De vergelijking van het effect van fenylefrine en...

De vergelijking van het effect van fenylefrine en noradrenaline op de hemodynamiek en oogheelkundige chirurgie.

Student: M. Poterman, s1490966 Facultair begeleider: Dr. A.F. Kalmar Locatie: Universitair Medisch Centrum Groningen Afdeling: Anesthesiologie Periode: 01 december 2011 t/m 30 mei 2012

1

Samenvatting

Achtergrond: In oogheelkunde chirurgie maken de specifieke anesthesiologische omstandigheden de toediening van een combinatie van relatief hoge doses anestheticum en opioïd. Om de arteriële bloeddruk op een adequaat niveau te houden is er vaak behoefte aan vasoactieve medicijnen voor hemodynamische ondersteuning. Afhankelijk van de ervaring van de anesthesist wordt een continue infusie van fenylefrine of noradrenaline gebruikt. Het is momenteel niet bekend welke specifieke effecten deze middelen hebben op de geavanceerde hemodynamische parameters en weefseloxygenatie in een chirurgische patiëntenpopulatie, zoals bij oogheelkunde chirurgie. De beschikbaarheid van de nieuwe meetapparatuur Nexfin, FORE-SIGHT® en InSpectra™ staat ons toe om non-invasief en continu de geavanceerde hemodynamische parameters, cerebrale (SctO2) en perifere (StO2) weefseloxygenatie te monitoren. Doel: Bepalen of fenylefrine of noradrenaline een superieur effect heeft op de geavanceerde hemodynamische parameters en weefseloxygenatie bij patiënten onder diepe algehele anesthesie tijdens oogheelkundige chirurgie. Methode: In dit dubbelblind, gerandomiseerd, interventioneel onderzoek werden, na goedkeuring door de lokale METC en schriftelijk informed consent, 60 patiënten geïncludeerd die een oogheelkundige ingreep ondergingen onder algehele anesthesie. Tijdens de procedure werden MAP, HR, CO, SctO2, StO2 en systeem-vasculaire weerstand (SVR) continu geregistreerd. Anesthesie bestond uit propofol en remifentanil. Als de MAP onder de 90 mmHg zakte werd een bolus van 1 ml fenylefrine (100 µg /ml) of noradrenaline (10 µg/ml) gegeven gevolgd door een continue infusie van 0,3 ml/kg/min. Resultaten: 54 patiënten werden geanalyseerd, 26 patiënten kregen fenylefrine toegediend en 28 noradrenaline. Verschillen tussen de fenylefrine en noradrenaline groep 5 minuten na toediening werden alleen gevonden voor SctO2, met een significant lagere SctO2 bij fenylefrine dan bij noradrenaline. Daarnaast werd in beide groepen een significante toename van MAP en SVR gezien en een significante afname van HR, CO en SctO2. De StO2 veranderde in de fenylefrine groep niet, terwijl er wel een significante daling van StO2 binnen de noradrenaline groep werd gevonden. Conclusie: Zowel fenylefrine als noradrenaline zijn in staat om de arteriële bloeddruk te verhogen, hoewel dit een daling van de cardiac output veroorzaakt. Bovendien gaat dit bij fenylefrine gepaard met een negatief effect op de cerebrale weefseloxygenatie.

2

Summary Background: : In ophthalmic surgery the specific anesthesiological challenges necessitate the administration of a combination of relatively high doses of hypnotics and analgesics. In order to preserve adequate arterial blood pressure, there is often a need to administer vasoactive agents for hemodynamic support. Depending on the experience of the anaesthetist a continuous infusion of phenylephrine or norepinephrine is used. It is currently not known which specific effects these agents have on advanced hemodynamic parameters and tissue oxygenation in a surgical patient population, such as in ophthalmic surgery. The availability of the new monitoring devices Nexfin, FORE-SIGHT® and InSpectra™ allows us to observe advanced hemodynamic parameters, cerebral (SctO2) and peripheral (StO2) tissue oxygenation in a non-invasive and continuous matter. Objective: To determine whether phenylephrine or norepinephrine has superior effects on hemodynamic parameters and tissue oxygenation in patients under deep general anesthesia during ophthalmic surgery. Methods: In this double blind, randomized controlled trial, 60 patients under general anesthesia for ophthalmic surgery were included after local ethics committee approval and written informed consent. MAP, HR, CO, SctO2, StO2 and systemic vascular resistance (SVR) were continuously recorded during the procedure. Patients were randomly assigned to treatment with phenylephrine or norepinephrine. Anesthesia was provided with propofol and remifentanil. If the MAP dropped below 90mmHg, a bolus of 1 ml phenylephrine (100 µg /ml) or 1 ml norepinephrine (10 µg/ml) administered followed by a continuous infusion of 0,3 ml/kg/min. If the HR dropped below 60/min, an single bolus of atropine 500 μg was administered. Results: 54 patients were analyzed, 26 received phenylephrine and 28 norepinephrine. Significant differences between phenylephrine and norepinephrine 5 minutes after administration were only found in SctO2. Treatment with phenylephrine resulted in a significantly lower SctO2 than with norepinephrine. In both groups, a significant increase in MAP and SVR was seen and a significant decrease in HR, CO and SctO2. The StO2 did not change in the phenylephrine group, whereas a significant decrease in StO2 was found in the norepinephrine group. Conclusion: Both phenylephrine and norepinephrine increase arterial blood pressure along with a decrease in cardiac output. Additionally, phenylephrine has a negative effect on the cerebral tissue oxygenation.

3

Inhoudsopgave Samenvatting 1 Summery 2 Inhoudsopgave 3 1. Introductie 4 2. Doel en vraagstelling 10 3. Materiaal en methode 11 4. Resultaten 16 5. Discussie 23 Referentielijst

4

1. Introductie Achtergrond Anesthesie betekent gevoelloosheid en stelt patiënten in staat om een chirurgische, therapeutische of diagnostische ingreep te ondergaan zonder het ervaren van pijn of ongemak. Deze gevoelloosheid kan betrekking hebben op een deel van het lichaam (regionale anesthesie) of op het gehele lichaam. In het laatste geval spreekt men van algehele anesthesie of narcose. Algehele anesthesie kan verkregen en onderhouden worden door middel van inhalatie anesthetica, maar ook door de steeds populairder wordende intraveneuze anesthetica. De optimale algehele anesthesie bestaat uit een farmacologisch geïnduceerde en omkeerbare combinatie van bewustzijnsverlies c.q. slaap, pijnstilling (analgesie) en eventueel spierverslapping (relaxatie). (Metheny, Titler 2001)

Inductie en onderhoud van narcose heeft een diepgaande invloed op de hemodynamiek. (Dive, Michel et al. 1999) Het primaire doel van de anesthesiologie is het behoud van de vitale lichaamsfuncties, waarbij het behoud van een fysiologische hemodynamiek een belangrijke plaats inneemt. Met behulp van meer of minder uitgebreide moderne meetapparatuur bewaakt en eventueel behandelt de anesthesioloog perioperatief de hemodynamische parameters om ongunstige uitkomsten te minimaliseren. Het optimaliseren van intra-operatieve fysiologie kan zorgen voor een spoediger herstel van de anesthesie en voor perioperatieve bescherming van de orgaansystemen. Anesthesie bij oogheelkundige chirurgie Oogheelkundige chirurgie kan vaak onder lokale anesthesie worden uitgevoerd, maar in veel gevallen is algehele anesthesie noodzakelijk omwille van chirurgische redenen, wensen van de patiënt of tolerantie van de patiënt. Met tolerantie van de patiënt wordt bedoeld dat hij of zij rustig en coöperatief is en goed plat en stil kan liggen. Specifieke uitdagingen voor de anesthesioloog tijdens de narcose voor oogheelkundige chirurgie zijn de intermitterend toegediende pijnprikkels, regulatie van de hemodynamische stabiliteit en de vereiste absolute akinesie. Deze uitdagingen impliceren schijnbaar tegenstrijdige anesthesiologische eisen waarvoor een evenwichtige aanpak vereist is. Elke beweging van de patiënt tijdens de ingreep kan leiden tot een ernstig oogtrauma. Aan de ene kant is elke beweging van de patiënt op het moment dat de oogheelkundig chirurg zich in het oog bevindt duidelijk zeer gevaarlijk, aan de andere kant wordt tijdens oogheelkundige chirurgie vaak de oogbol geopend. Daardoor wordt in dat geval van een valsalva manoeuvre (bijvoorbeeld door hoesten) de druk in de retinale venen niet langer gecompenseerd door een eveneens verhoogde intra-oculaire druk en ontstaat er een groot risico op retinabloedingen. Om deze redenen moet volledige akinesie worden gegarandeerd totdat de ingreep volledig is voltooid.(Castell 1997) De diepe anesthesie die voor de genoemde akinesie nodig is induceert vaak aanzienlijke cardiovasculaire suppressie, waardoor het gebruik van vasoactieve medicatie nodig is.(RW.ERROR - Unable to find reference:2) Dit is belangrijk omdat een groot deel van de patiënten die een oogoperatie ondergaat bestaat uit oudere patiënten met belangrijke comorbiditeit. Daarnaast is de etiologie van verschillende oogaandoeningen, zoals micro- en macro angiopathie en diabetes mellitus ook mede belangrijk bij cardiovasculaire aandoeningen.(May 2007) Deze aandoeningen en de eerder genoemde cardiovasculaire suppressie kunnen een nadelig effect hebben op de microvasculaire doorbloeding en weefseloxygenatie.

