Hospitalisatie en astma bij IVF-kinderen: Een exploratief...
30
Hospitalisatie en astma bij IVF-kinderen: Een exploratief onderzoek naar de invloed van kunstmatige voortplantingstechnieken op het gebruik van zorg en incidentie van astma Manuelle Dania 18545550 Februari-Juni 2014 Prof. Dr. M. Hadders-Algra Ontwikkelingsneurologie Beatrix Kinderziekenhuis Universitair Medisch Centrum Groningen
Transcript of Hospitalisatie en astma bij IVF-kinderen: Een exploratief...
Hospitalisatie en astma bij IVF-kinderen:
Een exploratief onderzoek naar de invloed van kunstmatige
voortplantingstechnieken op het gebruik van zorg en incidentie
van astma
Manuelle Dania
18545550
Februari-Juni 2014
Prof. Dr. M. Hadders-Algra
Ontwikkelingsneurologie
Beatrix Kinderziekenhuis
Universitair Medisch Centrum Groningen
1
Samenvatting
Achtergrond: Sinds de introductie van in vitro fertilisatie (IVF) worden er steeds meer
kinderen geboren door deze techniek, maar wat de effecten hiervan en van subfertiliteit zijn
op de ontwikkeling en gezondheid van deze kinderen is niet geheel bekend. Het doel van deze
studie was om de invloed van IVF met of zonder ovariële hyperstimulatie op het risico op
hospitalisatie, gebruik van medische zorg en astma gedurende de eerste 4 levensjaren te
bestuderen.
Methoden: Prospectief cohort onderzoek bestaande uit 63 kinderen geboren na gecontroleerde
ovariële hyperstimulatie-IVF (COH-IVF), 53 kinderen geboren na gemodificeerde natuurlijke
cyclus-IVF (MNC-IVF) en 79 kinderen geboren na spontane conceptie bij subfertiele paren
(Sub-NC). Vragenlijsten over de gezondheid van het kind ingevuld door de ouders op de
verschillende follow-up momenten tot en met de leeftijd van 4 jaar werden gebruikt.
Resultaten: De incidentie van hospitalisatie, verschillende vormen van medische zorg, astma
en astma-gerelateerde klachten verschilden niet tussen de drie groepen, met uitzondering van
een hogere incidentie van bezoek aan de huisarts in de COH-IVF groep vergeleken met de
MNC-IVF groep (geadjusteerde odds ratio (OR)=7.36 (95% confidence intervals (CI): 1.19-
45.63)). Tijd tot zwangerschap (gebruikt als proxy voor subfertiliteit) beïnvloedde het risico
op de bovengenoemde parameters niet, met uitzondering van orchidopexie (geadjusteerde
OR=1.43 (CI: 1.01-2.03); adjustering voor borstvoeding, lage geboortegewicht en
vroeggeboorte).
Conclusie: Uit deze studie blijkt dat ovariële hyperstimulatie, de in vitro procedure en
subfertiliteit in zijn algemeenheid geen verhoogde kans geven op hospitalisatie, het gebruik
van medische zorg, astma en astma-gerelateerde klachten tot en met de leeftijd van 4 jaar.
Abstract
Background: Since the introduction of in vitro fertilization (IVF), more and more children are
being born by these techniques, but the effect of IVF and the underlying subfertility on the
development and health of these children are not fully known. The purpose of this study was
to analyze the influence of IVF with or without ovarian stimulation on the risk in offspring for
hospitalization, use of medical care and asthma during the first 4 years of life.
Methods: Prospective cohort study consisting of 63 children born after controlled ovarian
hyperstimulation-IVF (COH-IVF), 53 children born after modified natural cycle-IVF (MNC-
IVF) and 79 children born after spontaneous conception of subfertile couples (Sub-NC).
Questionnaires about the health of the child filled out by the parents at the various follow-up
moments, including the age of 4 years, were used.
Results: The incidence of hospitalization, various forms of medical care, asthma and asthma-
related symptoms did not differ between the three groups, with the exception of a higher
incidence of visits to the general practitioner in the COH-IVF group compared with the MNC-
IVF group (adjusted odds ratio (OR): 7.36 (95% confidence intervals (CI): 1.19-45.63)). Time
to pregnancy (used as a proxy for subfertility) also did not affect the risk of the above
mentioned parameters except orchidopexy (adjusted OR= 1.43 (CI: 1:01 to 2:03); adjustment
for breastfeeding, low birth weight and preterm birth).
Conclusion: This study showed that the in vitro procedure and ovarian hyperstimulation in
general do not increase the risk of hospitalization, use of medical care, asthma and asthma-
related symptoms up until 4 years of age.
2
Voorwoord
Dit is mijn scriptie voor de opleiding geneeskunde. Tijdens deze stage wetenschap heb ik de
mogelijke effecten van IVF/ICSI op de gezondheid van het kind op 4 jaar geanalyseerd,
waarbij ik kritischer heb leren lezen en schrijven. Daarnaast heb ik gedurende deze periode
ook deze kinderen op 9/10 jarige leeftijd onderzocht en hoewel ik deze data niet heb gebruikt,
was dit een zeer leerzame ervaring. Na het aanpassen van mijn onderzoeksvraag, moest ik wat
harder werken om deze scriptie tijdig af te ronden. Maar gelukkig heb ik kunnen rekenen op
een paar mensen die ik hier wil bedanken.
Ten eerste wil ik prof. dr. Mijna Hadders-Algra voor haar snelle en kritische feedback,
begeleiding en geduld. Voor de praktische begeleiding wil ik Pamela Schendelaar en vooral
Jorien Seggers bedanken, van wie ik ook veel hulp heb ontvangen met de statistiek en het
schrijven. Ik wil ook Susanne van Kessel bedanken voor de fijne samenwerking. Tot slot wil
ik alle andere medewerkers en studenten op de afdeling bedanken voor hun gezelligheid en
vriendelijkheid.
Manuelle Dania
26 juni 2014
Op het voorblad staat een foto van een audiovisuele simulatie van de oerknal (The Void: A
simulation of the Big Bang by Tundra), waarbij de video stopt als er te veel bewogen of
gepraat wordt. Bij het gebruik IVF, grijpt men in op de oerknal van een nieuw leven. Er wordt
geschat dat het volwassen lichaam van de mens ongeveer net zoveel cellen bevat als er sterren
zijn in het grootste sterrenstelsel van het universum. Er zijn dus bijna oneindig mogelijke
effecten van IVF op de mens en een oneindig aantal onderzoeken hierover mogelijk.
3
Inhoudsopgave
Voorblad .................................................................................................................................... 0
Samenvatting ............................................................................................................................ 2
Inhoudsopgave .......................................................................................................................... 3
Introductie ................................................................................................................................. 4
IVF/ICSI ................................................................................................................................. 4
De gezondheid en ontwikkeling van het kind geboren na IVF/ICSI ...................................... 4
Gebruik van medische zorg door IVF-kinderen ..................................................................... 5
Vraagstelling ............................................................................................................................. 7
Materiaal en Methoden ............................................................................................................ 9
Studiepopulatie ....................................................................................................................... 9
Methoden ................................................................................................................................ 9
Statistische analyse ............................................................................................................... 10
Resultaten ................................................................................................................................ 12
Participatie ............................................................................................................................ 12
Achtergrondkenmerken ........................................................................................................ 13
Primaire vraagstelling ........................................................................................................... 14
Secundaire vraagstelling ....................................................................................................... 19
Discussie .................................................................................................................................. 21
Sterke punten ........................................................................................................................ 22
Zwakke punten ...................................................................................................................... 23
Aanbevelingen voor vervolgonderzoek ................................................................................ 24
Voorlichting in de spreekkamer ............................................................................................ 24
Conclusie ................................................................................................................................. 25
Referenties ............................................................................................................................... 26
4
Introductie
In vitro fertilisatie (IVF) en intracytoplasmatische sperma injectie (ICSI) zijn inmiddels veel
gebruikte opties voor kinderloze paren. In 2012 zijn er in Nederland maar liefst 4723 kinderen
geboren dankzij deze techniek(1). Uit onderzoek is gebleken dat IVF/ICSI op lange termijn
een negatieve invloed kan hebben op bepaalde aspecten van de gezondheid van het kind, maar
er zijn nog veel vragen rondom dit thema. In deze scriptie wordt het gebruik van medische
zorg geanalyseerd als mate van welzijn van 4-jarige kinderen geboren na IVF/ICSI.
IVF/ICSI
De IVF procedure begint met ovariële hyperstimulatie met behulp van een combinatie van
hormoontoediening namelijk FSH-injecties (follikel stimulerend hormoon) om de
ontwikkeling van meerdere follikels te stimuleren en GnRH-agonist (gonadotropin-releasing
hormone) of GnRH-antagonist om vroegtijdige ovulatie te voorkomen; wanneer de eicellen
voldoende gerijpt zijn, wordt eenmalig het hormoon HCG (Humaan choriongonadotrofine)
toegediend zodat de ovulatie plaatsvindt. Na 34-36 uur vindt met behulp van echogeleiding
transvaginale follikelaspiratie plaats. Vervolgens worden in een petrischaaltje de eicellen met
zaadcellen gemengd of in het geval van ICSI wordt de eicel met een zaadcel geïnjecteerd.
Vervolgens wordt het embryo in de met progesteron behandelde baarmoeder teruggeplaatst op
de 3e of 4
e dag van de ontwikkeling van het embryo. De kans op een daaropvolgende
doorgaande zwangerschap is 20%(2).
De gezondheid en ontwikkeling van het kind geboren na IVF/ICSI
Perinatale gevolgen
IVF/ICSI zwangerschappen brengen vaker risico’s met zich mee dan spontane
zwangerschappen. IVF/ICSI is namelijk geassocieerd met verschillende
zwangerschapscomplicaties zoals placentaire stoornissen, vroegtijdig gebroken vliezen(3-5),
bloedverlies tijdens de zwangerschap(5,6) en tijdens en na de baring(5), hypertensieve
aandoeningen(3,5,6), ovariatorsie, trombo-embolische events, maternale hospitalisatie(4)
en
zwangerschapsdiabetes(6). Deze factoren verhogen ook de kans op perinatale moeilijkheden.
