Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en ... · Vroege ontdekking van slokdarm-,...

Vro

ege o

ntd

ekking

van

slokd

arm

-, alv

leesklier- en eiersto

kkan

ker Ka

nsen

en kn

elpu

nten

bij tu

mo

ren m

et een slech

te pro

gn

ose

De Signaleringscommissie Kanker (SCK) is in 1997 geïnstalleerd door het bestuur

van KWF Kankerbestrijding met als taak het bestuur van advies te dienen over te

verwachten ontwikkelingen binnen de kankerbestrijding. De SCK heeft

verschillende werkgroepen ingesteld die studie verrichten naar uiteenlopende

deelgebieden binnen de kankerbestrijding. Dit Signaleringsrapport is vervaardigd

door de SCK-werkgroep Vroege ontdekking.

Op het gebied van onderzoek en beleid is er nationaal en internationaal veel

aandacht voor vroege ontdekking van kanker, echter deze lijkt zich te concentreren

rond tumorsoorten waar reeds nationaal en internationaal het gunstige effect van

vroegopsporing is bewezen. KWF Kankerbestrijding vindt het van belang dat er ook

aandacht is voor vroege ontdekking bij tumorsoorten met een slechte prognose,

waarin de afgelopen periode weinig vooruitgang is geboekt. De inventarisatie

uitgevoerd voor dit rapport geeft inzicht in de knelpunten en aangrijpingspunten

voor verbetering op het gebied van vroege ontdekking van slokdarmkanker,

alvleesklierkanker en eierstokkanker. Dit rapport benoemt aandachtspunten voor

actie en beleid op het gebied van voorlichting, klinische praktijk en onderzoek.

KWF KankerbestrijdingPostbus 75508

1070 AM Amsterdam

T (020) 570 05 00

F (020) 675 03 02

E [email protected]

www.kwf.nl

IBAN: NL23 RABO 0333 7779 99

BIC: RABONL2U

Prinses Beatrix is beschermvrouwe van het Koningin Wilhelmina Fonds voor de

Nederlandse Kankerbestrijding

Signaleringscommissie Kanker van KWF Kankerbestrijding

Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker Kansen en knelpunten bij tumoren met een slechte prognose

KWF Kankerbestrijding heeft als ideaal een wereld waarin

niemand meer sterft aan kanker. We willen dat minder mensen

kanker krijgen, meer mensen genezen en dat de kwaliteit van

leven van de patiënt zo goed mogelijk is, tijdens en na de ziekte.

Daarom financieren en faciliteren we wetenschappelijk

onderzoek, beïnvloeden we beleid en delen we kennis over

kanker en de behandeling ervan.

Om dit mogelijk te maken werven we fondsen en verbinden we

ons met andere partijen die bijdragen aan kankerbestrijding,

nationaal en internationaal.

Op de cover: Prof.dr. M.J. Bruno gebruikt een speciale

videoendoscoop met ultrasone echoprobe t.b.v. surveillance

van patiënten met een verhoogd risico op het ontwikkelen van

alvleesklierkanker.

Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker

Kansen en knelpunten bij tumoren met een slechte prognose

Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker

Colofon

Dit rapport is een uitgave van de Signaleringscommissie Kanker van KWF

Kankerbestrijding

November 2014

© KWF Kankerbestrijding

TekstRapporttekst: prof.dr. H. J. de Koning, dr. J.F.A.M. Wijffels en dr. H.M.E van Agt

Eindredactie: H. Boersma

Projectredactie: H. Karssen

OntwerpTheo Nijsse

FotografiePhotography and Images, Levien Willemse (portret voorzitter)