5

In andere chirurgische omstandigheden is de keuze voor een minder diepe anesthesie een goede aanpak om de cardiovasculaire suppressie op te heffen. Daarentegen, vanwege de vaak absolute noodzaak voor complete akinesie zal dit een onacceptabel risico op beweging van de patiënt met zich meebrengen. Een alternatieve strategie om beweging van de patiënt te voorkomen is het gebruik van spierverslappers gedurende de hele ingreep. Dit is echter moeilijker te titreren of vereist het gebruik van een antagoneermiddelen met hun respectievelijke nadelen, zoals het mogelijk verstoren van de hemodynamiek. Tevens neemt de kans op awareness toe.(Riordan, McIver et al. 1996) Omdat bij oogheelkundige chirurgie een plotselinge toename van intra-oculaire druk tijdens de ingreep tot aanzienlijke morbiditeit kan leiden is het noodzakelijk dat de gekozen anesthesie een dergelijke stijging van de intra-oculaire druk tegengaat.(Levine, Fromm et al.

1994, Fisher, Sher et al. 1996) Anesthesie met een combinatie van een relatief hoge dosis van propofol en remifentanil zorgt voor voldoende demping van prikkels die de intra-oculaire druk kunnen verhogen zoals bij hoesten of bokken tegen de endotracheale tube.(RW.ERROR - Unable to find reference:2),(RW.ERROR - Unable to find reference:4)

De meeste oogheelkundige ingrepen worden uitgevoerd in een ambulante, dagbehandeling setting, waar de patiënten elkaar snel opvolgen en nog dezelfde dag weer naar huis gaan. Deze manier van patiëntenzorg vereist een anesthesietechniek die, naast veiligheid en comfort van de patiënt, zorgt voor een snelle inductie van de algehele anesthesie, een volledig coöperatieve patiënt kort na de ingreep en een korte herstelperiode van de anesthesie. Ook voor deze doeleinden is vanwege de snel intredende en korte werking een anesthesie gebaseerd op propofol en remifentanil een zeer geschikte keuze.(RW.ERROR - Unable to

find reference:2, RW.ERROR - Unable to find reference:4) Terwijl aan al deze anesthesiologische eisen voldaan wordt moet de microvasculaire doorbloeding en weefseloxygenatie, zeker in deze groep van kwetsbare oudere patiënten, behouden blijven. Dit zou mogelijk verkregen kunnen worden door middel van hemodynamische ondersteuning met vasoactieve medicatie. Hemodynamiek en weefseloxygenatie Inductie en onderhoud van algehele anesthesia met een combinatie van intraveneuze anesthetica en opioïden heeft vrijwel altijd een wezenlijke invloed op de hemodynamiek.(Dive, Michel et al. 1999) Er zijn belangrijke veranderingen op macrocirculatoir niveau, zoals op de arteriële bloeddruk, de cardiac output of de systemische vasculaire weerstand, evenals op microcirculatoir niveau, zoals op de weefseloxygenatie en de microvasculaire autoregulatie. Bekende bijwerkingen van het anestheticum propofol zijn hypotensie en bradycardie, die met name optreden bij oudere patiënten met significante comorbiditeit en in combinatie met opioïden zoals remifentanil.(Dive, Michel et al. 1999, RW.ERROR - Unable to find reference:2,

RW.ERROR - Unable to find reference:4, RW.ERROR - Unable to find reference:5) Een primaire zorg bij een anesthesie die gebaseerd is de combinatie van propofol en remifentanil is daarom ook het behoud van een adequate bloeddruk, cardiac output en weefseloxygenatie. Belangrijke hemodynamische parameters Met bloeddruk wordt de arteriële druk van het bloed in systemische circulatie bedoeld. Arteriële bloeddruk wordt uitgedrukt in mmHg en kan aangeduid worden als systolische

6

druk boven diastolische druk, maar ook als gemiddelde arteriële druk, ook wel mean arterial pressure (MAP). De MAP kan gemakkelijk benaderd worden door middel van de formule: (systolische druk + 2*diastolische druk)/3. MAP wordt gezien als de drijvende kracht voor de perfusie van de organen in het gehele lichaam en wordt positief beïnvloed door de cardiac output (CO) en de systemische vasculaire weerstand (SVR). CO is het volume bloed dat per minuut het hart verlaat en wordt dus uitgedrukt in liters per minuut (L/min). Het wordt berekend door de vermenigvuldiging van het aantal hartslagen per minuut (HR) en het slagvolume, de hoeveelheid bloed die per hartcyclus het hart verlaat. Een andere belangrijke hemodynamische parameter is de SVR. Deze term wordt gebruikt om de weerstand aan te geven die door de bloedstroom overwonnen moet worden om bloed door de perifere vaten te duwen. De eenheid waarin SVR gemeten wordt is dynes·s·cm−5.(Prod'hom, Leuenberger et al. 1994)

Tijdens een goed behouden hemodynamiek heeft de SVR een optimale waarde. De microcirculatoire autoregulatie van alle orgaansystemen samen zorgen voor een optimale vaatweerstand, zodat de bloeddruk adequaat is en de organen voldoende lokale perfusie genieten. Als de SVR verhoogt, zoals bij het endogeen afscheiden van stresshormonen, maar ook door toediening van bepaalde vasoactieve medicatie, zal ook de MAP stijgen. Als bepaalde organen een onevenredig sterke vasoconstrictie ondergaan, kan er ondanks een verhoogde MAP toch een hypoperfusie van het betreffend orgaan plaatsvinden, wat na langere duur (afhankelijk van het orgaan) tot irreversibele schade kan lijden.(Johnston,

Wormsley 1993) Als er een verlaging van de SVR optreedt, zoals bij anafylactische of septische shock, maar ook bij de inductie van narcose, treedt er zelfs bij gehandhaafde cardiac output toch een manifeste hypotensie op, wat bij sommige orgaansystemen tot hypoperfusie kan leiden. Zeker bij vasculair belaste patiënten waarbij op onvoorspelbare plaatsen vaatstenosen kunnen voorkomen, kan een globaal gedaalde bloeddruk irreversibele (cerebrale) letsels veroorzaken.(Wilder-Smith, Gennoni et al. 1992)

Weefseloxygenatie Zoals hierboven geschreven wordt de MAP gezien als de drijvende kracht voor de perfusie van de organen. Echter, een fysiologische MAP garandeert geen adequate microvasculaire perfusie en weefseloxygenatie. De microcirculatie speelt een fundamentele rol in de uitwisseling van gassen, waaronder zuurstof, en nutriënten in de weefsels van het lichaam.(Dammann, Dreyer et al. 1990) Veranderingen in de microcirculatie worden verondersteld verantwoordelijk te zijn voor een groot deel van de morbiditeit en mortaliteit bij sepsis en multiorgaanfalen.(Johnston, Wormsley 1993) Deze veranderingen lijken echter niet enkel afhankelijk te zijn van de systemische hemodynamiek.(Heiselman, Vidovich et al.

1993) Verbetering van de systemische hemodynamische parameters kan een verbetering van de microcirculatoire perfusie geven, maar dat is geen garantie.(Metheny, Reed et al.

1993, Murray, Schusser 1993, Neill, Rice et al. 1993, Johnston, Wormsley 1993) Hieruit blijkt dat het niet volstaat om alleen te vertrouwen op een adequaat behouden MAP voor de weefseloxygenatie. De klinische realiteit dat de MAP veel eenvoudiger kan worden gemeten dan perfusie of weefseloxygenatie heeft ertoe geleid dat er binnen de anesthesiologie een grote preoccupatie met de MAP is ontstaan, waarbij deze andere parameters bij gebrek aan bruikbare monitoring onvoldoende aandacht kregen. Door de introductie van nieuwe

7

technologieën is het pas sinds kort mogelijk de meer geavanceerde aspecten van de hemodynamiek in de klinische routinepraktijk te bestuderen en optimaliseren. Optimalisering van de hemodynamiek en weefseloxygenatie Bij de combinatie van een hoge dosis intraveneuze anesthetica en opioïden als anesthesietechniek treedt bijna altijd een sterke daling van de bloeddruk op als gevolg van afname van de SVR door vasodilatatie en van afname van de CO. Zowel optimalisering van de systemische hemodynamische parameters als een verbeterde microcirculatoire perfusie worden geassocieerd met betere postoperatieve uitkomsten en minder complicaties.(Wilder-Smith, Gennoni et al. 1992, Staiano, Clouse 1991, Kemmotsu,

Mizushima et al. 1991) Daarom is een perioperatieve therapeutische strategie nodig die zowel de hemodynamiek als de weefseloxygenatie behandelt en behoudt. Vasoactieve stoffen zijn een krachtige klasse medicijnen die gebruikt worden om in geval van hypotensie een adequate MAP te behouden. Samen met de overweging om vasoactieve medicatie te starten is het essentieel altijd de volumestatus van de patiënt te evalueren en zo nodig te optimaliseren door middel van vochttoediening, zodat er voldoende pre-load en stroke-volume mogelijk is.(Eisenberg, Cort et al. 1990) Vasoactieve medicijnen zijn adrenerge receptor agonisten. De effecten van de vasoactieve medicijnen zijn afhankelijk van de receptoren waarop zij aangrijpen. Deze receptoren kunnen onderverdeeld worden in α1- of α2-adrenerge receptoren of β1- of β2-adrenerge receptoren, de effecten van stimulatie van deze receptoren zijn weergegeven in tabel 1.(Scarpignato, Galmiche 1990)

Binnen de anesthesiologie wordt vaak gebruik gemaakt van de vasoactieve medicijnen fenylefrine en noradrenaline, die beide in staat zijn de MAP adequaat te verhogen en te behouden.(Eisenberg, Cort et al. 1990)

Tabel 1: Adrenerg receptor type, locatie en fysiologische effecten (Scarpignato, Galmiche