De belangrijkste risicofactor voor neonatale morbiditeit en mortaliteit geassocieerd met
IVF/ICSI is meerlingzwangerschap(7,8). Meerlingzwangerschap is op zijn beurt geassocieerd
met vroeggeboorte, foetale groeiachterstand en chromosomale afwijkingen(9); echter ook
IVF-eenlingen hebben een verhoogd risico op (zeer) laag geboorte gewicht(6,10),
vroeggeboorte, groeivertraging (‘small for gestational age’; SGA) en perinatale
sterfte(6,8,10). Door deze perinatale complicaties bestaat er ook een hogere incidentie van
ziekenhuisopname in de neonatale periode(11,12). De maternale leeftijd(13), de oorzaak en
ernst van infertiliteit(10) spelen een grote rol bij perinatale complicaties, waardoor het niet
altijd even duidelijk is of IVF/ICSI zelf wel of niet van invloed is. Deze complicaties kunnen
ook op lange termijn een negatieve rol spelen in de gezondheid en ontwikkeling van het kind.
5
IVF/ICSI en aangeboren afwijkingen
Meerdere studies laten zien dat kinderen geboren na IVF/ICSI een verhoogd risico hebben op
congenitale afwijkingen door ouderlijke factoren (zoals de mate van subfertiliteit en oudere
leeftijd)(5,8-10,14). Inprentingsziekten en chromosomale afwijkingen (die verantwoordelijk
kunnen zijn voor aangeboren defecten) komen bovendien vaker voor bij ouders die IVF/ICSI
ondergaan(13,15,16). Echter er zijn ook studies die aangeven dat IVF/ICSI zelf als
risicofactor een rol speelt(4). Ook werd gerapporteerd dat bepaalde urogenitale afwijkingen
vaker voorkomen bij ICSI(15). Hoe dan ook, congenitale afwijkingen zorgen voor meer
ziektelast en gebruik van medische zorg.
Algemene gezondheid van het kind
Onderzoek heeft getoond dat op het gebied van algemene gezondheid IVF-kinderen over het
algemeen geen dramatische verschillen vertonen vergeleken met kinderen geboren na
spontane conceptie. Maar er zijn ook bevindingen die dit ten dele tegenspreken. Men heeft
namelijk aanwijzingen gevonden dat kinderen geboren na IVF een verhoogd nuchtere glucose
hebben, een verhoogde lichaamsvetcompositie, versnelde botmaturatie en groei, en vaker
schildklierstoornissen(17). Er zijn ook studies die laten zien dat IVF-kinderen een hogere kans
hebben op kinderziekten(10,14) en op cardiovasculaire ziekten in de toekomst: IVF-kinderen
hebben namelijk een hogere bloeddruk(17-19) en vasculaire dysfunctie(10). Daarnaast blijken
meisjes geboren na IVF/ICSI een hoger waarde van dehydroepiandrosteron sulfaat (pre-
geslachtshormoon) en luteïniserend hormoon (geslachtshormoon) in het bloed te hebben, wel
zonder klinische effecten(20).
Gebruik van medische zorg door IVF-kinderen
Hospitalisatie
Er zijn studies die laten zien dat IVF/ICSI kinderen vaker in het ziekenhuis worden
opgenomen(3,5,11,14) hoewel Belva et al(12) dit verschil niet hebben kunnen aantonen.
Daarnaast zijn er andere factoren zoals meerlingenzwangerschap, laag geboortegewicht en de
ernst van de subfertiliteit, die geassocieerd zijn met meer opnames op de neonatale intensive
care unit (NICU)(21-24).
Paramedische behandelingen
Uit het onderzoek van Bonduelle et al(14) blijkt dat kinderen geboren na IVF/ICSI vaker
fysiotherapie nodig hebben. Pinborg et al(25) konden dit verschil niet aantonen, maar wel dat
IVF/ICSI tweelingen dit vaker nodig hebben dan IVF/ICSI eenlingen. Daarnaast toonden
Bonduelle et al(14) aan dat IVF/ICSI-kinderen vaker gebruik maken van logopedische
behandelingen, terwijl Middelburg et al(26) in een review van kinderen geboren na IVF/ICSI
geen verschil in spraak en taal ontwikkeling zagen. Maar ook hier heeft
meerlingenzwangerschap een negatieve invloed(25).
6
Astma en IVF/ICSI
Hoewel er weinig studies zijn die dit hebben onderzocht, zijn er wel aanwijzingen dat er een
associatie bestaat tussen IVF/ICSI en astma(3,11,27,28), maar er zijn ook studies die dit niet
hebben kunnen aantonen(14,29,30). Maar ook hierbij spelen perinatale factoren, die de kans
op het ontwikkelen van astma beïnvloeden, zoals vroeggeboorte(31), laag geboortegewicht en
keizersnede, een rol(27,28,31). Dit zijn allemaal factoren die geassocieerd zijn met IVF/ICSI
(zie voorgaande paragraaf perinatale gevolgen en obstetrische complicaties). Daarnaast blijkt
subfertiliteit ook een rol te spelen in het ontwikkelen van astma(32,33) en moeders met astma
lopen meer risico op het ondergaan van IVF/ICSI en een kind met intra-uteriene
groeivertraging(34).
7
Vraagstelling
Het doel van dit onderzoek is om de invloed te bestuderen van de verschillende aspecten van
kunstmatige voortplantingstechnieken op het gebruik van medische zorg en de ontwikkeling
van astma. Er wordt gekeken naar de effecten van hormonale hyperstimulatie door kinderen
geboren na IVF met gecontroleerde
ovariële hyperstimulatie (Controlled
Ovarian Hyperstimulation: COH-IVF) te
vergelijken met kinderen geboren na IVF
met gemodificeerd natuurlijke cyclus
(Modified Natural Cycle: MNC-IVF), de
IVF-procedure door MNC-IVF-kinderen
te vergelijken met kinderen geboren na
natuurlijke conceptie maar waarbij de
ouders subfertiel waren (Subfertile
couples with Natural Conception: Sub-
NC) en de combinatie van hormonale
stimulatie en IVF door COH-IVF-
kinderen met Sub-NC-kinderen te
vergelijken (zie Figuur 1).
Primaire onderzoeksvragen
Het primaire doel van dit exploratieve onderzoek is om de volgende hoofdvragen te
beantwoorden:
- Is er een verschil in de incidentie van hospitalisatie in de eerste vier levensjaren tussen
COH-IVF, MNC-IVF en Sub-NC kinderen?
- Is er een verschil in de incidentie van astma in de eerste vier levensjaren tussen COH-
IVF, MNC-IVF en Sub-NC kinderen?
De hoofdvragen worden aangevuld door diverse sub vragen:
Is er in de eerste vier levensjaren verschil in de incidentie van
- bezoek aan de huisarts,
- bezoek aan een medisch specialist,
- chirurgische ingrepen,
- bezoek aan een paramedicus
- medicatiegebruik in zijn algemeenheid
- astmamedicatiegebruik,
- allergie
- eczeem
- atopische klachten
tussen de COH-IVF groep versus MNC-IVF groep, MNC groep versus Sub-NC groep en
COH-IVF groep versus Sub-NC groep?
Secundaire onderzoeksvraag
COH-IVF
Sub-NC MNC-IVF
Figuur 1
Weergave van de effecten van ovariële
hyperstimulatie en de in vitro procedure
tussen de groepen
8
Het secundaire doel van dit exploratieve onderzoek is om de volgende vraag te beantwoorden:
- Is er een relatie tussen de tijd tot zwangerschap en de incidentie van hospitalisatie,
astma en de overige sub uitkomsten in de eerste vier levensjaren?
De tijd tot zwangerschap is een proxy voor de ernst van de subfertiliteit. Immers, hoe langer
paren er over doen om zwanger te worden, hoe groter de vruchtbaarheidsproblemen waar zij
mee kampen zijn.
9
Materiaal en Methoden
Studiepopulatie
De studiepopulatie bestond uit 4-jarige eenlingen van subfertiele ouders geboren tussen maart
2005 en december 2006. De ouders zijn tijdens de zwangerschap geworven voor een
longitudinale, prospectieve follow-up studie -het Groningen ART cohort- via de afdeling
Verloskunde en Gynaecologie van het Universitaire Medisch Centrum Groningen. Deze
kinderen werden op de leeftijd van 2 weken, 3 maanden, 4 maanden, 10 maanden, 18
maanden, 2 jaar en 4 jaar onderzocht, waarbij er gekeken werd naar de neurologische,
cognitieve, gedragsmatige en lichamelijke ontwikkeling.
IVF/ICSI-groepen:
- COH-IVF, n=63: conceptie na behandeling met IVF/ICSI met gecontroleerde
ovariële hyperstimulatie (Controlled Ovarian Hyperstimulation: COH);
- MNC-IVF, n=53: conceptie na behandeling met IVF/ICSI met gemodificeerde
natuurlijke cyclus (Modified Natural Cycle: MNC);
Controle groep:
- Sub-NC, n=79: spontane conceptie terwijl op de wachtlijst voor IVF/ICSI, waarbij
al meer dan één jaar geprobeerd is om spontaan zwanger te worden (Subfertile
couples with Natural Conception: Sub-NC).
Exclusiecriteria:
- Meerlingen, in verband met verhoogd risico voor ontwikkelingsproblematiek(7).
- Kinderen geboren na eiceldonatie, embryodonatie en cryopreservatie.
Methoden
Toen de kinderen 2 weken oud waren werden gegevens over de prenatale, perinatale en
neonatale periode verzameld. Tevens werden ouderlijke karakteristieken en socio-
economische factoren verzamend door middel van vragenlijsten. Ten tijde van het onderzoek
op 4 jaar hebben de ouders ook een vragenlijst ingevuld over de gezondheid van hun kind. De
variabelen voor dit onderzoek zijn op deze vragenlijsten gebaseerd (zie Tabel 1).
Tabel 1 Overzicht vragen die voor de variabelen zijn gebruikt
Gebruikte vragen
Bezoek aan arts “Is uw kind tot nu toe wel eens onder behandeling
geweest van een medisch specialist?” (ja/nee)
“Zo ja, welke specialisme?” (kinderarts / KNO-arts /
oogarts / anders, namelijk..)
“Wat was de reden van de behandeling, hoe oud was
uw kind en in welk ziekenhuis is uw kind
behandeld?”
