Late effecten na adjuvante behandeling voor mammacarcinoom

Een retrospectief, observationeel cohortonderzoek

Student: D.H.J. BrouwerStudentnummer: 1567551Facultair begeleider: dr. A.J. Berendsen in samenwerking met prof. dr. G.H. de BockDisciplinegroep Huisartsgeneeskunde, Universitair Medisch Centrum GroningenMaart 2011 – augustus 2011

Samenvatting

Introductie. Het mammacarcinoom is de meest voorkomende maligniteit in Nederland. De afgelopen decennia is de prognose van het mammacarcinoom sterk verbeterd, door een combinatie van betere behandeling, het bevolkingsonderzoek en toegenomen maatschappelijk bewustzijn over de aandoening. Het mammacarcinoom wordt vrijwel altijd behandeld middels chirurgie. In aanvulling daarop kan worden gekozen voor radiotherapie, chemotherapie, hormoontherapie en/of een restgroep systemische medicatie. Radiotherapie en chemotherapie kunnen echter negatieve late effecten veroorzaken, hoofdzakelijk in de vorm van cardiovasculaire en maligne morbiditeit. Het doel van dit onderzoek is om vanuit het perspectief van de huisartspraktijk in een niet geselecteerde populatie een schatting te maken van de effecten van de behandeling van mammacarcinoom met chemotherapie en radiotherapie op de prevalentie van cardiale morbiditeit en tweede primaire maligniteiten. Materiaal en methoden. Er werden een literatuuronderzoek en een retrospectief cohortonderzoek uitgevoerd. Voor het cohortonderzoek werden patiënten met een diagnose mammacarcinoom (ICPC-code X76) voor 1 januari 1998 geselecteerd uit de database van het Registratie Netwerk Groningen (RNG). Vervolgens werden uit deze database gegevens verzameld. Ten slotte werden in de bij het RNG aangesloten huisartsgroepspraktijken aanvullende gegevens opgezocht. Er werd onderscheid gemaakt tussen zes verschillende behandelingsgroepen, waarbij behandeling met uitsluitend chirurgie als referentiegroep gold. Deze werden middels Chi-kwadraattoetsen en onafhankelijke T-toetsen onderling vergeleken op baseline kenmerken ten tijde van diagnose en de primaire uitkomstmaten cardiale morbiditeit en tweede primaire maligniteiten tijdens follow-up. Vervolgens werden Cox regressie analyses uitgevoerd voor de primaire uitkomstmaten om te corrigeren voor leeftijd en de duur van follow-up tot morbiditeit. Hierbij werd p < 0,05 als significant beschouwd. Resultaten. Er werden 181 patiënten geselecteerd uit het RNG. Daarvan voldeden 99 patiënten aan de inclusiecriteria. De chirurgiegroep was ten tijde van diagnose mammacarcinoom significant ouder dan de andere groepen, dit gold tevens voor de radiotherapiegroep ten opzichte van de chemotherapiegroep. Van de radiotherapiegroep kreeg 32,4% een cardiale diagnose, na gemiddeld 14,6 jaar follow-up. 17,6% kreeg een tweede primaire maligniteit na gemiddeld 19,8 jaar. Voor de chemotherapiegroep waren deze getallen 36,8% en 11,3 jaar voor cardiale morbiditeit en 26,3% en 17,4 jaar voor tweede primaire maligniteiten. Statistische toetsing toonde aan dat er geen significante verschillen bestonden tussen de verschillende behandelgroepen wat betreft het optreden van late morbiditeit.Discussie en conclusie. Deze studie heeft niet kunnen aantonen dat er na behandeling van mammacarcinoom met chemo- en/of radiotherapie significant vaker cardiale morbiditeit en tweede primaire maligniteiten voorkomen dan na behandeling met uitsluitend chirurgie. In de literatuur bestaat daarvoor echter wel bewijs. Verder onderzoek is aangewezen. Daarin moet een grotere, duidelijk omschreven patiëntenpopulatie worden onderzocht, bij voorkeur in een case-control opzet.

2

Abstract

Introduction. Breast cancer is the most common malignancy in the Netherlands. During the past few decades the prognosis of breast cancer has improved drastically, through a combination of improvements in treatment, a nationwide screening programme and increased public awareness about the illness. Almost all patients undergo surgery. In addition radiotherapy, chemotherapy, endocrine therapy and/or a diverse group of other systemic medication can be administered. However, radiotherapy and chemotherapy can cause negative late effects, mainly cardiovascular en malignant morbidity. The goal of this study is to make an estimation of the effects of treatment of breast cancer with chemotherapy and/or radiotherapy on the prevalence of cardiac morbidity en second primary malignancies from the perspective of the general practice. Methods. A literature study and a retrospective cohort study were performed. Patients with a diagnosis of breast cancer (ICPC-code X76) before January 1, 1998 were selected from the database of the Registratie Netwerk Groningen (RNG). Data were collected from this same database. In addition information was gathered at the general practices which take part in the RNG. Six different treatment groups were identified, treatment with exclusively surgery was considered as the reference group. The groups were compared by Chi-square tests en independent T-tests on baseline characteristics at the time of diagnosis and the primary measures of outcome (cardiac morbidity and second primary malignancies). Additional analysis was performed in the form of Cox regression analysis to adjust for age and the time of follow-up until morbidity. P < 0,05 was considered significant. Results. 181 patients were selected from the RNG. Of that group 99 patients met the inclusion criteria. The surgery group was significantly older than the other groups at the time of diagnosis breast cancer and the radiotherapy group was significantly older than the chemotherapy group. Of the radiotherapy group 32,4% of patients had a diagnosis of cardiac morbidity, after an average follow-up of 14,6 years. 17,6% had a second primary malignancy after an average follow-up of 19,8 years. For the chemotherapy group these numbers were 36,8% after 11,3 years for cardiac morbidity and 26,3% en 17,4 years for second primary malignancies. Statistical tests showed no significant differences between the different treatment groups regarding late morbidity. Discussion and conclusion. This study was not able to show that treatment of breast cancer with chemo- and/or radiotherapy can result in significantly higher prevalence of cardiac morbidity and second primary malignancies than after treatment consisting of exclusively surgery. The literature however shows evidence to the contrary. Further research is necessary. A larger, clearly defined population should be studied, preferably in a case-control model.

3

Inhoudsopgave

Hoofdstuk 1: introductie 5

Hoofdstuk 2: literatuuroverzicht2.1 Inleiding 62.2 Het mammacarcinoom 62.3 Vraagstelling literatuuronderzoek 82.4 Zoekstrategie literatuuronderzoek 82.5 Resultaten literatuuronderzoek 9

Hoofdstuk 3: materiaal en methoden3.1 Onderzoeksopzet 143.2 Vraagstelling 143.3 Onderzoekspopulatie 143.4 In- en exclusiecriteria 143.5 Variabelen 143.6 Categorieën 15 3.7 Ethiek en wetgeving 153.8 Statistiek 16

Hoofdstuk 4: resultaten4.1 Onderzoekspopulatie 174.2 Kenmerken populatie ten tijde van diagnose mammacarcinoom 174.3 Kenmerken populatie ten tijde van einde follow-up 184.4 Resultaten Cox regressie analyses 19

Hoofdstuk 5: discussie/conclusie5.1 Samenvatting resultaten 215.2 Bespreking resultaten 215.3 Sterkte/zwakteanalyse 235.4 Conclusies en aanbevelingen voor verder onderzoek 24

Literatuurlijst 25

BijlagenBijlage I: overzicht van geïncludeerde literatuur 28Bijlage II: geïncludeerde ICPC-codes voor comorbiditeit 31Bijlage III: protocol bij dossieronderzoek in de praktijk 32

4

Hoofdstuk 1: introductie

Maligniteiten komen veel voor en vormen één van de voornaamste problemen voor de gezondheidszorg. Deze aandoeningen kunnen op diverse, vaak ingrijpende, manieren worden behandeld. Er wordt voortdurend onderzoek verricht naar nieuwe, betere therapieën. Daardoor worden in toenemende mate positieve resultaten behaald bij de behandeling van maligniteiten. De diverse therapieën zijn echter niet altijd enkel succesvol. Gezien het belang van het slagen van de behandeling van een maligniteit worden bijwerkingen en eventuele late effecten geaccepteerd, die bij behandelingen van minder belang als bezwaarlijk zouden worden beschouwd. In de literatuur zijn aanwijzingen te vinden dat adjuvante therapieën als radiotherapie en chemotherapie op lange termijn daadwerkelijk negatieve lichamelijke effecten kunnen hebben in de vorm van overtollige morbiditeit.De meest voorkomende maligniteit in Nederland is het mammacarcinoom.1 Een aanzienlijk deel van de patiënten met deze aandoening ondergaat adjuvante therapie in aanvulling op chirurgie. Door voortdurende vooruitgang in detectie en behandeling van het mammacarcinoom overleven steeds meer patiënten de aandoening. Als gevolg daarvan leven zij vaak lang genoeg om de negatieve late effecten van de behandeling te ondervinden. Daarom is het van belang dat er duidelijkheid wordt gecreëerd over het bestaan en de ernst hiervan. Aan de hand van die informatie zouden medici passende maatregelen kunnen nemen aangaande eventueel noodzakelijke controles en begeleiding van deze patiëntenpopulatie. Deze studie beoogt een stap in die richting te zijn. Het is een oriënterend onderzoek naar het bestaan van late effecten na adjuvante behandeling van het mammacarcinoom. Getracht zal worden de volgende vraagstelling te beantwoorden: Is er bewijs voor het bestaan van late effecten van adjuvante behandeling van mammacarcinoom? Deelvragen zijn welke therapieën daar verantwoordelijk voor zijn en hoe lang het duurt tot de effecten optreden. Dit onderzoek vindt plaats vanuit het perspectief van de huisarts. Deze is immers de eerstverantwoordelijke behandelaar wanneer patiënten door de behandelende specialist zijn ontslagen uit de follow-up. Daarnaast bestaat er een tendens om huisartsen meer verantwoordelijkheden te geven om kosten in de gezondheidszorg te beperken. Dit onderwerp is een geschikt voorbeeld van een taak die de huisarts op zich kan nemen.2

De studie bestaat uit twee onderdelen. Ten eerste wordt er een systematisch literatuuronderzoek gedaan. Ten tweede worden er retrospectieve data verzameld via het Registratie Netwerk Groningen, een wetenschappelijke database waarvoor drie huisartsgroepspraktijken in Groningen en Drenthe patiëntengegevens leveren. In hoofdstuk 2 wordt eerst een beknopt overzicht gegeven van de epidemiologie en de behandeling van het mammacarcinoom. Vervolgens worden de vraagstelling van het literatuuronderzoek over de late effecten van de adjuvante behandeling van het mammacarcinoom en de bijbehorende zoekstrategie beschreven. Ten slotte wordt de gevonden literatuur besproken. Daarna worden in hoofdstuk 3 materiaal en methoden van de datastudie toegelicht. In hoofdstuk 4 worden de resultaten van dat onderzoek weergegeven. Dit wordt gevolgd door een discussie van de resultaten in hoofdstuk 5. Hierin worden de belangrijkste bevindingen besproken en geplaatst binnen het kader van de literatuur. Het verslag wordt besloten met de conclusies, waarin wordt teruggekomen op de vraagstelling.

5

Hoofdstuk 2: literatuuroverzicht

2.1 InleidingTijdens de afgelopen decennia is veelvuldig onderzoek gedaan naar het al dan niet bestaan van negatieve late effecten van radiotherapie en chemotherapie, zowel als behandeling voor het mammacarcinoom als andere aandoeningen, zoals het Hodgkin lymfoom3.In dit hoofdstuk zal eerst een beknopt overzicht worden gegeven van de epidemiologie en de behandeling van het mammacarcinoom. Vervolgens zullen de vraagstelling van het literatuuronderzoek over de negatieve late effecten van de adjuvante behandeling van het mammacarcinoom en de bijbehorende zoekstrategie worden beschreven. Ten slotte wordt de gevonden literatuur besproken. Dit zal leiden tot de vraagstelling voor het gegevensonderzoek.

