Lever mei 2014

NIEUWSBLAD VAN DE NEDERLANDSE VERENIGING VOOR HEPATOLOGIE

JAARGANG 38 NR. 2 MEI 2014

Lever Nieuws 4 In de Schijnwerpers: Solko Schalm en Peter Jansen 5 Hoe gaat het eigenlijk

met Torsten Plösch 7 Lever Ingezonden: MLDS Award 2014 9 Casus Hepatocellulair

adenoom 10 Lever Van Eigen Bodem 12 Lever De Eerste Keer 17 Lever Op Locatie 19

Lever proefschrift 21

Kersverse ereleden in de schijnwerpers

2 LEVER NR 2 MEI

congresagenda 2 0 1 4

OrganisatOren van cOngressen/sympOsia wOrden verzOcht data tijdig dOOr te geven en zOveel mOgelijk rekening te

hOuden met reeds geplande activiteiten.

Omslagfoto: prof. dr. s.w. schalm en prof. dr. p.l.m. jansen.Overname van gegevens uit deze nieuwsbrief is toegestaan met bronvermelding.correspondentie kan worden gestuurd naar het redactieadres. de redactie behoudt zich het recht voor om te bewerken.Vormgeving: m.art, haarlem. issn nr.: 1574-7867. deze uitgave is mede mogelijk gemaakt door gilead, abbvie, roche, janssen-cilag B.v. en norgine.

■ 24 – 27 JUNI 2014 dutch liver week

(echocursus op dinsdag 24 juni)

Locatie: mövenpick hotel te amsterdam

Inlichtingen: secretariaat nvh,

postbus 657 - 2003 rr haarlem

tel.: 023 - 551 3016

Fax: 023 - 551 3087

e-mail: [email protected]

■ 9 - 10 OKTOBER 2014najaarsvergadering nederlandse

verenigingen voor gastroenterologie en

hepatologie

Locatie: nh koningshof te veldhoven

Inlichtingen: secretariaat nvge,


tel.: 023 - 551 3016

Fax: 023 - 551 3087


■ 18 - 22 OKTOBER 2014ueg week 2014

Locatie: acv vienna, Oostenrijk

website: www.ueg.eu/week

■ 30 – 31 OKTOBER 2014 dutch liver retreat

Locatie: kasteel schortinghuis, spier

Inlichtingen: secretariaat nvh,


tel.: 023 - 551 3016

Fax: 023 - 551 3087


■ 7 - 11 NOVEMBER 2014aasld the liver meeting

Locatie: Boston, ma

website: www.aasld.org

DLW 2014De Dutch Liver Week 2014 zal plaats-vinden van 24 tot 27 juni in Amsterdam.

De succesvolle deelname van diverse

vlaamse sprekers en deelnemers

aan de dutch liver week 2013 is de

basis geweest voor intensievere samen-

werking tijdens de komende dlw. de

organisatiecommissie bestaat uit twee

nederlandse (dr. rob de knegt (erasmus

mc) en dr. minneke coenraad (lumc))

en twee vlaamse mdl-artsen; prof.

dr. wim laleman (uz leuven) en prof.

dr. sven Francque (uz antwerpen). de

week begint, zoals gebruikelijk, met een

1-daagse echocursus waarin de beginse-

len van de abdominale echografie worden

nieuwsbrief van de nederlandse vereniging voor hepatologie.verschijnt vier maal per jaar.

de nederlandse vereniging voor hepatologie is opgericht op 30 september 1977.

Redactie:dr. l.c. Baakmw. dr. m.j. coenraaddr. s.c.d. van ijzendoornmw. dr. s.w.c. van milmw. m.j. van gijtenbeek

Redactie adres:redactie nieuwsbrief nvhpostbus 6572003 rr haarlemtel.: 023-5513016Fax: 023 - 5513087

Bestuur: prof. dr. u.h.w. Beuers, voorzittermw. dr. s.w.c. van mil, secretarisdr. j.t. Brouwer, penningmeesterdr. l.c. Baakmw. dr. m.j. coenraad

dr. k.F.j. van de graafmw. dr. e.m.m. kuiperprof. dr. h.j. metselaarprof. dr. r.j. portemw. dr. j. verheijdr. s.c.d. van ijzendoorn

Lidmaatschap:aanmeldingen bij de secretaris:dr. s.w.c. van milpostbus 6572003 rr haarlemtel.: 023-5513016fax: 023-5513087

COLOfON

Lees verder op pagina 4.

3

LEVE

R

VO

OR

WO

OR

D

Het jaar 2014 is goed begonnen voor de NVH. We

hebben tijdens het voorjaarscongres in Veldhoven

in aanwezigheid van onze ereleden en oprichters

van de NVH in 1977, Prof. dr. Christiaan Hendrik Gips en

dr. Karl-Hans Brandt, het 600e NVH-lid lid bij de vereni-

ging mogen verwelkomen en zijn gegroeid naar inmiddels

612 leden. Kijkend naar de 3910 leden van de zeer succesvol

werkende EASL (European Association for the Study of the

Liver), wordt de indrukwekkende steun voor de Nederlandse

Vereniging voor Hepatologie en het idee van interdiscipli-

naire samenwerking en intellectuele kruisbestuiving van basa-

listen en clinici op het gebied van leverziekten in Nederland

heel duidelijk.

Tijdens het voorjaarscongres zijn twee nieuwe ereleden

benoemd, prof. Peter Jansen (Amsterdam) en prof. Solko

Schalm (Rotterdam), als erkenning van hun nationale en

internationale reputatie in de hepatologie en hun enorme

steun voor de belangen van de NVH. De nieuwe ereleden heb-

ben in beknopte presentaties aandacht besteed aan de plaats

van de NVH en het leveronderzoek binnen de Nederlandse

biomedische wetenschappen en geneeskunde en de discipline

Maag-Darm-Leverziekten in het bijzonder. Zij stelden dat

de in 1977 geformuleerde doelen van de NVH onveranderd

actueel zijn: “De vereniging heeft ten doel het bevorderen van

de hepatologie in de ruimste zin van het woord. Zij tracht dit

doel te bereiken door a) het houden van vergaderingen, doen

houden van voordrachten en het organiseren van congressen;

b) het bevorderen van scholing en nascholing op het gebied

van de hepatologie; c) het bevorderen van de uitwisseling van

ervaringen van individuele leden en tussen regionale groepen;

d) het bevorderen van de samenwerking met verenigingen of

instellingen in binnen- en buitenland die een geheel of gedeel-

telijke gelijke doelstelling hebben”.

Uitermate kritisch beoordeelden de laureaten vooral de nega-

tieve ontwikkeling op het gebied van financiële ondersteuning

van klinisch en basaal leveronderzoek door stichtingen en

de overheid. Een kenmerkend voorbeeld hiervoor leverde de

Nederlandse Maag Lever Darm Stichting (MLDS), die is ont-

staan uit de vroegere Leverstichting. De MLDS heeft inmiddels

de financiële steun aan leveronderzoek volledig gestaakt ten

gunste van uitsluitend onderzoek naar colonkanker. Het NVH

bestuur volgt deze ontwikkeling met grote zorg. Om deze voor

het Nederlandse leveronderzoek fatale ontwikkeling te herstel-

len, is op 28 april jl. de Leverstichting Nederland (www.lever-

stichtingnederland.nl) heropgericht door prof. Peter Jansen,

prof. Herold Metselaar, prof. Solko Schalm en prof. Gerard

van Berge Henegouwen. Moge de Leverstichting Nederland

succesvol zijn en nieuwe kansen bieden voor wetenschappers

en clinici die leveronderzoek willen doen!

Als wetenschappelijke vereniging biedt de NVH een platform

voor o.a. maag-darm-leverartsen, internisten, kinderartsen,

chirurgen, pathologen, farmaceuten, biologen, en bioche-

mici in alle denkbare fasen van hun carrière. De toekomstige

activiteiten van de NVH blijven gericht op intensivering van

samenwerking met de zusterverenigingen op het gebied van de

abdominale ziekten. Het interdisciplinair karakter dat de NVH

sterk maakt moet hierbij worden bewaakt.

Wij wensen u veel leesplezier met de nieuwe LEVER.

Ulrich Beuers, voorzitter NVH

V A N D E V O O R Z I T T E R

Geachte leden,


Bestuur nvh, inclusief de in het afgelopen half jaar afgetreden

bestuursleden Faber, koek en paulusma.

Achterste rij: edith kuiper, saskia van mil, herold metselaar,

sven van ijzendoorn, coen paulusma, klaas nico Faber, stan van de

graaf. Voorste rij: joanne verheij, ulrich Beuers, minneke coenraad,

Bert Baak, hans Brouwer en ger koek.

Op de foto ontbreekt robert porte

het bestuur van de nvh dankt klaas nico Faber, ger koek en coen

paulusma voor hun jarenlange inzet voor de nvh.

4 LEVER NR 2 MEI

LEVE

R

NIE

UW

S

bijgebracht. het programma bestaat uit een theoretische

introductie en oefening op gezonde vrijwilligers; daarna kan

het geleerde in de praktijk worden gebracht op computer-

simulatoren. na de echocursus volgen drie dagen klinische

hepatologie waarin een goed overzicht gegeven zal worden over

de belangrijkste leveronderwerpen. deze zullen worden gepre-

senteerd door vlaamse en nederlandse sprekers en zijn bedoeld

voor mdl-artsen, internisten, kinderartsen, radiologen etc., al

dan niet in opleiding. wij hopen opnieuw vele collega’s te mogen

verwelkomen als deelnemers aan de cursus. de dlw zal plaats-

vinden in het mövenpick hotel amsterdam, op loopafstand van het

centraal station. deze cursus dient door nederlandse aios mdl

eenmaal verplicht te worden gevolgd in het vervolgdeel van de

opleiding. voor de cursus klinische hepatologie zijn nog plaatsen

beschikbaar. voor informatie: [email protected],

tel.: 023-5513016.

namens de organisatiecommissie,

Minneke Coenraad

Ieder jaar kiest het bestuur van de nvh uit alle inzendingen

voor de lever rubriek “van eigen bodem” van het afgelo-

pen jaar de winnaars van de nvh young hepatologist awards

(yha). de 2013 yha zijn dit keer uitgereikt aan twee jonge

toppers: dr. greg hugenholtz (klinisch) en dr. christiaan slim

(basaal), beiden werkzaam in het umc groningen. zij krijgen

deze prijs voor hun uitmuntende werk en publicatie op het

gebied van hepatologie.

greg hugenholtz publiceerde in hepatologie (ref 1) zijn onderzoek

over de rol van hemostase, met name die van bloedplaatjes, in

leverziektes. in het bloedplasma van patiënten met acute lever-

schade en acuut leverfalen werd gekeken naar von willebrandfac-

tor (vwF), een stollingsfactor die de hechting van bloedplaatjes

bevordert. tevens werd de hoeveelheid en de activiteit van het

vwF-knippende enzyme adamts13 bepaald, en de samenhang

tussen vwF, adamts13 en ziekteverloop onderzocht. greg en

zijn collega’s vonden een sterk verhoogde hoeveelheid vwF dat

de hechting van bloedplaatjes bevorderde. tevens werd een lage

adamts13 activiteit geassocieerd met progressief leverfalen in

het patiënten cohort. de resultaten suggereren dat een verstoring

in de balans tussen vwF en adamts13 bijdraagt aan microthrom-

busvorming door bloedplaatjes in de zieke lever.

christiaan slim publiceerde in plos BiOlOgy (ref 2) zijn onder-

zoek naar galcanaliculaire-sinusoidale polariteit in hepatocyten.

deze polariteit is van cruciaal belang voor het scheiden van de

gal- en bloedstromen in de lever, en defecten hierin leiden tot

ernstige aandoeningen. christiaan vroeg zich af hoe galcanalicu-

laire-sinusoidale polariteit gewaarborgd blijft tijdens de celdeling

(bijvoorbeeld tijdens leverontwikkeling of leverregeneratie). met

behulp van onder andere ´live cell imaging´ vonden christiaan

en zijn collega’s dat de galcanaliculaire domein van het celop-

pervlak asymmetrisch overeft naar de beide dochtercellen. zij

legden vervolgens het moleculair mechanisme bloot dat hiervoor

verantwoordelijk is. de bevindingen bieden fundamenteel inzicht in

het proces van galcanaliculair netwerkvorming door hepatocyten

en de waarborging ervan tijdens de ontwikkeling van de lever of

tijdens leverregeneratie na leverschade.

Beide publicaties zijn een uitstekend voorbeeld van de kwaliteit en

de diversiteit van het leveronderzoek in nederland.

Wil jij ook in aanmerking komen om de YHA van volgend jaar te winnen, stuur dan je publicaties (auteurs, titel, tijd-schrift, en een samenvatting van maximaal 100 woorden) naar de redactie van LEVER.

Uitreiking NVH Young Hepatologist Awards

Referenties(1) hugenholtz gc, adelmeijer j, meijers jc, porte rj, stravitz

rt, lisman t. an unbalance between von willebrand factor and

adamts13 in acute liver failure: implications for hemostasis and

clinical outcome. hepatology. 2013, 2013 aug;58(2):752-61.

(2) christiaan l. slim, Francisco lázaro-diéguez, marjolein Bijlard, ma-

thilda j.m. toussaint, alain de Bruin, Quansheng du, anne müsch,

sven c. d. van ijzendoorn. par1b induces asymmetric inheri-

tance of plasma membrane domains via lgn-dependent mitotic

spindle orientation in proliferating hepatocytes. plos BiOlOgy,

dec;11(12):e1001739.

NVH Young Hepatologist Award 2014

toegekend aan

C.L. Slim

UMC Groningen

voor het beste basaal hepatologisch wetenschappelijk artikel van 2013, getiteld:

Par1b induces asymmetric inheritance of plasma membrane domains via LGN-dependent mitotic spindle orientation in proliferating hepatocytes. Christiaan L. Slim, Francisco Lázaro-Diéguez, Marjolein Bijlard, Mathilda J.M. Toussaint, Alain de Bruin, Quansheng Du, Anne Müsch, Sven C. D. van IJzendoorn.

gepubliceerd: PLoS Biol. 2013 Dec;11(12):e1001739

Voorjaarscongres 2014

_______________ ________________

Prof. dr. U.H.W. Beuers, voorzitter Dr. S.W.C. van Mil, secretaris

Veldhoven, maart 2014

NVH Young Hepatologist Award 2014

toegekend aan

G.C. Hugenholtz UMC Groningen

voor het beste klinisch hepatologisch wetenschappelijk artikel van 2013, getiteld:

An unbalance between von Willebrand factor and ADAMTS13 in acute liver failure: Implications for hemostasis and clinical outcome. Hugenholtz GC, Adelmeijer J, Meijers JC, Porte RJ, Stravitz RT, Lisman T.

gepubliceerd in:

Hepatology. 2013 Aug;58(2):752-61.