Bezoek aan huisarts
Bezoek aan specialist - Kinderarts
- KNO-arts
- Oogarts
Chirurgische interventies “Is uw kind tot heden wel eens opgenomen geweest
in het ziekenhuis (bijvoorbeeld voor een operatie)?”
(ja/nee)
“Wat was de reden, hoe oud was uw kind toen en in
welk ziekenhuis is uw kind opgenomen?”
Operatie gehad
- trommelvliesbuisje(s)
- adeno- en/of
tonsillectomie
- KNO-operatie gehad
10
Niet-ingedaalde testes
(cryptorchisme) die operatief
behandeld werd (orchidopexie)
m.b.t. testesindaling: “gebeurde dit spontaan of met
een operatie?” (spontaan / operatief)
Hospitalisatie “Is uw kind tot heden wel eens opgenomen geweest
in het ziekenhuis (bijvoorbeeld voor een operatie)?”
(ja/nee)
“Wat was de reden, hoe oud was uw kind toen en in
welk ziekenhuis is uw kind opgenomen?”
Ziekenhuisopname
- NICUa-opname
- Anderszins
Paramedische zorg “Is uw kind onder behandeling(geweest) van een
logopedist, fysiotherapeut of ergotherapeut?” (nee /
ja, logopedist, vanwege.. / ja, fysiotherapeut,
vanwege.. / ja, ergotherapeut vanwege..)
Behandeld door paramedicus
- Fysiotherapie
- Logopedie
- Ergotherapie
Aandoeningen “Wat was de reden van de behandeling, hoe oud was
uw kind en in welk ziekenhuis is uw kind
behandeld?”
“Wat was de reden, hoe oud was uw kind toen en in
welk ziekenhuis is uw kind opgenomen?”
“Zo ja, wat voor soort medicijnen?”
“Heeft uw kind wel eens stuipen bij koorts gehad?”
Is uw kind bekend met epilepsie?”
“Heeft uw kind wel een
blaasontsteking/urineweginfectie gehad waarvoor de
huisarts medicijnen (antibiotica) heeft
voorgeschreven?”
“Heeft uw kind nog klachten of aandoeningen waar
in deze lijst niet naar is gevraagd?”
Epilepsie
Koortsstuipen
UWI behandeld met Abb
Astma
Atopische klachten
Allergieën
Eczeem
Medicatie “Gebruikte uw kind de afgelopen 2 jaar medicijnen
die zijn voorgeschreven door huisarts of specialist?”
(nee, nooit / ja, wel eens / ja, regelmatig)
“Zo ja, wat voor medicijnen?”
“Heeft uw kind wel een
blaasontsteking/urineweginfectie gehad waarvoor de
huisarts medicijnen (antibiotica) heeft
voorgeschreven?”
“Heeft uw kind nog klachten of aandoeningen waar
in deze lijst niet naar is gevraagd?”
Gebruik van medicatie
- antibiotica
- laxantia
- astmamedicatie
a Neonatal intensive care unit.
b Urineweginfectie behandeld met antibioticum.
Statistische analyse
De power van het Groningen ART cohort is gebaseerd op de neurologische uitkomst van de
kinderen op de leeftijd van 18 maanden. Het neurologisch onderzoek volgens Hempel werd
daartoe gebruikt. Een van de uitkomstmaten is de ‘fluency score’, een maat voor de
vloeiendheid van de bewegingen van het kind. Omdat vooral de vlotheid van bewegingen
verminderd is bij subtiele dysfuncties van het zenuwstelsel werd deze uitkomstmaat gebruikt
voor de power. Om ten minste een halve standaard deviatie verschil tussen de groepen aan te
11
tonen, moesten er 64 kinderen per groep geïncludeerd worden om een power van 80% te
behalen. Bij deze berekening werd uitgegaan van een gemiddelde fluency score van 9.5 en
een standaard deviatie van 1.7(35).
Omdat de huidige uitkomstvariabelen allemaal dichotoom zijn worden de verschillen tussen
de groepen getoetst met behulp van de Chi-kwadraat of Fisher exacte toets en door middel
van logistische regressie. In de multivariate logistische regressie analyse werd voor de
volgende confounders gecorrigeerd, die enerzijds geselecteerd zijn op basis van vergelijkbare
studies in de literatuur (3,14,18,22,25,27,28) en anderzijds op basis van significante
verschillen in de achtergrondkenmerken (zie hoofdstuk Resultaten):
1. geboortegewicht in grammen (continu)
2. TTP in jaren (time to pregnancy; continu)
3. vanishing twin (dichotoom)
4. gebruik van foliumzuur tijdens de zwangerschap (dichotoom)
5. minstens één ouder die ouder is dan 35 jaar (dichotooom)
6. minstens één ouder die nu rookt en/of een moeder die tijdens zwangerschap rookte
(dichotoom)
7. borstvoeding gedurende minstens 6 weken (dichotoom)
8. ICSI (dichotoom)
9. medicatiegebruik tijdens zwangerschap (dichotoom)
10. minstens één hoogopgeleide ouder (dichotoom) als mate van sociaal economische
status
11. crècheverblijf (dichotoom) in verband met verhoogde kans op infecties
12. geslacht (dichotoom)
13. astma bij de ouders (wordt alleen bij astma-gerelateerde klachten gebruikt;
dichotoom)
Om onze secundaire onderzoeksvraag te kunnen beantwoorden werd tevens gebruik gemaakt
van logistische regressie analyses. Indien er tussen de groepen geen verschil in de prevalentie
van hospitalisatie, astma en de overige sub-uitkomstmaten gevonden wordt zullen de drie
groepen van het Groningen ART cohort tot één grotere subfertiele groep gecombineerd
worden ter vergroting van de power. In de multivariate analyses van het effect van tijd tot
zwangerschap (als proxy voor ernst van subfertiliteit) op onze uitkomstmaten werd tevens
voor de hierboven genoemde confounders gecorrigeerd.
De statistische analyses werden uitgevoerd met behulp van IBM SPSS versie 20. Een P-
waarde kleiner dan 5% werd als statistisch significant beschouwd.
12
Resultaten
Participatie
In Figuur 2 staat participatie per follow-upmoment. In de prenatale inclusie periode waren 89
COH-IVF-eenlingen, 79 MNC-IVF-eenlingen en 143 Sub-NC-eenlingen geschikt voor de
studie; de ouders van respectievelijk 68 (76%), 57 (72%) en 90 (63%) eenlingen waren bereid
om mee te doen. De kenmerken van de deelnemers en de niet-participanten waren grotendeels
gelijk behalve dat maternale leeftijd bij conceptie in de Sub-NC-groep lager was voor niet-
participanten vergeleken met deelnemers (31 vs. 33 jaar, p=0.031) en zwangerschaps-
hypertensie in de MNC-groep vaker voorkwam bij niet-participanten dan deelnemers (24%
vs. 6%, p=0.029)(36). Bij het onderzoek op 4 jaar hebben 5 COH-IVF(7%), 5 MNC (9%) en
11 Sub-NC kinderen (12%) niet meegedaan. Eén MNC kind was overleden aan een
aangeboren hartafwijkingen en de rest van de uitval kwam door logistieke redenen of
onderzoekslast(18).
Levend geboren kinderen tussen 1 maart 2005 en 31 december
2006 die aan de inclusiecriteria voldeden
Follow-up 48 maanden n (% van geïncludeerd)
Follow-up 24 maanden n (% van geïncludeerd)
Follow-up 18 maanden n (% van geïncludeerd)
Follow-up 10 maanden n (% van geïncludeerd)
Follow-up 4 maanden n (% van geïncludeerd)
Follow-up 3 maanden n (% van geïncludeerd)
Follow-up 2 weken n (% van geïncludeerd)
Geïncludeerde kinderen n (% van geschikt)
Geschikte kinderen
n=311
COH-IVF
n=89
68 (76%)
67 (99%)
66 (97%)
66 (97%)
66 (97%)
66 (97%)
66 (97%)
63 (93%)
MNC-IVF
n=79
57 (72%)
57 (100%)
56 (98%)
56 (98%)
56 (98%)
56 (98%)
56 (98%)
53 (93%)
Sub-NC
n=143
90 (63%)
90 (100%)
90 (100%)
88 (98%)
90 (100%)
89 (99%)
87 (97%)
79 (88%)
Figuur 2 Stroomdiagram participatie van de Groningen ART cohort
13
Achtergrondkenmerken
De kenmerken van kind en ouders staan in Tabel 2. De tijd tot zwangerschap was in de Sub-
NC-groep lager dan in de COH-IVF-groep en MNC-IVF-groep; het vanishing twin fenomeen
kwam vaker voor in de COH-IVF-groep dan in de MNC-IVF-groep en Sub-NC-groep; meer
moeders hadden foliumzuur gedurende de zwangerschap gebruikt in de MNC-IVF-groep dan
in de Sub-NC-groep; de gestatieduur in de Sub-NC-groep was langer dan in de COH-IVF-
groep; geboortegewicht in de Sub-NC-groep was hoger dan in de COH-IVF-groep en MNC-
IVF-groep en de leeftijd van de vader was hoger in de COH-IVF-groep dan de MNC-IVG-
groep.
Tabel 2 Kenmerken van kind, vruchtbaarheid, zwangerschap, geboorte, neonatale
periode en ouders.
COH-IVF
(n = 63)
MNC-IVF
(n = 53)
Sub-NC
(n = 79)
Persoonlijke kenmerken
Mannelijk geslacht, n (%) 34 (54) 26 (49) 41 (52)
Eerst geboren kind, n (%) 43 (68) 37 (70) 49 (62)
Vruchtbaarheidsparameters
ICSI, n (%) 41 (65) 26 (49) N.v.t.