1990). Fenylefrine Fenylefrine is een exclusieve α1- en α2-adrenerge agonist, waardoor het een krachtige vasoconstrictor is, maar weinig tot geen cardiale inotropie (verhoogde contractiliteit) of chronotropie (verhoogde hartfrequentie) geeft. De MAP verhoogt als gevolg van een verhoogde SVR. Omdat een verhoging van de SVR de cardiale afterload laat toenemen en fenylefrine tevens geen β-effecten heeft, kan verwacht worden dat fenylefrine een verlaging van de CO geeft met mogelijk ook een verlaagde microcirculatoire perfusie en weefseloxygenatie. Verschillende effecten van fenylefrine op systemische hemodynamische parameters en weefseloxygenatie zijn gepubliceerd met als meest opvallende een depressie

http://ccn.aacnjournals.org/content/23/4/79/T1.large

8

van CO en cerebrale weefseloxygenatie.(Pounder, Lanzon-Miller et al. 1990, Metheny,

Williams et al. 1989, Heath, Owen et al. 1988)

Noradrenaline Noradrenaline is naast een α1- en α2-adrenerge agonist ook een β1-adrenerge agonist. Dit zorgt naast vasoconstrictie voor cardiale inotropie en chronotropie. Het gevolg hiervan is dat er naast een verhoging van de MAP ook vaak een verhoging van de CO optreedt.(Reynolds,

Walt et al. 1986) Verder is gebleken dat exclusieve stimulatie van de β1-adrenerge receptor

een toename van orgaanperfusie en weefseloxygenatie geeft.(RW.ERROR - Unable to find

reference:48) Deze positieve effecten op de weefseloxygenatie worden in de literatuur echter niet vermeld met betrekking tot noradrenaline. Nieuwe non-invasieve meetapparatuur Waar mogelijk wordt in de anesthesiologie gestreefd naar non-invasieve monitoring, dat wil zeggen dat de natuurlijke lichaamsbarrières van de patiënt intact blijven en dat de metingen niet tot minimaal belastend zijn voor de patiënt. Voor de uitvoering van geavanceerde hemodynamische monitoring moet vaak invasief te werk worden gegaan, bijvoorbeeld door het plaatsen van een perifere arterielijn of Swan-Ganz katheter.(Seguin, Le Bouquin et al.

2005, Roorda, Rider et al. 2005) Dit kan ernstige complicaties met zich mee brengen, zoals

bloeding, infectie en het veroorzaken van een pneumothorax.(Haizlip, Lugo et al. 2005,

Iakovlev 2003) Deze complicaties dienen per patiënt en per situatie afgezet te worden tegen

de voordelen van de invasieve monitoring. Het gevolg hiervan is dat invasieve monitoring niet geschikt is voor laag risico patiënten die relatief kleine ingrepen ondergaan, zoals bij oogheelkundige chirurgie. Routine hemodynamische monitoring, zoals de hartfrequentie en de intermitterende arteriële bloeddrukmeting, is niet uitgebreid genoeg om de snelle hemodynamische veranderingen tijdens de toediening van vasoactieve medicatie weer te geven. De beschikbaarheid van recent geïntroduceerde meetapparatuur biedt de mogelijkheid op continue en non-invasieve wijze de effecten van fenylefrine en noradrenaline op de hemodynamiek en weefseloxygenatie uitgebreid te evalueren in de betreffende patiëntenpopulatie. In deze studie wordt gebruik gemaakt van Nexfin en de op near infrared spectroscopie gebaseerde FORE-SIGHT® en InSpectra™. Nexfin monitor De recent geïntroduceerde Nexfin monitor (BMEye, Amsterdam, Netherlands) is een eenvoudig toepasbaar non-invasief hemodynamisch monitoring apparaat. De methode van de Nexfin is gebaseerd op de continue analyse en reconstructie van de bloeddruk curve in de vinger gemeten door middel van een cuff-micromanometer met geïntegreerde lichtabsorptie sensor.(Wilkes-Holmes 2006) Daarnaast kan de Nexfin aan de hand van pulscontouranalyse de cardiac output, systemische vasculaire weerstand en andere belangrijke hemodynamische parameters berekenen.(Bershadenko, Korzh et al. 1982,

Thompson, Richelson et al. 1983) Door middel van de Nexfin monitor kunnen dus non-invasief en continu verschillende hemodynamische parameters geëvalueerd worden.(RW.ERROR - Unable to find

reference:6, Lopez-Alonso, Moya et al. 2006, RW.ERROR - Unable to find reference:6,

Wilkes-Holmes 2006) Dit maakt de monitor zeer geschikt om de plotselinge veranderingen in de hemodynamiek te evalueren die optreden als gevolg van de toediening van fenylefrine of noradrenaline tijdens oogheelkundige chirurgie.

9

Near infrared spectroscopie Near infrared spectroscopie (NIRS) is een techniek die gebruik maakt van specifiek gekalibreerde golflengtes van nabij infrarood gelegen licht om de oxygenatie van het weefsel onder de op de huid geplaatste sensor non-invasief te bepalen. Het uitgezonden licht dringt door de onderliggende weefsels, zoals huid, bot, spier- of bindweefsel, waar bepaalde golflengtes geabsorbeerd worden door hemoglobine.(Deering, Malagelada 1977) Een groot deel van de uitgezonden golflengtes wordt gereflecteerd naar de sensor. Geoxygeneerd en gedeoxygeneerd hemoglobine verschillen in absorptiespectrum, die goed omschreven zijn. Aan de hand van de verhouding in lichtabsorptie tussen geoxygeneerd en gedeoxygeneerd hemoglobine en complexe algoritmes kan de NIRS weefseloxygenatie monitor non-invasief en continu de gemengde (men gaat uit van 75% veneus en 25% arterieel bloed) weefselsaturatie (StO2) voor verschillende weefsels in het lichaam berekenen.(Stempien,

Rodiles et al. 1974) StO2 geeft de ratio van geoxygeneerd hemoglobine ten opzichte van het totaal hemoglobine in percentages. Er zijn verschillende soorten NIRS apparaten, elk gericht op een ander soort weefsel. In het bijzonder voor het bepalen van de cerebrale oxygenatie is de methodologische uitdaging dat het licht door de (goed doorbloede) schedelhuid heen moet stralen, vervolgens door de schedel, gevolgd door de grijze stof van de cerebrale cortex, en daarna opnieuw door de schedel en schedelhuid alvorens de detector te bereiken. Het is technisch niet eenvoudig om de differentiële lichtabsorptie afkomstig van de cerebrale cortex te extraheren uit de totale absorptie metingen over het gehele traject dat het licht door de weefsels doorlopen heeft. Een ingewikkelde combinatie van differentiële lichtabsorptie bij vier golflengtes, gekoppeld aan het gebruik van twee sensorlocaties maakt het mogelijk dit toch te verwezenlijken. Aangezien de verhouding in lichtabsorptie bij verschillende golflengtes essentieel is voor het berekenen van de gewenste informatie, is het gebruik van monochromatisch licht, bestaande uit exact een golflengte, van groot belang voor het verkrijgen van betrouwbare meetresultaten. Wij maken tijdens deze studie gebruik van de FORE-SIGHT® cerebral oximeter om veranderingen in gemengde cerebrale weefseloxygenatie (SctO2) in de hersenen te registreren na toediening van fenylefrine of noradrenaline. Om de gewenste nauwkeurigheid van de meting te bereiken wordt gebruik gemaakt van laserlicht van vier specifieke golflengtes (690 nm, 780 nm, 805 nm en 850 nm).(Go, Hofmann et al. 1970) Voor de bepaling van de veranderingen in weefselsaturatie (StO2) ter hoogte van de duimmuis na toediening van fenylefrine of noradrenaline maken we gebruik van de InSpectra™ monitor.(Marciani, Wickham et al. 2006, Dammann, Dreyer et al. 1990) Deze technologie maakt gebruik van LED-licht in twee golflengtes in het gebied 680-800 nm. Aangezien het menselijk oog licht kan waarnemen met golflengtes tussen 390 nm en 750 nm (het zogenaamd zichtbare licht) en de NIRS sensoren golflengtes gebruiken rondom deze bovengrens, is het licht dat de sensoren uitzenden rood (lager dan 750 nm) tot onzichtbaar infrarood (hoger dan 750nm); vandaar de naam near infrared spectroscopie.

10

2. Doel en vraagstelling Uit de introductie blijkt dat zowel fenylefrine als noradrenaline effectief gebruikt kunnen worden om de bloeddruk te ondersteunen. Echter, hoewel de specifieke receptoren waarop deze vasoactieve medicijnen aangrijpen en de bijhorende hemodynamische effecten reeds bekend zijn uit fysiologische in-vitro studies en dierstudies, zijn de specifieke effecten van deze medicijnen op de geavanceerde hemodynamische parameters en weefseloxygenatie in een chirurgische patiëntenpopulatie, zoals bij oogheelkundige chirurgie, nog onvoldoende geëvalueerd. Voor elke chirurgische ingreep wordt een weloverwogen anesthesiologisch plan uitgevoerd gebaseerd op de beschikbare kennis van het anesthesiologische team. Doordat de bloeddruk al sinds lange tijd eenvoudig kan worden gemeten in dergelijke klinische situaties zijn de effecten op de bloeddruk reeds uitgebreid bekend en wordt het klinische beleid vaak enkel daarop gebaseerd, zonder voldoende rekening te kunnen houden met de geavanceerde hemodynamische parameters. Uit de introductie blijkt dat het niet volstaat om slechts op de fysiologische bloeddruk te vertrouwen voor een adequate weefseloxygenatie. Het beschikbaar komen van nieuwe non-invasieve meetapparatuur die continu geavanceerde hemodynamische parameters kunnen bepalen staat ons toe om te bepalen welke hemodynamische ondersteuning het gunstigste profiel heeft. Meer specifiek is in de introductie het belang beschreven van een optimale perioperatieve hemodynamische ondersteuning bij de kwetsbare oudere oogheelkunde patiënten tijdens diepe narcose. Het doel van deze studie is om te bepalen of fenylefrine of noradrenaline een superieur effect heeft als er gekeken wordt naar de hemodynamische ondersteuning en de effecten op de weefseloxygenatie bij patiënten onder diepe algehele anesthesie tijdens oogheelkundige chirurgie. Dit leidt tot de primaire onderzoeksvraag, namelijk: is er een klinisch relevant verschil tussen de effecten van fenylefrine en noradrenaline op de hemodynamiek en weefseloxygenatie tijdens algehele anesthesie bij oogheelkundige chirurgie? Als deelvraag zal gekeken worden of toediening van een van beide middelen optimale perioperatieve hemodynamische ondersteuning biedt of dat er nog andere aspecten zijn die verbeterd kunnen worden ten behoeve van de orgaanperfusie en weefseloxygenatie.