OpmaakInno van den Heuvel/VDB Almedeon bv, Oisterwijk

Druk en productieVDB almedeon bv, Oisterwijk

ISBN978-90-71229-26-8

Bestelcode KWFH31

3Inhoudsopgave

Inhoudsopgave

Voorwoord 7

Verantwoording en samenstelling van de werkgroep 9 Samenvatting 11

Leeswijzer 19

Aanleiding van de studie 21

1 Algemene inleiding 251.1 Vóórkomen, kans, sterfte en overleving 25

1.2 Methoden vroege ontdekking van kanker 28

1.2.1 Screening 28

1.2.2 Surveillance bij (hoog)risicogroepen 32

1.2.3 Alertheid bij klachten en symptomen 33

1.3 Referenties 36

2 Doelstelling en werkwijze 392.1 Doelstellingen 39

2.2 Werkwijze 39

2.2.1 Fase 1: Procedure voor de keuze van tumoren 29

2.2.2 Fase 2: Analyse van de tumorsoorten 40

2.3 Referenties 52

3 Vroege ontdekking van adenocarcinoom van de slokdarm 553.1 Inleiding 55

3.2 Ontstaan en ontwikkeling van slokdarmkanker 58

3.2.1 Barrett-slokdarm 58

3.2.2 Adenocarcinoom 58

3.3 Casuïstiek van een patiënt 59

3.4 Vóórkomen van Barrett-slokdarm en slokdarmkanker 60

3.4.1 Vóórkomen van slokdarmkanker 60

3.4.2 Vóórkomen van Barrett-slokdarm 60

3.5 Stadiumverdeling bij diagnose in relatie tot behandeling en overleving 61

3.5.1 Stadium en diagnostiek 61

3.5.2 Stadium en behandeling 62

3.5.3 Slokdarmkanker en overleving 63

3.6 Stand van zaken m.b.t. verschillende invalshoeken van vroege ontdekking 64

3.6.1 Risicofactoren 65

3.6.1.1 Risicofactoren voor de ontwikkeling van Barrett-slokdarm en

slokdarmkanker 65

3.6.1.2 Risicofactoren voor het ontwikkelen van slokdarmkanker vanuit

Barrett-slokdarm 67

3.6.2 Klachten en symptomen 69

4 Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker

3.6.3 Patient en doctor’s delay 71

3.6.4 Screening en surveillance 72

3.6.4.1 Screening op Barrett-slokdarm 72

3.6.4.2 Surveillance van Barrett-slokdarmpatiënten 73

3.6.4.3 Kosteneffectiviteit 74

3.7 Wat zit er in de pijplijn? 76

3.8 Conclusies, implicaties voor praktijk en onderzoek, en aanbevelingen 77

3.8.1 Conclusie m.b.t. vroege ontdekking 77

3.8.2 Implicaties voor de praktijk 79

3.8.3 Implicaties voor onderzoek 79

3.8.4 Eindconclusie 79

3.8.5 Aanbevelingen 80

3.9 Referenties 80

4 Vroege ontdekking van adenocarcinoom van de alvleesklier 854.1 Inleiding 85

4.2 Ontstaan en ontwikkeling van alvleesklierkanker 87

4.2.1 Precursorlaesies 87

4.2.2 Progressie 88


4.4 Vóórkomen van alvleesklierkanker 89




4.5.3 Stadium en overleving 92


4.6.1 Risicofactoren 94



4.6.4 Screening 99

4.6.4.1 Screening in de algemene populatie 99

4.6.4.2 Screening in hoogrisicogroepen 100

4.6.4.3 Surveillance bij patiënten met pancreascystes (IPNM en MCN) 101

4.6.4.4 Te verwachten gezondheidswinst en kosteneffectiviteit van screening 104


4.8 Conclusies en implicaties voor praktijk en onderzoek, en aanbevelingen 108

4.8.1 Conclusie m.b.t. vroegontdekking 108





4.9 Referenties 111

5 Vroege ontdekking van epitheliale eierstokkanker 1175.1 Inleiding 117

5.2 Ontstaan en ontwikkeling van eierstokkanker 118

5.2.1 Ontstaan van eierstokkanker 118

5.2.2 Aannames m.b.t. natuurlijk beloop en consequenties voor

vroege ontdekking 119

5Inhoudsopgave


5.4 Vóórkomen van eierstokkanker 121




5.5.3 Stadium en overleving 124


5.6.1 Risicofactoren voor eierstokkanker in de algemene populatie 127



5.6.4 Screening 131

5.6.4.1 Screening in de algemene populatie 131

5.6.4.2 Screening in hoogrisicogroepen 137


5.8 Conclusies, implicaties voor praktijk en onderzoek, en aanbevelingen 143

5.8.1 Conclusie m.b.t. vroegontdekking 143





5.9 Referenties 146

6 Beschouwing, belangrijkste conclusies en beleidsaanbevelingen 1516.1 Knelpunten bij de bestudeerde aspecten van vroege ontdekking 152

6.1.1 Vroege ontdekking op basis van klachten, symptomen en risicofactoren 152

6.1.2 Vermijdbare patient en doctor’s delay 155

6.1.3 Screening en surveillance en geschatte gezondheidswinst 155

6.2 Kansen met betrekking tot screening en surveillance 158

6.3 Implicaties voor de voorlichting 160

6.4 Implicaties voor de klinische praktijk 160

6.4.1 Patiëntengroepen die extra aandacht vragen 160

6.4.2 Adviezen uit richtlijnen m.b.t. surveillance en screening 161

6.4.3 Aandacht voor hoogrisicogroepen voor het ontwikkelen van kanker 162

6.5 Implicaties voor onderzoek 162

6.6 Huidige infrastructuur voor onderzoek en samenwerking 163

6.7 Belangrijkste conclusies uit dit rapport 164

6.8 Beleidsaanbevelingen 165

6.9 Referenties 167

Begrippenlijst 171

Bijlage Informatie over de SCK en haar werkgroepen 175

Appendix 1.1 Criteria van Wilson & Jungner 177

Appendix 1.2 Stand van zaken (proef-)bevolkingsonderzoeken in Nederland 181

Appendix 2.1 Zoekstrategieën per vraagstelling en kankersoort 184

Appendix 2.2 Stadiumverdeling naar TNM-classificatie 188

7Voorwoord

Voorwoord

Vroege ontdekking en behandeling van kanker kan een belangrijke invloed hebben

op de prognose van de ziekte. Als kanker wordt ontdekt in een vroeg stadium en

voordat deze is uitgezaaid naar omliggende weefsels en andere organen, wordt

de kans op succesvolle behandeling vergroot en is er meer kans op langduriger

overleving. In haar beleidsvisie 2011-2014 geeft KWF Kankerbestrijding aan dat

de perspectieven voor patiënten met bijvoorbeeld borstkanker of kinderen met

kanker sterk zijn verbeterd, maar dat de prognose voor patiënten met bijvoorbeeld

longkanker en alvleesklierkanker nog steeds zeer slecht is en hier in de afgelopen

periode nauwelijks verbetering in is opgetreden. KWF Kankerbestrijding wil deze

patiënten meer perspectief kunnen bieden.

