Lever februari 2013

NIEUWSBLAD VAN DE NEDERLANDSE VERENIGING VOOR HEPATOLOGIE

JAARGANG 37 NR. 1 fEBRUARI 2013

In de Schijnwerpers: Karl-Hans Brandt, NVH-er van het eerste uur 6 Hoe gaat het eigenlijk

met Alexandra Milona? 10 LEVER Casus: Auto-immuun hepatitis met onverwacht beloop 12

Lever Alert: Crux in het ontstaan van IgG4-geassocieerde cholangitis ontdekt in het AMC 14 IKNL protocol HCC verschijnt voorjaar 2013 15 Ingezonden: Werkgroep HCC van start 16 Lever van eigen bodem 17 LEVER op locatie: Hepatitis in het OLVG 23

Gesponsorde hepatologische proefschriften 2012

2 LEVER NR 1 FEBRUARI 2013 3

LEVE

R

VO

OR

WO

OR

D

congresagenda Beste leden van de NVH,

Na de viering van het 7e lustrum van onze vereni-

ging in Slot Zeist in oktober jl. hebben we nu ook

21-12-12 overleefd en hebben we dus alle reden

om verder te bouwen aan een sterk(ere) NVH richting het

volgende lustrum in 2017. We mogen stellen dat het goed

gaat met de NVH. De ledenaantallen lopen nog steeds op,

sponsors vinden de NVH en haar activiteiten interessant

voor investeringen en onze leden doen enthousiast mee

aan deze activiteiten. Wat willen we nog meer !? Ik denk

inderdaad dat de grootste uitdaging op dit moment is om als

NVH deze positieve trend de komende jaren vast te houden

en dat we dat in goede harmonie kunnen doen met onze

“zuster/broeder” verenigingen, de NVGE en de NVMDL.

Het is misschien een beetje een saaie opsomming, maar “for

the record” is het toch goed om wat feitjes van 2012 specifiek

te noemen. Ik hoop dat u dan ook tot de conclusie komt dat

u lid bent van een b(l)oeiende wetenschappelijke vereniging.

Ledenaantal. Het ledenaantal is het afgelopen jaar opnieuw

gestegen. Van 532 eind 2011 naar 555 eind 2012. “Meer” is

natuurlijk niet per definitie “beter”, want kennen we elkaar

nog wel/voldoende en/of kunnen elkaar vinden als we met

een vraag zitten? In 2012 is het bestuur samen met Medicom

Medische Uitgeverij B.V. begonnen met de uitgave van het

eerste smoelenboek van de NVH. We hebben ons best gedaan

om van zoveel mogelijk leden foto’s te krijgen, inclusief

adresgegevens en details over specialismen en wetenschappe-

lijke aandachtsgebieden.

Het eerste NVH smoelenboek zal begin 2013 het licht zien,

met de intentie dat dit een jaarlijkse uitgave wordt. We

hopen dat eventuele ontbrekende foto’s en/of gegevens in de

komende jaren snel aangevuld zullen worden, zodat we onze

mede-leden gemakkelijk kunnen vinden.

Sponsors van de NVH. In 2012 had de NVH 5 hoofdspon-

sors: MSD, Gilead, Bristol-Myers Squibb, Janssen-Cilag B.V.

en Roche. Daarnaast worden sponsorinkomsten verkregen

voor specifieke NVH activiteiten, bijvoorbeeld van NWO en

ZonMW voor wetenschappelijke bijeenkomsten. De NVH is

alle sponsors zeer erkentelijk voor hun voortdurende financi-

ele steun, vooral in het huidige financiële klimaat. Het stelt de

NVH ook in staat om de contributie aantrekkelijk te houden,

vooral voor artsen in opleiding en jonge onderzoekers. Zo

kunnen zij direct een netwerk opbouwen in de Nederlandse

levergemeenschap. Hans Brouwer is uw penningmeester

en is ook voor 2013 al weer druk doende om de sponsors te

interesseren voor de NVH.

Nieuwsblad Lever. Onder het bezielende redacteurschap van

Saskia van Mil, Minneke Coenraad, Bert Baak en Marie José

van Gijtenbeek blijft de Lever maar groeien. Zo ligt er soms

zomaar een 32 pagina-dik lever-informatie bulletin in uw

brievenbus. De styling is van deze tijd en zal de komende tijd

ook voor de NVH website worden toegepast. Graag ontvan-

gen we kopij van onze leden om ook het komende jaar weer 4

Levers te publiceren die voor elk wat wils heeft.

Proefschrift/congres sponsoring. De NVH sponsort de uitgave

van proefschriften en congresdeelnames. Afgelopen jaar zijn

7 proefschriften en eveneens 7 reisbeurzen door de NVH met

€ 500,- gesubsidieerd. Check de NVH website (www.hepato-

logie.org) voor de criteria (m.a.w. word - op tijd - NVH lid).

NVH bijeenkomsten. De DEGH (48 abstracts), DLW (70

deelnemers, waarvan 12 uit België), klinische najaarsvergade-

ring (37 abstracts/80 deelnemers) en de DLR (31 praatjes/90

deelnemers/speed daten) zijn opnieuw succesvol verlopen.

Enige zorg was er over het relatief lage aantal abstracts voor

de DEGH wat mogelijk een gevolg zou zijn van het succes

van de DLR. Vooralsnog lijkt dit echter een incident te zijn

geweest, want voor de DEGH2013 hebben we 69 abstracts

mogen ontvangen, waarvan meer dan 30 over leveronder-

werpen.

NVH prijzen. De jaarlijkse Young Hepatologist prijzen

gingen naar Roeland Zoutendijk (Klinisch, Rotterdam) en

Manoe Jansen (Basaal, Nijmegen). Beste lever abstract tijdens

de DEGH was van Hershel Dhekne (Groningen) en de pos-

terprijs ging naar Marije Boesjes (Groningen). We zijn trots

op het lever-talent!

NVH als sponsor. Naast deze vaste activiteiten van de NVH

ondersteunt de NVH ook initiatieven van haar leden die de

hepatologie in Nederland promoten. Zo was er al ondersteu-

ning voor de werkgroep Auto-Immuun Hepatitis en dit jaar

is de werkgroep Hepato Cellulair Carcinoom er bijgekomen.

Ook heeft de NVH steun gegeven aan de organisatie van de

5de bijeenkomst van de European Club for Liver Cell Biology

(ECLCB-5) die voor het eerst in Nederland georganiseerd

werd.

NVH bestuur. In 2012 hebben vier leden het bestuur verlaten:

drie (Rob de Knegt, Joost Drenth, Steven Olde Damink)

V A N D E V O O R Z I T T E R2 0 1 3

OrGanisatOren van cOnGressen/sympOsia wOrden verzOcht data tijdiG dOOr te Geven en zOveel mOGelijk rekeninG te

hOuden met reeds Geplande activiteiten.

Omslagfoto: compilatie van proefschriften. Overname van gegevens uit deze nieuwsbrief is toegestaan met bron vermelding. correspondentie kan worden gestuurd naar het redactieadres. Vormgeving: m.art, haarlem. issn nr.: 1574-7867. deze uitgave is mede mogelijk gemaakt door Gilead, msd, roche en janssen-cilag B.v.Organisatoren van congressen/symposia worden verzocht data tijdig door te geven en zoveel mogelijk rekening te houden met reeds geplande activiteiten.

■ 21 - 22 MAART voorjaarsvergadering nederlandse

verenigingen voor Gastroenterologie en

hepatologie

Locatie: nh koningshof te veldhoven

Inlichtingen: secretariaat nvh,

postbus 657 - 2003 rr haarlem

tel.: 023 - 551 3016

Fax: 023 - 551 3087

e-mail: [email protected]

■ 25 APRIL nvmdl symposium

Locatie: koninklijk instituut voor de

tropen te amsterdam

Inlichtingen: secretariaat nvmdl,


tel.: 023 - 551 3016

Fax: 023 - 551 3087


■ 18 – 21 MEI digestive disease week

locatie: Orange county convention

center, Orlando, Fl.

Inlichtingen: www.ddw.org

■ 18 - 21 JUNI dutch liver week

Locatie: naturalis, leiden



tel.: 023 - 551 3016

Fax: 023 - 551 3087


■ 26 - 27 SEPTEMBERdutch liver retreat

locatie: kasteel schortinghuis te spier


postbus 657, 2003 rr haarlem

tel.: 023 - 551 3016

Fax: 023 - 551 3087


nieuwsbrief van de nederlandse vereniging voor hepatologie.verschijnt vier maal per jaar.

de nederlandse vereniging voor hepatologie is opgericht op 30 september 1977.

Redactie:dr. l.c. Baakmw. dr. m.j. coenraadmw. dr. s.w.c. van milmw. m.j. van Gijtenbeek

Redactie adres:redactie nieuwsbrief nvhpostbus 6572003 rr haarlemtelefoon: 023 - 5513016

Bestuur: prof. dr. u.h.w. Beuers, voorzitterprof. dr. k.n. Faber, secretarisdr. j.t. Brouwer, penningmeesterdr. l.c. Baakdr. m.j. coenraaddr. G.h. koek

mw. dr. s.w.c. van mildr. c.c. paulusmaprof. dr. r.j. porte

Lidmaatschap:aanmeldingen bij de secretaris:prof. dr. k.n. Faberpostbus 6572003 rr haarleme-mail: [email protected]

COLOfON

Lees verder op pagina 5.


DLW 2013

De dlw 2013 zal plaatsvinden van

18 tot en met 21 juni te leiden.

alle nvh leden en leden van de vlaamse

vereniging voor Gastroenterologie

kunnen binnenkort het programma

tegemoet zien.

de succesvolle deelname van diverse

vlaamse sprekers en deelnemers aan de

dutch liver week 2012 is de basis ge-

weest voor intensievere samenwerking in

de komende dlw. de organisatiecommis-

sie bestaat voor de eerste maal uit twee

nederlandse (dr. r. de knegt (erasmus

mc) en dr. m.j. coenraad (lumc)) en

twee vlaamse mdl-artsen (prof. dr. wim

laleman (uz leuven) en prof. dr. sven

Francque (uz antwerpen)).

de week begint, inmiddels traditiegetrouw,

met een 1-daagse echocursus. samen

met de vlaamse collega’s zullen de

beginselen van de abdominale echogra-

fie worden bijgebracht. het programma

bestaat uit een theoretische introductie en

oefening op gezonde vrijwilligers; daarna

kan het geleerde in de praktijk worden

gebracht op computersimulatoren.

na de echocursus volgen drie dagen

klinische hepatologie, waarin een goed

overzicht gegeven zal worden over de be-

LEVE

R

NIE

UW

S

6th dutch experimental Gastroenterology and hepatology (deGh) meetingMarch 21 & 22, 2013 in Veldhoven

Organised by: the section experimental Gastroenterology of the dutch society of Gastroenterology & the section Basic

hepatology of the dutch association for the study of the liver

Scientific Program1. 30 selected abstracts for oral presentation. new this year is that sessions will be introduced by clinicians explaining the

pathophysiology of liver and gastrointestinal diseases.

2. poster sessions

3. awards for best Gastroenterology and hepatology lectures and posters

4. keynote speakers:

Arthur Kaser is a full professor of Gastroenterology at the university of cambridge, uk. the lab of professor kaser focuses on mucosal immunology and has special interest in inflammatory bowel disease. they study the biology of the intestinal epithelium; in particular the epithelial endoplasmatic reticulum (er) stress response and how genetically or environmentally imposed unresolved er stress within the epithelium can lead to inflammatory bowel disease.

Meritxell Huch is a senior postdoctoral researcher at the hubrecht institute for developmental Biology and stem cell research in utrecht, the netherlands. after obtaining her phd degree in Gene therapy and pancreatic cancer in Barcelona,she moved the laboratory of professor hans clevers and redirected the focus of her research into adult stem cell Biology. in the first stage of her research, she isolated, for the first time, the stem cells responsible for the rapid turnover of the adult stomach and she showed that these adult stomach stem cells can be maintained and expan-ded in culture, forming “mini-stomachs” in vitro. more recently, she has been studying the role and replicative potential of liver progenitors during liver regeneration. she found that liver progenitors can be unlimitedly expanded in vitro and are a source of liver tissue for future cell therapy interventions for liver diseases.

Tom Hemming Karlsen is a professor of Gastroenterology in the Oslo university hospital, norway. he is a leader of the norwegian primary sclerosing cholangitis research center and coordinator of the international psc study Group. his research focuses on the causes of psc, primarily through large-scale genetic studies that revealed a surprising large overlap of psc genes with various autoimmune diseases. the primary bile duct injury in psc is likely to be “autoimmune”, but infectious and toxic (i.e. bile) factors may also play a role. his research is now focused on further delineation of the genetic basis of psc by increasing depth and study sizes with new technologies and extended international collaborations. he studies genetic risk factors in model systems and biobanked patient material (basic translation of genetics) and uses genetic and proteomic methods to identify biomarkers for disease activity and early diagnosis of psc (clinical translation of genetics), and further investigates of molecular biomarkers in early diagnosis of biliary tract cancer.

Michel Neunlist is professor at the French national institute of health and medical research (inserm) in nantes, France. after obtaining his phd-degree at the louis pasteur university in strasbourg, France, he did a post-doctoral fellowship in neurogastroenterology at the school of veterinary medicine in hannover, Germany. since 2008, he is heading the research unit ‘enteric nervous system neuropathies and digestives pathologies’ within the institute of digestive diseases at inserm.his unit studies the role of enteric neurons and enteric glial cells in Gi functions, such as the intestinal epithelial barrier, cell proliferation and inflammatory processes. in parallel, his group develops new endoscopic based approaches to image and study the enteric nervous system; in health and diseases. Finally, his unit develops theapeutical approaches aimed at targeting the ens using nutritional based methods or neurostimulation of the ens. their approach is translational, including in vitro co-culture models, animal models as well as mechanistic studies in humans.