11

3. Materiaal & methode Studieopzet Dit prospectief, dubbelblind, gerandomiseerd, interventioneel onderzoek is uitgevoerd in het Universitair Medisch Centrum Groningen (UMCG) na goedkeuring door de plaatselijke Medisch Ethische Toetsingscommissie. Power analyse De sample size calculation is gebaseerd op de cardiac output aangezien dat de primaire onderzoeksparameter is. Het belangrijkste criterium om alle parameters te kunnen evalueren is of de cardiac output adequaat behouden kan worden door de hemodynamische ondersteuning van fenylefrine of noradrenaline. Wij beschouwen een gemiddelde verlaging van de cardiac output van 25% als acceptabel en beschouwen een verschil van 10% als klinisch relevant. In beide groepen wordt, gebaseerd op ervaringen uit de klinische praktijk, een geschatte standaard deviatie van 10% verwacht. De sample size berekening(Blake, Velikonja et al. 2008) met een α van 0,05 en een power van 0,95 geeft een aantal van 23 patiënten per groep. Dit komt neer op een totale onderzoekspopulatie van 46 patiënten. Uit eerdere studies is gebleken dat rond de 80% van de patiënten vasoactieve medicatie nodig heeft ter ondersteuning van de hemodynamiek, daarom wordt er een additionele 25% aan de benodigde onderzoekspopulatie toegevoegd. Dit komt uiteindelijk neer op een totaal van 30 patiënten per groep en dus 60 patiënten in totaal. Onderzoekspopulatie Alle patiënten die electieve oogheelkundige chirurgie ondergingen onder algehele anesthesie kwamen in aanmerking voor de studie. Om een onderzoekspopulatie te verkrijgen die representatief is voor de gemiddelde patiëntenpopulatie voor oogheelkundige chirurgie werd geen selectie gemaakt naar geslacht, leeftijd, American Society of Anesthesiologists (ASA) classificatie(Metheny, Schnelker et al. 2005), etnische achtergrond of comorbiditeit. Andere inclusiecriteria waren een leeftijd van 18 jaar of ouder en een door de patiënt ondertekend informed consent (zie bijlage). Patiënten jonger dan 18 jaar en/of patiënten die deelname aan de studie weigerden werden niet geïncludeerd in de studie.

Materiaal Klinische gegevens De volgende patiëntgegevens werden opgenomen in het Case Record Form (CRF): geslacht, geboortedatum, lengte, gewicht, voorgeschiedenis en medicatiegebruik. Perioperatief werd de routine klinische monitoring verricht door middel van een elektrocardiogram (ECG) met 3 afleidingen, een pulse oxymeter voor de veneuze saturatie (SpO2) en een automatische intermitterende non-invasieve arteriële bloeddruk (NIBD) meter. Onderzoeksapparatuur

12

Recent geïntroduceerde meetapparatuur biedt de mogelijkheid om op non-invasieve wijze de effecten van fenylefrine en noradrenaline op de hemodynamiek en weefseloxygenatie te evalueren tijdens de diepe narcose bij oogheelkundige chirurgie. Deze non-invasieve meetapparatuur bestaat uit:

Nexfin monitor (model 1), een geavanceerd hemodynamisch monitoring apparaat dat door middel van een cuff-manometer om de middelvinger op een beat-to-beat manier arteriële bloeddruk, cardiac output, systemische vasculaire weerstand en andere hemodynamische parameters kan berekenen. Afhankelijk van de diameter van de middelvinger werd gekozen voor een medium of large maat van de opblaasbare cuff.(RW.ERROR - Unable to find reference:6, Lopez-Alonso, Moya et al. 2006, Wilkes-Holmes 2006)

FORE-SIGHT® Universal Cerebral Oximeter (Model MC-2030), waarmee door middel van de NIRS techniek de gemengde cerebrale weefseloxygenatie (SctO2) kan worden gemeten met een sensor op het voorhoofd van de patiënt. Hierbij werden per patiënt 2 sensors maat large gebruikt.(Go, Hofmann et al. 1970)

InSpectra™ monitor (Model 650), waarmee tevens door middel van NIRS de perifere weefseloxygenatie (StO2) kan worden gemeten. De sensor wordt aan gebracht op de thenar spier (duimmuis) van de linker hand.(Dammann, Dreyer et al. 1990, Marciani, Wickham et al. 2006)

Alle onderzoeksapparatuur is non-invasief, gemakkelijk te bedienen en CE-gelabeld. Voor de registratie van verschillende onderzoeksparameters werd een onderzoekscomputer gebruikt. Onderzoeksparameters De onderzoeksparameters die met bovengenoemde onderzoeksapparatuur werden gemeten zijn:

Arteriële bloeddruk (mean arterial pressure, MAP) Hartfrequentie (heart rate, HR)

Cardiac output (CO)

Cerebrale weefseloxygenatie (SctO2)

Perifere weefseloxygenatie (StO2)

Systemische vasculaire weerstand (SVR)

Methode Patiëntinclusie Alle patiënten die binnen korte tijd een electieve oogheelkundige chirurgische ingreep ondergingen onder algehele anesthesie en dus in aanmerking kwamen voor de studie, werden per post of incidenteel mondeling op de hoogte gesteld van het onderzoek. Zij kregen minimaal een dag voor de opname of zelden op de ochtend van de opname een pakketje met een inleidende brief, informatie voor de deelnemers en een toestemmingsformulier (informed consent) toegestuurd of overhandigd. Zodra de patiënt werd opgenomen op de afdeling oogheelkunde werd de patiënt benaderd door iemand van het onderzoeksteam. Eventueel kon aanvullende informatie worden gegeven en vragen worden beantwoord. Vervolgens werd gevraagd of de patiënt wilde

13

deelnemen aan het onderzoek en of hij of zij het informed consent formulier wilde ondertekenen. Bij deelname aan het onderzoek werden patiënten eerst gekoppeld aan een nummer, dat slechts door middel van een met wachtwoord beveiligde sleutellijst te herleiden is naar de patiënt. Vervolgens werden preoperatief de patiëntgegevens gecontroleerd en opgenomen in het CRF. Tevens vond op dit moment de randomisatie plaats. Randomisatie De verzegelde envelop techniek werd gebruikt om de patiënt willekeurig toe te wijzen aan een groep. Deze verdeling bepaalde welk vasoactieve medicament, fenylefrine of noradrenaline, gebruikt werd ter hemodynamische ondersteuning. De studie was dubbelblind gerandomiseerd, dat wil zeggen dat zowel de anesthesioloog als de patiënt niet op de hoogte was van de soort vasoactieve medicatie die gebruikt werd. Patiënten konden op elk moment bepalen de studie te verlaten. Daarnaast kon de onderzoeker wegens dringende medische redenen een ander anesthesiologisch beleid voeren. Eventueel voor de start van de metingen uitgevallen patiënten werden vervangen door de volgende geïncludeerde patiënt. Er werd dan een nieuwe randomisatie envelop geopend. De ongebruikte envelop werd weer gesloten en op een willekeurige plek in de stapel teruggeplaatst. Procedure op de OK en anesthesietechniek Op de operatiekamer werden de identiteit van de patiënt en de geplande ingreep gecontroleerd. Nadat de patiënt comfortabel was gepositioneerd werd een perifere lijn geprikt en de standaard monitorapparatuur werd aangesloten: ECG, puls oxymeter en NIBD meter. Tevens werd de onderzoeksapparatuur aangesloten en de registratie gestart: de opblaasbare cuff van de Nexfin monitor werd om het middelste kootje van de middelvinger van de linker hand gewikkeld, de InSpectra™ sensor werd op de duimmuis van de linker hand geplaatst en de 2 FORE-SIGHT® sensors werden links en rechts op het voorhoofd van de patiënt geplakt. Voorafgaand aan de inductie van de anesthesie werd de patiënt adequaat gepreoxygeneerd met behulp van een beademingskap. Tegelijk werd 500 ml Voluven® toegediend om de vullingstatus van de patiënt te optimaliseren. Algehele anesthesie werd geïnduceerd en onderhouden door middel van totale intraveneuze anesthesie met het narcoticum propofol 2% (Braun®) en het opiaat remifentanil 50μg/ml (Ultiva®) via een targed controlled infusion (TCI) pomp. Bij TCI worden de geprogrammeerde farmacokinetische eigenschappen van een intraveneus medicijn en kenmerken van de patiënt (leeftijd, geslacht, lengte en gewicht) gebruikt om de juiste infusiesnelheid te bepalen en zo een veilige en betrouwbare toediening mogelijk te maken. De anesthesioloog stelt de pompen in aan de hand van een effect site gestuurde concentratie (Cet) of op een plasma gestuurde concentratie (Cpt) afhankelijk van het medicijn en het beoogde effect.(Taylor, Clemente 2005) De inductie startte met de infusie van remifentanil op TCI Cet 8 ng/ml. Wanneer de patiënt aangaf het effect van het opiaat te voelen werd de propofol gestart op TCI Cet 4,0 μg/ml. Na bewustzijnsverlies van de patiënt werd spierverslapping gegeven om endotracheale intubatie toe te laten: cisatricurium 0.1 mg/kg (Nimbex®). Vervolgens werd de trachea geïntubeerd en de mechanische ventilatie gestart op de volume gestuurde stand met een beademingsvolume van 8 ml/kg met een mix van zuurstof en lucht (FiO2 0.4) en een PEEP van 5 cmH2O. De beademingsfrequentie werd aangepast op geleide van de end-tidal CO2