2.2 Het mammacarcinoomEpidemiologie. Het mammacarcinoom is de meest voorkomende maligniteit onder vrouwen in Nederland. De jaarlijkse incidentie is naar schatting 13.000 voor de diagnose invasief mammacarcinoom en 1.300 voor het carcinoma in situ. Tijdens haar leven heeft een vrouw een kans van 12-13% op het krijgen van een mammacarcinoom.4 Ook mannen kunnen lijden aan borstkanker, hoewel dit relatief zeldzaam is. In Nederland werd in 2009 bij 106 mannen deze diagnose gesteld.1 De piekincidentie van het mammacarcinoom ligt in de leeftijdscategorie van 50 tot 75 jaar: 60% van patiënten valt in die categorie bij diagnose. De aandoening kan zich echter op iedere leeftijd presenteren. Het merendeel (81%) van patiënten bij wie de diagnose mammacarcinoom werd gesteld in Nederland in 2009 had een gelokaliseerde ziekte, dat wil zeggen stadium I of II.5 Verbetering prognose. Wegens de hoge prevalentie van de aandoening en de ernst van de potentiële gevolgen ervan wordt veel aandacht besteed aan het mammacarcinoom door zowel medici als de overheid. Dit heeft geleid tot voortdurende verbeteringen in de prognose van het mammacarcinoom. Daaraan liggen hoofdzakelijk drie factoren ten grondslag.Ten eerste bestaat er in Nederland (en in vele andere Westerse landen) een screeningsprogramma voor het mammacarcinoom. Onderzoek heeft aangetoond dat screening een positief effect heeft op de mortaliteit van de aandoening, doordat afwijkingen in een eerder stadium worden opgemerkt. De prognose is dan nog relatief gunstig. Dit effect is groter geworden in meer recente jaren. In de periode 1992-2008 heeft het Nederlandse bevolkingsonderzoek naar schatting gezorgd voor een reductie van 65% in de mortaliteit van het mammacarcinoom, ten opzichte van een reductie van 28% in de periode 1975-1991.6 Dat afwijkingen eerder worden opgemerkt door screening lijkt te worden bevestigd door het feit dat in 2009 42% van patiënten werd geclassificeerd als stadium I, ten opzichte van 28% in 1989.5 De tweede relevante vooruitgang is dat er een toegenomen maatschappelijk bewustzijn is ontstaan aangaande de aandoening. Daardoor zijn patiënten en ook artsen alerter op potentiële afwijkingen aan de mammae. Naast het bevolkingsonderzoek verklaart dit vermoedelijk een deel van de toename van de diagnose van afwijkingen in stadium I.De derde factor die heeft bijgedragen aan de verbeterde prognose van het mammacarcinoom is de voortdurende ontwikkeling en verbetering van de behandeling. Het eindresultaat van al deze ontwikkelingen is dat de mortaliteit van het mammacarcinoom progressief is gedaald in de afgelopen decennia. In 2009 bedroeg de cumulatieve 10-jaarsoverleving 75%. De overleving is echter sterk gerelateerd aan het stadium van de aandoening: voor stadium I is de overleving 94%, voor stadium IV (gemetastaseerd carcinoom) is deze 9%.5 In Nederland overleden in 2009 3.200 vrouwen aan de gevolgen van een mammacarcinoom. Dit betekende

6

een naar leeftijd gecorrigeerd sterftecijfer van 27 per 100.000 vrouwen. Ter vergelijking: in 1989 was dat nog 39 per 100.000 vrouwen.5 Het gevolg van de bovenstaande ontwikkelingen is dat er een toenemend aantal patiënten is met een mammacarcinoom in de voorgeschiedenis. Op 1 januari 2010 leefden er in Nederland naar schatting 150.000 vrouwen bij wie in het verleden de diagnose mammacarcinoom is gesteld. Dat wil zeggen dat bijna 2,5% van de volwassen vrouwelijke populatie borstkankerpatiënte is of is geweest.5 De toename van het aantal overlevenden van mammacarcinoom heeft ervoor gezorgd dat er in toenemende mate aandacht is voor de eventuele negatieve effecten die de ondergane behandeling op lange termijn kan veroorzaken. De omvang van de at-risk populatie benadrukt het belang hiervan. Behandeling. De behandeling van een mammacarcinoom kan bestaan uit één of meerdere van de volgende modaliteiten: chirurgie, radiotherapie, chemotherapie, hormoontherapie en een diverse groep systemische medicatie zoals trastuzumab. Binnen de afzonderlijke behandelingsvormen zijn er weer diverse mogelijkheden, met verschillende aangrijpingspunten op de tumor. Dit heeft tot gevolg dat de behandeling kan worden afgestemd op de kenmerken van de patiënt in kwestie. Daarbij zijn de eigenschappen van de tumor van groot belang, onder meer weergegeven in de Tumor Node Metastasis-classificatie (TNM) en stadiëring. Ook de aan- of afwezigheid van een aantal receptoren op de tumor is belangrijk. Voorbeelden daarvan zijn Her2- en oestrogeenreceptoren. Verder wordt gekeken naar patiëntkarakteristieken zoals leeftijd en comorbiditeit bij het maken van een behandelplan. Vrijwel alle patiënten ondergaan chirurgie om de tumor te laten verwijderen (90% in Nederland in 2009)5. De chirurgische behandeling is dus te beschouwen als de hoeksteen van de behandeling. Hierbij kan worden gekozen voor een ablatio mammae, ofwel het verwijderen van de gehele aangedane borst, of voor borstsparende chirurgie Bij deze laatste ingreep wordt de borst zoveel mogelijk intact gelaten. Ruim de helft (53%) van alle chirurgisch behandelde mammacarcinoompatiënten in 2009 koos daarvoor.5

Mammasparende chirurgie wordt in principe altijd aangevuld met radiotherapie. Daarmee wordt beoogd de eventueel resterende tumorcellen te behandelen. Er is aangetoond dat dit zowel de overleving als de kans op een recidief positief beïnvloedt.4,7 De combinatie van beperkte chirurgie met bestraling is gelijkwaardig gebleken aan ablatio mammae.4,8 De standaarddosering radiotherapie voor het mammacarcinoom is 50 Gray in fracties van 2 Gray in vijf weken, met eventueel daarna nog een gerichte tumorboost.4 Ook na ablatio mammae kan men in sommige gevallen besluiten tot aanvullende radiotherapie.4,9 Verder kan men kiezen voor adjuvante systemische therapie in de vorm van cytostatica en/of endocriene therapie. In de afgelopen decennia worden deze opties steeds vaker toegepast. In 2009 kreeg 70% van alle patiënten aanvullende behandeling in de vorm van chemo- en/of hormoontherapie ten opzichte van 34% in 1989.5 Door toegenomen kennis over tumoreigenschappen kunnen dergelijke behandelingen steeds meer worden toegespitst op de individuele patiënt.Er bestaan verschillende soorten cytostatica. Sinds het eerste gebruik van dergelijke medicatie zijn er voortdurend nieuwe middelen ontwikkeld. Chemotherapie wordt doorgaans in schema’s toegediend. Dergelijke schema’s bestaan uit combinaties van verschillende middelen. Met de ontwikkeling van nieuwe cytostatica zijn de voorgeschreven schema’s mee geëvolueerd. Men spreekt daarom wel van eerste, tweede en derde generatie chemotherapieschema’s.4 Twee belangrijke en veelvuldig gebruikte groepen cytostatica zijn de anthracyclines en de taxanen. Anthracycline bevattende schema’s zijn bewezen effectief10 en worden veelvuldig toegepast. Toevoeging van een taxaan aan dergelijke schema’s bleek in enkele studies een

7

betere overleving te geven.4 Ook taxaan bevattende schema’s zonder anthracyclines kunnen in vergelijking met anthracycline bevattende schema’s goede resultaten tonen.11 Momenteel zijn anthracycline bevattende schema’s nog te beschouwen als de gouden standaard wat betreft chemotherapie. Daar lijkt echter geleidelijk verandering in te komen door de inspanningen om de systemische adjuvante behandeling van het mammacarcinoom zoveel mogelijk af te stemmen op tumoreigenschappen. Op die manier hoopt men een toename van effectiviteit, afname van resistentie tegen de medicatie en een reductie van bijwerkingen te bewerkstelligen.8

Naast cytostatica wordt ook frequent gebruikt gemaakt van hormoontherapie. Oestrogeen- en/of progesteronreceptor positieve tumoren zijn gevoelig voor deze therapie. Omdat 65% van patiënten een dergelijke tumor heeft is dus bij ongeveer tweederde van alle borstkankerpatiënten endocriene therapie aangewezen. Een belangrijke factor is of de patiënte pre- of postmenopausaal is. Voor beide categorieën is het middel van eerste keus tamoxifen. Voor premenopausale vrouwen is ovariële ablatie of een combinatie van beide behandelingen ook een optie. Postmenopausale patiënten kunnen naast tamoxifen ook een aromataseremmer gebruiken. Er zijn aanwijzingen dat aromataseremmers voor deze groep patiënten, alleen of in combinatie met tamoxifen, effectiever zijn dan uitsluitend tamoxifen.8

De nieuwste generatie medicatie voor het mammacarcinoom is een diverse groep middelen met verschillende aangrijpingsmechanismen in het lichaam. Het monoklonale antilichaam trastuzumab is een veel gebruikt middel uit deze groep. Bij patiënten met een tumor met overexpressie van Her2 kan dit worden ingezet.8 Verder zijn er andere groepen biologicals in opkomst, zoals proteïnekinaseremmers. Deze worden in de praktijk vooralsnog spaarzaam gebruikt.

2.3 Vraagstelling literatuuronderzoekHet literatuuronderzoek werd op basis van de volgende vraag uitgevoerd: is er bewijs voor het bestaan van negatieve late effecten op de gezondheid van patiënten die adjuvante behandeling (chemotherapie en/of radiotherapie) hebben ondergaan voor een mammacarcinoom? De vraagstelling werd beperkt tot chemo- en radiotherapie, omdat deze gezamenlijk de belangrijkste adjuvante therapieën waren aan het einde van de twintigste eeuw, de periode waarop dit onderzoek zich concentreert. Hormoontherapie en de andere systemische middelen zijn recenter pas op de voorgrond getreden. Daarom werd het zinnig geacht deze niet bij de studie te betrekken. Deelvragen waren: - Waaruit bestaan de late effecten en door welke vormen van therapie voor mammacarcinoom worden zij veroorzaakt? - Hoe lang duurt het tot de effecten optreden na behandeling?

2.4 Zoekstrategie literatuuronderzoekEr is gezocht naar literatuur in de Pubmed en Cochrane databases. De zoektermen bestonden uit MeSH-termen. De volgende twee zoekopdrachten zijn in Pubmed uitgevoerd:

- cardiovascular diseases AND breast neoplasms AND therapeutics; - breast neoplasms AND neoplasms, second primary AND chemotherapy, adverse

effects AND radiotherapy, adverse effects.Beide opdrachten leverden duizenden resultaten in Pubmed. Er werd besloten om uitsluitend literatuur uit het jaar 2000 of later te selecteren, wat het aantal resultaten beperkte tot 1369 respectievelijk 105 voor bovenstaande zoekopdrachten. Hiervoor werd gekozen omdat de behandeling van het mammacarcinoom door de jaren heen is geëvolueerd. Meer recente therapieën hebben daarom vermoedelijk andere risicoprofielen voor het veroorzaken van late effecten dan hun voorgangers. Logischerwijs zijn de gevolgen van de huidige behandelingen

8

het meest relevant voor de medische praktijk, aangezien men daar momenteel en in de toekomst mee te maken zou kunnen krijgen. Ook zijn de late effecten van behandeling pas na verloop van tijd bekend. Omdat de overleving pas de laatste decennia is toegenomen kan er over late effecten dus ook pas later worden gerapporteerd.Vervolgens werd op basis van abstracts besloten welke studies geïncludeerd werden in het huidige onderzoek en welke niet bruikbaar werden geacht. Studies met eigen, originele cijfers en systematische meta-analyses werden geïncludeerd. Artikelen die niet aan deze criteria voldeden, zoals overzichtsartikelen zonder cijfers, werden geëxcludeerd. Daarbij werd beoordeeld of er daadwerkelijk werd gekeken naar de gevolgen van de behandeling van mammacarcinoom en hoe groot de studie in kwestie was. Bovenstaande zoekopdrachten leverden in de Cochrane database geen resultaten op. Tevens werd zonder resultaat in de Clinical Evidence database van het British Medical Journal gezocht.

2.5 Resultaten literatuuronderzoekIn bijlage I zijn alle 26 geïncludeerde studies systematisch weergegeven. De (mediane) follow-up varieert van 545 dagen tot 18,4 jaar. Het betreft overwegend retrospectief onderzoek (84,6%; 22 van 26). Daarnaast zijn er twee meta-analyses en twee prospectieve studies geïncludeerd. In totaal zijn 874.166 patiënten onderzocht. Wat betreft het aantal patiënten bestaan echter grote verschillen tussen de studies, met een minimum van 41 patiënten en een maximum van 420.076 (meta-analyse). Het onderzoek concentreert zich op radiotherapie en chemotherapie. In enkele gevallen werd ook gekeken naar hormoontherapie. Tien studies keken naar radiotherapie alleen, zes naar chemotherapie alleen. Tien studies keken naar zowel chemotherapie als radiotherapie, waaronder in vier gevallen tevens in combinatie met hormoontherapie. De studies zijn divers van opzet. In enkele studies vergeleek men gegevens van de studiepopulatie met de algemene populatie. Andere onderzoekers keken naar verschillen in late effecten na verschillende (vormen van) behandelingen. Ook waren er enkele studies met een case-control opzet, waarin patiënten werden vergeleken met controlepatiënten. Tevens werd er vergeleken tussen links- en rechtszijdige tumoren. De uitkomstparameters betroffen morbiditeit en mortaliteit, zowel cardiovasculair (o.a. hartfalen, ischemische hartziekte, CVA) als tweede primaire maligniteiten, waaronder acute myeloïde leukemie en secundair myelodysplastisch syndroom.

Relatie radiotherapie en cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteitIn zeven studies keek men naar de relatie tussen radiotherapie en cardiovasculaire mortaliteit.7,12-17 In vier gevallen vond men een significant hogere cardiovasculaire mortaliteit na radiotherapie.7,12,13,16 De drie studies die geen toename van cardiovasculaire mortaliteit aantoonden14,15,17 vergeleken linkszijdig met rechtszijdig bestraalde patiënten14,15 en bestraalde met niet bestraalde patiënten17. Hoewel in die studies geen significante effecten werden aangetoond werden wel aanwijzingen gevonden voor een hogere mortaliteit bij linkszijdige bestraling en radiotherapie in het algemeen.Vijf studies keken naar het optreden van cardiovasculaire morbiditeit na radiotherapie.15,18-21

Deze studies toonden allen een verhoogde kans op cardiovasculaire morbiditeit na radiotherapie. Correa et al. keken naar het effect van radiotherapie op de functie van de linkerventrikel (LVEF).18 Zij vonden een significant hoger percentage afwijkingen na bestraling op de linkermamma versus de rechter (59% vs. 8%; p = 0,001). De mediane tijd tot het optreden van een afwijking na radiotherapie was 15 jaar.

