mouse offspring

Pruis MG, Lendvai A, Bloks VW, Zwier MV, Baller JF, de Bruin

A, Groen AK, Plösch T.

Acta Physiol (Oxf). 2014 Jan;210(1):215-27. doi: 10.1111/

apha.12197.

AIM: Metabolic programming via components of the mater-

nal diet during gestation may play a role in the development

of different aspects of the metabolic syndrome. Using a mouse

model, we aimed to characterize the role of maternal western-

type diet in the development of non-alcoholic fatty liver

disease (NAFLD) in the offspring. METHODS: Female mice

were fed either a western (W) or low-fat control (L) semisyn-

thetic diet before and during gestation and lactation. At we-

aning, male offspring were assigned either the W or the L diet,

van eigen bodem

LEVE

R

VA

N E

IGEN

BO

DEM

in deze rubriek vindt u de samenvattingen van artikelen die recent door nvh leden zijn gepubliceerd en subsidies en prijzen die aan

nvh leden zijn toegekend.

voor de artikelen geldt dat 1) de eerste dan wel laatste auteur lid is van de nederlandse vereniging voor hepatologie, 2) er een duide-

lijke link is met een hepatologisch onderwerp, en 3) de impact factor van het journal ≥ 4. samenvattingen zijn maximaal 100 woorden.

uit alle inzendingen in deze rubriek worden komende maand weer de basale en klinische nvh young hepatologist verkozen, die dan

tijdens de voorjaarsvergadering op 20 en 21 maart in het zonnetje worden gezet en de prijs, een certificaat met daaraan verbonden

een geldbedrag van € 1.000, - in ontvangst zullen nemen

Sven van IJzendoorn


17 65

-201

3-N

L

Ursofalk® 500 mg Tablet bij Primaire Biliare Cirrose Het resultaat van steeds beter willen worden

Productinformatie zie elders in dit blad

Elke dag opnieuw zoeken we naar nog betere oplos-singen in de strijd tegen darm- en leverziekten. In de wetenschap dat zelfs de kleinste stap vooruit al een wereld van verschil kan maken. Vanaf heden zijn er nu ook Ursofalk® 500 mg fi lmomhulde tabletten in 100 stuks verpakking verkrijgbaar. Ursofalk® 500 mg, met als actief bestanddeel ursodeoxycholzuur, is geïndiceerd

voor onder andere Primaire Biliaire Cirrose (PBC)1. Dankzij de 500 mg fi lmomhulde tabletten hoeven patiënten minder tabletten in te nemen. Hiermee kan een posi-tieve bijdrage worden geleverd aan een verbeterde therapietrouw.4 Met de introductie van de 500 mg tablet heeft Ursofalk® nu de meeste ursodeoxycholzuur toedieningsvormen.1-3 www.drfalkpharma.nl

Ursofalk® 500 mg

Nieuwgenerating four experimental groups: WW, WL, LW and LL

offspring. Biochemical, histological and epigenetic indicators

were investigated at 29 weeks of age.

RESULTS: Male offspring exposed to prenatal and post-

weaning western-style diet (WW) showed hepatomegaly

combined with accumulation of hepatic cholesterol and trigly-

cerides. This accumulation was associated with up-regulation

of de novo lipid synthesis, inflammation and dysregulation

of lipid storage. Elevated hepatic transaminases and incre-

ased expression of Tnfa, Cd11, Mcp1 and Tgfb underpin the

severity of liver injury. Histopathological analysis revealed

the presence of advanced steatohepatitis in WW offspring. In

addition, alterations in DNA methylation in key metabolic

genes (Ppara, Insig, and Fasn) were detected. CONCLU-

SION: Maternal dietary fat intake during early development

programmes susceptibility to liver disease in male offspring,

mediated by disturbances in lipid metabolism and inflamma-

tory response. Long-lasting epigenetic changes may underlie

this dysregulation.

Maternal Western-style high fat diet induces sex-specific

physiological and molecular changes in two-week-old mouse

offspring

Mischke M, Pruis MG, Boekschoten MV, Groen AK, Fitri AR,

van de Heijning BJ, Verkade HJ, Müller M, Plösch T*, Steegenga

WT*. PLoS One. 2013 Nov 5;8(11):e78623. doi: 10.1371/jour-

nal.pone.0078623.

Maternal diet is associated with the development of meta-

bolism-related and other non-communicable diseases in

offspring. Underlying mechanisms, functional profiles, and

molecular markers are only starting to be revealed. Here, we

explored the physiological and molecular impact of maternal

Western-style diet on the liver of male and female offspring.

C57BL/6 dams were exposed to either a low fat/low cholesterol

diet (LFD) or a Western-style high fat/high cholesterol diet

(WSD) for six weeks before mating, as well as during gestation

and lactation. Dams and offspring were sacrificed at postnatal

day 14, and body, liver, and blood parameters were assessed.

The impact of maternal WSD on the pups’ liver gene expres-

sion was characterised by whole-transcriptome microarray

analysis. Exclusively male offspring had significantly higher

body weight upon maternal WSD. In offspring of both sexes

of WSD dams, liver and blood parameters, as well as hepatic

gene expression profiles were changed. In total, 686 and 604

genes were differentially expressed in liver (p≤0.01) of males

and females, respectively. Only 10% of these significantly

changed genes overlapped in both sexes. In males, in parti-

cular alterations of gene expression with respect to develop-

mental functions and processes were observed, such as Wnt/

beta-catenin signalling. In females, mainly genes important for

lipid metabolism, including cholesterol synthesis, were chan-

ged. We conclude that maternal WSD affects physiological

parameters and induces substantial changes in the molecular

profile of the liver in two-week-old pups. Remarkably, the ob-

served biological responses of the offspring reveal pronounced

sex-specificity.

Lipotoxicity and the role of maternal nutrition

Pruis MG, van Ewijk PA, Schrauwen-Hinderling VB, Plösch T.

Acta Physiol (Oxf). 2013 Oct 1. doi: 10.1111/apha.12171. [Epub

ahead of print].

Intrauterine malnutrition predisposes the offspring towards

the development of type 2 diabetes and cardiovascular disease.

To explain this association, the Developmental Origins of

Health and Disease (DOHaD) hypothesis was introduced,

meaning that subtle environmental changes during embryonic

and fetal development can influence postnatal physiological

functions. Different mechanisms, including epigenetics, are

thought to be involved in this fetal programming, but the link

between epigenetics and disease is missing. There is increasing

evidence that ectopic lipid accumulation and/or lipotoxicity

is induced by fetal programming. The aim of this review is to

provide insights into the mechanisms underlying lipotoxicity

through programming which contributes to the increase in

hepatic and cardiac metabolic risk.

Grant: MLDS Career Development Grant 2013

Toegekend aan: Dr. Qiuwei Pan

Afdeling: Department of Gastroenterology and Hepatology,

Erasmus University Medical Center Rotterdam

Titel: Identification of remedies against emerging gastroin-

testinal and hepatic viruses by high-throughput screening of

off-patent drug library

Abstract: Rotavirus and hepatitis E virus (HEV) mainly infect

the gut and the liver, respectively. Although both are recog-

nized as emerging infectious diseases, there is currently no

proven antiviral treatment. This project will perform a high-

throughput screening of compounds that are FDA proved

drugs, with particular focus on off-patent drugs. It is expected

to discover effective but cheap therapeutic candidates against

these two viruses.


19

proefschriften

LEVE

R

PR

OEF

SCH

RIF

T

medicaleducation about

HEPATICENCEPHALOPATHY

CME accreditation by EACCME©

This educational programme is funded by a grant from Norgine. Norgine has no involvement in the content of the programme, which is developed independently by an expert faculty. Norgine provides logistical support, where required, for the associated live meetings.

This educational website includes a number of educational programs:

• Interactivecasescenario-basedactivitiestoexploreyourmanagement, that of your peers and the Faculty

• Educationalpresentations(audio)onHE

• ImpactofHE

• ExploringtheunderlyingcausesandriskfactorsforHE

• Bestpracticediagnosisandmanagement

• HighlightsofkeypublicationsonHE

www.hepaticencephalopathy.infoSC

ORE

Com

munication•XIF103

2•01/2014

XIF1032 Lever adv A4#1.indd 1 30-01-14 09:41

Promotiedatum: 28 oktober 2013

rijksuniversiteit groningen

Promotor: prof. dr. k.n. Faber

prof. dr. a.j. moshage

Opname van vetoplosbaar vitamine A

in de darm is afhankelijk van galzou-

ten, deze worden geproduceerd door

de lever en geven gal haar emulgerende

eigenschap. Galzouten zijn potentieel

toxische moleculen, synthese en trans-

port in de enterohepatische kringloop

wordt daarom nauwkeurig gereguleerd.