Registration: www.nvge.nl

na hun reguliere twee termijnen

van drie jaar. Harry Janssen heeft

zijn voorzitterschap vroegtijdig

moeten beëindigen omdat hij per 1

januari 2013 zijn carrière voortzet

in Toronto, Canada. Graag zou ik

hier alle verdiensten van Rob, Joost,

Steven en Harry in detail toelichten,

want zij hebben zich allen op hun

eigen manier sterk gemaakt voor de

hepatologie in Nederland. Helaas

is de ruimte in dit jaarverslag hier

lang niet toereikend voor. Mis-

schien moet ik het samenvatten

zoals Joost het zei tijdens zijn laatste

NVH vergadering: “bedankt voor

jullie kameraderie”. Zo heb ik de

afgelopen vijf jaar in het bestuur

ook ervaren: Vanuit verschillende

disciplines elkaar stimuleren om de

hepatologie in Nederland vooruit

te helpen. Met Ulrich Beuers en

Robert Porte als opvolgers van

Harry en Steven denk ik dat die ka-

meraderie voor de komende jaren

wel dik in orde is.

“Last, but not least” wil ik graag de

dames van bureau van Gijtenbeek,

Marja Weber, Jeanine Gies en na-

tuurlijk Marie José van Gijtenbeek

zelf, bedanken. Zij vormen het ad-

ministratieve hart van de NVH en

als secretaris prijs je je zeer gelukkig

met deze toppers.

Hopelijk wordt het jaarverslag van

2013 net zo positief!

Klaas Nico Faber,

Secretaris NVH

langrijkste leveronderwerpen. deze zullen

worden gepresenteerd door vlaamse en

nederlandse sprekers en zijn bedoeld voor

mdl-artsen, internisten, kinderartsen, ra-

diologen etc., al dan niet in opleiding. wij

hopen opnieuw vele Belgische collega’s

te mogen verwelkomen als deelnemers

aan de cursus. de dlw zal plaatsvinden in

museum naturalis, op loopafstand van het

centraal station leiden.

deze cursus dient door nederlandse aiOs

mdl eenmaal verplicht te worden gevolgd

in het vervolgdeel van de opleiding. aan

de vlaamse arts-specialist in opleiding

wordt deze cursus warm aanbevolen als

opleidingsonderdeel in het kader van de

manama.

namens de organisatiecommissie,

Minneke Coenraad

Vervolg voorwoord.


LEVE

R

IN

DE

SCH

IJN

WER

PER

S

geleden. Daar had hij op een ereplaats

tussen de andere bestuursleden van het

eerste uur gezeten en konden we hem

tackelen voor een afspraak.

Is hij echt in ruste? ’Ja, ik ben nu niet

meer wetenschappelijk actief. Ik speel

graag piano en krijg nog wekelijks les

van een 94-jarige docent. Daarnaast

heb ik nog een hobby, de geschiede-

nis van de tweede wereldoorlog en de

middeleeuwen. Mijn laatste activiteiten

hadden betrekking op de wetenschap-

pelijke adviesraad van de Najjar-

stichting, waar ik jaren voorzitter van

ben geweest. Hoogtepunt was altijd de

jaarlijkse buitendag op het landgoed

van een weldoener. Patiënten, familie-

leden van patiënten, vrijwilligers en de

bestuursleden komen dan samen. Het

is een particuliere stichting, opgericht

door de moeder van een patiënte. Als we

’s avonds weleens moesten vergaderen

kon ik het juiste huis niet altijd vinden

in het donker, totdat me opviel dat in de

bovenkamer van één van de huizen een

blauwe gloed hing. Die bleek van de UV

lichten te komen die waren geïnstalleerd

voor de dochter die daar ’s nachts onder

moest liggen. Een andere functie die ik

nog met plezier lange tijd heb volgehou-

den is het jurylidmaatschap van de Gips

International School of Hepatology and

Tropical Medicine. De jury beoordeelde

de ‘reports’ van de studenten, die ze

hadden opgesteld na een literatuurstu-

die over een bepaald onderwerp gevolgd

door een onderzoek over dat onderwerp

in een buitenlands instituut’.

ArnhemKarl Brandt is van 1957 tot 1989 als

internist verbonden geweest aan het

Gemeente Ziekenhuis in Arnhem (later:

Rijnstate). Tussen 1952 en 1957 heeft

hij daar zijn volledige opleiding tot

internist gevolgd, met Dr. L. Schalm als

opleider. ‘Ongeveer de eerste week dat

ik daar binnen was kreeg ik van Schalm

het voorstel om een onderzoek te doen

naar de bacteriële omzetting van bili-

rubine in de darm. Ik werd daarmee de

eerste promovendus van Schalm. Hijzelf

was de laatste promovendus geweest van

Hijmans van den Bergh, de grondlegger

van de moderne bilirubine bepaling.

Vele proeven hebben we in Arnhem ge-

daan. Dat werk deed je allemaal buiten

je gewone werk om, in de avonduren of

op vrije dagen. We zeiden: daar word je

groot en sterk van. We hadden de volle-

dige opleiding. Ik deed veel aan hepatitis

en verrichtte leverbiopten. Aangezien er

nog geen interventie-radiologie bestond,

nam ik de percutane cholangiografie en

de splenoportografie met portale druk-

meting voor mijn rekening. Ik over-

legde met Otto Ten Thije om bij hem

de gastroscopie met de toen nog stijve

gastroscoop te leren, doch voordat het

zover kwam, verscheen de eerste, door

Hirschowitz ontwikkelde, fibroscoop.

Aangezien Otto noch ik daar ervaring

mee hadden, besloten wij dat een ieder

van ons zich een dergelijke scoop zou

aanschaffen en daarmee aan de slag zou

gaan. Veel aandacht ging naar de portale

hypertensie. Samen met de neuroloog

Schouwink, die – zij terloops opge-

merkt - als eerste de zinktherapie bij de

ziekte van Wilson toepaste, keken we

preoperatief of patiënten een eventuele

porto-cavale shunt operatie konden

ondergaan. Dit ter beoordeling van de

kans op het optreden van postoperative

encefalopathie. We deden dan een

24-uurs EEG met eiwitbelasting. Onze

chirurg Van der Heyde was zeer be-

kwaam en kon in korte operatietijd een

shunt aanleggen.

Hij was ook betrokken bij de enige

Arnhemse auxilliare levertransplan-

tatie. Over de eerste transplantatie in

Leiden werd niet gepubliceerd. Het

lukte ons niet om de onze, bij een kind

met galgangatresie, te verzwijgen. De

journalisten lagen in de bosjes om maar

niets te missen. Toen heeft Schalm een

persconferentie belegd. De operatie was

technisch goed gegaan, maar het kind is

helaas later overleden aan een trombose

van de arteria hepatica, een bekend

probleem in die tijd.

De relatie met de academie is wisselend

geweest. Arnhem viel aanvankelijk

onder Utrecht en de relatie met de

interne en MDL was prima. Later werd

dat Nijmegen en daar was de relatie met

de interne zeker in het begin moeizaam.

Sinds Van der Meer daar is gekomen is

dat gelukkig sterk verbeterd. De samen-

werking met de MDL in Nijmegen is

altijd prima geweest met Jan van Tonge-

ren. We hadden een leverclub Arnhem-

Nijmegen die regelmatig samenkwam.

Verder werkten we later veel samen met

Solko Schalm in Rotterdam.

Er is wel eens sprake geweest van een

hoogleraarschap interne geneeskunde,

maar ik heb altijd voor Arnhem geko-

zen, want daar gebeurde van alles.

Als jullie me vragen naar mijn ‘opvol-

gers’ en ‘leerlingen’ dan moet ik denken

aan Rob Chamuleau, Gerard van Berge

Henegouwen, en Jan Werre. Peter

Jansen is coassistent bij ons geweest en

maakte toen kennis met bilrubine’.

Buitenlandervaring‘In 1969 heb ik een sabbatical genomen.

Ik heb toen een rondreis door Ame-

rika gemaakt. In de Mayo Clinic heb

ik Bill Summerskill bezocht, de man

die met Walshe het eerste BRIC artikel

publiceerde. Je waande je in een andere

wereld. Er werd op de poli per patiënt

één uur gereserveerd. Daarna ging de

patiënt binnen een week door de molen.

Na die week was er een plan van aan-

pak. Ik heb daar veel rondgekeken en

voordrachten gehoord en gehouden. In

Minneapolis bezocht ik Cecil Watson,

die veel onderzoek op het gebied van de

urobilinogenen (onderwerp van mijn

promotieonderzoek) heeft verricht.

Verder heb ik nog in Salt Lake City in

zijn Department of Artificial Organs

Dr. Kolff, de man van de kunstnier

bezocht. Ook ben ik in San Francisco

bij Rudi Schmid geweest. Ik heb er veel

contacten aan over gehouden en kon

bij terugkomst ‘full’ aan de gang met

o.a. auto-immuun hepatitis en primaire

biliaire cirrose volgens de nieuwste

inzichten.‘

VerenigingslevenAls je Karl Brandt zegt dan denk je van-

zelf aan een vereniging of commissie,

wel of niet mede door Karl opgericht.

‘Op een gegeven moment voelden we

de behoefte om iets meer met die lever

vijfendertig jaar nadat prof. dr. chris Gips samen met dr. karl-hans Brandt (zie boven) de nederlandse vereniging voor hepatologie oprichtte en vijf jaar na zijn laatste interview in lever krijgt het duo paulusma-Baak de kans om met de nestor van de vaderlandse hepatologie te spreken

Een interview met Dr. K-H. Brandt.

dOOr COEN PAULUSMA EN BERT BAAK

te doen. Er was toen wel een vereniging

voor maag-darm artsen die regelmatig

samen kwam. Alleen de echte maag-

darmartsen mochten lid worden, de

anderen voornamelijk internisten waren

buitengewoon lid. Uit deze vereni-

ging is de NVGE voortgekomen. Via

de basalisten, zoals Eddie Wisse, en

Fundamenteel Geneeskundig Onder-

zoek (FUNGO) hebben Gips, als auctor

intellectualis en ik toen in 1977 een

aparte vereniging opgericht, de NVH.

De vraag was of dit een subvereniging

van de NVGE moest worden, maar met

name de basale onderzoekers voelden

daar niets voor. De NVGE was met

deze opstelling niet gelukkig. Nu zijn de

verhoudingen uitstekend, zie de bijeen-

komsten in Veldhoven.

Ik heb in mijn leven nog een keer een

‘vervelend’ ding gedaan. Als lid van het

concilium medicinae internae ben ik

toegetreden tot de commissie geriatrie

om een advies uit te brengen over de

toekomst van dat vak. We concludeer-

”de lever bevat de hele interne”


Otterlo revisited

Als we de afspraak maken waar-

schuwt hij al: het is moeilijk te

vinden, ook met een TOM-

TOM. Gelukkig kunnen we het met

zijn nauwkeurige omschrijving prima

vinden. Aan het einde van het bospad

staat hij ons al op te wachten, met zijn

trouwe, maar inmiddels stokdove

Tibetaanse Mastiff aan zijn zijde. Achter

het hek is ruimte voor paarden en lopen

tuinmannen met nieuwe aanplant

rond. Binnen maken we kennis met zijn

vrouw en hun vijf knuffels, een stel zeer

aanhankelijke teckels. Als niet-kenner

krijg ik te horen dat het ruwhaar dwerg

Teckels zijn.

De vorige keer dat we Karl Brandt zagen

was op de jubileum bijeenkomst van

de NVH in Zeist, zo’n twee maanden

9

den dat de geriatrie een aparte opleiding

behoefde, maar het concilium vond dat

geen goede zaak. Toch hebben we dat

kunnen bereiken.’

Geen dieptepunten‘Eigenlijk kan ik mij geen dieptepunten

in mijn beroepsmatige leven herinneren.

Wel kan ik me incidentele dieptepun-

ten herinneren met patiënten. Zo is er

een keer een leverbiopsie bij een Hbs

Ag positieve dialyse patiënte die voor

een transplantatie in aanmerking zou

komen gecompliceerd verlopen en is

zij door nabloeding overleden. Verder

behandelde ik een jonge man met een

“acute onset” autoimmune hepatitis,

die na vijf jaren therapie per se wilde

stoppen met zijn therapie. Ondanks

waarschuwingen heeft hij doorgezet,

waarna hij overleed. Bij obductie werd

een necrotische lever zonder tekenen

van cirrose gevonden‘.

Tenslotte nog een boodschap ‘We moeten binnen de geneeskunde

opletten dat we door allerlei deelspecia-

lismen de ‘holistische’ benadering niet

vergeten. Dat geldt ook voor de MDL

als ‘deelspecialisme’. Ik vind het jam-

mer dat de hepatologie uit de interne

geneeskunde is weggegaan. Er is, vrees

ik weleens, te weinig interne kennis bin-

nen de MDL. Bedenk: de lever bevat de

hele interne, dat is stolling, elektrolyten,

metabolisme en infectie’.

We nemen afscheid. Otterlo revisited na

5 jaren. In het dorp worden we geflitst.

We mochten blijkbaar niet te snel

vertrekken.

Vervolg van pagina 7.

Eén lever. Eén leven.

Eénmaal daags één tablet VIREAD.

Viread™ bij chronische hepatitis BSnelle en aanhoudende suppressie1-3

Toenemende HBsAg seroconversie1-3

Geen resistentie na 6 jaar1-3

Viread® labelwijziging: gebruik bij zwangerschap Het gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat tijdens

de zwangerschap kan zo nodig worden overwogen1

Gilead Sciences Netherlands B.V.www.gilead.comVoor productinformatie zie elders in dit blad

right from the start

174/NL/13-01/PM/1014

CV Dr. Karl-Hans Brandt

1923 Geboren te rotterdam

1942 eindexamen gymnasium alpha (hilversum) later staats-

examen beta

1942-1944 Boerenknecht , later keukenknecht sanatorium zon-

nestraal, hilversum

1945-1951 studie Geneeskunde, universiteit utrecht

1951-1952 waarnemend huisarts te lunteren

1952-1957 Opleiding tot internist, Gemeente ziekenhuis arnhem

(opleider dr. l. schalm)

1957 promotie “plaats van vorming van urobilinogenen in het

menselijk organisme (utrecht, promotor prof. dr. Flj

jordan)

!957-1973 associatie met dr. l. schalm, in 1968 tevens met dr

jm werre

1973-1989 hoofd afdeling interne geneeskunde, tevens opleider

(volledige opleiding interne geneeskunde). maatschap

met dr. jm werre, dr. r van leusen, dr ae meinders,

dr Gp van Berge henegouwen

Voormalige functies (een niet-willekeurige selectie)

voorzitter nederlandse internisten vereniging (niv), later erelid niv

voorzitter nederlandse vereniging voor hepatologie (nvh), later erelid

nvh

lid societas medica et chirurgica neerlandica

voorzitter vier gezondheidsraadcommissies inzake hBv

lid niv commissie Oplossing maatschaps problematiek bij fusiezie-

kenhuizen

voorzitter raad van advies van het nationaal hepatitis centrum

voorzitter wetenschappelijke advies raad van de najjar stichting

voorzitter jury ter beoordeling van docteral reports van studenten

(Gips international school of hepatology and tropical medicine)

Literatuur

Brandt k-h. enige beschouwingen over de afbraak van bilirubine. ned

tijdschr Geneesk 1957; 101: 1841-44.