Voorjaarscongres 2014

_______________ ________________

Prof. dr. U.H.W. Beuers, voorzitter Dr. S.W.C. van Mil, secretaris

Veldhoven, maart 2014

Vervolg van pagina 2.

5

LEVE

R

IN

DE

SCH

IJN

WER

PER

S

dOOr COEN PAULUSMA en BERT BAAK

Op 21 maart 2014 werden

in Veldhoven tijdens de

voorjaarsvergadering van de

NVH Peter Jansen en Solko Schalm

tot erelid van voornoemde vereniging

geïnstalleerd. Dit gebeurde tijdens een

drukbezocht symposium met de titel

‘Cholestatische en virale leverziekten-

een internationaal perspectief’. Beide

emeritus-hoogleraren waren niets

vermoedend in de zaal aanwezig om op

invitatie een visionaire lezing te hou-

den, maar werden tot hun verrassing

onthaald op een erelidmaatschap. Een

nabeschouwing.

VerrassingPeter: ‘Het erelidmaatschap kwam

volledig onverwacht. Het voelt als een

waardering voor de afgelopen jaren. En

kijk eens wie er erelid zijn: Karl Brandt

en Chris Gips.’ Solko: ‘Everybody wants

to be happy. En hoe word je happy? Als

je dankbaar bent. Zeker als het erelid-

maatschap een verrassing is met als

toegevoegde waarde: het wordt niet vaak

uitgereikt‘.

De laureaten beschouwen de prijs niet

als een afsluiting. Beide zijn actief be-

trokken gebleven bij de praktijk. Jansen

is ‘opnieuw begonnen’ in het AMC en

Schalm is nog steeds zeer betrokken bij

‘LiverDoc’.

LezingenIn zijn lezing gaf Peter in vogelvlucht

aan dat de Nederlandse Hepatologie

veel heeft betekend voor de internati-

onale wetenschap. Tegelijkertijd sprak

hij de vrees uit dat de financiering van


twee kersverse ereleden in de schijnwerpers

6 LEVER NR 2 MEI

leveronderzoek toenemend onder druk

zal komen te staan. ‘Als ik van te voren

geweten had dat ik net erelid van de

NVH was geworden zou ik in mijn

lezing wellicht wat milder zijn geweest.

Toch vond ik dat ik kritisch mocht

zijn op de MLDS (Maag-Lever-Darm

Stichting). Er wordt bijna geen lever-

onderzoek meer ondersteund door de

MLDS, terwijl er juist veel vóóronder-

zoek noodzakelijk is om vervolgens een

ZonMw subsidie te kunnen verkrijgen.

Het wordt mijns inziens tijd voor een

échte ‘Leverstichting’. Hoe dat moet

weet ik nog niet precies. Misschien

moeten we aansluiting gaan vinden de

Leverstichting Nederland. Focus van het

te ondersteunen onderzoek zou kunnen

zijn ‘gezondheidswinst’ ‘.

Solko stond in zijn lezing stil bij de

gezondheidswinst die te behalen valt

wanneer virale hepatitis daadwerkelijk

effectief behandeld wordt. Het is vele

malen effectiever om een cirrosepatiënt

voor zijn hepatitis te behandelen dan

een benigne poliep te verwijderen. De

perceptie is echter anders, zoals bleek

uit een enquête onder aios MDL. ‘Ik ben

positief over de focus van de voordrach-

ten binnen de NVH-vergaderingen. De

vraag blijft echter hoe we die kennis bij

de aios en ook bij de huisartsen krijgen.

Kennis en vertaling daarvan, dat is een

belangrijk punt. Daar is ook een taak

weggelegd voor de NVH. De vraag is

echter ‘hoe’. ’

ToekomstVolgens beide ereleden moet de Ne-

derlandse Hepatologie internationaler

worden. Te denken valt aan studies in

Benelux-verband. Nationaal kunnen

we veel leren van de HOVON-studies

bij de hemato-oncologische patiënten.

Peter: ‘Maar dat kost wel veel energie’.

Er is behoefte aan toegewijde mensen in

het veld die de tijd nemen om iets op te

bouwen. ‘Vroeger was er een betere ver-

houding tussen clinici en basalisten. Dat

moet anders’, aldus Peter. Solko: ‘De

kunst is om basale groepen te ontdekken

v.l.n.r., dr. h.r. van Buuren, prof. dr. s.w. schalm, prof. dr. p.l.m. jansen en prof. dr. u.h.w. Beuers

en bij de lever te betrekken’.

Nog een afsluitende opmerking? Peter:

‘Ja, laten we de NVH alsjeblieft niet de

‘Dutch Association of the Liver’ gaan

noemen. Ik heb niet zoveel met het

woord ‘Dutch’. Liever de NASL, met

‘Netherlands’.

Daar ligt nog een schone zaak in het

verschiet voor het huidige NVH-bestuur

om het de nieuwe ereleden naar de zin

te maken.

Solko Walle Schalm

geboren in arnhem, 1940

emeritus hoogleraar klinische

hepatologie emc

directeur liverdoc

lever 2005, 29e jrg, nr. 2: 8-11

Peter Jansen

geboren te ’s hertogenbosch, 1946

emeritus hoogleraar hepatologie amc

lever 2013, 37e jrg, nr. 3: 5-7


7

LEVE

R

BA

SALI

ST

torsten plösch

HOE GAAT HET EIGENLIJK MET...?

epigenetic programming of hepatic metabolism

I then got the chance to move to ano-

ther project, focusing on cholesterol.

This brought me into contact with Bert

Groen, then at the AMC, who learned

me a lot about flipp- and floppases and

membrane transport. At this time, the

liver X receptor LXR was a hot topic (for

me it still is), and so I studied its func-

tion in regulating ABCA1 and ABCG5/

G8 mediated cholesterol transport in

various mouse knock-out models. Fi-

nally, I defended my thesis in 2004, with

Folkert Kuipers as promoter and Bert

Groen as co-promoter.

The DEKKER yearsDuring my late PhD time, the Bar-

ker hypothesis and the hunger winter

studies were heavily discussed. How

could something happening to the

embryo early in the womb influence our

physiology more than 50 years later?

Colleagues in the UK had proposed

that epigenetic programming could be

involved in this – nutrition somehow

could change DNA methylation or Lees verder op pagina 9.

Biographical sketch

torsten plösch studied biology at the university of Oldenburg,

germany. in 1998 he came to groningen to perform his phd

project under supervision of Folkert kuipers. Focus of this re-

search was the hepatic transport of hydrophobic substances,

especially cholesterol. he received his phd in 2004 from the

university of groningen (“the aBc of cholesterol transport”).

after completion of his thesis he obtained a dr dekker post-

doctoral Fellowship of the dutch heart Foundation to work on

the mechanisms linking maternal undernutrition and unfavo-

rable plasma lipid profiles in the offspring. he extended this

research to include also maternal overnutrition and adverse

placental function as the inducing environmental factors, and

included naFld and type 2 diabetes as resulting diseases. in

2013 he started his own independent research group at the

department of Obstetrics and gynaecology of the umcg, sup-

ported by a zonmw tOp grant.

torsten is a board member of the umcg research program

rOahd (reproductive Origins of adult health and disease),

associate member of the european epigenesys network

(epigenetics and systems biology), board member of the soci-

ety for the developmental Origins of health and disease and

editorial board member of their journal.

PhD timeWhen I came to Groningen in late

1998, I had a very limited knowledge

about the liver and its role in cholesterol

metabolism. In fact, I studied Biology in

Oldenburg, Northern Germany, and fo-

cused there on neuropeptide hormones

in invertebrates – in crabs. As you may

know, these crabs do pretty well without

a real liver, and also without cholesterol.

So for me the PhD project was a real

challenge.

I initially came to Groningen to work on

the transport of hydrophobic substrates

by hepatocytes, guided by Folkert Kui-

pers, but also influenced by Roel Vonk,

Peter Jansen and Michael Müller. The

first half of my PhD time I investiga-

ted which transport protein would be

responsible for excretion of the heme

precursor protophorphyrin to bile. To

be honest – together with Vincent Bloks

I identified several proteins which were

not at all involved in protoporphyrin

excretion.

histone marks, which would somehow

influence the risk for chronic disea-

ses. So I wrote an application for a Dr.

Dekker postdoctoral grant to the Dutch

Heart Foundation, proposing to charac-

terize the epigenetics of lipid metabo-

lism, of course in the liver. Surprisingly,

I was funded (as the only recipient in

that year) and could start a small team

working on animal models of under-

nutrition and the consequences for the

liver. Probably not to your surprise one

of my favorite candidates was LXR, and

we could proof (again with the help of

Vincent Bloks) that the LXR promoter

can be methylated by maternal nutrition

which subsequently also changes expres-

8 LEVER NR 2 MEI

TWICE-DAILY DOSINGMORE SIMPLICITY*1, MORE CONVENIENCE*1

* Compared to INCIVO dosing every 8 hours.1. INCIVO SPC * see INCIVO SPC for important information on safety, possible interactions and pharmacodynamic characteristics.

INCIVO, 6 tablets a day, can now also be dosed in 2 intakes of 3 tablets each, instead of 3 intakes

of 2 tablets. See SmPC for more information.1 ©Ja

nsse

n-Ci

lag

B.V.

– P

HNL/

INC/

1013

/000

5The ONLY AVAILABLE PROTEASE INHIBITOR to offer a morning and evening dose for your chronic hepatitis C genotype 1 patients1

MorningDose

EveningDose

MorningDose

EveningDose

NEW

Janssen-Cilag B.V.

JAN 0860 adv_A4_NED_DEF 01.indd 1 30/10/13 09:30

9

De Maag Lever Darm Stichting is een fondsenwervende instelling die door het subsidiëren van wetenschappelijk onderzoek probeert voor het publiek zichtbare verbete-ringen te bewerkstelligen op maag-, darm- en levergebied wat betreft preventie, diagnostiek en therapie. Met het uitreiken van de MLDS Award brengt de Maag Lever Darm Stichting belangrijke resultaten van wetenschappelijk onderzoek onder de aandacht.

LEVE

R

IN

GEZ

ON

DEN maag lever darm stichting opent

inschrijving mlds award 2014

Meer informatie over deze subsidieronde, de subsidievoorwaarden en het aanmeldformulier zijn te vinden op de website

(http://www.mlds.nl/wetenschappelijk-onderzoek/subsidiewijzer/mlds-award/)

de mlds award wordt uitgereikt aan die wetenschappelijke

publicatie die volgens de jury de meeste impact heeft voor de

mdl-patiënt. de jury bestaat uit drie hoogleraren uit het mdl-

onderzoeksveld en een vertegenwoordiger van mdl-patiënten.

de deadline voor het indienen van een aanvraag is maandag

15 september om 12.00 uur.

TWICE-DAILY DOSINGMORE SIMPLICITY*1, MORE CONVENIENCE*1

* Compared to INCIVO dosing every 8 hours.1. INCIVO SPC * see INCIVO SPC for important information on safety, possible interactions and pharmacodynamic characteristics.

INCIVO, 6 tablets a day, can now also be dosed in 2 intakes of 3 tablets each, instead of 3 intakes

of 2 tablets. See SmPC for more information.1 ©Ja

nsse

n-Ci

lag

B.V.

– P

HNL/

INC/

1013

/000

5The ONLY AVAILABLE PROTEASE INHIBITOR to offer a morning and evening dose for your chronic hepatitis C genotype 1 patients1

MorningDose

EveningDose

MorningDose

EveningDose

NEW

Janssen-Cilag B.V.

JAN 0860 adv_A4_NED_DEF 01.indd 1 30/10/13 09:30

sion of Abcg5 and g8 in the fetal liver.

In a paper currently in press we and

colleagues in Barcelona and Paris could

even show that this effect is present at

least for two generations. Ultimately,

the Dekker grant was prolonged and ex-

tended with a PhD student working on

cholesterol metabolism in the placenta,

the fetus and its epigenetic consequen-

ces.

My epigenetic programming ideas were

also included in a workpackage of the

CTMM project PREDICCT (Marten

Hofker), were we studied the influence

of maternal overnutrition in mice. We

expected to find the offspring at risk

for type 2 diabetes. This was not the

case, but interestingly, offspring from

high-fat fed mothers developed NAFLD

and even NASH when continued to feed

this diet. Ultimately, one more piece of

evidence that maternal nutrition can

influence later health.

One step BACK in developmentAs described above, my focus has shifted

through the years from the adult liver

more and more to the fetus and the

placenta, while the biochemical interests

stayed with lipids and the regulation

by epigenetics. A clear shift back in

development – in the development of

my model organisms. Consequently, in

2012 I applied for a ZonMW TOP grant

to characterize the epigenetic conse-

quences of preeclampsia, both for the

placenta and for the fetus. In parallel,

my long-standing German collaborators

applied for DFG grants to form a small

consortium between Groningen, Colog-

ne and Essen. Luckily we were funded

and I took this opportunity to move to

the Department of Obstetrics and Gy-

naecology of the UMCG. Here, working

with Sicco Scherjon, I will complement


my animal work with translational

human studies. In the research program

ROAHD (Reproductive Origins of

Health and Disease) we teamed up with

other colleagues in the UMCG working

on reproduction and fetal programming

to enhance our research.

Still LXR is part of my life, as it’s also

active in the placenta. And the liver of

course will remain part of my projects,

both for the offspring as well as for the

maternal liver during pregnancy.

Selected publications:1. martínez d, ribó s, davidaud c, Bloks vw, pentinat t, cebrià j, kalko s, guitart

m, gómez-Foix am, ramón-krauel m, díaz r, plösch t, tost j, jiménez-chillarón

jc. in utero undernutrition programs expression of lipogenic genes in the second

generation offspring through epigenetic mechanisms. Cell Metab (in press)

2. pruis gm, lendvai a, Bloks vw, zwier mv, Baller jFw, de Bruin a, groen ak, plösch

t. maternal western diet primes non-alcoholic fatty liver disease susceptibility in

adult offspring. Acta Physiologica 2014:210: 215-27.