Aansluitend hierbij heeft zij de Signaleringscommissie Kanker van KWF

Kankerbestrijding de opdracht gegeven om een inventarisatie uit te voeren van de

huidige kennis van vroege ontdekking bij tumorsoorten die relatief veel voorkomen,

een (zeer) slechte 5-jaarsoverleving hebben en vaak in een laat stadium ontdekt

worden. Het doel van deze inventarisatie is inzicht te krijgen in aspecten die

vroege ontdekking van deze kankersoorten belemmeren en in de wijze waarop

beleid zou kunnen worden ingezet om vroege ontdekking te verbeteren. De studie

werd verricht onder de werktitel ‘Veel voorkomende moeilijke tumoren; toch

gezondheidswinst te behalen door eerdere ontdekking?’.

In het huidige rapport wordt de stand van zaken beschreven voor slokdarmkanker,

alvleesklierkanker en eierstokkanker, waar jaarlijks in Nederland ruim 5300

personen aan overlijden, veelal omdat ze in een relatief laat stadium worden

ontdekt. Een systematische analyse van de literatuur, aangevuld door specifieke

expertise van vakspecialisten geeft een beeld van mogelijkheden en belemmeringen

om deze tumoren eerder te ontdekken en te behandelen en aandachtspunten voor

actie en beleid. Moeilijke tumoren blijken helaas niet voor niets zo genoemd te

worden: aangrijpingspunten zijn niet gemakkelijk voorhanden, maar door ‘in te

zoomen’ per kankersoort menen we kleine specifieke lichtpunten te zien, die spoedig

moeten worden aangepakt om ook bij deze moeilijke tumoren een verbetering te

kunnen bewerkstelligen in de prognose van de patiënten.

Wij hopen uiteindelijk ook dat de conclusies en aanbevelingen recht doen aan het

gedachtegoed van dr. Els Borst, die met haar bevlogenheid en kennis zeer betrokken

was in onze werkgroep.

Prof.dr. Harry J. de Koning, arts-epidemioloog

Hoogleraar Maatschappelijke GezondheidsZorg

en Evaluatie van vroegopsporing van ziekten

Erasmus MC

9 Verantwoording en samenstelling van de werkgroep

Verantwoordingensamenstellingvandewerkgroep

In het eerste kwartaal van 2012 kreeg de Signaleringscommissie Kanker (SCK) van

KWF Kankerbestrijding de opdracht om een studie te verrichten naar de stand van

zaken m.b.t. vroege ontdekking bij tumorsoorten die relatief veel voorkomen, een

zeer slechte 5-jaarsoverleving hebben en vaak in een laat stadium ontdekt worden.

Het betrof een gevraagd advies vanuit het Team Preventie en Patiëntenondersteuning

van KWF Kankerbestrijding. Indien mogelijk zou KWF Kankerbestrijding ook op het

gebied van deze tumoren beleid willen inzetten gericht op vroege ontdekking.

De SCK heeft voor deze opdracht in eerste instantie vier van haar leden met expertise

relevant voor vroege ontdekking gevraagd. Zij hadden tot taak tumorsoorten

te selecteren die in aanmerking zouden moeten komen voor deze studie. De

uiteindelijke werkgroep is na deze fase aangevuld met twee leden die vanuit hun

werkterrein een belangrijke bijdrage aan de studie konden leveren (dr. S. Siesling en

dr. A. Spijkerman). De voltallige werkgroep was verantwoordelijk voor de uitvoering

van de studie en de totstandkoming van het rapport. De werkgroep hanteerde

daarbij een werkwijze waarbij per geselecteerde tumorsoort een tumorspecifieke

begeleidingsgroep werd ingesteld. Voor deze begeleidingsgroepen werden experts

betrokken op het gebied van vroege ontdekking van de geselecteerde tumorsoorten.

De werkgroep heeft haar werkzaamheden als contractresearch uitbesteed aan

de afdeling Maatschappelijke GezondheidsZorg van het Erasmus MC, onder eind-

verantwoordelijkheid van prof.dr. H.J. de Koning (systematische literatuurstudie) en

het Integraal Kankercentrum Nederland (IKNL), onder eindverantwoordelijkheid van

dr. Sabine Siesling (analyses van gegevens van de Nederlandse Kankerregistratie).

