Lever September 2012

NIEUWSBLAD VAN DE NEDERLANDSE VERENIGING VOOR HEPATOLOGIE

JAARGANG 36 NR. 3 SEPTEmBER 2012

Gerard van Berge Henegouwen, NVH bestuurder van het eerste uur 6 Hoe gaat het eigenlijk met

maaike Oosterveer? 9 LEVER Casus Dyspneu na Sclerotherapie 10 NVH Young Hepatologist 2012

Roeland Zoutendijk 21 LEVER op locatie Amsterdam Lever Centrum 23

2 LEVER NR 3 SEPTEMBER 2012 3

congresagenda 2 0 1 2

Omslagfoto: Oprichtingsacte NVH uit 1977. Overname van gegevens uit deze nieuwsbrief is toegestaan met bron vermelding. Correspondentie kan worden gestuurd naar het redactieadres. Vormgeving: M.art, Haarlem. ISSN nr.: 1574-7867. Deze uitgave is mede mogelijk gemaakt door Bristol-Myers Squibb, Gilead, Roche en Janssen-Cilag B.V.Organisatoren van congressen/symposia worden verzocht data tijdig door te geven en zoveel mogelijk rekening te houden met reeds geplande activiteiten.

■ 14 - 16 SEPTEmBER - EASL / AASLD Special Conference

Therapy of Hepatitis C: Clinical Application

and Drug Development

Locatie: Praag

Website: www.aasld.org

■ 20 - 22 SEPTEmBER Prague Hepatology Meeting

Locatie: Praag

Inlichtingen: www.congressprague.cz

■ 27 - 29 SEPTEmBER European Club for Liver Cell Biology

(ECLCB-5)

Locatie: Kasteel Schortinghuis, Spier

Website: www.eclcb.eu

■ 3 OkTOBER Cursorisch onderwijs in Maag-Darm-

Leverziekten.

Locatie: Jaarbeurs, Utrecht

Inlichtingen: Secretariaat NVMDL,

Postbus 657

2003 RR Haarlem

Tel.: 023 - 551 3016

Fax: 023 - 551 3087

E-mail: [email protected]

■ 4 - 5 OkTOBER NVH Najaarsmeeting

Locatie: Slot Zeist, Zeist

Inlichtingen: Secretariaat NVH,

Postbus 657

2003 RR Haarlem

Tel.: 023 - 551 3016

Fax: 023 - 551 3087

www.hepatologie.org


■ 11 - 12 OkTOBER Dutch Liver Retreat, Spier

Inlichtingen: Secretariaat NVH,

Postbus 657

2003 RR Haarlem

Tel.: 023 - 551 3016

Fax: 023 - 551 3087

www.hepatologie.org


■ 18 - 20 OkTOBER 2nd World Congress on Controversies in

the Management of Viral Hepatitis (C-Hep)

Locatie: Berlijn, Duitsland

Website: http://comtecmed.com/

chep/2012/

■ 9 - 13 NOVEmBER The Liver Meeting van AASLD

Locatie: Boston, Massachusetts

Inlichtingen: www.aasld.org

■ 29 NOVEmBER 10e Post AASLD Symposium

Locatie: Beurs-WTC Rotterdam

Beursplein 37, Rotterdam

Meer informatie/inschrijving:

www.erasmusmc.nl/mdl/postaasld

Contact: [email protected] /

Tel.: 010 - 703 5942

■ 29 NOVEmBER 27e Erasmus Liver Day

Locatie: Beurs-WTC Rotterdam

Beursplein 37, Rotterdam

Meer informatie / inschrijving:

www.erasmusmc.nl/liverday

Contact: [email protected] /

Tel.: 010 - 703 5942

Nieuwsbrief van de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie.Verschijnt vier maal per jaar.

De Nederlandse Vereniging voor Hepatologie is opgericht op 30 september 1977.

Redactie:Dr. L.C. BaakMw. dr. M.J. CoenraadMw. dr. S.W.C. van MilMw. M.J. van Gijtenbeek

Redactie adres:Redactie Nieuwsbrief NVHPostbus 6572003 RR HaarlemFax: 023 - 5513087

Bestuur: Prof. dr. H.L.A. Janssen, voorzitterProf. dr. K.N. Faber, secretarisDr. J.T. Brouwer, penningmeesterDr. L.C. BaakProf. dr. U.H.W. BeuersMw. dr. M.J. Coenraad

Prof. dr. J.P.H. DrenthDr. G.H. KoekMw. dr. S.W.C. van MilDr. S.W.M. Olde DaminkDr. C.C. Paulusma

Lidmaatschap:aanmeldingen bij de secretaris:Prof. dr. K.N. FaberPostbus 6572003 RR Haarlemfax: 023-5513087

COLOfON

ORGANISATOREN VAN CONGRESSEN/SyMPOSIA WORDEN VERZOCHT DATA TIJDIG DOOR TE GEVEN EN ZOVEEL MOGELIJK REKENING TE

HOUDEN MET REEDS GEPLANDE ACTIVITEITEN.

LEVE

R

VO

OR

WO

OR

D

“Elk voordeel heb zijn nadeel”. Het voorwoord

is DE plek om hoogte- (en soms ook diepte-)

punten in de omliggende periode te belichten,

maar ik weet zeker dat de mij toegekende ruimte veel te klein

zal zijn om gepaste aandacht te besteden aan de NVHers die

dit verdienen. Zo zijn er carrièreprijzen toegekend aan Joost

Drenth (Dr. Karel-Lodewijk Verleysen-prijs die hij op

17 november in ontvangst zal nemen) en Peter Jansen (EASL

recognition award die hij op 20 april tijdens de annual liver

meeting in Barcelona ten overstaande van 1000-den deelne-

mers kreeg). Maar liefst 4 NVHers hebben een belangrijke

persoonlijke beurs ontvangen van ZonMW: Hans Jonker,

Ronit Shiri-Sverdlov en Andrea Woltman een VIDI beurs

waarmee ze een eigen researchgroep kunnen vormgeven;

Veerle Bieghs een Rubicon beurs waarmee ze een buitenlands

Post-doc project gaat uitvoeren. In deze LEVER vindt u al

details over deze toppers.

De NVH zelf viert dit najaar haar 7de lustrum. Tijdens het

najaarscongres in Slot Zeist zal hier aandacht aan besteed

worden. De afgelopen 5 jaar is het ledental sterk gegroeid

van rond de 400 naar inmiddels 560 leden. De NVH heeft de

afgelopen jaren een sterke financiële basis gelegd waarmee we

met vertrouwen de toekomst tegemoet kunnen gaan. Zowel

voor clinici als basale wetenschappers worden hoogstaande

bijeenkomsten georganiseerd en kan de NVH zijn leden

sponsoren voor buitenlands congresbezoek en het publiceren

van proefschriften.

Waarom dan toch ook een nadeel? Zoals we van de voetbal-

competities weten, leidt succes naar interesse uit het (kapi-

taalkrachtige) buitenland. En het gaat niet om zomaar een

NVHer. Nee, onze eigen voorzitter is op de transfermarkt

terecht gekomen en heeft de kans gegrepen om “aanvoerder”

te worden van het “Barcelona van de virale hepatologie” in

Toronto, Canada. Het is niet onverwacht dat Nederland

uiteindelijk te klein bleek voor Harry Janssen. Tijdens de

jaarlijkse congressen van de EASL en AASLD staan er een

duizelingwekkend aantal abstractnummers achter “Janssen-

HLA”. Een zeer verdiende stap in zijn carrière dus, waarmee

we Harry als bestuur van harte feliciteren. We “verliezen” dus

ook talent en vooral de pool van klinisch hepatologen die ook

basaal wetenschappelijk onderzoek doen is klein, zo niet heel

erg klein. Als NVH zijn wij zeer gelukkig dat Ulrich Beuers

(Amsterdam) de uitdaging heeft aangenomen om de nieuwe

voorzitter te worden van de NVH, iemand met precies dit

profiel. Ik verwacht dan ook dat onder zijn voorzitterschap de

NVH zich onverminderd sterk zal maken voor het katalyseren

van basale interesse bij klinici en klinisch belang bij basalisten.

Klaas Nico Faber

V A N D E S E C R E T A R I S

Bestuur NVH, maart 2012, Veldhoven. Van Links naar rechts: Ger Koek, Akin Inderson, Klaas Nico Faber, Steven Olde Damink, Coen Paulusma,

Saskia van Mil, Joost Drenth, Hans Brouwer, Rob de Knegt, Harry Janssen. Op de foto ontbreken Minneke Coenraad en Bert Baak.


LEVE

R

NIE

UW

S

De Dutch Liver Week 2012, welke in

Rotterdam plaats vond, was een groot

succes. Inmiddels traditiegetrouw begon

de week met een eendaagse cursus

echografie, gedoceerd door verschillende

enthousiaste docenten, onder wie Dr.

Christoph Terkamp uit Hannover. Zowel de

hands-on sessies met gezonde vrijwil-

ligers en echo-simulatoren werden als heel

leerzaam ervaren.

Alle cursisten bleven tot het diner oefenen

maar sommige enthousiastelingen verlie-

ten pas na 21.00 uur de zaal.

Op woensdag begon de driedaagse

cursus klinische hepatologie, waarin alle

belangrijke ziektebeelden in de hepatolo-

gie aan bod kwamen. Dit jaar waren naast

Nederlandse docenten ook vele Vlaamse

DLR 2012, 11 en 12 oktober te Spier

Dutch Liver Retreat 2012; (Be) Inspire(d By) Your fellow Liver Researchers!

We zijn zeer verheugd dat we ook dit

jaar weer een groot aantal inschrij-

vingen hebben ontvangen voor de

Dutch Liver Retreat, die op 11 en 12

oktober plaats zal vinden in Spier.

Minstens 90 basale onderzoekers die

werken aan lever gerelateerd onder-

zoek zullen aldaar weer de volgende

doelen nastreven: Netwerken, discus-

siëren over gedeelde onderzoeksin-

teresses en mogelijkheden onderzoe-

ken om nieuwe samenwerkingen aan

te gaan. Wij als organiserend comité,

zijn nu druk met het samenstellen

van een leuk en goed programma op

basis van de aanmeldingen. Dit zal in

september worden gestuurd naar alle

deelnemers. Tot in Spier!

Klaas Nico Faber, Coen Paulusma,

Joost Drenth en Saskia van Mil

docenten uitgenodigd om te spreken

en met hen waren meerdere Vlaamse

deelnemers afgereisd naar Rotterdam. De

actieve betrokkenheid van alle cursisten

en de Vlaamse collega’s leidden tot leven-

dige discussies. Bijzondere hoogtepunten

waren verhalen over insuline-resistentie en

diabetes mellitus van Henk Bilo, en over

vitamine C deficiëntie en scheurbuik van

George Maat uit LUMC. De cursus werd

na afloop door iedereen als zeer goed

beoordeeld. Met name de inbreng van de

Vlaamse collega’s werd enorm gewaar-

deerd.

Door verbouwingswerkzaamheden in Rot-

terdam viel woensdagmiddag de stroom

plotseling geheel uit. Toch liep ook zonder

microfoon en powerpointpresentatie het

programma gewoon door, en gelukkig was

NVH Subsidies en PrijzenOvername reisbeurzen van NVGEDe reisbeurzen voor NVH-leden die tot dusverre door de NVGE werden gehonoreerd,

zullen worden overgenomen door de NVH. Dat betekent dat aanvragen hiervoor in het

vervolg bij de NVH moeten worden ingediend in plaats van bij de Nederlandse Vereniging

voor Gastroenterologie. Alle voorwaarden en het aanvraagformulier zijn te vinden op onze

website: www.hepatologie.org (submenu-item: subsidies en prijzen)

Oproep voordrachten NVH Distuingished Hepatology Award 2013Voor de tweede maal zal in het voorjaar van 2013 de NVH Distinguished Hepatology

Award worden uitgereikt. Deze prijs mag gezien worden als een wetenschappelijke

carrière award voor mid-level professionals en wordt gegeven op grond van een aantal

aspecten (publicaties, betekenis voor het vakgebied etc.). Doel van deze prijs is het

stimuleren van het onderzoek van de kandidaat. Door de publiciteit rond het toekennen

van de prijs wordt (1) de herkenbaarheid van het onderzoek vergroot en het (2) betekent

een erkenning van de kwaliteit van het onderzoek van de kandidaat.

In principe kunnen zij die langer dan een jaar lid zijn van de NVH in aanmerking komen

voor deze prijs. De prijs, - een certificaat met daaraan verbonden een geldbedrag van

€ 1.000, - wordt eenmaal in de drie jaar uitgereikt. Kandidaten mogen zich zelf voordra-

gen, maar ook voorgedragen worden. Het bestuur van de NVH zal de selectie van de

kandidaten plegen. De prijs zal tijdens het NVGE/NVH congres in maart 2013 worden

uitgereikt.

Criteria:• De leeftijd van de kandidaat is < 50 jaar.

• De kandidaat overlegt een curriculum vitae van maximaal 1 pagina met daarbij een

publicatielijst.

• De kandidaat heeft meerdere artikelen op een hepatologisch onderwerp in tijdschriften

met een impact factor > 8, en daarnaast publicaties in andere peer-reviewed tijdschrif-

ten.

• Bij de kandidaatstelling wordt een notitie verwacht van maximaal 250 woorden waarin

het belang van het onderzoek en de bijdrage op het gebied van leverziekten van de

kandidaat wordt geschetst.

• De naam van 2 referenten waar informatie kan worden ingewonnen.

• Voordrachten dienen voor 1 december 2012 te worden ingezonden naar:

[email protected]

NVH-najaarscongres 2012

4 en 5 oktober a.s. in Slot Zeist

Zoals eerder bericht zal onze vereniging in

verband met het wegvallen van de regulie-

re najaarsvergadering in Veldhoven vanwe-

ge de UEGW, een aparte najaarsmeeting

organiseren. Deze zal plaatsvinden op 4

en 5 oktober te Zeist. Het programma dat

half juli aan alle NVH-leden toegezonden is

samen met het aanmeldingsformulier te

vinden op www.hepatologie.org.

Naast de gebruikelijke vrije voordrachten

op beide dagen, zal op donderdagmiddag

4 oktober een symposium rond NAFLD /

NASH worden georganiseerd. Aansluitend

is er in het kader van het 35 jaar bestaan

van de NVH samen met de oprichters van

de vereniging een interactieve terugblik

in de tijd. Wij hopen veel NVH-leden in Zeist te mogen begroeten!

Rob de Knegt en Minneke Coenraad

de stroomuitval van beperkte duur.

Donderdagavond was er tijd voor ontspan-

ning, met een etentje op terras aan de

Maas, gevolgd door een bustour door

Rotterdam, gedeeltelijk afgelegd per bus

over de Maas!

Vrijdagochtend nog een leerzame ochtend

over virale hepatitis en na de lunch werd

de cursus 2012 afgesloten. We hopen in

2013 weer vele deelnemers uit Nederland

en Vlaanderen te mogen verwelkomen in

Leiden op de Dutch Liver Week 2013!

Het programma van 2013 zal een ge-

meenschappelijk programma worden van

de NVH samen met de Vlaamse vereni-

ging, en wie weet vindt de DLW2014 wel

plaats in Antwerpen …??

Minneke Coenraad en Rob de Knegt

Verslag DLW 2012, 12 t/m 15 juni te Rotterdam


LEVE

R

IN

DE

SCH

IJN

WER

PER

S

om goed te onderhandelen. Daarbij kon

ik wijzen op het gegeven dat we veel on-

derzoek deden. Als hoogtepunt van mijn

Utrechtse tijd kan ik melden de vele

promoties, waarvan twee ‘cum laude’.

Zowel Karel van Erpecum als Antonio

Moscetta viel die eer te beurt.

Er zijn helaas ook twee dieptepunten

in mijn Utrechtse tijd te vermelden.