Galzouten zijn liganden voor de gal-

zoutsensor FXR (farnesoid X receptor),

een ligand geactiveerde transcriptie-

factor, en reguleren op deze manier

expressie van genen betrokken bij gal-

zoutsynthese en -transport. FXR moet

echter een heterodimeer vormen met

de vitamine A receptor RXR (retinoid

X receptor) om dit te bewerkstelligen.

Op deze manier zou vitamine A invloed

kunnen hebben op galzouthomeostase.

Daarnaast wordt vitamine A in de lever

opgeslagen en gaan leverziekten vaak

gepaard met vitamine A deficiëntie

(VAD). Zo ontstaat een netwerk van in-

teracties tussen galzouten en vitamine A.

Uit het onderzoek dat in dit proefschrift

wordt beschreven wordt duidelijk dat

vitamine A invloed heeft op de expressie

van FXR-targetgenen en dus galzout-

homeostase. De galzoutexportpomp

BSEP/ABCB11 (bile salt export pump)

in de lever komt maximaal tot expres-

sie in de afwezigheid van vitamine A.

Terwijl andere FXR-genen zoals SHP

(small heterodimer partner) en FGF19

(fibroblast growth factor 19), welke

beide galzoutsynthese remmen, juist

maximaal tot expressie komen in de

aanwezigheid van vitamine A. VAD op

zich zorgde voor een verhoogde galzout-

concentratie in bloedplasma bij ratten.

Omgekeerd gaat cholestase vaak gepaard

met VAD en bovenstaande resultaten

suggereren dat VAD kan bijdragen aan

een cholestatisch ziektebeeld. Daarom

hebben wij in een diermodel het effect

van VAD bestudeerd op obstructieve

cholestase. VAD verergerde het ziek-

tebeeld dramatisch, terwijl vitamine A

therapie bij vitamine A deficiënte dieren

het ziektebeeld normaliseerde.

Deze resultaten impliceren een belang-

rijke rol voor vitamine A in het behou-

den van galzouthomeostase en sturen

aan op het nauwgezet monitoren van

de vitamine A status van cholestatische

patiënten, omdat een vitamine A tekort

de toestand van deze patiënten snel zou

kunnen doen verergeren.

Promotiedatum: 13 november 2013

rijksuniversiteit groningen

Promotor: prof. dr. r.j. porte

prof. dr. j.a. lisman

Levertransplantatie is een succesvolle

behandeling voor eindstadium leverfa-

len, maar helaas ontstaan er regelmatig

galwegcomplicaties na levertransplanta-

tie. Het meest berucht zijn de zoge-

noemde non-anastomotische galweg-

stricturen (NAS), dit zijn vernauwingen

in de galwegen binnen of buiten de lever

die moeilijk te behandelen zijn en vaak

leiden tot ziekte en de noodzaak tot re-

transplantatie.

In dit proefschrift worden nieuwe

inzichten met betrekking tot de etiologie

(de oorzaken) van deze aandoening be-

schreven, waaropvolgend de potentieel

beschermende rol van machineperfusie

ter voorkoming van galwegschade en

NAS. Samenvattend kan de etiologie van

NAS worden onderverdeeld in galweg-

schade veroorzaakt door 1) ischemie

(zuurstofgebrek), 2) een veranderde

samenstelling van gal en 3) immuun-

gemedieerde galwegschade. Van deze

oorzaken blijkt ischemie de belangrijkste

rol te spelen in de ontwikkeling van

de galwegstricturen. Men ziet dat ook

terug in de zeer hoge incidentie van

NAS (21-33%) na non-heartbeating

leverdonatie (geen circulatie) in te-

genstelling tot donatie na hersendood

SAMENVATTING PROEFSCHRIFT MARTIJN O. HOEKE

‘De rol van vitamine A in galzoutsynthese en –transport; en de relevantie voor cholestase’

SAMENVATTING PROEFSCHRIFT SANNA OP DEN DRIES

‘Bile duct injury in liver transplantation: studies on etiology and the protective role of machine perfusion’



(1-13%). Men heeft lang gedacht dat

er na het implanteren van de lever in

de ontvanger in sommige levers meer

(reperfusie-)schade ontstaat in de gal-

wegen waardoor NAS zich in deze levers

ontwikkeld. Echter, het blijkt uit dit

proefschrift dat het overgrote deel van

de galwegen al behoorlijk beschadigd

is aan het einde van de koude bewaar-

tijd en er wordt bewijs aangeleverd dat

niet zozeer de initiële schade aan het

galwegepitheel (de binnenbekleding van

de galwegen) bepalend is voor het al dan

niet ontwikkelen van NAS, maar het

vermogen tot regeneratie (herstel) van

het galwegepitheel.

Om de regeneratiecapaciteit van de

galwegen te behouden, is het belangrijk

om kwetsbare levers (ouder, vetter,

non-heartbeating) beter te beschermen

tegen koude ischemie. In dit proefschrift

wordt aangetoond dat een alternatieve

preservatiemethode in de vorm van

machineperfusie veel mogelijkheden

biedt, waaronder het beschermen van

de kwetsbare galwegen door het bieden

van o.a. een zuurstofrijk milieu en de

mogelijkheid tot beoordeling van het

donororgaan om te bepalen of die wel of

niet getransplanteerd kan worden.

Tenslotte wordt besproken op welke

manier Nederlandse leverpatiënten ge-

informeerd willen worden en betrokken

willen zijn bij het beslissingsproces om

een (risicovolle) donorlever te accepte-

ren voor levertransplantatie.


universiteit van amsterdam

Promotor: prof. dr. r.p.j. Oude elferink

Co-promotor:dr. c.c. paulusma

Progressive familial intrahepatic cho-

lestasis (PFIC) is een ernstige erfelijke

vorm van cholestase. Er zijn 3 typen

bekend (PFIC1-3) die worden veroor-

zaakt door mutaties in respectievelijk

ATP8B1, ABCB11 en ABCB4. Deze

genen coderen voor transporteiwitten

in het canaliculaire membraan van de

hepatocyt die nodig zijn voor de juiste

galvorming. Muismodellen met een

gelijke mutatie vertonen echter een min-

der ernstig ziektebeeld dan patiënten.

Het is onze hypothese dat dit verschil

tussen muis en mens is te danken aan

een verschil in hydrofobiciteit en toxi-

citeit van de circulerende galzouten in

mens en muis. We hebben geprobeerd

een meer humaan muismodel te creëren

door een muismodel te gebruiken met

een verminderde galzout (re)hydroxyle-

ringscapaciteit.

Doordat muizen in staat zijn galzouten

te (re)hydroxyleren zullen zij altijd een

meer hydrofiele galzoutpool hebben

in vergelijking tot mensen. Wij heb-

ben gekeken naar een muismodel met

verminderde galzoutsynthese en (re)

hydroxylatie capaciteit. Deze muizen

(hepatic reductase null; Hrn) missen

95% van alle cytochroom p450 activi-

teit in de lever en hebben daardoor een

sterk verminderde galzoutpool (~30%

vergeleken met WT muizen) bestaande

uit relatief hydrofobe galzouten. Door

deze muizen een dieet met (hydrofoob)

galzout te geven krijgen zij een meer

hydrofobe galzoutpool. Het kruisen van

deze muizen met Atp8b1G308V/G308V

en Abcb4-/- muizen (respectievelijk

modellen voor PFIC1 en PFIC3) laat

zien dat beide dubbeltransgene model-

len ontvankelijker zijn voor cholestase

en dat de ernst van het ziektebeeld

wordt bepaald door hydrophobiciteit

van plasma of gal in respectievelijk

Atp8b1G308V/G308V /Hrn en Abcb4-

/-/Hrn muizen. Echter de ernst van het

ziektebeeld is nog altijd niet zo ernstig

als in de mens.

Tevens heb ik in dit proefschrift laten

zien dat de natuurlijke steatose die Hrn

muizen hebben afneemt door het voeren

van een galzoutdieet. Deze verminde-

ring van levervet is FXR-afhankelijk.

INCIVO® (telaprevir) - Verkorte Productinformatie voor gebruik in Nederland

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via www.lareb.nl.