De tekst van het rapport is geschreven door dr. Heleen van Agt, dr. Suzie Otto en drs.

Sonja Kroep in nauwe samenwerking met dr. Josien Wijffels, secretaris, en prof.dr.

H.J. De Koning, voorzitter van de werkgroep. De regie en coördinatie van de uit-

voering van de studie en de totstandkoming van het rapport lag bij dr. Josien Wijffels.

Nadere informatie over de SCK en haar werkgroepen vindt u in de bijlage.

Leden SCK werkgroepDr. E. (Els) Borst-Eilers Oud-voorzitter Nederlandse Federatie voor

Kankerpatiëntenorganisaties, Utrecht; tevens

SCK-lid († februari 2014)

Prof.dr. H.J. (Harry) de Koning Arts-epidemioloog; tevens SCK-lid (voorzitter

werkgroep)

Prof.dr. C.J.L.M. (Chris) Meijer Patholoog (emeritus), VUmc; tevens SCK-lid

Prof.dr. J.W.M. (Jean) Muris Huisarts, MUMC; tevens SCK-lid

Dr. S. (Sabine) Siesling Senior onderzoeker, IKNL/Universiteit Twente

Dr. A.M.W. (Annemieke) Spijkerman Senior onderzoeker, RIVM

Prof.dr. J. (Jaap) Stoker Radioloog, AMC; tevens SCK-lid

Dr. J.F.A.M. (Josien) Wijffels Beleidsmedewerker Strategie,

KWF Kankerbestrijding (secretaris)


Leden tumorspecifieke begeleidingsgroepen

Slokdarmkanker

Prof.dr. J.J.G.H.M. (Jacques) Bergman MDL-arts, AMC

Prof.dr. P.D. (Peter) Siersema MDL-arts, UMCU

Dr. B. P.L. (Bas) Wijnhoven Chirurg, Erasmus MC

Alvleesklierkanker

Prof.dr. M.J. (Marco) Bruno MDL-arts, Erasmus MC

Prof.dr. O. R.C. (Olivier) Busch HPB-chirurg, AMC

Dr. B. (Bas) Groot Koerkamp HPB-chirurg en Epidemioloog, Memorial

Sloan-Kettering Cancer Center, New York, USA

Eierstokkanker

Dr. T. (Toon) van Gorp Gynaecoloog-oncoloog, MUMC+

Prof.dr. M.J.E. (Marian) Mourits Gynaecoloog-oncoloog, UMCG

Prof.dr. R.H.M. (Rene) Verheijen Gynaecoloog-oncoloog, UMCU

Prof.dr. A.G.J. (Ate) van der Zee Gynaecoloog-oncoloog, UMCG; voorzitter SCK

Betrokken medewerkers vanuit KWF KankerbestrijdingMevr. M. (Maaike) Op de Coul Programmacoördinator Vroege ontdekking,

KWF Kankerbestrijding (tot juni 2013)

Drs. B. (Bas) Koster Beleidsmedewerker Vroege ontdekking,

Team Preventie KWF Kankerbestrijding (vanaf

september 2013)

Uitvoering contractresearch

Systematischeliteratuurstudie

(afdeling Maatschappelijke GezondheidsZorg, Erasmus MC):

Dr. H.M.E. (Heleen) van Agt (slokdarmkanker, alvleesklierkanker en eierstokkanker)

Dr. S.J. (Suzie) Otto (slokdarmkanker, alvleesklierkanker en eierstokkanker)

Drs. S. (Sonja) Kroep (slokdarmkanker)

Drs. M. (Marija) Glisic (eierstokkanker)

AnalysevangegevensvandeNKR

(uitgevoerd binnen IKNL):

Drs. L.G.M. (Lydia) van der Geest (alvleesklierkanker)

Dr. J. (Jessie) Steevens (slokdarmkanker)

Dr. J. (Janneke) Verloop (eierstokkanker)

11Samenvatting

Samenvatting

Slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker zijn vormen van kanker die relatief

vaak voorkomen. Jaarlijks wordt bij ruim 2.400 personen slokdarmkanker, bij

ruim 2.300 personen alvleesklierkanker en bijna 1.300 personen eierstokkanker

gediagnosticeerd. Vergeleken met veel andere vormen van kanker hebben deze

tumorsoorten een (heel) slechte prognose, omdat ze vaak pas in een laat stadium

worden ontdekt. In Nederland bestaan voor deze tumoren geen specifieke

programma’s voor vroege ontdekking.

De keuze om in dit rapport juist deze drie kankersoorten verder te onderzoeken op

mogelijkheden van vroege ontdekking was gebaseerd op hun relatief grote aandeel

in de kankersterfte (totaal 12%) in Nederland en op aanwijzingen uit een eerste

search in de literatuur dat er een test is die eerdere ontdekking mogelijk maakt.