Allereerst de affaire Van Hattum. Deze

speelde in de periode dat ik het manage-

ment van de afdeling had overgedragen

aan Melvin Samsom. Dat is toen hard

gespeeld. Ik zou dat misschien iets an-

ders hebben gedaan. Niet dat Van Hat-

tum niet had moeten vertrekken, begrijp

me goed. Lees daarvoor het onderzoeks-

rapport maar eens na.

Een ander dieptepunt is de bezuini-

gingsronde van 2002. De ‘kaasschaaf-

methode’ die toen gehanteerd is heeft

me geraakt. Mede daardoor heb ik het

management toen overdragen aan Mel-

vin Samsom.

mDL en de toekomst.De MDL is echt een apart vakgebied.

Toch denk ik dat we samen met de

interne geneeskunde in één maat-

schap kunnen en moeten functioneren.

Inmiddels is 40% van de MDL-vakgroe-

pen los van de interne. Mijns inziens is

dat geen verbetering. We moeten oppas-

sen voor een ‘narrow mind’, en daar kan

de interne bij helpen.

Als ik de academische en de perifere

MDL tegen elkaar afzet zie ik niet zoveel

verschil meer, zowel kwantitatief als

kwalitatief. In de academie moet men

opletten dat het ‘care’ aspect niet ver-

dwijnt en de patiënt gereduceerd wordt

tot een ‘nummer’. In de periferie denk

ik dat het gevaar aanwezig is dat de in-

tercollegiale toetsing op de achtergrond

raakt. Men gaat meer zijn eigen gang.

Er zijn veel goede ontwikkelingen te

melden binnen het vakgebied. Zo vind

ik de vorderingen binnen de hepatitis-

behandeling fantastisch. Toch zijn er

ook gebieden die nog verder aandacht

behoeven. Ik vind de vorderingen ten

aanzien van de behandeling van cho-

lestatische leverziekten, galsteenziekte

en NASH tegenvallen. Ook de oncolo-

gie moet zich verder ontwikkelen. We

moeten niet op onze lauweren gaan

rusten en ook qua onderzoek goed bezig

blijven.

Ik sta positief tegenover het bevol-

kingsonderzoek naar colonkanker.

Vanuit de MDL moeten we dat wel goed

uitvoeren. Dat zijn we aan onze stand

verplicht. Adeldom verplicht.

Na het emeritaatIk heb een poosje samen met mijn

dochter met redelijk succes een eigen

bedrijfje gehad, ‘Medical Search Con-

sultants’. Daarbij deden we aan ‘head

hunting’ voor verschillende ziekenhui-

zen. Inmiddels zijn we ermee gestopt.

Verder heb ik wat advieswerk gedaan

voor de farmaceutische industrie,

meestal op levergebied. Ook ben ik

Curriculum Vitae

Naam: Gerard Pieter van Berge Henegouwen

Geboren: Arnhem, 5 februari 1944

Burgerlijke staat: Gehuwd, 3 kinderen

1962-1969: Studie geneeskunde aan de Katholieke Universiteit

van Nijmegen

1969-1974: Specialisatie interne geneeskunde, Rijnstate,

Arnhem. Dr. K.H. Brandt en Dr. L. Schalm

1974: Proefschrift: ‘Bile Acids and Cholestasis’ aan de

Katholieke Universiteit van Nijmegen, Promotor:

Dr. J.H.M. van Tongeren

1975-1977: Gastroenterology Unit and Department of

Gastroenterology Mayo Clinic, Rochester MN, USA.

A.F. Hofmann, W. Summerskill, D.B. McGill

1977-1979: UMC St. Radboud, Specialisatie Maag-Darm-Lever

ziekten, Katholieke Universiteit Nijmegen,

Dr. J.H.M. van Tongeren

1979-1988: MDL-arts, Rijnstate, Arnhem

1988-2004: Hoofd afdeling Maag-Darm-Leverziekten,

UMC Utrecht

1988-2006: Professor Gastro-enterologie en Hepatologie,

Universiteit van Utrecht, Consultant Gastro-

enterologie, Afdeling Maag-Darm-Leverziekten, UMCU

2006 - heden: Scopiërend MDL-arts, Canisius-Wilhelmina

Ziekenhuis, Nijmegen.

als medisch deskundige betrokken bij

tucht- en rechtzaken. Ongeveer 25% van

alle klachten bij een klachtencommis-

sie gaat naar het tuchtcollege. Eigenlijk

moet je een keer zelf een dergelijke zaak

meegemaakt hebben. In Arnhem ben ik

ooit aangeklaagd door een patient met

ernstige psychische stoornissen, die ik

eerder niet in mijn spreekkamer had

moeten toelaten. Gelukkig werd ik na

veel “gedoe” vrijgesproken, maar ik heb

er veel van geleerd.

Ik werk tenslotte mee als voorzitter van

de Eeuwboek-commissie aan het grote

jubileumboek van ‘100 jaar NVGE 1913-

2013’. Een medisch historica schrijft de

uiteindelijke tekst.

Maar natuurlijk praktiseer ik ook nog.

Ik scopieer in het Canisius in Nijmegen,

en soms word ik gevraagd om mee te

denken over een leverprobleem. Ik heb

geen andere zaken aan mijn hoofd.

Het leuke vind ik dat de cirkel mooi

rond is. Ooit in Nijmegen begonnen,

daarna naar Arnhem, toen Mayo en

weer Nijmegen, toen weer Arnhem, dan

Utrecht en tenslotte weer Nijmegen.

‘We moeten niet op onze lauweren gaan rusten en ook qua onderzoek goed bezig blijven.’

Deze keer spreken we met prof. dr. Van Berge Henegouwen, een van de founding fathers van de NVH. De NVH bestaat deze maand precies 35 jaar.

1977 Oprichting NVH

De NVH- een aparte club?Ik ben inderdaad een van de founding

fathers van de NVH. Ik heb het nog op-

gezocht in de oude verenigingspapieren,

die ik deze week van Karel Brandt heb

mogen lenen. Ik was het zelf eigenlijk

een beetje vergeten. Maar in de oprich-

tingsakte wordt mijn naam genoemd als

eerste lid van het bestuur. Wel weet ik

uiteraard nog dat ik een tijdje vicevoor-

zitter van de club ben geweest. Er was in

die tijd een flinke discussie gaande of de

NVH wel een aparte club moest worden

of als sectie moest functioneren bin-

nen de NVGE. Guido Tytgat was heel

duidelijk voorstander van een ‘sectie’,

zoals dat volgens zijn zeggen in Amerika

gebruikelijk was. Karel (Brandt) heeft

toen nog met Amerika gebeld, maar

daar bestonden de AGA en de AASLD

toch duidelijk los van elkaar. Veel clinici

twijfelden over de beste keuze. Alleen de

basalisten en ook mede-oprichter Chris

Gips wilden per se niet als sectie van de

NVGE van start gaan. En zo zijn we dus

als aparte club in 1977 van start gegaan.

Arnhem-Rochester-Nijmegen-ArnhemEigenlijk was er al sprake van een aparte

afdeling ‘Leverziekten’ vanaf 1972,

toen er in Arnhem een symposium

‘Liverresearch and liverdisease ‘ werd

georganiseerd door K.H. Brandt, Ch.

Gips en L. Schalm. Een neerslag van die

bijeenkomst is te vinden in de ‘Folia

Medica Neerlandica’ van datzelfde jaar.

In Arnhem gebeurde toen heel veel op

levergebied, behalve levertransplanta-

tie. Nou ja, 1 keer; dat verhaal van Bart

van Hoek in de vorige ‘Lever’ heeft het

duidelijk neergezet. Er was in Arnhem

natuurlijk een hele goede chirurgische

afdeling, maar de rest (immunolo-

gie, infectieziekten) was onvoldoende

aanwezig. Eigenlijk waren het een

beetje ‘cowboys’, of laat ik beter stellen:

‘pioniers’.

Toen ik in Arnhem begon in 1969 met

mijn opleiding werd ik op de galzout-

bepaling gezet. Ze hadden daar een

eigen TNO-lab, los van de klinische

chemie. Ik heb daar met een gaschro-

matografie apparaat gewerkt aan een

betrouwbare bepaling. Als je stelt dat ik

de ‘founding father “ van het galonder-

zoek in Nederland ben, zal ik dat niet

ontkennen.

Na mijn promotie ben ik twee jaar in de

Mayo-Clinic geweest. Ik heb daar alleen

research gedaan, en geen kliniek, onder

leiding van Alan Hofmann.

Terug in Nederland ben ik bij Van

Tongeren in opleiding gekomen en heb

me daar bezig gehouden met voedings-

gerelateerde galproblemen. Ik werd

daarna gevraagd om hoogleraar aan

de VU te worden, maar dat zag ik niet

zo zitten. Ik ben naar Arnhem gegaan

en heb daar negen jaar als MDL-arts

gewerkt.

UtrechtIn 1988 ben ik hoogleraar in Utrecht

geworden. Ik heb daar twee problemen

ervaren. Allereerst was de voormalige

staf niet door mij gekozen en samenge-

steld. Alleen Karel van Erpecum heb ik

meegenomen vanuit Arnhem. Dat was

wel eens lastig, vooral als je bedenkt dat

de nummer twee en drie van de benoe-

mingscommissie lid waren van diezelfde

staf. Verder waren de verhoudingen bin-

nen de divisie Interne geneeskunde pro-

blematisch. Ik heb altijd wel geprobeerd De NVH bestond eigenlijk al eerder dan 1977.

DOOR COEN PAULUSmA

EN BERT BAAk

9Gilead Sciences Netherlands B.V.www.gilead.comVoor productinformatie zie elders in dit blad

Viread™ bij chronische hepatitis B

Eén lever. Eén leven.

Eénmaal daags één tablet VIREAD.

Snelle en aanhoudende suppressie1-4

Toenemende HBsAg seroconversie1,3,5

Geen resistentie1-3

right from the start

110104/003

Heuvels, velden en echte bergtoppen

In deze aflevering van ‘Hoe gaat het eigenlijk met…?’ vertelt Maaike Oosterveer over haar onderzoekscarrière tot nu toe. Haar

interesse in metabole fluxen heeft haar van Wageningen en Groningen via Lausanne terug naar Groningen gebracht. Maaike is nu

werkzaam in het UMCG bij het Research Laboratorium Kindergeneeskunde.

LEVE

R

BA

SALI

ST

Maaike Oosterveer

HOE GAAT HET EIGENLIJk mET...?

Zo’n 8,5 jaar geleden verruilde ik

de heuvelachtige omgeving van

Wageningen voor de velden van

het platte Groninger land. Als afgestu-

deerd voedingskundige ging er op het

lab van Folkert Kuipers in het UMCG

een nieuwe wereld voor mij open,

namelijk die van de metabole flux ana-

lyse, kortweg fluxomics. Deze techniek

maakt het mogelijk om de dynamiek

van het metabolisme tot in detail te be-

studeren. Al snel werd ik een ‘believer’.

Aangezien de lever een zeer belangrijke

en centrale rol speelt in de stofwisseling

heb ik de fluxomics techniek tijdens

mijn promotietraject veelvuldig ingezet

bij ons onderzoek naar de functie van

transcriptiefactoren in de lever. Een

aantal van deze factoren worden geacti-

veerd door voedingsstoffen of produc-

ten uit de stofwisseling, waarna zij de

expressie van een groot aantal metabole

enzymen reguleren. Hierdoor treden

ze op als ‘nutrient sensoren’. Omdat

deze transcriptiefactoren het metabo-

lisme bijsturen wanneer het aanbod van

voedingsstoffen verandert, worden ze

beschouwd als belangrijke drug targets

in de strijd tegen welvaartsziekten zoals

obesitas, hart- en vaatziekten en type 2

diabetes. Aangezien verschillende meta-

bole reacties onderling sterk afhankelijk

zijn, kan het farmacologisch moduleren

van nutrient sensoren tot onverwachte

(en soms ongewenste) reacties leiden.

Zo vonden we bijvoorbeeld dat het ac-

tiveren van de PPARα naast de gewenste

stimulering van de vetverbranding ook

leidt tot een verhoogde vetzuuraan-

maak in de lever. Bij de ontwikkeling

van nieuwe medicijnen is het daarom

belangrijk de gevolgen van de veran-

derde metabole regulering uitgebreid in

kaart te brengen.

Tijdens mijn promotieonderzoek reali-

seerde ik mij al dat metabole regulering

zich niet simpelweg beperkt tot de

directe ‘ligand-activatie’ van transcrip-

tiefactoren. Hierdoor werd ik geprikkeld

om dit in een bredere context te gaan

onderzoeken. Ik was dan ook zeer ge-

lukkig dat ik de kans kreeg een postdoc

te doen in het lab van Johan Auwerx

en Kristina Schoonjans aan de Ecole

Polytechnique Fédérale de Lausanne

(EPFL). Hierbij werd ik ondersteund

door een Ter Meulen Stipendium van de

KNAW. Johan en Kristina zijn al jaren

zeer succesvol binnen het metabole

onderzoeksveld en richten zich hierbij

onder andere op ‘fine-tuning’ regulatie

zoals post-translationele modificaties en

eiwit-interacties. In Lausanne leiden zij

sinds 2009 het Laboratory of Integrated

Systems Physiology (LISP). Het LISP

bestaat voornamelijk uit postdocs met

verschillende nationaliteiten en achter-

gronden en beschikt bovendien over een

groot aantal transgene muismodellen.

Hierdoor herbergt het een breed scala

aan expertise en biedt het uitgebreide

mogelijkheden voor diepgaand mecha-

nistisch onderzoek. Gedurende mijn

eerste weken in Lausanne had ik dan

ook het gevoel op ‘science camp’ te zijn.

Het prachtige uitzicht op de bergtoppen

rond het meer van Genève versterkte

deze beleving.

Binnen het LISP heb ik onderzoek

gedaan naar de functie van de Liver

Receptor Homolog-1 (LRH-1) in de

lever. Er was nog relatief weinig bekend

over de rol die deze transcriptiefactor

speelt in het levermetabolisme. Uit onze

studies kwam naar voren dat LRH-1

cruciaal is voor de hepatische glucose

opname. Door samen te werken met

Groningen konden we dit met behulp

van fluxomics verder in beeld brengen

en bovendien aantonen dat dit ook

gevolgen heeft voor de glycogeen- en

Lees verder op pagina 10.


Curriculum Vitae

1980: Geboren te Nijmegen.

1998-2003: Studie Voeding en Gezondheid aan Wageningen

Universiteit, specialisaties Fysiologie en Nutrigenomics.

2004-2009: Promotieonderzoek bij het Research laboratorium

Kindergeneeskunde, Center for Liver Digestive and

Metabolic Diseases, Universitair Medisch Centrum

Groningen (Promotor Folkert Kuipers, co-promotor

Dirk-Jan Reijngoud). Promotie aan Rijksuniversiteit

Groningen met proefschrift getiteld ‘Control of Metabolic

Flux by Nutrient Sensors’.

2009-2010: Postdoc bij het research laboratorium Kindergenees-

kunde, Universitair Medisch Centrum Groningen.

2010-2012: Postdoc in het Laboratory for Integrated Systems

Physiology van Johan Auwerx en Kristina Schoonjans,

Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne, Zwitserland.

2012-: Postdoc bij het research laboratorium Kindergenees-

kunde, Center for Liver Digestive and Metabolic

Diseases, Universitair Medisch Centrum Groningen.

Geselecteerde publicaties

1. Oosterveer MH, Mataki C, yamamoto H, Harach T, Moullan N, van

Dijk TH, Ayuso E, et al.

LRH-1-dependent glucose sensing determines intermediary meta-

bolism in liver. The Journal of clinical investigation, in press.

2. Oosterveer MH, Grefhorst A, Van Dijk TH, Havinga R, Staels B,

Kuipers F, Groen AK, et al.

Fenofibrate simultaneously induces hepatic fatty acid oxidation,

synthesis and elongation in mice. J.Biol.Chem. 2009.