Tijd tot zwangerschap (jaren)a,
mediaan (range) 4 (0-13,5)# 4 (0,5-13)
~ 2,5 (0,5-11)
~/#
Zwangerschapskenmerken
Vanishing twin, n (%) 8 (13)~/*
1 (2)* 0 (0)
~
Foliumzuura, n (%) 56 (93) 52 (98)
* 69 (87)
*
PIHb, n (%) 3 (5) 3 (6) 9 (11)
PEb, n (%) 3 (5) 0 (0) 5 (6)
HELLPb, n (%) 0 (0) 0 (0) 0 (0)
Zwangerschapsdiabetes, n (%) 0 (0) 1 (2) 2 (3)
Geboortekenmerken
Gestatie duur (weken),
mediaan (range) 39,4 (33,4-42,3)* 40,1 (34,6-42,6) 40 (30,1-42,7)
*
Geboortegewicht, mean (σ) 3393 (563)* 3384 (586)
* 3578 (519)
*/*
Groeivertraging (SGA)d, n (%) 0 (0) 3 (6) 1 (1)
Vroeggeboorte (<37 weken),
n (%) 7 (11) 6 (11) 5 (6)
Spontaan vaginale bevalling,
n (%) 38 (60) 33 (62) 48 (61)
Ingeleide bevalling, n (%) 10 (16) 12 (23) 10 (13)
Keizersnede, n (%) 15 (24) 8 (15) 21 (27)
Neonatale kenmerken
Apgar score bij 5 minuten
< 7a, n (%) 0 (0) 0 (0) 1 (1)
Borstvoeding > 6 wekena/e
,
n (%) 28 (47) 24 (45) 39 (50)
Kenmerken van de ouders
14
Rokenc, n (%) 15 (24) 21 (40) 25 (32)
Leeftijd moeder bij conceptie,
gemiddelde (σ) 33 (3) 32 (3) 33 (4)
Leeftijd vader bij conceptiea,
gemiddelde (σ) 37 (6)* 35 (4)
* 35 (5)
Hoge opleiding moederf, n (%) 20 (32) 20 (38) 37 (47)
Hoge opleiding vadera/f
, n (%) 28 (47) 17 (33) 29 (37)
Astma bij de ouders, n (%) 4 (6) 3 (6) 6 (8)
Waarden zijn aantallen (percentages), medianen (range) en gemiddelden
(standaarddeviatie). Continue variabelen werden door middel van Q-Q plots beoordeeld
als (niet) normaal.
Fisher's exacte toets, onafhankelijke t-toets en Mann Whitney U toets werden gebruikt.
*p<0,05; ~p<0,01; #p<0,001.
COH-IVF: kinderen geboren na gecontroleerde ovariële hyperstimulatie-IVF; MNC-IVF:
kinderen geboren na gemodificeerde natuurlijke cyclus-IVF; Sub-NC: kinderen geboren
na natuurlijke conceptie van subfertiele ouders. a Ontbrekende waarden in 3 groepen: tijd tot zwangerschap n=1, foliumzuurgebruik n=3,
Apgar n=4, borstvoeding n=4, opleiding vader n=4, leeftijd vader bij conceptie n=3. De
percentages zijn gecorrigeerd voor ontbrekende waarden. b
Hypertensieve aandoeningen tijdens de zwangerschap: PIH=pregnancy induced
hypertension; PE=preeclampsie; HELLP=Hemolysis Elevated Liver enzymes and Low
Platelets syndroom.
c Roken werd gedefinieerd als tenminste één van de ouders rookt en/of de moeder heeft
tijdens de zwangerschap gerookt.
d SGA=small for gestational age. Geboortegewicht voor gestatieduur is < - 2 SD scores
vergeleken met een Nederlandse referentie populatie (Nederlandse referentie tabellen,
Perinatale Registratie Nederland).
e Borstvoeding cijfers zijn vergelijkbaar met die van de algemene Nederlandse populatie:
48% van de Nederlandse moeders geeft borstvoeding > 6 weeks.
f WO of HBO.
Primaire vraagstelling
Univariate analyse
De uitkomsten van de univariate analyse staan in Tabel 3. Er zijn voor de hoofdvariabelen
hospitalisatie, astma en atopische klachten geen significante verschillen tussen de drie
groepen gevonden. Ook voor parameters van de subvragen werden geen statistisch
significante verschillen tussen de groepen gevonden.
Tabel 3
Univariate analyse - Invloed van ovariële hyperstimulatie en in vitro
procedure - gebruik van medische zorg, astma en astma-gerelateerde
klachten
COH-IVF
(n = 63)
MNC-IVF
(n = 53)
Sub-NC
(n = 79)
Bezoek aan arts
Bezoek aan huisarts, n (%) 8 (12,7) 2 (3,8) 7 (8,9)
15
Bezoek aan specialista/b
, n (%) 31 (49,2) 24 (46,2) 36 (46,2)
Bezoek aan kinderarts, n (%) 20 (31,7) 11 (20,8) 16 (20,3)
Bezoek aan KNO-arts, n(%) 12 (19,0) 8 (15,1) 10 (12,7)
Bezoek aan oogarts, n (%) 5 (7,9) 7 (13,2) 7 (8,9)
Chirurgische interventies
Operatie gehad, n (%) 15 (23,8) 11 (20,8) 13 (16,5)
Trommelvliesbuisje(s), n (%) 4 (6,3) 4 (7,5) 4 (5,1)
Adeno- en/of tonsillectomie,
n (%) 10 (15,9) 8 (15,1) 6 (7,6)
KNO-operatie gehadc, n (%) 12 (19,0) 9 (17,0) 9 (11,4)
Orchidopexied, n (%) 2 (5,9) 0 (0) 1 (2,4)
Hospitalisatie
Ziekenhuisopnamea, n (%) 17 (27,0) 18 (36) 21 (26,9)
NICU-opnamee, n (%) 1 (1,6) 2 (3,8) 5 (6,3)
Paramedische zorg
Behandeld door paramedicusa, n (%) 16 (25,4) 7 (13,5) 10 (12,8)
Fysiotherapiea, n (%) 8 (12,7) 2 (3,8) 5 (6,4)
Logopediea, n (%) 9 (14,3) 5 (9,6) 7 (9,0)
Ergotherapie, n (%) 0 (0) 0 (0) 2 (2,5)
Aandoeningen
Epilepsiea, n (%) 0 (0) 0 (0) 1 (1,3)
Koortsstuipena, n (%) 3 (4,8) 2 (3,8) 2 (2,6)
UWI behandeld met Aba/f
, n (%) 6 (9,5) 2 (3,8) 8 (10,3)
Astmag, n (%) 9 (14,3) 6 (11,3) 6 (7,6)
Atopische klachtenh, n (%) 12 (19,0) 7 (13,2) 16 (20,3)
Allergieëni, n (%) 4 (6,3) 2 (3,8) 5 (6,3)
Eczeemj, n (%) 4 (6,3) 1 (1,9) 9 (11,4)
Medicatie
Gebruik van medicatiea, n (%) 29 (46,0) 25 (48,1) 35 (44,9)
Antibiotica, n (%) 19 (30,2) 16 (30,2) 26 (32,9)
Astmamedicatie, n (%) 9 (14,3) 5 (9,4) 4 (5,1)
Laxantia, n (%) 2 (3,2) 4 (7,5) 3 (3,8)
Waarden zijn aantallen (percentages).
Fisher's exacte toets werd gebruikt.
COH-IVF: kinderen geboren na gecontroleerde ovariële hyperstimulatie-IVF; MNC-IVF:
kinderen geboren na gemodificeerde natuurlijke cyclus-IVF; Sub-NC: kinderen geboren na
natuurlijke conceptie bij subfertiele ouders. a Ontbrekende waarden in 3 groepen: bezoek aan specialist n=2; ziekenhuisopname n= 4;
behandeld door paramedicus n=2; fysiotherapie n=2; logopedie n=1; epilepsie n=3;
koortsstuipen n=3; UWI behandeld met AB n=2; gebruik van medicatie n=2. De
percentages zijn gecorrigeerd voor ontbrekende waarden. b
Enkel bezoek aan huisarts werd geëxcludeerd.
c Trommelvliesbuisjes en adeno/tonsillectomie.
d Percentages zijn gebaseerd op aantal jongens.
16
e NICU=neonatal intensive care unit.
f Urineweginfectie behandeld met antibiotica.
g Astma werd gedefinieerd als diagnose astma en/of gebruik van astmamedicatie. Enkel
benauwdheidsklachten of bronchitis werd geëxcludeerd.
h Atopische klachten werden gedefinieerd als astma
f, allergieën
h en/of eczeem
i.
i Inclusief hooikoorts (pollenallergie), huisstofmijtallergie en gebruik van antihistaminica.
j Inclusief gebruik van corticosteroïdenzalf.
Multivariate analyse – Gebruik van zorg
De uitkomsten van de multivariate analyse van gebruik van zorg staan in Tabel 4. Door de
geringe aantallen was het niet mogelijk om betrouwbare multivariate analyses uit te voeren
voor de uitkomstmaten ergotherapie, epilepsie, orchidopexie en NICU-opname. De
multivariabele analyses gaven aan dat er geen verschil tussen de groepen bestond in het
gebruik van zorg, met uitzondering van bezoek aan de huisarts: meer COH-IVF-kinderen
bezochten de huisarts dan MNC-IVF-kinderen (OR=7,36 (1,19-45,63), p=0.03).