3. Bonde y, plösch t, kuipers F, angelin B, rudling m. stimulation of murine Biliary

cholesterol secretion by thyroid hormone is dependent on a Functional aBcg5/

g8 complex. Hepatology 2012;56(5):1828-37.

4. van straten em, Bloks vw, huijkman nc, Baller jF, van meer h, lütjohann d, kui-

pers F, plösch t. the liver X-receptor (lXr) gene promoter is hyper¬methylated

in a mouse model of prenatal protein restriction. Am J Physiol Regul Integr Comp

Physiol. 2010;298:r275-r282.

5. plösch t, Bloks vw, terasawa y, Berdy s, siegler k, van der sluijs F, kema i, groen

ak, shan B, kuipers F, schwarz m. sitosterolemia in aBc-transporter g5-deficient

mice is aggravated on activation of the liver-X receptor. Gastro¬enterology

2004;126:290-300.

10 LEVER NR 2 MEI

casusLE

VER

C

ASU

S

irreversibele elektroporatie van een centraal leveradenoom bij een patiënte met een kinderwens hepatocellulair adenoom (hca) is een relatief zeldzame, benigne levertumor die vooral voorkomt bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd. hoewel de etiologie grotendeels onbekend is, lijken langdurig gebruik van orale anticonceptiva en zwangerschap van invloed (1). vanwege het onvoorspelbare gedrag van een adenoom tijdens de zwangerschap wordt aan vrouwen met een groot of hormoongevoelig adenoom, terecht of onterecht, vaak geadviseerd om niet zwanger te worden of om tevoren invasieve behandeling van het adenoom te ondergaan (2).

We beschrijven de

casus van een

28-jarige patiënte

met een kinderwens, met een

bij toeval gevonden centraal

gelegen leveradenoom van

5 cm, welke niet kleiner was

geworden na het stoppen van

orale anticonceptiva. Vanwege

de centrale lokalisatie rondom

de portale triade werd de

tumor niet-resectabel geacht.

Ook radiofrequente ablatie werd vanwege de kans op ther-

mische schade aan de galwegen als te risicovol beschouwd.

Nadat twee transarteriële embolisaties niet tot een afname

van tumorvolume hadden geleid, werd de vrouw zwanger-

schap afgeraden.

Vanwege de uitgesproken kinderwens wendde zij zich ver-

volgens tot het VUmc om de mogelijkheid van irreversibele

elektroporatie (IRE), een nieuwe beeldgestuurde tumorabla-

tietechniek te exploreren. Tijdens multidisciplinair overleg

werden de risico’s van deze experimentele behandeling zorg-

vuldig afgewogen tegen het risico van een zwangerschap met

een onbehandeld adenoom. Nadat deze (deels onbekende)

risico’s uitvoerig met de patiënte waren besproken, verkoos zij

ten slotte een behandeling met IRE en gaf informed consent.

Bij IRE worden onder algehele anesthesie 2-6 elektroden

CT- of echogeleid in de tumor geplaatst met een onderlinge

afstand van 2cm en een actieve tiplengte van 2cm. Vervolgens

worden per elektrodenpaar 70 korte (90µs) pulsen van 1500V/

cm toegediend. Om hartritmestoornissen en spierspasmen

te voorkomen worden de pulsen gesynchroniseerd met het

hartritme en bij volledige spierverslapping gegeven.

Nadat de patiënte onder narcose was gebracht werden CT-

geleid 3 elektroden in het centrale deel van de tumor ge-

plaatst, waarna ablatie plaatsvond volgens protocol. Om het

oppervlakkige gedeelte van de tumor te behandelen, werden

de naalden vervolgens 2cm teruggetrokken, waarna opnieuw

voor ieder elektrodenpaar 70 pulsen gegeven werden. De pro-

cedure verliep ongecompliceerd. Laboratoriumonderzoek de

volgende dag toonde verhoogde transaminasen (AST 350, ALT

304), zonder tekenen van cholestase. Patiënte werd dezelfde

dag ontslagen en verder herstel verliep ongecompliceerd. MRI

na 2 weken toonde oedeem in het behandelde gebied met een

significante afname van tumorvolume, met een patente arteria

hepatica, vena portae en centrale galwegen (Fig C)en na 8

weken waren tumorvolume en oedeem verder afgenomen,

waarna het advies tegen zwangerschap na multidisciplinair

overleg werd ingetrokken (Fig D). Een aantal weken later was

patiënte zwanger. Een MRI bij de huidige zwangerschapsduur

van 5 maanden toont geen groei in het behandelde gebied en

de zwangerschap verloopt tot nu toe ongecompliceerd.

Bespreking:Er is al geruime tijd discussie over het beleid bij vrouwen met

een leveradenoom met een kinderwens. Dit komt met name

vanwege het invasieve karakter van lokale behandeling, het

discutabele advies om niet zwanger te worden en het niet

geheel duidelijk omschreven risico van zo’n zwangerschap.

Tijdens de zwangerschap is er kans op groei van het adenoom,

wat met name in het laatste trimester kan leiden tot een rup-

tuur van de tumor, die potentieel levensbedreigend is voor

zowel de moeder als het kind. Ook in de postpartumperiode is

er door de plotselinge oestrogeenafname een aanzienlijk risico

op bloeding (3). Om deze reden wordt aan vrouwen met een

groot (>5cm) of hormoongevoelig leveradenoom vaak chirur-

gische resectie, radiofrequente ablatie (RFA) of trans-arteriële

11

embolisatie geadviseerd voorafgaand aan de zwangerschap (4).

In onze casus waren resectie en thermische ablatie vanwege de

centrale lokalisatie van het adenoom te risicovol. Embolisatie

was niet succesvol omdat de tumor gevoed werd door meer-

dere grote vaten.

Irreversibele elektroporatie is een nieuwe, beeldgestuurde

tumorablatietechniek die gebaseerd is op elektrische destructie

van cellen. Door de toediening van meerdere hoog-voltage

elektrische pulsen aan tumorweefsel ontstaan er gaten in de

celmembraan, waardoor cellen hun homeostatische eigen-

schappen verliezen en doodgaan (5). Het voordeel boven

andere lokale ablatieve technieken zoals thermische ablatie is

dat IRE selectief de cellen vernietigt, terwijl de extracellulaire

matrixstructuur intact blijft. Het anatomisch raamwerk waar

kwetsbare structuren zoals galwegen en bloedvaten hun vorm

en stevigheid aan ontlenen, blijft hierdoor gespaard tijdens

IRE. Hierdoor kunnen tumoren die vlakbij deze kwetsbare

structuren liggen veilig geableerd worden. Bovendien is er

geen ‘heat-sink effect’, omdat IRE niet op warmte berust.

Tumoren nabij grote vaten kunnen hierdoor ook effectief

geableerd worden (6).

IRE wordt momenteel vooral in studieverband gebruikt voor

de ablatie van centraal gelegen primaire en secundaire lever-

tumoren die vanwege hun ligging nabij kwetsbaar weefsel niet

in aanmerking komen voor resectie of thermische ablatie, en

voor locally advanced pancreascarcinoom. In het VUmc lopen

momenteel verschillende studies. Hoewel de langetermijn-

resultaten nog onbekend zijn, lijkt de techniek veilig en tot

goede lokale tumorcontrole te leiden (7). Deze casus illustreert

dat IRE vanwege het minimaal-invasieve karakter ook voor

niet-oncologische doeleinden geschikt kan zijn.

Drs. H.J. Scheffer, afdeling radiologie, VUmc

Drs. M.C.A.M. Melenhorst, afdeling radiologie, VUmc

Dr. M.R. Meijerink, afdeling radiologie, VUmc

Dr. R.A. de Vries, afdeling MDL, VUmc

Beeldvorming voor, tijdens

en na IRE.

(a) coronale mri pre-ire toont de

tumor vlakbij de bifurcatie van de

portale triade

(B) ct-fluoroscopie tijdens ire met

twee elektroden in situ

(c) mri 2 weken post-ire met

evidente tumorafname en enig

oedeem

(d) mri 8 weken post-ire met verdere

tumorregressie.


12 LEVER NR 2 MEI

van eigen bodem

LEVE

R

VA

N E

IGEN

BO

DEM in deze rubriek vindt u de samenvattingen van artikelen die recent door nvh leden zijn gepubliceerd en subsidies en prijzen die aan

nvh leden zijn toegekend.

voor de artikelen geldt dat 1) de eerste dan wel laatste auteur lid is van de nederlandse vereniging voor hepatologie, 2) er een

duidelijke link is met een hepatologisch onderwerp, en 3) de impact factor van het journal ≥ 4. samenvattingen zijn maximaal 100

woorden. tijdens de voorjaarsvergadering zijn uit alle inzendingen in deze rubriek weer de basale en klinische nvh young hepatolo-

gist verkozen,

respectievelijk christiaan slim en greg hugenholtz. u vindt een beschrijving van hun onderzoek elders in dit magazine. christiaan en

greg, hartelijk gefeliciteerd met deze erkenning van jullie onderzoek!

Oproep: Blijf dus samenvattingen van gepubliceerde artikelen inzenden om in aanmerking te komen voor deze young hepatologist awards!

Sven van IJzendoorn

Injury to peribiliary glands and vascular plexus before liver

transplantation predicts formation of non-anastomotic

biliary strictures

Op den Dries S, Westerkamp AC, Karimian N, Gouw AS,

Bruinsma BG, Markmann JF, Lisman T, Yeh H, Uygun K, Mar-

tins PN*, Porte RJ*. J Hepatol. 2014 Feb 19.

For many years, it was assumed that non-anastomotic stric-

tures are caused by injury to the luminal bile duct epithelium

after reperfusion.However, in this study we observed >50%

loss of the luminal biliary epithelium in >90% of the grafts

prior to reperfusion. Interestingly, injury to the peribiliary

glands (recently identified as a niche for cholangiocyte proge-

nitor cells) and injury to the peribiliary vascular plexus before

transplantation was strongly associated with the occurrence of

biliary strictures after transplantation. These findings suggest

that insufficient regeneration due to loss of peribiliary glands

or impaired blood supply could explain the development of

biliary strictures.

1. terkivatan t, de wilt jhw, de man ra, ijzermans jnm. ma-

nagement of hepatocellular adenoma during pregnancy. liver.

2000;20(8):186–7.

2. Bröker mee, van aalten sm, ijzermans jnm, dwarkasing rs,

steegers eap, de man ra. leveradenomen en zwangerschap. ned

tijdschr geneeskd. 2012;156:a5102.

3. noels je, van aalten sm, van der windt dj, kok nFm, de man ra,

terkivatan t, et al. management of hepatocellular adenoma during

pregnancy. j hepatol. 2011 mar;54(3):553–8.

4. Bröker mee, ijzermans jnm, van aalten sm, de man ra, terkivatan

t. the management of pregnancy in women with hepatocellular

adenoma: a plea for an individualized approach. int j hepatol.

2012 jan;2012:725735.

5. davalos r v., mir lm, rubinsky B. tissue ablation with irreversible

electroporation. ann Biomed eng. 2005 Feb;33(2):223–31.

6. lee ew, thai s, kee st. irreversible electroporation: a novel

image-guided cancer therapy. gut liver. 2010 sep;4 suppl

1(september):s99–s104.

7. scheffer hj, nielsen k, van tilborg aajm, vieveen jm, van den

tol mp, meijerink mr. irreversibele elektroporatie: een nieuwe

vorm van beeldgestuurde tumorablatie. ned tijdschr geneeskd.

2014;158:a7176.


13

FXR-dependent reduction of hepatic steatosis in a bile salt

deficient mouse model

Cindy Kunne, Alexandra Acco, Suzanne Duijst, Dirk R. de-

Waart, Coen C. Paulusma,

Ingrid Gaemers, Ronald P.J. Oude Elferink

Door activatie van de nucleaire receptor FXR reguleren

galzouten niet alleen hun eigen synthese maar ook het lipiden

metabolisme. In deze studie hebben we gekeken naar het

effect van FXR activatie in een muismodel met een verlaagde

galzoutsynthese (deficientie Cyp450 in de lever) en spon-

tane steatose. Door aan het dieet van deze muizen dan wel

galzouten dan wel een specifieke FXR agonist toe te voegen,

vermindert de steatose significant. Daarmee tonen we aan dat

deze reductie van hepatisch vet FXR afhankelijk is en dat de

steatose in deze dieren wordt veroorzaakt door de vermin-

derde galzoutpool.

Targeted Recombinant Fusion Proteins of IFNg and

Mimetic IFNg with PDGFbR Bicyclic Peptide Inhibits Liver

Fibrogenesis In Vivo

Bansal R, Prakash J, De Ruiter M, Poelstra K. PLOS ONE 2014;

9: e89878.

Hepatic stellate cells (HSCs) plays key role in liver fibrosis.

Therefore, inactivation of HSCs would be highly promising.

Interferon-gamma (IFNγ) is potent anti-fibrotic cytokine, but

exhibit severe adverse effects. We therefore investigated the

potential of HSC-targeting of IFNγ and its signaling peptide

(mimIFNγ) in liver fibrosis. We prepared DNA constructs

expressing BiPPB (PDGFβR-specific bicyclic peptide targeting

HSCs)-IFNγ, BiPPB-mimIFNγ fusion proteins in E.coli and

analyzed for PDGFβR-specific binding, in-vitro and in-vivo

efficacy. HSC-targeted IFNγ and mimIFNγ showed PDGFβR-

specific binding and significantly reduced fibrotic parameters

in-vitro. In-vivo, targeted proteins activated intrahepatic

IFNγ-signaling and significantly ameliorated liver fibrogenesis

in mice without inducing adverse effects.

Interferon gamma peptidomimetic targeted to hepatic

stellate cells ameliorates acute and chronic liver fibrosis in

vivo

Bansal R, Prakash J, De Ruiter M, Poelstra K. J Control Release

2014; 179: 18-24.

Pharmacological inhibition of key pathogenic cells (hepatic

stellate cells, HSCs) might lead to an effective therapy for liver

fibrosis. IFNγ, a potent antifibrotic cytokine failed in clinical

trials due to the poor efficacy and multiple adverse effects. To

resolve these drawbacks, we chemically synthesized a chimeric

molecule containing IFNγ signaling peptide (mimγ) cou-

pled via PEG to PDGFβR-binding peptide (BiPPB) targeting

HSCs. IFNγ peptidomimetic (mimγ-BiPPB) was extensively

investigated for its anti-fibrotic and adverse effects in-vivo.

Treatment with mimγ-BiPPB markedly inhibited early and es-

tablished hepatic fibrosis and no off-target effects were found

with mimγ-BiPPB thereby representing highly innovative

therapeutic approach against liver fibrosis.