3. Oosterveer MH, Grefhorst A, Groen AK, Kuipers F. The liver X

receptor: Control of cellular lipid homeostasis and beyond Implicati-

ons for drug design. Prog Lipid Res 2010:49(44):343-352.

4. Oosterveer MH, van Dijk TH, Grefhorst A, Bloks VW, Havinga R,

Kuipers F, Reijngoud DJ.

Lxralpha deficiency hampers the hepatic adaptive response to

fasting in mice. J Biol Chem 2008;283:25437-25445.

5. Oosterveer MH, Van Dijk TH, Tietge UJF, Boer T, Havinga R, Stel-

laard F, Groen AK, et al.

High fat feeding induces hepatic fatty acid elongation in mice.

PLoS.One. 2009;4:e6066.

vetstofwisseling. Deze bevindingen on-

derstrepen eens te meer dat het inade-

quaat functioneren van één specifieke

metabole reactie een domino-effect kan

veroorzaken.

Ik heb mijn tijd in Lausanne als zeer

uitdagend en inspirerend ervaren.

De technische mogelijkheden en de

multidisciplinaire aanpak van het LISP

Vervolg van pagina 9. hebben mijn ontwikkeling als onderzoe-

ker een impuls gegeven. De interactie

met collega’s heeft ideeën opgeleverd

voor toekomstig onderzoek. Lausanne

is bovendien een zeer aangename plek

om te wonen en is het hele jaar rond een

prima uitvalsbasis om van het Zwitserse

leven te genieten.

En nu is het tijd voor een nieuwe uitda-

ging. Binnen het research laboratorium

Kindergeneeskunde zal ik mijn expertise

op het gebied van metabole regulering

in gaan zetten in het kader van foetale

programmering. Het is namelijk bekend

dat een veranderde stofwisseling tijdens

de vroege ontwikkeling aanleiding kan

geven tot een verhoogd ziekterisico op

volwassen leeftijd. De komende tijd

zal ik vanuit een metabole invalshoek

gaan onderzoeken hoe deze program-

mering tot stand komt. Daarbij zal mijn

aandacht uiteraard ook uitgaan naar de

rol van de lever.

casus

LEVE

R

CA

SUS

Op de eerste hulp van een algemeen ziekenhuis pre-

senteerde een 23-jarige vrouw zich in verband met

hematemesis. Ze was bekend wegens levercirrose op

basis van autoimmuun hepatitis, met grote fundusvarices en

onderging in 2006 rubberbandligatie van oesofagusvarices in

verband met een varicesbloeding. Patiënt was intolerant voor

propanolol en in overleg met een universitair ziekenhuis,

waar patiënte ook werd gecontroleerd, werd een expectatief

beleid afgesproken met endoscopische controles.

Na de presentatie wegens hematemesis werd na toedienen van

antibioticum en octreotide een gastroscopie verricht. Hierbij

waren er geen aanwijzingen voor oesofagusvarices, echter wel

een focus van opwellend bloed bij haar bekende grote fundus-

varices. Door de aanwezigheid van stolsels en bij slecht zicht

bleek het niet mogelijk de fundusvarix te behandelen en werd

besloten om na erythromycine een tweede gastroscopie te ver-

richten. Bij deze inspectie werd een cherry red spot gezien op

een van de fundusvarices, wat overeen kwam met de lokatie

van de eerder geziene bloeding. Vervolgens werden twee vari-

ces behandeld met Histoacryl® (N-butyl-2-cyanoacrylaat) ver-

dund met lipiodol (verdunning 1:3, injecties 2 x 1 cc) waarna

er tijdens de resterende opname geen aanwijzingen voor reci-

Dyspneu na sclerotherapie

dief varicesbloeding waren. Zestien dagen na deze gastroscopie

kwam patiënt werderom op de eerste hulp wegens 2 punten:

Hb daling en melena. Bij gastroscopie werden op dat moment

geen aanwijzingen voor acute dan wel recente bloeding gezien.

Gezien de hoge verdenking op recidief varicesbloeding werd

besloten twee fundusvarices te behandelen met respectieve-

lijk 2 en 1 cc Histoacryl®. Echter bij het inspuiten van de 1 cc

ontstond een bloeding waarna besloten werd opnieuw 2 cc

Histoacryl® te injecteren in de desbetreffende varix, waarna de

bloeding stond.

Enkele uren na de behandeling werd patiënt dyspnoeisch met

koorts tot 39 graden. Bij onderzoek van pulmones bleken geen

afwijkingen, echter de X-thorax liet multipele afwijkingen zien

passende bij lipiodol deposities in het pulmonale vaatsys-

teem. Het beeld van multipele longembolieen ten gevolge

van Histoacryl® translokatie werd bevestigd bij CT thorax. In

overleg met het universitaire ziekenhuis werd besloten patiënt

aldaar op korte termijn te presenteren voor het evalueren van

een TIPS-plaatsing. Bij een controle X-thorax 3 weken later

werd een duidelijk beeld van lipiodol / Histoacryl® deposities

gezien, wat correleerde met de kliniek van patiënt; er trad

na enkele dagen reeds een herstel van haar dyspneu op, wat

verder verbeterde in de daaropvolgende weken.

BesprekingSystemische embolisatie vanuit het portale systeem als gevolg

van sclerotherapie van fundusvarices is een zeldzame com-

plicatie, en wordt gerapporteerd in < 5%1. De longen zijn

de meest voorkomende lokatie van embolisatie, echter ook

andere lokaties zijn beschreven zoals de cerebrale en coronaire

vasculatuur2-4. Mogelijke risicofactoren voor de systemi-

sche embolisatie zijn de grootte van de varices, snelheid van

injectie, en volume van toegediende vloeistof. Hwang et al1

beschreven dat de patiënten met longembolieën (n=6) een

groter volume vloeistof kregen toegediend (4.2 cc) in verge-

lijking met patiënten (n=134) die geen longembolieën kregen

(1.8 cc). Het is onduidelijk of dit bij onze patiënt een rol

heeft gespeeld, omdat in retrospectie bleek dat patiënt reeds

dyspneu klachten kreeg na haar eerste sessie sclerotherapie.

Gezien de relatie met het volume van de toegediende vloeistof

zou gepleit kunnen worden voor de toediening van een zo laag

mogelijk volume, door middel van een laag verdunningsratio,

en door het naspoelen met gedistilleerd water te beperken. De

kliniek van longembolisatie na sclerotherapie varieert van ern-

stige dyspneu met langdurige opname tot geringe dyspneu met

snel herstel1-3. Follow-up van patiënten laat in de meeste geval-

len een snel herstel zien met verlies van pulmonale Histoacryl-

lipiodol lokalisaties bij radiologisch onderzoek. Alternatieve

therapieën bij recidief bloedingen van fundusvarices, zoals

TIPS, zijn aanbevolen om complicaties van sclerotherapie te

voorkomen5.

Dr. Maureen Guichelaar,

MDL-arts Medisch Spectrum Twente

1. Hwang SS, Kim HH, Park SH, et al. N-butyl-2-cyanoacrylate pulmo-

nary embolism after endoscopic injection sclerotherapy for gastric

variceal bleeding. J Comput Assist Tomogr 2001;25:16-22.

2. Turler A, Wolff M, Dorlars D, Hirner A. Embolic and septic compli-

cations after sclerotherapy of fundic varices with cyanocrylate.

Gastrointestinal Endoscopy 2001;53:228-230.

3. Fry CL, Neumann H, Olano C, Malfertheiner P, Monkemuller K.

Efficacy, complications and clinical outcomes of endoscopic scle-

rotherapy with N-Butyl-2-Cyanoacrylate for bleeding gastric varices.

Dig Dis 2008;26:300-303.

4. Seewald S, Ang TL, Imazu H, et al. A standardized injection

technique and regiment ensures success and safety of N-butyl-2-cy-

anoacrylaat injection for the treatment of gastric fundal varices.

Gastrointest Endosc 2008;68:447-54.

5. Garcia-Tsao G et al. AASLD Practice guidelines. Prevention and Ma-

nagement of Gastroesophageal varices and variceal hemorrhage in

cirrhosis. Hepatology 2007;46:922-938.

Thoraxfoto enkele uren na sclerotherapie met zichtbare histoacryl/lipiodol embolisaties (links) en 3 weken later (rechts).

13D E S TA B I E L E FA C TO R

Tijd voor de volgende stap

Pegasys• Effectiviteit1-6

• Gemak• Ervaring7,8

Pegasys, juist ook in triple therapie9,10

Voo

r m

eer

pro

duc

tinf

orm

atie

zie

eld

ers

in d

it b

lad

. P

EG12

050

02

2105171_A4 Advertentie.indd 1 15-06-12 13:53

LEVE

R

RIC

HTL

IJN

EN Nieuwe Hepatitis C richtlijn in de maak

De NVMDL heeft in september 2010 een commis-

sie hepatologie ingesteld, die heeft zich ten doel

gesteld heeft een verdere professionalisering van de

behandeling van leverziekten te bevorderen. Een van de eerste

taken was het organiseren van de zorg rondom patiënten met

leveraandoeningen, specifiek waar het de behandeling van

patiënten met chronische hepatitis B en C betreft.

Om de kwaliteit van de zorg voor deze patiënten te bewaken

heeft de NVMDL samen met de Nederlandse Internisten Ver-

eniging (NIV) besloten tot het instellen van hepatitis behan-

delcentra. Aan deze centra zijn MDL-artsen en soms infectio-

logen verbonden die veel ervaring hebben met de behandeling

van deze groep patiënten. Deze stap was noodzakelijk omdat

met de komst van de nieuwere middelen tegen hepatitis C

andere behandelschema’s ontstaan.

Deze nieuwe direct acting antivirals (DAA’s) telaprevir en

boceprevir zijn per 1 april 2012 geregistreerd voor de behan-

deling van chronische hepatitis C genotype 1 bovenop de

combinatie met peg-interferon α en ribavirine. De belangrijk-

ste fase 3 onderzoeken zijn afgesloten en hebben aangetoond

dat telaprevir en boceprevir bij patiënten met chronische

hepatitis C genotype 1 de genezingskans sterk doet toenemen.

Echter deze middelen zijn niet voor alle patiënten geschikt,

er kunnen bijwerkingen optreden en ernstige interacties met

andere middelen zijn mogelijk.

Ten einde deze middelen in de praktijk doelmatig en juist in te

zetten heeft de Nederlandse Vereniging voor Hepatologie het

initiatief genomen om een update van de in 20081 gepubliceer-

de richtlijn Hepatitis C op te stellen. De commissie die deze

taak op zich heeft genomen bestaat uit de volgende leden, drs.

M.H. Lamers (UMC St. Radboud), drs. M.M.T.J. Broekman

(UMC St. Radboud), prof. dr. B. van Hoek (LUMC), dr. R.J.

de Knegt (EMC), dr. H.W. Reesink (AMC), dr. J.T. Brouwer

(Reinier de Graafziekenhuis Delft), prof. dr. H.L. Zaaijer

(AMC) en prof. dr. A.I. Hoepelman (UMCU) onder voorzit-

terschap van prof. dr. J.P.H. Drenth. (UMC St. Radboud).

Het is de bedoeling dat deze richtlijn is gebaseerd op de meest

recente literatuur, waarbij er met name aandacht zal zijn voor

de grote fase 3 onderzoeken.2 Voorts zal gezocht worden naar

het onderliggend bewijs voor verbeteringen bij de zorg voor

deze patiënten. Na de zomer zal de richtlijn ter goedkeuring

worden voorgelegd aan de NVH en de commissie Hepatolo-

gie binnen de NVMDL, waarna deze uiteindelijk zal worden

gepubliceerd op de website en tevens worden aangeboden aan

een peer reviewed tijdschrift.

Het gebruik van deze richtlijn is belangrijk, omdat we graag

willen dat hepatitis C patiënten op een uniforme wijze, de

principes van evidence based medicine volgend, worden

behandeld. Het is buitengewoon belangrijk om de behande-

ling van patiënten met chronische hepatitis C zeer accuraat

te registeren. De nieuw geregistreerde DAA’s zijn namelijk

duur en in de toekomst zal zeker gevraagd worden wat de

effectiviteit van deze middelen in de huidige praktijk is. Deze

nieuwe fase in de behandeling van hepatitis C biedt een unieke

mogelijkheid voor prospectieve registratie van de patiënten

in een database, met als doel om de vergelijking van gegevens

mogelijk te maken.

Daarom is het erg belangrijk dat wij nauwkeurig gaan vastleg-

gen hoe we onze patiënten behandelen en wat het resultaat

van behandeling is. We hopen dat de nieuwe richtlijn zal bij-

dragen tot nog meer succes van de behandeling van de patiënt

met hepatitis C.

Mark Broekman, Mieke Lamers

UMC St. Radboud, Nijmegen

Verkorte samenvatting van de productkenmerken van Pegasys®

Samenstelling: Pegasys® bevat peginterferon alfa-2a, gevormd door conjugatie van PEG-reagens (molecuulmassa 40 KD) aan interferon alfa-2a. Pegasys is beschikbaar in voorgevulde wegwerpspuit en voorgevulde pen met gebruiksklare oplossing voor injectie met 180 of 135 μg peginterferon alfa-2a per 0,5 ml. Indicatie: 1. chronische hepatitis C (CHC) bij volwassen patiënten die positief zijn voor HCV-RNA in het serum, inclusief patiënten met gecompenseerde cirrose en/of co-infectie met klinisch stabiele HIV. De optimale behandeling is in combinatie met ribavirine. Deze combinatie is geïndiceerd bij naïeve patiënten en patiënten bij wie eerdere behandeling met interferon alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) ontoereikend was. 2. HBeAg-positieve of -negatieve chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor alfa interferonen of een van de hulpstoffen, auto-immuun hepatitis, ernstige leverdisfunctie of gedecompenseerde levercirrose, neonaten en kinderen tot 3 jaar oud vanwege de hulpstof benzylalcohol, ernstige al bestaande hartaandoening in de anamnese en HIV-CHC patiënten met cirrose en een Child-Pugh score ≥6 behalve als deze volledig toegeschreven kan worden aan indirecte hyperbilirubinemie veroorzaakt door geneesmiddelen zoals atazanavir en indinavir, combinatie van Pegasys met telbivudine. Dosering en wijze van toediening: de aanbevolen dosering Pegasys bedraagt 180 μg eenmaal per week subcutaan toegediend in buik of dij. De therapieduur is o.a. afhankelijk van het genotype, basale ‘viral load’ en de respons. Belangrijkste waarschuwingen: ernstige effecten op het centrale zenuwstelsel, voornamelijk depressie, suïcidale gedachten en pogingen tot suïcide, zijn waargenomen bij enkele patiënten tijdens en soms nog tot 6 maanden na Pegasys-behandeling. Pegasys-behandeling werd in verband gebracht met anemie (in combinatie met ribavirine), trombocytopenie, leukopenie, neutropenie en lymfopenie. Pancytopenie en beenmergsuppressie werden in verband gebracht met Pegasys in combinatie met ribavirine en azathioprine. Bij gebruik van alfa interferonen zijn schildklierfunctie-afwijkingen of verergering van schildklieraandoeningen gemeld. Hypertensie, supraventriculaire aritmieën, decompensatio cordis, pijn op de borst en myocardinfarct zijn in verband gebracht met alfa-interferontherapie. Indien tijdens behandeling aanwijzingen voor leverdecompensatie ontstaan dient de behandeling met Pegasys onmiddellijk gestaakt te worden. Ernstige, acute overgevoeligheidsreacties zijn zelden waargenomen tijdens behandeling met alfa interferonen. Auto-immuunziekte en gevallen van het Vogt-Koyanagi-Harada syndroom zijn gemeld. Ernstige infecties zijn gemeld tijdens behandeling met alfa interferonen. Bij Pegasys zijn hypoglykemie, hyperglykemie, diabetes mellitus, retinopathie, pulmonale symptomen en cardiomyopathie waargenomen. Tevens zijn exacerbatie en provocatie van psoriasis en sarcoïdose waargenomen. Lever- en niertransplantaatafstotingen zijn gemeld met Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine. In combinatie met ribavirine zijn er dentale en periodontale aandoeningen gemeld. Voorzichtigheid is geboden als Pegasys en ribavarine toegevoegd worden aan een HAART therapie. Pegasys mag alleen tijdens de zwangerschap gebruikt worden wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Borstvoeding moet voorafgaand aan de behandeling worden gestopt. Bijwerkingen: in studies bleek het veiligheidsprofiel van Pegasys bij CHB gelijk aan dat bij CHC. Met uitzondering van pyrexie was de frequentie van de meerderheid van de bijwerkingen opmerkelijk lager bij patiënten met CHB dan bij patiënten met CHC. Bij patiënten met HIV-CHC co-infectie waren de klinische bijwerkingprofielen gemeld voor Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine, gelijk aan die bij patiënten met CHC mono-infectie. Zeer vaak (≥1/10) voorkomende bijwerkingen tijdens Pegasys monotherapie of in combinatie met ribavirine i.h.g. van CHC zijn anorexie, hoofdpijn, angst, verminderde concentratie, dyspnoe, hoesten, alopecia, pruritus, dermatitis, droge huid, myalgie, artralgie, vermoeidheid, pyrexie, en asthenie. Bijwerkingen zeer vaak, tijdens behandeling met Pegasys in combinatie met ribavirine bij CHC, of vaak (>1/100 tot <1/10) bij Pegasys monotherapie bij CHB, voorkomend zijn depressie, slapeloosheid, duizeligheid, diarree, misselijkheid, buikpijn, rillingen, pijn, reacties op de injectieplaats en prikkelbaarheid. Afleverstatus: U.R. Pegasys wordt volledig vergoed. Volledige productinformatie is beschikbaar bij Roche Nederland B.V., Postbus 44, 3440 AA WOERDEN. Telefoon: 0348-438171, www.roche.nl (06/2011)