Samenstelling: INCIVO® filmomhulde tabletten. Elke tablet bevat 375 mg telaprevir. Farmaceutische vorm: Gele, capsulevormige tablet van ongeveer 20 mm lang, waarop aan één kant ‘T375’ staat. Indicaties: INCIVO, in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, is geïndiceerd voor de behandeling van genotype 1 chronische hepatitis C bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte (waaronder cirrose) (1) die nooit eerder behandeld werden (therapienaïef), of (2) die eerder behandeld werden met interferon alfa (gepegyleerd of niet gepegyleerd) als monotherapie of in combinatie met ribavirine, waaronder patiënten met een recidief, partiële responders en patiënten zonder respons (null responders). Dosering en wijze van toediening: INCIVO, 1125 mg (drie filmomhulde tabletten van 375 mg) dient tweemaal daags (b.i.d.) oraal met voedsel te worden ingenomen. Als alternatief kan 750 mg (twee tabletten van 375 mg) iedere 8 uur (q8h) oraal met voedsel ingenomen worden. De totale dagelijkse dosis is 6 tabletten (2.250 mg). INCIVO moet worden toegediend in combinatie met ribavirine en ofwel peginterferon alfa-2a ofwel -2b. Aanbevolen wordt dat patiënten met ribonucleïnezuur van het hepatitis C virus (HCV-RNA) > 1.000 IE/ml in week 4 of week 12 met de behandeling stoppen. Behandelduur: De behandeling met INCIVO moet worden gestart in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine en gedurende 12 weken worden aangehouden. Patiënten zonder cirrose die therapienaïef zijn of een recidief hadden op een eerdere behandeling, en bij wie HCV-RNA ondetecteerbaar is in week 4 en 12, moeten additioneel nog 12 weken behandeld worden met alleen peginterferon alfa en ribavirine, voor een totale behandelingsduur van 24 weken. Voor alle andere patiënten wordt een additionele behandelingsperiode van 36 weken met alleen peginterferon alfa en ribavirine aanbevolen, voor een totale behandelingsduur van 48 weken. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Gelijktijdige toediening met werkzame stoffen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende gebeurtenissen. Dit zijn onder andere de werkzame stoffen alfuzosine, amiodaron, bepridil, kinidine, astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, moederkoornalkaloïden (dihydro-ergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine), lovastatine, simvastatine, atorvastatine, sildenafil of tadalafil (alleen indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie), quetiapine en oraal toegediend midazolam of triazolam. Gelijktijdige toediening met klasse-Ia- of -III-antiaritmica, behalve intraveneus lidocaïne. Gelijktijdige toediening van INCIVO met werkzame stoffen die CYP3A sterk induceren, bijvoorbeeld rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum), carbamazepine, fenytoïne en fenobarbital en dus kunnen leiden tot lagere blootstelling en verlies van werkzaamheid van INCIVO. Raadpleeg de SPC van peginterferon alfa en van ribavirine voor een lijst met de contra-indicaties van deze producten, aangezien INCIVO in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine gebruikt moet worden. Belangrijkste waarschuwingen en voorzorgen: Ernstige rash: Er zijn ernstige, mogelijk levensbedreigende en fatale huidreacties gemeld bij de INCIVO-combinatiebehandeling. Toxische epidermale necrolyse (TEN), inclusief fatale afloop, is waargenomen na het in de handel brengen. Fatale gevallen zijn gerapporteerd bij patiënten met progressieve rash en systemische symptomen die INCIVO-combinatiebehandeling bleven krijgen nadat een ernstige huidreactie geïdentificeerd was. In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies had 0,4% van de patiënten vermoedelijk Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS). In de klinische praktijk met INCIVO had minder dan 0,1% van de patiënten stevensjohnsonsyndroom (SJS). In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies werd ernstige rash (voornamelijk eczemateus, met jeuk en die meer dan 50% van het lichaamsoppervlak beslaat) gemeld bij 4,8% van de patiënten die behandeld werden met de INCIVO-combinatiebehandeling tegenover 0,4% van degenen die behandeld werden met peginterferon alfa en ribavirine. Voorschrijvers dienen ervoor te zorgen dat de patiënten volledig geïnformeerd zijn over het risico op ernstige rash en dat ze hun voorschrijvend arts onmiddellijk moeten raadplegen zodra ze een nieuwe rash krijgen of als een bestaande rash verergert. Alle gevallen van rash moeten regelmatig gecontroleerd worden op progressie tot de rash is verdwenen. In het geval van een ernstige huidreactie, moet stopzetting van andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij geassocieerd zijn met ernstige huidreacties overwogen worden. Anemie: In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies namen de totale incidentie en de ernst van anemie toe bij de INCIVO-combinatiebehandeling in vergelijking met een behandeling met alleen peginterferon alfa en ribavirine. Voor de behandeling van anemie dient men de SPC van ribavirine te raadplegen voor de richtlijnen over de dosisverlaging. Als de behandeling met ribavirine wordt stopgezet voor de behandeling van anemie, moet ook de behandeling met INCIVO definitief worden stopgezet. Als de behandeling met INCIVO wordt stopgezet voor anemie, kunnen patiënten verdergaan met de behandeling met peginterferon alfa en ribavirine. Hemoglobine dient voor en tijdens de INCIVO-combinatiebehandeling op regelmatige tijdstippen gecontroleerd te worden. De dosis van INCIVO mag niet worden verlaagd en de behandeling met INCIVO mag niet worden hervat indien stopgezet. Zwangerschap en anticonceptie bij mannen en vrouwen: INCIVO wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen. Zowel vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en hun mannelijke partners, als mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten tijdens en na de behandeling met INCIVO twee effectieve anticonceptiemethoden gebruiken, zoals wordt aanbevolen in de SPC van ribavirine. Hormonale anticonceptiva kunnen worden voortgezet, maar zijn wellicht niet betrouwbaar tijdens gebruik van INCIVO en gedurende maximaal twee maanden na het stoppen met INCIVO. Cardiovasculair: Gebruik van INCIVO moet worden vermeden bij patiënten met congenitale QT-verlenging, of met een familiale voorgeschiedenis van congenitale QT-verlenging of plotse dood. Algemeen: INCIVO mag niet als monotherapie worden toegediend en mag alleen worden voorgeschreven in combinatie met zowel peginterferon alfa als ribavirine. De SPC van peginterferon alfa en van ribavirine moeten daarom worden geraadpleegd voordat de behandeling met INCIVO wordt gestart. Interacties: INCIVO is een sterke, tijdsafhankelijke remmer van CYP3A4 (d.w.z. remming kan sterker zijn tijdens de eerste twee weken van behandeling) en remt P-gp ook aanzienlijk. Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp induceren, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verlagen. Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp remmen, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verhogen. Toediening van INCIVO kan de systemische blootstelling aan geneesmiddelen die substraat zijn van CYP3A of P-gp verhogen, wat het therapeutisch effect en bijwerkingen van die middelen kan verhogen of verlengen. Telaprevir remt de organisch anion-transporterende polypeptiden OATP1B1 en OATP2B1. Op basis van de resultaten van klinische geneesmiddelinteractiestudies, kan inductie van metabole enzymen door telaprevir niet worden uitgesloten. Voor een overzicht van interacties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen, zie SPC. Bijwerkingen: op INCIVO (ingenomen in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine): Zeer vaak (≥1/10): anemie, pruritus, rash, nausea, diarree, braken, hemorroïden, proctalgie. Vaak (≥1/100 tot <1/10): trombocytopenie, lymfopenie, hyperurikemie, dysgeusie, syncope, anale pruritus, rectale hemorragie, anale fissuur, eczeem, gezwollen gezicht, exfoliatieve uitslag, orale candidiasis, hypothyreoïdie, hypokaliëmie, hyperbilirubinemie, perifeer oedeem, productsmaak abnormaal. Soms (≥1/1000 tot <1/100): jicht, retinopathie, proctitis, DRESS, urticaria, creatinine in bloed verhoogd, pre-renale azotemie met of zonder acuut renaal falen. Zelden (≤1/1000): SJS, TEN, erythema multiforme. Farmacotherapeutische categorie: Direct werkende antivirale middelen. ATC code: J05AE11. Afleverstatus: UR. Registratiehouder: Janssen Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B2340 Beerse, België. Uitgebreide productinformatie: zie voor volledige SPC www.janssennederland.nl. Datum: 18/12/2013

Janssen-Cilag B.V.

Productinformatie behorende bij advertentie elders in dit blad

Telefoon: 0800-242 42 42 • E-mail: [email protected] • Website: www.janssennederland.nl

PHNL

/INC/

0114

/000

1

JAN 0892 bijsluiter 88x116_DEF.indd 1 30/01/14 09:50

INCIVO® (telaprevir) - Verkorte Productinformatie voor gebruik in Nederland

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via www.lareb.nl.