9

Harris et al. vergeleken ook links en rechts bestraalde patiënten.15 Zij vonden significant vaker klachten van pijn op de borst, coronaire ziekte en myocardinfarct bij linkszijdig bestraalde patiënten. Hooning et al. publiceerden over het optreden van cardiovasculaire morbiditeit na radiotherapie, alleen en in combinatie met chemotherapie.19 Voor de periode 1970-79 vonden zij verhoogde incidenties van myocardinfarct (HR 2,55; 95% CI 1,55-4,19) en hartfalen (HR 1,72; 95% CI 1,22-2,41) na bestraling op de internal mammary chain (een groep lymfeklieren langs de a. thoracis interna, ook wel bekend als a. mammaria interna, waar mammacarcinomen frequent naar draineren), zowel links als rechts. In de periode 1979-86 werd na bestraling van de internal mammary chain een significant verhoogd risico gezien op hartfalen (HR 2,66; 95% CI 1,27-5,61) en valvulaire dysfunctie (HR 3,17; 95% CI 1,90-5,29). Na 1979 werd een verhoogd risico gezien op hartfalen (HR 1,85; 95% CI 1,25-2,73) na radiotherapie in combinatie met chemotherapie in vergelijking met radiotherapie alleen.Scott et al. en Nilsson et al. keken beiden naar het optreden van cerebrovasculaire accidenten (CVA) na radiotherapie.20,21 In een meta-analyse concludeerden Scott et al. dat bestraling van de nek leidt tot een verhoogd risico op CVA.21 Het effect van bestraling op supraclaviculaire lymfeklieren kon niet worden verhelderd, maar leidde vermoedelijk niet tot een verhoogd risico. Nilsson et al. vonden geen significant verschil tussen radiotherapie en geen radiotherapie wat betreft het optreden van CVA.20 Bij nadere analyse vonden zij wel een significant hoger risico op CVA bij radiotherapie op de internal mammary chain en supraclaviculaire lymfeklieren versus geen radiotherapie en radiotherapie op andere gebieden (OR 1,8; 95% CI 1,1-2,8).

Relatie chemotherapie en cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteitDe studies naar de relatie tussen chemotherapie en cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit laten wisselende resultaten zien. Twee studies toonden een negatief effect aan van anthracycline bevattende chemotherapieschema’s op cardiale morbiditeit.22,23 Twee andere onderzoeken vonden geen evidente negatieve effecten van chemotherapie op cardiovasculaire morbiditeit,24,25 hoewel één van beiden liet zien dat patiënten behandeld met anthracyclines een significant (asymptomatische) lagere linkerventrikelejectiefractie (LVEF) hadden na 5 tot 8 jaar follow-up dan patiënten behandeld met andere chemotherapie. Dit effect was na 10-13 jaar echter verdwenen en de klinische relevantie ervan was onduidelijk.24 Noemenswaardig is dat de studies van Du et al.22 en Pinder et al.23 beiden aanzienlijk meer patiënten bevatten dan die van Ganz et al.24 en Sukel et al.25 (19.748 en 43.338 versus 180 en 648). Daardoor kan er meer gewicht worden toegekend aan de bevindingen van de twee eerstgenoemden. Du et al. vonden dat anthracycline bevattende chemotherapieschema’s ten opzichte van geen chemotherapie bij patiënten van 65 tot 90 jaar een verhoogd risico gaven op hartfalen (HR 1,25; 95% CI 1,07-1,46), cardiomyopathie (HR 1,95; 95% CI 1,44-1,62) en aritmieën (HR 1,16; 95% CI 1,02-1,33), maar niet op ischemie en geleidingsstoornissen.Pinder et al. constateerden een in de tijd toenemend, significant hoger risico op hartfalen na behandeling met anthracyclines versus andere chemotherapie bij patiënten van 66-70 jaar (HR 1,26; 95% CI 1,12-1,42). Bij patiënten van 71 tot 80 jaar werd dit effect niet gezien.

Relatie radiotherapie en tweede primaire maligniteitBerrington de Gonzalez et al. onderzochten het optreden van tweede primaire maligniteiten na radiotherapie in vergelijking met patiënten die geen radiotherapie ondergingen.26 Zij vonden een significant verhoogd risico voor patiënten die bestraald werden met 1 Gy of meer (RR 1,45; 95% CI 1,33-1,58, voor 1 Gy RR 1,09; 95% CI 1,04-1,15). Bij lagere stralingsbelasting werd geen verhoogd risico gezien. Er werden 5% meer contralaterale mammacarcinomen (95% CI 2-8%) en 6% andere solide maligniteiten gezien (95% CI 4-7%). Obedian et al.

10

deden vergelijkbaar onderzoek.27 Zij vonden geen verhoogde risico’s op tweede primaire maligniteiten, niet voor contralateraal mammacarcinoom noch voor andere tumoren.Woodward et al. keken onder andere naar het optreden van tweede primaire maligniteiten (uitgezonderd mammacarcinomen) bij patiënten die radiotherapie en/of chemotherapie ondergingen.17 Tussen de radiotherapie groep en de niet-radiotherapie groep werd geen significant verschil gevonden in het optreden van tweede primaire maligniteiten. Men vond wel significante associaties van hogere leeftijd en het ondergaan van meer dan tien cycli chemotherapie met een hogere frequentie van tweede primaire maligniteiten. Hooning et al. keken naar oorzaakspecifieke mortaliteit na zowel chemotherapie als radiotherapie.16 De studiepopulatie werd vergeleken met de algemene populatie. Er werd overall een licht verhoogd risico gezien op tweede primaire maligniteiten (SMR 1,16; 95% CI 1,03-1,29). Patiënten behandeld voor de 45e verjaardag hadden een verhoogd risico op mortaliteit door tweede primaire maligniteiten (SMR 2,0; 95% CI 1,6-2,7).In een latere studie keken Hooning et al. naar het optreden van contralateraal mammacarcinoom na behandeling met radiotherapie en/of chemotherapie.28 In totaal werd er een significant verhoogd risico gezien op contralateraal mammacarcinoom (SIR 2,91; 95% CI 2,66-3,18). Er werden significante trends gezien voor een hogere incidentie van contralateraal mammacarcinoom bij kortere follow-up, jongere leeftijd bij eerste behandeling en lagere bereikte leeftijd. Postmastectomie radiotherapie kende een significant lagere stralingslast dan postlumpectomie bestraling. Rubino et al. onderzochten het optreden van tweede primaire maligniteiten uitgezonderd niet-melanoom huidkanker en tweede primaire mammacarcinoom, na alle vormen van toegepaste behandeling.29 Het overall risico op tweede primaire maligniteiten was significant verhoogd (SIR 1,4; 95% CI 1,2-1,6). Dit risico werd hoger naarmate de patiënt jonger was ten tijde van behandeling. Radiotherapie vergeleken met geen radiotherapie toonde een significant verhoogd risico op tweede primaire maligniteit (SIR 1,6; 95% CI 1,1-2,3).In 2003 onderzochten Rubino et al. in een case-control studie het optreden van tweede primaire maligniteiten, uitgezonderd niet-melanoom huidkanker en tweede primaire mammacarcinoom en tweede primaire maligniteit van onbekende oorsprong, na alle vormen van toegepaste behandeling.30 In het geval van een tweede primaire maligniteit hadden patiënten in 75% van de gevallen radiotherapie ondergaan, versus 73% van de controles. Van de bestraalde patiënten hadden cases gemiddeld een hogere stralingsdosis ondergaan dan controles (3,1 Gy vs. 1,3 Gy). De leeftijd waarop RT werd ondergaan was niet significant van invloed op het risico op tweede primaire maligniteiten. Het risico op een tweede primaire maligniteit na het ondergaan van 25 Gy radiotherapie vs. geen radiotherapie was 6,7 keer hoger. Rutqvist et al. vergeleken in een gerandomiseerde klinische trial radiotherapie met chemotherapie.31 Zij vonden bij postmenopausale patiënten een significant verhoogd risico op tweede primaire maligniteiten (uitgezonderd contralateraal mammacarcinoom) na radiotherapie in vergelijking met chemotherapie (HR 2,01; 95% CI 1,2-3,3). Dit verschil was significant tot tien jaar follow-up. Na tien jaar kwam longcarcinoom significant vaker voor in de radiotherapiegroep. Darby et al. keken onder andere naar het optreden van longcarcinoom.13 Zij vergeleken de mortaliteitsratios van ipsilaterale en contralaterale longcarcinomen voor patiënten bestraald tussen 1973 en 1982. Er werd een significante trend gezien voor toenemende mortaliteit door ipsilaterale tumoren bestraald in de periode 1973-1982 (na minder dan 10 jaar follow-up mortaliteitsratio 1,17; 95% CI 0,62-2,19, 10-14 jaar follow-up 2,00; 95% CI 1,00-4,00, 15 jaar en later 2,71; 95% CI 1,65-4,48).Clarke et al. vonden na radiotherapie een verhoogde kans op contralaterale borstkanker (HR 1,18; SE 0,06, 2p = 0,002) en niet-borstkanker gerelateerde mortaliteit (HR 1,12; SE 0,04, 2p

11

= 0,001).7 Deze overtollige mortaliteit werd vooral veroorzaakt door cardiale ziekte (HR 1,27; SE 0,07, 2p = 0,0001) en longkanker (HR 1,78; SE 0,22, 2p = 0,0004).Relatie chemotherapie en tweede primaire maligniteitChaplain et al. onderzochten het optreden van therapie geïnduceerde acute myeloïde leukemie (t-AML) na adjuvante therapie voor mammacarcinoom.32 Zowel chemotherapie als radiotherapie werd onderzocht. Alle gevallen van AML traden op binnen vier jaar na behandeling. De kans op leukemie in het cohort t.o.v. de algemene populatie was significant verhoogd (SIR 7,4; 95% CI 3,5-13,5). Dit kwam hoofdzakelijk door de periode 1990-96. In de periode 1982-89 zag men een niet significant verhoogd risico. Radiotherapie alleen en chemotherapie alleen (inclusief anthracyclines) gaven geen verhoogde kans op AML. De combinatie van radiotherapie en chemotherapie leidde tot een sterk significant verhoogd risico op AML (SIR 28,5; 95% CI 12,3-56,2). Ook behandeling met mitoxantron liet een dergelijk effect zien (SIR 64,7; 95% CI 25,9-133,2). Het risico op AML was significant hoger in de leeftijdsgroep van 45-64 jaar tijdens behandeling. In de groep van 65 jaar en ouder werd geen significant verhoogd risico gezien. Tevens werd hogere dosering van chemotherapie geassocieerd met hoger risico op AML. Kroger et al. vonden na chemotherapie met mitoxantron een incidentie van secundaire myelodysplasie/AML van 0,94%.33 Linassier et al. zagen na behandeling met chemotherapie (waaronder mitoxantron en CMF) en radiotherapie een kans van 0,7% op het krijgen van t-AML in de periode van 24 tot 40 maanden na behandeling.34 Martin et al. onderzochten het optreden van t-AML en tweede primaire maligniteiten na adjuvante behandeling, waaronder chemotherapie en radiotherapie.35 Men vergeleek de studiepopulatie met de algemene populatie. Er werd een leeftijdsafhankelijk risico op t-AML gevonden. Tot en met 64 jaar werd er een significant verhoogd risico gezien. Bij patiënten van 65 jaar en ouder was dit niet het geval. Eenzelfde patroon werd gezien voor tweede primaire mammacarcinomen en ovariumcarcinomen. Tevens bestond er een tumorstadium afhankelijk risico op AML. Stadium III had een verhoogd risico ten opzichte van stadium I. Ook dit toonde eenzelfde leeftijdsdistributie. De onderzoekers vermoedden dat dit te maken had met de hogere frequentie van behandeling met chemotherapie bij stadium III patiënten. Radiotherapie was geassocieerd met een significant verhoogd risico op t-AML bij vrouwen van 65 jaar of ouder.Saso et al. keken naar het voorkomen van secundair myelodysplastisch syndroom (MDS) en AML na chemotherapie.36 Er werd een incidentie gezien van 15 per 100.000 patiënten per jaar follow-up. MDS/AML ontwikkelde zich gemiddeld 2,5 jaar na behandeling en het relatieve risico op het krijgen van MDS/AML na behandeling met chemotherapie versus geen behandeling was 10,1 (95% CI 3,5-16,7).Hooning et al. keken naar oorzaakspecifieke mortaliteit per behandeling.16 Zowel chemotherapie als radiotherapie werden in beschouwing genomen. Wanneer chemotherapie in combinatie met radiotherapie werd vergeleken met radiotherapie alleen werd een niet-significant verhoogd risico op sterfte door leukemie gezien voor de eerste groep. Dit werd beschouwd als een aanwijzing dat chemotherapie mogelijk leukemie kan veroorzaken.Rubino vond in twee verschillende studies verschillende uitkomsten.29,30 In 2000 werd een overall significant verhoogd risico gezien op tweede primaire maligniteiten na chemotherapie, in het bijzonder was het risico op baarmoederkanker verhoogd.29 Een volgend onderzoek in 2003 toonde echter geen significant effect van chemotherapie op het optreden van tweede primaire maligniteiten.30 Rutqvist et al. vergeleken in een gerandomiseerde klinische trial radiotherapie met chemotherapie.31 In de chemotherapiegroep werd geen verhoogd risico op tweede primaire maligniteiten gezien.