Referenties1. Fried M et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;347:975-982. 2. Hadziyannis S et al. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C. Ann Intern Med 2004;140:346-355. 3. Torriani F et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection in HIV-infected patients. N Engl J Med 2004;351:438-450. 4. Núñez M et al. Role of weight-based ribavirin dosing and extended duration of therapy in chronic hepatitis C in HIV-infected patients: the PRESCO trial. AIDS Res Hum Retroviruses 2007;23:972-982. 5. Flamm S, et al. High sustained virological response (SVR) among genotype 1 previous non-responders and relapsers to peginterferon alfa-2a/ribavirin. J Hepatol 2011;54(suppl 1):S541-S542. 6. Jacobson IM, et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C. N Engl J Med 2001;364:2405-2416. 7. SPC Pegasys, juni 2011 8. Data on file Roche. 9. SPC Victrelis, April 2012. 10. SPC Incivo, October 2011.

Roche Nederland B.V.Postbus 44, 3440 AA WoerdenTel. 0348-438171, www.roche.nl

Referenties:1. de Bruijne J et al.Treatment of chronic hepatitis C virus

infection - Dutch national guidelines.

Netherlands Association of Gastroenterologists and Hepato-

logists. Neth J Med. 2008 Jul-Aug;66(7):311-22.

2. Aronson SJ, de Bruijne J, Schinkel J, Weegink CJ, Van der

Valk M, Reesink HW. Nieuwe klasse medicijnen voor chroni-

sche hepatitis C Ned Tijdschr Geneeskd. 2012;156:A3840


van eigen bodemLE

VER

V

AN

EIG

EN B

OD

Em Juni, juli en augustus: Komkommertijd? Welnee, een kleine 10 miljoen aan subsidies toegekend aan de Nederlandse Lever weten-

schap!

Hieronder ziet u dat een aantal NVH-leden goed geboerd hebben het afgelopen seizoen met één gigantische Europese subsidie,

drie ZonMW VIDI’s en een NWO-RUBICON!

Allereerst willen wij daarom Ruurdtje Hoekstra & Rob Chamuleau, Ronit Shiri-Sverdlov, Andrea Woltman, Hans Jonkers en Veerle

Bieghs van harte feliciteren met dit grote succes! Hieronder vindt u korte beschrijvingen over hun onderzoeksvoorstellen. Ook zijn

er weer een heel aantal hepatologisch georiënteerde artikelen met een impact factor >4 door leden gepubliceerd (eerste dan wel

laatste auteur). Kortom, NVH-leden zitten niet stil tijdens de zomermaanden!

Saskia van Mil

Artikelen van eigen bodem

Preventive versus “on-demand” nutritional support during

antiviral treatment for hepatitis C: a randomized controlled

trial.

Ellen J. Huisman, Bart van Hoek, Hanneke van Soest, Karin M.

van Nieuwkerk, Joop E. Arends, Peter D. Siersema, Karel J. van

Erpecum.

J Hepatol. 2012 Jun 30. [Epub ahead of print] PMID: 22760010

Behandeling van hepatitis C is tegenwoordig zeer effectief.

Bijwerkingen komen echter vaak voor, waaronder gastrointes-

tinale klachten, gewichtsverlies en verminderde kwaliteit van

leven. In deze gerandomiseerde gecontroleerde studie kregen

26 patiënten tijdens peginterferon α-2b en ribavirine “on

demand” voedingsondersteuning (bij >5% gewichtsverlies)

en 27 patiënten preventieve voedingsondersteuning (diëtaire

begeleiding en Nutridrink protein®). In de “on demand”

groep was het gewichtsverlies na 24 weken 5.4 kg (6.9%)

met verminderde spierkracht en kwaliteit van leven. In de

“preventive” groep bleven gewicht en spierkracht constant en

ging de kwaliteit van leven veel minder achteruit. Preventieve

voedingondersteuning dient daarom bij antivirale therapie

overwogen te worden.

Liver Progenitor Cell Line HepaRG Differentiated in a

Bioartificial Liver Effectively Supplies Liver Support to Rats

with Acute Liver Failure.

Nibourg GA, Chamuleau RA, van der Hoeven TV, Maas MA,

Ruiter AF, Lamers WH, Oude Elferink RP, van Gulik TM,

Hoekstra R.

PLoS One. 2012;7(6):e38778. PMID: 22719943

Kunstlevers zijn gebaseerd op bioreactoren gevuld met lever-

cellen die patiënten met leverfalen tijdelijk kunnen ondersteu-

nen. De grootste horde naar klinische toepassing is het vinden

van een juiste biocomponent van menselijke oorsprong. We

hebben een kweekprocedure voor de humane lever stamcel

lijn HepaRG in de AMC-kunstlever ontwikkeld, waardoor

deze verder uitrijpt ten opzichte van normale een-laags

kweken, resulterend in een hoge en all-round lever functio-

naliteit. Proof of principle is gegeven in ratten met lever falen;

behandeling met HepaRG-AMC-kunstlevers verbeterde niet

alleen hun levensduur substantieel, maar vertraagde ook de

ontwikkeling van coma en nierfalen.

Secreted Factors of Human Liver-Derived Mesenchymal

Stem Cells Promote Liver Regeneration Early After Partial

Hepatectomy.

Fouraschen SM, Pan Q, de Ruiter PE, Farid WR, Kazemier

G, Kwekkeboom J, Ijzermans JN, Metselaar HJ, Tilanus HW,

de Jonge J, van der Laan LJ.

Stem Cells Dev. 2012 May 15.

PMID: 22455365

Leverregeneratie is een belangrijk proces dat optreed na

chirurgische resectie en in de context van levende-donor

lever transplantatie. Snelle regeneratie is noodzakelijk om

goede leverfunctie te behouden, maar is onder verschillende

omstandigheden vaak beperkt. Er zijn aanwijzingen dat

mesenchymale stamcellen kunnen bijdragen aan verschillende

regeneratieve processen. In deze studie hebben wij onderzocht

of kweekmedium van mesenchymale stamcellen kunnen

bijdragen aan versnelde leverregeneratie na leverresectie in

muizen. We hebben gevonden dat trophische factoren uitge-

scheiden door mesencymale stamcellen hepatocyte proliferatie

stimuleren en daarmee ook de regeneratie van de lever.

Virus-drug interactions--molecular insight into

immunosuppression and HCV.

Pan Q, Tilanus HW, Metselaar HJ, Janssen HL, van der Laan

LJ.

Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2012 Apr 17;9(6):355-62.

PMID: 22508161

Levertransplantatie is een effectieve behandeling voor eindsta-

dium leverfalen, maar lange termijn succes is vaak nog gecom-

promitteerd door terugkeer van de onderliggende ziekte. Zo

ook voor hepatitis C. Verschillende factoren zijn van invloed

op de ernst van HCV her-infectie na levertransplantatie. In dit

review-artikel beschrijven wij de moleculaire processen be-

trokken bij infectie en replicatie van hepatitis C virus en bedis-

cussiëren hoe de verschillende immuunsuppressieve medicatie

die gebruikt wordt na levertransplantatie op deze processen

kunnen aangrijpen Ook de effecten van immuunsuppressie op

het interferon-systeem hebben wij hierbij onderzocht.

Total intermittent Pringle maneuver during liver

resection can induce intestinal epithelial cell damage and

endotoxemia.

Dello SA, Reisinger KW, van Dam RM, Bemelmans MH, van

Kuppevelt TH, van den Broek MA, Olde Damink SW, Poeze M,

Buurman WA, Dejong CH.

PLoS One. 2012;7(1):e30539.

PMID: 22291982

De Pringle manoeuvre wordt frequent toegepast om bloed-

verlies tijdens lever chirurgie te beperken. Het is echter niet

bekend of de Pringle manoeuvre darmschade veroorzaakt

door het blokkeren van de veneuze afvloed. In deze studie

werden plasmawaarden onderzocht van intestinal fatty acid

binding protein (I-FABP, een accurate maat voor intestinale

epitheliale celschade) in patiënten die een leveroperatie met

of zonder Pringle manoeuvre ondergingen. Pringle patiënten

lieten een significante I-FABP stijging zien. Daarnaast werd

een verhoogde endotoxinemie waargenomen na toepassen van

de Pringle manoeuvre. Mogelijk verhoogt de Pringle manoeu-

vre het risico op postoperatieve complicaties, ondanks een

mogelijke reductie van het peroperatieve bloedverlies.

Type I and III interferons enhance IL-10R expression on

human monocytes and macrophages, resulting in IL-10-

mediated suppression of TLR-induced IL-12.

Liu BS, Janssen HL, Boonstra A.

Eur J Immunol. 2012 Jun 11. doi: 10.1002/eji.201142360.

PMID: 22685028

IFNα-based antiviral therapy is not effective in all chronic

HCV patients. Previously, we showed that IL-10, a potent im-

mune suppressive factor, is elevated in chronic HCV patients,

and that IFNα therapy could increase serum IL-10 levels in

patients. In the study, we studied the regulation by IFNα of

the activity of IL-10 in human monocytes and macrophages.

We show that IFNα, as well as IFNβ and IFNλ, (IL28/29) can

up-regulate IL-10 receptor expression and signaling, which re-

sults in more suppressive activity of IL10 in these cells thereby

inhibiting immunity.

Kupffer cells express a unique combination of phenotypic

and functional characteristics compared with splenic and

peritoneal macrophages.

Movita D, Kreefft K, Biesta P, van Oudenaren A, Leenen PJ,

Janssen HL, Boonstra A.

J Leukoc Biol. 2012 Jun 8.

PMID: 22685319

The course of viral hepatitis involves a specific immune regu-

lation in the liver, which is delivered by various immune cells

in the liver. This paper focuses on the phenotype and function

of Kupffer cells in mice. Previously, Kupffer cells were asso-

ciated with cytokine secretion as well as phagocytic function.

Our findings show in healthy liver, that Kupffer cells mainly

act as phagocytic cells, with a only a weak ability to produce

pro-inflammatory cytokines. Furthermore, we show that this

characteristic is related to the presence of negative regulators

downstream of the Toll-like Receptors.

HBSAG Decline and Clearance during Long-Term Tenofovir

Therapy in Patients Co-Infected with Hepatitis B and

Human Immunodeficiency Virus.

Zoutendijk R, Zaaijer HL, de Vries-Sluijs TE, Reijnders JG, Mul-

der JW, Kroon FP, Richter C, van der Eijk AA, Sonneveld MJ,

Hansen BE, de Man RA, van der Ende ME, Janssen HL.

J Infect Dis. 2012 Jul 10.

PMID: 22782950

HBsAg klaring zou de prognose van patiënten met een HIV/

HBV co-infectie aanzienlijk verbeteren. Bij 104 patiënten werd

het effect van tenofovir (als onderdeel van HAART) op kwan-

titatief HBsAg onderzocht. Na 57 maanden therapie was de

HBsAg daling sterker in HBeAg+ patiënten dan in HBeAg- pa-

tiënten. HBsAg daling in het eerste jaar bij HBeAg+ patiënten

was bovendien gecorreleerd met het CD 4 getal. De meeste

patiënten met HBsAg klaring bereikten dit eindpunt tijdens

het eerste jaar, een sterke HBsAg daling na 6 maanden bleek

hiervoor voorspellend te zijn. Deze bevindingen onderstrepen

het belang van immuun herstel om het HBV te kunnen klaren.

Preventive versus “on-demand” nutritional support during

antiviral treatment for hepatitis C: a randomized controlled

trial.

Huisman EJ, van Hoek B, van Soest H, van Nieuwkerk KM,

Arends JE, Siersema PD, van Erpecum KJ.

J Hepatol. 2012 Jun 30.

PMID: 22760010

Behandeling van hepatitis C is tegenwoordig zeer effectief.

Bijwerkingen komen echter vaak voor, waaronder gastrointes-

tinale klachten, gewichtsverlies en verminderde kwaliteit van

leven. In deze gerandomiseerde gecontroleerde studie kregen

26 patiënten tijdens peginterferon α-2b en ribavirine “on

demand” voedingsondersteuning (bij >5% gewichtsverlies)

en 27 patiënten preventieve voedingsondersteuning (diëtaire

begeleiding en Nutridrink protein®). In de “on demand”

groep was het gewichtsverlies na 24 weken 5.4 kg (6.9%)

met verminderde spierkracht en kwaliteit van leven. In de

“preventive” groep bleven gewicht en spierkracht constant en

ging de kwaliteit van leven veel minder achteruit. Preventieve

voedingondersteuning dient daarom bij antivirale therapie

overwogen te worden.

Serum autotaxin is increased in pruritus of cholestasis,

but not of other origin and responds to therapeutic

interventions.

Kremer AE, Dijk RV, Leckie P, Schaap FG, Kuiper EM, Mettang

T, Reiners KS, Raap U, Buuren HR, Erpecum KJ, Davies NA,

Rust C, Engert A, Jalan R, Elferink RP, Beuers U.

Lees verder op pagina 16.


Hepatology. 2012 Apr 2. doi: 10.1002/hep.25748.

PMID: 22473838

Onlangs werd het enzyme autotaxine en zijn product ly-

sophosphatidaat als potentiële pruritogenen in bloed van

cholestatische patiënten met jeuk ontdekt. In deze studie

konden we laten zien, dat de activiteit van autotaxine specifiek

verhoogd was in het serum van patiënten met cholestase, maar

niet met andere vormen van systemische jeuk zoals nierfalen,

lymfoom of atopische dermatitis. Verder correleerde de auto-

taxine activiteit met de effectiviteit van verschillende thera-

pieën bij cholestase. Het goede responderen van cholestatische

jeuk op rifampicine behandeling zou gedeeltelijk kunnen

worden verklaard door de PXR-afhankelijke transcriptionele

inhibitie van de ATX expressie. Antagonisten van autotaxine

en lysophosphatidaat-receptoren zouden derhalve als jeukthe-

rapie gebruikt kunnen worden.