Long-term follow-up of hepatitis C infection in a large

cohort of patients with inherited bleeding disorders

Fransen van de Putte DE, Makris M, Fischer K, Yee TT, Kirk L,

van Erpecum KJ, Patch D, Posthouwer D, Mauser-Bunschoten

EP. J Hepatol. 2014 Jan;60(1):39-45.

Patients with inherited bleeding disorders are an interesting

group to study the long-term course of chronic hepatitis C

virus (HCV) infection, because of their uniform mode of in-

fection and reliable follow-up. Our aim was to assess the long-

term occurrence of adverse liver-related events in these pa-

tients. The conclusion of this study are that after over 30 years

of HCV infection, ESLD occurred in a significant proportion

of patients with inherited bleeding disorders. HCC appears to

be an increasing problem. There is a significant potential for

both conventional and new antiviral treatment regimens to try

and limit ESLD occurrence in the future.

Genetic variation in TNFA predicts protection from severe

bacterial infections in patients with end-stage liver disease

awaiting liver transplantation

Renata Senkerikova & Emmeloes de Mare-Bredemeijer, Sona

Frankova, Dave Roelen, Thijmen Visseren, Pavel Trunecka, Juli-

us Spicak, Herold Metselaar, Milan Jirsa, Jaap Kwekkeboom, Jan

Sperl. J Hepatol. 2013 Dec 18. doi: 10.1016/j.jhep.2013.12.011.

Augmented susceptibility to infections increases mortality in

patients with end-stage liver disease (ESLD). We aimed to de-

termine the contribution of selected genetic variants involved

in inflammatory signaling downstream of the Toll-like recep-

tor 4 (TLR4) to severe bacterial infections (SBIs) in patients

with ESLD. We retrospectively assessed the incidence of SBIs

in adult ESLD patients enlisted for orthotopic liver transplan-

tation (OLT), from two independent cohorts. Interestingly,


NIE

UW

Robuuste bescherming tegenrecidiverende episodes vanhepatische encefalopathie 1

* In de hoofdstudie 1 werd gelijktijdig lactulose gebruikt door 91% van de patiënten. Zie elders in deze uitgave voor referenties en verkorte SPC.

Dagelijkse behandeling met XIFAXAN® 550 geeft in vergelijking met de huidige standaardtherapie* de volgende significante voordelen:

58% relatieve risicoreductie op doorbraakepisodes van HE (p<0,001) 1

50% relatieve risicoreductie op ziekenhuisopnames door HE (p=0,01) 1

verbetert de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven bij patiënten met recidiverende HE (P=0,0093) 2

Product onder licentie van Alfa Wassermann S.p.A.XIFAXAN is een handelsmerk van de Alfa Wassermann groep dat in licentie gegeven is aan de Norgine groep.

15

NIE

UW

Robuuste bescherming tegenrecidiverende episodes vanhepatische encefalopathie 1

* In de hoofdstudie 1 werd gelijktijdig lactulose gebruikt door 91% van de patiënten. Zie elders in deze uitgave voor referenties en verkorte SPC.

Dagelijkse behandeling met XIFAXAN® 550 geeft in vergelijking met de huidige standaardtherapie* de volgende significante voordelen:

58% relatieve risicoreductie op doorbraakepisodes van HE (p<0,001) 1

50% relatieve risicoreductie op ziekenhuisopnames door HE (p=0,01) 1

verbetert de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven bij patiënten met recidiverende HE (P=0,0093) 2

Product onder licentie van Alfa Wassermann S.p.A.XIFAXAN is een handelsmerk van de Alfa Wassermann groep dat in licentie gegeven is aan de Norgine groep.

we found that the TNFA c._238A allele is a strong predictor

of protection from SBIs, and a genetic marker associated with

significantly improved pre-transplant survival in patients with

SBIs.

Hepatitis Virus Hijacks Shuttle: Exosome-Like Vehicles

Provide Protection Against Neutralizing Antibodies

Ramakrishnaiah V and van der Laan LJW. Hepatology. 2013

Nov 22.

In dit stuk bespreken we recente publicaties over hoe hepatitis

virussen, met name hepatitis A virus (HAV), gebruikmaken

van extracellulaire vesicles voor hun transmissie. Extracellulai-

re vesicles zijn kleine blaasje die uitgescheden en opgenomen

kunnen worden en als zodanig een rol spellen bij de uitwis-

seling van signalen tussen cellen. Wij hebben nu aangetoond

dat exosome-blaasjes betrokken zijn bij de transmissie van het

hepatitis C virus. Ook voor HAV kunnen exosomen er voor

zorgen dat het virus minder gevoelig is voor neutralisetrende

antistoffen.

Exosome-mediated transmission of hepatitis C virus

between human hepatoma Huh7.5 cells

Vedashree Ramakrishnaiah, Christine Thumann, Isabel Fofana,

Francois Habersetzer, Qiuwei Pan, Petra E. de Ruiter, Rob Wil-

lemsen, Jeroen A. A. Demmers, Victor Stalin Raj, Guido Jenster,

Jaap Kwekkeboom, Hugo W. Tilanus, Bart L. Haagmans, Tho-

mas F. Baumert, and Luc J. W. van der Laan. Proc Natl Acad Sci

U S A. 2013 Aug 6;110(32):13109-13.

Exosomen worden uitgescheiden door de meeste celtypen,

en zijn betrokken bij het uitwisselen van eiwitten, mRNA en

microRNAs. De rol van exosomen bij de overdracht van infec-

ties is echter minder duidelijk. Ook de rol van exosomen bij

de verspreiding van HCV tussen hepatocyten was onbekend.

Met behulp van RT-PCR, massa spectrometrie en transmissie

electronen microscopie hebben wij aangetoond dat gezuiverde

exosomen van een met HCV geïnfecteerde humane hepatoma

cellijn het volledige virale RNA, viraal eiwit en virus partikels

kunnen bevatten. Exosomen van met HCV geïnfecteerde cel-

len waren in staat om een productieve infectie over te dragen

aan ongeïnfecteerde cellen. De via exosomen overgedragen

infectie was deels ongevoelig voor neutraliseerde IgGs en kan

dus mogelijk bijdragen aan het ontlopen van het immuunsys-

teem door HCV.

Calcineurin Inhibitors Stimulate and Mycophenolic Acid

Inhibits Replication of Hepatitis E Virus

Wang Y, Zhou X, Debing Y, Chen K, Van der Laan LJ, Neyts J,

Janssen HL, Metselaar HJ, Peppelenbosch MP, Pan Q. Gastroen-

terology. 2014 Feb 26.

Some recipients of organ transplants develop chronic he-

patitis, due to infection with the hepatitis E virus (HEV).

Although chronic HEV infection is generally associated with

immunosuppressive therapies, little is known about how dif-

ferent immunosuppressants affect HEV infection. This study

demonstrated that cyclosporine A, by targeting cyclophilins

A and B, can promote HEV infection. On the other hand,

the immunosuppressant mycophenolic acid can inhibit HEV

replication. These findings should be considered when physi-

cians select immunosuppressive therapies for organ recipients

who are infected with HEV.

Whole-exome sequencing reveals LRP5 mutations

and canonical Wnt signaling associated with hepatic

cystogenesis.

Cnossen WR, Te Morsche RH, Hoischen A, Gilissen C, Chrispijn

M, Venselaar H, Mehdi S, Bergmann C, Veltman JA, Drenth JP.

Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 Apr 8;111(14):5343-8.

Polycystic livers are seen in the rare inherited disorder isolated

polycystic liver disease (PCLD) and are recognized as the most

common extrarenal manifestation in autosomal dominant

polycystic kidney disease. Hepatic cystogenesis is characteri-

zed by progressive proliferation of cholangiocytes, ultimately

causing hepatomegaly.

Genetically, polycystic liver disease is a heterogeneous disorder

with incomplete penetrance and caused by mutations in

PRKCSH, SEC63, PKD1, or PKD2. Genome-wide SNP typing

and Sanger sequencing revealed no pathogenic variants in

hitherto genes in an extended PCLD family. In this study,

germ-line LRP5 missense mutations are associated with

hepatic cystogenesis. The findings presented in this study link

the pathophysiology of PCLD to deregulation of the canonical

wingless signaling pathway.

Polycystic liver disease: an overview of pathogenesis, clinical

manifestations and management

Cnossen, WR, Drenth JPH. J. Orphanet Journal of Rare Diseases.

In Press.



65-2

013

-NL

Ursofalk® 500 mg Tablet bij Primaire Biliare Cirrose Het resultaat van steeds beter willen worden

Productinformatie zie elders in dit blad

Elke dag opnieuw zoeken we naar nog betere oplos-singen in de strijd tegen darm- en leverziekten. In de wetenschap dat zelfs de kleinste stap vooruit al een wereld van verschil kan maken. Vanaf heden zijn er nu ook Ursofalk® 500 mg fi lmomhulde tabletten in 100 stuks verpakking verkrijgbaar. Ursofalk® 500 mg, met als actief bestanddeel ursodeoxycholzuur, is geïndiceerd

voor onder andere Primaire Biliaire Cirrose (PBC)1. Dankzij de 500 mg fi lmomhulde tabletten hoeven patiënten minder tabletten in te nemen. Hiermee kan een posi-tieve bijdrage worden geleverd aan een verbeterde therapietrouw.4 Met de introductie van de 500 mg tablet heeft Ursofalk® nu de meeste ursodeoxycholzuur toedieningsvormen.1-3 www.drfalkpharma.nl

Ursofalk® 500 mg

17

DE EERSTE KEER

Deze rubriek wordt geschreven door

AIOS; gegrepen uit de dagelijkse hepa-

tologie praktijk, een bijzondere patiënt,

een zeldzame diagnose of een opvallend

ziektebeloop.

Staying Positive …

Het is Oudjaarsavond, half 7. Ik heb op

de valreep mijn laatste brieven gedic-

teerd; per januari zal ik mijn opleiding

voortzetten in een nieuw ziekenhuis.

Klaar voor een feestje kan ik het niet

laten nog even langs te lopen en dag te

zeggen tegen mevrouw X.

Zij werd een half jaar eerder opgenomen

met een bovenste tractus digestivus

bloeding en een cholangiosepsis. In het

verleden onderging zij twee keer een le-

vertransplantatie. Er bleek sprake te zijn

van een mycotisch pseudo aneurysma

van de arteria hepatica met doorbraak

bloeding naar de hepaticojejunosto-

mie. Stenten van het pseudoaneurysma

mislukte en de arteria hepatica moest

gecoiled worden. Er ontstond o.a.

necrose van de linker lever waarna ze

een hemihepatectomie onderging.

Patiënte overleefde de operatie, maar

haar galwegen niet. Inmiddels heeft ze

meerdere operaties achter de rug en is ze

veranderd in een speldenkussen met vijf

gal- en abces drains.

Het optimisme van mevrouw X is

indrukwekkend. Ondanks alles is ze

vrijwel altijd vrolijk en positief. Al wach-

tende op een nieuwe lever creëert ze

breiend het ene kunststuk na het andere.

Haar immer positieve houding is een

inspiratie voor iedereen.

Ik zeg haar gedag en vertel dat ik in het

nieuwe jaar in een ander ziekenhuis ga

werken. Ik beloof haar nog een keer

langs te komen wanneer ze een nieuwe

lever heeft. We weten allebei dat het

een ingewikkelde procedure wordt met

grote risico’s, maar ook dat het haar

enige kans is.

Drie maanden later ben ik weer terug in

mijn oude ziekenhuis voor onderwijs.

Mevrouw X. heeft eindelijk die nacht

een levertransplantatie ondergaan. He-

laas functioneert de lever niet…….

Wilmar de Graaf, aios MDL

Erasmus MC, Rotterdam

Voor de volgende uitgave geef ik “de

pen” door aan Jurriën Reijnders

Ook iets meegemaakt maar niet de pen

gekregen? Mail naar e.m.m.kuiper@

erasmusmc.nl

Polycystic liver disease (PLD) is characterized by numerous

cysts spread throughout the liver parenchyma. Small cystic

bile duct malformations originating from the peripheral

biliary tree are Von Meyenburg complexes. Symptomatic

PLD occurs mainly in the context of isolated polycystic liver

disease (PCLD) and autosomal dominant polycystic kidney

disease (ADPKD). In advanced stages, PCLD and ADPKD

patients have massive hepatomegaly and severe complications.

Ultrasonography is the first instrument to assess hepatorenal

cystogenesis. Screening may be assisted by genetic counseling

and molecular diagnosis. Management is based on phenotype

and quality of life. The primary aim is to halt cyst growth and

ameliorate symptoms.

Grant: Daniel den Hoed Centennial Award Grant 2014

Toegekend aan: Dr. Qiuwei Pan

Afdeling: Department of Gastroenterology and Hepatology,

Erasmus University Medical Center Rotterdam

Titel: Identify the stem of hepatocellular carcinoma

Abstract: Hepatocellular carcinoma (HCC) is a type of very

aggressive but most common primary liver tumor. It causes

662,000 deaths worldwide per year. This project aims to inves-

tigate whether stem cells in the liver can give rise to HCC by

using lineage tracing technique in mouse model. In addition,

the existence of cancer stem cells in HCC and its relation to

treatment response and patient outcome will be investigated.

Fulfilling these aims will provide new knowledge of the mole-

cular and cellular insight of this cancer, as well as pave the way

for potential novel therapeutic development.

Grant: EASL Registry Research Grant Programme 2014

Toegekend aan: H.M.A. D’Agnolo, arts-onderzoeker, Prof.

J.P.H. Drenth, MDL-arts

Afdeling: Department of Gastroenterology and Hepatology,

Radboud University Medical Center

Titel: Registry for Polycystic Liver Disease (PLD)

Abstract: This study of PLD epidemiology involves a represen-

tative cross-section of subjects recruited to better understand

the progression of PLD (signs, symptoms and outcomes) and

its association with total liver volume over time to optimize

selection of patients for treatment with effective therapies.


FOR INJECTION

EEN NIEUWE BENADERINGBIJ HBV

www.liver-gi.nl/peg-ifn

Pegasys® is geïndiceerd bij chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/of fi brose. Voor meer product-informatie zie elders in deze uitgave.

Pegasys introduceert bij chronische HBV

Patient Guided Therapy

oftewel ‘Behandelen met voorkennis’

2014-03-27 Pegasys HBV_advertentie_A4.indd 1 27-03-14 16:41

19

FOR INJECTION


www.liver-gi.nl/peg-ifn

Pegasys® is geïndiceerd bij chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/of fi brose. Voor meer product-informatie zie elders in deze uitgave.