14

druk (PetCO2) die tussen de fysiologische waarden van 4.5 kPa and 5.5 kPa gehouden werd. PetCO2 wordt bepaald door een continue analyse van de beademingslucht in de endotracheale tube en wordt gedefinieerd als de CO2 partieeldruk aan het einde van de expiratie. Dit komt overeen met de alveolaire CO2 partieeldruk. Na de inductie van de anesthesie werd de propofol teruggezet naar TCI Cet 2,5 μg/ml, om de narcose te onderhouden. De oogheelkundige chirurg kon vervolgens beginnen met de ingreep. Gedurende de gehele ingreep en anesthesie werd routine klinische monitoring verricht en vastgelegd op een anesthesielijst. Op deze lijst werd verder de toegediende medicatie met dosering en tijdstip van toediening bijgehouden, evenals de hoeveelheid en soort van toegediende infuusvloeistoffen. Nadat de oogheelkundige ingreep volledig afgerond was werden propofol, remifentanil en eventuele vasoactieve medicatie simultaan gestaakt. Wanneer ademhaling en reflexen van de patiënt adequaat waren werd de trachea onder continu uitzuigen geëxtubeerd. Wanneer zeker was dat de patiënt goed zelfstandig door bleef ademen werd hij of zij naar de verkoever gebracht voor de gebruikelijke postoperatieve zorg. Onderzoeksinterventie Wanneer tijdens de anesthesie hemodynamische ondersteuning nodig was, dat wil zeggen wanneer de MAP onder fysiologische waarde van 90 mmHg(RW.ERROR - Unable to find

reference:56) viel, werd afhankelijk van de randomisatie toediening van fenylefrine (100 µg /ml) of noradrenaline (10 µg/ml) gestart. De anesthesioloog is niet op de hoogte van het type vasoactieve medicatie. Bij de gebruikte concentraties van fenylefrine en noradrenaline wordt met eenzelfde stand van de spuitpomp een vergelijkbaar effect verwacht op de MAP.(RW.ERROR - Unable to find reference:56) De toediening van de vasoactieve medicatie werd gestart met een bolus van 1 ml, gevolgd door een continue infusiesnelheid van 0,3 ml/kg/min, dat is volgens gebruikelijke klinische praktijk. Zo nodig werd de infusiesnelheid later op basis van klinische observaties aangepast. Op het moment dat de hartfrequentie onder de fysiologische waarde van 60 slagen per minuut(RW.ERROR - Unable to find reference:56) kwam kreeg de patiënt een bolus atropine 500 µg.

Dataregistratie en analyse Alle geregistreerde data werden anoniem opgeslagen en aan het bij inclusie verkregen patiëntnummer gekoppeld. De anesthesiemonitor (Philips MP70) en de FORE-SIGHT®

Universal Cerebral Oximeter waren aangesloten op de onderzoekscomputer. Door middel van de RugLoop II data-manager software (Demed, Temse, Belgium) konden relevante patiëntendata met een interval van 1 seconde opgeslagen worden en vervolgens offline geanalyseerd worden. Daarnaast werden de parameters ook bijgehouden in het CRF. Data van de Nexfin en InSpectra™ monitor werden nadat de metingen waren afgerond opgeslagen op een USB-stick en vervolgens op de onderzoekscomputer gezet. Om latere synchronisatie van de Nexfin en de InSpectra™ monitor met de andere data mogelijk te maken, werden tijdens de meting de exacte tijdstippen van de interne klokken van deze toestellen geregistreerd in het RugLoop programma. Ook het tijdstip en de dosering van toegediende medicatie werden bijgehouden in het RugLoop programma.

15

Vervolgens moesten eerst de ruwe databestanden van RugLoop met behulp van LabGrab software (Demed, Temse, Belgium) worden omgezet in een ASCII-bestand. In dit bestand staan aan 1Hz alle meetwaarden geregistreerd van de anesthesiemonitor en de FORE-SIGHT® monitor. De belangrijkste parameters van de anesthesiemonitor zijn de arteriële bloeddruk, de hartfrequentie, de arteriële zuurstofsaturatie (gemeten met plethysmografie), de PetCO2 en de ventilatorinstellingen. Deze elektronisch verkregen data werden geïmporteerd in Microsoft Excel 2010® (Microsoft, Redmond, USA), waarbij binnen één Excel bestand de data van elke patiënt in een individueel werkblad kwam. In datzelfde werkblad werden vervolgens eveneens de data van de Nexfin en InSpectra™ geïmporteerd. Aan de hand van de synchronisatiemarkers (time-stamps) in RugLoop werden de data van Nexfin en InSpectra vervolgens gesynchroniseerd met de andere data. Na grafische presentatie werd een visuele inspectie gedaan van de data plots om duidelijk atypische meetwaarden, veroorzaakt door artefacten, te corrigeren. Ook werd voor de continue onderzoeksparameters een moving median gebruikt, een algoritme dat met stappen van 15 seconden een mediaan van de omliggende 30 seconden bepaalde, om zodoende te corrigeren voor atypische uitschietende meetwaarden. De continue onderzoeksparameters zijn kwantitatief weergegeven in grafieken over de periode vanaf de start van de toediening van de vasoactieve medicatie tot 30 minuten daarna. Statistische analyse Statistische analyse werd uitgevoerd in Microsoft Excel 2010® en PASW Statistics 18 (SPSS Inc., Chicago, USA). Data werden uitgedrukt in gemiddelden (SD), mediaan (range) of aantal patiënten (%). De Kolmogorov-Smirnov test werd gebruikt om te bepalen of bij de verzamelde continue variabelen sprake was van een normale verdeling en of werd voldaan aan de voorwaarden voor parametrische testen. De continue onderzoeksparameters bij start van de vasoactieve medicatie en op 5 minuten daarna werden vergeleken en significantie van de vastgestelde verschillen werd geëvalueerd met de gepaarde en ongepaarde t-test. Statistische significantie werd in alle gevallen gedefinieerd als P < 0,05.

16

4. Resultaten Onderzoekspopulatie In de periode van 30 december 2011 tot en met 16 maart 2012 stonden 114 patiënten in de planning voor een electieve oogheelkundige chirurgische ingreep onder algehele anesthesie. 54 patiënten uit deze groep (47%) konden niet deelnemen aan de studie vanwege het vervallen van de ingreep, weigering van deelname door de patiënt, het niet beheersen van de Nederlandse taal of een cognitieve beperking (geen informed consent mogelijk), logistieke problemen met de meetapparatuur, afwezigheid onderzoeker of het niet beschikbaar zijn van een anesthesist die op de hoogte was van het studieprotocol. 60 patiënten werden geïncludeerd in de studie. Door middel van de verzegelde envelop techniek werden 30 patiënten toegewezen aan de groep die zo nodig fenylefrine toegediend kreeg ter hemodynamische ondersteuning en 30 patiënten aan de groep die zo nodig noradrenaline kreeg. Uiteindelijk konden er 26 patiënten in de fenylefrine groep en 28 patiënten in de noradrenaline groep geanalyseerd worden. 6 patiënten, 4 uit de fenylefrine groep en 2 uit de noradrenaline groep, konden niet geanalyseerd worden wegens het niet nodig hebben van hemodynamische ondersteuning (MAP > 90 mmHg gedurende de gehele narcose) en het optreden van meetfouten.

Figuur 1. CONSORT diagram van geschikte patiënten voor deze studie

114 patiënten voor electieve oogheelkundige chirurgie onder algehele

anesthesie

60 gerandomiseerd

54 niet geïncludeerd wegens: 22 Geen geschikte anesthesist

13 Logistieke problemen meetapparatuur

8 Geen informed consent mogelijk

6 Weigering deelname

4 Afwezigheid onderzoeker

1 Vervallen ingreep

30 noradrenaline groep 30 fenylefrine groep

26 analyse effecten fenylefrine

3 meetfouten

1 geen hemodynamische ondersteuning nodig

28 analyse effecten noradrenaline

2 meetfouten

17

Kernmerken onderzoekspopulatie Demografische kenmerken van de patiënten waren in beide groepen gelijk. Het percentage mannen in de fenylefrine groep van 50% verschilde niet significant van het percentage mannen in de noradrenaline groep van 68% (P = 0,44). Ook was er geen significant verschil (P = 0,31) tussen de gemiddelde (SD) leeftijd van de fenylefrine groep van 55(12) jaar en van de noradrenaline groep van 59(14) jaar. Zoals aangegeven in de methode werd er voor de studie geen onderscheid gemaakt naar geslacht, leeftijd, ASA classificatie, etnische achtergrond of comorbiditeit. Effect van fenylefrine en noradrenaline op de hemodynamische parameters Hieronder zullen de effecten van fenylefrine en noradrenaline weergegeven worden op de hemodynamische parameters, respectievelijk arteriële bloeddruk, de hartfrequentie, de cardiac output, de cerebrale en perifere weefseloxygenatie en de systemische vasculaire weerstand. Effecten op de arteriële bloeddruk In tabel 2 worden gemiddelde arteriële bloeddruk waarden bij het starten van de toediening van de vasoactieve medicatie en 5 minuten na start weergegeven. Hieruit blijkt dat beide medicijnen een significante verhoging gaven van de arteriële bloeddruk. Er is geen significant verschil in verhoging van de bloeddruk tussen beide groepen. In figuur 2 is zichtbaar dat de arteriële bloeddruk waarden bij vrijwel alle patiënten steeg, ongeacht de groep waar ze toe behoorden.