Subsidies van eigen bodem

Grant: FP7 Health-2012-Innovation-2

Toegekend aan: Dr. Rob Chamuleau en Dr. Ruurdtje

Hoekstra

Afdeling: Experimentele Chirurgie & Tytgat Instituut voor

lever en darm onderzoek, Academisch Medisch Centrum,

Amsterdam

Titel: BALANCE: Development of a bioartificial liver therapy

in acute liver failure.

Abstract: Tezamen met 3 industriële partners en de Univer-

siteit van Edinburgh zal het AMC het huidige laboratorium

model van de HepaRG-AMC-kunstlever opschalen en uitvoe-

rig testen in vitro op functionaliteit, stabiliteit en veiligheid.

Vervolgens zal de veiligheid en effectiviteit van de kunstlever

getest worden in een groot diermodel van leverfalen. Het

3-jarig project wordt afgerond met een klinische studie op

10 leverfalen patiënten om haalbaarheid en veiligheid van de

behandeling aan te tonen.

Grant: ZonMW VIDI

Toegekend aan: Dr. Ronit Shiri-Sverdlov

Afdeling: Maastricht University Medical Centre, NUTRIM,

department of Molecular of genetics.

Titel: Novel insights for cholesterol trafficking: detection and

inhibition of hepatic inflammation

Abstract: Non–alcoholic steatohepatitis (NASH) is the hepatic

event of the metabolic syndrome and is characterized by

steatosis and inflammation. Whereas steatosis is harmless,

the inflammatory component can lead to irreversible liver

damage. However, the mechanisms by which inflammation is

triggered are unknown.

Consequently, therapeutic options are poor, non-invasive

markers to detect NASH do not exist and the long-term bur-

den to society is constantly increasing.

The group of Ronit Shiri-Sverdlov aims to investigate the

mechanisms by which Inflammation develops, to establish

non-invasive markers for hepatic Inflammation and identify

novel treatment options for NASH.

Grant: ZonMW VIDI

Toegekend aan: Dr. Andrea M. Woltman

Afdeling: Maag- Darm- Leverziekten, Erasmus MC Universi-

tair Medisch Centrum Rotterdam

Titel: Afweer LEVERt strijd met Hepatitis B Virus

Abstract: Het Hepatitis B Virus (HBV) verschuilt zich vaak

voor het afweersysteem. Hierdoor blijft het aanwezig in de le-

ver en veroorzaakt het uiteindelijk leverfalen. Virus-specifieke

cytotoxische T-cellen geïnduceerd door dendritische cellen

(DC) spelen een belangrijke rol in anti-virale afweer. Patiënten

met chronische hepatitis B hebben zeer zwakke HBV-speci-

fieke T-celresponsen door onbekende oorzaak. Woltman’s

onderzoeksteam wil achterhalen hoe HBV het afweersysteem

omzeilt en hoe dit proces te keren is, en richt zich daarbij

vooral op de functie van DC en inductie van HBV-specifieke

T-cellen. Uiteindelijk willen de onderzoekers een therapeu-

tisch vaccin, gericht op DC, ontwikkelen voor de behandeling

van chronische hepatitis B.

Grant: ZonMW VIDI

Toegekend aan: Dr. Hans Jonker

Titel project: FGF1: a novel regulator of metabolic homeostasis

and insulin sensitivity.

Afdeling: Center for Liver, Digestive and Metabolic Diseases,

Department of Pediatrics

Abstract: Het hormoon FGF1 blijkt cruciaal te zijn voor het

reguleren van de aanpassingen van het vetweefsel in tijden van

meer of minder aanbod van voedsel, heeft Jonker vastgesteld

(Jonker et al., Nature 2012). Muizen die geen FGF1 hebben,

blijken snel type 2 diabetes te ontwikkelen als zij op een vetrijk

dieet worden gezet, omdat ze niet goed in staat zijn om vetten

op te slaan en te gebruiken. Bij de mens is de aanwezigheid

van buikvet een belangrijke risicofactor voor het ontstaan van

diabetes en FGF1 lijkt daarbij een cruciale rol te spelen. In

zijn onderzoek gaat Jonker de waarde van FGF1 als aangrij-

pingspunt voor de behandeling van type 2 diabetes in kaart

brengen.

Grant: NWO Rubicon

Toegekend aan: Dr. Veerle Bieghs

Titel project: Chronische leverziekten: de celspecifieke aanpak

Gaat werken aan: RWTH University Hospital of Aachen (DE),

24 maanden

Chronische leverziekten zijn een belangrijke doodsoorzaak in

de Westerse maatschappij. De aandoening wordt meestal pas

in een zeer laat stadium opgemerkt, waardoor behandeling

heel erg moeilijk is. De lokale interacties tussen cellulaire com-

ponenten van het aangeboren immuun systeem en de resi-

dente lever cellen spelen een belangrijke rol in het moduleren

van chronische leverontsteking. De onderzoekers zullen cel-

specifiek te werk gaan om deze lokale interacties beter in kaart

te brengen en om nieuwe moleculaire aangrijpingspunten te

verkrijgen voor de behandeling van chronische leverziekten.

proefschriften

LEVE

R

PR

OEf

SCH

RIf

T

Promotiedatum: 8 februari 2012

Rijksuniversiteit Groningen

Promotores: Prof. dr. F. Kuipers

Prof. dr. A.K. Groen

Synthetic glucocorticoids such as pred-

nisolone have potent anti-inflammatory

actions and are widely prescribed for

treatment of chronic inflammatory

diseases. Unfortunately, these drugs can

elicit severe adverse effects, many of

which resemble features of the meta-

bolic syndrome such as hyperglycemia,

insulin resistance and dyslipidemia. The

work described in this thesis focused

on the metabolic adverse effects of

prednisolone treatment in mice and

aimed to unravel (molecular) mecha-

nism that underlie these adverse effects

in appropriate mouse models using

stable isotope methodologies. A series

of novel stable isotope methods to

evaluate glucose metabolism in a fasted

state have been developed and applied

in conventional chow-fed C57BL/6J

mice, in C57BLK/6J mice fed a high fat

diet to compromise insulin sensitivity

and in DBA mice with collagen induced

arthritis, all treated with vehicle or with

prednisolone. Surprisingly, in neither

model a ‘classical insulin resistance’

could be detected, although these mice

did display distinct metabolic derange-

ments upon prednisolone treatment. In

addition, a novel nonsteroidal glucocor-

ticoid receptor agonist was evaluated in

these mouse models and found to show

less side effects. Finally, the origin of

prednisolone-induced dyslipidemia was

examined in mice with a dimerization-

defective glucocorticoid receptor. The

in vivo studies described in this thesis

provide in-depth analysis of the effects

of glucocorticoids on glucose and lipid

metabolism and on insulin sensitivity

in mice and contribute to an improved

understanding of glucocorticoid-indu-

ced side effects. The studies described

in this thesis provide an important step

forward in the recognition of the value

of mouse models to evaluate glucocorti-

coid-related adverse effects.

Promotiedatum: 22 februari 2012

Erasmus Universiteit Rotterdam

Promotors: Prof. dr. H.L.A. Janssen

Prof. dr. H.W. Tilanus

Copromotor: Dr. L.J.W. van der Laan

Hepatitis C virus (HCV) infection af-

fects approximately 170 million people,

3% of the world population. Chronic

hepatitis C is a slowly progressive

disease causing no or few symptoms in

the initial phase, but 10 to 20% of the

patients develop liver cirrhosis over a

period of 10 to 30 years. Patients with

liver cirrhosis, have an annual risk of 1

to 5% to develop liver cancer, particu-

lar hepatocellular carcinoma (HCC).

Unfortunately, there is still no effective

vaccine or antibodies available for the

prevention of infection.

The clinical application of interferon-

alpha has led to the landmark for the

treatment of chronic HCV, but only

part of the patients respond to the

treatment. Liver transplantation is the

only option for end-stage liver diseases

caused by HCV infection. However, the

more aggravated course of HCV infec-

tion after transplantation and relative

resistance to interferon therapy have

been attributed to several host and viral

factors, in particular specific immuno-

suppressive medication.

The general aims of this thesis are: (1) to

investigate the effects and mechanisms

of different immunosuppressants on

HCV infection and antiviral interferon

response, (2) to develop RNA interfe-

rence-based novel antiviral approaches

and (3) to explore the anti-HCV poten-

tial of mesenchymal stem cells.

Vervolg van pagina 15.

SAmENVATTING PROEfSCHRIfT ANkE LASkEWITZ

‘Getting grip on glucocorticoid-induced metabolic derangements’

SAmENVATTING PROEfSCHRIfT QIUWEI PAN

‘Novel Anti-viral Strategies for Hepatitis C’

19

A TRAIL-BLAZING ROUTE TO CURING MORE1

IN THE TREATMENT OF GENOTYPE 1 CHRONIC HEPATITIS C.

1 : INCIVO SPC * see INCIVO SPC for important information on safety, possible interactions and pharmacodynamic characteristics.

A NEW INCIVO-BASED REGIMEN HAS THE POWER TO SIGNIFICANTLY IMPROVE SVR VERSUS A REGIMEN OF ONLY PEG-IFN ALFA AND RIBAVIRIN 1*

Janssen-Cilag B.V.

©Ja

nsse

n-Ci

lag

B.V.

– fe

brua

ri 20

12 -

831

2

JAN 0499 adv_A4_NED_DEF.indd 1 16/04/12 11:47

Promotiedatum: 7 mei 2012

Rijksuniversiteit Groningen

Promotors: Prof. dr. A.J. Moshage

Prof. dr. K.N. Faber

Cholestatic and steatotic liver diseases

comprise a significant share of the total

burden of chronic liver diseases. Both

cholestatic and steatotic liver diseases

are associated with a high morbidity

and mortality. Existing therapeutic

agents are either not very effective or are

associated with severe difficulties. One

of the reasons for the lack of effective

treatment for cholestatic and steato-

tic liver diseases is the lack of detailed

knowledge about the pathogenetic

mechanisms of these diseases. Both

groups of diseases are characterized by

a gradual and progressive loss of viable

hepatocytes leading to liver inflam-

mation, fibrogenesis and end-stage

liver disease. Hepatocyte cell death can

occur via either apoptosis or necrosis

(or intermediate forms). Knowledge

about the cellular mechanisms regu-

lating death and survival of liver cells

is of clinical and scientific interest for

developing new therapeutic strategies.

The aim of this thesis is to elucidate the

mechanisms of cell death in hepatocytes,

in order to develop strategies to protect

hepatocytes and prevent liver injury.

Three models of hepatocyte cell death

were studied: glycochenodeoxycholic

acid (GCDCA)-induced cell death as

a model for bile acid toxicity, tumor

necrosis factor α (TNFα)/ actinomycin

D (ActD, an inhibitor of transcription)

as a model for cytokine-induced toxicity

and menadione-induced cell death (me-

nadione is a superoxide anion donor)

as a model for oxidative stress-induced

toxicity. These models are clinically re-

levant as these toxic stimuli are present

at increased levels in most liver diseases.

This thesis describes that hepatocyte

death and survival are regulated at the

cross-roads of intracellular organelles

(e.g., mitochondria and endoplasmic

reticulum), membrane-bound receptors

(such as GPCRs and EGFR) and cell

survival signaling pathways (such as

ERK, PI3K and PKC).

Promotiedatum: 9 mei 2012

Universiteit van Amsterdam

Promotor: Prof. dr. R.P.J. Oude Elferink

Co-promotor: Dr. P.J. Bosma

Crigler-Najjar (CN) syndrome is a

recessive inherited metabolic liver

disorder caused by deficiency of uridine

diphosphoglucuronosyl transferase 1A1.

This hepatic enzyme catalyzes the glu-

curonidation of bilirubin, an essential

step in the excretion into bile of this

neurotoxic compound. As a result, CN

patients suffer from severe unconjuga-

ted hyperbilirubinemia and are at risk

of bilirubin encephalopathy. The only

curative treatment for these patients

is a liver transplantation. In view of

the shortage of donors and the adverse

effects of lifelong immune suppression

an effective liver directed gene therapy

seems preferable. The study presented in

this thesis describes the development of

a safe and effective adeno-associated vi-

ral (AAV) vector for liver-directed gene

therapy. In the relevant animal model

for CN, the Gunn rat we show that

gender influences ssAAV-mediated liver

transduction. We were able to overcome

the poor liver transduction in females

by developing a novel double-stranded

or self-complementary (scAAV) vector,

an important step since CN syndrome is

an autosomal disorder. In addition we

show that MMF can be used to reduce

the immune responses towards this

novel vector. Next we evaluated scAAV

vector persistence and possible host

integration, revealing that integration of

these vectors increases in time. Subse-

quently we tested the liver transduction

efficiency of several AAV serotypes

showing that serotype 8 is the best can-

didate and that AAV5 doesn’t efficiently

transduce rat liver. Since the adjuvant

phototherapy applied in CN patients

interferes with the pre-clinical monito-

ring of the pathophysiology we evalu-

ated the use of exogenous compounds

as serum markers for hepatic UGT1A1

activity restored upon gene therapy, and

show that the cholesterol lowering drug

ezetimibe seems suitable. All pre-clinical

work described in this thesis has paved

the road towards a phase 1/ 2 clinical

trial for CNI syndrome.

SAmENVATTING PROEfSCHRIfT GOLNAR kARImIAN

‘Signal transduction pathways in hepatocyte cell death: New targets for therapy’

SAmENVATTING PROEfSCHRIfT PAULA DE SOUSA mONTENEGRO mIRANDA

‘Gene Therapy with Adeno-Associated Viral Vectors for Inherited Hyperbilirubinemia: Towards a Clinical Trial for Crigler-Najjar Syndrome’

21

Recente proefschriften

Volgt?

ProefschriftenserviceHet is voor leden van de vereniging

mogelijk om via het secretariaat

recente proefschriften aan te vragen.

Aan toekomstige promovendi wordt

verzocht om een exemplaar van hun

proefschrift toe te zenden aan het

secretariaat onder vermelding van

correspondentieadres, zodat aanvra-

gen doorgestuurd kunnen worden

naar de promovendus.

boceprevir,vir,vir MSDPostbus 581, 2003 PC Haarlem, tel.: 0800-9999000 [email protected], www.msd.nl www.univadis.nl

Referenties: 1. F. Poordad et al. Boceprevir for Untreated Chronic HCV Genotype 1 Infection. NEJM 2011, 364, 13: 1195-1206. 2. B.R. Bacon et al. Boceprevir for Previously Treated Chronic HCV Genotype 1 Infection. NEJM 2011, 364, 13: 1207-17. 3. SPC VICTRELIS

M

0113

VIC

12N

L201

0J01

12

NU BESCHIKBAAR, VOLLEDIG VERGOED

WINST MET VICTRELIS*

Raadpleeg de volledige productinformatie (SPC) alvorens VICTRELIS voor te schrijven.Zie elders in dit blad voor de verkorte SPC.

Toevoeging van VICTRELIS aan SOC biedt:• Aanzienlijke verhoging van de SVR3

• Manageable bijwerkingenprofi el1,2

• Flexibiliteit1,2

*VICTRELIS is geïndiceerd voor de behandeling van chronische infectie met het hepatitis C-virus (CHC) genotype 1, in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte die niet eerder behandeld zijn of bij wie eerdere behandeling heeft gefaald.

VIC2010J Journal Adv 210x297.indd 1 13-04-12 12:04

Sinds juli 2009 ben ik werkzaam als arts-onderzoeker op

de afdeling Maag-, Darm- en Leverziekten van het Erasmus

MC onder supervisie van Harry Janssen. Mijn bezigheden

bestaan vooral uit het onderzoeken van de lange termijn ef-

fectiviteit van de orale antivirale behandeling met entecavir

en tenofovir voor patiënten met chronische hepatitis B.