Dit rapport geeft de huidige stand weer van de wetenschap en praktijk van de

mogelijkheden tot vroege ontdekking voor deze tumorsoorten. Het rapport beperkt

zich hierbij tot het meest voorkomende type van alvleesklierkanker, slokdarm-

kanker en eierstokkanker, namelijk het adenocarcinoom van de slokdarm en van de

alvleesklier en epitheliale eierstokkanker. Er is een analyse verricht met gegevens van

de Nederlandse Kankerregistratie (NKR) om inzicht te krijgen in de behandelings-

mogelijkheden en de prognose van deze tumorsoorten naar stadium en daarmee

de mogelijke winst van ontdekking in een eerder stadium. In een systematische

literatuurstudie is bij deze drie tumorsoorten gezocht naar verschillende aspecten die

van belang kunnen zijn voor de vroege opsporing van kanker, te weten: identificatie

van risicofactoren en personen met een verhoogd risico op de kanker, identificatie

van klachten en symptomen die kunnen wijzen op (vroege stadia van) de kanker,

aanwijzingen voor vermijdbare patient of doctor’s delay die de prognose negatief

beïnvloeden en de beschikbaarheid van een geschikte test of techniek voor screening.

Ten slotte is nagegaan of een eventueel beschikbare screeningstest leidt tot een daling

van de sterfte aan kanker en of er dus sprake is van gezondheidswinst.

De in dit rapport uitgevoerde inventarisatie had tot doel de knelpunten bij vroege

ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker in kaart te brengen

en oplossingen hiervoor aan te dragen om zo beleid voor de klinische praktijk,

voorlichting en onderzoek te kunnen formuleren. Het rapport geeft tevens inzicht

in de kansen en uitdagingen die er liggen op het gebied van vroege ontdekking van

deze drie tumorsoorten en waarmee gezondheidswinst gerealiseerd kan worden. De

volgende conclusies kunnen getrokken worden:

1. Er zijn geen duidelijk onderscheidende klachten en symptomen die in een vroeg stadium van slokdarm-, alvleesklier- of eierstokkanker herkenbaar optreden.Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker op basis van

specifieke klachten of symptomen, eventueel in combinatie met risicofactoren,

blijkt niet mogelijk. Weliswaar zijn er verschillende symptomen met een sterke

associatie met slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker, maar veel van deze


symptomen komen ook bij andere ziektes voor. Zo zijn de veel voorkomende

refluxklachten (brandend maagzuur, zuur oprispen) bij slokdarmkanker niet

specifiek genoeg en doen passageproblemen, keelpijn, hese stem of aanhoudend

hoesten zich pas in een laat stadium voor. Ook alvleesklierkankerpatiënten

hebben vaak al langere tijd last van vage en aspecifieke klachten zoals een naar

gevoel in de bovenbuik, misselijkheid, pijnklachten (in bovenbuik en/of rug)

en gewichtsverlies zonder duidelijke reden. Meer specifieke symptomen als

geelzucht treden vaak pas op als de tumor al in een vergevorderd stadium is. De

klachten en symptomen bij eierstokkanker, zoals een vol gevoel in de buik, vage

pijnklachten, dikker wordende buik en gewichtsverlies, zijn niet alleen aspecifiek,

maar treden vaak ook pas in een laat stadium op.

2. Risicofactoren, voorstadia en hoogrisicogroepen bieden aangrijpingspunten voor verbetering van vroege ontdekking.Een Barrett-slokdarm is het gevolg van langdurige refluxklachten, waarbij

het maagzuur terugvloeit naar de slokdarm. Het is het enige bekende

voorstadium van het adenocarcinoom van de slokdarm. Naar schatting

heeft 1-2% van de Nederlandse bevolking een Barrett-slokdarm. Lang niet alle

Barrett-slokdarmpatiënten worden ontdekt (naar schatting wordt 27% van alle

Barrett-slokdarmpatiënten gediagnosticeerd, terwijl 40% van de personen met

zo’n slokdarm geen reflux klachten ervaart). Naast Barrett-slokdarmpatiënten

behoren ook personen met een familiegeschiedenis van slokdarmkanker en/

of Barrett-slokdarm tot een hoogrisicogroep van slokdarmkanker. Andere

risicofactoren voor slokdarmkanker zijn onder meer refluxklachten, roken en

obesitas.

Bij alvleesklierkanker spelen familiaire en erfelijke factoren een belangrijke

rol. Daarnaast hebben ook personen met chronische pancreatitis (ontsteking

aan de alvleesklier) en (toevallig vastgestelde) alvleeskliercystes een verhoogd

risico op alvleesklierkanker. Het life-time risico op alvleesklierkanker in

deze hoogrisicogroepen varieert tussen de 3,6% en 40%. Roken, diabetes

en het drinken van veel alcohol leiden tevens tot een verhoogd risico op

alvleesklierkanker. Er zijn verschillende premaligne afwijkingen in de pancreas

geïdentificeerd, namelijk pancreatische intra-epitheliale neoplasie (PanIN),

alvleeskliercystes (intraductale papillaire mucineuze neoplasmata (IPMN)) en

mucineuze cystische neoplasmata (MCN). De tijd tussen het ontstaan van PanIN-

leasies en de ontwikkeling van alvleesklierkanker wordt geschat op elf jaar,

hetgeen wijst op een grote ‘window of opportunity’ voor vroege ontdekking.