Start 5 min P-waarde

Fenylefrine 72 (10) 89 (14) <0,01 Noradrenaline 73 (8) 89 (15) <0,01

P-waarde 0,68 0,90 Tabel 2. Gemiddelde (SD) arteriële bloeddruk waarden (mmHg) per groep bij start en 5 minuten na start. P-waarden voor de verandering per groep in de rechter kolom (gepaarde T-test). P-waarden voor verschillen tussen de groepen in de onderste rij (ongepaarde T-test).

Figuur 2. Evolutie van de arteriële bloeddruk (MAP) met individuele waarden van de patiënten (dunne lijnen) en gemiddelde waarden (dikke lijnen) voor fenylefrine groep (rood) en noradrenaline groep (groen). Waarden zijn weergegeven van start tot 30 minuten na toediening vasoactieve stof.

18

Effecten de hartfrequentie De hartfrequentie daalde in beide groepen significant (tabel 3). Beide stoffen hadden een vergelijkbaar negatief effect op de hartfrequentie waardoor bij een groot deel van de patiënten atropine gegeven moest worden. Het percentage patiënten dat in de fenylefrine groep atropine toegediend kreeg was 85%, bij de noradrenaline groep betrof dat 86%. De de indicatie voor atropine was in beide groepen dus vergelijkbaar (P = 091). Toediening van atropine werd na minimaal 5 minuten na toediening van de vasoactieve medicatie en op het moment dat de patiënt in steady state verkeerde gedaan. De initiële verlaging van de hartfrequentie en de verhoging door atropine is per patiënt weergegeven in figuur 3.



P-waarde 0,83 0,55 Tabel 3. Gemiddelde (SD) hartfrequentie waarden (bpm) per groep bij start en 5 minuten na start. P-waarden voor de verandering per groep in de rechter kolom (gepaarde T-test). P-waarden voor verschillen tussen de groepen in de onderste rij (ongepaarde T-test).

Figuur 3. Evolutie van de hartfrequentie(HR) met individuele waarden van de patiënten (dunne lijnen) en gemiddelde waarden (dikke lijnen) voor fenylefrine groep (rood) en noradrenaline groep (groen). Waarden zijn weergegeven van start tot 30 minuten na toediening vasoactieve stof.

19

Effecten op de cardiac output De cardiac output werd in beide groepen in vergelijkbare mate significant negatief beïnvloed, dat is weergegeven in tabel 4 en zichtbaar in figuur 4.


Fenylefrine 4,9 (1,1) 4,6 (1,1) 0,01 Noradrenaline 4,7 (1,4) 4,3 (1,2) 0,01

P-waarde 0,54 0,38 Tabel 4. Gemiddelde (SD) cardiac output waarden (L/min) per groep bij start en 5 minuten na start. P-waarden voor de verandering per groep in de rechter kolom (gepaarde T-test). P-waarden voor verschillen tussen de groepen in de onderste rij (ongepaarde T-test).

Figuur 4. Evolutie van de cardiac output (CO) met individuele waarden van de patiënten (dunne lijnen) en gemiddelde waarden (dikke lijnen) voor fenylefrine groep (rood) en noradrenaline groep (groen). Waarden zijn weergegeven van start tot 30 minuten na toediening vasoactieve stof.

20

Effecten op de cerebrale weefseloxygenatie Het effect op de cerebrale weefseloxygenatie was voor beide vasoactieve medicijnen significant negatief. Daarnaast bleek fenylefrine de cerebrale weefseloxygenatie significant sterker te laten dalen dan noradrenaline. Deze gegevens staan weergegeven in tabel 5 en zijn zichtbaar gemaakt in figuur 5.


Fenylefrine 77,7 (5,0) 71,6 (4,9) <0,01 Noradrenaline 79,1 (4,0) 76,3 (5,8) 0,01

P-waarde 0,29 <0,01 Tabel 5. Gemiddelde (SD) cerebrale weefseloxygenatie (%) waarden per groep bij start en 5 minuten na start. P-waarden voor de verandering per groep in de rechter kolom (gepaarde T-test). P-waarden voor verschillen tussen de groepen in de onderste rij (ongepaarde T-test).

Figuur 5. Evolutie van de cerebrale weefseloxygenatie (SctO2) met individuele waarden van de patiënten (dunne lijnen) en gemiddelde waarden (dikke lijnen) voor fenylefrine groep (rood) en noradrenaline groep (groen). Waarden zijn weergegeven van start tot 30 minuten na toediening vasoactieve stof.

21

Effecten op de perifere weefseloxygenatie Tabel 6 laat zien dat de effecten van de vasoactieve stoffen op de perifere weefseloxygenatie is per groep verschilden. Terwijl bij de fenylefrine groep de perifere weefseloxygenatie vrijwel gelijk bleef, daalde de perifere weefseloxygenatie in de noradrenaline groep significant. Hoewel het verschil in de perifere weefseloxygenatie 5 minuten na toediening van de twee vasoactieve medicijnen niet significant verschilt is het verschil in de evolutie van de parameter bij beide groepen duidelijk zichtbaar.


Fenylefrine 87,8 (4,4) 87,9 (4,2) 0,79 Noradrenaline 87,9 (4,8) 85,6 (4,6) 0,01

P-waarde 0,97 0,06 Tabel 6. Gemiddelde (SD) perifere weefseloxygenatie waarden (%) per groep bij start en 5 minuten na start. P-waarden voor de verandering per groep in de rechter kolom (gepaarde T-test). P-waarden voor verschillen tussen de groepen in de onderste rij (ongepaarde T-test).

Figuur 6. Evolutie van de perifere weefseloxygenatie (StO2) met individuele waarden van de patiënten (dunne lijnen) en gemiddelde waarden (dikke lijnen) voor fenylefrine groep (rood) en noradrenaline groep (groen). Waarden zijn weergegeven van start tot 30 minuten na toediening vasoactieve stof.

22

Effecten op de systemische vasculaire weerstand De systemische vasculaire weerstand verhoogde in beide groepen significant, echter het effect op de systemische vasculaire weerstand tussen de fenylefrine groep en de noradrenaline groep was vergelijkbaar. De waarden staan weergegeven in tabel 7 en zijn zichtbaar gemaakt in figuur 7.



P-waarde 0,22 0,26 Tabel 7. Gemiddelde (SD) systemische vaatweerstand waarden (dynes-s-cm−5) per groep bij start en 5 minuten na start. P-waarden voor de verandering per groep in de rechter kolom (gepaarde T-test). P-waarden voor verschillen tussen de groepen in de onderste rij (ongepaarde T-test).

Figuur 7. Evolutie van de systemische vasculaire weerstand (SVR) met individuele waarden van de patiënten (dunne lijnen) en gemiddelde waarden (dikke lijnen) voor fenylefrine groep (rood) en noradrenaline groep (groen). Waarden zijn weergegeven van start tot 30 minuten na toediening vasoactieve stof.

23

5. Discussie Effect van fenylefrine en noradrenaline op de hemodynamische parameters Dit prospectief, dubbelblind, gerandomiseerd, interventioneel onderzoek richtte zich op de effecten van de vasoactieve medicijnen fenylefrine en noradrenaline op de arteriële bloeddruk, de hartfrequentie, de cardiac output, de cerebrale en perifere weefseloxygenatie en de systemische vasculaire weerstand. Deze effecten zullen hieronder apart besproken en uitgezet worden tegen wat reeds bekend is vanuit de kliniek en de literatuur. Effecten op de arteriële bloeddruk De studie bevestigt de bekende bevindingen dat zowel noradrenaline als fenylefrine heel krachtig de bloeddruk kunnen verhogen bij anesthesie-geïnduceerde hypotensie.(Eisenberg,

Cort et al. 1990, Scarpignato, Galmiche 1990) In beide groepen was er sprake van een significante verhoging van de bloeddruk. De intentie van de studie was om doseringen van fenylefrine en noradrenaline te gebruiken die met eenzelfde stand van spuitpomp een vergelijkbaar effect op de bloeddruk zouden hebben. Ook dit is terug te zien in de resultaten: het toedienen van de vasoactieve stof gaf een vergelijkbare verhoging van de MAP. Deze doseringen kunnen gezien worden als relatief lage doseringen in vergelijking met de doseringen die soms nodig zijn bij bijvoorbeeld ernstig zieke patiënten op de intensive care unit.(Eisenberg, Cort et al. 1990)

Effecten op de hartfrequentie Opvallend is dat er een reflex-bradycardie optreedt, zowel bij noradrenaline als bij fenylefrine. Dit is in tegenspraak met de klinische perceptie dat het fenomeen van reflex-bradycardie enkel bij fenylefrine optreedt. Tevens komt dit niet overeen met het in de literatuur beschreven β-effect (verhoging hartfrequentie en contractiliteit van het hart) bij gebruik van lage doseringen noradrenaline.(Eisenberg, Cort et al. 1990, RW.ERROR - Unable to

find reference:55) Het gevolg hiervan was dat in zowel de fenylefrine groep als de noradrenaline groep een groot deel van de patiënten binnen korte tijd na toediening van de vasoactieve medicatie in aanmerkingen kwam voor een bolus atropine. Na het bereiken van een steady state werd dit dan ook toegediend. Effecten op de cardiac output Daarnaast is er bij beide vasoactieve medicijnen een significante daling van de cardiac output vastgesteld. In de literatuur wordt daarentegen beschreven dat bij toediening van noradrenaline in lage dosis initieel een stijging van de cardiac output optreedt.(Reynolds, Walt

et al. 1986) Dit is omdat, zoals reeds hierboven beschreven, bij lage concentratie het β-effect manifest optreedt (waarbij dus een toename van hartfrequentie en contractiliteit van het hart), terwijl het α-effect pas bij hogere concentraties tot uiting komt.(Eisenberg, Cort et al.