12

Beschouwing en conclusieDe geïncludeerde studies verschillen onderling sterk in opzet en uitkomstmaten. Daardoor is het vergelijken van de resultaten enigszins gecompliceerd. Er kunnen echter wel globale conclusies uit worden getrokken. Er kan worden gesteld dat er duidelijke aanwijzingen zijn dat radiotherapie kan leiden tot een toename van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit. Dit effect lijkt enkele decennia geleden echter groter te zijn geweest dan in meer recente jaren. Dat heeft vermoedelijk te maken met het feit dat de stralingsbelasting per patiënt is gedaald door verbeterde bestralingstechnieken, waaronder digitale planning van het bestralingsveld.Verder zijn in meerdere studies de effecten van linkszijdige en rechtszijdige bestraling onderling vergeleken. Daarbij werden in twee gevallen significante verschillen gevonden13,18

en twee studies zagen niet-significante trends richting toename van cardiale morbiditeit of mortaliteit bij linkszijdige bestraling14,15. Bestraling op de linkermamma lijkt meer late effecten te veroorzaken dan bestraling van de rechtermamma. Hoewel de resultaten wisselend zijn lijkt er een trend te zijn richting cardiovasculaire morbiditeit na chemotherapie. Vooral anthracyclines lijken hier aan bij te dragen. Dat is in lijn met de bekende cardiotoxiciteit van die groep cytostatica. Of radiotherapie een grotere kans op een tweede primaire maligniteit ten gevolge heeft is onduidelijk. De studies hiernaar tonen wisselende resultaten. Het lijkt zo te zijn dat radiotherapie tot de jaren ’70/’80 een toegenomen kans op tweede primaire maligniteiten met zich meedroeg, vooral contralaterale mammacarcinomen en longcarcinomen lijken vaker te zijn voorgekomen. Met de eerder genoemde verbeteringen in de radiotherapie lijken de kansen op tweede primaire maligniteiten echter te zijn afgenomen. Er zijn duidelijke aanwijzingen dat chemotherapie leidt tot een grotere kans op AML en MDS. Voor mitoxantron en ook andere, in de studies niet specifiek benoemde, cytostatica lijkt dit het geval te zijn. Om terug te komen op de vraagstelling van het literatuuronderzoek: er is bewijs dat patiënten met een mammacarcinoom die behandeld zijn met chemotherapie en/of radiotherapie daarvan negatieve late effecten kunnen ondervinden. Deze late effecten bestaan hoofdzakelijk uit toename van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit, waarbij vooral cardiale problematiek op de voorgrond staat, en toename van tweede primaire maligniteiten, waaronder AML en MDS. Linkszijdige radiotherapie en anthracyclines, waaronder mitoxantron, lijken de hoofdschuldigen te zijn. De meeste late effecten treden pas op jaren na de behandeling. Een uitzondering daarop zijn AML en MDS, die beiden kunnen optreden binnen enkele maanden tot 4 jaar na behandeling.

13

Hoofdstuk 3: materiaal en methoden

3.1 OnderzoeksopzetHet betrof een observationele studie in de vorm van een retrospectief cohortonderzoek.

3.2 VraagstellingLeidt adjuvante behandeling van mammacarcinoom met chemo- en/of radiotherapie tot een toename van cardiale en/of maligne morbiditeit na behandeling?Deelvraag was: Hoe lang duurt het tot de morbiditeit optreedt na behandeling?

3.3 OnderzoekspopulatieDe patiënten werden geselecteerd uit de database van het Registratie Netwerk Groningen (RNG). Dit netwerk is opgezet in 1989 en bestaat uit drie huisartsgroepspraktijken met 17 huisartsen. Het beslaat een populatie van omstreeks 30.000 patiënten uit de Noord-Nederlandse plaatsen Groningen, Hoogeveen en Sappemeer. De huisartsgroepspraktijken registreren dagelijks de geleverde patiëntenzorg en stellen deze data ter beschikking. Deze worden vervolgens opgeslagen in een anonieme database. Alle aangesloten huisartsen maken gebruik van het classificatiesysteem International Classification of Primary Care (ICPC) voor morbiditeit.

3.4 In- en exclusiecriteriaInclusie: vrouwen met een diagnose mammacarcinoom (ICPC X76) vóór 1998. Reden om voor dit afkappunt te kiezen was de latente tijd tussen de behandeling en het optreden van late effecten. Patiëntengegevens tot 1 januari 2011 werden geïncludeerd. Op deze manier was een follow-up duur van dertien jaar mogelijk voor alle patiënten.

Exclusie: systemische metastasen ten tijde van diagnose mammacarcinoom (TxNxM1). Ontbreken van vereiste patiëntgegevens voor analyse. Follow-up duur van minder dan tien jaar. Er werd gekozen voor de grens van tien jaar in verband met de reeds genoemde latente tijd tot het optreden van late effecten. Patiënten met metastasen of een recidief na initiële behandeling werden geëxcludeerd indien de follow-up van de behandeling daarvan korter was dan tien jaar.

3.5 VariabelenDe volgende patiëntengegevens werden geselecteerd: leeftijd, geslacht, datum diagnose X76, TNM-classificatie, lokalisatie tumor (links vs. rechts), ondergane behandeling voor het mammacarcinoom en ten slotte comorbiditeit vóór en na die behandeling en mortaliteit.Hiervoor werden drie verschillende bronnen gebruikt, allen gebaseerd op gegevens van het RNG. Ten eerste werd gebruik gemaakt van een database van een eerder binnen het RNG uitgevoerde studie naar patiënten met mammacarcinoom.37 Daarin waren reeds de patiëntkarakteristieken leeftijd, geslacht, datum diagnose en TNM-classificatie bepaald.Ten tweede werd direct uit de database van het RNG per patiënt de comorbiditeit vóór en na diagnose bepaald en gegevens over eventuele mortaliteit. Enkel morbiditeit die voor het eerst optrad na de behandeling van het mammacarcinoom werd geteld als potentieel laat effect. De derde en laatste methode van dataverzameling was dossieronderzoek ter plaatse van de desbetreffende huisartsgroepspraktijken. Gegevens over de locatie van het mammacarcinoom (links vs. rechts) en de ondergane behandeling werden verzameld uit het Huisarts Informatie Systeem (HIS).

14

Voor de variabelen (co-)morbiditeit en mortaliteit werd gebruik gemaakt van ICPC-codes, in overeenstemming met de registratie in het RNG door de huisartsen. Binnen de ICPC hebben de meest voorkomende klachten en aandoeningen een eigen code. Deze worden gebruikt om zorg in de huisartsenpraktijk systematisch te registreren. Mortaliteit wordt in dit onderzoek vastgesteld aan de hand van code A96: dood/overlijden. Huisartsen registreren deze code in combinatie met een code voor de vermoedelijke doodsoorzaak. In bijlage II staat vermeld welke codes zijn geïncludeerd aangaande comorbiditeit. Alle ICPC-codes zijn in overeenstemming met ICPC versie 4, Nederlands Huisartsen Genootschap, november 2009.

3.6 Categorieën Er werd besloten om de primaire uitkomstmaat morbiditeit na de diagnose mammacarcinoom te categoriseren in twee variabelen, namelijk cardiale morbiditeit en tweede primaire maligniteiten. Daar lagen twee redenen aan ten grondslag. Ten eerste de omvang van deze studie, die met een populatie van 99 patiënten relatief klein was. Een minderheid daarvan ondervindt de voor het onderzoek relevante morbiditeit. Dit leidde ertoe dat de waarden per individuele diagnose klein waren, wat het moeilijk maakte er betrouwbare uitspraken over te doen. Het groeperen van diagnosen was hiervoor een goede oplossing. Ten tweede vormden de resultaten van het literatuuronderzoek hier aanleiding toe. Daaruit bleek immers dat hoofdzakelijk cardiale morbiditeit en tweede primaire maligniteiten worden veroorzaakt door behandeling van mammacarcinoom met chemotherapie en/of radiotherapie. De groep cardiale morbiditeit bevatte de volgende ICPC-codes: K74, K75, K76, K77, K83, K84. De groep tweede primaire maligniteiten bestond uit de volgende ICPC-codes: B72, B73, B74, D74, D75, D76, D77, F74, H75, K72, L71, N74, R84, R85, S77, T71, U75, U76, U77, X75, X77.De studiepopulatie werd verdeeld in groepen op basis van de ondergane behandeling voor het mammacarcinoom. De mogelijke behandelingen bestonden uit verschillende combinaties van chirurgie, chemotherapie en radiotherapie. Tevens werd gekeken of de linker- of rechtermamma was aangedaan. Dit alles leidde tot een indeling in zeven groepen:

- groep 1: chirurgie- groep 2: chirurgie en radiotherapie, eventueel i.c.m. chemotherapie

o groep 3: chirurgie en radiotherapie, geen chemotherapie groep 4: chirurgie en radiotherapie links, geen chemotherapie groep 5: chirurgie en radiotherapie rechts, geen chemotherapie

- groep 6: chirurgie en chemotherapie, eventueel i.c.m. radiotherapieo groep 7: chirurgie en chemotherapie, geen radiotherapie

Groep 1 werd beschouwd als de controlegroep. Deze patiënten hadden immers wel een mammacarcinoom gehad, maar hadden daar geen adjuvante therapie in de vorm van chemo- en/of radiotherapie voor ondergaan. Vooraf werd aangenomen dat deze groep grotendeels gelijk was aan de patiënten die wél adjuvant behandeld werden, bijvoorbeeld wat betreft premorbide risicofactoren en morbiditeit. Het voornaamste verschil tussen de chirurgiegroep en de andere groep zou de ondergane adjuvante behandeling zijn. Daarom leek groep 1 geschikt als referentiegroep om de negatieve late effecten van die adjuvante therapie te analyseren.

3.7 Ethiek en wetgevingVoor deze studie was geen goedkeuring van een medisch-ethische toetsingscommissie (METC) vereist. De wettelijke verplichting tot een dergelijke toetsing is geregeld in de Wet medisch-wetenschappelijk onderzoek met mensen (WMO) die op 1 januari 1999 in werking is getreden. Binnen de reikwijdte van deze wet valt medisch-wetenschappelijk onderzoek

15

waarbij personen aan handelingen worden onderworpen of hen gedragsregels worden opgelegd.38 In deze studie was daarvan geen sprake, het betrof immers uitsluitend observationeel (dossier)onderzoek.De Wet op de geneeskundige behandelingsovereenkomst (WGBO) en de Wet bescherming persoonsgegevens (Wbp) waren wel van toepassing op dit onderzoek. In het kader daarvan dient het volgende te worden opgemerkt. Er werd gebruikt gemaakt van patiëntengegevens uit het RNG. Bij inclusie in deze database wordt patiënten gevraagd om informed consent en dit wordt schriftelijk vastgelegd. Daarmee geeft de patiënt toestemming voor het gebruik van zijn of haar gegevens voor wetenschappelijke doeleinden.Daarnaast diende er voor aanvang van het dossieronderzoek in de praktijk een protocol te worden ondertekend door de onderzoeker, de desbetreffende huisarts en een medewerker van het RNG. Daarin verklaarde men de zorgvuldigheidseisen ten aanzien van de privacy van patiënten in acht te zullen nemen. Het dossieronderzoek vond plaats onder de verantwoordelijkheid van de huisarts in kwestie. Zie voor een voorbeeld van dit protocol bijlage III. Met de twee bovenstaande maatregelen werd voldaan aan de gestelde eisen in de WGBO en de Wbp.

3.8 StatistiekVoor het beheren en bewerken van de patiëntengegevens werd gebruik gemaakt van Microsoft Acces en SPSS, versie 16.0. Statistische berekeningen werden uitgevoerd in SPSS, versie 16.0.Voor de statistische analyse is gebruik gemaakt van Chi-kwadraattoetsen en onafhankelijke T-toetsen voor het vergelijken van groepen onderling en van Cox regressie analyse voor het berekenen van hazard ratios voor tijd tot comorbiditeit na behandeling van mammacarcinoom. Bij alle toetsen werd p < 0,05 als significant beschouwd.

16

Hoofdstuk 4: resultaten

4.1 OnderzoekspopulatieIn de database van het RNG werden 181 patiënten geïdentificeerd waarbij voor 1 januari 1998 de diagnose mammacarcinoom is gesteld. Eén patiënte werd geëxcludeerd op basis van het bestaan van metastasen ten tijde van de diagnose. 48 patiënten hadden een follow-up duur van minder dan tien jaar en werden daarom geëxcludeerd. 22 patiënten werden uitgesloten wegens ontbrekende informatie. Ten slotte werden elf patiënten geëxcludeerd op basis van een recidief of metastase met een follow-up van minder dan tien jaar. In totaal werden 82 patiënten geëxcludeerd. De resterende 99 patiënten, ofwel 54,7% van de uit het RNG geselecteerden, werden geïncludeerd voor statistische analyse. Zie figuur I voor een flowdiagram van het inclusieproces.

Figuur I. Flowdiagram van inclusie patiënten

4.2 Kenmerken populatie ten tijde van diagnose mammacarcinoomTabel I geeft een overzicht van enkele kenmerken van de gehele patiëntenpopulatie en de eerste zes behandelingsgroepen ten tijde van de diagnose van het mammacarcinoom. Groep 7 (enkel chemotherapie) werd geschrapt, omdat deze slechts vier patiënten betrof. Er zijn enkele noemenswaardige verschillen tussen de groepen. Ten eerste is dat de gemiddelde leeftijd ten tijde van de diagnose mammacarcinoom. Voor de gehele populatie was deze 51,5 jaar. Men kan zien dat de chirurgiegroep op dat moment met 56,5 jaar ouder was dan de andere groepen, groep 6 was met 41,2 jaar de jongste van alle groepen. Onafhankelijke T-testen toonden dat de chirurgiegroep significant ouder was dan groep 2 (p =

17

181 patiënten geselecteerd uit RNG database met code X76 voor 1998

180 patiënten behandeld met curatieve intentie

110 patiënten behandeld met curatieve intentie, follow-up van tien jaar of meer en volledige gegevens

132 patiënten behandeld met curatieve intentie en follow-up van tien jaar of meer

1 patiënt met metastasen ten tijde van diagnose

22 patiënten met ontbrekende gegevens

48 patiënten follow-up minder dan tien jaar

11 patiënten behandeld voor metastase en/of recidief met follow-up van minder dan tien jaar

99 patiënten geïncludeerd voor analyse

0,000), 3 (p = 0,021), 4 (p = 0,019) en 6 (p = 0,000). Tevens werd gevonden dat groep 4 en 5 wat dit betreft niet significant verschilden, groep 3 en 6 echter wel (p = 0,003).Verder is te zien dat groep 6 een hoger percentage patiënten bevat dan de andere groepen met een tumorstatus van T3 en een positieve lymfeklierstatus. Ten slotte kan worden opgemerkt dat de comorbiditeit ten tijde van of voor de diagnose mammacarcinoom ongelijk verdeeld was. In de chirurgiegroep (groep 1) werd de meeste morbiditeit gezien.