Samenstelling: INCIVO® filmomhulde tabletten. Elke tablet bevat 375 mg telaprevir. Farmaceutische vorm: Gele, capsulevormige tablet van ongeveer 20 mm lang, waarop aan één kant ‘T375’ staat. Indicaties: INCIVO, in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, is geïndiceerd voor de behandeling van genotype 1 chronische hepatitis C bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte (waaronder cirrose) (1) die nooit eerder behandeld werden (therapienaïef), of (2) die eerder behandeld werden met interferon alfa (gepegyleerd of niet gepegyleerd) als monotherapie of in combinatie met ribavirine, waaronder patiënten met een recidief, partiële responders en patiënten zonder respons (null responders). Dosering en wijze van toediening: INCIVO, 1125 mg (drie filmomhulde tabletten van 375 mg) dient tweemaal daags (b.i.d.) oraal met voedsel te worden ingenomen. Als alternatief kan 750 mg (twee tabletten van 375 mg) iedere 8 uur (q8h) oraal met voedsel ingenomen worden. De totale dagelijkse dosis is 6 tabletten (2.250 mg). INCIVO moet worden toegediend in combinatie met ribavirine en ofwel peginterferon alfa-2a ofwel -2b. Aanbevolen wordt dat patiënten met ribonucleïnezuur van het hepatitis C virus (HCV-RNA) > 1.000 IE/ml in week 4 of week 12 met de behandeling stoppen. Behandelduur: De behandeling met INCIVO moet worden gestart in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine en gedurende 12 weken worden aangehouden. Patiënten zonder cirrose die therapienaïef zijn of een recidief hadden op een eerdere behandeling, en bij wie HCV-RNA ondetecteerbaar is in week 4 en 12, moeten additioneel nog 12 weken behandeld worden met alleen peginterferon alfa en ribavirine, voor een totale behandelingsduur van 24 weken. Voor alle andere patiënten wordt een additionele behandelingsperiode van 36 weken met alleen peginterferon alfa en ribavirine aanbevolen, voor een totale behandelingsduur van 48 weken. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Gelijktijdige toediening met werkzame stoffen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende gebeurtenissen. Dit zijn onder andere de werkzame stoffen alfuzosine, amiodaron, bepridil, kinidine, astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, moederkoornalkaloïden (dihydro-ergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine), lovastatine, simvastatine, atorvastatine, sildenafil of tadalafil (alleen indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie), quetiapine en oraal toegediend midazolam of triazolam. Gelijktijdige toediening met klasse-Ia- of -III-antiaritmica, behalve intraveneus lidocaïne. Gelijktijdige toediening van INCIVO met werkzame stoffen die CYP3A sterk induceren, bijvoorbeeld rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum), carbamazepine, fenytoïne en fenobarbital en dus kunnen leiden tot lagere blootstelling en verlies van werkzaamheid van INCIVO. Raadpleeg de SPC van peginterferon alfa en van ribavirine voor een lijst met de contra-indicaties van deze producten, aangezien INCIVO in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine gebruikt moet worden. Belangrijkste waarschuwingen en voorzorgen: Ernstige rash: Er zijn ernstige, mogelijk levensbedreigende en fatale huidreacties gemeld bij de INCIVO-combinatiebehandeling. Toxische epidermale necrolyse (TEN), inclusief fatale afloop, is waargenomen na het in de handel brengen. Fatale gevallen zijn gerapporteerd bij patiënten met progressieve rash en systemische symptomen die INCIVO-combinatiebehandeling bleven krijgen nadat een ernstige huidreactie geïdentificeerd was. In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies had 0,4% van de patiënten vermoedelijk Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS). In de klinische praktijk met INCIVO had minder dan 0,1% van de patiënten stevensjohnsonsyndroom (SJS). In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies werd ernstige rash (voornamelijk eczemateus, met jeuk en die meer dan 50% van het lichaamsoppervlak beslaat) gemeld bij 4,8% van de patiënten die behandeld werden met de INCIVO-combinatiebehandeling tegenover 0,4% van degenen die behandeld werden met peginterferon alfa en ribavirine. Voorschrijvers dienen ervoor te zorgen dat de patiënten volledig geïnformeerd zijn over het risico op ernstige rash en dat ze hun voorschrijvend arts onmiddellijk moeten raadplegen zodra ze een nieuwe rash krijgen of als een bestaande rash verergert. Alle gevallen van rash moeten regelmatig gecontroleerd worden op progressie tot de rash is verdwenen. In het geval van een ernstige huidreactie, moet stopzetting van andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij geassocieerd zijn met ernstige huidreacties overwogen worden. Anemie: In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies namen de totale incidentie en de ernst van anemie toe bij de INCIVO-combinatiebehandeling in vergelijking met een behandeling met alleen peginterferon alfa en ribavirine. Voor de behandeling van anemie dient men de SPC van ribavirine te raadplegen voor de richtlijnen over de dosisverlaging. Als de behandeling met ribavirine wordt stopgezet voor de behandeling van anemie, moet ook de behandeling met INCIVO definitief worden stopgezet. Als de behandeling met INCIVO wordt stopgezet voor anemie, kunnen patiënten verdergaan met de behandeling met peginterferon alfa en ribavirine. Hemoglobine dient voor en tijdens de INCIVO-combinatiebehandeling op regelmatige tijdstippen gecontroleerd te worden. De dosis van INCIVO mag niet worden verlaagd en de behandeling met INCIVO mag niet worden hervat indien stopgezet. Zwangerschap en anticonceptie bij mannen en vrouwen: INCIVO wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen. Zowel vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en hun mannelijke partners, als mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten tijdens en na de behandeling met INCIVO twee effectieve anticonceptiemethoden gebruiken, zoals wordt aanbevolen in de SPC van ribavirine. Hormonale anticonceptiva kunnen worden voortgezet, maar zijn wellicht niet betrouwbaar tijdens gebruik van INCIVO en gedurende maximaal twee maanden na het stoppen met INCIVO. Cardiovasculair: Gebruik van INCIVO moet worden vermeden bij patiënten met congenitale QT-verlenging, of met een familiale voorgeschiedenis van congenitale QT-verlenging of plotse dood. Algemeen: INCIVO mag niet als monotherapie worden toegediend en mag alleen worden voorgeschreven in combinatie met zowel peginterferon alfa als ribavirine. De SPC van peginterferon alfa en van ribavirine moeten daarom worden geraadpleegd voordat de behandeling met INCIVO wordt gestart. Interacties: INCIVO is een sterke, tijdsafhankelijke remmer van CYP3A4 (d.w.z. remming kan sterker zijn tijdens de eerste twee weken van behandeling) en remt P-gp ook aanzienlijk. Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp induceren, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verlagen. Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp remmen, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verhogen. Toediening van INCIVO kan de systemische blootstelling aan geneesmiddelen die substraat zijn van CYP3A of P-gp verhogen, wat het therapeutisch effect en bijwerkingen van die middelen kan verhogen of verlengen. Telaprevir remt de organisch anion-transporterende polypeptiden OATP1B1 en OATP2B1. Op basis van de resultaten van klinische geneesmiddelinteractiestudies, kan inductie van metabole enzymen door telaprevir niet worden uitgesloten. Voor een overzicht van interacties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen, zie SPC. Bijwerkingen: op INCIVO (ingenomen in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine): Zeer vaak (≥1/10): anemie, pruritus, rash, nausea, diarree, braken, hemorroïden, proctalgie. Vaak (≥1/100 tot <1/10): trombocytopenie, lymfopenie, hyperurikemie, dysgeusie, syncope, anale pruritus, rectale hemorragie, anale fissuur, eczeem, gezwollen gezicht, exfoliatieve uitslag, orale candidiasis, hypothyreoïdie, hypokaliëmie, hyperbilirubinemie, perifeer oedeem, productsmaak abnormaal. Soms (≥1/1000 tot <1/100): jicht, retinopathie, proctitis, DRESS, urticaria, creatinine in bloed verhoogd, pre-renale azotemie met of zonder acuut renaal falen. Zelden (≤1/1000): SJS, TEN, erythema multiforme. Farmacotherapeutische categorie: Direct werkende antivirale middelen. ATC code: J05AE11. Afleverstatus: UR. Registratiehouder: Janssen Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B2340 Beerse, België. Uitgebreide productinformatie: zie voor volledige SPC www.janssennederland.nl. Datum: 18/12/2013

Janssen-Cilag B.V.