1990, RW.ERROR - Unable to find reference:55) Een mogelijke verklaring voor deze discrepantie zijn de specifieke onderzoeksomstandigheden, waarbij de vasoactieve medicatie werd toegediend bij patiënten onder diepe narcose met propofol en remifentanil. Aangezien bij deze combinatie van anestheticum en opioïd reeds een sterk negatief-inotroop effect en vasodilatatie aanwezig(Dive, Michel et al. 1999, RW.ERROR - Unable to find reference:2,

RW.ERROR - Unable to find reference:4, RW.ERROR - Unable to find reference:5) is op het moment van de toediening van de vasoactieve medicatie, zou dit de hemodynamische effecten van de fenylefrine en noradrenaline kunnen beïnvloeden.

25

Effecten op de cerebrale weefseloxygenatie De volgende uiterst interessante (en klinisch relevante) bevinding is de observatie dat de cerebrale weefseloxygenatie in beide groepen significant daalt en bovendien bij fenylefrine significant sterker daalt dan bij noradrenaline. Deze daling van de cerebrale weefseloxygenatie treedt op terwijl de arteriële bloeddruk significant gestegen is, hetgeen duidelijk illustreert dat de bloeddruk een onvolledig beeld geeft over de hemodynamische homeostase in het lichaam, en zeker voor wat betreft het microcirculatoir systeem. Dit bevestigt het intuïtieve inzicht dat een vasopressor-geïnduceerde bloeddrukstijging ten koste gaat van de microcirculatoire flow in bepaalde organen. Er wordt in de kliniek nog vaak gesuggereerd dat de hersenen minder gevoelig zijn voor α-receptor geïnduceerde vasoconstrictie dan de minder ischemie-gevoelige organen, waardoor een groter deel van de cardiac output beschikbaar is voor de cerebrale perfusie. Binnen deze redenering zou de verhoogde arteriële bloeddruk dus de cerebrale oxygenatie ten goede moeten komen. Deze studie illustreert echter dat het meest hypoxie-gevoelige orgaan (het brein), waarbij ook de gevolgen van ischemische letsels ernstige consequenties hebben, ook het slachtoffer lijkt te worden van de uitgesproken vasoconstrictie. Een eventueel gedaalde cerebrale weefseloxygenatie (ten gevolge van hypotensie) gaat bij toediening van fenylefrine (en in mindere mate ook bij noradrenaline) nog verder dalen. Hieruit blijkt tevens dat de arteriële bloeddruk een onbetrouwbare parameter is om de cerebrale oxygenatie in te schatten. Effecten op de perifere weefseloxygenatie Opvallend is dat bij de perifere weefseloxygenatie, gemeten ter hoogte van de duimmuis, fenylefrine een veel minder uitgesproken effect heeft, maar omgekeerd noradrenaline een fors negatieve invloed uitoefent. Na fenylefrine toediening blijft de perifere weefseloxygenatie gelijk, terwijl na toediening van noradrenaline de perifere weefseloxygenatie significant daalt. Het negatieve effect van noradrenaline zou verklaard kunnen worden door een α-effect op de perifere vaten. Dit is niet in overeenstemming met de literatuur waarin beschreven wordt dat de α-receptor geïnduceerde vasoconstrictie pas optreedt bij gebruik van hoge doseringen noradrenaline.(Eisenberg, Cort et al. 1990, RW.ERROR - Unable to find reference:55) Een mogelijke verklaring voor het gunstiger profiel van fenylefrine zou kunnen zijn dat fenylefrine een zuiver α1-effect heeft, in tegenstelling tot het gemengd effect van noradrenaline. Het zuivere α1-effect van fenylefrine induceert een relatief sterkere veneuze vasoconstrictie waardoor de veneuze return, en bijgevolg de cardiac output zou moeten toenemen.(Metheny, Williams et al. 1989) Hoewel deze redenering de observatie van bewaarde perifere weefseloxygenatie na fenylefrine kan verklaren, lijkt dit in tegenspraak met de geobserveerde daling in cerebrale oxygenatie na fenylefrine. Daarnaast zien we bij fenylefrine toch een duidelijke daling van de cardiac output wat ook minstens gedeeltelijk in tegenspraak is met de argumentatie van verhoogde veneuze return.

26

Effecten op de systemische vasculaire weerstand Verder stellen we wel vast dat de systeem-vasculaire weerstand significant en evenredig stijgt in de fenylefrine en de noradrenaline groep, terwijl de cardiac output ook (slechts) evenredig daalt. Aangezien fenylefrine, in tegenstelling tot noradrenaline, geen positieve β-effecten (verhoging hartfrequentie en contractiliteit van het hart) vertoont zou men een forsere daling in cardiac output mogen verwachten. De vaststelling dat de daling in cardiac output relatief beperkt blijft (niet sterker dan bij noradrenaline) suggereert dat er een ander gunstig effect is dat de cardiac output ondersteunt. Dit gunstig effect zou verklaard kunnen worden door een meer uitgesproken veneuze vasoconstrictie met bijgevolg verbeterde veneuze return. Beperkingen van de studie Tijdens de studie kregen de patiënten een diepe narcose met propofol en remifentanil. Deze combinatie van anestheticum en opioïd veroorzaakte een vroegtijdige en uitgesproken bradycardie, waardoor relatief snel atropine gegeven moest worden. Hierdoor zijn geïsoleerde effecten van de vasoactieve medicatie slechts voor de eerste 5 minuten van de metingen te evalueren. Aangezien de power berekening voor deze studie was uitgevoerd op basis van cardiac output, waarbij ook een aantal veronderstellingen moesten worden gedaan, is voor sommige andere parameters die ook in de analyse zijn opgenomen het aantal geïncludeerde patiënten misschien onvoldoende geweest. Het ontbreken van significante verschillen zou in sommige van deze gevallen te wijten kunnen zijn aan underpowering. Dit zal bij de verdere data-analyse nog moeten worden geëvalueerd. Aanbevelingen voor de toekomst De historische realiteit dat bloeddruk veel makkelijker te meten is dan oxygenatie of flow heeft blijkbaar gezorgd voor een onterechte preoccupatie met de bloeddruk. De recente introductie van geavanceerde monitoring laat toe de meest geschikte strategie voor perioperatieve hemodynamische ondersteuning nauwkeurig te bepalen. Deze studie toont de microcirculatoire effecten van de gebruikte vasoactieve medicatie in deze anesthesiologische omstandigheden en toont een minder ongunstig effect op de cerebrale weefseloxygenatie voor noradrenaline dan voor fenylefrine. Nader onderzoek naar mogelijk betere alternatieven zullen het beleid in de toekomst verder moeten sturen naar een optimalere vrijwaring van de cerebrale homeostase. Uit de studie kwamen sterke suggesties naar voren dat atropine een opvallend gunstig effect heeft op de belangrijkste determinanten van de perifere en centrale oxygenatie en hemodynamiek. Aangezien dit studieprotocol niet was ontworpen voor deze onderzoeksvraag is het voorbarig hieruit verdere conclusies te trekken. De vastgestelde invloed van atropine op onder meer de cerebrale oxygenatie, cardiac output en bloeddruk was echter zo opvallend dat een volgende studie wordt geïnitieerd waarbij het gunstige effect van atropine tijdens verschillende types anesthesie zal worden geëvalueerd. Naast de potentieel nieuw verworven inzichten in de fysiologie van de hemodynamiek is de directe toepasbaarheid op betere patiëntenzorg een belangrijke drijfveer om deze studielijn verder uit te breiden.

27

Conclusie De primaire onderzoeksvraag luidde of er een klinisch relevant verschil tussen de effecten van fenylefrine en noradrenaline op de hemodynamiek en weefseloxygenatie tijdens algehele anesthesie bij oogheelkundige chirurgie was. De belangrijkste conclusie is dat hoewel beide vasoactieve stoffen de cerebrale oxygenatie verlagen fenylefrine een ongunstiger effect heeft op de cerebrale weefseloxygenatie dan noradrenaline ondanks de verhoogde arteriële bloeddruk. Ook het effect van de vasoactieve medicatie op de perifere weefseloxygenatie is opvallend. Hoewel er geen significant verschil is tussen beide groepen treedt er wel degelijk een sterkere daling op van de perifere weefseloxygenatie bij noradrenaline. Verder is interessant dat zowel bij toediening van fenylefrine als bij toediening van noradrenaline een verlaagde cardiac output met bradycardie optreedt. Daarnaast moet geconcludeerd worden dat bij hemodynamische ondersteuning door middel van zowel fenylefrine als noradrenaline vanwege de optredende bradycardie toediening van atropine gewenst is om te zorgen voor een optimale hemodynamiek.

28

Referentielijst

BERSHADENKO, D.D., KORZH, N.I. and NOVOSELETS, S.A., 1982. Stomach probe for

simultaneous double-electrode intragastric pH measurement and the aspiration of the stomach

contents. Laboratornoe delo, (2)(2), pp. 77-79.

BLAKE, G., VELIKONJA, D., PEPPER, V., JILDERDA, I. and GEORGIOU, G., 2008.

Evaluating an in-school injury prevention programme's effect on children's helmet wearing

habits. Brain Injury, 22(6), pp. 501-507.

CASTELL, D.O., 1997. Accurate measurement of gastric acidity. The American Journal of

Gastroenterology, 92(1), pp. 181.