Tabel 4 Multivariate analyse (logistische regressie) - Invloed van ovariële
hyperstimulatie en in vitro procedure - gebruik van medische zorg
Verklarende
variabele
Referentie
variabele
Ongecorrigeerde Odds
Ratio (95% CIa)
Gecorrigeerde Odds Ratio
(95% CI)
Bezoek aan huisarts
MNC-IVF Sub-NC 0,40 (0,08-2,02) p=0,27 0,65 (0,06-7,18) p=0,73
COH-IVF MNC-IVF 3,71 (0,75-18,29) p=0,11 7,36 (1,19-45,63) p=0,03
COH-IVF Sub-NC 1,50 (0,51-4,38) p=0,46 2,50 (0,62-10,18) p=0,2
Bezoek aan specialist
MNC-IVF Sub-NC 1,00 (0,50-2,02) p=1,00 0,41 (0,14-1,21) p=0,11
COH-IVF MNC-IVF 1,06 (0,51-2,21) p=0,88 1,10 (0,44-2,72) p=0,84
COH-IVF Sub-NC 1,06 (0,55-2,06) p=0,86 0,60 (0,24-1,15) p=0,28
Bezoek aan kinderarts
MNC-IVF Sub-NC 1,03 (0,44-2,44) p=0,94 0,60 (0,16-2,33) p=0,46
COH-IVF MNC-IVF 1,78 (0,76-4,15) p=0,19 2,11 (0,76-5,88) p=0,16
COH-IVF Sub-NC 1,83 (0,85-3,93) p=1,83 1,23 (0,43-3,52) p=0,70
Bezoek aan KNO-arts
MNC-IVF Sub-NC 1,23 (0,45-3,34) p=0,69 1,82 (0,39-8,47) p=0,44
COH-IVF MNC-IVF 1,32 (0,50-3,53) p=0,58 0,83 (0,24-2,89) p=0,77
COH-IVF Sub-NC 1,62 (0,65-4,05) p=0,30 1,65 (0,49-5,55) p=0,42
Bezoek aan oogarts
MNC-IVF Sub-NC 1,57 (0,52-4,75) p=0,43 0,50 (0,08-3,09) p=0,46
COH-IVF MNC-IVF 0,57 (0,17-1,90) p=0,36 0,50 (0,11-2,23) p=0,37
COH-IVF Sub-NC 0,89 (0,27-2,94) p=0,84 0,84 (0,11-6,27) p=0,86
Operatie gehad
MNC-IVF Sub-NC 1,33 (0,55-3,24) p=0,53 1,82 (0,42-7,84) p=0,42
COH-IVF MNC-IVF 1,19 (0,49-2,88) p=0,69 0,94 (0,33-2,69) p=0,91
COH-IVF Sub-NC 1,59 (0,69-3,64) p=0,28 1,60 (0,52-4,99) p=0,42
17
Trommelvliesbuisjes
MNC-IVF Sub-NC 1,53 (0,37-6,41) p=0,56 10,81 (0,77-152,02) p=0,08
COH-IVF MNC-IVF 0,83 (0,20-3,49) p=0,80 0,89 (0,13-6,06) p=0,91
COH-IVF Sub-NC 1,27 (0,31-5,30) p=0,74 0,74 (0,09-6,05) p=0,78
Adeno en/of tonsillectomie
MNC-IVF Sub-NC 2,16 (0,70-6,64) p=0,18 2,57 (0,41-16,22) p=0,31
COH-IVF MNC-IVF 1,06 (0,39-2,92) p=0,91 0,67 (0,09-1,52) p=0,17
COH-IVF Sub-NC 2,30 (0,79-6,71) p=0,13 3,87 (0,93-16,11) p=0,06
KNO-operatie gehad
MNC-IVF Sub-NC 1,59 (0,59-4,32) p=0,36 3,40 (0,66-17,70) p=0,15
COH-IVF MNC-IVF 1,15 (0,44-2,99) p=0,77 0,60 (0,18-2,00) p=0,40
COH-IVF Sub-NC 1,83 (0,72-4,67) p=0,21 2,26 (0,65-7,86) p=0,20
Ziekenhuisopname
MNC-IVF Sub-NC 1,53 (0,71-3,28) p=0,28 0,72 (0,21-2,52) p=0,61
COH-IVF MNC-IVF 0,66 (0,30-1,47) p=0,31 0,60 (0,23-1,58) p=0,30
COH-IVF Sub-NC 1,00 (0,48-2,12) p=0,99 0,89 (0,32-2,47) p=0,82
Paramedicus
MNC-IVF Sub-NC 1,06 (0,38-2,98) p=0,92 0,89 (0,19-4,15) p=0,88
COH-IVF MNC-IVF 2,19 (0,82-5,82) p=0,12 1,60 (0,51-4,98) p=0,42
COH-IVF Sub-NC 2,32 (0,97-5,54) p=0,06 1,77 (0,46-6,73) p=0,41
Fysiotherapie
MNC-IVF Sub-NC 0,58 (0,11-3,13) p=0,53 1,51 (0,12-19,01) p=0,75
COH-IVF MNC-IVF 3,64 (0,74-17,94) p=0,11 2,29 (0,35-14,081) p=0,39
COH-IVF Sub-NC 2,12 (0,66-6,85) p=0,21 1,67 (0,32-8,56) p=0,54
Logopedie
MNC-IVF Sub-NC 1,08 (0,23-3,60) p=0,90 0,75 (0,12-4,83) p=0,76
COH-IVF MNC-IVF 1,57 (0,49-5,00) p=0,45 1,31 (0,32-5,38) p=0,71
COH-IVF Sub-NC 1,69 (0,59-4,83) p=0,33 1,18 (0,22-6,29) p=0,85
Koortsstuipen
MNC-IVF Sub-NC 1,52 (0,21-11,14) p=0,68 1,44 (0,08-26,31) p=0,81
COH-IVF MNC-IVF 1,27 (0,20-7,91) p=0,80 0,32 (0,01-10,84) p=0,52
COH-IVF Sub-NC 1,93 (0,31-11,94) p=0,48 4,42 (0,22-90,16) p=0,33
UWI behandeld met Antibiotica
MNC-IVF Sub-NC 0,35 (0,07-1,72) p=0,20 0,60 (0,09-4,06) p=0,60
COH-IVF MNC-IVF 2,63 (0,51-13,63) p=0,25 4,45 (0,60-34,09) p=0,14
COH-IVF Sub-NC 0,92 (0,30-2,81) p=0,89 0,37(0,05-2,88) p=0,34
Gebruik van medicatie
MNC-IVF Sub-NC 1,14 (0,56-2,30) p=0,72 0,79 (0,29-2,19) p=0,65
COH-IVF MNC-IVF 0,92 (0,44-1,92) p=0,83 1,07 (0,45-2,54) p=0,88
COH-IVF Sub-NC 1,05 (0,54-2,04) p=0,89 0,78 (0,31-1,96) p=0,60
Gebruik van antibiotica
MNC-IVF Sub-NC 0,88 (0,42-1,87) p=0,74 0,39 (0,12-1,26) p=0,11
18
COH-IVF MNC-IVF 1,00 (0,45-2,21) p=1,00 0,97 (0,35-2,68) p=0,95
COH-IVF Sub-NC 0,88 (0,43-1,80) p=0,73 0,47 (0,17-1,34) p=0,16
Gebruik van laxantia
MNC-IVF Sub-NC 2,07 (0,44-9,64) p=0,36 3,08 (0,25-38,07) p=0,38
COH-IVF MNC-IVF 0,40 (0,07-2,29) p=0,30 0,68 (0,07-6,92) p=0,75
COH-IVF Sub-NC 0,83 (0,13-5,13) p=0,84 3,57 (0,25-50,78) p=0,35
Gecorrigeerd voor geboortegewicht, TTP, vanishing twin, gebruik van foliumzuur tijdens de
zwangerschap, minstens één ouder die ouder is dan 35 jaar, minstens één ouder die rookt
en/of moeder heeft tijdens zwangerschap gerookt, borstvoeding gedurende minstens 6 weken,
ICSI, medicatiegebruik tijdens zwangerschap, minstens één hoogopgeleide ouder,
crècheverblijf en geslacht. a CI=confidence interval
Multivariate analyse – Astma
De uitkomsten van de multivariate analyse van astma en astma-gerelateerde klachten staan in
Tabel 5. Er zijn geen significante verschillen gevonden tussen de groepen, dus ovariële
hyperstimulatie en/of de in vitro procedure waren niet geassocieerd met astma–gerelateerde
klachten.
Tabel 5
Multivariate analyse (logistische regressie) - Invloed van ovariële
hyperstimulatie en in vitro procedure - astma en astma-gerelateerde
klachten
Verklarende
variabele
Referentie
variabele
Ongecorrigeerde Odds
Ratio (95% CI)
Gecorrigeerde Odds Ratio
(95% CI)
Astma
MNC-IVF Sub-NC 1,55 (0,47-5,10) p=0,47 2,70 (0,56-12,88) p=0,21
COH-IVF MNC-IVF 1,31 (0,43-3,94) p=0,64 0,87 (0,23-3,31) p=0,84
COH-IVF Sub-NC 2,03 (0,68-6,04) p=0,20 2,58 (0,62-10,77) p=0,20
Allergieën
MNC-IVF Sub-NC 0,58 (0,11-3,11) p=0,53 0,16 (0,01-2,88) p=0,21
COH-IVF MNC-IVF 1,73 (0,30-9,83) p=0,54 2,01 (0,24-17,10) p=0,52
COH-IVF Sub-NC 1,00 (0,26-3,90) p=1,00 2,26 (0,27-18,93) p=0,45
Eczeem
MNC-IVF Sub-NC 0,15 (0,02-1,22) p=0,08 - -
COH-IVF MNC-IVF 3,53 (0,38-32,55) p=0,27 14,05 (0,38-526,48) p=0,15
COH-IVF Sub-NC 0,53 (0,15-1,80) p=0,31 0,44 (0,07-2,83) p=0,39
Gebruik van astmamedicatie
MNC-IVF Sub-NC 1,95 (0,50-7,64) p=0,34 4,76 (0,82-27,83) p=0,08
COH-IVF MNC-IVF 1,60 (0,50-5,11) p=0,43 1,11 (0,28-4,36) p=0,89
COH-IVF Sub-NC 3,13 (0,92-10,68) p=0,07 4,70 (0,92-23,99) p=0,06
Atopische klachten
MNC-IVF Sub-NC 0,60 (0,22-3,52) p=0,87 0,89 (0,22-3,52) p=0,87
COH-IVF MNC-IVF 1,55 (0,56-4,26) p=0,40 1,15 (0,33-3,99) p=0,83
19
COH-IVF Sub-NC 0,93 (0,40-2,13) p=0,86 1,10 (0,35-3,47) p=0,87
Gecorrigeerd voor geboortegewicht, TTP, vanishing twin, gebruik van foliumzuur tijdens de
zwangerschap, minstens één ouder die ouder is dan 35 jaar, minstens één ouder die rookt
en/of moeder heeft tijdens zwangerschap gerookt, borstvoeding gedurende minstens 6
weken, ICSI, medicatiegebruik tijdens zwangerschap, minstens één hoogopgeleide ouder,
crècheverblijf, geslacht en astma bij de ouders.
Secundaire vraagstelling – Invloed van subfertiliteit
De invloed van TTP op de uitkomsten staan in Tabel 6. Een langere TTP bleek
ongecorrigeerd statisch significant geassocieerd met een hogere kans op orchidopexie
(OR=1,43 (1,01-2,03), p=0.04). Wanneer er voor de vaste set van confounders gecorrigeerd
werd, kon geen betrouwbare analyse uitgevoerd worden door de geringe aantallen. Ter extra
inzicht van de invloed van subfertiliteit op de incidentie van orchidopexie, is er een
aanvullend multivariate analyse uitgevoerd met een aangepaste set van confounders, die in de
literatuur als belangrijkste risico- of beschermende factoren voor cryptorchisme zijn
beschreven(37): borstvoeding gedurende minstens 6 weken, lage geboortegewicht (<2500
gram) en vroeggeboorte (<37 weken). Als op deze manier werd gecorrigeerd, werd een
significante odds ratio van 1.96 (CI: 1.05-3.67; p=0.04) gevonden. Dus des te langer de TTP,
des te hoger de kans op orchidopexie.