Pegasys introduceert bij chronische HBV

Patient Guided Therapy

oftewel ‘Behandelen met voorkennis’

2014-03-27 Pegasys HBV_advertentie_A4.indd 1 27-03-14 16:41

LEVE

R

OP

LOC

ATIE

hepatologie in delft

Delft ligt in de medische delta

van Nederland. Zij wordt

omgeven door de acade-

mische centra in Rotterdam, Leiden,

Amsterdam en Utrecht. En in de stad

zelf staat de Technische Universiteit

waar veel medische innovaties worden

ontwikkeld. Dat schept mogelijkheden

en biedt uitdagingen op het gebied van

samenwerking. En dat is een speerpunt

van het Reinier de Graaf Gasthuis in

Delft.

In het Reinier de Graaf Gasthuis wordt

de hepatologie in volle breedte beoe-

fend. De MDL-groep bestaat uit 8 speci-

alisten waaronder 2 hepatologen. Beiden

zijn opgeleid in het Erasmus MC. Hans

Brouwer heeft daar ruim 10 jaar gewerkt

als hepatoloog, inmiddels is hij opleider

MDL in Delft. Hij is bestuurslid van de

NVH en van de commissie hepatologie

van de NVMDL en is betrokken bij de

landelijke auto-immuun hepatitis on-

derzoeksgroep en de oprichting van een

Nederlands samenwerkingsverband op

gebied van NASH. Bart Veldt is net als

Hans gepromoveerd op virale hepatitis

C en heeft naast zijn werk in Delft een

deel-aanstelling in Rotterdam waarbij

hij promovendi begeleidt op gebied van

virale hepatitis. Dat heeft recent geleid

tot een mooie publicatie in de JAMA.

Op dit moment worden er in Delft 4

aios MDL opgeleid; 3 daarvan zijn door

promotie of huidig onderzoek betrok-

ken bij de hepatologie.

In de kliniek vinden met enige regel-

maat opnames plaats van patiënten met

alcoholische hepatitis en op het ogenblik

is co-assistent Els Wieten bezig te kijken

naar de uitkomst van de behandeling en

naar factoren die de prognose van deze

patiënten bepalen.

Het Reinier de Graaf Gasthuis is een

gecertificeerd hepatitis centrum waar

patiënten met chronische hepatitis B

en C behandeld worden. Daarbij is een

goede keten van zorg uiterst belangrijk.

We verheugen ons daarom in een voor-

treffelijke ondersteuning door onze he-

patitis verpleegkundigen, waarbij Marja

Dekker als verpleegkundig specialist ook

zelfstandig patiënten begeleidt. Tevens

v.l.n.r.: lydi van driel, aios mdl; rolf vreede, medisch microbioloog; jildou hoekstra, aios mdl; robert roomer, aios mdl; diana wiebes,

hepatitis verpleegkundige; hans Brouwer, mdl-arts; marja dekker, verpleegkundig specialist; Frank smedts, patholoog anatoom; Bart veldt,

mdl-arts.


20 LEVER NR 2 MEI

INCIVO® (telaprevir) - Verkorte Productinformatie voor gebruik in Nederland

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via www.lareb.nl.

Samenstelling: INCIVO® filmomhulde tabletten. Elke tablet bevat 375 mg telaprevir. Farmaceutische vorm: Gele, capsulevormige tablet van ongeveer 20 mm lang, waarop aan één kant ‘T375’ staat. Indicaties: INCIVO, in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, is geïndiceerd voor de behandeling van genotype 1 chronische hepatitis C bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte (waaronder cirrose) (1) die nooit eerder behandeld werden (therapienaïef), of (2) die eerder behandeld werden met interferon alfa (gepegyleerd of niet gepegyleerd) als monotherapie of in combinatie met ribavirine, waaronder patiënten met een recidief, partiële responders en patiënten zonder respons (null responders). Dosering en wijze van toediening: INCIVO, 1125 mg (drie filmomhulde tabletten van 375 mg) dient tweemaal daags (b.i.d.) oraal met voedsel te worden ingenomen. Als alternatief kan 750 mg (twee tabletten van 375 mg) iedere 8 uur (q8h) oraal met voedsel ingenomen worden. De totale dagelijkse dosis is 6 tabletten (2.250 mg). INCIVO moet worden toegediend in combinatie met ribavirine en ofwel peginterferon alfa-2a ofwel -2b. Aanbevolen wordt dat patiënten met ribonucleïnezuur van het hepatitis C virus (HCV-RNA) > 1.000 IE/ml in week 4 of week 12 met de behandeling stoppen. Behandelduur: De behandeling met INCIVO moet worden gestart in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine en gedurende 12 weken worden aangehouden. Patiënten zonder cirrose die therapienaïef zijn of een recidief hadden op een eerdere behandeling, en bij wie HCV-RNA ondetecteerbaar is in week 4 en 12, moeten additioneel nog 12 weken behandeld worden met alleen peginterferon alfa en ribavirine, voor een totale behandelingsduur van 24 weken. Voor alle andere patiënten wordt een additionele behandelingsperiode van 36 weken met alleen peginterferon alfa en ribavirine aanbevolen, voor een totale behandelingsduur van 48 weken. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Gelijktijdige toediening met werkzame stoffen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende gebeurtenissen. Dit zijn onder andere de werkzame stoffen alfuzosine, amiodaron, bepridil, kinidine, astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, moederkoornalkaloïden (dihydro-ergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine), lovastatine, simvastatine, atorvastatine, sildenafil of tadalafil (alleen indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie), quetiapine en oraal toegediend midazolam of triazolam. Gelijktijdige toediening met klasse-Ia- of -III-antiaritmica, behalve intraveneus lidocaïne. Gelijktijdige toediening van INCIVO met werkzame stoffen die CYP3A sterk induceren, bijvoorbeeld rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum), carbamazepine, fenytoïne en fenobarbital en dus kunnen leiden tot lagere blootstelling en verlies van werkzaamheid van INCIVO. Raadpleeg de SPC van peginterferon alfa en van ribavirine voor een lijst met de contra-indicaties van deze producten, aangezien INCIVO in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine gebruikt moet worden. Belangrijkste waarschuwingen en voorzorgen: Ernstige rash: Er zijn ernstige, mogelijk levensbedreigende en fatale huidreacties gemeld bij de INCIVO-combinatiebehandeling. Toxische epidermale necrolyse (TEN), inclusief fatale afloop, is waargenomen na het in de handel brengen. Fatale gevallen zijn gerapporteerd bij patiënten met progressieve rash en systemische symptomen die INCIVO-combinatiebehandeling bleven krijgen nadat een ernstige huidreactie geïdentificeerd was. In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies had 0,4% van de patiënten vermoedelijk Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS). In de klinische praktijk met INCIVO had minder dan 0,1% van de patiënten stevensjohnsonsyndroom (SJS). In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies werd ernstige rash (voornamelijk eczemateus, met jeuk en die meer dan 50% van het lichaamsoppervlak beslaat) gemeld bij 4,8% van de patiënten die behandeld werden met de INCIVO-combinatiebehandeling tegenover 0,4% van degenen die behandeld werden met peginterferon alfa en ribavirine. Voorschrijvers dienen ervoor te zorgen dat de patiënten volledig geïnformeerd zijn over het risico op ernstige rash en dat ze hun voorschrijvend arts onmiddellijk moeten raadplegen zodra ze een nieuwe rash krijgen of als een bestaande rash verergert. Alle gevallen van rash moeten regelmatig gecontroleerd worden op progressie tot de rash is verdwenen. In het geval van een ernstige huidreactie, moet stopzetting van andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij geassocieerd zijn met ernstige huidreacties overwogen worden. Anemie: In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies namen de totale incidentie en de ernst van anemie toe bij de INCIVO-combinatiebehandeling in vergelijking met een behandeling met alleen peginterferon alfa en ribavirine. Voor de behandeling van anemie dient men de SPC van ribavirine te raadplegen voor de richtlijnen over de dosisverlaging. Als de behandeling met ribavirine wordt stopgezet voor de behandeling van anemie, moet ook de behandeling met INCIVO definitief worden stopgezet. Als de behandeling met INCIVO wordt stopgezet voor anemie, kunnen patiënten verdergaan met de behandeling met peginterferon alfa en ribavirine. Hemoglobine dient voor en tijdens de INCIVO-combinatiebehandeling op regelmatige tijdstippen gecontroleerd te worden. De dosis van INCIVO mag niet worden verlaagd en de behandeling met INCIVO mag niet worden hervat indien stopgezet. Zwangerschap en anticonceptie bij mannen en vrouwen: INCIVO wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen. Zowel vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en hun mannelijke partners, als mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten tijdens en na de behandeling met INCIVO twee effectieve anticonceptiemethoden gebruiken, zoals wordt aanbevolen in de SPC van ribavirine. Hormonale anticonceptiva kunnen worden voortgezet, maar zijn wellicht niet betrouwbaar tijdens gebruik van INCIVO en gedurende maximaal twee maanden na het stoppen met INCIVO. Cardiovasculair: Gebruik van INCIVO moet worden vermeden bij patiënten met congenitale QT-verlenging, of met een familiale voorgeschiedenis van congenitale QT-verlenging of plotse dood. Algemeen: INCIVO mag niet als monotherapie worden toegediend en mag alleen worden voorgeschreven in combinatie met zowel peginterferon alfa als ribavirine. De SPC van peginterferon alfa en van ribavirine moeten daarom worden geraadpleegd voordat de behandeling met INCIVO wordt gestart. Interacties: INCIVO is een sterke, tijdsafhankelijke remmer van CYP3A4 (d.w.z. remming kan sterker zijn tijdens de eerste twee weken van behandeling) en remt P-gp ook aanzienlijk. Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp induceren, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verlagen. Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp remmen, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verhogen. Toediening van INCIVO kan de systemische blootstelling aan geneesmiddelen die substraat zijn van CYP3A of P-gp verhogen, wat het therapeutisch effect en bijwerkingen van die middelen kan verhogen of verlengen. Telaprevir remt de organisch anion-transporterende polypeptiden OATP1B1 en OATP2B1. Op basis van de resultaten van klinische geneesmiddelinteractiestudies, kan inductie van metabole enzymen door telaprevir niet worden uitgesloten. Voor een overzicht van interacties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen, zie SPC. Bijwerkingen: op INCIVO (ingenomen in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine): Zeer vaak (≥1/10): anemie, pruritus, rash, nausea, diarree, braken, hemorroïden, proctalgie. Vaak (≥1/100 tot <1/10): trombocytopenie, lymfopenie, hyperurikemie, dysgeusie, syncope, anale pruritus, rectale hemorragie, anale fissuur, eczeem, gezwollen gezicht, exfoliatieve uitslag, orale candidiasis, hypothyreoïdie, hypokaliëmie, hyperbilirubinemie, perifeer oedeem, productsmaak abnormaal. Soms (≥1/1000 tot <1/100): jicht, retinopathie, proctitis, DRESS, urticaria, creatinine in bloed verhoogd, pre-renale azotemie met of zonder acuut renaal falen. Zelden (≤1/1000): SJS, TEN, erythema multiforme. Farmacotherapeutische categorie: Direct werkende antivirale middelen. ATC code: J05AE11. Afleverstatus: UR. Registratiehouder: Janssen Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B2340 Beerse, België. Uitgebreide productinformatie: zie voor volledige SPC www.janssennederland.nl. Datum: 18/12/2013

Janssen-Cilag B.V.

Productinformatie behorende bij advertentie elders in dit blad

Telefoon: 0800-242 42 42 • E-mail: [email protected] • Website: www.janssennederland.nl

PHNL

/INC/

0114

/000

1

JAN 0892 bijsluiter 88x116_DEF.indd 1 30/01/14 09:50

INCIVO® (telaprevir) - Verkorte Productinformatie voor gebruik in Nederland

Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden via www.lareb.nl.