Een duidelijk verhoogd risico op eierstokkanker hangt samen met bepaalde

genetische profielen, waarvan de belangrijkste BRCA1 en BRCA2 zijn. Het life-

time risico op het krijgen van eierstokkanker voor vrouwen met BRCA1 en BRCA2

mutaties is respectievelijk 59% en 35%.

3. Er zijn geen aanwijzingen voor vermijdbare vertraging in de diagnosestelling bij deze drie kankersoorten.Op basis van de bestudeerde literatuur lijken er geen aanwijzingen te

zijn voor vertraging tussen het herkennen van de eerste symptomen en

hulp zoeken (patient delay) en voor vertraging in verwijzing voor nader

13Samenvatting

diagnostisch onderzoek (doctor’s delay) bij de drie kankersoorten. Omdat

mogelijke symptomen van alvleesklierkanker kunnen worden toegeschreven

aan pancreatitis, is het volgens deskundigen echter wel aannemelijk dat er

diagnosevertraging kan optreden bij pancreatitispatiënten. Dit des te meer

omdat veranderingen in de alvleesklier die zijn opgetreden als gevolg van de

lang bestaande onderliggende ontsteking, het detecteren van een tumor met

beeldvormende technieken bemoeilijkt.

4. Er zijn geen screeningstesten die slokdarm-, alvleesklier- of eierstokkanker, in een populatie met gemiddeld risico, dusdanig vroegtijdig kunnen vaststellen dat er gezondheidswinst optreedt.Een screeningsprogramma is effectief als het leidt tot minder sterfte en/of

minder ziektelast in de gescreende populatie (gezondheidswinst). Momenteel

vindt onderzoek naar screening op slokdarmkanker in de algehele populatie

nog niet plaats. Screening op Barrett-slokdarm wordt wel onderzocht, terwijl

surveillance (periodieke controle) van Barrett-slokdarmpatiënten door velen

wordt geadviseerd.

Screening op alvleesklierkanker in de algemene populatie m.b.v. beeldvormende

technieken of biomarker CA 19-9 is niet zinvol, vanwege een lage detectiegraad

en een lage positief voorspellende waarde.

Er is nog geen uitsluitsel of screening op eierstokkanker in de algemene

populatie leidt tot een sterftereductie. In een grootschalige Amerikaanse trial

(PLCO-trial) bleek screening op eierstokkanker met transvaginale echografie

(TVE) en de serumtest CA-125 niet te leiden tot een reductie in de kankersterfte

of tot een substantiële stadiumverschuiving: het merendeel (72%) van de

door screening ontdekte tumoren bevond zich in een gevorderd stadium (III

of IV). De grootste nog lopende trial in het Verenigd Koninkrijk (UKCTOCS)

evalueert twee screeningsstrategieën, namelijk screening met alleen TVE en

een twee-stapsscreening, waarbij het risico op eierstokkanker aan de hand

van veranderingen van het CA-125 niveau over de tijd en per leeftijd wordt

vastgesteld, gevolgd door TVE bij vrouwen met een hoog niveau van CA-125.

Beide screeningsstrategieën leidden er toe dat de helft van de via screening

ontdekte tumoren in een vroeg stadium (I/II) werd gediagnosticeerd.

Rapportage over het effect van de screening op de sterfte wordt in 2015

verwacht.

5. Risicostratificatie en nieuwe diagnostische methoden kunnen de haalbaarheid van surveillance en screening op (het voorstadium van) slokdarmkanker in de algemene populatie vergroten.Na de diagnose Barrett-slokdarm wordt patiënten meestal geadviseerd deel te

nemen aan een surveillanceprogramma. De jaarlijkse kans op slokdarmkanker

bij Barrett-slokdarmpatiënten is 0,4-0,7%, terwijl de kosten van een surveillance-

programma hoog zijn. Hoewel er aanwijzingen zijn dat surveillance van Barrett-

slokdarmpatiënten kan leiden tot sterftedaling, is dit nog niet vastgesteld in

onderzoek. Uit modelleerstudies blijkt dat de kosteneffectiviteit van surveillance

van Barrett-slokdarmpatiënten afhankelijk is van de surveillancestrategie,

het moment waarop behandeling plaatsvindt en het type behandeling. De

kosteneffectiviteit van surveillance van Barrett-slokdarmpatiënten wordt

verder beïnvloed door de kans op progressie naar hooggradige dysplasie


(ernstig veranderde structuur van het weefsel) en slokdarmadenocarcinoom.

(Laaggradige) dysplasie, endoscopisch zichtbare afwijkingen (nodulariteit),

de lengte van het Barrett-segment en oesophagitis (slokdarmontsteking)

lijken hiervoor belangrijke voorspellers te zijn. Ook een aantal moleculaire

biomarkers heeft een hoge voorspellende waarde voor de ontwikkeling van

slokdarmadenocarcinoom.

Dysplasiegradering is op dit moment de meest gebruikte marker voor progressie.