Productinformatie behorende bij advertentie elders in dit blad

Telefoon: 0800-242 42 42 • E-mail: [email protected] • Website: www.janssennederland.nl

PHNL

/INC/

0114

/000

1

JAN 0892 bijsluiter 88x116_DEF.indd 1 30/01/14 09:50

Verkorte samenvatting van de productkenmerken van Pegasys®

Samenstelling: Pegasys® bevat peginterferon alfa-2a, gevormd door conjugatie van PEG-reagens (molecuulmassa 40 KD) aan interferon alfa-2a. Pegasys is beschikbaar in voorgevulde wegwerpspuit met 90, 135 of 180 μg peginterferon alfa-2a per 0,5 ml en voorgevulde pen met gebruiksklare oplossing voor injectie (alleen 135 of 180 μg). Indicatie: 1. chronische hepatitis C (CHC) bij niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 5 jaar en ouder en bij volwassen patiënten die positief zijn voor HCV-RNA in het serum, inclusief volwassen patiënten met gecompenseerde cirrose en/of co-infectie met klinisch stabiele HIV. De optimale behandeling is in combinatie met ribavirine. Voor volwassenen is deze combinatie geïndiceerd bij naïeve patiënten en patiënten bij wie eerdere behandeling met interferon alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) ontoereikend was. Bij behan-deling tijdens de kindertijd is het van belang er rekening mee te houden dat groeiremming wordt geïnduceerd. Het is onduidelijk of deze groeiremming omkeerbaar is. 2. HBeAg-positieve of -negatieve chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor alfa interferonen of een van de hulp stoffen, auto-immuun hepatitis, ernstige leverdisfunctie of gedecompenseerde levercirrose, ernstige al bestaande hartaandoening in de anamnese en HIV-CHC patiënten met cirrose en een Child-Pugh score ≥6 behalve als deze volledig toegeschreven kan worden aan indirecte hyperbilirubinemie veroorzaakt door geneesmiddelen zoals atazanavir en indinavir, combinatie met telbivudine, neonaten en kinderen tot 3 jaar oud vanwege de hulpstof benzylalcohol en de aanwezigheid of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische aandoening bij pediatrische patiënten. Dosering en wijze van toediening: de aanbevolen dosering Pegasys voor pediatrische patiënten is afhankelijk van het lichaamsoppervlak (minimaal 0,7 m2) en voor volwassen patiënten de aanbevolen dosering 180 μg eenmaal per week, subcutaan toegediend in buik of dij. De therapieduur is o.a. afhankelijk van het genotype, basale ‘viral load’ en de respons. Belangrijkste waarschuwingen: ernstige effecten op het centrale zenuwstelsel, voornamelijk depressie, suïcidale gedachten en pogingen tot suïcide, zijn waargenomen bij enkele patiënten tijdens en soms nog tot 6 maanden na Pegasys-behandeling. Pegasys-behandeling werd in verband gebracht met anemie (in combinatie met ribavirine), trombo-cytopenie, leukopenie, neutropenie en lymfopenie. Pancytopenie en beenmergsuppressie werden in verband gebracht met Pegasys in combinatie met ribavirine en azathioprine. Bij gebruik van alfa interferonen zijn schildklierfunctie-afwijkingen of verergering van schildklieraandoeningen gemeld. Hypertensie, supraventriculaire aritmieën, decompensatio cordis, pijn op de borst en myocardinfarct zijn in verband gebracht met alfa-interferontherapie. Indien tijdens behandeling aanwijzingen voor leverdecompensatie ontstaan dient de behandeling met Pegasys onmiddellijk gestaakt te worden. Ernstige, acute overgevoeligheidsreacties zijn zelden waargenomen tijdens behandeling met alfa interferonen. Auto-immuunziekte en gevallen van het Vogt-Koyanagi-Harada syndroom zijn gemeld. Ernstige infecties zijn gemeld tijdens behandeling met alfa interferonen. Bij Pegasys zijn hypogly-kemie, hyperglykemie, diabetes mellitus, retinopathie en pulmonale symptomen waargenomen. Tevens zijn exacerbatie en provocatie van psoriasis en sarcoïdose waargenomen. Lever- en niertrans-plantaatafstotingen zijn gemeld met Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine. In combinatie met ribavirine zijn er dentale en periodontale aandoeningen gemeld. Voorzichtigheid is geboden als Pegasys en ribavarine toegevoegd worden aan een HAART therapie. Pegasys mag alleen tijdens de zwangerschap gebruikt worden wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Borstvoeding moet voorafgaand aan de behandeling worden gestopt. Bijwerkingen: in studies bleek het veiligheidsprofiel van Pegasys bij CHB gelijk aan dat bij CHC. Met uitzondering van pyrexie was de frequentie van de meerderheid van de bijwerkingen opmerkelijk lager bij patiënten met CHB dan bij patiënten met CHC. Bij patiënten met HIV-CHC co-infectie waren de klinische bijwerkingprofielen gemeld voor Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine, gelijk aan die bij patiënten met CHC mono-infectie. Zeer vaak (≥1/10) voorkomende bijwerkingen tijdens Pegasys monotherapie of in combinatie met ribavirine i.h.g. van CHC zijn anorexie, hoofdpijn, angst, verminderde concentratie, dyspnoe, hoesten, alopecia, pruritus, dermatitis, droge huid, myalgie, artralgie, vermoeidheid, pyrexie, en asthenie. Bijwerkingen zeer vaak, tijdens behandeling met Pegasys in combinatie met ribavirine bij CHC, of vaak (>1/100 tot <1/10) bij Pegasys monotherapie bij CHB, voor komend zijn depressie, slapeloosheid, duizelig heid, diarree, misselijkheid, buikpijn, rillingen, pijn, reacties op de injectieplaats en prikkel-baarheid. Afleverstatus: U.R. Pegasys wordt volledig vergoed. Volledige productinformatie is beschikbaar bij Roche Nederland B.V., Postbus 44, 3440 AA WOERDEN. Telefoon: 0348-438171, www.roche.nl (03/2013, v1)

Voor meer informatie: zie www.rochevirology.nl

2013-01-07 Pegasys bijsluiter 83x119mm.indd 1 07-01-14 17:37

Verkorte SPC XIFAXAN® 550 mg Filmomhulde TablettenNaam van het geneesmiddel XIFAXAN® 550 mg filmomhulde tabletten. Registratiehouder Norgine BV, Hogehilweg 7, Amsterdam. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling Elke filmomhulde tablet bevat 550 mg rifaximine. Farmacotherapeutische groep Intestinale, anti-infectiemiddelen-antibiotica. Farmaceutische vorm Filmomhulde tablet. Therapeutische indicaties XIFAXAN® is geïndiceerd voor de vermindering van recidiverende episodes van manifeste hepatische encefalopathie bij patiënten ≥ 18 jaar. Contra-indicaties Overgevoeligheid voor rifaximine, rifamycine-derivaten of voor de hulpstoffen van XIFAXAN®, Gevallen van darmobstructie. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Clostridium difficile geassocieerde diarree (CDAD) is gemeld bij het gebruik van bijna alle antibacteriële middelen, inclusief rifaximine. De kans dat een rifaximine behandeling gepaard gaat met CDAD en pseudomembraneuze colitis (PMC) kan niet worden uitgesloten. Vanwege het gebrek aan gegevens en de kans op ernstige verstoring van de darmflora met onbekende gevolgen, wordt gelijktijdige toediening van rifaximine met andere rifamycines niet aanbevolen. Patiënten dienen te worden ingelicht dat, ondanks de verwaarloosbare absorptie van het geneesmiddel (minder dan 1%), rifaximine net zoals alle rifamycine-derivaten een roodachtige verkleuring van de urine kan veroorzaken. Verminderde leverfunctie: met voorzichtigheid gebruiken bij patiënten met ernstige (Child-Pugh C) leverfunctiestoornis en bij patiënten met MELD (Model for End-Stage Liver Disease) score > 25. Vanwege de effecten op de darmflora zou de werkzaamheid van oestrogeen bevattende orale anticonceptiva kunnen afnemen na inname van rifaximine. Echter, dergelijke interacties zijn niet vaak gemeld. Het wordt aanbevolen om aanvullende anticonceptiemaatregelen te nemen, in het bijzonder wanneer het oestrogeengehalte van orale anticonceptiva lager is dan 50 mg. Bijwerkingen Infecties en parasitaire aandoeningen: Soms: Clostridia-infectie, urineweginfectie, candidiasis. Zelden: Pneumonie, cellulitis, bovenste luchtweg-infecties, rhinitis. Bloed- en lymfestelselaandoeningen: Soms: Anemie. Niet bekend: Trombocytopenie. Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Soms: Anorexie, hyperkaliëmie. Zelden: Dehydratie. Psychische stoornissen: Vaak: Depressie. Soms: Verwarde toestand, angst, hypersomnie, insomnia. Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: Duizeligheid, hoofdpijn. Soms: Evenwichts-stoornissen, amnesie, convulsie, aandachtsstoornissen, hypo-esthesie, geheugen vermindering. Niet bekend: Anafylactische reacties, angio-oedeem, overgevoeligheid. Bloedvataandoeningen: Soms: Opvliegers. Zelden: Hypertensie, hypotensie. Niet bekend: Presyncope, syncope. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Vaak: Dyspneu. Soms: Pleurale effusie. Zelden: Chronische obstructieve longziekte. Maagdarmstelsel-aandoeningen: Vaak: Bovenbuik-pijn, abdominale distensie, diarree, misselijkheid, braken, ascites. Soms: Abdominale pijn, oesofagusspataderen-bloeding, droge mond, maagongemak. Zelden: Constipatie. Lever- en galaandoeningen: Niet bekend: Abnormale leverfunctietests. Huid- en onderhuidaandoeningen: Vaak: Huiduitslag, pruritus. Niet bekend: Dermatitis, eczeem. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Vaak: Spierspasmen, artralgie. Soms: Myalgie. Zelden: Rugpijn. Nier- en urinewegaandoeningen: Soms: Dysurie, pollakisurie. Zelden: Proteïnurie. Algemene aandoeningen en toedieningsplaats-stoornissen: Vaak: Oedeem perifeer. Soms: Oedeem, pyrexie. Zelden: Asthenie. Onderzoeken: Niet bekend: Abnormale INR-waarden (International Normalised Ratios). Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties: Soms: Val. Zelden: Kneuzing, procedurepijn. Kanalisatie UR. Prijs Voor prijzen zie Z-index. Datum 28 januari 2013. Volledige SPC is op aanvraag verkrijgbaar.