Samenstelling: INCIVO® filmomhulde tabletten. Elke tablet bevat 375 mg telaprevir. Farmaceutische vorm: Gele, capsulevormige tablet van ongeveer 20 mm lang, waarop aan één kant ‘T375’ staat. Indicaties: INCIVO, in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine, is geïndiceerd voor de behandeling van genotype 1 chronische hepatitis C bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte (waaronder cirrose) (1) die nooit eerder behandeld werden (therapienaïef), of (2) die eerder behandeld werden met interferon alfa (gepegyleerd of niet gepegyleerd) als monotherapie of in combinatie met ribavirine, waaronder patiënten met een recidief, partiële responders en patiënten zonder respons (null responders). Dosering en wijze van toediening: INCIVO, 1125 mg (drie filmomhulde tabletten van 375 mg) dient tweemaal daags (b.i.d.) oraal met voedsel te worden ingenomen. Als alternatief kan 750 mg (twee tabletten van 375 mg) iedere 8 uur (q8h) oraal met voedsel ingenomen worden. De totale dagelijkse dosis is 6 tabletten (2.250 mg). INCIVO moet worden toegediend in combinatie met ribavirine en ofwel peginterferon alfa-2a ofwel -2b. Aanbevolen wordt dat patiënten met ribonucleïnezuur van het hepatitis C virus (HCV-RNA) > 1.000 IE/ml in week 4 of week 12 met de behandeling stoppen. Behandelduur: De behandeling met INCIVO moet worden gestart in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine en gedurende 12 weken worden aangehouden. Patiënten zonder cirrose die therapienaïef zijn of een recidief hadden op een eerdere behandeling, en bij wie HCV-RNA ondetecteerbaar is in week 4 en 12, moeten additioneel nog 12 weken behandeld worden met alleen peginterferon alfa en ribavirine, voor een totale behandelingsduur van 24 weken. Voor alle andere patiënten wordt een additionele behandelingsperiode van 36 weken met alleen peginterferon alfa en ribavirine aanbevolen, voor een totale behandelingsduur van 48 weken. Contra-indicaties: Overgevoeligheid voor het werkzame bestanddeel of voor één van de hulpstoffen. Gelijktijdige toediening met werkzame stoffen die voor hun klaring sterk afhankelijk zijn van CYP3A en waarvan verhoogde plasmaconcentraties geassocieerd zijn met ernstige en/of levensbedreigende gebeurtenissen. Dit zijn onder andere de werkzame stoffen alfuzosine, amiodaron, bepridil, kinidine, astemizol, terfenadine, cisapride, pimozide, moederkoornalkaloïden (dihydro-ergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine), lovastatine, simvastatine, atorvastatine, sildenafil of tadalafil (alleen indien gebruikt voor de behandeling van pulmonale arteriële hypertensie), quetiapine en oraal toegediend midazolam of triazolam. Gelijktijdige toediening met klasse-Ia- of -III-antiaritmica, behalve intraveneus lidocaïne. Gelijktijdige toediening van INCIVO met werkzame stoffen die CYP3A sterk induceren, bijvoorbeeld rifampicine, sint-janskruid (Hypericum perforatum), carbamazepine, fenytoïne en fenobarbital en dus kunnen leiden tot lagere blootstelling en verlies van werkzaamheid van INCIVO. Raadpleeg de SPC van peginterferon alfa en van ribavirine voor een lijst met de contra-indicaties van deze producten, aangezien INCIVO in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine gebruikt moet worden. Belangrijkste waarschuwingen en voorzorgen: Ernstige rash: Er zijn ernstige, mogelijk levensbedreigende en fatale huidreacties gemeld bij de INCIVO-combinatiebehandeling. Toxische epidermale necrolyse (TEN), inclusief fatale afloop, is waargenomen na het in de handel brengen. Fatale gevallen zijn gerapporteerd bij patiënten met progressieve rash en systemische symptomen die INCIVO-combinatiebehandeling bleven krijgen nadat een ernstige huidreactie geïdentificeerd was. In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies had 0,4% van de patiënten vermoedelijk Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS). In de klinische praktijk met INCIVO had minder dan 0,1% van de patiënten stevensjohnsonsyndroom (SJS). In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies werd ernstige rash (voornamelijk eczemateus, met jeuk en die meer dan 50% van het lichaamsoppervlak beslaat) gemeld bij 4,8% van de patiënten die behandeld werden met de INCIVO-combinatiebehandeling tegenover 0,4% van degenen die behandeld werden met peginterferon alfa en ribavirine. Voorschrijvers dienen ervoor te zorgen dat de patiënten volledig geïnformeerd zijn over het risico op ernstige rash en dat ze hun voorschrijvend arts onmiddellijk moeten raadplegen zodra ze een nieuwe rash krijgen of als een bestaande rash verergert. Alle gevallen van rash moeten regelmatig gecontroleerd worden op progressie tot de rash is verdwenen. In het geval van een ernstige huidreactie, moet stopzetting van andere geneesmiddelen waarvan bekend is dat zij geassocieerd zijn met ernstige huidreacties overwogen worden. Anemie: In placebogecontroleerde fase-2- en fase-3-studies namen de totale incidentie en de ernst van anemie toe bij de INCIVO-combinatiebehandeling in vergelijking met een behandeling met alleen peginterferon alfa en ribavirine. Voor de behandeling van anemie dient men de SPC van ribavirine te raadplegen voor de richtlijnen over de dosisverlaging. Als de behandeling met ribavirine wordt stopgezet voor de behandeling van anemie, moet ook de behandeling met INCIVO definitief worden stopgezet. Als de behandeling met INCIVO wordt stopgezet voor anemie, kunnen patiënten verdergaan met de behandeling met peginterferon alfa en ribavirine. Hemoglobine dient voor en tijdens de INCIVO-combinatiebehandeling op regelmatige tijdstippen gecontroleerd te worden. De dosis van INCIVO mag niet worden verlaagd en de behandeling met INCIVO mag niet worden hervat indien stopgezet. Zwangerschap en anticonceptie bij mannen en vrouwen: INCIVO wordt niet aanbevolen voor gebruik tijdens de zwangerschap en bij vrouwen die zwanger kunnen worden en geen anticonceptie toepassen. Zowel vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden en hun mannelijke partners, als mannelijke patiënten en hun vrouwelijke partners moeten tijdens en na de behandeling met INCIVO twee effectieve anticonceptiemethoden gebruiken, zoals wordt aanbevolen in de SPC van ribavirine. Hormonale anticonceptiva kunnen worden voortgezet, maar zijn wellicht niet betrouwbaar tijdens gebruik van INCIVO en gedurende maximaal twee maanden na het stoppen met INCIVO. Cardiovasculair: Gebruik van INCIVO moet worden vermeden bij patiënten met congenitale QT-verlenging, of met een familiale voorgeschiedenis van congenitale QT-verlenging of plotse dood. Algemeen: INCIVO mag niet als monotherapie worden toegediend en mag alleen worden voorgeschreven in combinatie met zowel peginterferon alfa als ribavirine. De SPC van peginterferon alfa en van ribavirine moeten daarom worden geraadpleegd voordat de behandeling met INCIVO wordt gestart. Interacties: INCIVO is een sterke, tijdsafhankelijke remmer van CYP3A4 (d.w.z. remming kan sterker zijn tijdens de eerste twee weken van behandeling) en remt P-gp ook aanzienlijk. Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp induceren, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verlagen. Gelijktijdige toediening van INCIVO en geneesmiddelen die CYP3A en/of P-gp remmen, kan de plasmaconcentraties van telaprevir verhogen. Toediening van INCIVO kan de systemische blootstelling aan geneesmiddelen die substraat zijn van CYP3A of P-gp verhogen, wat het therapeutisch effect en bijwerkingen van die middelen kan verhogen of verlengen. Telaprevir remt de organisch anion-transporterende polypeptiden OATP1B1 en OATP2B1. Op basis van de resultaten van klinische geneesmiddelinteractiestudies, kan inductie van metabole enzymen door telaprevir niet worden uitgesloten. Voor een overzicht van interacties en doseringsaanbevelingen met andere geneesmiddelen, zie SPC. Bijwerkingen: op INCIVO (ingenomen in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine): Zeer vaak (≥1/10): anemie, pruritus, rash, nausea, diarree, braken, hemorroïden, proctalgie. Vaak (≥1/100 tot <1/10): trombocytopenie, lymfopenie, hyperurikemie, dysgeusie, syncope, anale pruritus, rectale hemorragie, anale fissuur, eczeem, gezwollen gezicht, exfoliatieve uitslag, orale candidiasis, hypothyreoïdie, hypokaliëmie, hyperbilirubinemie, perifeer oedeem, productsmaak abnormaal. Soms (≥1/1000 tot <1/100): jicht, retinopathie, proctitis, DRESS, urticaria, creatinine in bloed verhoogd, pre-renale azotemie met of zonder acuut renaal falen. Zelden (≤1/1000): SJS, TEN, erythema multiforme. Farmacotherapeutische categorie: Direct werkende antivirale middelen. ATC code: J05AE11. Afleverstatus: UR. Registratiehouder: Janssen Cilag International NV, Turnhoutseweg 30, B2340 Beerse, België. Uitgebreide productinformatie: zie voor volledige SPC www.janssennederland.nl. Datum: 18/12/2013

Janssen-Cilag B.V.

Productinformatie behorende bij advertentie elders in dit blad

Telefoon: 0800-242 42 42 • E-mail: [email protected] • Website: www.janssennederland.nl

PHNL

/INC/

0114

/000

1

JAN 0892 bijsluiter 88x116_DEF.indd 1 30/01/14 09:50

Verkorte samenvatting van de productkenmerken van Pegasys®

Samenstelling: Pegasys® bevat peginterferon alfa-2a, gevormd door conjugatie van PEG-reagens (molecuulmassa 40 KD) aan interferon alfa-2a. Pegasys is beschikbaar in voorgevulde wegwerpspuit met 90, 135 of 180 μg peginterferon alfa-2a per 0,5 ml en voorgevulde pen met gebruiksklare oplossing voor injectie (alleen 135 of 180 μg). Indicatie: 1. chronische hepatitis C (CHC) bij niet eerder behandelde kinderen en adolescenten van 5 jaar en ouder en bij volwassen patiënten die positief zijn voor HCV-RNA in het serum, inclusief volwassen patiënten met gecompenseerde cirrose en/of co-infectie met klinisch stabiele HIV. De optimale behandeling is in combinatie met ribavirine. Voor volwassenen is deze combinatie geïndiceerd bij naïeve patiënten en patiënten bij wie eerdere behandeling met inter-feron alfa (gepegyleerd of niet-gepegyleerd) ontoereikend was. Bij behandeling tijdens de kindertijd is het van belang er rekening mee te houden dat groeiremming wordt geïnduceerd. Het is onduidelijk of deze groeiremming omkeerbaar is. 2. HBeAg-positieve of -negatieve chronische hepatitis B (CHB) bij volwassen patiënten met gecompenseerde leverziekte en bewijs van virale replicatie, verhoogd ALT en histologisch bevestigde leverontsteking en/of fibrose. Contra-indicaties: overgevoeligheid voor alfa interferonen of een van de hulp stoffen, auto-immuun hepatitis, ernstige leverdisfunctie of gedecompenseerde levercirrose, ernstige al bestaande hartaandoening in de anamnese en HIV-CHC patiënten met cirrose en een Child-Pugh score ≥6 behalve als deze volledig toegeschreven kan worden aan indirecte hyperbilirubinemie veroorzaakt door geneesmiddelen zoals atazanavir en indinavir, combinatie met telbivudine, neonaten en kinderen tot 3 jaar oud vanwege de hulpstof benzylalcohol en de aanwezigheid of voorgeschiedenis van een ernstige psychiatrische aandoening bij pediatrische patiënten. Dosering en wijze van toediening: de aanbevolen dosering Pegasys voor pediatrische patiënten is afhankelijk van het lichaamsoppervlak (minimaal 0,7 m2) en voor volwassen patiënten de aanbevolen dosering 180 μg eenmaal per week, subcutaan toegediend in buik of dij. De therapieduur is o.a. afhankelijk van het genotype, basale ‘viral load’ en de respons. Belangrijkste waarschuwingen: ernstige effecten op het centrale zenuwstelsel, voornamelijk depressie, suïcidale gedachten en pogingen tot suïcide, zijn waargenomen bij enkele patiënten tijdens en soms nog tot 6 maanden na Pegasys-behandeling. Pegasys-behandeling werd in verband gebracht met anemie (in combinatie met ribavirine), trombocytopenie, leukopenie, neutropenie en lymfopenie. Pancytopenie en beenmergsuppressie werden in verband gebracht met Pegasys in combinatie met ribavirine en azathioprine. Bij gebruik van alfa interferonen zijn schildklierfunctie-afwijkingen of verergering van schildklieraandoeningen gemeld. Hypertensie, supraventriculaire aritmieën, decompensatio cordis, pijn op de borst en myocardinfarct zijn in verband gebracht met alfa-interferontherapie. Indien tijdens behandeling aanwijzingen voor leverdecompensatie ontstaan dient de behandeling met Pegasys onmiddellijk gestaakt te worden. Ernstige, acute overgevoeligheidsreacties zijn zelden waargenomen tijdens behandeling met alfa interferonen. Auto-immuunziekte en gevallen van het Vogt-Koyana-gi-Harada syndroom zijn gemeld. Ernstige infecties zijn gemeld tijdens behandeling met alfa inter-feronen. Bij Pegasys zijn hypoglykemie, hyperglykemie, diabetes mellitus, retinopathie en pulmonale symptomen waargenomen. Tevens zijn exacerbatie en provocatie van psoriasis en sarcoïdose waarge-nomen. Lever- en niertransplantaatafstotingen zijn gemeld met Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine. In combinatie met ribavirine zijn er dentale en periodontale aandoeningen gemeld. Voorzichtigheid is geboden als Pegasys en ribavarine toegevoegd worden aan een HAART therapie. Pegasys mag alleen tijdens de zwangerschap gebruikt worden wanneer het mogelijke voordeel het mogelijke risico voor de foetus rechtvaardigt. Borstvoeding moet voorafgaand aan de behandeling worden gestopt. Bijwerkingen: in studies bleek het veiligheidsprofiel van Pegasys bij CHB gelijk aan dat bij CHC. Met uitzondering van pyrexie was de frequentie van de meerderheid van de bijwerkingen opmerkelijk lager bij patiënten met CHB dan bij patiënten met CHC. Bij patiënten met HIV-CHC co-infectie waren de klinische bijwerkingprofielen gemeld voor Pegasys, alleen of in combinatie met ribavirine, gelijk aan die bij patiënten met CHC mono-infectie. Zeer vaak (≥1/10) voorkomende bijwerkingen tijdens Pegasys monotherapie of in combinatie met ribavirine i.h.g. van CHC zijn anorexie, hoofdpijn, angst, verminderde concentratie, dyspnoe, hoesten, alopecia, pruritus, dermatitis, droge huid, myalgie, artralgie, vermoeidheid, pyrexie, en asthenie. Bijwerkingen zeer vaak, tijdens behandeling met Pegasys in combinatie met ribavirine bij CHC, of vaak (>1/100 tot <1/10) bij Pegasys monotherapie bij CHB, voor-komend zijn depressie, slapeloosheid, duizelig heid, diarree, misselijkheid, buikpijn, rillingen, pijn, reacties op de injectie-plaats en prikkelbaarheid. Afleverstatus: U.R. Pegasys wordt volledig vergoed. Volledige productinformatie is beschikbaar bij Roche Nederland B.V., Postbus 44, 3440 AA WOERDEN. Telefoon: 0348-438171, www.roche.nl (03/2013, v1)