Brandt k-h, meulendijk pn, pouli nj, schalm l, schulte mj, zanan

hc, en streefkerk j. de waarde van de transaminasenbepaling in

donorbloed ter voorkoming van hepatitis door transfusie. ned tijdschr

Geneesk. 1963; 107: 2312-19.

Brandt k-h and Bronkhorst FB. the case of a woman suffering from

primary biliary cirrhosis for an unusually long time. attempts at

treatment, especially with azathioprine. alkaline phosphatase activity

during two pregnancies. Folia med neerl.1972; 15: 240-45.

Brandt k-h en van der heyde mn. herkenning en behandeling van

portale hypertensie. ned tijdschr Geneesk. 1974; 118: 960-70.

Bronkhorst cm, Brandt k-h en van Berge henegouwen. auto-immune

chronisch actieve hepatitis: de eventuele noodzaak van langdurige

(levenslange) onderhoudstherapie. ned tijdschr Geneesk 1991; 135:

1617-20


in deze rubriek, net als in december, ook dit maal een buitenlandse post-doc, wat maar weer aangeeft hoe internationaal het

leveronderzoek in nederland eigenlijk is. alexandra milona, geboren in Griekenland maar zowel gestudeerd als gepromoveerd in

london, is werkzaam in het umc utrecht in de groep van saskia van mil. zij haalde vorig jaar een prestigieuze marie curie intra-

european Fellowship binnen.LEVE

R

BA

SALI

ST

alexandra milona

HOE GAAT HET EIGENLIJK MET...?

The first time that I heard the

term research in science was

when my physics teacher quo-

ted Albert Einstein saying: “If we knew

what it was we were doing, it would not

be called research, would it?” I remem-

ber clearly what a remarkable impres-

sion that made to me. I thought that

scientists must have the most interes-

ting and exciting life! And it is not far

from the truth, trying to find an answer

to a question/problem and directly

or indirectly have a positive impact

on people’s life. Of course no path is

without obstacles!

After finishing high school in Greece, I

decided to study Molecular Genetics at

King’s College London. King’s College

is one of England’s oldest and most

prestigious university institutions, a

multi-faculty research-led university

college based in the heart of London.

There, I first experienced during a short

research project, life in a research lab.

This together with the very stimulating

and supportive teaching environment

led me to the decision that I would like

to continue my studies in Biology. I was

enrolled for an MSc on Reproductive

and Developmental Biology at Imperial

College London. Imperial College is also

one of the leading universities in the

world and I was inspired to continue in

research. In the laboratory of Prof. Mal-

colm Parker I was given the opportunity

to develop as a young scientist in a

motivating and inspiring environment.

During this time I also met two of my

future bosses; Prof. Catherine William-

son and Dr. Saskia van Mil, where she

was working as a post-doctoral resear-

cher at that time. I am lucky enough to

say that my time as a PhD student was

one of the most interesting and enjoy-

able of my life. This was where my first

contact with liver and nuclear receptor

biology was, which is the field that I still

remain in until today.

During my PhD, the focus of my re-

search was on a liver disease of pregnan-

cy known as Intrahepatic Cholestasis of

Pregnancy (ICP). ICP usually presents

during the third trimester and the most

common symptom is maternal pruritus.

ICP affects 1:200 pregnant women and

is complicated by stillbirth and spon-

taneous prematurity. I investigated the

maternal consequences of cholestasis

in patients and in mouse models of

the disease. I mainly worked on the

metabolic processes of the liver, and to

a lesser extent the gut, during pregnancy

and during periods of bile acid challenge

(cholestasis). In my studies there was a

strong focus on the role of the nuclear

receptor Farnesoid X Receptor (FXR),

a transcriptional regulator and a sensor

for bile acids, in the regulation of these

hepatic processes.

FXR protects the body from the delete-

rious effect of bile acid overload by de-

creasing their endogenous synthesis, by

accelerating bile acid biotransformation

and excretion into bile, thereby preven-

ting the occurrence of cholestasis. Toge-

ther with Dr. Saskia van Mil at the time

we demonstrated for the first time that

mutations and polymorphisms in FXR

are associated with human cholestatic

disease. We showed that these heterozy-

gous mutations resulted in reduced FXR

activity, highlighting the central role of

FXR in prevention of cholestasis.

In addition, we investigated why ICP

patients do not present with cholesta-

sis outside pregnancy. It was already

known that during pregnancy, serum

bile salt levels rise both in humans and

mice. We showed that normal preg-

nant mice have raised hepatic bile acids

associated with pro-cholestatic gene

expression. Fxr regulates transcription

of the majority of these genes and we

show that Fxr function is perturbed

during gestation. Serum from pregnant

mice and humans repressed Fxr target

gene expression in liver-derived FAO

cells. Strikingly, this inhibition was abo-


FXr integrates multiple signaling pathways, rendering the need for further investigation

of the molecular mechanisms underlying and linking these processes.

lished by coincubation with the estrogen

receptor (ER) antagonist Fulvestrant.

Also, estrogen-activated ERα/β interacts

with and represses FXR activity in vitro,

suggesting that estrogens via ER repress

FXR function. Therefore, it is plau-

sible that high estrogen levels during

pregnancy will cause ICP in genetically

pre-disposed individuals.

After finishing my PhD, I returned to

Greece in the lab of Dr. Zoi Lygerou at

the University of Patras. The focus of

my project was the investigation of the

cell cycle of induced pluripotent stem

(iPS) cells. Unfortunately due to lack

of funding I could only stay for one

year. During that time Dr. Saskia van

Mil had successfully applied for VIDI

grant and was setting up her own lab at

the Utrecht University in The Nether-

lands. She invited me to join her lab and

together pursue a very significant and

ambitious project. While in her lab I was

awarded a Marie Curie Fellowship, that

will help me further evolve and establish

myself as a scientist.

During my fellowship I aim to investi-

gate how FXR integrates metabolic, en-

docrine and inflammatory signaling and

how this knowledge could lead towards

FXR-mediated therapeutic intervention.

In general, nuclear receptors and their

ligands have raised high hopes for

advances in both the understanding of

human disease and drug discovery. Ap-

proximately 13% of all FDA-approved

drugs target NRs but they are associated

with side-effects limiting their safety.

These side-effects are attributed to

general activation of all nuclear receptor

transcriptional actions.

Understanding the molecular mecha-

nisms of NR transcriptional functions is

essential to improve NR drug design. I

believe that demonstrating specific mo-

dulation of different actions of nuclear

receptors will lead to more specific and

more targeted treatments with fewer

side effects.

FXR is a ligand-activated transcription

factor that regulates bile, cholesterol and

glucose metabolism as well as intestinal

inflammation (as recently demonstra-

ted by Dr. van Mil’s group). FXR is

therefore a promising drug-target in

the treatment of cholestatic disease, the

metabolic syndrome and inflammatory

diseases. However, depending on the

physiological setting, FXR-activation

can both stimulate and repress target-

gene expression. These findings suggest

that indiscriminate pharmacological

activation will cause adverse side-effects.

Therefore, “activation in moderation”

by selective FXR modulators may be

a more sensible approach. Designing

selective FXR modulators requires a

detailed understanding of how this

receptor can both activate and repress

target-gene expression. Post-translati-

onal modifications (PTMs) as well as

differentially recruited cofactors are a

key element in differentiating between

transactivation and transrepression.

Therefore, my goal during this pro-

ject is to understand the role of PTMs

and cofactors in the mechanisms that

regulate FXR activity. We envisage that

this research will be key for the future

intelligent design of therapeutic selective

FXR modulators as well as for the ad-

vance of the Nuclear Receptor field.


casus

LEVE

R

CA

SUS

Een 52-jarige patiënte presenteerde zich in juni 2012

op de polikliniek MDL in verband met vermoeidheid,

icterus en gewichtstoename. Anamnestisch was er

sprake van sinds zes maanden progressieve vermoeidheids-

klachten. In de week voor polikliniek bezoek was zij vijf kg in

gewicht aangekomen. De buik was boller geworden en er was

sprake van een niet productieve hoest.

De voorgeschiedenis van patiënte vermeldt een hypothyreoi-

die sinds 2006 waarvoor Euthyrox 87.5 µg. Zij dronk 1-2 gla-

zen wijn per dag. In de familie komen geen leverziekten voor.

Bij lichamelijk onderzoek werd een icterische, vermoeid

ogende patiënte gezien, met normale vitale parameters en een

maximale EMV. Zij woog op dat moment 52 kg bij een lengte

van 1.63m (BMI 21.0). Er was sprake van verminderd ademge-

ruis rechts, een bol abdomen met demping in de flanken en

een spoor enkeloedeem. Laboratorium onderzoek bij opname

toonde forse levertestafwijkingen (AF 297 U/L, g-GT 168 U/L,

ASAT 801 U/L, ALAT 688 U/L, Bilirubine 191 umol/L) met

een gestoorde stolling (PT 21.0 sec, INR 1.92, AT-III 35 %),

een verlaagd albumine (29.6 g/L), een normale nierfunctie en

geen aanwijzingen voor een infectie.

Aanvullend laboratorium onderzoek toonde een normaal

alfa-foetoproteine, normaal alfa-1-antitrypsine, normaal

auto-immuun hepatitis met onverwacht beloop

annemieke thijssen

leverbiopt met interface hepatitis en plasmacellen


ceruloplasmine en een afwijkende schildklierfunctie (FT4 29.4,

TSH < 0.05). Het totaal IgM was 1.81 g/L (normaal) en sero-

logisch onderzoek bleef negatief (Hepatitis A/B/C/E, toxoplas-

mose, ANA, anti-LKM, anti-SMA, AMA allen negatief).

Beeldvormend onderzoek middels CT-thorax/abdomen

toonde uitgebreide hypodense laesies diffuus over het lever-

parenchym met hierbij velden van confluerende laesies met

name in segmenten 6, 2 en 3 met ascites om de lever. De rest

van de buik laten diffuus een kleine hoeveelheid ascites zien

en meerdere vergrote lymfeklierpakketten verspreid in het

abdomen.

Differentiaal diagnostisch werd in eerste instantie gedacht aan

een lymfoom maar ook aan auto-immuun hepatitis (AIH).

Een leverbiopt werd verricht. In de nacht hierop volgend

ontwikkelde patiënte acuut leverfalen, zich uitend in anu-

rie, hypoglycemieën, hepatische encefalopathie en ernstige

lactaatacidose. Patiënte werd overgeplaatst naar de Intensive

Care in ons ziekenhuis. Een spoed PA diagnose toonde een

auto-immuun hepatitis met aanwezigheid van fibrose graad

3-4 waarna patiënte met spoed werd overgeplaatst naar Uni-

versitätsklinikum Aachen alwaar zij op 21-06 een levertrans-

plantatie onderging.

Concluderend betreft het een auto-immuun hepatitis met

acuut leverfalen tot gevolg. De patiënt onderging een spoed-

levertransplantatie met een vlot klinisch herstel.

Bespreking:Patiënte ontwikkelde na enkele dagen opname in verband

met analyse van icterus en vermoeidheid fulminant leverfalen,

waarbij middels histologisch onderzoek een onderliggende

auto-immuun hepatitis werd vastgesteld. Acuut leverfalen is

een weinig voorkomende complicatie van AIH. In een Japanse

studie werden in 15 jaar tijd 11 patiënten met acuut leverfa-

len als gevolg van AIH gevonden, in een totale groep van 110

patiënten met acuut leverfalen. De belangrijkste prognostische

factor hierin bleek het bilirubine gehalte. Van alle patiënten

met AIH heeft 10-20% gedurende het leven een levertrans-

plantatie nodig. De 5-jaars overleving na transplantatie is 75%.

Er is een hoog percentage recurrence van AIH na transplanta-

tie, tot wel 20%. Er bestaat een associatie met andere imuun-

aandoeningen, zoals auto-immuun hypothyreodie, waarmee

patiënte in de voorgeschiedenis bekend was. Ongeveer 30%

van de patiënten heeft bij initiële presentatie reeds levercirro-

se. De diagnose wordt gesteld aan de hand van een leverbiopt,

hoewel bepaalde laboratoriumuitslagen wel richting kunnen

geven aan de diagnose (verhoogd ALAT/ASAT, verhoogde

immunoglobulines, negatieve serum testen voor virale hepa-

titis en hoge titers van circulerende auto-antilichamen). Bij

10-25% van de patiënten zijn er geen verhoogde auto-antili-

chamen aantoonbaar. Histologisch onderzoek blijft essentieel

bij het stellen van de diagnose, waarbij het voorkomen van

‘interface hepatitis’ (waarbij er sprake is van inflammatie van

de hepatocyten bij de fusie van de portale kanalen met het

leverparenchym) en periportale lymfocytose of plasmacel rijk

infiltraat de belangrijkste kenmerken zijn.

Er werd bij deze patiënte initieel aanvullende beeldvormende

diagnostiek ingezet, waarbij de uitslag ons enigszins op het

verkeerde been zette door de suggestie van een maligne lym-

foom.

Deze casus illustreert dat er sprake kan zijn van een zeer

fulminant beloop bij auto-immuun hepatitis, dat een spoedige

histologische diagnose bij het vermoeden op AIH essentieel is,

zeker omdat de auto-antilichamen negatief kunnen zijn.

Drs. A.Y. Thijssen, AIOS MDL

Dr. G.H. Koek, MDL-arts hepatologie

Prof. dr. A.A.M Masclee, MDL-arts

Maastricht Universitair Medisch Centrum+

Met dank aan Dr. A. Driessen, Patholoog MUMC+ voor de

histologie foto’s.

Curriculum Vitae

1981 Born in patras, peloponnese, Greece

2001-2004 Bsc in molecular Genetics at king’s college london, uk

Bachelor thesis: measurement of the prevalence of

autoantibodies to neuropilin-2, the vascular endothe-

lium Growth Factor receptor in patients suffering from

transplant-associated coronary artery disease.