Tabel I. Kenmerken studiepopulatie ten tijde van diagnose. Groep 1 is chirurgie, groep 2 radiotherapie evt. i.c.m. chemotherapie, groep 3 radiotherapie, groep 4 radiotherapie links, groep 5 radiotherapie rechts en groep 6 is chemotherapie evt. i.c.m. radiotherapie.

Patiënten (n=99)

Groep 1(n=46)

Groep 2(n=49)

Groep 3(n=34)

Groep 4(n=16)

Groep 5(n=18)

Groep 6(n=19)

Praktijk- Groningen- Sappemeer- Hoogeveen

34,3% (n=34)33,3% (n=33)32,3% (n=32)

34,8% (n=16)37,0% (n=17)28,3% (n=13)

30,6% (n=15)32,7% (n=16)36,7% (n=18)

29,4% (n=10)26,5% (n=9)44,1% (n=15)

18,8% (n=3)31,3% (n=5)50,0% (n=8)

38,9% (n=7)22,2% (n=4)38,9% (n=7)

42,1% (n=8)36,8% (n=7)21,1% (n=4)

Gemiddelde leeftijd t.t.v. diagnose X76 in jaren (SD)

51,5 (12,3) 56,5 (12,0) 47,4 (10,8) 50,3 (11,1) 48,5 (9,8) 51,9 (12,1) 41,2 (7,2)

Tumorlateraliteit- Links- Rechts- Beiderzijds

46,5% (n=46)51,5% (n=51)2,0% (n=2)

43,5% (n=20)52,2% (n=24)4,3% (n=2)

48,9% (n=24)51,0% (n=25)-

47,1% (n=16)52,9% (n=18)-

100% (n=16)--

-100% (n=18)-

52,6% (n=10)47,4% (n=9)-

Tumorstatus- T0- T1- T2- T3- T4- onbekend

5,6% (n=4)62,5% (n=45)25,0% (n=18)4,2% (n=3)2,8% (n=2)- (n=27)

10,3% (n=3)55,2% (n=16)27,6% (n=8)3,4% (n=1)3,4% (n=1)- (n=17)

2,4% (n=1)65,9% (n=27)24,4% (n=10)4,9% (n=2)2,4% (n=1)- (n=8)

3,7% (n=1)74,1% (n=20)18,5% (n=5)- (n=0)3,7% (n=1)- (n=7)

9,1% (n=1)81,8% (n=9)9,1% (n=1)- (n=0)- (n=0)- (n=5)

- (n=0)68,8% (n=11)25,0% (n=4)- (n=0)6,3% (n=1)- (n=2)

- (n=0)56,3% (n=9)31,3% (n=5)12,5% (n=2)-(n=0)- (n=3)

Lymfeklierenstatus- Nee- Ja - Onbekend

66,7% (n=58)33,3% (n=29)- (n=12)

87,2% (n=34)12,8% (n=5)- (n=7)

54,5% (n=24)45,5% (n=20)- (n=5)

76,7% (n=23)23,3% (n=7)- (n=4)

84,6% (n=11)15,4% (n=2)- (n=3)

70,6% (n=12)29,4% (n=5)- (n=1)

5,6% (n=1)94,4% (n=17)- (n=1)

Behandeling- Chirurgie- Chirurgie + RT- Chirurgie + CT- Chirurgie + RT + CT

46,5% (n=46)34,4% (n=34)4,0% (n=4)15,2% (n=15)

100% (n=46)---

-69,4% (n=34)-30,6% (n=15)

-100% (n=34)--

-100% (n=16)--

-100% (n=18)--

--21,1% (n=4)78,9% (n=15)

Radiotherapie- Nee- Ja

50,5% (n=50)49,5% (n=49)

100% (n=46)-

-100% (n=49)

-100% (n=34)

-100% (n=16)

-100% (n=18)

21,1% (n=4)78,9% (n=15)

Chemotherapie- Nee - Ja

80,8% (n=80)19,2% (n=19)

100% (n=46)-

69,4% (n=34)30,6% (n=15)

100% (n=34)-

100% (n=16)-

100% (n=18)-

-100% (n=19)

Comorbiditeit t.t.v. of voor diagnose X76- Cardiaal - Hypertensie- Diabetes mellitus - Vetstofwisselingsstoornis- Cerebrovasculair accident- Andere maligniteit

2,0% (n=2)12,1% (n=12)5,1% (n=5)3,0% (n=3)1,0% (n=1)2,0% (n=2)

4,3% (n=2)19,6% (n=9)8,7% (n=4)6,5% (n=3)2,2% (n=1)4,3% (n=2)

- (n=0)6,1% (n=3)2,0% (n=1)- (n=0)- (n=0)- (n=0)

- (n=0)8,8% (n=3)2,9% (n=1)- (n=0)- (n=0)- (n=0)

- (n=0)- (n=0)6,2% (n=1)- (n=0)- (n=0)- (n=0)

- (n=0)16,7% (n=3)- (n=0)- (n=0)- (n=0)- (n=0)

- (n=0)- (n=0)- (n=0)- (n=0)- (n=0)- (n=0)

4.3 Kenmerken populatie ten tijde van einde follow-upTabel II toont enkele kenmerken van alle groepen aan het einde van de follow-up periode. Hier is te zien dat de gemiddelde follow-up duur 19,7 jaar betreft. 22,2% van alle patiënten is overleden tijdens de follow-up. De behandelingsgroepen verschillen daarin, met waarden van 10,5% (groep 6) tot en met 30,4% (groep 1). Bij statistische toetsing middels Chi-kwadraattoetsen werden echter geen significante verschillen gevonden. Dit in tegenstelling tot de gemiddelde leeftijd ten tijde van overlijden. Wat dat betreft werd een significant verschil gevonden tussen groep 6 en groep 1 (p = 0,042), waarbij de chemotherapiegroep overlijdt op jongere leeftijd. Bij ongeveer een derde van alle patiënten werd tijdens follow-up een cardiale diagnose gesteld. De gemiddelde duur van follow-up tot die diagnose was 12,7 jaar. Een vijfde van de

18

populatie kreeg een tweede primaire maligniteit, na gemiddeld 16,1 jaar follow-up. Ook hier werden geen significante verschillen gevonden. Van de radiotherapiegroep (3) kreeg 32,4% een cardiale diagnose, na gemiddeld 14,6 jaar follow-up. 17,6% kreeg een tweede primaire maligniteit na gemiddeld 19,8 jaar. Voor de chemotherapiegroep (6) waren deze getallen 36,8% en 11,3 jaar voor cardiale morbiditeit en 26,3% en 17,4 jaar voor tweede primaire maligniteiten. Initiële toetsing met Chi-kwadraattoetsen (morbiditeit) en onafhankelijke T-testen (follow-up tot morbiditeit) toonde geen significante verschillen tussen de adjuvante behandelgroepen (2 t/m 6) en groep 1 (chirurgie). Ook de groepen radiotherapie rechts (5) en radiotherapie links (4) en chemotherapie eventueel in combinatie met radiotherapie (6) en radiotherapie (3) werden onderling vergeleken, zonder significante resultaten.

Tabel II. Resultaten ten tijde van einde follow-up. Groep 1 is chirurgie, groep 2 radiotherapie evt. i.c.m. chemotherapie, groep 3 radiotherapie, groep 4 radiotherapie links, groep 5 radiotherapie rechts en groep 6 is chemotherapie evt. i.c.m. radiotherapie.

Patiënten (n=99)

Groep 1(n=46)

Groep 2(n=49)

Groep 3(n=34)

Groep 4(n=16)

Groep 5(n=18)

Groep 6(n=19)

Gemiddelde duur follow-up in jaren (SD) 19,7 (7,1) 19,7 (6,8) 19,5 (7,6) 20,1 (8,3) 20,3 (10,5) 19,9 (6,2) 18,7 (5,8)

Mortaliteit 22,2% (n=22) 30,4% (n=14) 14,3% (n=7) 17,6% (n=6) 12,5% (n=2) 22,2% (n=4) 10,5% (n=2)

Gemiddelde leeftijd t.t.v. overlijden in jaren (SD)

79,9 (8,6) 81,1 (8,6) 79,0 (9,0) 81,5 (6,7) 79,0 (11,3) 82,8 (5,1) 67,0 (4,2)

Cardiale diagnose tijdens follow-up 32,3% (n=32) 30,4% (n=14) 32,7% (n=16) 32,4% (n=11) 37,5% (n=6) 27,8% (n=5) 36,8% (n=7)

Gemiddelde tijd tot cardiale diagnose in jaren (SD)

12,7 (8,7) 11,9 (6,3) 13,5 (10,9) 14,6 (12,3) 18,3 (15,4) 10,2 (5,7) 11,3 (6,4)

Tweede primaire maligniteit tijdens follow-up

20,2% (n=20) 19,6% (n=9) 22,4% (n=11) 17,6% (n=6) 18,8% (n=3) 16,7% (n=3) 26,3% (n=5)

Gemiddelde tijd tot tweede primaire maligniteit in jaren (SD)

16,1 (9,3) 12,9 (7,5) 18,7 (10,2) 19,8 (11,9) 18,3 (17,9) 21,3 (5,0) 17,4 (8,8)

Status 01-01-2011- Ingeschreven in het RNG- Overleden- Verhuisd- Naar andere huisarts- Naar verpleeghuis

63,6% (n=63)22,2% (n=22)8,1% (n=8)5,1% (n=5)1,0% (n=1)

56,5% (n=26)30,4% (n=14)6,5% (n=3)4,3% (n=2)2,2% (n=1)

67,3% (n=33)14,3% (n=7)12,2% (n=6)6,1% (n=3)- (n=0)

70,6% (n=24)17,6% (n=6)8,8% (n=3)2,9% (n=1)- (n=0)

68,8% (n=11)12,5% (n=2)12,5% (n=2)6,2% (n=1)- (n=0)

72,2% (n=13)22,2% (n=4)5,6% (n=1)- (n=0)- (n=0)

63,2% (n=12)10,5% (n=2)15,8% (n=3)10,5% (n=2)- (n=0)

4.4 Resultaten Cox regressie analysesNaar aanleiding van de initiële onderzoeksresultaten werd besloten om middels Cox regressie analyses de data verder te bestuderen. Een belangrijke reden hiervoor was het feit dat er geen significante verschillen werden aangetoond wat betreft de primaire uitkomstmaten cardiale morbiditeit en tweede primaire maligniteiten terwijl er wel significante verschillen bleken te bestaan tussen de groepen in leeftijd ten tijde van diagnose. Er werden per adjuvante behandelingsgroep (2 t/m 6) zes analyses uitgevoerd, dat wil zeggen drie analyses voor beide primaire uitkomstmaten. Eerst werd een univariate analyse verricht waarin de follow-up tot diagnose (cardiaal of tweede primaire maligniteit) per behandelingsgroep werd vergeleken met de chirurgiegroep. Daarnaast werden nog twee bivariate analyses uitgevoerd per groep, namelijk één met een correctie voor de leeftijd ten tijde van einde follow-up en één met een correctie voor de leeftijd ten tijde van diagnose mammacarcinoom. Naast de vergelijkingen van groep 2 t/m 6 met de chirurgiegroep werden ook analyses uitgevoerd waarin radiotherapie rechts (groep 5) en links (4) en radiotherapie (3) en chemotherapie (6) met elkaar werden vergeleken. De resultaten hiervan staan vermeld in tabel III (cardiale morbiditeit) en tabel IV (tweede primaire maligniteiten).

19

Tabel III. Hazard ratios met 95% betrouwbaarheidsintervallen voor cardiale morbiditeit tijdens follow-up. Groep 1 is chirurgie, groep 2 radiotherapie evt. i.c.m. chemotherapie, groep 3 radiotherapie, groep 4 radiotherapie links, groep 5 radiotherapie rechts en groep 6 is chemotherapie evt. i.c.m. radiotherapie.

Univariate analyse Bivariate analyse: gecorrigeerd voor leeftijd t.t.v. einde follow-up

Bivariate analyse: gecorrigeerd voor leeftijd t.t.v. diagnose X76

Groep 1 (n=46) - - -

Groep 2 (n=49)vs. chirurgie (n=46)

0,90 (0,43-1,90)p = 0,778

0,67 (0,28-1,63)p = 0,377

1,45 (0,59-3,54)p = 0,415

Groep 3 (n=34)vs. chirurgie (n=46)

0,77 (0,33-1,80)p = 0,553

0,63 (0,25-1,59)p = 0,332

1,19 (0,46-3,06)p = 0,717

Groep 4 (n=16)vs. chirurgie (n=46)

0,53 (0,17-1,65)p = 0,275

0,24 (0,06-1,05)p = 0,058

0,97 (0,19-4,91)p = 0,968

Groep 5 (n=18)vs. chirurgie (n=46)

1,38 (0,46-4,10)p = 0,566

1,34 (0,44-4,03)p = 0,608

1,40 (0,47-4,21)p = 0,544

Groep 6 (n=19) vs. chirurgie (n=46)

1,37 (0,52-3,61)p = 0,523

0,80 (0,15-4,28)p = 0,798

2,44 (0,55-10,88)p = 0,242

Groep 5 (n=18)vs. groep 4 (n=16)

1,49 (0,39-5,65)p = 0,560

1,59 (0,41-6,15)p = 0,500

0,47 (0,05-4,18)p = 0,499

Groep 6vs. groep 3 (n=49)

1,10 (0,36-3,32)p = 0,871

0,71 (0,16-3,09p = 0,644

2,32 (0,56-9,61)p = 0,244

Tabel IV. Hazard ratios met 95% betrouwbaarheidsintervallen voor tweede primaire maligniteiten tijdens follow-up. Groep 1 is chirurgie, groep 2 radiotherapie evt. i.c.m. chemotherapie, groep 3 radiotherapie, groep 4 radiotherapie links, groep 5 radiotherapie rechts en groep 6 is chemotherapie evt. i.c.m. radiotherapie.