DAMMANN, H.G., DREYER, M., KANGAH, R. and WOLF, N., 1990. Gastric aspiration

technique for pH recording: a critical evaluation of this method. Digestive diseases (Basel,

Switzerland), 8 Suppl 1, pp. 3-9.

DEERING, T.B. and MALAGELADA, J.R., 1977. Comparison of an H2 receptor antagonist

and a neutralizing antacid on postprandial acid delivery into the duodenum in patients with

duodenal ulcer. Gastroenterology, 73(1), pp. 11-14.

DIVE, A., MICHEL, I., GALANTI, L., JAMART, J., VANDER BORGHT, T. and

INSTALLE, E., 1999. Gastric acidity and duodenogastric reflux during nasojejunal tube

feeding in mechanically ventilated patients. Intensive care medicine, 25(6), pp. 574-580.

EISENBERG, P.G., CORT, D. and ZUCKERMAN, G.R., 1990. Prospective trial comparing

a combination pH probe-nasogastric tube with aspirated gastric pH in intensive care unit

patients. Critical care medicine, 18(10), pp. 1092-1095.

FISHER, R.S., SHER, D.J., DONAHUE, D., SENIOR, J. and KREVSKY, B., 1996. A single

intragastric pH electrode does not accurately measure intragastric acidity. The American

Journal of Gastroenterology, 91(6), pp. 1167-1172.

GO, V.L., HOFMANN, A.F. and SUMMERSKILL, W.H., 1970. Simultaneous

measurements of total pancreatic, biliary, and gastric outputs in man using a perfusion

technique. Gastroenterology, 58(3), pp. 321-328.

HAIZLIP, J.A., LUGO, R.A., CASH, J.J. and VERNON, D.D., 2005. Failure of nasogastric

omeprazole suspension in pediatric intensive care patients. Pediatric critical care medicine : a

journal of the Society of Critical Care Medicine and the World Federation of Pediatric

Intensive and Critical Care Societies, 6(2), pp. 182-187.

HEATH, M.J., OWEN, J.D., SANDERS, S.W. and TOLMAN, K.G., 1988. Intragastric pH

measurement using a novel disposable sensor. Intensive care medicine, 14(3), pp. 232-235.

HEISELMAN, D.E., VIDOVICH, R.R., MILKOVICH, G. and BLACK, L.D., 1993.

Nasointestinal tube placement with a pH sensor feeding tube. JPEN.Journal of parenteral and

enteral nutrition, 17(6), pp. 562-565.

29

IAKOVLEV, G.A., 2003. Accuracy of acidity changes in the gastrointestinal tract as

determined by pH-tubes with the internal and external comparison electrodes. Meditsinskaia

tekhnika, (4)(4), pp. 42-46.

JOHNSTON, D.A. and WORMSLEY, K.G., 1993. Problems with the interpretation of gastric

pH measurement. The Clinical investigator, 72(1), pp. 12-17.

KEMMOTSU, O., MIZUSHIMA, M., MORIMOTO, Y., NUMAZAWA, R., KASENO, S.,

YAMAMURA, T. and YOKOTA, S., 1991. Effect of preanesthetic intramuscular ranitidine

on gastric acidity and volume in children. Journal of clinical anesthesia, 3(6), pp. 451-455.

LEVINE, R.L., FROMM, R.E.,Jr, MOJTAHEDZADEH, M., BAGHAIE, A.A. and

OPEKUN, A.R.,Jr, 1994. Equivalence of litmus paper and intragastric pH probes for

intragastric pH monitoring in the intensive care unit. Critical care medicine, 22(6), pp. 945-

948.

LOPEZ-ALONSO, M., MOYA, M.J., CABO, J.A., RIBAS, J., DEL CARMEN MACIAS,

M., SILNY, J. and SIFRIM, D., 2006. Twenty-four-hour esophageal impedance-pH

monitoring in healthy preterm neonates: rate and characteristics of acid, weakly acidic, and

weakly alkaline gastroesophageal reflux. Pediatrics, 118(2), pp. e299-308.

MARCIANI, L., WICKHAM, M.S., BUSH, D., FAULKS, R., WRIGHT, J., FILLERY-

TRAVIS, A.J., SPILLER, R.C. and GOWLAND, P.A., 2006. Magnetic resonance imaging of

the behaviour of oil-in-water emulsions in the gastric lumen of man. The British journal of

nutrition, 95(2), pp. 331-339.

MAY, S., 2007. Testing nasogastric tube positioning in the critically ill: exploring the

evidence. British journal of nursing (Mark Allen Publishing), 16(7), pp. 414-418.

METHENY, N., REED, L., WIERSEMA, L., MCSWEENEY, M., WEHRLE, M.A. and

CLARK, J., 1993. Effectiveness of pH measurements in predicting feeding tube placement:

an update. Nursing research, 42(6), pp. 324-331.

METHENY, N., WILLIAMS, P., WIERSEMA, L., WEHRLE, M.A., EISENBERG, P. and

MCSWEENEY, M., 1989. Effectiveness of pH measurements in predicting feeding tube

placement. Nursing research, 38(5), pp. 280-285.

METHENY, N.A., SCHNELKER, R., MCGINNIS, J., ZIMMERMAN, G., DUKE, C.,

MERRITT, B., BANOTAI, M. and OLIVER, D.A., 2005. Indicators of tubesite during

feedings. The Journal of neuroscience nursing : journal of the American Association of

Neuroscience Nurses, 37(6), pp. 320-325.

METHENY, N.A. and TITLER, M.G., 2001. Assessing placement of feeding tubes. The

American Journal of Nursing, 101(5), pp. 36-45; quiz 45-6.

MURRAY, M.J. and SCHUSSER, G.F., 1993. Measurement of 24-h gastric pH using an

indwelling pH electrode in horses unfed, fed and treated with ranitidine. Equine veterinary

journal, 25(5), pp. 417-421.

30

NEILL, K.M., RICE, K.T. and AHERN, H.L., 1993. Comparison of two methods of

measuring gastric pH. Heart & lung : the journal of critical care, 22(4), pp. 349-355.

POUNDER, R.E., LANZON-MILLER, S., SMITH, J.T., GAVEY, C., NWOKOLO, C.U.,

PREWETT, E.J. and SERCOMBE, J., 1990. Royal Free Hospital protocol for 24-hour

intragastric acidity and plasma gastrin concentration. Digestive diseases (Basel, Switzerland),

8 Suppl 1, pp. 10-17.

PROD'HOM, G., LEUENBERGER, P., KOERFER, J., BLUM, A., CHIOLERO, R.,

SCHALLER, M.D., PERRET, C., SPINNLER, O., BLONDEL, J., SIEGRIST, H.,

SAGHAFI, L., BLANC, D. and FRANCIOLI, P., 1994. Nosocomial pneumonia in

mechanically ventilated patients receiving antacid, ranitidine, or sucralfate as prophylaxis for

stress ulcer. A randomized controlled trial. Annals of Internal Medicine, 120(8), pp. 653-662.

REYNOLDS, J.R., WALT, R.P., HARDCASTLE, J.D., CLARK, A.G., SMART, H.L. and

LANGMAN, M.J., 1986. 24-hour intragastric pH: continuous monitoring or nasogastric

aspiration? Digestion, 33(4), pp. 219-224.

RIORDAN, S.M., MCIVER, C.J., WALKER, B.M., DUNCOMBE, V.M., BOLIN, T.D. and

THOMAS, M.C., 1996. Bacteriological method for detecting small intestinal hypomotility.

The American Journal of Gastroenterology, 91(11), pp. 2399-2405.

ROORDA, A.K., RIDER, D.L., RIDER, J.A. and CONROY, B.F., 2005. Do pH and

temperature play a role in gastrostomy tube deterioration? JPEN.Journal of parenteral and

enteral nutrition, 29(5), pp. 388-391.

SCARPIGNATO, C. and GALMICHE, J.P., 1990. Simultaneous measurement and recording

of gastric potential difference and intragastric pH in man. Digestive diseases (Basel,

Switzerland), 8 Suppl 1, pp. 60-70.

SEGUIN, P., LE BOUQUIN, V., AGUILLON, D., MAURICE, A., LAVIOLLE, B. and

MALLEDANT, Y., 2005. Testing nasogastric tube placement: evaluation of three different

methods in intensive care unit. Annales Francaises d'Anesthesie et de Reanimation, 24(6), pp.

594-599.

STAIANO, A. and CLOUSE, R.E., 1991. Value of subject height in predicting lower

esophageal sphincter location. American Journal of Diseases of Children (1960), 145(12), pp.

1424-1427.

STEMPIEN, S.J., RODILES, D.H., COOPER, E.J. and DAGRADI, A.E., 1974. Clinical

correlation with quantitative gastric acid measurements. The American Journal of

Gastroenterology, 61(4), pp. 261-269.

TAYLOR, S.J. and CLEMENTE, R., 2005. Confirmation of nasogastric tube position by pH

testing. Journal of human nutrition and dietetics : the official journal of the British Dietetic

Association, 18(5), pp. 371-375.

THOMPSON, D.G., RICHELSON, E. and MALAGELADA, J.R., 1983. Perturbation of

upper gastrointestinal function by cold stress. Gut, 24(4), pp. 277-283.

31

WILDER-SMITH, C.H., GENNONI, M.A., TRILLER, J., SCHEURER, U. and MERKI,

H.S., 1992. Is a fluoroscopic verification of the electrode position necessary in ambulatory

intragastric pH monitoring? Digestion, 52(1), pp. 1-5.

WILKES-HOLMES, C., 2006. Safe placement of nasogastric tubes in children. Paediatric

nursing, 18(9), pp. 14-17.

De vergelijking van het effect van fenylefrine en...

Documents

Transcript of De vergelijking van het effect van fenylefrine en...