2004-2005 msc in human reproductive Biology at imperial college

london, uk

master thesis: investigation of nuclear receptor

regulated Gene expression in mouse Ovarian Granulosa

cells in response to Gonadotrophin treatment.

2005-2009: phd in molecular Biology at imperial college london

phd thesis: role of FXr in the adaptive response to

Bile acids during pregnancy and cholestasis.

2010-2011 Feb:post-doctoral researcher at the laboratory of Ge-

neral Biology, school of medicine, university of patras,

Greece.

project title: spatio-temporal regulation of dna repli-

cation and the dna damage response in stem cells: a

comparative analysis with cancer cells.

2011 march present post-doctoral researcher at the department of

molecular cancer research, section metabolic disea-

ses, university medical centre utrecht, the nether-

lands.

project title: towards FXr-mediated therapeutic inter-

vention: understanding how FXr integrates metabolic,

endocrine and inflammatory signaling.

Publications

hollman da, milona a, van erpecum kj, van mil sw. anti-inflammatory

and metabolic actions of FXr: insights into molecular mechanisms.

Biochim Biophys acta. 2012;1821:1443-52

milona a, Owen B, cobbold j, Boudjelal m, cairns w, cox j, et al. he-

patic Bile acids accumulate during pregnancy as a result of reduced

Farnesoid-X-receptor (FXr) function.

hepatology. 2010;52:1341-9.

milona a, Owen Bm, van mil s, dormann d, mataki c, Boudjelal m, et

al. the normal mechanisms of pregnancy-induced liver growth are

not maintained in mice lacking the bile acid sensor Fxr. am j physiol

Gastrointest liver physiol 2010;298:G151-158.

Owen Bm, milona a, van mil s, clements p, holder j, Boudjelal m, et

al. intestinal detoxification limits the activation of hepatic pregnane X

receptor by lithocholic acid. drug metab dispos 2010;38: 143-149.

van mil sw, milona a, dixon ph, mullenbach r, Geenes vl, chambers

j, et al. Functional variants of the central bile acid sensor FXr identi-

fied in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Gastroenterology 2007;

133, 507-516.



alert

lEVE

R

ALE

RT

Onderzoekers van het AMC hebben zich tot doel

gesteld het ontstaan van de IgG4-gerelateerde ziekte

te ontrafelen. Zij gebruikten een nieuw sequencing-

protocol om bij deze ziekte de variaties in de B-cel receptoren

in kaart te brengen. Hiermee ontdekten ze de aanwezigheid

van specifieke IgG4-positieve B-cel klonen, die suggereren dat

chronische antigene stimulatie een centrale rol inneemt in het

ontstaan van deze IgG4-gerelateerde ziekten.

IgG4-gerelateerde ziekte (IgG4-RD) kan zich in diverse orga-

nen manifesteren, waarbij de alvleesklier (auto-immuunpan-

creatitis) en galwegen (IgG4-geassocieerde cholangitis) waar-

schijnlijk de meest veelvoorkomende lokalisaties zijn. Deze

ziekten ontlenen hun naam aan de vaak verhoogde spiegels

van serum-IgG4 en/of een toegenomen aantal IgG4-beladen

plasmacellen in het aangedane weefsel. De pathofysiologische

mechanismen achter deze ziekte waren tot nu toe echter onbe-

grepen, net als de reden van de verhoogde productie van IgG4.

Een van de hypotheses over de etiologie van IgG4-RD is dat

chronische antigene stimulatie een rol zou kunnen spelen.

Wanneer de productie van antilichamen van het IgG4-type het

gevolg zou zijn van zulke voortdurende antigene stimulatie,

zij het van externe oorsprong, zij het door een autoantigeen,

dan zouden IgG4-producerende B-cellen en/of plasmacellen

in deze patiënten aanwezig moeten zijn. Met deze hypothese

ontwikkelden onderzoekers van de afdeling maag-, darm- en

leverziekten (o.l.v. Prof. dr. Ulrich Beuers) en de afdeling reu-

matologie en klinische immunologie van het AMC (o.l.v. Dr.

Niek de Vries) een techniek om dit soort tot IgG4-productie

aangezette B-cellen/plasmacellen op te sporen in het bloed en

de weefsels van IgG4-RD patiënten.

Tijdens de B-cel maturatie vindt genetische recombinatie

plaats, waardoor B-cellen een enorme variatie aan receptoren

tot expressie kunnen brengen, ieder met in potentie andere

bindingseigenschappen voor antigene peptiden. Binding van

zo’n antigeen peptide kan zo’n B-cel met unieke B-cel recepto-

ren stimuleren tot proliferatie. De klonaal gevormde zustercel-

len van zo’n cel zullen dezelfde B-cel receptoren tot expressie

brengen. Door sequencing van het CDR3, dat codeert voor het

variabele deel van de receptor, en van het constante deel waar-

in gecodeerd is welk type Ig en subtype IgG tot expressie komt

kan het isotype en subtype van de B-cel bepaald worden. De in

Amsterdam ontwikkelde techniek maakt het mogelijk om op

RNA-niveau het volledige repertoire van B-cel receptoren in

een monster te bepalen. Wanneer een op basis van het CDR3

unieke B-cel receptoren patroon in hoge frequentie gevonden

wordt, is sprake van een geëxpandeerde kloon. Aanwezigheid

van zo’n kloon is dus een indicatie voor (chronische) antigene

stimulatie, zeker wanneer deze ook tekenen van somatische

hypermutatie vertoont.

Met behulp van dit protocol lukte het Lucas Maillette de Buy

Wenniger en Marieke Doorenspleet, PhD fellows van Prof.

igG4 B-cel klonen de crux bij igG4-geassocieerde cholangitis

Referenties:- Gleeson et al. British society of Gastroenterology guidelines for

management of autoimmune hepatitis. Gut 2011; 60: 1611-1629

- krawitt e. autoimmune hepatitis. n engl j med 2006;354:54-66

- manns et al. aasld practice guidelines; diagnosis and management

of autoimmune hepatitis. hepatology 2010;51 (6)

- miyake et al. clinical characteristics of fulminant-type autoim-

mune hepatitis: an analysis of eleven cases. aliment. pharm. ther

2006;23:1347-1353

- uptodate

- richtlijn acuut leverfalen nvmdl 2010

dr. Beuers en Dr. de Vries, om sterk dominante IgG4+ klonen

aan te tonen in alle patiënten met IAC, maar niet in ziekte- of

gezonde, leeftijd-gematchte controles. Corticosteroïden, die

algemeen als behandeling van keuze voor IgG4-RD gelden,

onderdrukten deze IgG4+ klonen. In gevallen waar monsters

van aangedaan weefsel beschikbaar waren bleken de domi-

nante IgG4+ klonen daarin met die in het bloed te overlap-

pen. Bovendien bleek dat de CDR3-sequenties tekenen van

somatische hypermutatie bevatten. Deze bevindingen, kort

geleden in Hepatology voor publicatie geaccepteerd, implice-

ren een centrale rol voor chronische antigene blootstelling in

de pathogenese van IgG4-RD, danwel aan een auto-antigeen,

danwel aan een niet-eigen antigen.

De belangrijkste vraag die de onderzoekers nu proberen te

beantwoorden, is tegen welke antigenen de gevonden B-cel re-

ceptor klonen gericht zijn. Daarnaast is gepland in vervolgstu-

dies de resultaten te verifiëren in een groter cohort, in de hoop

dat de aanwezigheid van IgG4+ B-cel klonen in de toekomst

kan dienen als een gevoeligere biomarker voor deze vaak pas

na een lang diagnostisch traject vastgestelde IgG4-gerelateerde

ziekte.

L.J. Maillette de Buy Wenniger, AIOS

Afd. Maag-, Darm- en Leverziekten, Academisch Medisch

Centrum

igG4-positieve klonen domineren het B-cel receptor repertoire in bloed

van een patiënt met igG4-geassocieerde cholangitis (patiënt nummer

iac1, representatief voor andere onderzochte gevallen). Figuur toont

alle igG Bcr klonen; igG4-positieve klonen zijn weergegeven met

rode stippen, de zwarte stippen zijn igG1/2/3). de meest dominante

klonen zijn igG4-positief, maar er zijn ook nog minder dominante igG4-

positieve klonen aanwezig (de rode stippen die ieder rond de 1-2%

van het igG+ Bcr repertoire vormen). in gezonde of ziektecontroles

werden dit soort dominante igG4-positieve klonen niet gevonden.

LEVE

R

RIC

HTL

IJN

EN iknl protocol hepatocellulair carcinoom verschijnt voorjaar 2013

Onder regie van het Integraal

Kankercentrum Neder-

land (IKNL) is er door een

multidisciplinaire werkgroep de laatste

twee jaar hard gewerkt aan een IKNL

protocol hepatocellulair carcinoom.

Het definitieve protocol verschijnt rond

maart 2013 op Oncoline (http://www.

oncoline.nl), de website waar alle IKNL

protocollen rondom oncologische zorg

bij elkaar gebracht worden.

In Nederland wordt per jaar bij onge-

veer 400 nieuwe patiënten de diagnose

HCC gesteld. Bij de meerderheid van

deze patiënten is er ook sprake van een

onderliggende chronische leverziekte

veelal viraal (HBV, HCV) of metabool

van oorsprong ((N)ASH). Naast de

diagnostische dilemma’s zijn de be-

handelingsmogelijkheden talrijk. Deze

worden naast de karakteristieken van de

tumor afgestemd op de aard en omvang

van de onderliggende leverziekte en de

patiënten preferentie. In behandelcentra

wordt dit behandelvoorstel standaard

geformuleerd in een multidisciplinair

overleg.

Aan de bij deze multidisciplinaire zorg

voor patiënten met HCC betrokken we-

tenschappelijke verenigingen is gevraagd



twee leden te mandateren om aan de

richtlijn te werken, daarnaast is er expli-

ciete aandacht voor het verpleegkundig

proces en het patiënten perspectief door

deelname van patiënten vertegenwoor-

digers. De werkgroep werd voorgezeten

door Dr. R.A. de Man, MDL arts en

vanuit het IKNL ondersteund door Ja-

nina Schrier, procesbegeleider en Sandra

van Dijk.

Klassiek is de kritiek op een richtlijn dat

hij al verouderd is bij het uitkomen, een

van de manieren om dit te voorkomen

lucas maillette de Buy wenniger


Association between sustained virological response and all-

cause mortality among patients with chronic hepatitis C and

advanced hepatic fibrosis.

van der Meer AJ, Veldt BJ, Feld JJ, Wedemeyer H, Dufour JF,

Lammert F, Duarte-Rojo A, Heathcote EJ, Manns MP, Kuske L,

Zeuzem S, Hofmann WP, de Knegt RJ, Hansen BE, Janssen HL.

JAMA. 2012 Dec 26;308(24):2584-93. doi: 10.1001/

jama.2012.144878.

PMID: 23268517

Treatment of chronic hepatitis C is usually considered succes-

sful when sustained virological response (SVR) is achieved.

However, data linking SVR to improved survival to support

its use as a surrogate end point is scarce. For this internatio-

nal multicenter study we followed a large cohort of chronic

hepatitis C patients with advanced hepatitic fibrosis (n=530)

for a median of 8.4 years after interferon-based therapy. The

10-year cumulative all-cause mortality rate was 9% in patients

with SVR versus 26% in patients without SVR (p<0.001).

Multivariate survival analyses showed that the mortality risk

was 4 times lower in patients with SVR compared to patients

without SVR (Hazard Ratio: 0.26, p<0.001).

Diagnosis and management of polycystic liver disease

Tom JG Gevers MD, Joost PH Drenth MD PhD. Nat Rev Gas-

troenterol Hepatol. 2013 Jan 8. doi: 10.1038/nrgastro.2012.254.

PMID: 23296249

In dit review bespreken we de ontwikkeling op het gebied

van diagnostiek en behandeling van patiënten met polycys-

teuze leverziekte. Polycysteuze leverziekte komt met name

voor als autosomale dominante cystenieren (ADPKD) of als

van eigen bodem

LEVE

R

VA

N E

IGEN

BO

DEM in deze rubriek vindt u de samenvattingen van artikelen die recent door nvh-leden zijn gepubliceerd en subsidies die aan nvh-leden

zijn toegekend.

voor de artikelen geldt dat 1) de eerste dan wel laatste auteur lid is van de nederlandse vereniging voor hepatologie, 2) er een duide-

lijke link is met een hepatologisch onderwerp, en 3) de impact factor van het journal ≥ 4.

uit alle inzendingen in deze rubriek worden komende maand weer de basale en klinische nvh young hepatologist verkozen, die dan

tijdens de voorjaarsvergadering op 21 en 22 maart in het zonnetje worden gezet en de prijs, een certificaat met daaraan verbonden

een geldbedrag van € 1.000, - in ontvangst zullen nemen.

Saskia van Mil

is af te spreken dat een richtlijn geen

leerboek over een ziekte is. Dat betekent

concreet dat prioritering van uitgangs-

vragen moet plaats vinden. Omdat

een richtlijn vooral voor het veld een

bruikbaar en levend document moet

zijn is hiertoe het veld geconsulteerd

middels een breed uitgezette enquête.

Samen met de input van de werkgroep

zijn hieruit een tiental uitgangsvragen

gedestilleerd die in de richtlijn behan-

deld worden. Een concreet voorbeeld:

in de veldconsultatie waren er weinig

vragen over de plaats van levertrans-

plantatie bij de behandeling van het

HCC, kennelijk worden die vragen vol-

doende beantwoord door het bestaande

LOL-protocol “Indicatie en selectie

levertransplantatie in Nederland”, dit

onderwerp wordt in het IKNL protocol

dan ook slechts zijdelings behandeld.

Vragen waren er bijvoorbeeld wel over

de indicatie en het risico op entmeta-

stasen van een leverbiopsie uit een voor

HCC verdachte haard, daar is dan ook

een aparte uitgangsvraag aan besteed.

Per uitgangsvraag is volgens een vaste

pico methode door een methodoloog

een literatuur search gedaan betreffende

publicaties in een in de tijd afgebakende

periode. Het is dat materiaal, dat als

input gebruikt is om de vragen zo goed

mogelijk te beantwoorden c.q. de kracht

van de aanbeveling te onderbouwen.

Concreet voorbeeld: een belangwek-

kende publicatie uitgekomen na sluiting

van de evidence based search zal dus

niet meegenomen zijn in de gradering

van de aanbevelingen.