Univariate analyse Bivariate analyse: gecorrigeerd voor leeftijd t.t.v. einde follow-up

Bivariate analyse: gecorrigeerd voor leeftijd t.t.v. diagnose X76

Groep 1 (n=46) - - -

Groep 2 (n=49)vs. chirurgie (n=46)

0,47 (0,18-1,24)p = 0,125

0,42 (0,15-1,21)p = 0,107

0,93 (0,28-3,08)p = 0,911

Groep 3 (n=34)vs. chirurgie (n=46)

0,44 (0,13-1,47)p = 0,184

0,44 (0,13-1,47)p = 0,182

0,83 (0,22-3,20)p = 0,790

Groep 4 (n=16)vs. chirurgie (n=46)

0,61 (0,13-2,88)p = 0,530

0,61 (0,13-2,87)p = 0,529

1,62 (0,22-11,92)p = 0,634

Groep 5 (n=18)vs. chirurgie (n=46)

0,33 (0,07-1,59)p = 0,169

0,40 (0,08-1,99)p = 0,262

0,61 (0,12-3,23)p = 0,563

Groep 6 (n=19) vs. chirurgie (n=46)

0,50 (0,15-1,67)p = 0,261

0,78 (0,14-4,26)p = 0,772

2,08 (0,31-14,09)p = 0,452

Groep 5 (n=18)vs. groep 4 (n=16)

0,99 (0,16-6,12)p = 0,988

0,82 (0,06-10,44)p = 0,876

0,59 (0,06-5,40)p = 0,637

Groep 6vs. groep 3 (n=49)

1,31 (0,37-4,62)p = 0,676

0,382 (0,05-2,88)p = 0,350

2,53 (0,48-13,25)p = 0,272

Zoals in beide tabellen te zien is werden er geen significante resultaten gevonden. De correctie voor de leeftijd ten tijde van einde van de follow-up zorgde over het algemeen voor kleine verschillen ten opzichte van de univariate analyse. De correctie voor de leeftijd ten tijde van de diagnose mammacarcinoom toonde grotere verschillen. Dit was met name het geval bij de vergelijkingen met groep 6. Naar aanleiding van die observatie werd een oriënterende kruistabel gemaakt waarin leeftijd ten tijde van diagnose en behandeling tegen elkaar werden uitgezet. Daarin was zichtbaar dat jongere patiënten vaker met chemo- en/of radiotherapie werden behandeld dan oudere patiënten.

20

Hoofdstuk 5: discussie/conclusie

5.1 Samenvatting resultatenIn deze studie werd gekeken naar de prevalentie van cardiale en maligne morbiditeit na adjuvante behandeling in de vorm van chemo- en/of radiotherapie voor mammacarcinoom. Hiertoe werden vijf verschillende groepen van adjuvante behandeling onderscheiden die vervolgens onderling werden vergeleken en met een groep van enkel met chirurgie behandelde patiënten.Er werd een significant verschil gezien in leeftijd ten tijde van diagnose voor de adjuvante behandelgroepen versus de chirurgiegroep. Laatstgenoemde groep was ouder. Tevens werd gezien dat de adjuvante behandelgroepen doorgaans een verder gevorderd stadium van ziekte hadden op het moment van diagnose dan de chirurgiegroep. Dit was in overeenstemming met de verwachting vooraf. De chirurgiegroep had meer comorbiditeit dan de andere groepen ten tijde van of voor de diagnose mammacarcinoom. De gemiddelde follow-up voor de gehele populatie was 19,7 jaar. In die periode overleed 22,2% van de totale populatie op een gemiddelde leeftijd van 79,9 jaar. De chemotherapiegroep had een significant lagere gemiddelde leeftijd van overlijden dan de chirurgiegroep.Tijdens follow-up kreeg 32,3% van de totale populatie een cardiale diagnose, na gemiddeld 12,7 jaar follow-up. Bij 20,2% werd een diagnose tweede primaire maligniteit gesteld, na een gemiddelde follow-up duur van 16,1 jaar. De adjuvante behandelgroepen verschilden op deze kenmerken niet significant met de chirurgiegroep. Tevens werden de groepen radiotherapie rechts (groep 5) en links (4) en chemotherapie eventueel in combinatie met radiotherapie (6) en radiotherapie (3) met elkaar vergeleken. Ook hier werden geen significante resultaten gevonden.Verder werden er Cox regressie analyses uitgevoerd. Naast vergelijkingen van adjuvante behandelgroepen met de chirurgiegroep werden ook radiotherapie rechts en links met elkaar vergeleken, evenals chemotherapie eventueel in combinatie met chemotherapie en enkel radiotherapie. Zowel univariate analyses als twee bivariate analyses, waarin werd gecorrigeerd voor leeftijd ten tijde van einde follow-up respectievelijk leeftijd ten tijde van diagnose mammacarcinoom, lieten geen significante resultaten zien.

5.2 Bespreking resultatenBaseline kenmerken. Er werden enkele verschillen gezien tussen de groepen ten tijde van diagnose mammacarcinoom. Ten eerste in de gemiddelde leeftijd ten tijde van diagnose mammacarcinoom. De chirurgiegroep (1) was ouder dan de andere groepen, met uitzondering van radiotherapie rechts. Tevens was de groep radiotherapie (3) significant ouder dan de chemotherapiegroep (6). Dit kan mogelijk verklaard worden door het feit dat de leeftijd waarop de diagnose mammacarcinoom wordt gesteld van invloed is op de behandeling die wordt ingesteld. In een oriënterende kruistabel bleek dat in deze studie duidelijk het geval te zijn. Jongere patiënten ten tijde van diagnose hadden een grotere kans om behandeld te worden met zowel chemotherapie als radiotherapie dan oudere patiënten. Het lijkt zo te zijn dat bij oudere patiënten minder snel gekozen word voor een meer ingrijpende behandeling, mogelijk mede veroorzaakt door een gemiddeld minder ver gevorderd stadium van ziekte op oudere leeftijd. Met andere woorden: bij jongere patiënten is de kans op een agressieve, ernstigere vorm van ziekte groter.Ten tweede werd er verschil gezien in de tumorstatus en lymfeklierstatus. Groep 6 bevatte een hoger percentage patiënten met tumorstatus van T3 en patiënten met een positieve lymfeklierstatus dan de andere groepen. Dit is in lijn met de verwachtingen. Chemotherapie (eventueel in combinatie met radiotherapie) wordt immers enkel voorgeschreven bij meer gevorderde stadia van ziekte. Ten slotte verschilde de comorbiditeit. In de chirurgiegroep

21

werd het merendeel van de morbiditeit gezien. Dit kan vermoedelijk worden toegeschreven aan de hogere leeftijd van deze groep, waardoor meer morbiditeit kan worden verwacht.Kenmerken einde follow-up. Opvallend was dat in de chirurgiegroep aanzienlijk meer patiënten overleden dan in de andere groepen (niet significant). Dit kan worden verklaard door de hogere gemiddelde leeftijd van de chirurgiegroep bij aanvang van de follow-up. Daardoor kon een grotere kans op overlijden worden verwacht.Er werd een significant verschil gezien tussen de gemiddelde leeftijd van overlijden in de chirurgiegroep en de chemotherapiegroep. Dit kan worden verklaard door de significant lagere leeftijd en het meer gevorderde stadium van ziekte ten tijde van diagnose mammacarcinoom in de chemotherapiegroep. Daarnaast overleden er slechts twee patiënten in groep 6, ten opzichte van veertien in groep 1. Daardoor ontstond een grote kans op toevalsbevindingen.Cox regressie analyses. De Cox regressie analyses toonden geen significante verschillen tussen de verschillende groepen wat betreft cardiale morbiditeit en tweede primaire maligniteiten. De bivariate analyse waarin werd gecorrigeerd voor de leeftijd ten tijde van diagnose mammacarcinoom toonde grote verschillen met de univariate analyse in vergelijking met de correctie voor leeftijd ten tijde van einde follow-up. Vooral opvallend waren de vergelijkingen waarbij groep 6 betrokken was. Daar waren de genoemde verschillen het duidelijkst zichtbaar. Een verklaring hiervoor is het reeds genoemde effect dat de leeftijd waarop de diagnose mammacarcinoom werd gesteld van invloed was op de behandeling die werd gegeven. Dit creëert bias door indicatie. Primaire uitkomstmaten. Er werd niet aangetoond dat na adjuvante behandeling voor mammacarcinoom significant vaker cardiale morbiditeit en tweede primaire maligniteiten voorkomen dan na enkel chirurgie. Ook werden daarin tussen radiotherapie rechts (5) en radiotherapie links (4) en tussen groep 6 en groep 3 geen significante verschillen gevonden. Dit was in overeenstemming met de resultaten van enkele studies14,17,24,25,27, maar in tegenstelling tot de tendens in de literatuur7,13,18-23,26,28-36, zoals besproken in hoofdstuk 2. De reden voor deze tegenstelling is niet eenduidig. Een essentieel verschil met zes van de studies waarin bewijs werd gevonden voor late effecten is dat in dit onderzoek de chirurgiegroep als referentie gold, terwijl in die studies werd vergeleken met de algemene populatie.19,28,29,32,35,36

Het is de vraag of de algemene populatie dezelfde kansen heeft op morbiditeit als patiënten met mammacarcinoom. Mogelijk heeft laatstgenoemde groep een grotere kans op de onderzochte uitkomstmaten.2 Hierdoor zou men voor patiënten met mammacarcinoom behandeld met chemo- en/of radiotherapie verhoogde risico’s op late morbiditeit kunnen aantonen in vergelijking met de algemene populatie, maar niet in vergelijking met uitsluitend met chirurgie behandelde borstkankerpatiënten.Een sterk punt van dit onderzoek is de lange follow-up. In vergelijking met de meeste van de geïncludeerde studies in het literatuuronderzoek is deze namelijk langer. Een belangrijk verschil met de reeds bestaande literatuur is de omvang van de patiëntenpopulatie. In de meeste studies heeft deze een omvang van enkele honderden patiënten of meer, in tegenstelling tot de 99 patiënten in dit onderzoek. Mogelijk maakt dit het moeilijker om late effecten aan te tonen.Verder is een verschil met de bestaande literatuur dat in de meeste studies inclusiecriteria werden gehanteerd betreffende de leeftijd van patiënten en/of de periode waarin zij behandeld zijn. In dit onderzoek zijn dergelijke eisen niet gesteld, uitgezonderd de voorwaarde dat de diagnose mammacarcinoom voor 1 januari 1998 gesteld was. Dit heeft er toe geleid dat de onderzochte populatie meer heterogeen was wat betreft bovengenoemde kenmerken. Dat wil zeggen dat er veel verschillen bestonden tussen de jaren van diagnose en daarmee de toen toegepaste behandelingen. Mogelijk is als gevolg daarvan een cohorteffect opgetreden, waarbij patiënten tijdens een bepaalde periode een bepaalde behandeling ondergingen en

22

tijdens een volgende periode een andere behandeling voor dezelfde indicatie. Deze groepen kunnen onderling verschillen en daarom verschillende uitkomsten ondervinden. Verder werd er een brede leeftijdsspreiding gezien onder de patiënten, wat kan leiden tot een bias aangaande morbiditeit na de diagnose mammacarcinoom. Oudere patiënten zullen over het algemeen immers meer kans hebben op morbiditeit. Het feit dat er significante verschillen in gemiddelde leeftijd bestonden tussen verschillende behandelingsgroepen doet vermoeden dat er daadwerkelijk een dergelijke bias bestond. Door middel van het toepassen van leeftijdscorrectie bij de statistische analyse is geprobeerd om de leeftijdsgebonden bias uit te vlakken. Hierdoor ontstonden echter geen grote verschillen met de niet-gecorrigeerde resultaten. Daarom is het de vraag in hoeverre de leeftijdscorrectie succesvol is geweest.