Sinds een aantal jaren werkt onze onderzoeksgroep samen met

andere tertiaire Europese centra binnen het VIRGIL consor-

tium om gezamenlijk de resultaten van onze behandelde HBV

patiënten te analyseren. Mijn voorganger Jurriën Reijnders

heeft hier ook al aan gewerkt en is als eerste begonnen met

het verzamelen van de entecavir data in 2008. Zijn publicatie

focuste voornamelijk op de gevolgen van eerdere lamivudine

resistentie voor de behandeling met entecavir. Dit was toen

de eerste grote cohort studie die liet zien

dat lamivudine resistentie geassocieerd is

met een lagere kans op een virologische

respons. In 2010 ben ik deze database

gaan bijwerken middels het bezoeken

van de diverse centra in Europa. Naast

dat het natuurlijk erg waardevol was

om deze database aan te vullen en uit te

breiden, heb ik op deze manier ook de

gelegenheid gekregen om in de keuken te

kijken van diverse hoog aangeschreven

levercentra in Europa.

In het artikel waar ik deze prijs voor

ontving hebben wij binnen dit cohort

gekeken naar de gevolgen van het

hebben van een partiële virologische

respons (PVR; >1log HBV DNA daling,

maar geen virologische respons op week

48) tijdens entecavir behandeling. De

Europese chronische hepatitis B richtlijn van de EASL uit

2009 adviseerde aanpassing van therapie te overwegen bij een

PVR. In deze internationale multicenter studie is onderzocht

wat het gevolg is van het continueren van entecavir na PVR

in ons cohort van 333 patiënten. PVR werd vastgesteld in 36

patiënten die niet waren voorbehandeld met andere antivirale

middelen. 95% van de patiënten met een HBV DNA <1000

IU/ml en 57% van de patiënten met een HBV DNA ≥1000 IU/

ml op week 48 haalden uiteindelijk alsnog een virologische

respons, zonder ontwikkeling van genotypische resistentie

onder voortdurende entecavir behandeling. Het lijkt dus niet

nodig om de behandeling aan te passen bij patiënten die niet

binnen 1 jaar een virologische respons behalen onder enteca-

vir therapie. Aangezien persisterende virale replicatie onder

antivirale therapie uiteindelijk zal resulteren in resistentie is

het voorstelbaar dat aanpassing op een

later tijdstip wellicht wel noodzakelijk

is. Inmiddels zijn de Europese richtlij-

nen herzien en wordt er geadviseerd het

HBV DNA op week 48 en de kinetiek in

ogenschouw te nemen bij deze patiënten,

om zodoende bij een dalend HBV DNA

de behandeling ook na het eerste jaar te

continueren.

Inmiddels is mijn tijd als promovendus

bijna ten einde en ben ik per 1 juli be-

gonnen als AIOS Maag-Darm- en Lever-

ziekten met mijn vooropleiding Interne

Geneeskunde in het Ikazia Ziekenhuis te

Rotterdam. Helaas was ik in verband met

vakantie niet aanwezig bij de voorjaars-

vergadering in Veldhoven. Daarom wil ik

alsnog de NVH hartelijk bedanken voor

het toekennen van deze prijs.

NVH Young Hepatologist Awards 2012 - Roeland Zoutendijk

Recente proefschriften20 juni 2012, G. Bezemer: ‘Neuropsychiatric and other side

effects of Peginterferon-based therapy of chronic hepatitis C’.

9 mei 2012, P. de Sousa Montenegro Miranda: ‘Gene Therapy

with Adeno-Associated Viral Vectors for Inherited Hyper-

bilirubinemia: Towards a Clinical Trial for Crigler-Najjar

Syndrome’

7 mei 2012, G. Karimian: ‘Signal transduction pathways in

hepatocyte cell death: New targets for therapy’

23 februari 2012, R.A. Falix: ‘DLK1 en de notch signaalroute in

de lever’

22 februari 2012, Q. Pan: ‘Novel Anti-viral Strategies for

Hepatitis C’

ProefschriftenserviceHet is voor leden van de vereniging mogelijk om via het secre-

tariaat recente proefschriften aan te vragen. Aan toekomstige

promovendi wordt verzocht om een exemplaar van hun proef-

schrift toe te zenden aan het secretariaat onder vermelding van

correspondentieadres, zodat aanvragen doorgestuurd kunnen

worden naar de promovendus.


LEVE

R

OP

LOC

ATIE

Poliklinische en klinische patiën-

tenzorg op de afdeling leverziek-

ten vindt plaats als onderdeel

van de afdeling Maag-, Darm- en

Leverziekten (MDL; hoofd: prof. dr.

P. Fockens). Intensieve samenwerking

met andere afdelingen zoals heelkunde,

radiologie, interne geneeskunde-onco-

logie, pathologie, virologie en immu-

nologie biedt voor leverpatiënten een

breed spectrum aan diagnostische en

therapeutische opties. Op de polikliniek

leverziekten worden spreekuren aange-

boden door de MDL-artsen prof. dr.

U. Beuers, dr. D. Sprengers, drs.

S. Willemse, de internist-infectiologen

dr. H. Reesink en dr. M. van der Valk

en assistenten in opleiding tot MDL-

arts en internist-infectieziekten onder

EVEN VOORSTELLEN:

Het Amsterdam Lever Centrum

supervisie van de stafleden. De klinische

afdeling beschikt over 8 bedden voor

patiënten met hepatobiliaire aandoe-

ningen. Er werken arts-assistenten in

opleiding tot MDL-arts onder supervi-

sie van prof. dr. U. Beuers en dr.

D. Sprengers. Zowel klinische als

poliklinische patiënten worden tijdens

wekelijks hepatologisch en multidisci-

plinair overleg uitgebreid besproken.

Prospectieve, gerandomiseerde thera-

peutische studies met nieuwe genees-

middelen, vaak in samenwerking met

Nederlandse, Europese en/of Ame-

rikaanse centra, worden momenteel

(augustus 2012) voor de volgende

ziekten aangeboden (of zijn in voor-

bereiding): chronische hepatitis B,

chronische hepatitis C, hepatocellulair

carcinoom, non-alcoholische steatose en

steatohepatitis (NASH), primair biliaire

cirrhose (PBC) en primair scleroserende

cholangitis (PSC).

De basale en translationele onderzoeks-

activiteiten richten zich voornamelijk op

De hepatologie binnen het Acade-

misch Medisch Centrum (AMC)

van de Universiteit van Amsterdam

is een internationaal gerenom-

meerd centrum met een sterk

translationeel karakter door een

combinatie van top klinische zorg

(hoofd: prof. dr. U. Beuers) en

vooraanstaand wetenschappelijk

onderzoek dat plaats vindt in het

Tytgat instituut voor lever en darm

onderzoek (hoofd: prof. dr. R. Oude

Elferink). De focusgebieden in het

Amsterdam Lever Centrum (ALC)

zijn onder andere de cholestatische,

metabole en auto-immuun lever-

ziekten, de virale hepatitis (door

de doorlopende inspanningen van

dr. H. Reesink) en de behandeling

van levertumoren en hepatobiliaire

ziekten mogelijk gemaakt door

een intensieve multidisciplinaire

samenwerking binnen het AMC.

Verkorte productinformatie Baraclude®

Samenstelling: Baraclude® filmomhulde tabletten bevatten 0,5 mg of 1,0 entecavir (als monohydraat). Farmacotherapeutische categorie: Antivirale middelen voor systemisch gebruik, nucleoside en nucleotide reverse transcriptaseremmers ATC-code: J05AF10. Indicaties: Baraclude is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B virusinfectie (HBV) bij volwassen patiënten met:• gecompenseerde leverziekte en tekenen van actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde

serum-alanineaminotransferase (ALAT)-spiegels en histologische tekenen van actieve ontsteking en/of fibrose

• gedecompenseerde leverziekte. Dosering: Oraal. Gecompenseerde leverziekte Nucleoside-naïeve patiënten: 0,5 mg eenmaal daags met of zonder voedsel. Lamivudine-refractaire patiënten: 1 mg eenmaal daags op een lege maag (≥ 2 uur vóór of ≥ 2 uur na een maaltijd). Gedecompenseerde leverziekte: 1 mg eenmaal daags ingenomen op een lege maag. Kinderen: Niet aanbevolen voor kinderen jonger dan 18 jaar. Ouderen: Aanpassing van de dosis gebaseerd op nierfunctie. Nierfunctiestoonissen: Aanpassing van de dosis bij creatinineklaring < 50 ml/min, inclusief patiënten die hemodialyse of continue ambulante peritoneaaldialyse (CAPD) ondergaan.

Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen.Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen: • Aanpassing van de dosering wordt aanbevolen voor patiënten met nierfunctiestoornissen. • Tijdens en na het staken van de behandeling dient men bedacht te zijn op mogelijk ernstige exacerbaties

van hepatitis. Het verdient aanbeveling om de leverfunctie tijdens de behandeling zorgvuldig te controleren. • Bij patiënten met gedecompenseerde leverziekte, met name bij diegenen met Child-Turcotte-Pugh

(CTP) klasse C ziekte, zijn vaker ernstige leverbijwerkingen waargenomen (ongeacht causaliteit) dan bij patiënten met een gecompenseerde leverfunctie. Ook patiënten met gedecompenseerde leverziekte hebben mogelijk een hoger risico op lactaatacidose en op specifieke nierbijwerkingen zoals hepatorenaal syndroom. Daarom dienen de klinische en laboratoriumparameters nauwkeurig gecontroleerd te worden bij deze patiëntenpopulatie.

• Voorvallen van lactaatacidose (in afwezigheid van hypoxemie), soms fataal, gewoonlijk samengaand met ernstige hepatomegalie en hepatische steatose, zijn gemeld bij het gebruik van nucleosideanalogen.

• Met name bij lamivudine-refractaire patiënten dient de virologische response in verband met resistentie gecontroleerd te worden. Reeds bestaande lamivudineresistente HBV wordt in verband gebracht met een verhoogd risico voor opvolgende entecavirresistentie ongeacht de graad van leverziekte. Bij patiënten met zowel gedecompenseerde leverziekte als lamivudineresistente HBV dient het gebruik van entecavir in combinatie met een tweede antiviraal middel overwogen te worden.

• Entecavir dient niet gebruikt te worden bij patiënten met hiv/HBV co-infectie die geen HAART krijgen. Entecavir is niet onderzocht als behandeling tegen hiv en wordt daarvoor afgeraden.

• De nierfunctie van patiënten die na een levertransplantatie cyclosporine of tacrolimus gebruiken, moet voor en tijdens de behandeling met entecavir zorgvuldig worden geëvalueerd.

• Dit geneesmiddel bevat lactose. Patiënten met zeldzame erfelijke aandoeningen zoals galactose-intolerantie, Lapp-lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie mogen dit geneesmiddel niet gebruiken.

Bijwerkingen: vaak: slapeloosheid, hoofdpijn, duizeligheid, slaperigheid, braken, diarree, misselijkheid, dyspepsie, verhoogde transaminasen en vermoeidheid. Soms: uitslag, en alopecia. Zelden: anafylactoïde reactie. Er zijn gevallen van lactaatacidose gemeld, vaak samengaand met hepatische decompensatie, andere ernstige medische aandoeningen of blootstelling aan geneesmiddelen. Afleverstatus: UR Vergoeding en prijzen: Volledige vergoeding; voor prijzen zie Z-index. Voor volledige productinformatie, zie Samenvatting van de Productkenmerken. Bristol-Myers Squibb B.V., Woerden, augustus 2011.

Date of preparation: September 2011 686HQ11PM001 NLBC-A0038

Baraclude® is a registered trademark of Bristol-Myers Squibb and its affiliates. ©2011 Bristol-Myers Squibb. All rights reserved.

NLBCA0038_v1.indd 1 5/4/12 11:10 AM

INCIVO® (telaprevir) - Verkorte ProductinformatieSamenstelling: INCIVO® filmomhulde tabletten. Elke tablet bevat 375 mg telaprevir.Farmaceutische vorm: Gele, capsulevormige tablet van ongeveer 20 mm lang, waarop aan één kant ‘T375’ staat. Indicaties: INCIVO, in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, is geïndiceerd voor de behandeling van genotype 1 chronische hepatitis C bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte (waaronder cirrose) (1) die nooit eerder behandeld werden (therapienaïef ), of (2) die eerder behandeld werden met interferon alfa (gepegyleerd of niet gepegyleerd) als monotherapie of in combinatie met ribavirine, waaronder patiënten met een recidief, partiële responders en patiënten zonder respons (null responders). Dosering en wijze van toediening: Behandeling met INCIVO dient te worden gestart en gevolgd door een arts met ervaring in de behandeling van chronische hepatitis C. INCIVO, 750 mg (twee filmomhulde tabletten van 375 mg) dient iedere 8 uur oraal met voedsel te worden ingenomen (de totale dagelijkse dosis is 6 tabletten (2.250 mg)). INCIVO moet worden toegediend in combinatie met ribavirine en ofwel peginterferon alfa-2a ofwel -2b. Aanbevolen wordt dat patiënten met ribonucleïnezuur van het hepatitis C virus (HCV-RNA) > 1.000 IE/ml in week 4 of week 12 met de behandeling stoppen. Behandelduur: De behandeling met INCIVO moet worden gestart in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine en gedurende 12 weken worden aangehouden. Patiënten zonder cirrose die therapienaïef zijn of een recidief hadden op een eerdere behandeling, en bij wie HCV-RNA ondetecteerbaar is in week 4 en 12, moeten additioneel nog 12 weken behandeld worden met alleen peginterferon alfa en ribavirine, voor een totale behandelingsduur van 24 weken. Voor alle andere patiënten wordt een additionele behandelingsperiode van 36 weken met alleen peginterferon alfa en ribavirine aanbevolen, voor een totale behandelingsduur van 48 weken. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Gelijktijdige toediening met werkzame stoffen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende gebeurtenissen. Dit zijn onder andere de werkzame stoffen alfuzosine, amiodaron, bepridil, kinidine, astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, moederkoornalkaloïden (dihydro-ergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine), lovastatine, simvastatine, atorvastatine, sildenafil of tadalafil (alleen indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie) en oraal toegediend midazolam of triazolam. Gelijktijdige toediening met klasse-Ia- of -III-antiaritmica, behalve intraveneus lidocaïne. Gelijktijdige toediening van INCIVO met werkzame stoffen die CYP3A sterk induceren, bijvoorbeeld rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum), carbamazepine, fenytoïne en fenobarbital en dus kunnen leiden tot lagere blootstelling en verlies van werkzaamheid van INCIVO. Raadpleeg de SPC van peginterferon alfa en van ribavirine voor een lijst met de contra-indicaties van deze producten, aangezien INCIVO in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine gebruikt moet worden. Belangrijkste waarschuwingen en voorzorgen: Ernstige rash: In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies werd ernstige rash (voornamelijk eczemateus, met jeuk en die meer dan 50% van het lichaamsoppervlak beslaat) gemeld bij 4,8% van de patiënten die behandeld werden met de INCIVO-combinatiebehandeling tegenover 0,4% van degenen die behandeld werden met peginterferon alfa en ribavirine. In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies had 0,4% van de patiënten vermoedelijk Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS). In de klinische praktijk met INCIVO had minder dan 0,1% van de patiënten stevens-johnsonsyndroom. Al deze reacties verdwenen bij stopzetting van de behandeling. Voorschrijvers dienen ervoor te zorgen dat de patiënten volledig geïnformeerd zijn over het risico op ernstige rash en dat ze hun voorschrijvend arts onmiddellijk moeten raadplegen zodra ze een nieuwe rash krijgen of als een bestaande rash verergert. Alle gevallen van rash moeten regelmatig gecontroleerd worden op progressie tot de rash is verdwenen. Anemie: In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies namen de totale incidentie en de ernst van anemie toe bij de INCIVO-combinatiebehandeling in vergelijking met een behandeling met alleen peginterferon alfa en ribavirine. Voor de behandeling van anemie dient men de SPC van ribavirine te raadplegen voor de richtlijnen over de dosisverlaging. Als de behandeling met ribavirine wordt stopgezet voor de behandeling van anemie, moet ook de behandeling met INCIVO definitief worden stopgezet. Als de behandeling met INCIVO wordt stopgezet voor anemie, kunnen patiënten verdergaan met de behandeling met peginterferon alfa en ribavirine. Hemoglobine dient voor en tijdens de INCIVO-combinatiebehandeling op regelmatige tijdstippen gecontroleerd te worden. De dosis van INCIVO mag niet worden verlaagd en de behandeling met INCIVO mag niet worden hervat indien stopgezet. Zwangerschap en anticonceptie bij mannen en vrouwen: INCIVO wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen. Zowel vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en hun mannelijke partners, als mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten tijdens en na de behandeling met INCIVO twee effectieve anticonceptiemethoden gebruiken, zoals wordt aanbevolen in de SPC van ribavirine. Hormonale anticonceptiva kunnen worden voortgezet, maar zijn wellicht niet betrouwbaar tijdens gebruik van INCIVO en gedurende maximaal twee maanden na het stoppen met INCIVO. Cardiovasculair: Gebruik van INCIVO moet worden vermeden bij patiënten met congenitale QT-verlenging, of met een familiale voorgeschiedenis van congenitale QT-verlenging of plotse dood. Algemeen: INCIVO mag niet als monotherapie worden toegediend en mag alleen worden voorgeschreven in combinatie met zowel peginterferon alfa als ribavirine. De SPC van peginterferon alfa en van ribavirine moeten daarom worden geraadpleegd voordat de behandeling met INCIVO wordt gestart. Interacties: Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp induceren, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verlagen. Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp remmen, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verhogen. Toediening van INCIVO kan de systemische blootstelling aan geneesmiddelen die substraat zijn van CYP3A of P-gp, verhogen. Dit kan het therapeutisch effect en de bijwerkingen van die middelen versterken of verlengen. Op basis van de resultaten van klinische geneesmiddelinteractiestudies, kan inductie van metabole enzymen door telaprevir niet worden uitgesloten. Voor een overzicht van interacties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen, zie SPC. Bijwerkingen: op INCIVO (ingenomen in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine): ZEER VAAK (≥1/10): anemie, pruritus, rash, nausea, diarree, braken, hemorroïden, proctalgie. VAAK (≥1/100 tot <1/10): trombocytopenie, lymfopenie, hyperurikemie, dysgeusie, syncope, anale pruritus, rectale hemorragie, anale fissuur, eczeem, gezwollen gezicht, exfoliatieve uitslag, orale candidiasis, hypothyreoïdie, hypokaliëmie, hyperbilirubinemie, perifeer oedeem, productsmaak abnormaal. SOMS (≥1/1000 tot <1/100): jicht, retinopathie, proctitis, geneesmiddelrash met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), urticaria, creatinine in bloed verhoogd. ZELDEN (≤1/1000): stevens-johnsonsyndroom. Farmacotherapeutische categorie: Direct werkende antivirale middelen. Afleverstatus: UR. Registratiehouder: Janssen Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, België. Uitgebreide productinformatie: zie voor volledige SPC www.janssennederland.nl. Datum: 19/03/2012