De richtlijn is per vraag opgebouwd,

geeft de evidence voor die vraag weer,

komt met overige overwegingen van

de werkgroep en uiteindelijk tot een

conclusie en aanbeveling. De concept

tekst is vervolgens via de wetenschap-

pelijke verenigingen opengesteld voor

vragen en feedback. Die input is op-

nieuw vraag voor vraag besproken door

de werkgroep en waar nodig is de tekst

aangepast.

Op dit moment is de richtlijn voorge-

legd aan de wetenschappelijke vereni-

gingen die gemandateerde leden in de

werkgroep aanwezig hadden om de

richtlijn definitief vast te stellen, daarna

verschijnt hij in het oncoline formaat op

www.oncoline.nl.

Een paar highlights uit de richtlijn

zonder alles te kunnen bespreken: in de

richtlijn veel aandacht voor het opzetten

van een surveillance programma voor

patiënten die een hoog-risico lopen voor

het ontwikkelen van HCC. Surveil-

lance als vorm van herhaalde eenmalige

screening stelt hoge eisen aan arts en

patiënt op het gebied van compliance en

registratie. Veel aandacht ook voor de

Met de steun van de NVH zijn een aantal MDL-

artsen een landelijk initiatief rondom hepatocel-

lulair carcinoom (HCC) gestart. In Nederland

wordt per jaar bij ongeveer 400 nieuwe patiënten de diagnose

HCC gesteld. Bij de meerderheid van deze patiënten is er ook

sprake van een onderliggende chronische leverziekte veelal

viraal (HBV, HCV) of metabool van oorsprong (N)ASH).

Naast de diagnostische dilemma’s zijn de behandelingsmoge-

lijkheden talrijk. Deze worden naast de karakteristieken van

de tumor afgestemd op de aard en omvang van de onderlig-

gende leverziekte en de patiënten preferentie. In behandel-

centra wordt dit behandelvoorstel standaard geformuleerd

in een multidisciplinair overleg met tenminste MDL-artsen,

hpb-chirurgen, (interventie)-radiologen en internist oncolo-

LEVE

R

IN

GEZ

ON

DEN

landelijke werkgroep hepatocellulair carcinoom gestart

gen aanwezig. De combinatie van een weinig frequente ziekte,

de veelheid aan behandelingsmodaliteiten binnen Nederland

als goed georganiseerd gezondheidssysteem maakt deze ziekte

uitermate geschikt voor landelijke samenwerking op diverse

terreinen.

Doel van de werkgroep is om gezamenlijke activiteiten te

ontwikkelen op het gebied van:

• Epidemiologie en registratie van patiënten en de uitkomsten

van hun behandeling.

• Opslag van biologische materialen voor onderzoek onder

gecontroleerde omstandigheden.

• Gezamenlijke klinische en basale onderzoeksprotocollen.

• Gezamenlijke subsidie aanvragen voor onderzoek.

Deelnemers aan de werkgroep zijn de academische ziekenhui-

zen waarbij sommige klinieken gezien hun relatief lage volume

aan HCC pas zullen aanhaken als er concrete onderzoeksvra-

gen ter tafel liggen. Gezien het bij uitstek multidisciplinaire

karakter van de diagnostiek en behandeling van deze ziekte is

het de bedoeling de werkgroep discipline overstijgend uit te

breiden.

We hopen hiermee een fundament te hebben gelegd die de

ontwikkeling van goed klinisch en basaal onderzoek op dit

gebied mogelijk maakt. De werkgroep functioneert onder

voorzitterschap van Dr. R.A. de Man, MDL-arts.

Dr. R.A. de Man, MDL-arts

Afd. Maag-, Darm- en Leverziekten, Erasmus MC, Rotterdam



diagnostische fase en de test eigenschap-

pen van biopsie, (contrast) echografie,

CT en MRI. Minder evidence based

maar in de praktijk zeer gewenst door

velen zijn de aanbevelingen over ra-

diologie en pathologie verslaglegging,

zodat zo eenduidig mogelijk vastgelegd

wordt wat gedaan is en wat op basis

van de beeldvorming in brede zin, de

situatie van de patiënt is. Systemische

therapie had jarenlang nauwelijks een

plaats bij de behandeling van HCC, een

apart hoofdstuk bespreekt de plaats van

systemische therapie met nadruk op het

belang van de onderliggende leverziekte

bij de selectie van de patiënt voor deze

therapie. Interventie radiologie en chi-

rurgie gaan elkaar raken bij de behan-

deling van vroeg gevonden zeer kleine

tumoren middels RFA. In de richtlijn

ook aandacht voor therapieën die nog

geen uitgekristalliseerde plaats hebben,

maar veelbelovend zijn en uitsluitend

in studie verband toegepast worden:

transarteriële chemo-embolisatie met

Yttrium beladen partikels (Yttrium

Tace) en stereotactische radiotherapie.

Het ligt in de bedoeling om op ons kli-

nisch NVH congres in het najaar verder

aandacht aan de richtlijn HCC te geven.

Dr. R.A. de Man, MDL-arts

Afd. Maag-, Darm- en Leverziekten,

Erasmus MC, Rotterdam

A TRAIL-BLAZING ROUTE TO CURING MORE1

IN THE TREATMENT OF GENOTYPE 1 CHRONIC HEPATITIS C.

1 : INCIVO SPC * see INCIVO SPC for important information on safety, possible interactions and pharmacodynamic characteristics.

AN INCIVO-BASED REGIMEN HAS THE POWER TO SIGNIFICANTLY IMPROVE SVR VERSUS A REGIMEN OF ONLY PEG-IFN ALFA AND RIBAVIRIN 1*

Janssen-Cilag B.V.

©Ja

nsse

n-Ci

lag

B.V.

– P

HNL/

INC/

0213

/027

0

JAN 0686-2 adv_A4_NED_DEF.indd 1 5/02/13 17:54

19

autosomale dominante polycysteuze leverziekte (PCLD).

Echografie is de eerste keus in diagnostiek van de polycysteuze

lever en differentieert tussen PCLD en ADPKD. Chirurgische

behandeling, waaronder aspiratie-sclerotherapie, fenestratie,

hepatische resectie of levertransplantatie, is geïndiceerd bij

klachten. De keuze van therapie hangt af van grootte en locatie

van de levercysten. Somatostatine analogen verminderen het

lever volume en worden goed getolereerd, er zijn echter grote

verschillen in behandeleffect tussen patiënten.

Defective bile salt biosynthesis and hydroxylation in mice

with reduced cytochrome P450 activity.

Kunne C, Acco A, Hohenester S, Duijst S, de Waart DR, Zaman-

bin A, Elferink RP.

Hepatology. 2012 Nov 26. doi: 10.1002/hep.26133.

PMID: 23184615

In tegenstelling tot mensen kunnen muizen galzouten goed

ontgiften door (secundaire) dihydroxy galzouten te rehydoxy-

leren. Hydroxylering wordt gekatalyseerd door cytochroom

p450 enzymen in de lever. Dit resulteert in een minder

toxische galzoutpool. In dit artikel hebben we een muismodel

bestudeerd waarbij alle cytochroom p450 enzymen in de lever

zijn uitgeschakeld. Daarmee is de galzoutpool van deze mui-

zen sterk verkleind en meer toxisch. Door het toedienen van

‘menselijke’ galzouten hebben we gekeken of we in deze mui-

zen een meer menselijke galzoutpool kunnen creëren. Doordat

dit het geval was kunnen we in de toekomst, door kruising van

verschillende modellen, cholestase beter bestuderen.

Evaluation of IL-28B polymorphisms and serum IP-10 in

hepatitis C infected chimpanzees.

Verstrepen BE*, de Groot NG*, Groothuismink ZM, Verschoor

EJ, de Groen RA, Bogers WM, Janssen HL, Mooij P, Bontrop RE,

Koopman G, Boonstra A. *equal contribution

PLoS One. 2012;7(10):e46645. doi: 10.1371/journal.

pone.0046645. Epub 2012 Oct 30.

PMID: 23118858

Hoewel bekend is dat zowel de IP-10 levels in serum als het

genotype van bepaalde SNPs nabij het IL-28B gen, belangrijk

zijn voor de outcome van een hepatitis C virus (HCV) infectie,

is niet bekend welk mechanisme hierachter zit. Chimpansees

zijn erg belangrijk geweest voor de ontdekking, diagnostiek

en vaccin evaluatie van HCV en voor deze doeleinden zijn de

afgelopen decennia een aantal chimpansees geïnfecteerd met

het virus.

Voor het huidige manuscript is gekeken of de chimpansee een

goed diermodel is om het mogelijke verband tussen IP-10 en

de IL-28B te bestuderen.

Non-alcoholic steatohepatitis: The role of oxidized

low-density lipoproteins.

Walenbergh SM, Koek GH, Bieghs V, Shiri-Sverdlov R.

J Hepatol. 2012 Nov 23. doi:pii: S0168-8278(12)00883-5.

10.1016/j.jhep.2012.11.014.

PMID: 23183522

Non-alcoholic steatohepatitis (NASH) is hallmarked by

hepatic steatosis along with inflammation (hepatitis). The

transition from steatosis towards NASH represents a key step

in pathogenesis, as it will set the stage for further liver damage.

Yet, the pathogenesis behind hepatic inflammation is still

poorly understood. It is of relevance to better understand the

underlying pathways involved in NASH in order to apply new

knowledge to potential novel therapeutics. In this review, we

propose oxidized low-density lipoproteins (oxLDL) as a novel

risk factor for NASH by summarizing mouse and human

studies that provide possible mechanisms for the involvement

of oxLDL in NASH.

PI3K-PKB hyperactivation augments human plasmacytoid

dendritic cell development and function.

van de Laar L, van den Bosch A, Boonstra A, Binda RS, Buiten-

huis M, Janssen HL, Coffer PJ, Woltman AM.

Blood. 2012 Dec 13;120(25):4982-91. doi: 10.1182/

blood-2012-02-413229. Epub 2012 Oct 22.

PMID: 23091295

Plasmacytoide dendritische cellen (pDC) spelen een be-

langrijke rol in afweerresponsen. Moleculaire mechanismen

verantwoordelijk voor ontwikkeling en functie van pDC zijn

nauwelijks bekend. We tonen dat PI3K-PKB-mTOR signa-

lering noodzakelijk is voor de ontwikkeling, overleving en

functie van humane pDC en dat verstoorde pDC functie in

patiënten met chronische hepatitis B samen gaat met een

verstoorde PI3K-PKB-mTOR signalering. Onze bevinding dat

hyperactivatie van deze signaleringsroute de ontwikkeling en

functie van pDC verhoogt biedt in de toekomst wellicht moge-

lijkheden deze route als target te gebruiken om pDC aantallen

en functie te beïnvloeden en daarmee immuungemediëerde

ziekten zoals chronische infecties te behandelen.

Anti-inflammatory and metabolic actions of FXR: insights

into molecular mechanisms.

Hollman DA, Milona A, van Erpecum KJ, van Mil SW.

Biochim Biophys Acta. 2012 Nov;1821(11):1443-52. doi:

10.1016/j.bbalip.2012.07.004. Epub 2012 Jul 20. Review.

PMID: 22820415

Farnesoid X Receptor (FXR) is een transcriptiefactor die een

belangrijke speler is in activatie van transcriptie van genen in



21

proefschriften

LEVE

R

PR

OEf

SCH

RIf

T

Promotiedatum: 21 december 2012

erasmus universiteit rotterdam

Promotor: prof. dr. h.l.a. janssen

Co-promotor:prof. dr. u.h.w. Beuers

prof. dr. c.a.B. Boucher

dr. r.a. de man

De therapeutische opties voor de

behandeling van chronische hepatitis

B zijn de laatste jaren toegenomen. De

huidige therapieën focussen op surro-

gaat eindpunten als virologische respons

(HBV DNA onderdrukking), bioche-

mische respons (ALAT normalisatie),

serologische respons (HBeAg en HBsAg

verlies of seroconversie) en histologische

respons (histologische verbetering), om

zo progressie naar (gedecompenseerde)

cirrose, hepatocellulair carcinoom en

overlijden te voorkomen.

In dit proefschrift is binnen een aantal

(internationale) cohortstudies gekeken

naar de lange termijn uitkomst van

behandeling met potente nucleos(t)ide

analogen. Allereerst bleek dat aanpas-

sing van entecavir therapie niet noodza-

kelijk is bij de meeste patiënten met een

partiele virologische respons (detecteer-

baar HBV DNA op week 48), omdat

het continueren van de behandeling na

week 48 leidt tot een ondetecteerbaar

HBV DNA bij de meerderheid van de

patiënten. Daarnaast bleek het bereiken

van een ondetecteerbaar HBV DNA tij-

dens ETV therapie geassocieerd met een

lagere kans op klinische ziekte progres-

sie (ontwikkeling van HCC, decompen-

satie of overlijden) bij patiënten met

cirrose, wat het belang van dit eindpunt

onderstreept, vooral bij patiënten met

meer gevorderde leverziekte. Ook is er

gekeken naar de serologische uitkomst

van langdurige therapie. Zo resulteerde

een PEG-IFN kuur van 1 jaar in een

hogere kans op HBeAg seroconversie en

HBsAg verlies vergeleken met langdu-

rige entecavir therapie. Dit bleek ook

uit de beperkte daling van het HBsAg

bij de meerderheid van HBV patiënten

behandeld met nucleos(t)ide analogen.

Een meer uitgesproken daling van het

HBsAg wordt gezien bij HBeAg-positie-

ve patiënten met een actieve immuun

respons bij starten van therapie, en

bij patiënten met HBeAg verlies. De

geschatte tijd om het HBsAg te klaren

blijft echter lang en dus lijkt langdurige

NA therapie noodzakelijk voor de grote

meerderheid van patiënten.