5.3 Sterke/zwakteanalyse Dit onderzoek heeft enkele sterke punten. Ten eerste betreft dit de eenduidigheid van de informatie. Alle patiëntengegevens komen immers van de eigen huisarts, die een continue factor vormt tijdens de follow-up. Verder is de duur van de follow-up (gemiddeld bijna twintig jaar) een positief punt. Voor een reële inschatting van het bestaan van late effecten is een dergelijke follow-up van groot belang. Ook de leeftijdscorrectie bij de Cox regressie analyses is een goede eigenschap van deze studie, dit draagt bij aan het maken van onderscheid tussen morbiditeit door hogere leeftijd of door behandeling van mammacarcinoom. Deze studie kent echter ook beperkingen. Eén daarvan is het retrospectieve onderzoeksdesign. In een prospectieve studie kan men als onderzoeker meer invloed uitoefenen op de wijze waarop het onderzoek wordt uitgevoerd. In een retrospectieve studie wordt men beperkt door het feit dat de te onderzoeken gebeurtenissen reeds hebben plaatsgevonden. In het geval van dit onderzoek is een prospectieve opzet echter moeilijk te bewerkstelligen, gezien de tijd tot het optreden van eventuele late effecten na behandeling. Een aantal beperkingen ontstond door het retrospectieve design. Ten eerste waren veel patiëntengegevens onvolledig, door een combinatie van beperkt invoeren door de huisartsen enerzijds en anderzijds door het feit dat de meeste patiënten de diagnose mammacarcinoom gesteld kregen voor het digitale tijdperk. Veel informatie is verloren gegaan in de overgang van papieren dossier naar het Huisarts Informatie Systeem.Een tweede beperking is het feit dat de patiëntenpopulatie relatief klein is. Dat komt door de eerder genoemde onvolledige data, waardoor er veel patiënten geëxcludeerd moesten worden en door het feit dat veel patiënten een follow-up duur van minder dan tien jaar hadden, mede veroorzaakt door de hoge mortaliteit. De grens van tien jaar follow-up is enigszins arbitrair en wanneer deze verlaagd zou worden zouden er minder patiënten zijn geëxcludeerd. Ten slotte is een voorname beperking de afhankelijkheid van de database van het RNG voor een groot deel van de patiëntengegevens. Deze gegevens worden aangeleverd door de deelnemende huisartsgroepspraktijken. Het is echter onduidelijk hoe consequent dit wordt gedaan en er bestaan verschillende in werkwijze tussen de praktijken. Dit alles resulteert in onduidelijkheid over hoe nauwkeurig de patiëntengegevens zijn.Daarnaast is mogelijk sprake van een selectiebias door de wijze waarop patiënten zijn geïncludeerd. Er werden enkel patiënten geïncludeerd die voor 1998 de diagnose mammacarcinoom hadden gehad. Een voorwaarde was echter dat deze patiënten in het RNG ingeschreven zijn of zijn geweest. Deze database werd pas opgericht in 1998. Dat wil zeggen dat patiënten die voor die tijd uit de praktijken zijn vertrokken of zijn overleden, mogelijk aan hun mammacarcinoom, niet werden geïncludeerd. Dit kan hebben geleid tot selectie van een relatief gezonde groep patiënten met een milder stadium mammacarcinoom en een relatief goede prognose. Deze groep zou daardoor mogelijk minder adjuvante therapie hebben ondergaan.

23

Het feit dat het RNG pas in 1998 is opgericht kent nog een beperking. Gegevens van voor 1998 zijn slechts spaarzaam ingevoerd. Enkel de morbiditeit die het meest van belang werd geacht werd vermeld. Dit heeft veel onduidelijkheid over morbiditeit ten gevolg, zowel voor als na de diagnose mammacarcinoom. Voor problemen na 1998 is dat minder aan de orde. Het tijdstip van de diagnose mammacarcinoom oefent daarmee invloed uit op de volledigheid van de beschikbare informatie over de patiënt in kwestie.Verder is er mogelijk sprake van een cohorteffect in de patiëntenpopulatie. In de afgelopen decennia is de behandeling van mammacarcinoom aanzienlijk veranderd. Voor deze studie is relevant dat mammasparende operaties met adjuvante radiotherapie een grotere rol kregen dan de tot dan toe gebruikelijke ablatio mammae. Deze radiotherapie werd tegelijkertijd verfijnd en preciezer toegediend, in lagere doses. Tevens werd in die periode geleidelijk meer chemotherapie voorgeschreven. Voor dit onderzoek betekent dit dat oudere patiënten mogelijk een grotere kans hadden om behandeld te worden met enkel chirurgie. Jongere patiënten hebben daarentegen mogelijk meer adjuvante therapie ondergaan, maar verfijnder en in lagere doses dan de oudere patiënten die het kregen. De datum waarop de patiënt het mammacarcinoom kreeg is dus van invloed op de voorgeschreven behandeling.Ten slotte bestaat er de mogelijkheid dat de patiëntenpopulatie niet representatief is voor de totale populatie patiënten met mammacarcinoom in Nederland. Alle geïncludeerde patiënten komen immers uit Noord-Nederland. Er zijn echter geen evidente redenen om aan te nemen dat dit het geval is.

5.4 Conclusies en aanbevelingen voor verder onderzoekDit onderzoek heeft niet kunnen aantonen dat er na behandeling van mammacarcinoom met chemo- en/of radiotherapie significant vaker cardiale morbiditeit en tweede primaire maligniteiten voorkomen dan in de groep die slechts is behandeld met chirurgie. Er is wel een antwoord gegeven op de deelvraag, namelijk hoe lang het duurt tot de morbiditeit optreedt na behandeling. Die cijfers zijn echter gebaseerd op niet significante resultaten en de betekenis ervan is daarom niet duidelijk.Uit het literatuuronderzoek bleek dat men in andere studies wel bewijs heeft kunnen vinden dat dergelijke late effecten bestaan, zowel voor cardiale morbiditeit als tweede primaire maligniteiten en zowel na radiotherapie als na chemotherapie. Mogelijk is het verschil tussen de resultaten in de literatuur en die van het huidige onderzoek veroorzaakt door enkele tekortkomingen in de huidige studie. De gezamenlijke resultaten van het literatuuronderzoek en het huidige onderzoek vormen aanleiding voor verder onderzoek. Hieruit moet duidelijk worden of chemo- en radiotherapie daadwerkelijk late effecten veroorzaken. Vervolgstudies zouden een grotere patiëntenpopulatie moeten bestuderen. Dit kan door meer huisartspraktijken te betrekken bij de studie. Tevens is het wenselijk een cohort te includeren uit een kortere, eventueel vastgestelde periode en eventueel een specifieke leeftijdscategorie. Dit om bias aangaande behandeling en leeftijd van groepen tegen te gaan. Verder is het van belang dat de patiëntengegevens volledig zijn. Dat zou de mogelijkheid creëren om specifieker naar behandelmethoden te kijken (bijvoorbeeld anthracyclines als groep). Recentere gegevens zouden daar aan kunnen bijdragen. Ten slotte is het een mogelijkheid om een case-control opzet te hanteren om de bewijskracht te vergroten.

24

Literatuurlijst

1. Vereniging van Integrale Kankercentra. Kankerregistratie, cijfers over kanker. Beschikbaar via: http://www.ikcnet.nl/page.php?id=3112&nav_id=114. Geraadpleegd 27 juli 2011. 2. Nazorg bij kanker: de rol van de eerste lijn. Amsterdam: Signaleringscommissie Kanker van KWF Kankerbestrijding, 2011.3. van den Belt-Dusebout AW van den, Aleman BM, Gietema JA, de Wit R, van 't Veer MB, Lugtenburg PJ, et al. Long-term complications following treatment of testicular cancer and Hodgkin lymphoma. Ned Tijdschr Geneeskd 2010;154(45):A2229. 4. Richtlijn mammacarcinoom 2008. Amsterdam: Nationaal Borstkankeroverleg Nederland, 2008. 5. Borstkanker in Nederland: cijfers uit de kankerregistratie. Utrecht: Vereniging van Integrale Kankercentra, 2010.6. van Schoor G, Moss SM, Otten JD, Donders R, Paap E, den Heeten GJ, et al. Increasingly strong reduction in breast cancer mortality due to screening. Br J Cancer 2011 Mar 15;104(6):910-914. 7. Clarke M, Collins R, Darby S, Davies C, Elphinstone P, Evans E, et al. Effects of radiotherapy and of differences in the extent of surgery for early breast cancer on local recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005 Dec 17;366(9503):2087-2106. 8. Barrett SV. Breast cancer. J R Coll Physicians Edinb 2010 Dec;40(4):335-8; quiz 339. 9. Eifel P, Axelson JA, Costa J, Crowley J, Curran WJ,Jr, Deshler A, et al. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: adjuvant therapy for breast cancer, November 1-3, 2000. J Natl Cancer Inst 2001 Jul 4;93(13):979-989. 10. Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005 May 14-20;365(9472):1687-1717. 11. Jones SE, Savin MA, Holmes FA, O'Shaughnessy JA, Blum JL, Vukelja S, et al. Phase III trial comparing doxorubicin plus cyclophosphamide with docetaxel plus cyclophosphamide as adjuvant therapy for operable breast cancer. J Clin Oncol 2006 Dec 1;24(34):5381-5387. 12. Bouchardy C, Rapiti E, Usel M, Majno SB, Vlastos G, Benhamou S, et al. Excess of cardiovascular mortality among node-negative breast cancer patients irradiated for inner-quadrant tumors. Ann Oncol 2010 Mar;21(3):459-465. 13. Darby SC, McGale P, Taylor CW, Peto R. Long-term mortality from heart disease and lung cancer after radiotherapy for early breast cancer: prospective cohort study of about 300,000 women in US SEER cancer registries. Lancet Oncol 2005 Aug;6(8):557-565. 14. Gutt R, Correa CR, Hwang WT, Solin LJ, Litt HI, Ferrari VA, et al. Cardiac morbidity and mortality after breast conservation treatment in patients with early-stage breast cancer and preexisting cardiac disease. Clin Breast Cancer 2008 Oct;8(5):443-448. 15. Harris EE, Correa C, Hwang WT, Liao J, Litt HI, Ferrari VA, et al. Late cardiac mortality and morbidity in early-stage breast cancer patients after breast-conservation treatment. J Clin Oncol 2006 Sep 1;24(25):4100-4106. 16. Hooning MJ, Aleman BM, van Rosmalen AJ, Kuenen MA, Klijn JG, van Leeuwen FE. Cause-specific mortality in long-term survivors of breast cancer: A 25-year follow-up study. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2006 Mar 15;64(4):1081-1091. 17. Woodward WA, Strom EA, McNeese MD, Perkins GH, Outlaw EL, Hortobagyi GN, et al. Cardiovascular death and second non-breast cancer malignancy after postmastectomy radiation and doxorubicin-based chemotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2003 Oct 1;57(2):327-335.

25

18. Correa CR, Litt HI, Hwang WT, Ferrari VA, Solin LJ, Harris EE. Coronary artery findings after left-sided compared with right-sided radiation treatment for early-stage breast cancer. J Clin Oncol 2007 Jul 20;25(21):3031-3037. 19. Hooning MJ, Botma A, Aleman BM, Baaijens MH, Bartelink H, Klijn JG, et al. Long-term risk of cardiovascular disease in 10-year survivors of breast cancer. J Natl Cancer Inst 2007 Mar 7;99(5):365-375. 20. Nilsson G, Holmberg L, Garmo H, Terent A, Blomqvist C. Radiation to supraclavicular and internal mammary lymph nodes in breast cancer increases the risk of stroke. Br J Cancer 2009 Mar 10;100(5):811-816. 21. Scott AS, Parr LA, Johnstone PA. Risk of cerebrovascular events after neck and supraclavicular radiotherapy: a systematic review. Radiother Oncol 2009 Feb;90(2):163-165. 22. Du XL, Xia R, Liu CC, Cormier JN, Xing Y, Hardy D, et al. Cardiac toxicity associated with anthracycline-containing chemotherapy in older women with breast cancer. Cancer 2009 Nov 15;115(22):5296-5308. 23. Pinder MC, Duan Z, Goodwin JS, Hortobagyi GN, Giordano SH. Congestive heart failure in older women treated with adjuvant anthracycline chemotherapy for breast cancer. J Clin Oncol 2007 Sep 1;25(25):3808-3815. 24. Ganz PA, Hussey MA, Moinpour CM, Unger JM, Hutchins LF, Dakhil SR, et al. Late cardiac effects of adjuvant chemotherapy in breast cancer survivors treated on Southwest Oncology Group protocol s8897. J Clin Oncol 2008 Mar 10;26(8):1223-1230. 25. Sukel MP, Breekveldt-Postma NS, Erkens JA, van der Linden PD, Beiderbeck AB, Coebergh JW, et al. Incidence of cardiovascular events in breast cancer patients receiving chemotherapy in clinical practice. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2008 Feb;17(2):125-134. 26. Berrington de Gonzalez A, Curtis RE, Gilbert E, Berg CD, Smith SA, Stovall M, et al. Second solid cancers after radiotherapy for breast cancer in SEER cancer registries. Br J Cancer 2010 Jan 5;102(1):220-226. 27. Obedian E, Fischer DB, Haffty BG. Second malignancies after treatment of early-stage breast cancer: lumpectomy and radiation therapy versus mastectomy. J Clin Oncol 2000 Jun;18(12):2406-2412. 28. Hooning MJ, Aleman BM, Hauptmann M, Baaijens MH, Klijn JG, Noyon R, et al. Roles of radiotherapy and chemotherapy in the development of contralateral breast cancer. J Clin Oncol 2008 Dec 1;26(34):5561-5568. 29. Rubino C, de Vathaire F, Diallo I, Shamsaldin A, Le MG. Increased risk of second cancers following breast cancer: role of the initial treatment. Breast Cancer Res Treat 2000 Jun;61(3):183-195. 30. Rubino C, de Vathaire F, Shamsaldin A, Labbe M, Le MG. Radiation dose, chemotherapy, hormonal treatment and risk of second cancer after breast cancer treatment. Br J Cancer 2003 Sep 1;89(5):840-846. 31. Rutqvist LE, Johansson H. Long-term follow-up of the Stockholm randomized trials of postoperative radiation therapy versus adjuvant chemotherapy among 'high risk' pre- and postmenopausal breast cancer patients. Acta Oncol 2006;45(5):517-527. 32. Chaplain G, Milan C, Sgro C, Carli PM, Bonithon-Kopp C. Increased risk of acute leukemia after adjuvant chemotherapy for breast cancer: a population-based study. J Clin Oncol 2000 Aug;18(15):2836-2842. 33. Kroger N, Damon L, Zander AR, Wandt H, Derigs G, Ferrante P, et al. Secondary acute leukemia following mitoxantrone-based high-dose chemotherapy for primary breast cancer patients. Bone Marrow Transplant 2003 Dec;32(12):1153-1157. 34. Linassier C, Barin C, Calais G, Letortorec S, Bremond JL, Delain M, et al. Early secondary acute myelogenous leukemia in breast cancer patients after treatment with

26

mitoxantrone, cyclophosphamide, fluorouracil and radiation therapy. Ann Oncol 2000 Oct;11(10):1289-1294. 35. Martin MG, Welch JS, Luo J, Ellis MJ, Graubert TA, Walter MJ. Therapy related acute myeloid leukemia in breast cancer survivors, a population-based study. Breast Cancer Res Treat 2009 Dec;118(3):593-598. 36. Saso R, Kulkarni S, Mitchell P, Treleaven J, Swansbury GJ, Mehta J, et al. Secondary myelodysplastic syndrome/acute myeloid leukaemia following mitoxantrone-based therapy for breast carcinoma. Br J Cancer 2000 Jul;83(1):91-94. 37. Roorda C, de Bock GH, van der Veen WJ, Lindeman A, Jansen L, van der Meer K. Role of the general practitioner during the active breast cancer treatment phase: an analysis of health care use. Support Care Cancer 2011 Mar 25. 38. Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek (CCMO). Reikwijdte WMO. Beschikbaar via: http://www.ccmo-online.nl/main.asp?pid=43&thid=57&catid=2#a1. Geraadpleegd 27 juli 2011.