Janssen-Cilag B.V.

Productinformatie behorende bij advertentie elders in dit blad

New®

Telefoon: 0800-242 42 42 • E-mail: [email protected] • Website: www.janssennederland.nl

JAN 0499 bijsluiter NED_A6_DEF.indd 1 16/04/12 11:48

INCIVO® (telaprevir) - Verkorte ProductinformatieSamenstelling: INCIVO® filmomhulde tabletten. Elke tablet bevat 375 mg telaprevir.Farmaceutische vorm: Gele, capsulevormige tablet van ongeveer 20 mm lang, waarop aan één kant ‘T375’ staat. Indicaties: INCIVO, in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, is geïndiceerd voor de behandeling van genotype 1 chronische hepatitis C bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte (waaronder cirrose) (1) die nooit eerder behandeld werden (therapienaïef ), of (2) die eerder behandeld werden met interferon alfa (gepegyleerd of niet gepegyleerd) als monotherapie of in combinatie met ribavirine, waaronder patiënten met een recidief, partiële responders en patiënten zonder respons (null responders). Dosering en wijze van toediening: Behandeling met INCIVO dient te worden gestart en gevolgd door een arts met ervaring in de behandeling van chronische hepatitis C. INCIVO, 750 mg (twee filmomhulde tabletten van 375 mg) dient iedere 8 uur oraal met voedsel te worden ingenomen (de totale dagelijkse dosis is 6 tabletten (2.250 mg)). INCIVO moet worden toegediend in combinatie met ribavirine en ofwel peginterferon alfa-2a ofwel -2b. Aanbevolen wordt dat patiënten met ribonucleïnezuur van het hepatitis C virus (HCV-RNA) > 1.000 IE/ml in week 4 of week 12 met de behandeling stoppen. Behandelduur: De behandeling met INCIVO moet worden gestart in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine en gedurende 12 weken worden aangehouden. Patiënten zonder cirrose die therapienaïef zijn of een recidief hadden op een eerdere behandeling, en bij wie HCV-RNA ondetecteerbaar is in week 4 en 12, moeten additioneel nog 12 weken behandeld worden met alleen peginterferon alfa en ribavirine, voor een totale behandelingsduur van 24 weken. Voor alle andere patiënten wordt een additionele behandelingsperiode van 36 weken met alleen peginterferon alfa en ribavirine aanbevolen, voor een totale behandelingsduur van 48 weken. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Gelijktijdige toediening met werkzame stoffen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende gebeurtenissen. Dit zijn onder andere de werkzame stoffen alfuzosine, amiodaron, bepridil, kinidine, astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, moederkoornalkaloïden (dihydro-ergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine), lovastatine, simvastatine, atorvastatine, sildenafil of tadalafil (alleen indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie) en oraal toegediend midazolam of triazolam. Gelijktijdige toediening met klasse-Ia- of -III-antiaritmica, behalve intraveneus lidocaïne. Gelijktijdige toediening van INCIVO met werkzame stoffen die CYP3A sterk induceren, bijvoorbeeld rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum), carbamazepine, fenytoïne en fenobarbital en dus kunnen leiden tot lagere blootstelling en verlies van werkzaamheid van INCIVO. Raadpleeg de SPC van peginterferon alfa en van ribavirine voor een lijst met de contra-indicaties van deze producten, aangezien INCIVO in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine gebruikt moet worden. Belangrijkste waarschuwingen en voorzorgen: Ernstige rash: In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies werd ernstige rash (voornamelijk eczemateus, met jeuk en die meer dan 50% van het lichaamsoppervlak beslaat) gemeld bij 4,8% van de patiënten die behandeld werden met de INCIVO-combinatiebehandeling tegenover 0,4% van degenen die behandeld werden met peginterferon alfa en ribavirine. In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies had 0,4% van de patiënten vermoedelijk Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS). In de klinische praktijk met INCIVO had minder dan 0,1% van de patiënten stevens-johnsonsyndroom. Al deze reacties verdwenen bij stopzetting van de behandeling. Voorschrijvers dienen ervoor te zorgen dat de patiënten volledig geïnformeerd zijn over het risico op ernstige rash en dat ze hun voorschrijvend arts onmiddellijk moeten raadplegen zodra ze een nieuwe rash krijgen of als een bestaande rash verergert. Alle gevallen van rash moeten regelmatig gecontroleerd worden op progressie tot de rash is verdwenen. Anemie: In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies namen de totale incidentie en de ernst van anemie toe bij de INCIVO-combinatiebehandeling in vergelijking met een behandeling met alleen peginterferon alfa en ribavirine. Voor de behandeling van anemie dient men de SPC van ribavirine te raadplegen voor de richtlijnen over de dosisverlaging. Als de behandeling met ribavirine wordt stopgezet voor de behandeling van anemie, moet ook de behandeling met INCIVO definitief worden stopgezet. Als de behandeling met INCIVO wordt stopgezet voor anemie, kunnen patiënten verdergaan met de behandeling met peginterferon alfa en ribavirine. Hemoglobine dient voor en tijdens de INCIVO-combinatiebehandeling op regelmatige tijdstippen gecontroleerd te worden. De dosis van INCIVO mag niet worden verlaagd en de behandeling met INCIVO mag niet worden hervat indien stopgezet. Zwangerschap en anticonceptie bij mannen en vrouwen: INCIVO wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen. Zowel vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en hun mannelijke partners, als mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten tijdens en na de behandeling met INCIVO twee effectieve anticonceptiemethoden gebruiken, zoals wordt aanbevolen in de SPC van ribavirine. Hormonale anticonceptiva kunnen worden voortgezet, maar zijn wellicht niet betrouwbaar tijdens gebruik van INCIVO en gedurende maximaal twee maanden na het stoppen met INCIVO. Cardiovasculair: Gebruik van INCIVO moet worden vermeden bij patiënten met congenitale QT-verlenging, of met een familiale voorgeschiedenis van congenitale QT-verlenging of plotse dood. Algemeen: INCIVO mag niet als monotherapie worden toegediend en mag alleen worden voorgeschreven in combinatie met zowel peginterferon alfa als ribavirine. De SPC van peginterferon alfa en van ribavirine moeten daarom worden geraadpleegd voordat de behandeling met INCIVO wordt gestart. Interacties: Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp induceren, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verlagen. Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp remmen, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verhogen. Toediening van INCIVO kan de systemische blootstelling aan geneesmiddelen die substraat zijn van CYP3A of P-gp, verhogen. Dit kan het therapeutisch effect en de bijwerkingen van die middelen versterken of verlengen. Op basis van de resultaten van klinische geneesmiddelinteractiestudies, kan inductie van metabole enzymen door telaprevir niet worden uitgesloten. Voor een overzicht van interacties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen, zie SPC. Bijwerkingen: op INCIVO (ingenomen in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine): ZEER VAAK (≥1/10): anemie, pruritus, rash, nausea, diarree, braken, hemorroïden, proctalgie. VAAK (≥1/100 tot <1/10): trombocytopenie, lymfopenie, hyperurikemie, dysgeusie, syncope, anale pruritus, rectale hemorragie, anale fissuur, eczeem, gezwollen gezicht, exfoliatieve uitslag, orale candidiasis, hypothyreoïdie, hypokaliëmie, hyperbilirubinemie, perifeer oedeem, productsmaak abnormaal. SOMS (≥1/1000 tot <1/100): jicht, retinopathie, proctitis, geneesmiddelrash met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), urticaria, creatinine in bloed verhoogd. ZELDEN (≤1/1000): stevens-johnsonsyndroom. Farmacotherapeutische categorie: Direct werkende antivirale middelen. Afleverstatus: UR. Registratiehouder: Janssen Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B-2340 Beerse, België. Uitgebreide productinformatie: zie voor volledige SPC www.janssennederland.nl. Datum: 19/03/2012

Janssen-Cilag B.V.

Productinformatie behorende bij advertentie elders in dit blad

New®

Telefoon: 0800-242 42 42 • E-mail: [email protected] • Website: www.janssennederland.nl

JAN 0499 bijsluiter NED_A6_DEF.indd 1 16/04/12 11:48Verkorte productinformatie Viread 245 mg filmomhulde tabletten

Samenstelling: Elke filmomhulde tablet bevat 245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat), overeenkomend met 300 mg tenofovirdisoproxilfumaraat of 136 mg tenofovir. Farmacotherapeutisch groep: Nucleoside en nucleotide reverse transcriptase-remmers, ATC-code: J05AF07. Indicaties: HIV-1-infectie: Viread is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen van meer dan 18 jaar oud. Hepatitis B-infectie: Viread is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij volwassenen met: 1) gecompenseerde leverziekte, met aangetoonde actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-alanineaminotransferase (ALAT)-spiegels en histologisch aangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose. 2) gedecompenseerde leverziekte. Contra-indicaties: Bekende overgevoeligheid voor tenofovir, tenofovirdisoproxilfumaraat of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgen: Het wordt aanbevolen de nierfunctie (creatinineklaring en serumfosfaat) te berekenen voordat wordt begonnen met de behandeling met Viread. Het eerste jaar behandeling moet de nierfunctie iedere vier weken gecontroleerd en daarna elke drie maanden. Bij patiënten met het risico op nierfunctiestoornis, dient overwogen te worden om de nierfunctie vaker te controleren.Indien bij patiënten, het serumfosfaat gehalte < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) is of de creatinineklaring < 50 ml/min afgenomen is, moet de nierfunctie binnen één week opnieuw beoordeeld worden, inclusief metingen van glucose- en kaliumgehalted in het bloed an van het glucosegehalte in de urine. Bij patiënten met een afname van het serum fosfaatgehalte naar < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) of een afname van het creatinineklaring naar <50 ml/min ,dient het onderbreken van de behandeling met Viread overwogen te worden. Bij patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie, moeten de mogelijke voordelen van behandeling worden afgenomen tegen de mogelijke risico’s. Indien gelijktijdig gebruik van Viread en nefrotoxische middelen, of van Viread en geneesmiddelen met hetzelfde renale transportsysteem (hOAT1 en 3 of MRP4 ) onvermijdelijk is, dient de renale functie wekelijks gecontroleerd te worden. Om het risico van lactaatacidose te minimaliseren bij toediening van nucleoside-analogen in combinatie met Viread moeten de patiënten nauwgezet worden gevolgd. Bij gelijktijdig gebruik van Viread en didanosine moet nauwgezet gecontroleerd worden op bijwerkingen van didanosine. Bij patiënten die voor chronish hepatisB behandeld worden, moet voorzichtigheid en controle geboden worden, voor tekenen van exacerbaties van hepatitis, in het bijzonderlijk na het stoppen van de behandeling. Indien geschikt, kan hervatting van de behandeling gerechtvaardigd zijn. Viread bevat lactose. Daarom moet Viread niet gebruikt worden bij patiënten met galactose intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie of glucose-galactose malabsortie. Zwangerschap: De veiligheid van Viread bij zwangerschap werd nog niet vastgesteld. Het mogelijke voordeel moet worden afgewogen tegen het mogelijke risico voor de foetus. Bijwerkingen: De meest gerapporteerde, zeer vaak (≥ 1/10) bijwerkingen zijn: hypofosfatemie, duizeligheid, diarree, braken, misselijkheid, uitslag, asthenie. Vaak (≥ 1/100, < 1/10) werden de volgende bijwerkingen waargenomen: hoofdpijn, abdominale pijn, opgezette buik, flatulentie, verhoogde transaminasen, vermoeidheid; Soms (≥ 1/1.000, < 1/100): hypokaliëmie, pancreatitis, rabdomyolyse, spierzwakte, verhoogd creatinine; Zelden(≥ 1/10.000, < 1/1.000): lactaatacidose, hepatische steatose, hepatitis, angio-oedeem, osteomalacie (die zich manifesteert als botpijn en zelden bijdraagt aan het ontstaan van fracturen), myopathie, acuut nierfalen, nierfalen, acute tubulaire necrose, proximale niertubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi), nefritis (waaronder acute interstitiële nefritis), nefrogene diabetes insipidus. Deze bijwerking kan optreden als gevolg van proximale niertubulopathie. Er wordt vanuit gegaan dat dit bij afwezigheid van deze aandoening niet in een oorzakelijk verband staat met tenofovirdisoproxilfumaraat. Verpakking: Doos met 1 of 3 flacons met 30 filmomhuldetabletten. Afleverstatus: UR. Vergoeding: volledige vergoeding. Prijs: zie Z-index. Registratiehouder: Gilead Sciences International Limited, Cambridge CB21 6GT, Verenigd Koninkrijk. Bestudeer de samenvatting van productkenmerken alvorens Viread voor te schrijven in het bijzonder vanwege dosering, bijwerkingen, waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, en interacties. Neem voor meer inlichtingen contact op met de lokale vertegenwoordiger: Gilead Sciences Netherlands BV, WTC, Toren D, 7e Verdieping, Strawinskylaan 779, 1077 XX Amsterdam.