Tabel 6 Logistische regressie - Invloed van TTP op gebruik van zorg en astma en
astma-gerelateerde klachten
Ongecorrigeerde Odds
Ratio (95% CI)
Gecorrigeerde Odds Ratio
(95% CI)
Bezoek aan arts
Bezoek aan specialist 1,07 (0,94-1,22) p=0,30 1.11 (0.96-1.27) p=0.16
Bezoek aan kinderarts 0,99 (0,85-1,15) p=0,86 0.97 (0.81-1.16) p=0.72
Bezoek aan KNO-arts 0,98 (0,82-1,17) p=0,81 1.05 (0.86-1.29) p=0.64
Bezoek aan oogarts 1,04 (0,85-1,27) p=0,70 1.10 (0.87-1.39) p=0.44
Chirurgische interventies
Operatie gehad 1,07 (0,92-1,24) p=0,37 1.12 (0.94-1.33) p=0.20
Trommelvliesbuisje(s) 0,99 (0,76-1,29) p=0,93 0.93 (0.67-1.29) p=0.66
Adeno- en/of tonsillectomie 1,02 (0,85-1,23) p=0,81 1.06 (0.85-1.32) p=0.58
KNO-operatie gehad 1,04 (0,88-1,23) p=0,65 1.07 (0.88-1.31) p=0.50
Orchidopexiea 1,43 (1,01-2,03) p=0,04 - p=0.99
Hospitalisatie
Ziekenhuisopname 1,05 (0,91-1,20) p=0,51 1.09 (0.93-1.27) p=0.29
NICU-opname 0,98 (0,71-1,35) p=0,89 0.75 (0.40-1.40) p=0.36
Paramedische zorg
Behandeld door paramedicus 1,01 (0,86-1,20) p=0,89 1.01 (0.82-1.23) p=0.96
Fysiotherapie 0,98 (0,77-1,24) p=0,84 0.90 (0.65-1.24) p=0.52
Logopedie 1,01 (0,83-1,24) p=0,91 1.02 (0.81-1.28) p=0.89
Ergotherapie 0,43 (0,11-1,65) p=0,22 - p=1.00
20
Aandoeningen
Epilepsie 0,35 (0,04-3,19) p=0,35 - p=1.00
Koortsstuipen 1,11 (0,83-1,48) p=0,50 0.99 (0.67-1.47) p=0.96
UWI behandeld met Ab
0,84 (0,64-1,10) p=0,21 0.79 (0.57-1.09) p=0.16
Astmab
1,06 (0,88-1,28) p=0,56 1.08 (0.88-1.33) p=0.46
Atopische klachtenb
0,98 (0,83-1,15) p=0,78 1.01 (0.85-1.20) p=0.92
Allergieënb
1,09 (0,85-1,39) p=0,50 1.16 (0.89-1.52) p=0.28
Eczeemb
1,05 (0,83-1,32) p=0,68 1.06 (0.83-1.35) p=0.62
Medicatie
Gebruik van medicatie 0,97 (0,86-1,11) p=0,69 0.98 (0.85-1.12) p=0.75
Antibiotica 1,04 (0,91-1,18) p=0,61 1.05 (0.91-1.22) p=0.51
Astmamedicatieb
1,08 (0,88-1,32) p=0,46 1.10 (0.89-1.37) p=0.39
Laxantia 0,78 (0,53-1,15) p=0,21 0.59 (0.34-1.01) p=0.05
Gecorrigeerd voor geboortegewicht, vanishing twin, gebruik van foliumzuur tijdens de
zwangerschap, minstens één ouder die ouder is dan 35 jaar, minstens één ouder die rookt
en/of moeder heeft tijdens zwangerschap gerookt, borstvoeding gedurende minstens 6 weken,
ICSI, medicatiegebruik tijdens zwangerschap, minstens één hoogopgeleide ouder,
crècheverblijf en geslacht. aAlleen jongens zijn in de berekening meegenomen.
b Tevens gecorrigeerd voor astma bij de ouders.
21
Discussie
Deze studie toonde geen verschillen in het voorkomen van hospitalisatie, gebruik van zorg en
astma en astma-gerelateerde klachten aan tussen COH-IVF-kinderen, MNC-IVF-kinderen en
Sub-NC-kinderen. Dit suggereert dat ovariële hyperstimulatie en de in vitro procedure geen
nadelig effecten hebben op de gezondheid op 4-jarige leeftijd. In de huidige studie blijkt enkel
de incidentie van bezoek aan de huisarts hoger te zijn in de COH-IVF-groep dan de MNC-
IVF-groep. Er zijn veel analyses uitgevoerd in deze studie, waardoor de kans op
toevalsbevindingen groot is. Gezien het feit dat de COH-IVF groep niet in huisartsen bezoek
verschilde van de Sub-NC groep, is de kans groot dat het significante verschil van bezoek aan
de huisarts (COH-IVF > MNC-IVF) een toevalsbevinding is.
IVF/ICSI en Hospitalisatie
Onze bevindingen zijn in lijn met de studie van Pinborg et al 2003(25) en waarbij 32.1% van
de IVF-eenlingen opgenomen is geweest in het ziekenhuis wat overeenkomt met de 30.2% uit
onze onderzoek (COH-IVF- en MNC-IVF-kinderen samen). Pinborg et al 2004(21) hebben
ook geen invloed van IVF/ICSI op de prevalentie van hospitalisatie kunnen aantonen; wel
waren er maar liefst 69.8% van de IVF/ICSI-kinderen ooit opgenomen geweest in het
ziekenhuis, echter in deze studie van Pinborg et al. zijn alleen tweelingen bestudeerd en dit
kan de hogere prevalentie verklaren gezien tweelingen een hogere kans hebben op
gezondheidsklachten doordat ze vaker vroeggeboren worden en met een lager
geboortegewicht(7).
Er zijn ook studies die in, tegenstelling tot de huidige studie, wel een hoger risico voor
hospitalisatie hebben kunnen aantonen bij IVF-kinderen, namelijk Chambers et al(38),
Bonduelle et al(14), Ericson et al(11) en Koivurova et al(23). Echter deze studies hebben geen
subfertiele maar fertiele controlegroep gebruikt waardoor het effect van subfertiliteit niet is
uitgesloten (zie kopje Sterke punten). Ericson et al(11) hebben wel gecorrigeerd voor de duur
van ongewenste kinderloosheid, wat als een proxy voor ernst van subfertiliteit gezien kan
worden. Echter in hun studie in -tegenstelling tot onze studie- werden de meerlingen niet
geëxcludeerd van de studiepopulatie en er werd ook niet daarvoor gecorrigeerd.
IVF/ICSI en Astma
Er zijn een beperkt aantal studies die een mogelijk verband tussen IVF/ICSI en astmatische
klachten hebben onderzocht.
De resultaten van het huidige onderzoek, waarbij 12.9% van de IVF-kinderen astma had
(COH-IVF- en MNC-IVF-kinderen samen), komen overeen met drie voorgaande studies. De
studies van Cetinkaya et al(29), Karakis et al(39) en Jaderberg et al(30) hebben een
vergelijkbare prevalentie van astma gevonden namelijk respectievelijk 15.8%, 15.79% en
11.2%. Harju et al(33) vonden een lagere prevalentie van astma vergeleken met onze studie
namelijk 7.6%. In deze studie hebben ze gebruik gemaakt van registratie van declaratie van
kosten van de astmamedicatie en hiermee het voorkomen van astma gedefinieerd, waardoor
de prevalentie van astma onderschat werd omdat er astmapatiënten kunnen zijn die geen
medicatie gebruiken of de kosten van de medicatie niet declareren. Harju et al (33) vonden
22
geen verband tussen IVF/ICSI en astma. Ook Pinborg et al. 2003(25) rapporteerden een iets
lagere prevalentie vergeleken met onze studie (8.31%), maar dit zou verklaard worden door
dat de kinderen in onze cohort iets ouder waren namelijk 4.1 jaar en de kinderen uit de andere
studie waren tussen 3 en 4 jaar oud (gemiddelde leeftijd was niet vermeld).
Er zijn ook studies die wel een hogere incidentie van astma rapporteerden bij IVF-kinderen,
namelijk de studies van Carson et al(27) en Guibas et al(28). Guibas et al(28) hadden geen
subfertiele groep gebruikt en hebben ook niet voor mate van subfertiliteit gecorrigeerd,
waardoor er niet geconcludeerd worden dat IVF zelf de kans op astma verhoogd. Carson et
al(27) hadden daarentegen een wel een subfertiele groep gebruikt. Samengevat, er zijn niet
genoeg studies over de mogelijke relatie tussen IVF/ICSI en astma en de resultaten uit deze
studies produceerden tegenstrijdige resultaten.
Effect van subfertiliteit
Er is in de huidige studie geen duidelijke verband aangetoond tussen TTP en hospitalisatie,
gebruik van medische zorg, astma en astma-gerelateerde klachten. Dit suggereert dat
subfertiliteit niet de gezondheid tot en met de leeftijd van 4 jaar negatief beïnvloedt. De
literatuur beschrijft daarentegen dat subfertiliteit wel een negatief invloed heeft op de
gezondheid van het kind(4,6,9,10,14,21-23,32,33), vooral in de neonatale periode. Deze
inconsistentie kan verklaard worden door het feit dat in de huidige studie geen gebruik is
gemaakt van een fertiele controlegroep.