27

Bijlage I: overzicht van geïncludeerde literatuur

In deze tabel staat de uitkomst weergegeven met een plus- of een minteken. Met het plusteken wordt bedoeld dat aanwijzingen werden gevonden voor het bestaan van negatieve late effecten, het minteken staat voor het ontbreken daarvan. CT staat voor chemotherapie, RT staat voor radiotherapie.

Studie Methode Populatie Therapie Vergelijking Uitkomstmaat UitkomstBerrington de Gonzalez et al. 2010

Retrospectief cohortonderzoekMediane follow-up 13,0 jaar

Patiënten met diagnose mammacarcinoom van 1973 t/m 2000, maximaal 75 jaar oud, minimaal 5 jaar overleving; N = 182.057

RT Chirurgie en RT vs. chirurgie

Tweede primaire maligniteit

+

Bouchardy et al. 2010

Retrospectief cohortonderzoekFollow-up gemiddeld 7,7 jaar

Patiënten met kliernegatief, invasief mammacarcinoom 1980-2004; N = 1245

RT Tumoren binnenkwadrant (N=393) vs. buitenkwadrant (N=852)

Mammacarcinoom gerelateerde en cardiovasculaire mortaliteit

+

Chaplain et al. 2000

Retrospectief cohortonderzoek

Patiënten met diagnose mammacarcinoom van 1982 t/m 1996, <85 jaar; N = 3.093

CT en RT Adjuvante therapie ondergaan vs. algemene populatie

Therapie geïnduceerde acute myeloïde leukemie

+

Clarke et al. 2005

Meta-analyse Patiënten met mammacarcinoom, divers; N = 42.080

RT RT vs. geen RT Divers +

Correa et al. 2007

Retrospectief cohortonderzoekFollow-up mediaan 12 jaar (2-24 jaar)

Patiënten met stadium I-II mammacarcinoom 1977-1995; N = 82

RT Rechtszijdige (N=36) vs. linkszijdige tumor (N=46)

Resultaten cardiale stresstesten

+

Darby et al. 2005

Retrospectief cohortonderzoek

Patiënten met mammacarcinoom, 20-79 jaar, 1973-2001; N = 115.165

RT Tumor links vs. rechts

HVZ en longcarcinoom +

Du et al. 2009

Retrospectief cohortonderzoek Follow-up tot 16 jaar

Patiënten 65-89 jaar met stadium I-IV mammacarcinoom, zonder cardiale morbiditeit 1991-1997; N = 19.748

CT Geen CT (N=14.986) vs. anthracycline bevattende CT (N=1104) vs. overige CT (N=3388)

Hartfalen, cardiomyopathie, cardiale aritmie, ischemische hartziekte, cardiale geleidingsstoornissen

+

Ganz et al. 2008

Prospectieve follow-up studieFollow-up tot 13 jaar

Patiënten met mammacarcinoom die deel hebben genomen aan een eerdere studie (S8897), minstens één cyclus toegewezen chemotherapie voltooid; N = 180

CT CMF vs. CAF(cyclophosphamide, methothrexaat, fluorouracil vs. cyclophosphamide, doxorubicine, fluorouracil)

Subklinisch hartfalen, gedefinieerd als een LVEF < 50%

-

28

Gutt et al. 2008

Retrospectief cohortonderzoekMediane follow-up 7,9 jaar rechtszijdig, 11,3 jaar linkszijdig

Patiënten met mammacarcinoom stadium I-II met cardiale morbiditeit in de voorgeschiedenis, 1980-1994; N = 41

RT Rechtszijdige vs. linkszijdige tumor

Cardiale morbiditeit en mortaliteit

-

Studie Methode Populatie Therapie Vergelijking Uitkomstmaat UitkomstHarris et al. 2006

Retrospectief cohortonderzoekMediane follow-up 12 jaar

Patiënten met mammacarcinoom stadium I-II borstsparend behandeld, 1977-1994; N = 961

RT Tumor links vs. rechts

Cardiale mortaliteit +

Hooning et al. 2006

Retrospectief cohortonderzoekMediane follow-up 13,8 jaar

Patiënten met diagnose mammacarcinoom stadium I-IIIa, 1970-1986,1970-75 <66 jaar, 1976-1986 <71 jaar, minstens 1 jaar overleving; N = 7.425

CT en RT Studiepopulatie vs. algemene populatie

Specifieke oorzaken mortaliteit

+

Hooning et al. 2007

Retrospectief cohortonderzoekMediane follow-up 18 jaar

Patiënten met mammacarcinoom stadium I-IIIa, < 71 jaar bij diagnose, behandeld tussen 1970 en 1986, minstens 10-jaar overleving; N = 4.259

RT deels i.c.m. CT

Behandeling vs. populatiecijfers

Cardiovasculaire morbiditeit

+

Hooning et al. 2008

Retrospectief cohortonderzoekMediane follow-up 13,8 jaar

Patiënten met mammacarcinoom stadium I-IIIa, <71 jaar bij diagnose, minstens 1 jaar overleving, 1970-1986; N = 7.221

CT en RT Studiepopulatie vs. algemene populatie

Contralateraal mammacarcinoom

+

Kroger et al. 2003

Retrospectief cohortonderzoekMediane follow-up 57 maanden (10-125)

Patiënten met mammacarcinoom en positieve lymfeklier(en), stadium II-IIIb, 1990-1998; N = 305

CT - Secundaire myelodysplasie/acute myeloïde leukemie

+

Linassier et al. 2000

Retrospectief cohortonderzoek/prospectieve follow-upMediane follow-up 19 maanden (3-39)

Patiënten met mammacarcinoom pT1-T2, pN1 of N0, 18-70 jaar; N = 350

CT en RT - Therapie geïnduceerde acute myeloïde leukemie

+

Martin et al. 2009

Retrospectief cohortonderzoek

Patiënten met mammacarcinoom stadium I of III, 15 jaar en ouder, 1973-2002; N = 420.076

Alle toegepastetherapieën

Studiepopulatie vs. algemene populatie

Therapie geïnduceerde acute myeloïde leukemie en secundaire maligniteiten

+

29

Nilsson et al. 2009

Retrospectieve case-control studieMediane follow-up 6,2 jaar voor cases en 5,5 jaar voor controles

Patiënten met mammacarcinoom tussen 1970 en 2003 met een CVA na diagnose; N = 282

RT Mammacarcinoom + CVA vs. mammacarcinoom

CVA na radiotherapie +

Obedian et al. 2000

Retrospectief cohortonderzoek Mediane follow-up 14,6 en 16 jaar

Patiënten met mammacarcinoom stadium I-II, 1970-1990.N = 1.029 en 1.387

RT Lumpectomie + RT vs. mastectomie

Tweede primaire maligniteiten

-

Studie Methode Populatie Therapie Vergelijking Uitkomstmaat UitkomstPinder et al. 2007

Retrospectief cohortonderzoekMediane follow-up 56 maanden (13-156 maanden)

Patiënten met mammacarcinoom stadium I-III van 66 tot 80 jaar, zonder hartfalen in de voorgeschiedenis, 1992-2002; N = 43.338

CT Anthracycline vs. andere CT vs. geen CT

Hartfalen +

Rubino et al. 2000

Retrospectief cohortonderzoek

Patiënten met mammacarcinoom, 1954-1984; N = 4.416

Alle toegepaste therapieën

Studiepopulatie vs. algemene populatie

Tweede primaire maligniteiten, uitgezonderd niet-melanoom huidkanker en tweede primaire mammacarcinoom

+

Rubino et al. 2003

Retrospectieve case-control studie

Patiënten met mammacarcinoom, na 1 jaar of meer tweede primaire maligniteit tussen 1954 en 1983; N = 7.711

Alle toegepaste therapieën

Cases vs. controles Tweede primaire maligniteiten, uitgezonderd niet-melanoom huidkanker, tweede primaire mammacarcinoom en tweede maligniteit van onbekende oorsprong

+

Rutqvist et al. 2006

Gerandomiseerde klinische trialMediane follow-up 18,4 jaar (11-27 jaar)

Patiënten met mammacarcinoom behandeld met mastectomie. Positieve lymfeklier(en) of tumordiameter van >30 mm verplicht; 1976-1990; N = 1.226

Alle toegepaste therapieën

RT vs. CT Overleving +

Saso et al. 2000

Retrospectief cohortonderzoekMediane follow-up 5 jaar

Patiënten met mammacarcinoom behandeld met mitoxantron-schema’s, 1984-1995; N = 1.774

CT Studiepopulatie vs. algemene populatie

Secundaire myelodysplasie/acute myeloïde leukemie

+

Scott et al. 2009

Meta-analyse 5 studies, o.a. patiënten met mammacarcinoom; N = 6.686

RT Radiotherapie vs. geen radiotherapie

CVA +

Sukel et al. 2008

Retrospectief cohortonderzoekMediane follow-up 545 dagen

Patiënten met mammacarcinoom ≥ 18 jaar bij diagnose, behandeld met CT, tussen 1992 en 2003; N = 648

CT Cardiotoxische CT vs. niet-cardiotoxische CT

Cardiovasculaire morbiditeit

-

Woodward et al. 2003

Retrospectief cohortonderzoek Mediane follow-

Patiënten met mammacarcinoom stadium II-IIIa tot 75

CT en RT RT vs. geen RT Cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit en tweede

-

30

up 10 jaar jaar, 1975-1994; N = 350 en 1.031

primaire maligniteiten uitgezonderd mammacarcinomen

31

Bijlage II: geïncludeerde ICPC-codes voor comorbiditeit

Cardiovasculaire morbiditeitK74. Angina pectorisK75. Acuut myocardinfarctK76. Andere/chronische ischemische hartziekteK77. Decompensatio cordisK83. Niet reumatische klepaandoeningK84. Andere hartziektenK86. Essentiële hypertensie zonder orgaanbeschadigingK87. Hypertensie met orgaanbeschadiging/secundaire hypertensieK89. Passagère cerebrale ischemie/TIAK90. Cerebrovasculair incident (CVA)K91. AtheroscleroseK99. Andere ziekte(n) hartvaatstelselT93. Vetstofwisselingsstoornis(sen)

Tweede primaire maligniteitenB72. Ziekte van HodgkinB73. LeukemieB74. Andere maligniteit bloed/lymfestelselD74. Maligniteit maagD75. Maligniteit colon/rectumD76. Maligniteit pancreasD77. Andere/niet gespecificeerde maligniteit spijsverteringsorganenF74. Neoplasma oog/adnexenH75. Neoplasma oorK72. Neoplasma hartvaatstelselL71. Neoplasma bewegingsapparaatN74. Maligniteit zenuwstelselR84. Maligniteit bronchus/longR85. Andere maligniteit luchtwegenS77. Maligniteit huid/subcutisT71. Maligniteit schildklierU75. Maligniteit nierU76. Maligniteit blaasU77. Andere maligniteit urinewegenX75. Maligniteit cervix uteriX76. Maligniteit borst vrouwX77. Andere maligniteit geslachtsorganen vrouw

32

Bijlage III: protocol bij dossieronderzoek in de praktijk

Registratie Netwerk Groningen

Groningen, 12 november 2007

Aanleiding:Het Registratie Netwerk Groningen verzamelt registratiegegevens uit huisartspraktijken ten behoeve van onderzoek, onderwijs, feedback en ontwikkeling van beleid. Soms is het nodig om in het kader van wetenschappelijk onderzoek aanvullend (elektronisch) dossieronderzoek te verrichten in de praktijk. In de onderstaande bepalingen wordt vastgelegd dat de onderzoeker enkele zorgvuldigheidseisen nakomt en het dossieronderzoek verricht onder verantwoordelijkheid van de huisarts(en) en binnen de context van het Registratie Netwerk Groningen. Bij de start van dossieronderzoek in de praktijk dient dit protocol door de onderzoeker en (vertegenwoordigers van) de deelnemende huisarts(en) en het Registratie Netwerk Groningen ondertekend te worden.

Bepalingen:1) De onderzoeker die het dossieronderzoek in de praktijk verricht heeft

geheimhoudingsplicht

2) De onderzoeker heeft inzage in tot de persoon herleidbare gegevens, maar zal dergelijke gegevens (bijvoorbeeld NAW-gegevens) niet overnemen of extraheren.

3) Het dossieronderzoek vindt onder verantwoordelijkheid van de betreffende arts(en) plaats.

4) De verzamelde gegevens worden tijdens het onderzoek gebruikt met het oog op analyse en rapportage en niet voor enig andere activiteit. In de rapportage worden geen resultaten weergegeven die herleid kunnen worden tot individuele patiënten of huisartsen.

5) Na afronding van het onderzoek worden de verzamelde gegevens overgedragen aan het Registratie Netwerk Groningen

6) Het Registratie Netwerk Groningen beheert de gegevens die vanuit dossieronderzoek in de praktijk zijn verkregen.

Handtekeningen:

Onderzoeker Huisarts(en) Registratie Netwerk Groningen

33