Maar vaststelling van dysplasie is moeilijk, omdat die onderhevig is aan zowel

variabele interpretatie door pathologen als aan sampling error. Behalve voor

dysplasie is de bruikbaarheid van geen van bovengenoemde factoren (alleen of

in combinatie) voor maligne ontaarding van de Barrett- slokdarm gevalideerd.

Onderzoek moet vaststellen welke Barrett-slokdarmpatiënten opgenomen

moeten worden in een surveillanceprogramma, o.a. door analyse van biomarkers

en van risicofactoren van voorloperstadia.

De diagnose van Barrett-slokdarm vindt momenteel plaats met behulp van

endoscopie, een belastend onderzoek voor de patiënt en niet geschikt voor

screening in de algemene populatie. Er zijn op dit moment nieuwe diagnostische

methoden beschikbaar zoals string-capsule endoscopie (sensitiever), ultrathin

endoscopie (goedkoper) en de cytosponge (minder invasief), maar nader

onderzoek moet de bruikbaarheid van deze technieken voor screening op

(voorstadia van) slokdarmkanker nog aantonen.

6. Screening biedt mogelijk perspectief voor families met een verhoogde kans op alvleesklierkanker, maar niet voor families met een verhoogde kans op eierstokkanker.Screening in hoogrisicogroepen kan tot vroege ontdekking van alvlees klier-

kanker leiden, maar het is nog onbekend of en bij welke groepen dit leidt tot

reductie van de kankersterfte. Er is desondanks internationaal consensus

bereikt over het beleid ten aanzien van patiënten met een verhoogd risico op

familiaire alvleesklierkanker: eerstegraads familieleden van patiënten met

familiaire pancreatitis en patiënten met bepaalde erfelijke syndromen komen

in aanmerking voor screening met EUS (echografie) en/of MRCP (magnetic

resonance cholangiopancreatography). Aanbevolen wordt om in Nederland een

eenduidige richtlijn voor het beleid voor patiënten met een verhoogd risico op

familiaire alvleesklierkanker te ontwikkelen en uit te dragen.

Onderzoek moet vaststellen wat de te behalen gezondheidswinst (minder sterfte

en/of morbiditeitsreductie) van screening in hoogrisicogroepen is en voor welke

hoogrisicopatiënten de nadelen van intensieve follow-up opwegen tegen de

voordelen van screening, o.a. door het uitvoeren van modelleerstudies.

Screening in hoogrisicogroepen voor eierstokkanker is niet effectief gebleken

in het verlagen van de sterfte aan eierstokkanker. Er vond door screening geen

significante verschuiving naar een eerder stadium van de ziekte plaats en

derhalve is overlevingswinst niet te verwachten. Jaarlijkse screening met CA-125

en TVE onder BRCA1/2-dragers heeft ook niet geleid tot een betere overleving. Op

dit moment wordt BRCA1/2-mutatiedragers derhalve geadviseerd om preventief

de eierstokken en eileiders te laten verwijderen. Deze ingreep is, mits tijdig

15Samenvatting

aangeboden, zeer effectief in het verlagen van de kans op het ontwikkelen van de

meest agressieve vorm van eierstokkanker, het sereus type II.

7. Follow-up van alvleeskliercystes wordt bemoeilijkt door onduidelijkheid over het maligniteitsrisico van deze cysten en het optimale tijdstip voor een pancreasresectie.Alvleeskliercystes komen voor bij 2,4%-20% van de bevolking en veroorzaken

meestal geen symptomen. Hoewel het life-time risico op alvleesklierkanker bij

alvleeskliercystes niet goed bekend is, worden patiënten met alvleeskliercystes

wel gerekend tot de hoogrisicogroepen. Bij ontdekking, meestal bij toeval,

wordt surveillance met MRI of EUS (Endoscopische UltraSonografie) elke zes of

twaalf maanden aanbevolen. Bestaande criteria op basis van beeldvorming en

analyse van cystevloeistof zijn nog onvoldoende voor selectie van patiënten die

in aanmerking moeten komen voor een operatie. Er is tevens nog onvoldoende

onderzoek verricht om betrouwbaar te kunnen inschatten welke cysten

maligne ontaarden. Onderzoek hiernaar, evenals onderzoek gericht op het

identificeren van biomarkers in cystes en andere lichaamsweefsels, kan worden

geïntensiveerd door middel van systematische inclusie van patiënten in lopende

wetenschappelijke cohorten.

8. De overlevingswinst bij eierstokkanker is het grootst wanneer de Type-II-tumoren in een vroeg stadium kunnen worden ontdekt.Epitheliale eierstokkanker is niet één ziekte, maar bestaat uit histologisch

verschillende typen met elk een eigen moleculair-genetisch profiel die zich

ontwikkelen volgens een eigen moleculaire pathway. Type-I-tumoren (laaggradig

sereuze, laaggradig endometrioid, mucineuze en clear-cell-tumoren) groeien

over het algemeen langzaam, worden vaak in een vroeg stadium ontdekt en

hebben een betere prognose dan type-II-tumoren. Vanwege hun langzame groei

kunnen ze soms met beeldvormende technieken vroegtijdig worden ontdekt.