Orchidopexie is in de huidige studie wel geassocieerd met subfertiliteit: hoe langer ouders er
over deden om zwanger te worden hoe groter het risico op orchidopexie bij het kind. Dit
suggereert dat de kans op cryptorchisme (niet-ingedaalde testes) groter wordt naarmate de tijd
tot zwangerschap langer duurt. Echter hierover kunnen er geen sterke conclusie getrokken
worden omdat niet-ingedaalde testes niet altijd operatief wordt behandeld: uit een Deense
populatie studie onderging 54% van cryptorchisme patiënten orchidopexie(40). In de huidige
studie is geen informatie is verzameld over hoeveel kinderen operatief behandeld werd;
daarnaast is het resultaat van deze analyse minder betrouwbaar omdat er een aangepaste set
van confounders is gebruikt, er in totaal maar 3 kinderen waren die een orchidopexie hebben
ondergaan en er was geen fertiele controlegroep (zie kopje zwakke punten). In de literatuur is
beschreven dat IVF/ICSI indirect gecorreleerd is aan cryptorchisme: vroeggeboorte en lage
geboortegewicht risicofactoren zijn voor cryptorchisme en deze factoren komen vaker voor
bij IVF-kinderen(41,42). Deze studies hebben niet gecontroleerd voor het effect van
subfertiliteit en daarbovenop is subfertiliteit geassocieerd met vroeggeboorte en lage
geboortegewicht(10). Het is mogelijk dat subfertiliteit een risicofactor is voor orchidopexie,
maar dit dient uitgebreider onderzocht worden met correctie voor vroeggeboorte en lage
geboortegewicht.
Sterke punten
Eén van de belangrijkste sterktes van deze studie is de controlegroep, die bestaat uit kinderen
geboren na spontane zwangerschap bij ouders die op de wachtlijst stonden voor IVF. Doordat
alle ouders in deze studie moeite hadden om zwanger te worden, wordt het effect van
subfertiliteit op de gezondheid uitgesloten bij de beoordeling van het effect van aspecten van
23
IVF, dit in tegenstelling tot studies die kinderen van fertiele ouders als controlegroep
gebruiken. Een ander sterk punt is dat de ouders zijn gerekruteerd tijdens het derde trimester
van de zwangerschap, wanneer er nog niks bekend was van de gezondheid van het kind.
Hierdoor is selectiebias tot een minimum beperkt. Ook de geringe uitval in de loop van de 4
studiejaren maakt de kans op bias klein. Er waren geringe verschillen tussen deelnemende en
niet deelnemende ouders namelijk dat de maternale leeftijd bij conceptie in de Sub-NC-groep
lager was voor niet deelnemers vergeleken met deelnemers en zwangerschapshypertensie in
de MNC-groep vaker voorkwam bij niet deelnemers dan bij deelnemers.
Dankzij vragenlijsten afgenomen bij het eerste follow-up meetmoment op de leeftijd van 2
weken, waren er uitgebreide data beschikbaar over mogelijke confounders die ook
geanalyseerd werden. De groepen verschilden qua achtergrond kenmerken in de tijd tot
zwangerschap, het vanishing twin fenomeen, het periconceptionele gebruik van foliumzuur,
de gestatieduur, geboortegewicht en paternale leeftijd (zie tabel 2). Voor deze factoren is er
dan ook gecorrigeerd in de multivariate analyse met uitzondering van de paternale leeftijd:
hoge maternale en/of hoge paternale leeftijd is als confounder meegenomen.
Zwakke punten
Hoewel de onderzoekers geblindeerd waren voor de conceptiemethode, is er gebruik gemaakt
van vragenlijsten ingevuld door de ouders die wel op de hoogte zijn van de manier waarop het
kind verwekt is. In theorie zouden ouders van een IVF/ICSI kind meer bezorgd kunnen zijn
over de ontwikkeling en gezondheid van hun kind en dit kan de manier van het invullen van
de vragenlijst beïnvloeden. Echter, in het Groningen ART cohort is aangetoond dat ouders die
na COH-IVF of MNC-IVF een kind kregen op 1 jaar na de geboorte een vergelijkbare
‘welzijns-score’ hadden als ouders in de Sub-NC groep(43).
De studie is gepowerd op het detecteren van een verschil van 0.85 punten in de fluency score
van het neurologisch onderzoek volgens Hempel (zie hoofdstuk Materiaal en methoden, kopje
Statistische analyse). Daartoe moesten er 64 kinderen per groep geïncludeerd worden. De
huidige studie had een ander doel en onderzoeksmethode, namelijk het bestuderen medische
zorggebruik en astma-gerelateerde klachten door middel van vragenlijsten. Het is mogelijk
dat de power voor het aantonen van een verschil in de prevalentie van de desbetreffende
gegevens ontoereikend was. Een posthoc power analyse was niet mogelijk omdat gegevens
over het voorkomen van hospitalisatie gedurende de eerste vier levensjaren in de normale
populatie niet beschikbaar zijn.
Een ander belangrijke zwaktepunt is de aspecifieke vragenlijst: sommige variabelen zijn
namelijk afgeleid van open vragen van de vragenlijsten. De vraag “Heeft uw kind nog
klachten of aandoeningen waar in deze lijst niet naar is gevraagd?” moet ervoor zorgen dat
ouders zo compleet mogelijk zijn. Echter, het is denkbaar dat wanneer er niet specifiek naar
een ziekte of het gebruik van een medicament gevraagd wordt, ouders dit vergeten te
vermelden. Daarnaast is er mogelijk sprake van classificatie bias. Astma werd namelijk
gedefinieerd als astma diagnose of gebruik van astmamedicatie en deze informatie is o.a.
afgeleid uit de vraag “Zo ja, wat voor soort medicijnen?”; alle soorten luchtwegverwijdende
middelen werden als astmamedicatie beoordeeld, maar het is mogelijk dat de medicatie voor
een andere reden dan astma werd gebruikt. De kans op gebruik van astma medicatie op
24
kinderleeftijd voor andere aandoeningen zoals chronische obstructieve longziekte (COPD) is
echter klein.
Om de rol van de subfertiliteit op hospitalisatie, het gebruik van medische zorg en het
voorkomen van astma te onderzoeken is er gebruik gemaakt van de ‘tijd tot zwangerschap’ als
proxy voor de ernst van de subfertiliteit. Omdat er geen verschillen tussen de groepen waren
was het mogelijk om de drie groepen van het Groningen ART cohort te combineren ter
vergroting van de power. Omdat geen prospectief gerekruteerde fertiele controlegroep in het
Groningen ART cohort beschikbaar is, kunnen geen sterke uitspraken gedaan worden over het
effect van subfertiliteit an sich op hospitalisatie, gebruik van medische zorg en het voorkomen
van astma(-gerelateerde klachten). Het retrospectief rekruteren van een fertiele controle groep
kent vele nadelen: ouders kunnen gebiased zijn door de gezondheid van hun kind en de
onderzoekers niet geblindeerd(44). De analyse wees uit dat ernstigere subfertiliteit (langere
tijd tot zwangerschap) niet gecorreleerd is met een verhoogd risico op hospitalisatie, gebruik
medische zorg (met uitzondering van een mogelijke associatie tussen langere tijd tot
zwangerschap en orchidopexie) en astma. Dit is geruststellend, maar voorzichtigheid is
geboden bij het uitsluiten van een rol van de subfertiliteit omdat geen kinderen van fertiele
paren bestudeerd zijn.
Aanbevelingen voor vervolgonderzoek
Gezien de negatieve invloed van het vanishing twin fenomeen op de groei van het kind in
utero (die de ontwikkeling en gezondheid van het kind op latere leeftijd kan beïnvloeden), is
een studie waarin kinderen vervolgd worden die geboren zijn na het terugplaatsen van één
embryo (elective single embryo transfer: eSET) geschikter. Follow-up in de INES studie(45)
zou hier uitermate geschikt voor zijn. Het liefst zijn de kinderen van een dergelijk onderzoek
ook geboren na een gerandomiseerde toewijzing van MNC-IVF of COH-IVF. Uiteraard is
randomisatie tussen Sub-NC en de twee IVF groepen niet mogelijk en onethisch.
Omdat er in de literatuur aanwijzingen zijn voor een verhoogde prevalentie van astma onder
IVF kinderen is er meer onderzoek op dit gebied nodig. Ook is er nog weinig bekend over
hospitalisatie en het gebruik van medische zorg ten tijden van en na de adolescentie.
Voorlichting in de spreekkamer
Subfertiele paren die bij de fertiliteitsarts komen met vragen over de mogelijke effecten van
IVF/ICSI op de gezondheid van hun toekomstige kind verdienen goede voorlichting. Deze
studie heeft geen nadelige effecten van ovariële hyperstimulatie of de IVF-procedure op de
kans op hospitalisatie, gebruik van zorg, astma en astma-gerelateerde klachten aangetoond.
Ook in de literatuur worden er geen dramatische effecten van IVF/ICSI op de gezondheid van
het nageslacht gevonden en dit is geruststellend. Wel is de kans op vroeggeboorte hoger voor
kinderen van ouders die IVF/ICSI ondergaan, maar ook bij subfertiele ouders die spontaan
zwanger worden. Daarnaast is het in de literatuur beschreven risico op astma bij IVF kinderen
is klein maar verdient nader onderzoek in de toekomst.
25
Conclusie
Deze scriptie heeft geen duidelijk effect kunnen aantonen van hormoonstimulatie en/of de in
vitro procedure op het gebruik van zorg, wat een aanwijzing is voor normale gezondheid van
IVF-kinderen. Dit is een geruststellende bevinding, gezien er veel kinderen geboren worden
dankzij IVF/ICSI. Daarnaast is de ernst van subfertiliteit mogelijk geassocieerd met een hoger
incidentie van orchidopexie. Echter deze parameter dient met een grotere studiepopulatie
bestudeerd te worden.
Uit dit onderzoek blijkt zeker dat er behoefte is aan meer studies die de incidentie van astma
en atopische klachten bij IVF-kinderen analyseren. Tevens is er behoefte aan onderzoek dat
de effecten van de onderliggende subfertiliteit op deze gezondheidsuitkomsten van kinderen
analyseert.
26
Referenties
(1) Cijfers van de Nederlandse Vereniging voor Obstetrie en Gynaecologie.
http://www.nvog.nl/voorlichting/Nieuws-+en+persberichten/IVF-
cijfers+2012+slaagkans+stabiel%2c+minder+meerlingen.aspx.
(2) Informatie over IVF en ICSI van het UMCG.
https://www.umcg.nl/NL/Zorg/Volwassenen/zob2/IVF%20en%20ICSI/Pages/default.asp
x.
(3) Finnstrom O, Kallen B, Lindam A, Nilsson E, Nygren KG, Olausson PO. Maternal
and child outcome after in vitro fertilization--a review of 25 years of population-based
data from Sweden. Acta Obstet Gynecol Scand 2011 May;90(5):494-500.