De volledige informatie kunt u aanvragen bij Gilead Sciences.

Referenties 1. VIREAD, Summary of Product Characteristics. July 2010. 2. Marcellin et al. AASLD 2010, Poster 476. 3. Heathcote et al. AASLD 2010, Poster 477. 4. Heathcote et al. Three- Year Efficacy and Safety of Tenofovir Disoproxil Fumarate Treatment for Chronic Hepatitis B. Gastroenterology 2010 (in press). 5. Marcellin et al. New England Journal of Medicine 2008; 359(23): 2442–2455.

VERKORTE PRODUCTINFORMATIE VICTRELIS®. Voor de volledige en meest recente productinformatie verwijzen wij naar de goedgekeurde SPC op www.ema.europa.eu. Voor informatie over ribavirine en peginterferon alfa verwijzen wij naar de desbetreffende SPCs. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL: VICTRELIS® KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING: 200 mg boceprevir per harde capsule. FARMACEUTISCHE VORM: harde capsule. FARMACOTHERAPEUTISCHE GROEP EN WERKINGSMECHANISME: Proteaseremmers. Boceprevir remt het HCV NS3-protease. THERAPEUTISCHE INDICATIES: Chronische hepatitis C-infectie (HCV) genotype 1 in combinatie met peginterferon alfa (PEG-IFNα) en ribavirine (RBV) bij niet eerder behandelde volwassenen met gecompenseerde leverziekte of bij wie eerdere behandeling heeft gefaald. CONTRA-INDICATIES Overgevoeligheid voor boceprevir of de hulpstoffen, zwangerschap, auto-immuunhepatitis, gelijktijdige toediening van primair door CYP3A4/5 gemetaboliseerde stoffen waarvan verhoogde plasmaconcentraties ernstig of levensbedreigend kunnen zijn, zoals oraal midazolam, triazolam, bepridil, pimozide, lumefantrine, halofantrine, tyrosinekinaseremmers, ergotaminederivaten. BIJZONDERE WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGEN BIJ GEBRUIK: Anemie: Beginnende anemie is gemeld in behandelingsweek 4 met PEG-IFNα+RBV. Toevoegen van Victrelis aan PEG-IFNα+RBV gaat gepaard met extra hemoglobineafname van ±1g/dl in wk 8 vs. standaardzorg. Vóór behandeling, in wk 4 en 8, en daarna waar klinisch aangewezen moet een volledig bloedbeeld worden verkregen. Hemoglobine <6,2 mmol/l (<10 g/dl) kan motivatie zijn voor anemiebehandeling. Raadpleeg SPC ribavirine voor dosisverlaging en/of onderbreking of stopzetting van RBV. Neutropenie: Toevoegen van Victrelis aan PEG-IFNα-2b+RBV gaf een hogere incidentie van neutropenie en neutropenie graad 3-4 vs. alleen PEG-IFNα-2b+RBV. De frequentie van ernstige/levensbedreigende infecties lijkt hoger in de Victrelis-armen dan de controlearm. Het aantal neutrofi elen moet daarom vóór en na behandeling regelmatig worden beoordeeld. Aanbevolen wordt infecties direct te beoordelen en te behandelen. Vergeleken met combinatie van Victrelis met PEG-IFNα-2b+RBV ging combinatie van Victrelis met PEG-IFNα-2a+RBV gepaard met een hoger % neutropenie (incl. graad 4) en een hoger % infecties. Raadpleeg SPC van peginterferon alfa. Drospirenon: Voorzichtigheid is geboden bij drospirenongebruikers met predisponering voor hyperkaliëmie of bij gebruik van kaliumsparende diuretica. Overweeg alternatieve anticonceptiva. Gebruik bij eerdere nulresponders: Retrospectieve analyse waarbij herkwalifi catie plaatsvond op basis van virologische respons in behandelingsweek 4 (m.b.v. de lead in-periode met PEG-IFNα+RBV) vs. baseline, geeft aan dat nulresponders baat kunnen hebben bij toevoeging van Victrelis aan de duotherapie. Dit is echter niet betrouwbaar te kwantifi ceren uit deze analyse. Daarnaast moet optimale behandeling van nulresponders nog worden vastgesteld. In de toekomst kan combinatie van antivirale middelen nodig zijn. HCV-protease monotherapie: Op grond van klinisch onderzoek mag Victrelis niet als monotherapie worden gebruikt, vanwege hoge waarschijnlijkheid van toegenomen resistentie zonder gecombineerde anti-HCV-therapieën. Het is niet bekend welk effect Victrelis heeft op de werkzaamheid van opvolgende HCV-proteaseremmers, incl. herbehandeling met Victrelis. HIV co-infectie: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 zijn niet vastgesteld bij HIV co-infectie en HCV. Gelijktijdige toediening van boceprevir en HIV-proteaseremmers kan leiden tot aanzienlijk verlaagde blootstelling aan de proteaseremmers en/of boceprevir. Raadpleeg de SPC voor meer informatie. HBV co-infectie: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 bij patiënten met hepatitis B co-infectie en HCV zijn niet onderzocht. Ondergane orgaantransplantatie: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 zijn niet onderzocht na ondergane transplantatie van lever of ander orgaan. HCV-genotypen anders dan genotype 1: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV-genotypen anders dan genotype 1 zijn niet vastgesteld. Gefaalde eerdere HCV-proteaseremmer behandeling: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 zijn niet onderzocht bij patiënten bij wie eerdere behandeling met Victrelis of andere HCV-proteaseremmers heeft gefaald. Krachtige CYP3A4-inductoren: Gelijktijdig gebruik van Victrelis met krachtige CYP3A4-inductoren (rifampicine, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne) wordt niet aanbevolen. Proaritmische effecten: Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met risico op QT-verlenging (congenitale lange QT, hypokaliëmie, gebruik van QT-interval verlengende middelen). BIJWERKINGEN: Zeer vaak (≥ 1/10): anemie, neutropenie, verminderde eetlust, angst, depressie, slapeloosheid, prikkelbaarheid, duizeligheid, hoofdpijn, hoest, dyspneu, diarree, misselijkheid, braken, droge mond, dysgeusie, alopecia, droge huid, pruritus, uitslag, artralgie, myalgie, asthenie, rillingen, vermoeidheid, koorts, griepachtige ziekte, gewichtsverlies. Vaak (≥ 1/100, < 1/10): Bronchitis, cellulitis, herpes simplex, griep, orale schimmelinfectie, sinusitis, leukopenie, trombocytopenie, krop, hypothyreoïdie, dehydratie, hyperglykemie, hypertriglyceridemie, hyperurikemie, affectlabiliteit, agitatie, libidostoornis, veranderde stemming, slaapstoornis, hypo-esthesie, paresthesie, syncope, amnesie, aandachtsstoornis, geheugenstoornis, migraine, parosmie, tremoren, vertigo, droge ogen, retinale exsudaten, wazig zien, visusstoornis, tinnitus, palpitaties, hypo/hypertensie, epistaxis, neusverstopping, orofaryngeale pijn, luchtwegcongestie, sinuscongestie, piepende ademhaling, buik/bovenbuikpijn, constipatie, gastro-oesofageale refl uxziekte, aambeien, opgezette buik, anorectale pijn, afteuze stomatitis, cheilitis, dyspepsie, fl atulentie, glossodynie, mondzweertjes, pijn in de mond, stomatitis, gebitsaandoening, dermatitis, eczeem, erytheem, hyperhidrose, nachtelijk zweten, perifeer oedeem, psoriasis, erythemateuze/maculaire/papulaire/maculo-papulaire of pruritische rash, huidlesie, rug/nekpijn, pijn in de extremiteiten, spierspasmen of -zwakte, pollakisurie, erectiestoornis, pijn op de borst, malaise, lichaamstemperatuurveranderingsensatie, droge slijmvliezen, pijn. Soms (≥ 1/1000, < 1/100): Gastro-enteritis, pneumonie, stafylokokkeninfectie, candidiasis, oorinfectie, (fungale) huidinfectie, nasofaryngitis, onychomycose, faryngitis, luchtweginfectie, rhinitis, urineweginfectie, hemorragische diathese, lymfadenopathie, lymfopenie, hyperthyreoïdie, hypokaliëmie, eetluststoornis, diabetes mellitus, jicht, hypercalciëmie, agressie, homicide/suïcidale ideatie, paniekaanval, paranoia, middelenmisbruik, abnormaal gedrag, woede, apathie, verwarring, veranderde geestestoestand, rusteloosheid, perifere neuropathie, cognitieve stoornis, hyperesthesie, lethargie, bewustzijnsverlies, geestesstoornis, neuralgie, presyncope, retinale ischemie, retinopathie, abnormaal gevoel in oog, conjunctivale bloeding, conjunctivitis, oogpijn/-zwelling/-pruritus, ooglidoedeem, verhoogde traanvorming, oculaire hyperemie, fotofobie, doofheid, oorpijn, slecht horen, tachycardie, aritmie, cardiovasculaire aandoening, diepveneuze trombose, overmatig blozen, bleek zien, perifere koudheid, pleurapijn, pulmonale embolie, droge keel, dysfonie, verhoogde afscheiding in bovenste luchtwegen, orofaryngeale blaarvorming, pijn in de onderbuik, gastritis, pancreatitis, anale pruritus, colitis, dysfagie, verkleurde feces, frequente ontlasting, gingivale bloeding/pijn, gingivitis, glossitis, droge lippen, odynofagie, proctalgie, rectale bloeding, overmatige speekselvorming, gevoelige tanden, tongverkleuring, tongzweertjes, hyperbilirubinemie, fotosensitiviteitsreactie, huidzweer, urticaria, musculoskeletale pijn op de borst, artritis, botpijn, gewrichtszwelling, musculoskeletale pijn, dysurie, nycturie, amenorroe, menorragie, metrorragie, zich abnormaal voelen, verstoorde genezing, niet-cardiale pijn op de borst, hartruis, verhoogde hartslag. Zelden (≥ 1/10.000, < 1/1000): Epiglottitis, otitis media, sepsis, schildklierneoplasma (nodulen), hemolyse, sarcoïdose, niet-acute porfyrie, bipolaire stoornis, poging tot/geslaagde suïcide, auditieve/visuele hallucinaties, psychische decompensatie, cerebrale ischemie, encefalopathie, papiloedeem, acuut myocardinfarct, atriumfi brilleren, coronairlijden, pericarditis, pericardiale effusie, veneuze trombose, pleurale fi brose, orthopneu, respiratoir falen, pancreasinsuffi ciëntie, cholecystitis, aspermie. REGISTRATIEHOUDER: MSD Ltd, Hertford Road, Hoddesdon, Verenigd Koninkrijk LOKALE VERTEGENWOORDIGER: MSD B.V., Haarlem. Tel. 0800 9999 000, [email protected]. REGISTRATIENUMMER: EU/1/11/704/001 AFLEVERSTATUS: UR. VERGOEDING: Volledig vergoed. DATUM SPC: April 2012.

VIC SPC 84x118 April'12.indd 1 13-04-12 12:18

Leden van de levergroep in het AmC: Achterste rij (vlnr): Jurgen Seppen, Erik Hendriks, Rudi de

Waart. Vijfde rij: Rob Chamuleau, Ronald Oude Elferink, Ulrich Beuers, Serge Zweers, Mark van der

Valk, Dave Sprengers. Vierde rij: Louis Jansen, Martine Peters, Lucas Maillette de Buy Wenniger,

Cindy Kunne, Remco van Dijk, Luca Maroni, Ruurdtje Hoekstra. Derde rij: Jing Zhao, Hadassa

Heidsieck, Ruth Culbard, Dagmar Tolenaars, Liesbeth ten Bloemendaal, Vincent van der Mark,

Sophie Willemse. Tweede rij: Annikki de Niet, Jeltje Helder, Monique Smits van Oyen, Satish Peri,

Jung-Chin Chang, Ruth Bolier, Sophie Duijst. Eerste rij: Karina Utsonomiya, Ebtisam el Filali, Kam

Ho-Mok. (Niet op de foto o.a.: Henk Reesink, Piter Bosma, Coen Paulusma).

de moleculaire pathogenese van fibrose-

rende/scleroserende cholangitiden en de

erfelijke cholestatische leverziekten, de

ontrafeling van de moleculaire pathoge-

nese van cholestase-geassocieerde jeuk

en de ontwikkeling van nieuwe (gen-)

therapeutische benaderingen voor cho-

lestatische, metabole- en auto-immuun

aandoeningen (Beuers, Bosma, Oude

Elferink, Paulusma). Op het gebied van

virale hepatitis richt het onderzoek zich

op de effecten van nieuwe combinaties

van anti-virale en immuun modulatoire

medicijnen en het vinden van molecu-

lair-virologische en immunologische

biomarkers, die de respons op therapie

kunnen voorspellen (Reesink, Van der

Valk, Willemse). De klinische toepassing

(testing) van de AMC bioartificiële lever

staat te verwachten (Chamuleau, Hoek-

stra). In nieuwe onderzoeksinitiatieven

zal worden gestreefd naar innovatieve

immunotherapeutische benaderingen

van het hepatocellulair carcinoom

(Sprengers).

De Lever in Amsterdam

1 High genetic barrier toresistance5

3 Generally favourable4

S T A R T S T R O N G . S T A Y S T R O N G .

COMMITTED TO VIROLOGY

Baraclude® (entecavir) Summary of Product Characteristics, May 2011.

1. Chang TT, Lai CL, Yoon SK et al. Entecavir treatment for up to 5 years in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Hepatology. 2010;51:422−430. 2. Tenney DJ, et al. Long-Term Monitoring Shows Hepatitis B Virus : Resistance to Entecavir in Nucleoside-Naïve Patients Is Rare Through 5 Years of Therapy. HEPATOLOGY 2009;49:1503-1514

histologic improvement in patients with chronic hepatitis B. Hepatology. 2010;52:886−893. 4. Manns MP, Akarca US, Chang TT et al. Long-term safety and tolerability of entecavir in patients with chronic hepatitis B in the rollover study patients with chronic hepatitis B ETV-901. Expert Opin Drug Saf. 2012 Jan 11.5. Gish R, Jia JD, Locarnini S, Zoulim F. Selection of chronic hepatitis B therapy with high barrier to resistance. Lancet Infect Dis. 2012 Feb 8. [Epub ahead of print].

Before prescribing, please consult the prescribing information for Baraclude®.

07/12 686NL12PM010

A L W A Y S A S T E P A H E A Din chronic hepatitis B therapy1-4









07/12 686NL12PM010










07/12 686NL12PM010










07/12 686NL12PM010










07/12 686NL12PM010










07/12 686NL12PM010










07/12 686NL12PM010










07/12 686NL12PM010










07/12 686NL12PM010










07/12 686NL12PM010


Lever September 2012

Documents

Transcript of Lever September 2012

Autonoom september 2012

Sjoalnuuts september 2012

Koerier september 2012

© GfK 2012 | Consumentenonderzoek | 28 september 20121 CONSUMENTENONDERZOEK 2012 Keurmerk Klantgericht Verzekeren September 2012.

Reisleiding - Lever Reizen · Lever Reizen verwacht dat je het visitekaartje bent van Lever Reizen. Lever Reizen verwacht loyaliteit van onze reisleiders. Lever Reizen verwacht volledige

ZUID September 2012

Wereldwijs September 2012

29 september 2012

Tijdstip September 2012

Lever september 2014

Stadskroniek september 2012

nieuwslijntje september 2012

Zestiger September 2012

Dubbelpunt september 2012

Lever februari 2013

Lever februari 2012

Your September 2012

Cirkel september 2012

Maandprogramma September 2012

Buurtkrantje september 2012