Voor meer informatie: zie www.rochevirology.nl FOR INJECTION


2014-03-28 Pegasys HBV bijsluiter_83x119mm.indd 1 28-03-14 15:48Verkorte SPC XIFAXAN® 550 mg Filmomhulde TablettenNaam van het geneesmiddel XIFAXAN® 550 mg filmomhulde tabletten. Registratiehouder Norgine BV, Hogehilweg 7, Amsterdam. Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling Elke filmomhulde tablet bevat 550 mg rifaximine. Farmacotherapeutische groep Intestinale, anti-infectiemiddelen-antibiotica. Farmaceutische vorm Filmomhulde tablet. Therapeutische indicaties XIFAXAN® is geïndiceerd voor de vermindering van recidiverende episodes van manifeste hepatische encefalopathie bij patiënten ≥ 18 jaar. Contra-indicaties Overgevoeligheid voor rifaximine, rifamycine-derivaten of voor de hulpstoffen van XIFAXAN®, Gevallen van darmobstructie. Bijzondere waarschuwingen en voorzorgen bij gebruik Clostridium difficile geassocieerde diarree (CDAD) is gemeld bij het gebruik van bijna alle antibacteriële middelen, inclusief rifaximine. De kans dat een rifaximine behandeling gepaard gaat met CDAD en pseudomembraneuze colitis (PMC) kan niet worden uitgesloten. Vanwege het gebrek aan gegevens en de kans op ernstige verstoring van de darmflora met onbekende gevolgen, wordt gelijktijdige toediening van rifaximine met andere rifamycines niet aanbevolen. Patiënten dienen te worden ingelicht dat, ondanks de verwaarloosbare absorptie van het geneesmiddel (minder dan 1%), rifaximine net zoals alle rifamycine-derivaten een roodachtige verkleuring van de urine kan veroorzaken. Verminderde leverfunctie: met voorzichtigheid gebruiken bij patiënten met ernstige (Child-Pugh C) leverfunctiestoornis en bij patiënten met MELD (Model for End-Stage Liver Disease) score > 25. Vanwege de effecten op de darmflora zou de werkzaamheid van oestrogeen bevattende orale anticonceptiva kunnen afnemen na inname van rifaximine. Echter, dergelijke interacties zijn niet vaak gemeld. Het wordt aanbevolen om aanvullende anticonceptiemaatregelen te nemen, in het bijzonder wanneer het oestrogeengehalte van orale anticonceptiva lager is dan 50 mg. Bijwerkingen Infecties en parasitaire aandoeningen: Soms: Clostridia-infectie, urineweginfectie, candidiasis. Zelden: Pneumonie, cellulitis, bovenste luchtweg-infecties, rhinitis. Bloed- en lymfestelselaandoeningen: Soms: Anemie. Niet bekend: Trombocytopenie. Voedings- en stofwisselingsstoornissen: Soms: Anorexie, hyperkaliëmie. Zelden: Dehydratie. Psychische stoornissen: Vaak: Depressie. Soms: Verwarde toestand, angst, hypersomnie, insomnia. Zenuwstelselaandoeningen: Vaak: Duizeligheid, hoofdpijn. Soms: Evenwichts-stoornissen, amnesie, convulsie, aandachtsstoornissen, hypo-esthesie, geheugen vermindering. Niet bekend: Anafylactische reacties, angio-oedeem, overgevoeligheid. Bloedvataandoeningen: Soms: Opvliegers. Zelden: Hypertensie, hypotensie. Niet bekend: Presyncope, syncope. Ademhalingsstelsel-, borstkas- en mediastinumaandoeningen: Vaak: Dyspneu. Soms: Pleurale effusie. Zelden: Chronische obstructieve longziekte. Maagdarmstelsel-aandoeningen: Vaak: Bovenbuik-pijn, abdominale distensie, diarree, misselijkheid, braken, ascites. Soms: Abdominale pijn, oesofagusspataderen-bloeding, droge mond, maagongemak. Zelden: Constipatie. Lever- en galaandoeningen: Niet bekend: Abnormale leverfunctietests. Huid- en onderhuidaandoeningen: Vaak: Huiduitslag, pruritus. Niet bekend: Dermatitis, eczeem. Skeletspierstelsel- en bindweefselaandoeningen: Vaak: Spierspasmen, artralgie. Soms: Myalgie. Zelden: Rugpijn. Nier- en urinewegaandoeningen: Soms: Dysurie, pollakisurie. Zelden: Proteïnurie. Algemene aandoeningen en toedieningsplaats-stoornissen: Vaak: Oedeem perifeer. Soms: Oedeem, pyrexie. Zelden: Asthenie. Onderzoeken: Niet bekend: Abnormale INR-waarden (International Normalised Ratios). Letsels, intoxicaties en verrichtingscomplicaties: Soms: Val. Zelden: Kneuzing, procedurepijn. Kanalisatie UR. Prijs Voor prijzen zie Z-index. Datum 28 januari 2013. Volledige SPC is op aanvraag verkrijgbaar.

1. Bass, N.M., et al. N Engl J Med, 2010; 362(12):1071-81. 2. Sanyal, A., et al. Aliment Pharmacol Ther, 2011; 34(8):853-61.

NIE

UW

SCORE Communication • XIF1027

Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten.Kwalitatieve en kwantitatieve samenstelling: Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten bevatten 500 mg ursodeoxycholzuur (UDCA) per tablet. Therapeutische indicaties: Het oplossen van cholesterolgalstenen bij patiënten: die één of meer röntgendoorschijnende (röntgennegatieve) galstenen, bij voorkeur met een doorsnede van niet meer dan 2 cm, in een goed functionerende galblaas hebben; die een chirurgische ingreep weigeren of waarbij chirurgisch ingrijpen niet is geïndiceerd; bij wie een oververzadiging van cholesterol is aangetoond door een chemisch onderzoek van de gal verkregen door duodenumsondage. Als adjuvante medicatie vóór en na galsteenvergruizing (lithotripsie). Primaire biliaire cirrose (PBC). Behandeling van chronische (≥ 6 maanden) milde tot matig-ernstige hepatobiliaire aandoeningen (leveraandoeningen tenminste 2-3 maal de bovenste normwaarde) ten gevolge van cystische fibrose bij kinderen en jong-volwassenen. Dosering: Oplossen van galstenen (al dan niet in combinatie met lithotripsie): 8 - 10 mg UDCA per kg lichaamsgewicht per dag. De filmomhulde tabletten moeten in zijn geheel met wat vloeistof geslikt worden ’s avonds tegen bedtijd. Ze moeten regelmatig ingenomen worden. Behandeling van PBC: stadia I - III: De dagelijkse dosis is afhankelijk van het lichaamsgewicht en varieert van 1½ tot 3½ filmomhulde tabletten (12 – 16 mg ursodeoxycholzuur per kg lichaamgewicht). Gedurende de eerste 3 maanden van de behandeling dienen Ursofalk 500 mg filmomhulde tabletten in verdeelde doses te worden ingenomen tijdens de dag. Wanneer de leverfunctie verbetert kan de totale dagelijkse dosis eenmaal daags ’s avonds worden ingenomen. De filmomhulde tabletten moeten in zijn geheel met wat vloeistof geslikt worden ’s avonds tegen bedtijd. Ze moeten regelmatig ingenomen worden. Stadium IV: in combinatie met een verhoogd serumbilirubinegehalte (> 40 μg/L; geconjugeerd) dient in eerste instantie slechts de helft van de normale dosering (zie dosering voor stadia I - III) te worden gegeven (6-8 mg UDCA per kg lichaamsgewicht per dag, overeenkomend met ongeveer 1 tot 1,5 tablet Ursofalk®). Aan patiënten met PBC (stadium IV) zonder verhoogd serum bilirubinegehalte is het toegestaan direct de normale aanvangsdosering (zie dosering stadia I -III) te geven. Behandeling van hepatobiliaire aandoeningen ten gevolge van cystische fibrose: de dosering van UDCA bij de behandeling van hepatobiliaire aandoeningen ten gevolge van cystische fibrose, bedraagt 15-20 mg/kg/dag, overeenkomend met 1 tot 2-3 tabletten, in te nemen in 2 tot 3 porties gedurende de dag. Voor lagere doseringen dan 500 mg zijn Ursofalk® capsules van 250 mg beschikbaar. Wijze van toediening: oraal. Bijwerkingen: Maagdarmstelselaandoeningen: (vaak, ≥ 1/100, <1/10) kleverige ontlasting of diarree; (zeer zelden <1/10.000) ernstige pijn in de rechter bovenbuik tijdens de behandeling van PBC. Lever- en galaandoeningen: (zeer zelden <1/10.000) verkalking van galstenen; decompensatie van levercirrose tijdens de behandeling van gevorderde stadia van PBC die gedeeltelijk afnam na het staken van de behandeling. Overgevoeligheidsreacties: (zeer zelden <1/10.000) urticaria. Contra-indicaties: acute ontstekingen aan de galblaas of de galwegen; occlusie van de galwegen (occlusie van de ductus choledochus of een ductus cysticus); veelvuldige galkolieken; röntgenondoorschijnende verkalkte galstenen; verminderde contractiliteit van de galblaas; overgevoeligheid voor galzuren of voor één van de hulpstoffen. Waarschuwingen: Ursofalk® 500 mg filmomhulde tabletten dienen onder medisch toezicht te worden gebruikt. Tijdens de eerste drie maanden van de behandeling dienen elke 4 weken de leverfunctiewaarden AST, ALT en γ-GT te worden gecontroleerd, daarna elke 3 maanden. Naast het onderscheid kunnen maken tussen wel of niet reagerende patiënten die behandeld worden voor PBC, maakt deze controle ook een vroege detectie mogelijk van potentiële verslechtering van de leverfunctie, met name bij patiënten met gevorderde PBC. Bij gebruik voor het oplossen van galstenen: om de therapeutische progressie van het oplossen van galstenen te kunnen beoordelen, en om tijdig eventuele verkalking van de stenen te kunnen vaststellen moet de galblaas, afhankelijk van de afmeting van de stenen, 6 tot 10 maanden na aanvang van de behandeling worden gevisualiseerd (orale cholecystografie) met totaalbeeld en occlusies in staande en liggende houding (ultrasone controle). Indien de galblaas op röntgenfoto’s niet kan worden gevisualiseerd, of in geval van verkalkte stenen, verminderde contractiliteit van de galblaas of frequente episodes van galkoliek, moet de behandeling met Ursofalk® worden gestaakt. Bij gebruik voor de behandeling van gevorderde PBC: in zeer zeldzame gevallen is decompensatie van levercirrose waargenomen, die gedeeltelijk afnam na het staken van de behandeling. Indien diarree optreedt moet de dosering worden verlaagd, en in geval van aanhoudende diarree moet de behandeling worden gestaakt. Verpakking: doordrukstrip van transparante, kleurloze PVC/PVDC en aluminiumfolie; 100 filmomhulde tabletten in een doos. Afleverstatus en vergoeding: U.R. en volledig vergoed. RVG 112405. Registratiehouder: Dr. Falk Pharma Benelux B.V., Claudius Prinsenlaan 136A, NL-4818CP Breda, Nederland. Voor informatie: Dr. Falk Pharma Benelux B.V., Breda, 076-5244200, of raadpleeg de volledige SPC. Versie verkorte SPC-tekst: 20130516.

Referentie: 1. SPC Ursofalk® 500 mg tabletten RVG 112405. 2. SPC Ursofalk® 250 mg capsules RVG 08384.3. SPC Ursofalk® 50 mg/ml suspensie RVG 101647.4. Kane S, et al. American Journal of Medicine 2003; 114: 39-43.

65-2

013-

NL

21

proefschriften

LEVE

R

PR

OEf

SCH

RIf

T

SAMENVATTING PROEfSCHRIfT ANDREA B. SCHREUDER

‘Diagnosis and treatment of unconjugated hyperbilirubinemia: experimental and clinical aspects’

Promotiedatum: 12 februari 2014

rijksuniversiteit groningen

Promotor: prof. dr. h.j. verkade

Co-promotor:dr. c.v. hulzebos

Bilirubin is a yellow breakdown product

of haem with contradictory properties.

In low concentrations (unconjugated)

bilirubin is an antioxidant, but in high

concentrations it is very toxic for our

braincells. Accumulation of (unconju-

gated) bilirubin in our body can lead to

permanent brain damage. Unconjugated

hyperbilirubinemia (the accumulation

of bilirubin in the blood) is mainly

seen in patients with Crigler Najjar

disease and in preterm neonates. The

standard treatment of unconjugated

hyperbilirubinemia is phototherapy:

the radiation of the skin with blue light.

Although phototherapy is relatively

safe, it is not always effective. Patients

with Crigler Najjar disease have a

life-long (inherited) form of uncon-

jugated hyperbilirubinemia, and need

up to 16 hours a day of treatment with

phototherapy. Unfortunately, about

25% of these patients develops brain

damage despite this intensive treatment

regimen. Also in newborns there is still

a change of developing brain damage

when bilirubin levels are extremely high.

In this thesis we have examined new

diagnostic and therapeutic options to

prevent brain damage. We show that the

combination therapy of phototherapy

and albumin can prevent the accumu-

lation of bilirubin in the brain of Gunn

rats, an animal model for unconjugated

hyperbilirubinemia. Next, in our animal

model we have shown that an exchange

transfusion, a final “rescue treatment”

when bilirubin levels are extremely high

and fail to respond to phototherapy, is

the most effective treatment to establish

a rapid decrease in plasma bilirubin

levels. As a follow-up treatment, again

the combination of phototherapy and

albumin is the most effective option

in maintaining this hypobilirubinemic

effect. With functional diagnostic tests

(so called “Brainstem Auditory Evoked

Potentials”) we demonstrated in Gunn

rat pups that albumin administration

can prevent hearing loss. Also, we were

able to develop a successful preven-

tive strategy: enteral treatment with

polyethylene glycol and ursodeoxycholic

acid prevented the hyperbilirubinemic

peak in Gunn rat pups shortly after

birth. Finally, in a patient study with

premature neonates we showed that

there is little added advantage by using

the bilirubin/albumin ratio compared to

total serum bilirubin alone for estima-

ting free bilirubin. The new strategies

may ultimately serve as an alternative or

additional option for routine treatment,

and may prevent bilirubin-induced

brain damage in hyperbilirubinemic

patients. Accordingly, we think that our

results can be used as a starting point

for the development of clinical trials in

Crigler Najjar patients and in neonates

with severe unconjugated hyperbiliru-

binemia.

is er een goede samenwerking met de

afdelingen pathologie en medische

microbiologie, die op hun beurt weer

een korte lijn hebben met het regionale

leverpanel resp. de virologie laboratoria

in Rotterdam.

Waar mogelijk wordt ook samenge-

werkt om patiënten in trial-verband te

behandelen. In de recent uitgevoerde

VIRID-studie heeft het Reinier de Graaf

Gasthuis veel patiënten geïncludeerd.

Meerdere hepatitis B patiënten nemen

deel aan de peg-add-on studie.

Verder nemen wij deel aan landelijke

studies op het gebied van AIH en PBC.

Poliklinisch worden ook regelmatig

patiënten gediagnosticeerd met non-

alcoholic fatty liver disease. In een retro-

spectieve studie van alle Delftse patiën-

ten die vanwege NAFLD een leverbiopt

hebben ondergaan wordt onderzocht

wat de beste voorspellers zijn voor de

aanwezigheid van steatohepatitis. De

Hepatologie heeft ook een duidelijk

raakvlak met biliaire aandoeningen en

Lydi van Driel is bezig om de waarde

van endo-echografie bij de diagnostiek

van galwegaandoeningen in de klini-

sche praktijk van een STZ ziekenhuis te

beschrijven.