(4) Halliday J. Outcomes of IVF conceptions: are they different? Best Practice &
Research Clinical Obstetrics and Gynaecology 2007;21(1):67-81.
(5) Nygren KG, Finnstrom O, Kallen B, Olausson PO. Population-based Swedish studies
of outcomes after in vitro fertilisation. Acta Obstet Gynecol Scand 2007;86(7):774-782.
(6) Pandey S, Shetty A, Hamilton M, Bhattacharya S, Maheshwari A. Obstetric and
perinatal outcomes in singleton pregnancies resulting from IVF/ICSI: a systematic
review and meta-analysis. Hum Reprod Update 2012 Sep-Oct;18(5):485-503.
(7) Pinborg A. IVF/ICSI twin pregnancies: risks and prevention. Hum Reprod Update
2005 Nov-Dec;11(6):575-593.
(8) Kalra SK, Molinaro TA. The association of in vitro fertilization and perinatal
morbidity. Semin Reprod Med 2008 Sep;26(5):423-435.
(9) Savage T, Peek J, Hofman PL, Cutfield WS. Childhood outcomes of assisted
reproductive technology. Hum Reprod 2011 Sep;26(9):2392-2400.
(10) Lu YH, Wang N, Jin F. Long-term follow-up of children conceived through assisted
reproductive technology. J Zhejiang Univ Sci B 2013 May;14(5):359-371.
(11) Ericson A, Nygren KG, Olausson PO, Kallen B. Hospital care utilization of infants
born after IVF. Hum Reprod 2002 Apr;17(4):929-932.
(12) Belva F, Henriet S, Liebaers I, Van Steirteghem A, Celestin-Westreich S, Bonduelle
M. Medical outcome of 8-year-old singleton ICSI children (born >or=32 weeks'
gestation) and a spontaneously conceived comparison group. Hum Reprod 2007
Feb;22(2):506-515.
(13) Johnson JA, Tough S, Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada.
Delayed child-bearing. J Obstet Gynaecol Can 2012 Jan;34(1):80-93.
(14) Bonduelle M, Wennerholm UB, Loft A, Tarlatzis BC, Peters C, Henriet S, et al. A
multi-centre cohort study of the physical health of 5-year-old children conceived after
27
intracytoplasmic sperm injection, in vitro fertilization and natural conception. Hum
Reprod 2005 Feb;20(2):413-419.
(15) Fortunato A, Tosti E. The impact of in vitro fertilization on health of the children:
an update. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2011 Feb;154(2):125-129.
(16) Zollner U, Dietl J. Perinatal risks after IVF and ICSI. J Perinat Med 2013
Jan;41(1):17-22.
(17) Hart R, Norman RJ. The longer-term health outcomes for children born as a result
of IVF treatment: Part I--General health outcomes. Hum Reprod Update 2013 May-
Jun;19(3):232-243.
(18) Seggers J, Haadsma ML, La Bastide-Van Gemert S, Heineman MJ, Middelburg
KJ, Roseboom TJ, et al. Is ovarian hyperstimulation associated with higher blood
pressure in 4-year-old IVF offspring? Part I: multivariable regression analysis. Hum
Reprod 2014 Mar;29(3):502-509.
(19) La Bastide-Van Gemert S, Seggers J, Haadsma ML, Heineman MJ, Middelburg
KJ, Roseboom TJ, et al. Is ovarian hyperstimulation associated with higher blood
pressure in 4-year-old IVF offspring? Part II: an explorative causal inference approach.
Hum Reprod 2014 Mar;29(3):510-517.
(20) Ceelen M, van Weissenbruch MM, Vermeiden JP, van Leeuwen FE, Delemarre-van
de Waal HA. Growth and development of children born after in vitro fertilization.
Fertility and sterility 2008;90(5):1662-73.
(21) Pinborg A, Loft A, Rasmussen S, Nyboe Andersen A. Hospital care utilization of
IVF/ICSI twins followed until 2-7 years of age: a controlled Danish national cohort
study. Hum Reprod 2004 Nov;19(11):2529-2536.
(22) Kallen B, Finnstrom O, Nygren KG, Olausson PO. In vitro fertilization in Sweden:
child morbidity including cancer risk. Fertil Steril 2005 Sep;84(3):605-610.
(23) Koivurova S, Hartikainen AL, Gissler M, Hemminki E, Jarvelin MR. Post-neonatal
hospitalization and health care costs among IVF children: a 7-year follow-up study.
Hum Reprod 2007 Aug;22(8):2136-2141.
(24) Steel AJ, Sutcliffe A. Long-term health implications for children conceived by
IVF/ICSI. Hum Fertil (Camb) 2009 Mar;12(1):21-27.
(25) Pinborg A, Loft A, Schmidt L, Andersen AN. Morbidity in a Danish national cohort
of 472 IVF/ICSI twins, 1132 non-IVF/ICSI twins and 634 IVF/ICSI singletons: health-
related and social implications for the children and their families. Hum Reprod 2003
Jun;18(6):1234-1243.
(26) Middelburg KJ, Heineman MJ, Bos AF, Hadders-Algra M. Neuromotor, cognitive,
language and behavioural outcome in children born following IVF or ICSI-a systematic
review. Hum Reprod Update 2008 May-Jun;14(3):219-231.
28
(27) Carson C, Sacker A, Kelly Y, Redshaw M, Kurinczuk JJ, Quigley MA. Asthma in
children born after infertility treatment: findings from the UK Millennium Cohort
Study. Hum Reprod 2013 Feb;28(2):471-479.
(28) Guibas GV, Moschonis G, Xepapadaki P, Roumpedaki E, Androutsos O, Manios Y,
et al. Conception via in vitro fertilization and delivery by Caesarean section are
associated with paediatric asthma incidence. Clin Exp Allergy 2013 Sep;43(9):1058-
1066.
(29) Cetinkaya F, Gelen SA, Kervancioglu E, Oral E. Prevalence of asthma and other
allergic diseases in children born after in vitro fertilisation. Allergol Immunopathol
(Madr) 2009 Jan-Feb;37(1):11-13.
(30) Jaderberg I, Thomsen SF, Kyvik KO, Skytthe A, Backer V. Atopic diseases in twins
born after assisted reproduction. Paediatr Perinat Epidemiol 2012 Mar;26(2):140-145.
(31) Harju M, Keski-Nisula L, Georgiadis L, Raisanen S, Gissler M, Heinonen S. The
burden of childhood asthma and late preterm and early term births. J Pediatr 2014
Feb;164(2):295-9.e1.
(32) Kallen B, Finnstrom O, Nygren KG, Otterblad Olausson P. Asthma in Swedish
children conceived by in vitro fertilisation. Arch Dis Child 2013 Feb;98(2):92-96.
(33) Harju M, Keski-Nisula L, Raatikainen K, Pekkanen J, Heinonen S. Maternal
fecundity and asthma among offspring-is the risk programmed preconceptionally?
Retrospective observational study. Fertil Steril 2013 Mar 1;99(3):761-767.e1.
(34) Sheiner E, Mazor M, Levy A, Wiznitzer A, Bashiri A. Pregnancy outcome of
asthmatic patients: a population-based study. J Matern Fetal Neonatal Med 2005
Oct;18(4):237-240.
(35) Huisman M, Koopman-Esseboom C, Lanting CI, van der Paauw CG, Tuinstra LG,
Fidler V, et al. Neurological condition in 18-month-old children perinatally exposed to
polychlorinated biphenyls and dioxins. Early Hum Dev 1995 Oct 2;43(2):165-176.
(36) Middelburg KJ, Heineman MJ, Bos AF, Pereboom M, Fidler V, Hadders-Algra M.
The Groningen ART cohort study: ovarian hyperstimulation and the in vitro procedure
do not affect neurological outcome in infancy. Hum Reprod 2009 Dec;24(12):3119-3126.
(37) Lee PA, Houk CP. Cryptorchidism. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes 2013
Jun;20(3):210-216.
(38) Chambers GM, Lee E, Hoang VP, Hansen M, Bower C, Sullivan EA. Hospital
utilization, costs and mortality rates during the first 5 years of life: a population study of
ART and non-ART singletons. Hum Reprod 2014 Mar;29(3):601-610.
(39) Karakis I, Kordysh E, Lahav T, Bolotin A, Glazer Y, Vardi H, et al. Life prevalence
of upper respiratory tract diseases and asthma among children residing in rural area
near a regional industrial park: cross-sectional study. Rural Remote Health 2009 Jul-
Sep;9(3):1092.
29
(40) Jensen MS, Olsen LH, Thulstrup AM, Bonde JP, Olsen J, Henriksen TB. Age at
cryptorchidism diagnosis and orchiopexy in Denmark: a population based study of
508,964 boys born from 1995 to 2009. J Urol 2011 Oct;186(4 Suppl):1595-1600.
(41) Bang JK, Lyu SW, Choi J, Lee DR, Yoon TK, Song SH. Does infertility treatment
increase male reproductive tract disorder? Urology 2013 Mar;81(3):644-648.
(42) Funke S, Flach E, Kiss I, Sandor J, Vida G, Bodis J, et al. Male reproductive tract
abnormalities: more common after assisted reproduction? Early Hum Dev 2010
Sep;86(9):547-550.
(43) Jongbloed-Pereboom M, Middelburg KJ, Heineman MJ, Bos AF, Haadsma ML,
Hadders-Algra M. The impact of IVF/ICSI on parental well-being and anxiety 1 year
after childbirth. Hum Reprod 2012 Aug;27(8):2389-2395.
(44) Schendelaar P, Middelburg KJ, Bos AF, Heineman MJ, Jongbloed-Pereboom M,
Hadders-Algra M. The Groningen ART cohort study: the effects of ovarian
hyperstimulation and the IVF laboratory procedures on neurological condition at 2
years. Hum Reprod 2011 Mar;26(3):703-712.
(45) Bensdorp AJ, Slappendel E, Koks C, Oosterhuis J, Hoek A, Hompes P, et al. The
INeS study: prevention of multiple pregnancies: a randomised controlled trial
comparing IUI COH versus IVF e SET versus MNC IVF in couples with unexplained or
mild male subfertility. BMC Womens Health 2009 Dec 18;9:35-6874-9-35.