1. Bass, N.M., et al. N Engl J Med, 2010; 362(12):1071-81. 2. Sanyal, A., et al. Aliment Pharmacol Ther, 2011; 34(8):853-61.

NIE

UW

SCORE Communication • XIF1027

SAMENVATTING PROEFSCHRIFT CINDy KUNNE

‘Mouse Models of cholestatic liver disease; pfic revisited’


Proefschriftenservice

Het is voor leden van de vereni-

ging mogelijk om via het secre-

tariaat recente proefschriften

aan te vragen. Aan toekomstige

promovendi wordt verzocht om

een exemplaar van hun proef-

schrift toe te zenden aan het

secretariaat onder vermelding

van correspondentieadres, zodat

aanvragen doorgestuurd kunnen

worden naar de promovendus.


Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten.Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling: Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten bevatten 500 mg ursodeoxycholzuur (UDCA) per tablet. Therapeutische indicaties: Het oplossen van cholesterolgalstenen bij patiënten: die één of meer röntgendoorschijnende (röntgennegatieve) galstenen, bij voorkeur met een doorsnede van niet meer dan 2 cm, in een goed functionerende galblaas hebben; die een chirurgische ingreep weigeren of waarbij chirurgisch ingrijpen niet is geïndiceerd; bij wie een oververzadiging van cholesterol is aangetoond door een chemisch onderzoek van de gal verkregen door duodenumsondage. Als adjuvante medicatie vóór en na galsteenvergruizing (lithotripsie). Primaire biliaire cirrose (PBC). Behandeling van chronische (≥ 6 maanden) milde tot matig-ernstige hepatobiliaire aandoeningen (leveraandoeningen tenminste 2-3 maal de bovenste normwaarde) ten gevolge van cystische fibrose bij kinderen en jong-volwassenen. Dosering: Oplossen van galstenen (al dan niet in combinatie met lithotripsie): 8 - 10 mg UDCA per kg lichaamsgewicht per dag. De filmomhulde tabletten moeten in zijn geheel met wat vloeistof geslikt worden ’s avonds tegen bedtijd. Ze moeten regelmatig ingenomen worden. Behandeling van PBC: stadia I - III: De dagelijkse dosis is afhankelijk van het lichaamsgewicht en varieert van 1½ tot 3½ filmomhulde tabletten (12 – 16 mg ursodeoxycholzuur per kg lichaamgewicht). Gedurende de eerste 3 maanden van de behandeling dienen Ursofalk 500 mg filmomhulde tabletten in verdeelde doses te worden ingenomen tijdens de dag. Wanneer de leverfunctie verbetert kan de totale dagelijkse dosis eenmaal daags ’s avonds worden ingenomen. De filmomhulde tabletten moeten in zijn geheel met wat vloeistof geslikt worden ’s avonds tegen bedtijd. Ze moeten regelmatig ingenomen worden. Stadium IV: in combinatie met een verhoogd serumbilirubinegehalte (> 40 μg/L; geconjugeerd) dient in eerste instantie slechts de helft van de normale dosering (zie dosering voor stadia I - III) te worden gegeven (6-8 mg UDCA per kg lichaamsgewicht per dag, overeenkomend met ongeveer 1 tot 1,5 tablet Ursofalk®). Aan patiënten met PBC (stadium IV) zonder verhoogd serum bilirubinegehalte is het toegestaan direct de normale aanvangsdosering (zie dosering stadia I -III) te geven. Behandeling van hepatobiliaire aandoeningen ten gevolge van cystische fibrose: de dosering van UDCA bij de behandeling van hepatobiliaire aandoeningen ten gevolge van cystische fibrose, bedraagt 15-20 mg/kg/dag, overeenkomend met 1 tot 2-3 tabletten, in te nemen in 2 tot 3 porties gedurende de dag. Voor lagere doseringen dan 500 mg zijn Ursofalk® capsules van 250 mg beschikbaar. Wijze van toediening: oraal. Bijwerkingen: Maagdarmstelselaandoeningen: (vaak, ≥ 1/100, <1/10) kleverige ontlasting of diarree; (zeer zelden <1/10.000) ernstige pijn in de rechter bovenbuik tijdens de behandeling van PBC. Lever- en galaandoeningen: (zeer zelden <1/10.000) verkalking van galstenen; decompensatie van levercirrose tijdens de behandeling van gevorderde stadia van PBC die gedeeltelijk afnam na het staken van de behandeling. Overgevoeligheidsreacties: (zeer zelden <1/10.000) urticaria. Contra-indicaties: acute ontstekingen aan de galblaas of de galwegen; occlusie van de galwegen (occlusie van de ductus choledochus of een ductus cysticus); veelvuldige galkolieken; röntgenondoorschijnende verkalkte galstenen; verminderde contractiliteit van de galblaas; overgevoeligheid voor galzuren of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen: Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten dienen onder medisch toezicht te worden gebruikt. Tijdens de eerste drie maanden van de behandeling dienen elke 4 weken de leverfunctiewaarden AST, ALT en γ-GT te worden gecontroleerd, daarna elke 3 maanden. Naast het onderscheid kunnen maken tussen wel of niet reagerende patiënten die behandeld worden voor PBC, maakt deze controle ook een vroege detectie mogelijk van potentiële verslechtering van de leverfunctie, met name bij patiënten met gevorderde PBC. Bij gebruik voor het oplossen van galstenen: om de therapeutische progressie van het oplossen van galstenen te kunnen beoordelen, en om tijdig eventuele verkalking van de stenen te kunnen vaststellen moet de galblaas, afhankelijk van de afmeting van de stenen, 6 tot 10 maanden na aanvang van de behandeling worden gevisualiseerd (orale cholecystografie) met totaalbeeld en occlusies in staande en liggende houding (ultrasone controle). Indien de galblaas op röntgenfoto’s niet kan worden gevisualiseerd, of in geval van verkalkte stenen, verminderde contractiliteit van de galblaas of frequente episodes van galkoliek, moet de behandeling met Ursofalk® worden gestaakt. Bij gebruik voor de behandeling van gevorderde PBC: in zeer zeldzame gevallen is decompensatie van levercirrose waargenomen, die gedeeltelijk afnam na het staken van de behandeling. Indien diarree optreedt moet de dosering worden verlaagd, en in geval van aanhoudende diarree moet de behandeling worden gestaakt. Verpakking: doordrukstrip van transparante, kleurloze PVC/PVDC en aluminiumfolie; 100 filmomhulde tabletten in een doos. Afleverstatus en vergoeding: U.R. en volledig vergoed. RVG 112405. Registratiehouder: Dr. Falk Pharma Benelux B.V., Claudius Prinsenlaan 136A, NL-4818CP Breda, Nederland. Voor informatie: Dr. Falk Pharma Benelux B.V., Breda, 076-5244200, of raadpleeg de volledige SPC. Versie verkorte SPC-tekst: 20130516.