SAMENVATTING PROEfSCHRIfT ROELAND ZOUTENDIJK

‘Long-term Clinical Outcome of Antiviral Therapy for Chronic Hepatitis B’

Proefschriftenservice

Het is voor leden van de vereni-

ging mogelijk om via het secre-

tariaat recente proefschriften

aan te vragen. Aan toekomstige

promovendi wordt verzocht om

een exemplaar van hun proef-

schrift toe te zenden aan het

secretariaat onder vermelding

van correspondentieadres, zodat

aanvragen doorgestuurd kunnen

worden naar de promovendus.

galzout, vet- en glucosemetabolisme. Aan de andere kant remt

FXR juist gentranscriptie tijdens inflammatie. Omdat FXR

wordt geactiveerd door lipofiele liganden die gemakkelijk de

celmembraan passeren, is FXR activatie potentieel interes-

sant voor therapie van bv cholestase, metabool syndroom en

lever- en darmontstekingen. In dit review wordt de huidige

kennis over de moleculaire regulatie van FXR belicht, waarbij

we focusseren op de verschillende manieren waarop FXR op

zijn targetgenen bindt en de post-translationele modificaties

die FXR kan ondergaan. Meer kennis over deze twee principes

kan mogelijk in de toekomst helpen bij het ontwikkelen van

een nieuwe generatie van selectieve FXR liganden, die selectief

subsets van FXR targetgenen induceren/represseren.


D E S TA B I E L E FA C TO R

Tijd voor de volgende stap

Pegasys• Effectiviteit1-6

• Gemak• Ervaring7,8

Pegasys, juist ook in triple therapie9,10

Voo

r m

eer

pro

duc

tinf

orm

atie

zie

eld

ers

in d

it b

lad

. P

EG12

050

02

2105171_A4 Advertentie.indd 1 15-06-12 13:53


LEVE

R

OP

LOC

ATIE

er is een tijd geweest dat in het OlvG de leverziekten exclusief werden behandeld door de internisten. in die tijd werd er ook nog door internisten gescopieerd, zij aan zij met de enige gastroenteroloog, alfons Geraedts. leverbiopten werden tussen neus en lippen ‘blind’ op de verpleegafdelingen verricht.

INCIVO® (telaprevir) - Verkorte Productinformatie : Samenstelling: INCIVO® filmomhulde tabletten. Elke tablet bevat 375 mg telaprevir. Farmaceutische vorm: Gele, capsulevormige tablet van ongeveer 20 mm lang, waarop aan één kant ‘T375’ staat. Indicaties: INCIVO, in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, is geïndiceerd voor de behandeling van genotype 1 chronische hepatitis C bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte (waaronder cirrose) (1) die nooit eerder behandeld werden (therapienaïef), of (2) die eerder behandeld werden met interferon alfa (gepegyleerd of niet gepegyleerd) als monotherapie of in combinatie met ribavirine, waaronder patiënten met een recidief, partiële responders en patiënten zonder respons (null responders). Dosering en wijze van toediening: Behandeling met INCIVO dient te worden gestart en gevolgd door een arts met ervaring in de behandeling van chronische hepatitis C. INCIVO, 750 mg (twee filmomhulde tabletten van 375 mg) dient iedere 8 uur oraal met voedsel te worden ingenomen (de totale dagelijkse dosis is 6 tabletten (2.250 mg)). INCIVO moet worden toegediend in combinatie met ribavirine en ofwel peginterferon alfa-2a ofwel -2b. Aanbevolen wordt dat patiënten met ribonucleïnezuur van het hepatitis C virus (HCV-RNA) > 1.000 IE/ml in week 4 of week 12 met de behandeling stoppen. Behandelduur: De behandeling met INCIVO moet worden gestart in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine en gedurende 12 weken worden aangehouden. Patiënten zonder cirrose die therapienaïef zijn of een recidief hadden op een eerdere behandeling, en bij wie HCV-RNA ondetecteerbaar is in week 4 en 12, moeten additioneel nog 12 weken behandeld worden met alleen peginterferon alfa en ribavirine, voor een totale behandelingsduur van 24 weken. Voor alle andere patiënten wordt een additionele behandelingsperiode van 36 weken met alleen peginterferon alfa en ribavirine aanbevolen, voor een totale behandelingsduur van 48 weken. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Gelijktijdige toediening met werkzame stoffen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende gebeurtenissen. Dit zijn onder andere de werkzame stoffen alfuzosine, amiodaron, bepridil, kinidine, astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, moederkoornalkaloïden (dihydro-ergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine), lovastatine, simvastatine, atorvastatine, sildenafil of tadalafil (alleen indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie) en oraal toegediend midazolam of triazolam. Gelijktijdige toediening met klasse-Ia- of -III-antiaritmica, behalve intraveneus lidocaïne. Gelijktijdige toediening van INCIVO met werkzame stoffen die CYP3A sterk induceren, bijvoorbeeld rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum), carbamazepine, fenytoïne en fenobarbital en dus kunnen leiden tot lagere blootstelling en verlies van werkzaamheid van INCIVO. Raadpleeg de SPC van peginterferon alfa en van ribavirine voor een lijst met de contra-indicaties van deze producten, aangezien INCIVO in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine gebruikt moet worden. Belangrijkste waarschuwingen en voorzorgen: Ernstige rash: In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies werd ernstige rash (voornamelijk eczemateus, met jeuk en die meer dan 50% van het lichaamsoppervlak beslaat) gemeld bij 4,8% van de patiënten die behandeld werden met de INCIVO-combinatiebehandeling tegenover 0,4% van degenen die behandeld werden met peginterferon alfa en ribavirine. In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies had 0,4% van de patiënten vermoedelijk Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS). In de klinische praktijk met INCIVO had minder dan 0,1% van de patiënten stevensjohnsonsyndroom. Al deze reacties verdwenen bij stopzetting van de behandeling. Voorschrijvers dienen ervoor te zorgen dat de patiënten volledig geïnformeerd zijn over het risico op ernstige rash en dat ze hun voorschrijvend arts onmiddellijk moeten raadplegen zodra ze een nieuwe rash krijgen of als een bestaande rash verergert. Alle gevallen van rash moeten regelmatig gecontroleerd worden op progressie tot de rash is verdwenen. Anemie: In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies namen de totale incidentie en de ernst van anemie toe bij de INCIVO-combinatiebehandeling in vergelijking met een behandeling met alleen peginterferon alfa en ribavirine. Voor de behandeling van anemie dient men de SPC van ribavirine te raadplegen voor de richtlijnen over de dosisverlaging. Als de behandeling met ribavirine wordt stopgezet voor de behandeling van anemie, moet ook de behandeling met INCIVO definitief worden stopgezet. Als de behandeling met INCIVO wordt stopgezet voor anemie, kunnen patiënten verdergaan met de behandeling met peginterferon alfa en ribavirine. Hemoglobine dient voor en tijdens de INCIVO-combinatiebehandeling op regelmatige tijdstippen gecontroleerd te worden. De dosis van INCIVO mag niet worden verlaagd en de behandeling met INCIVO mag niet worden hervat indien stopgezet. Zwangerschap en anticonceptie bij mannen en vrouwen: INCIVO wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen. Zowel vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en hun mannelijke partners, als mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten tijdens en na de behandeling met INCIVO twee effectieve anticonceptiemethoden gebruiken, zoals wordt aanbevolen in de SPC van ribavirine. Hormonale anticonceptiva kunnen worden voortgezet, maar zijn wellicht niet betrouwbaar tijdens gebruik van INCIVO en gedurende maximaal twee maanden na het stoppen met INCIVO. Cardiovasculair: Gebruik van INCIVO moet worden vermeden bij patiënten met congenitale QT-verlenging, of met een familiale voorgeschiedenis van congenitale QT-verlenging of plotse dood. Algemeen: INCIVO mag niet als monotherapie worden toegediend en mag alleen worden voorgeschreven in combinatie met zowel peginterferon alfa als ribavirine. De SPC van peginterferon alfa en van ribavirine moeten daarom worden geraadpleegd voordat de behandeling met INCIVO wordt gestart. Interacties: Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp induceren, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verlagen. Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp remmen, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verhogen. Toediening van INCIVO kan de systemische blootstelling aan geneesmiddelen die substraat zijn van CYP3A of P-gp, verhogen. Dit kan het therapeutisch effect en de bijwerkingen van die middelen versterken of verlengen. Op basis van de resultaten van klinische geneesmiddelinteractiestudies, kan inductie van metabole enzymen door telaprevir niet worden uitgesloten. Voor een overzicht van interacties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen, zie SPC. Bijwerkingen: op INCIVO (ingenomen in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine): Zeer vaak (≥1/10): anemie, pruritus, rash, nausea, diarree, braken, hemorroïden, proctalgie. Vaak (≥1/100 tot <1/10): trombocytopenie, lymfopenie, hyperurikemie, dysgeusie, syncope, anale pruritus, rectale hemorragie, anale fissuur, eczeem, gezwollen gezicht, exfoliatieve uitslag, orale candidiasis, hypothyreoïdie, hypokaliëmie, hyperbilirubinemie, perifeer oedeem, productsmaak abnormaal. Soms (≥1/1000 tot <1/100): jicht, retinopathie, proctitis, geneesmiddelrash met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), urticaria, creatinine in bloed verhoogd. Zelden (≤1/1000): stevens-johnsonsyndroom. Farmacotherapeutische categorie: Direct werkende antivirale middelen. Afleverstatus: UR. Registratiehouder: Janssen Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B2340 Beerse, België. Uitgebreide productinformatie: zie voor volledige SPC www.janssennederland.nl. Datum: 19/11/2012

Janssen-Cilag B.V.

Productinformatie behorende bij advertentie elders in dit blad

Telefoon: 0800-242 42 42 • E-mail: [email protected] • Website: www.janssennederland.nl

JAN 0686-2 bijsluiter 90x132_DEF.indd 1 5/02/13 17:54

Verkorte productinformatie Viread 245 mg filmomhulde tablettenSamenstelling: Elke filmomhulde tablet bevat 245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat), overeenkomend met 300 mg tenofovirdisoproxilfumaraat of 136 mg tenofovir. Farmacotherapeutisch groep: Nucleoside en nucleotide reverse transcriptase-remmers, ATC-code: J05AF07. Indicaties: HIV-1-infectie: Viread is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen van meer dan 18 jaar oud. Hepatitis B-infectie: Viread is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij volwassenen met: 1) gecompenseerde leverziekte, met aangetoonde actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-alanineaminotransferase (ALAT)-spiegels en histologisch aangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose. 2) gedecompenseerde leverziekte. Viread 245 mg filmomhulde tabletten zijn geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij adolescenten in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar met gecompenseerde leverziekte en aangetoonde immuun-actieve ziekte, d.w.z. actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-ALAT-spiegels en histologisch aangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: Bekende overgevoeligheid voor tenofovir, tenofovirdisoproxilfumaraat of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgen: Het wordt aanbevolen de nierfunctie (creatinineklaring en serumfosfaat) te berekenen voordat wordt begonnen met de behandeling met Viread. Het eerste jaar behandeling moet de nierfunctie iedere vier weken gecontroleerd en daarna elke drie maanden. Bij patiënten met het risico op nierfunctiestoornis, dient overwogen te worden om de nierfunctie vaker te controleren.Indien bij patiënten, het serumfosfaat gehalte < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) is of de creatinineklaring < 50 ml/min afgenomen is, moet de nierfunctie binnen één week opnieuw beoordeeld worden, inclusief metingen van glucose- en kaliumgehalted in het bloed an van het glucosegehalte in de urine. Bij patiënten met een afname van het serum fosfaatgehalte naar < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) of een afname van het creatinineklaring naar <50 ml/min ,dient het onderbreken van de behandeling met Viread overwogen te worden. Bij patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie, moeten de mogelijke voordelen van behandeling worden afgenomen tegen de mogelijke risico’s. Indien gelijktijdig gebruik van Viread en nefrotoxische middelen, of van Viread en geneesmiddelen met hetzelfde renale transportsysteem (hOAT1 en 3 of MRP4 ) onvermijdelijk is, dient de renale functie wekelijks gecontroleerd te worden. Om het risico van lactaatacidose te minimaliseren bij toediening van nucleoside-analogen in combinatie met Viread moeten de patiënten nauwgezet worden gevolgd. Bij gelijktijdig gebruik van Viread en didanosine moet nauwgezet gecontroleerd worden op bijwerkingen van didanosine. Bij patiënten die voor chronish hepatisB behandeld worden, moet voorzichtigheid en controle geboden worden, voor tekenen van exacerbaties van hepatitis, in het bijzonderlijk na het stoppen van de behandeling. Indien geschikt, kan hervatting van de behandeling gerechtvaardigd zijn. Viread bevat lactose. Daarom moet Viread niet gebruikt worden bij patiënten met galactose intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie of glucose-galactose malabsortie. Zwangerschap: Een matige hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (tussen 300 en 1.000 zwangerschapsuitkomsten) duidt erop dat tenofovirdiso proxilfumaraat niet tot afwijkingen leidt of foetaal/neontaal toxisch is. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Het gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat tijdens de zwangerschap kan zo nodig worden overwogen. Bijwerkingen: De meest gerapporteerde, zeer vaak (≥ 1/10) bijwerkingen zijn: hypofosfatemie, duizeligheid, diarree, braken, misselijkheid, uitslag, asthenie. Vaak (≥ 1/100, < 1/10) werden de volgende bijwerkingen waargenomen: hoofdpijn, abdominale pijn, opgezette buik, flatulentie, verhoogde transaminasen, vermoeidheid; Soms (≥ 1/1.000, < 1/100): hypokaliëmie, pancreatitis, rabdomyolyse, spierzwakte, verhoogd creatinine; Zelden(≥ 1/10.000, < 1/1.000): lactaatacidose, hepatische steatose, hepatitis, angio-oedeem, osteomalacie (die zich manifesteert als botpijn en zelden bijdraagt aan het ontstaan van fracturen), myopathie, acuut nierfalen, nierfalen, acute tubulaire necrose, proximale niertubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi), nefritis (waaronder acute interstitiële nefritis), nefrogene diabetes insipidus. Deze bijwerking kan optreden als gevolg van proximale niertubulopathie. Er wordt vanuit gegaan dat dit bij afwezigheid van deze aandoening niet in een oorzakelijk verband staat met tenofovirdisoproxilfumaraat. Verpakking: Doos met 1 of 3 flacons met 30 filmomhuldetabletten. Afleverstatus: UR. Vergoeding: volledige vergoeding. Prijs: zie Z-index. Registratiehouder: Gilead Sciences International Limited, Cambridge CB21 6GT, Verenigd Koninkrijk. Bestudeer de samenvatting van productkenmerken alvorens Viread voor te schrijven in het bijzonder vanwege dosering, bijwerkingen, waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, en interacties. Neem voor meer inlichtingen contact op met de lokale vertegenwoordiger: Gilead Sciences Netherlands BV, WTC, Toren D, 7e Verdieping, Strawinskylaan 779, 1077 XX Amsterdam.