Kortom we hebben een bloeiende sectie

hepatologie in Delft!


SOVALDI® verandert de behandeling van Chronische Hepatitis C op ingrijpende wijze

en biedt meer mensen kans op genezing

Meer productinformatie elders in deze uitgave.

HC

V1/

NL/

14-0

2/P

M/1

072

/Lev

er

2014-03-04 Solvadli ad 210x297 mm.indd 1 02-05-14 14:49

23

SOVALDI® verandert de behandeling van Chronische Hepatitis C op ingrijpende wijze

en biedt meer mensen kans op genezing

Meer productinformatie elders in deze uitgave.

HC

V1/

NL/

14-0

2/P

M/1

072

/Lev

er

2014-03-04 Solvadli ad 210x297 mm.indd 1 02-05-14 14:49

Proefschriftenservice

Het is voor leden van de vereni-

ging mogelijk om via het secre-

tariaat recente proefschriften

aan te vragen. Aan toekomstige

promovendi wordt verzocht om

een exemplaar van hun proef-

schrift toe te zenden aan het

secretariaat onder vermelding

van correspondentieadres, zodat

aanvragen doorgestuurd kunnen

worden naar de promovendus.

VERKORTE PRODUCT INFORMATIE SOVALDI® H Voordat u dit geneesmiddel voorschrijft, dient u de Samenvatting van de productkenmerken (SPC) te raadplegen.

SAMENSTELLING: Elke filmomhulde tablet bevat 400 mg sofosbuvir FARMACEUTISCHE VORM: Filmomhulde tablet. FARMACOTHERAPEUTI-SCHE GROEP: Direct werkend antiviraal middel. INDICATIES EN DOSERING: Sovaldi is geïndiceerd in combinatie met andere geneesmiddelen voor de behandeling van chronische hepatitis C (CHC) bij volwassenen. Therapie met Sovaldi moet worden gestart en gecontroleerd door een arts die ervaren is in de behandeling van patiënten met CHC. De aanbevolen dosering is één tablet van 400 mg, oraal ingenomen, eenmaal daags met voedsel. Zie verder SPC voor compleet overzicht van de verschillende combinatietherapieën met Solvadi. Ouderen: Geen aanpassing van de dosering nodig. Patiënten met nierfunctiestoornissen: Geen aanpassing van de dosering nodig bij lichte of matig-ernstige nierfunctiestoornis. De veiligheid en de juiste dosis van Sovaldi zijn niet vastgesteld bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis of een terminale nieraandoe-ning. Patiënten met leverfunctiestoornissen: Geen aanpassing van de dosering nodig voor patiënten met een lichte, matig-ernstige of ernstige leverfunctiestoornis. De veiligheid en werkzaamheid zijn niet vastgesteld bij patiënten met gedecompenseerde cirrose. Patiënten die wachten op een levertransplantatie: De duur van toediening van Sovaldi bij patiënten die wachten op een levertransplantatie moet worden bepaald op basis van een beoordeling van de mogelijke voordelen en risico’s voor de individuele patiënt. Pediatrische patiënten: De veiligheid en werkzaamheid van Sovaldi bij kinderen en adolescenten in de leeftijd van < 18 jaar zijn nog niet vastgesteld. Er zijn geen gegevens beschikbaar. CONTRA- INDICATIES: Overgevoeligheid voor de werkzame stof of voor één van hulpstoffen. BIJZONDERE WAARSCHUWINGEN EN BIJZONDERE VOOR-ZORGEN BIJ GEBRUIK: Sovaldi wordt niet aanbevolen als monotherapie en moet worden voorgeschreven in combinatie met andere geneesmid-delen voor de behandeling van hepatitis C infectie. Als de andere geneesmiddelen die in combinatie met Sovaldi worden gebruikt, definitief worden gestaakt, moet Sovaldi ook worden gestaakt. Raadpleeg vóór het starten van een therapie met Sovaldi de Samenvatting van de product-kenmerken van gelijktijdig voorgeschreven geneesmiddelen. Eerder behandelde patiënten geïnfecteerd met HCV genotype 1, 4, 5 en 6: De optimale behandelingsduur voor deze patiëntengroep is niet vastgesteld in een fase 3-onderzoek bij eerder behandelde patiënten. Het dient overwogen te worden om deze patiënten te behandelen en de duur van de behandeling met sofosbuvir, peginterferon alfa en ribavirine na 12 weken eventueel te verlengen tot maximaal 24 weken; vooral voor die subgroepen die één of meer aspecten vertonen die in het verleden geassocieerd waren met lagere responspercentages op interferongebaseerde behandelingen. Behandeling van patiënten geïnfecteerd met HCV genotype 5 of 6: Er is slechts een zeer beperkte hoeveelheid klinische gegevens die het gebruik van Sovaldi bij patiënten geïnfecteerd met HCV genotype 5 of 6 ondersteunen. Interferonvrije behandeling voor infectie met HCV genotype 1, 4, 5 en 6: Het optimale regime en de optimale behandelingsduur zijn niet vastgesteld in fase 3-onderzoeken voor interferonvrije regimes met Sovaldi voor patiënten geïnfecteerd met HCV genotype 1, 4, 5 en 6. Dergelijke regimes dienen alleen te worden gebruikt voor patiënten die intolerant zijn of niet in aanmerking komen voor behandeling met interferon en die dringend een behandeling nodig hebben. Gelijktijdige toediening met andere direct werkende antivirale middelen tegen HCV: Sovaldi mag alleen gelijktijdig met andere direct werkende antivirale geneesmiddelen worden toegediend indien op basis van de beschikbare gegevens het voordeel geacht wordt op te wegen tegen de risico’s. Er zijn geen gegevens beschikbaar die gelijktijdige toe-diening van Sovaldi en telaprevir of boceprevir ondersteunen. Een dergelijke gelijktijdige toediening wordt niet aanbevolen. Zwangerschap en gelijktijdig gebruik met ribavirine: Bij gebruik van Sovaldi in combinatie met ribavirine of peginterferon alfa/ribavirine moeten vrouwen die zwanger kunnen worden of hun mannelijke partners een effectieve vorm van anticonceptie toepassen tijdens de behandeling en gedurende een periode na de behandeling. Gebruik met krachtige P gp inductoren: Geneesmiddelen die krachtige inductoren van P glycoproteïne (P gp) in de darm zijn (bijv. rifampicine, St. Janskruid [Hypericum perforatum], carbamazepine en fenytoïne), kunnen leiden tot een significante daling van de plasmaconcentratie van sofosbuvir, wat resulteert in een verminderd therapeutisch effect van Sovaldi. Dergelijke geneesmiddelen dienen niet samen met Sovaldi te worden gebruikt. Nierfunctiestoornis: De veiligheid van Sovaldi is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige nier-functiestoornis (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) of ESRD die hemodialyse vereist. Bovendien is de juiste dosis niet vastgesteld. Raadpleeg de Samen-vatting van de productkenmerken van ribavirine voor patiënten met een creatinineklaring (CrCl) < 50 ml/min. Gelijktijdige infectie met HCV/HBV (hepatitis B virus): Er zijn geen gegevens over het gebruik van Sovaldi bij patiënten met een gelijktijdige infectie met HCV/HBV. INTERACTIES MET ANDERE GENEESMIDDELEN EN ANDERE VORMEN VAN INTERACTIE: Voor een compleet overzicht en informatie over geneesmiddelenin-teracties van Sovaldi met potentieel gelijktijdig gebruikte geneesmiddelen, zie de Samenvatting van de Productkenmerken. VRUCHTBAARHEID, ZWANGERSCHAP EN BORSTVOEDING: Het heeft de voorkeur het gebruik van Sovaldi te vermijden tijdens de zwangerschap en tijdens de periode dat borstvoeding wordt gegeven. Bij gebruik van Sovaldi in combinatie met ribavirine of peginterferon alfa/ribavirine moet uiterste voorzichtigheid worden betracht om een zwangerschap te vermijden bij vrouwelijke patiënten en bij vrouwelijke partners van mannelijke patiën-ten. Significante teratogene en/of embryocide effecten zijn aangetoond bij alle diersoorten die aan ribavirine werden blootgesteld. Vrouwen die zwanger kunnen worden of hun mannelijke partners moeten een effectieve vorm van anticonceptie toepassen tijdens de behandeling en gedu-rende een periode na beëindiging van de behandeling, zoals wordt aanbevolen in de Samenvatting van de productkenmerken van ribavirine. BEÏNVLOEDING VAN DE RIJVAARDIGHEID EN VAN HET VERMOGEN OM MACHINES TE BEDIENEN: Sovaldi heeft matige invloed op de rijvaar-digheid en op het vermogen om machines te bedienen. Patiënten dienen ingelicht te worden over het feit dat er melding is gemaakt van vermoeidheid en concentratiestoornis, duizeligheid en wazig zien tijdens behandeling met sofosbuvir in combinatie met peginterferon alfa en ribavirine. BIJWERKINGEN: Sovaldi is voornamelijk onderzocht in combinatie met ribavirine, met of zonder peginterferon alfa. In deze context zijn er geen specifieke geneesmiddelbijwerkingen van sofosbuvir vastgesteld. De meest voorkomende geneesmiddelbijwerkingen die optreden bij patiënten die een behandeling met sofosbuvir en ribavirine of met sofosbuvir, ribavirine en peginterferon alfa krijgen, waren vermoeidheid, hoofdpijn, misselijkheid en slapeloosheid. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen sofosbuvir en ribavirine: verlaagd hemoglobine, slapeloosheid, hoofdpijn, misselijkheid, verhoogd bilirubine in het bloed, vermoeidheid, prikkelbaarheid. Vaak voorkomende bijwerkingen: nasofaryngitis, anemie, depressie, concentratiestoornis, dyspneu, inspanningsdyspneu, hoesten, abdominale klachten, obstipatie, dyspepsie, alopecia, droge huid, jeuk, artralgie, rugpijn, spierspasmen, myalgie, pyrexie, asthenie. Zeer vaak voorkomende bijwerkingen sofosbuvir, ribavirine en peginter-feron alfa: anemie, neutropenie, verlaagde lymfocytentelling, verlaagde trombocytentelling, verminderde eetlust, slapeloosheid, duizeligheid, hoofdpijn, dyspneu, hoesten, diarree, misselijkheid, braken, verhoogd bilirubine in het bloed, huiduitslag, jeuk, artralgie, myalgie, koude rillingen, vermoeidheid, influenza achtige ziekte, prikkelbaarheid, pijn, pyrexie. Vaak voorkomende bijwerkingen: gewichtsverlies, depressie, angst, agita-tie, migraine, geheugenstoornis, concentratiestoornis, wazig zien, inspanningsdyspneu, obstipatie, droge mond, gastro oesofageale reflux, haar-uitval, droge huid, rugpijn, spierspasmen, pijn op de borst, asthenie. Verpakking: fles à 28 tabletten. Prijs: Vergoedingsdossier ligt ter evaluatie bij het CVZ . Bewaren/opslag: 2 jaar. Wettelijke categorie: UR. NUMMER VAN DE VERGUNNING: EU/1/13/894/001-002. Datum revisie: februari 2014. Meer informatie, inclusief de volledige productinformatie is verkrijgbaar bij: Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: + 31 (0) 20 718 36 98.

H Dit geneesmiddel is onderworpen aan aanvullende monitoring. Daardoor kan snel nieuwe veiligheidsinformatie worden vastgesteld. Beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg wordt verzocht alle vermoedelijke bijwerkingen te melden bij Nederlands Bijwerkingen Centrum Lareb Website: www.lareb.nl Of Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: 020-718-3650 Fax: 020-718-3651 e-mail: [email protected]

2014-05-02 Sovaldi bijsluiter 83x119 mm.indd 1 02-05-14 14:52

SAMENVATTING PROEfSCHRIfT ATTA UR REHMAN

‘ABC transporters as therapeutic targets for liver fibrosis’

Promotiedatum: 6 januari 2014

universiteit groningen

Promotor: prof. dr. k.n. Faber

prof. dr. a.j. moshage

Liver fibrosis is the excessive healing

response to chronic liver injury charac-

terized by the loss of hepatocytes and

expansion of fibroblasts that produce

excessive extracellular matrix and may

progress to cirrhosis and liver failure.

There is no drug treatment for liver

fibrosis/cirrhosis yet and liver transplan-

tation is the only lifesaving treatment.

Due to scarcity of liver donors, the deve-

lopment of antifibrotic drug therapy is

of high importance.

Hepatic stellate cells (HSC) and

portal myofibroblasts (PMF) are the

main players in fibrosis and therefore

potential targets for development of

antifibrotic drugs. ABC transporters are

substrate transporters for both endo-

genous (lipids, bile acids, leukotrienes)

and exogenous (drugs) compounds. In

this thesis, we studied the role of Mrp1

(ABCC1) and PMP70 (ABCD3) in HSC

and PMF in vitro and in vivo.

We show that inhibition of Mrp1, the

transporter of leukotriene C4, prevents

the activation of HSC and its absence

in mice attenuates liver fibrosis in mice.

We show that Reversan is a selective

inhibitor of Mrp1 and does not cause

toxicity in hepatocytes and, thus, may

be a potential drug to treat liver fibrosis.

Moreover, we show that the antioxidant

compound glutathione (also transpor-

ted by Mrp1) and antioxidant enzymes,

including glutathione peroxidase and

catalase, have complementary roles in

protecting HSC against oxidative stress.

Finally, we found that the peroxisomal

membrane protein (PMP70) is required

for the generation of the typical cytoske-

leton in HSC and PMF made of alpha-

smooth muscle actin. PMP70 shows a

non-typical localization in HSC/PMF,

residing in tubular structures instead of

peroxisomes. These PMP70-containing

tubules lay parallel to the a-SMA fibers,

indicating a functional relationship

between the two.

In conclusion, Mrp1 and Pmp70

promote liver fibrosis and are therefore

potential drug targets for the treatment

of liver fibrosis. ◄

life beyond curebuilding it together

How can we help them with a new start beyond cure? Let’s build it together.

Share your dreams, thoughts and ideas onwww.lifebeyondcure.com

WHAT IF YOU CURE YOUR HCV PATIENTS?

AbbVie B.V., Wegalaan 9, 2132 JD Hoofddorp, Telephone: + 31 88 32 22 843, Fax: + 31 88 32 22 999

bu

14162/ABB - A4 adv tbv Lever.indd 1 14-04-14 15:07

Lever mei 2014

Documents

Transcript of Lever mei 2014