Referentie: 1. SPC Ursofalk® 500 mg tabletten RVG 112405. 2. SPC Ursofalk® 250 mg capsules RVG 08384.3. SPC Ursofalk® 50 mg/ml suspensie RVG 101647.4. Kane S, et al. American Journal of Medicine 2003; 114: 39-43.

65-2

013-

NL

Eén lever. Eén leven.

Eénmaal daags één tablet VIREAD.

Viread™ bij chronische hepatitis BSnelle en aanhoudende suppressie1-3

Toenemende HBsAg seroconversie1-3

Geen resistentie na 6 jaar1-3

Viread® labelwijziging: gebruik bij zwangerschap Het gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat tijdens

de zwangerschap kan zo nodig worden overwogen1

Gilead Sciences Netherlands B.V.www.gilead.comVoor productinformatie zie elders in dit blad

right from the start

174/NL/13-01/PM/1014

23

Verkorte productinformatie Viread 245 mg filmomhulde tablettenSamenstelling: Elke filmomhulde tablet bevat 245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat), overeenkomend met 300 mg tenofovirdisoproxilfumaraat of 136 mg tenofovir. Farmacotherapeutisch groep: Nucleoside en nucleotide reverse transcriptase-remmers, ATC-code: J05AF07. Indicaties: HIV-1-infectie: Viread is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen van meer dan 18 jaar oud. Hepatitis B-infectie: Viread is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij volwassenen met: 1) gecompenseerde leverziekte, met aangetoonde actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-alanineaminotransferase (ALAT)-spiegels en histologisch aangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose. 2) gedecompenseerde leverziekte. Viread 245 mg filmomhulde tabletten zijn geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij adolescenten in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar met gecompenseerde leverziekte en aangetoonde immuun-actieve ziekte, d.w.z. actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-ALAT-spiegels en histologisch aangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: Bekende overgevoeligheid voor tenofovir, tenofovirdisoproxilfumaraat of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgen: Het wordt aanbevolen de nierfunctie (creatinineklaring en serumfosfaat) te berekenen voordat wordt begonnen met de behandeling met Viread. Het eerste jaar behandeling moet de nierfunctie iedere vier weken gecontroleerd en daarna elke drie maanden. Bij patiënten met het risico op nierfunctiestoornis, dient overwogen te worden om de nierfunctie vaker te controleren.Indien bij patiënten, het serumfosfaat gehalte < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) is of de creatinineklaring < 50 ml/min afgenomen is, moet de nierfunctie binnen één week opnieuw beoordeeld worden, inclusief metingen van glucose- en kaliumgehalted in het bloed an van het glucosegehalte in de urine. Bij patiënten met een afname van het serum fosfaatgehalte naar < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) of een afname van het creatinineklaring naar <50 ml/min ,dient het onderbreken van de behandeling met Viread overwogen te worden. Bij patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie, moeten de mogelijke voordelen van behandeling worden afgenomen tegen de mogelijke risico’s. Indien gelijktijdig gebruik van Viread en nefrotoxische middelen, of van Viread en geneesmiddelen met hetzelfde renale transportsysteem (hOAT1 en 3 of MRP4 ) onvermijdelijk is, dient de renale functie wekelijks gecontroleerd te worden. Om het risico van lactaatacidose te minimaliseren bij toediening van nucleoside-analogen in combinatie met Viread moeten de patiënten nauwgezet worden gevolgd. Bij gelijktijdig gebruik van Viread en didanosine moet nauwgezet gecontroleerd worden op bijwerkingen van didanosine. Bij patiënten die voor chronish hepatisB behandeld worden, moet voorzichtigheid en controle geboden worden, voor tekenen van exacerbaties van hepatitis, in het bijzonderlijk na het stoppen van de behandeling. Indien geschikt, kan hervatting van de behandeling gerechtvaardigd zijn. Viread bevat lactose. Daarom moet Viread niet gebruikt worden bij patiënten met galactose intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie of glucose-galactose malabsortie. Zwangerschap: Een matige hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (tussen 300 en 1.000 zwangerschapsuitkomsten) duidt erop dat tenofovirdiso proxilfumaraat niet tot afwijkingen leidt of foetaal/neontaal toxisch is. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Het gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat tijdens de zwangerschap kan zo nodig worden overwogen. Bijwerkingen: De meest gerapporteerde, zeer vaak (≥ 1/10) bijwerkingen zijn: hypofosfatemie, duizeligheid, diarree, braken, misselijkheid, uitslag, asthenie. Vaak (≥ 1/100, < 1/10) werden de volgende bijwerkingen waargenomen: hoofdpijn, abdominale pijn, opgezette buik, flatulentie, verhoogde transaminasen, vermoeidheid; Soms (≥ 1/1.000, < 1/100): hypokaliëmie, pancreatitis, rabdomyolyse, spierzwakte, verhoogd creatinine; Zelden(≥ 1/10.000, < 1/1.000): lactaatacidose, hepatische steatose, hepatitis, angio-oedeem, osteomalacie (die zich manifesteert als botpijn en zelden bijdraagt aan het ontstaan van fracturen), myopathie, acuut nierfalen, nierfalen, acute tubulaire necrose, proximale niertubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi), nefritis (waaronder acute interstitiële nefritis), nefrogene diabetes insipidus. Deze bijwerking kan optreden als gevolg van proximale niertubulopathie. Er wordt vanuit gegaan dat dit bij afwezigheid van deze aandoening niet in een oorzakelijk verband staat met tenofovirdisoproxilfumaraat. Verpakking: Doos met 1 of 3 flacons met 30 filmomhuldetabletten. Afleverstatus: UR. Vergoeding: volledige vergoeding. Prijs: zie Z-index. Registratiehouder: Gilead Sciences International Limited, Cambridge CB21 6GT, Verenigd Koninkrijk. Bestudeer de samenvatting van productkenmerken alvorens Viread voor te schrijven in het bijzonder vanwege dosering, bijwerkingen, waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, en interacties. Neem voor meer inlichtingen contact op met de lokale vertegenwoordiger: Gilead Sciences Netherlands BV, WTC, Toren D, 7e Verdieping, Strawinskylaan 779, 1077 XX Amsterdam.

De volledige informatie kunt u aanvragen bij Gilead Sciences.

Referenties 1. VIREAD, summary of Product Characteristics, november 2012. 2. Marcellin et al. AASLD 2012, Poster #374. 3. Marcellin et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatits B: a 5-year open-label follow-up study, Lancet (in press).