De volledige informatie kunt u aanvragen bij Gilead Sciences.

Referenties 1. VIREAD, summary of Product Characteristics, november 2012. 2. Marcellin et al. AASLD 2012, Poster #374. 3. Marcellin et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatits B: a 5-year open-label follow-up study, Lancet (in press).

174/NL/13-01/PM/1014

Verkorte productinformatie Viread 245 mg filmomhulde tablettenSamenstelling: Elke filmomhulde tablet bevat 245 mg tenofovirdisoproxil (als fumaraat), overeenkomend met 300 mg tenofovirdisoproxilfumaraat of 136 mg tenofovir. Farmacotherapeutisch groep: Nucleoside en nucleotide reverse transcriptase-remmers, ATC-code: J05AF07. Indicaties: HIV-1-infectie: Viread is geïndiceerd in combinatie met andere antiretrovirale geneesmiddelen voor de behandeling van met HIV-1 geïnfecteerde volwassenen van meer dan 18 jaar oud. Hepatitis B-infectie: Viread is geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij volwassenen met: 1) gecompenseerde leverziekte, met aangetoonde actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-alanineaminotransferase (ALAT)-spiegels en histologisch aangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose. 2) gedecompenseerde leverziekte. Viread 245 mg filmomhulde tabletten zijn geïndiceerd voor de behandeling van chronische hepatitis B bij adolescenten in de leeftijd van 12 tot < 18 jaar met gecompenseerde leverziekte en aangetoonde immuun-actieve ziekte, d.w.z. actieve virale replicatie, aanhoudend verhoogde serum-ALAT-spiegels en histologisch aangetoonde actieve ontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: Bekende overgevoeligheid voor tenofovir, tenofovirdisoproxilfumaraat of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen en voorzorgen: Het wordt aanbevolen de nierfunctie (creatinineklaring en serumfosfaat) te berekenen voordat wordt begonnen met de behandeling met Viread. Het eerste jaar behandeling moet de nierfunctie iedere vier weken gecontroleerd en daarna elke drie maanden. Bij patiënten met het risico op nierfunctiestoornis, dient overwogen te worden om de nierfunctie vaker te controleren.Indien bij patiënten, het serumfosfaat gehalte < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) is of de creatinineklaring < 50 ml/min afgenomen is, moet de nierfunctie binnen één week opnieuw beoordeeld worden, inclusief metingen van glucose- en kaliumgehalted in het bloed an van het glucosegehalte in de urine. Bij patiënten met een afname van het serum fosfaatgehalte naar < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) of een afname van het creatinineklaring naar <50 ml/min ,dient het onderbreken van de behandeling met Viread overwogen te worden. Bij patiënten met milde tot matige nierinsufficiëntie, moeten de mogelijke voordelen van behandeling worden afgenomen tegen de mogelijke risico’s. Indien gelijktijdig gebruik van Viread en nefrotoxische middelen, of van Viread en geneesmiddelen met hetzelfde renale transportsysteem (hOAT1 en 3 of MRP4 ) onvermijdelijk is, dient de renale functie wekelijks gecontroleerd te worden. Om het risico van lactaatacidose te minimaliseren bij toediening van nucleoside-analogen in combinatie met Viread moeten de patiënten nauwgezet worden gevolgd. Bij gelijktijdig gebruik van Viread en didanosine moet nauwgezet gecontroleerd worden op bijwerkingen van didanosine. Bij patiënten die voor chronish hepatisB behandeld worden, moet voorzichtigheid en controle geboden worden, voor tekenen van exacerbaties van hepatitis, in het bijzonderlijk na het stoppen van de behandeling. Indien geschikt, kan hervatting van de behandeling gerechtvaardigd zijn. Viread bevat lactose. Daarom moet Viread niet gebruikt worden bij patiënten met galactose intolerantie, Lapp lactase-deficiëntie of glucose-galactose malabsortie. Zwangerschap: Een matige hoeveelheid gegevens over zwangere vrouwen (tussen 300 en 1.000 zwangerschapsuitkomsten) duidt erop dat tenofovirdiso proxilfumaraat niet tot afwijkingen leidt of foetaal/neontaal toxisch is. De resultaten van dieronderzoek duiden niet op reproductietoxiciteit (zie rubriek 5.3). Het gebruik van tenofovirdisoproxilfumaraat tijdens de zwangerschap kan zo nodig worden overwogen. Bijwerkingen: De meest gerapporteerde, zeer vaak (≥ 1/10) bijwerkingen zijn: hypofosfatemie, duizeligheid, diarree, braken, misselijkheid, uitslag, asthenie. Vaak (≥ 1/100, < 1/10) werden de volgende bijwerkingen waargenomen: hoofdpijn, abdominale pijn, opgezette buik, flatulentie, verhoogde transaminasen, vermoeidheid; Soms (≥ 1/1.000, < 1/100): hypokaliëmie, pancreatitis, rabdomyolyse, spierzwakte, verhoogd creatinine; Zelden(≥ 1/10.000, < 1/1.000): lactaatacidose, hepatische steatose, hepatitis, angio-oedeem, osteomalacie (die zich manifesteert als botpijn en zelden bijdraagt aan het ontstaan van fracturen), myopathie, acuut nierfalen, nierfalen, acute tubulaire necrose, proximale niertubulopathie (waaronder syndroom van Fanconi), nefritis (waaronder acute interstitiële nefritis), nefrogene diabetes insipidus. Deze bijwerking kan optreden als gevolg van proximale niertubulopathie. Er wordt vanuit gegaan dat dit bij afwezigheid van deze aandoening niet in een oorzakelijk verband staat met tenofovirdisoproxilfumaraat. Verpakking: Doos met 1 of 3 flacons met 30 filmomhuldetabletten. Afleverstatus: UR. Vergoeding: volledige vergoeding. Prijs: zie Z-index. Registratiehouder: Gilead Sciences International Limited, Cambridge CB21 6GT, Verenigd Koninkrijk. Bestudeer de samenvatting van productkenmerken alvorens Viread voor te schrijven in het bijzonder vanwege dosering, bijwerkingen, waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik, en interacties. Neem voor meer inlichtingen contact op met de lokale vertegenwoordiger: Gilead Sciences Netherlands BV, WTC, Toren D, 7e Verdieping, Strawinskylaan 779, 1077 XX Amsterdam.

De volledige informatie kunt u aanvragen bij Gilead Sciences.

Referenties 1. VIREAD, summary of Product Characteristics, november 2012. 2. Marcellin et al. AASLD 2012, Poster #374. 3. Marcellin et al. Regression of cirrhosis during treatment with tenofovir disoproxil fumarate for chronic hepatits B: a 5-year open-label follow-up study, Lancet (in press).

174/NL/13-01/PM/1014

VERKORTE PRODUCTINFORMATIE VICTRELIS®. Voor de volledige en meest recente productinformatie verwijzen wij naar de goedgekeurde SPC op www.ema.europa.eu. Voor informatie over ribavirine en peginterferon alfa verwijzen wij naar de desbetreffende SPCs. NAAM VAN HET GENEESMIDDEL: VICTRELIS® KWALITATIEVE EN KWANTITATIEVE SAMENSTELLING: 200 mg boceprevir per harde capsule. FARMACEUTISCHE VORM: harde capsule. FARMACOTHERAPEUTISCHE GROEP EN WERKINGSMECHANISME: Proteaseremmers. Boceprevir remt het HCV NS3-protease. THERAPEUTISCHE INDICATIES: Chronische hepatitis C-infectie (HCV) genotype 1 in combinatie met peginterferon alfa (PEG-IFNα) en ribavirine (RBV) bij niet eerder behandelde volwassenen met gecompenseerde leverziekte of bij wie eerdere behandeling heeft gefaald. CONTRA-INDICATIES Overgevoeligheid voor boceprevir of de hulpstoffen, zwangerschap, auto-immuunhepatitis, gelijktijdige toediening van primair door CYP3A4/5 gemetaboliseerde stoffen waarvan verhoogde plasmaconcentraties ernstig of levensbedreigend kunnen zijn, zoals oraal midazolam, triazolam, bepridil, pimozide, lumefantrine, halofantrine, tyrosinekinaseremmers, simvastatine, lovastatine, ergotaminederivaten. BIJZONDERE WAARSCHUWINGEN EN VOORZORGEN BIJ GEBRUIK: Anemie: Beginnende anemie is gemeld in behandelingsweek 4 met PEG-IFNα+RBV. Toevoegen van Victrelis aan PEG-IFNα+RBV gaat gepaard met extra hemoglobineafname van ±1g/dl in wk 8 vs. standaardzorg. Vóór behandeling, in wk 4 en 8, en daarna waar klinisch aangewezen moet een volledig bloedbeeld worden verkregen. Hemoglobine <6,2 mmol/l (<10 g/dl) kan motivatie zijn voor anemiebehandeling. Raadpleeg SPC ribavirine voor dosisverlaging en/of onderbreking of stopzetting van RBV. Neutropenie: Toevoegen van Victrelis aan PEG-IFNα-2b+RBV gaf een hogere incidentie van neutropenie en neutropenie graad 3-4 vs. alleen PEG-IFNα-2b+RBV. De frequentie van ernstige/levensbedreigende infecties lijkt hoger in de Victrelis-armen dan de controlearm. Het aantal neutrofi elen moet daarom vóór en na behandeling regelmatig worden beoordeeld. Aanbevolen wordt infecties direct te beoordelen en te behandelen. Vergeleken met combinatie van Victrelis met PEG-IFNα-2b+RBV ging combinatie van Victrelis met PEG-IFNα-2a+RBV gepaard met een hoger % neutropenie (incl. graad 4) en een hoger % infecties. Raadpleeg SPC van peginterferon alfa. Drospirenon: Voorzichtigheid is geboden bij drospirenongebruikers met predisponering voor hyperkaliëmie of bij gebruik van kaliumsparende diuretica. Overweeg alternatieve anticonceptiva. Gebruik bij eerdere nulresponders: Retrospectieve analyse waarbij herkwalifi catie plaatsvond op basis van virologische respons in behandelingsweek 4 (m.b.v. de lead in-periode met PEG-IFNα+RBV) vs. baseline, geeft aan dat nulresponders baat kunnen hebben bij toevoeging van Victrelis aan de duotherapie. Dit is echter niet betrouwbaar te kwantifi ceren uit deze analyse. Daarnaast moet optimale behandeling van nulresponders nog worden vastgesteld. In de toekomst kan combinatie van antivirale middelen nodig zijn. HCV-protease monotherapie: Op grond van klinisch onderzoek mag Victrelis niet als monotherapie worden gebruikt, vanwege hoge waarschijnlijkheid van toegenomen resistentie zonder gecombineerde anti-HCV-therapieën. Het is niet bekend welk effect Victrelis heeft op de werkzaamheid van opvolgende HCV-proteaseremmers, incl. herbehandeling met Victrelis. HIV co-infectie: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 zijn niet vastgesteld bij HIV co-infectie en HCV. Gelijktijdige toediening van boceprevir en HIV-proteaseremmers kan leiden tot aanzienlijk verlaagde blootstelling aan de proteaseremmers en/of boceprevir. Raadpleeg de SPC voor meer informatie. HBV co-infectie: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 bij patiënten met hepatitis B co-infectie en HCV zijn niet onderzocht. Ondergane orgaantransplantatie: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 zijn niet onderzocht na ondergane transplantatie van lever of ander orgaan. HCV-genotypen anders dan genotype 1: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV-genotypen anders dan genotype 1 zijn niet vastgesteld. Gefaalde eerdere HCV-proteaseremmer behandeling: Veiligheid en werkzaamheid van Victrelis alleen of in combinatie met PEG-IFNα+RBV voor behandeling van chronische HCV genotype 1 zijn niet onderzocht bij patiënten bij wie eerdere behandeling met Victrelis of andere HCV-proteaseremmers heeft gefaald. Krachtige CYP3A4-inductoren: Gelijktijdig gebruik van Victrelis met krachtige CYP3A4-inductoren (rifampicine, carbamazepine, fenobarbital, fenytoïne) wordt niet aanbevolen. Proaritmische effecten: Voorzichtigheid is geboden bij patiënten met risico op QT-verlenging (congenitale lange QT, hypokaliëmie, gebruik van QT-interval verlengende middelen). Zwangerschap: Men moet zwangerschap voorkomen, ook bij partners van mannelijke patiënten. Vrouwen moeten tijdens behandeling en gedurende 4 maanden erna effectieve anticonceptie gebruiken (gedurende 7 maanden erna voor mannelijke patiënten of hun vrouwelijke partners). Raadpleeg SPC van RBV en PEG-IFNα. BIJWERKINGEN: Zeer vaak (≥ 1/10): anemie, neutropenie, verminderde eetlust, angst, depressie, slapeloosheid, prikkelbaarheid, duizeligheid, hoofdpijn, hoest, dyspneu, diarree, misselijkheid, braken, droge mond, dysgeusie, alopecia, droge huid, pruritus, uitslag, artralgie, myalgie, asthenie, rillingen, vermoeidheid, koorts, griepachtige ziekte, gewichtsverlies. Vaak (≥ 1/100, < 1/10): Bronchitis, cellulitis, herpes simplex, griep, orale schimmelinfectie, sinusitis, leukopenie, trombocytopenie, krop, hypothyreoïdie, dehydratie, hyperglykemie, hypertriglyceridemie, hyperurikemie, affectlabiliteit, agitatie, libidostoornis, veranderde stemming, slaapstoornis, hypo-esthesie, paresthesie, syncope, amnesie, aandachtsstoornis, geheugenstoornis, migraine, parosmie, tremoren, vertigo, droge ogen, retinale exsudaten, wazig zien, visusstoornis, tinnitus, palpitaties, hypo/hypertensie, epistaxis, neusverstopping, orofaryngeale pijn, luchtwegcongestie, sinuscongestie, piepende ademhaling, buik/bovenbuikpijn, constipatie, gastro-oesofageale refl uxziekte, aambeien, opgezette buik, anorectale pijn, afteuze stomatitis, cheilitis, dyspepsie, fl atulentie, glossodynie, mondzweertjes, pijn in de mond, stomatitis, gebitsaandoening, dermatitis, eczeem, erytheem, hyperhidrose, nachtelijk zweten, perifeer oedeem, psoriasis, erythemateuze/maculaire/papulaire/maculo-papulaire of pruritische rash, huidlesie, rug/nekpijn, pijn in de extremiteiten, spierspasmen of -zwakte, pollakisurie, erectiestoornis, pijn op de borst, malaise, lichaamstemperatuurveranderingsensatie, droge slijmvliezen, pijn. Soms (≥ 1/1000, < 1/100): Gastro-enteritis, pneumonie, stafylokokkeninfectie, candidiasis, oorinfectie, (fungale) huidinfectie, nasofaryngitis, onychomycose, faryngitis, luchtweginfectie, rhinitis, urineweginfectie, hemorragische diathese, lymfadenopathie, lymfopenie, hyperthyreoïdie, hypokaliëmie, eetluststoornis, diabetes mellitus, jicht, hypercalciëmie, agressie, homicide/suïcidale ideatie, paniekaanval, paranoia, middelenmisbruik, abnormaal gedrag, woede, apathie, verwarring, veranderde geestestoestand, rusteloosheid, perifere neuropathie, cognitieve stoornis, hyperesthesie, lethargie, bewustzijnsverlies, geestesstoornis, neuralgie, presyncope, retinale ischemie, retinopathie, abnormaal gevoel in oog, conjunctivale bloeding, conjunctivitis, oogpijn/-zwelling/-pruritus, ooglidoedeem, verhoogde traanvorming, oculaire hyperemie, fotofobie, doofheid, oorpijn, slecht horen, tachycardie, aritmie, cardiovasculaire aandoening, diepveneuze trombose, overmatig blozen, bleek zien, perifere koudheid, pleurapijn, pulmonale embolie, droge keel, dysfonie, verhoogde afscheiding in bovenste luchtwegen, orofaryngeale blaarvorming, pijn in de onderbuik, gastritis, pancreatitis, anale pruritus, colitis, dysfagie, verkleurde feces, frequente ontlasting, gingivale bloeding/pijn, gingivitis, glossitis, droge lippen, odynofagie, proctalgie, rectale bloeding, overmatige speekselvorming, gevoelige tanden, tongverkleuring, tongzweertjes, hyperbilirubinemie, fotosensitiviteitsreactie, huidzweer, urticaria, musculoskeletale pijn op de borst, artritis, botpijn, gewrichtszwelling, musculoskeletale pijn, dysurie, nycturie, amenorroe, menorragie, metrorragie, zich abnormaal voelen, verstoorde genezing, niet-cardiale pijn op de borst, hartruis, verhoogde hartslag. Zelden (≥ 1/10.000, < 1/1000): Epiglottitis, otitis media, sepsis, schildklierneoplasma (nodulen), hemolyse, sarcoïdose, niet-acute porfyrie, bipolaire stoornis, poging tot/geslaagde suïcide, auditieve/visuele hallucinaties, psychische decompensatie, cerebrale ischemie, encefalopathie, papiloedeem, acuut myocardinfarct, atriumfi brilleren, coronairlijden, pericarditis, pericardiale effusie, veneuze trombose, pleurale fi brose, orthopneu, respiratoir falen, pancreasinsuffi ciëntie, cholecystitis, aspermie. REGISTRATIEHOUDER: MSD Ltd, Hertford Road, Hoddesdon, Verenigd Koninkrijk LOKALE VERTEGENWOORDIGER: MSD B.V., Haarlem. Tel. 0800 9999 000, [email protected]. REGISTRATIENUMMER: EU/1/11/704/001 AFLEVERSTATUS: UR. VERGOEDING: Volledig vergoed. DATUM SPC: Juli 2012.