174/NL/13-01/PM/1014

Verkorte productinformatie Viread 245 mg filmomhulde tablettenSamenstelling: Elke filmomhulde tablet bevat 245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat), overeenkomend met 300 mg tenofovirdisoproxilfumaraat of 136 mg tenofovir. Farmacotherapeutisch groep: Nucleoside en nucleotide reverse transcriptase-remmers, ATC-code: J05AF07. Indicaties: HIV-1-infectie: Viread is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen van meer dan 18 jaar oud. Hepatitis B-infectie: Viread is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij volwassenen met: 1) gecompenseerde leverziekte, met aangetoonde actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-alanineaminotransferase (ALAT)-spiegels en histologisch aangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose. 2) gedecompenseerde leverziekte. Viread 245 mg filmomhulde tabletten zijn geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij adolescenten in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar met gecompenseerde leverziekte en aangetoonde immuun-actieve ziekte, d.w.z. actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-ALAT-spiegels en histologisch aangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: Bekende overgevoeligheid voor tenofovir, tenofovirdisoproxilfumaraat of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgen: Het wordt aanbevolen de nierfunctie (creatinineklaring en serumfosfaat) te berekenen voordat wordt begonnen met de behandeling met Viread. Het eerste jaar behandeling moet de nierfunctie iedere vier weken gecontroleerd en daarna elke drie maanden. Bij patiënten met het risico op nierfunctiestoornis, dient overwogen te worden om de nierfunctie vaker te controleren.Indien bij patiënten, het serumfosfaat gehalte < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) is of de creatinineklaring < 50 ml/min afgenomen is, moet de nierfunctie binnen één week opnieuw beoordeeld worden, inclusief metingen van glucose- en kaliumgehalted in het bloed an van het glucosegehalte in de urine. Bij patiënten met een afname van het serum fosfaatgehalte naar < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) of een afname van het creatinineklaring naar <50 ml/min ,dient het onderbreken van de behandeling met Viread overwogen te worden. Bij patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie, moeten de mogelijke voordelen van behandeling worden afgenomen tegen de mogelijke risico’s. Indien gelijktijdig gebruik van Viread en nefrotoxische middelen, of van Viread en geneesmiddelen met hetzelfde renale transportsysteem (hOAT1 en 3 of MRP4 ) onvermijdelijk is, dient de renale functie wekelijks gecontroleerd te worden. Om het risico van lactaatacidose te minimaliseren bij toediening van nucleoside-analogen in combinatie met Viread moeten de patiënten nauwgezet worden gevolgd. Bij gelijktijdig gebruik van Viread en didanosine moet nauwgezet gecontroleerd worden op bijwerkingen van didanosine. Bij patiënten die voor chronish hepatisB behandeld worden, moet voorzichtigheid en controle geboden worden, voor tekenen van exacerbaties van hepatitis, in het bijzonderlijk na het stoppen van de behandeling. Indien geschikt, kan hervatting van de behandeling gerechtvaardigd zijn. Viread bevat lactose. Daarom moet Viread niet gebruikt worden bij patiënten met galactose intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie of glucose-galactose malabsortie. Zwangerschap: Een matige hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (tussen 300 en 1.000 zwangerschapsuitkomsten) duidt erop dat tenofovirdiso proxilfumaraat niet tot afwijkingen leidt of foetaal/neontaal toxisch is. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Het gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat tijdens de zwangerschap kan zo nodig worden overwogen. Bijwerkingen: De meest gerapporteerde, zeer vaak (≥ 1/10) bijwerkingen zijn: hypofosfatemie, duizeligheid, diarree, braken, misselijkheid, uitslag, asthenie. Vaak (≥ 1/100, < 1/10) werden de volgende bijwerkingen waargenomen: hoofdpijn, abdominale pijn, opgezette buik, flatulentie, verhoogde transaminasen, vermoeidheid; Soms (≥ 1/1.000, < 1/100): hypokaliëmie, pancreatitis, rabdomyolyse, spierzwakte, verhoogd creatinine; Zelden(≥ 1/10.000, < 1/1.000): lactaatacidose, hepatische steatose, hepatitis, angio-oedeem, osteomalacie (die zich manifesteert als botpijn en zelden bijdraagt aan het ontstaan van fracturen), myopathie, acuut nierfalen, nierfalen, acute tubulaire necrose, proximale niertubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi), nefritis (waaronder acute interstitiële nefritis), nefrogene diabetes insipidus. Deze bijwerking kan optreden als gevolg van proximale niertubulopathie. Er wordt vanuit gegaan dat dit bij afwezigheid van deze aandoening niet in een oorzakelijk verband staat met tenofovirdisoproxilfumaraat. Verpakking: Doos met 1 of 3 flacons met 30 filmomhuldetabletten. Afleverstatus: UR. Vergoeding: volledige vergoeding. Prijs: zie Z-index. Registratiehouder: Gilead Sciences International Limited, Cambridge CB21 6GT, Verenigd Koninkrijk. Bestudeer de samenvatting van productkenmerken alvorens Viread voor te schrijven in het bijzonder vanwege dosering, bijwerkingen, waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, en interacties. Neem voor meer inlichtingen contact op met de lokale vertegenwoordiger: Gilead Sciences Netherlands BV, WTC, Toren D, 7e Verdieping, Strawinskylaan 779, 1077 XX Amsterdam.

De volledige informatie kunt u aanvragen bij Gilead Sciences.

Referenties 1. VIREAD, summary of Product Characteristics, november 2012. 2. Marcellin et al. AASLD 2012, Poster #374. 3. Marcellin et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatits B: a 5-year open-label follow-up study, Lancet (in press).

174/NL/13-01/PM/1014


universiteit utrecht

Promotor: prof. p.d. siersema

prof. a.i.h. hoepelman

Co-promotor:dr. k.j. van erpecum

dr. j.e. arends

In dit proefschrift worden studies

beschreven die zich richten op het

voorspellen van de respons en bijwer-

kingen van antivirale behandeling van

chronische hepatitis C (CHC). Com-

binatietherapie met PEG-interferon en

ribavirine is bij 50-80% van de patiënten

succesvol en gaat tevens gepaard met

forse bijwerkingen. In dit proefschrift

tonen we aan dat steady-state ribavi-

rineconcentratie een onafhankelijke

voorspeller is van therapierespons en

dat ribavirine-afhankelijke factoren be-

langrijker voorspellers van non-respons

zijn dan PEG-interferon-gerelateerde

factoren (hoofdstuk 2). Tevens toonden

wij aan dat ribavirineconcentraties in de

vroege fase van antivirale behandeling

gebruikt kunnen worden om thera-

peutische steady-state concentraties te

voorspellen, zodat het mogelijk wordt

om tijdig dosisaanpassingen te doen met

potentiële gevolgen voor therapieres-

pons (hoofdstuk 3). Ook beschreven wij

dat het ferritine gehalte voor aanvang

van antivirale behandeling geen onaf-

hankelijke voorspeller van therapieres-

pons lijkt te zijn (hoofdstuk 4). Verder

toonden wij aan dat de endogene EPO-

productie bij CHC patiënten tijdens an-

tivirale therapie suboptimale respons is

in vergelijking met de normale humane

respons op anemie, een bevinding die

de toediening van EPO tijdens antivirale

behandeling ondersteunt (hoofdstuk 5).

In hoofdstuk 6 beschreven wij de kosten

die gepaard gaan met PEG-interferon

en ribavirine behandeling, op basis van

de databases van 2 grote Nederlandse

verzekeringsmaatschappijen. Verder

lieten wij in hoofdstuk 7 door middel

van een systematische review zien dat

therapieontrouw bij antivirale behande-

ling van zowel chronische hepatitis B als

C geen frequent fenomeen lijkt te zijn,

maar dat therapietrouw wel geassoci-

eerd was met een verhoogd risico op

falen van de behandeling. Vervolgens

beschreven wij in hoofdstuk 8 dat een

speciaal medicijndoosje met SMS herin-

neringen geen effect had therapietrouw,

ribavirine dalspiegels of virologische

respons van CHC patiënten tijdens

antivirale therapie. Tenslotte beschreven

wij dat 70% van de chronische hepatitis

B patiënten in onze prospectieve multi-

center studie een goede therapietrouw

had tijdens behandeling met entecavir,

waarbij jongere leeftijd en een negatieve

attitude ten opzichte van medicatie was

geassocieerd met therapieontrouw. Zelfs

in het geval van therapieontrouw leek de

virologische respons voldoende te zijn

(hoofdstuk 9).

De studies beschreven in dit proefschrift

kunnen gebruikt worden om de respons

op antivirale behandeling van CHC te

verbeteren. Ook met de introductie van

nieuwe antivirale middelen in de nabije

toekomst zal ribavirine immers een

hoeksteen blijven van de behandeling.

SAMENVATTING PROEFSCHRIFT LOTTE G. VAN VLERKEN

‘Antiviral treatment for chronic hepatitis C infection. Prediction of treatment response and side effects’


DAAR HEB JE NU WAT AAN

Nieuwe behandelingen in HCVKan ik daar op wachten?

We verwachten straks weer een stap voorwaarts als de nieuwe generatie DAA’s er is. De eerste klinische studies zijn gepubli-ceerd. Kortom, een nieuwe behandeloptie. Tot het zover is heeft u bij iedere individuele patiënt dilemma’s. Zo heeft een patiënt in goede conditie een betere prognose. Maar is de patiënt gemotiveerd? Is er een zwangerschapswens? Et cetera. Daarover zijn we graag met u in gesprek. Zodat uiteindelijk de patiënt er beter van wordt. Nu nog met peginterferon, want daar heb je nu wat aan.

JaNee

JaNee

JaNee

JaNee

Zie

voo

r p

rod

uct i

nfo

rmat

ie e

lder

s in

dez

e ui

tgav

e.

P

EG13

1001

0D

e af

geb

eeld

e p

erso

nen

zijn

nie

t d

e p

erso

nen

waa

rove

r g

esp

roke

n w

ord

t.

2013-10-30 Pegasys HCV advertenties_A4.indd 1 30-10-13 12:26

Lever, februari 2014 (website versie)

Documents

Transcript of Lever, februari 2014 (website versie)