Verkorte samenvatting van de productkenmerken van Pegasys®

Samenstelling: Pegasys® bevat peginterferon alfa-2a, gevormd door conjugatie van PEG-reagens (molecuulmassa 40 KD) aan interferon alfa-2a. Pegasys is beschikbaar in voorgevulde wegwerpspuit en voorgevulde pen met gebruiksklare oplossing voor injectie met 180 of 135 μg peginterferon alfa-2a per 0,5 ml. Indicatie: 1. chronische hepatitis C (CHC) bij volwassen patiënten die positief zijn voor HCV-RNA in het serum, inclusief patiënten met gecompenseerde cirrose en/of co-infectie met klinisch stabiele HIV. De optimale behandeling is in combinatie met ribavirine. Deze combinatie is geïndiceerd bij naïeve patiënten en patiënten bij wie eerdere behandeling met interferon alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) ontoereikend was. 2. HBeAg-positieve of -negatieve chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor alfa interferonen of een van de hulpstoffen, auto-immuun hepatitis, ernstige leverdisfunctie of gedecompenseerde levercirrose, neonaten en kinderen tot 3 jaar oud vanwege de hulpstof benzylalcohol, ernstige al bestaande hartaandoening in de anamnese en HIV-CHC patiënten met cirrose en een Child-Pugh score ≥6 behalve als deze volledig toegeschreven kan worden aan indirecte hyperbilirubinemie veroorzaakt door geneesmiddelen zoals atazanavir en indinavir, combinatie van Pegasys met telbivudine. Dosering en wijze van toediening: de aanbevolen dosering Pegasys bedraagt 180 μg eenmaal per week subcutaan toegediend in buik of dij. De therapieduur is o.a. afhankelijk van het genotype, basale ‘viral load’ en de respons. Belangrijkste waarschuwingen: ernstige effecten op het centrale zenuwstelsel, voornamelijk depressie, suïcidale gedachten en pogingen tot suïcide, zijn waargenomen bij enkele patiënten tijdens en soms nog tot 6 maanden na Pegasys-behandeling. Pegasys-behandeling werd in verband gebracht met anemie (in combinatie met ribavirine), trombocytopenie, leukopenie, neutropenie en lymfopenie. Pancytopenie en beenmergsuppressie werden in verband gebracht met Pegasys in combinatie met ribavirine en azathioprine. Bij gebruik van alfa interferonen zijn schildklierfunctie-afwijkingen of verergering van schildklieraandoeningen gemeld. Hypertensie, supraventriculaire aritmieën, decompensatio cordis, pijn op de borst en myocardinfarct zijn in verband gebracht met alfa-interferontherapie. Indien tijdens behandeling aanwijzingen voor leverdecompensatie ontstaan dient de behandeling met Pegasys onmiddellijk gestaakt te worden. Ernstige, acute overgevoeligheidsreacties zijn zelden waargenomen tijdens behandeling met alfa interferonen. Auto-immuunziekte en gevallen van het Vogt-Koyanagi-Harada syndroom zijn gemeld. Ernstige infecties zijn gemeld tijdens behandeling met alfa interferonen. Bij Pegasys zijn hypoglykemie, hyperglykemie, diabetes mellitus, retinopathie, pulmonale symptomen en cardiomyopathie waargenomen. Tevens zijn exacerbatie en provocatie van psoriasis en sarcoïdose waargenomen. Lever- en niertransplantaatafstotingen zijn gemeld met Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine. In combinatie met ribavirine zijn er dentale en periodontale aandoeningen gemeld. Voorzichtigheid is geboden als Pegasys en ribavarine toegevoegd worden aan een HAART therapie. Pegasys mag alleen tijdens de zwangerschap gebruikt worden wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Borstvoeding moet voorafgaand aan de behandeling worden gestopt. Bijwerkingen: in studies bleek het veiligheidsprofiel van Pegasys bij CHB gelijk aan dat bij CHC. Met uitzondering van pyrexie was de frequentie van de meerderheid van de bijwerkingen opmerkelijk lager bij patiënten met CHB dan bij patiënten met CHC. Bij patiënten met HIV-CHC co-infectie waren de klinische bijwerkingprofielen gemeld voor Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine, gelijk aan die bij patiënten met CHC mono-infectie. Zeer vaak (≥1/10) voorkomende bijwerkingen tijdens Pegasys monotherapie of in combinatie met ribavirine i.h.g. van CHC zijn anorexie, hoofdpijn, angst, verminderde concentratie, dyspnoe, hoesten, alopecia, pruritus, dermatitis, droge huid, myalgie, artralgie, vermoeidheid, pyrexie, en asthenie. Bijwerkingen zeer vaak, tijdens behandeling met Pegasys in combinatie met ribavirine bij CHC, of vaak (>1/100 tot <1/10) bij Pegasys monotherapie bij CHB, voorkomend zijn depressie, slapeloosheid, duizeligheid, diarree, misselijkheid, buikpijn, rillingen, pijn, reacties op de injectieplaats en prikkelbaarheid. Afleverstatus: U.R. Pegasys wordt volledig vergoed. Volledige productinformatie is beschikbaar bij Roche Nederland B.V., Postbus 44, 3440 AA WOERDEN. Telefoon: 0348-438171, www.roche.nl (06/2011)

Referenties1. Fried M et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;347:975-982. 2. Hadziyannis S et al. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in chronic hepatitis C. Ann Intern Med 2004;140:346-355. 3. Torriani F et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection in HIV-infected patients. N Engl J Med 2004;351:438-450. 4. Núñez M et al. Role of weight-based ribavirin dosing and extended duration of therapy in chronic hepatitis C in HIV-infected patients: the PRESCO trial. AIDS Res Hum Retroviruses 2007;23:972-982. 5. Flamm S, et al. High sustained virological response (SVR) among genotype 1 previous non-responders and relapsers to peginterferon alfa-2a/ribavirin. J Hepatol 2011;54(suppl 1):S541-S542. 6. Jacobson IM, et al. Telaprevir for previously untreated chronic hepatitis C. N Engl J Med 2001;364:2405-2416. 7. SPC Pegasys, juni 2011 8. Data on file Roche. 9. SPC Victrelis, April 2012. 10. SPC Incivo, October 2011.

Roche Nederland B.V.Postbus 44, 3440 AA WoerdenTel. 0348-438171, www.roche.nl

Op de scopiekamers werden zo

nodig laparoscopisch biopten

verkregen. Na pensione-

ring van een aantal internisten begin

jaren negentig werd een aantal taken

herverdeeld. De internist-infectiologen

hadden hun handen vol aan het grote

aantal HIV patiënten en de gastroente-

rologie kon uitbreiden met een tweede

collega, Annet van der Sluys Veer,

die de hepatologie naar zich toe heeft

getrokken. De hepatitis behandeling,

die reeds door de toenmalige chef de

clinique gastroenterologie Karin van

Nieuwkerk was opgestart, werd door

haar uitgebreid, vaak in nauwe samen-

werking met het AMC. In 2000 kwam

Bert Baak haar bijstaan. Hij had zijn he-

patologische scholing in de Leverkliniek

van Solko Schalm (Dijkzigt, Rotter-

dam) doorgebracht. Vele HBV en HCV

patiënten werden behandeld, zowel

regulier als in studieverband, daarbij

was de hulp van de poli-assistente Joke

Dickhout van cruciaal belang.

Veel is er sindsdien veranderd. De zorg

werd verder geprofessionaliseerd. Een

derde MDL-arts met een leverprofiel

kwam het team in 2010 versterken, Dirk

van Leeuwen. Twee Physician Assistents

en een nurse practitioner completeerden

het team.

De samenwerking met de internisten

werd weer geïntensiveerd toen duidelijk

werd dat HIV-patiënten steeds vaker een

behandeling voor hun co-infectie met

virale hepatitis konden, wilden en/of

moesten ondergaan. Ook nam het aan-

tal acute HCV in deze patiënten groep

fors toe. Mede door deze samenwerking

inzake hepatitis was het mogelijk om

als derde ziekenhuis in Nederland een

fibroscan aan te schaffen.

Ook landelijk werd de noodzaak gevoeld

om meer samen te werken tussen

internisten en MDL-artsen. Met het oog

op de toenemende complexiteit van de

behandeling van vooral HCV werd door

In het midden bovenste rij vlnr: a. van der sluys veer, mdl-arts, d. van leeuwen, mdl-arts,

l.c. Baak, mdl-arts, k. Brinkman, internist

Onderste rij vlnr: i. schouten internist, j. Frissen, internist, w. Blok, internist en G. van den

Berk, internist

Stralenkrans van hulptroepers vanaf 12 uur klok mee: j. dickhout, l. roos-Blesing,

m. temming, k. hoeksema, n. van der meche, a. toonen, a. Bosma en s. wijnands

de NVMDL en de NIV overgegaan tot

certificering van hepatitis behandelcen-

tra. Samenwerking tussen de verschil-

lende disciplines hing nu niet alleen

meer af van goede (of goedwillende)

intercollegiale contacten, maar werd nu

voluit geformaliseerd. In oktober 2012

kreeg ons OLVG team officieel als eerste

het certificaat op feestelijke wijze uitge-

reikt op de jubileum bijeenkomst van de

NVH in Zeist.

Het OLVG heeft nu een groot team

van hepatitis behandelaren, te weten

5 internist-infectiologen , drie MDL-

artsen en in totaal negen ondersteuners.

De uitdaging voor 2013 is om dit team

verder tot een geheel te smeden, waar-

door de kwaliteit van zorg gewaarborgd

blijft en de awareness voor hepatitis toe

zal nemen, zowel binnen als buiten het

OLVG.

hepatitis in het OlvG

boceprevir,vir,vir MSDPostbus 581, 2003 PC Haarlem, tel.: 0800-9999000 [email protected], www.msd.nl www.univadis.nl

Referenties: 1. F. Poordad et al. Boceprevir for Untreated Chronic HCV Genotype 1 Infection. NEJM 2011, 364, 13: 1195-1206. 2. B.R. Bacon et al. Boceprevir for Previously Treated Chronic HCV Genotype 1 Infection. NEJM 2011, 364, 13: 1207-17. 3. SPC VICTRELIS

M

INFC

-103

3773

-002

0

VOLLEDIG VERGOED

WINST MET VICTRELIS*

Raadpleeg de volledige productinformatie (SPC) alvorens VICTRELIS voor te schrijven.Zie elders in dit blad voor de verkorte SPC.

Toevoeging van VICTRELIS aan SOC biedt:• Aanzienlijke verhoging van de SVR3

• Manageable bijwerkingenprofi el1,2

• Flexibiliteit1,2

*VICTRELIS is geïndiceerd voor de behandeling van chronische infectie met het hepatitis C-virus (CHC) genotype 1, in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte die niet eerder behandeld zijn of bij wie eerdere behandeling heeft gefaald.

INFC-1033773-0020 Journal Adv 210x297.indd 1 08-08-12 11:28

Lever februari 2013

Documents

Transcript of Lever februari 2013