Type-II-tumoren zijn snel groeiende tumoren, die daardoor bijna altijd in een

laat stadium worden ontdekt (hooggradig sereuze en endometrioide tumoren

en carcinosarcoom). Deze tumoren brengen meer CA-125 tot expressie dan

type-I-tumoren, waardoor CA-125 als biomarker mogelijk beter bruikbaar is voor

type-II-tumoren. Tegenwoordig veronderstelt men dat dit type eierstokkanker in

de distale eileider (tuba) ontstaat. Zo’n 75% van alle epitheliale tumoren is van het

hooggradig sereustype. De overlevings winst is het grootst wanneer het mogelijk

is om de type-II-tumoren, bijvoorbeeld met een screeningstest, in een vroeg

stadium (I of II) te ontdekken.

9. De huidige screeningstrials moeten geanalyseerd worden in relatie tot het natuurlijk beloop van eierstokkanker om strategieën voor vroegdetectie te kunnen ontwikkelen.De uitkomsten van de Engelse grootschalige screeningstudie (UKCTOCS)

worden afgewacht en zijn cruciaal. In een Amerikaanse grootschalige studie

(PLCO-trial) werd geen sterftereductie gevonden. Modelleerstudies kunnen

wellicht een verklaring geven voor mogelijke discrepanties in de uitkomsten

van verschillende screeningstudies. Aanbevolen wordt om op korte termijn de

klinische data uit de twee grote screeningsstudies te integreren en in relatie

te brengen tot het natuurlijk beloop van de histologisch verschillende types


eierstokkanker. Dit is nodig om de vraag te kunnen beantwoorden of en zo ja

hoeveel gezondheidswinst er met welke screeningstrategie in Nederland te

behalen is. Mocht er ook in de UKCTOCS-trial geen sterftereductie worden

gevonden, dan kan er ook een eenduidig antwoord gegeven worden op de vraag

waarom de huidige screeningstesten falen. Een dergelijke aanpak heeft bij

borst-, baarmoederhals-, dikke darm-, long- en prostaatkankerscreening goede

inzichten gegeven.

AanbevelingenHet rapport maakt duidelijk dat zowel binnen de zorg als binnen het onderzoek

de nodige inspanningen verricht moeten worden om slokdarm-, alvleesklier- en

eierstokkanker eerder te kunnen ontdekken en de prognose van patiënten met deze

kankersoorten te verbeteren. In de tumorspecifieke hoofdstukken 3, 4 en 5 wordt

hier gedetailleerd op ingegaan. De geïnventariseerde knelpunten en kansen geven

ook aan waar toekomstig onderzoek zich op zou moeten richten. De volgende

beleidsaanbevelingen worden gedaan:

Aanbevelingen m.b.t. voorlichtingsbeleid• Aanbevolen wordt om de bevindingen van de huidige inventarisatie geschikt te

maken voor algemene publiek en patiënten, met specifieke aandacht voor:

- het feit dat klachten en symptomen van slokdarm-, alvleesklier en eierstok-

kanker late signalen zijn en dat patiënten zich niet schuldig hoeven te voelen

over het feit dat ze lang hebben gewacht om met dergelijke signalen naar de

dokter te gaan.

- de reden waarom screening en/of bevolkingsonderzoek bij slokdarmkanker-,

alvleesklier- en eierstokkanker op dit moment nog niet tot de mogelijkheden

behoren.

Aanbevelingen ten aanzien van de klinische praktijk• Zolang klachten en symptomen weinig onderscheidend zijn, moet de indicatie

voor het verrichten van nadere diagnostiek op kanker worden afgewogen in het

licht van een individuele patiëntprofilering, waarbij zowel de familiaire belasting,

leefomstandigheden en gewoonten, medische geschiedenis als bijkomende

klachten en symptomen van belang zijn.

• Er moet meer aandacht komen voor groepen met een verhoogd risico op het

ontwikkelen van kanker. Zowel kennis van geïdentificeerde risicogroepen als

kennis van de mogelijkheden voor surveillance is van belang.

• Het is van belang om personen met een verhoogd risico op slokdarmen

alvleesklierkanker te includeren in lopende en nieuw te starten cohorten gericht

op surveillance, om meer kennis te verwerven over het carcinogeneseproces en

het daadwerkelijke risico op kanker in deze hoogrisicogroepen. Voor het trekken

van conclusies zijn groepen van voldoende omvang in deze cohorten van belang.

Aanbevelingen m.b.t. onderzoek• Langetermijninvesteringen zijn juist nodig bij kankersoorten waar nog weinig

inzicht bestaat in de carcinogenese, zoals slokdarm-, alvleesklier- en eierstok-

kanker. Dit om vooruitgang te kunnen boeken m.b.t. de prognose van deze

patiënten, zowel op het gebied van vroege ontdekking als van behandeling.

Dit vraagt om langetermijnonderzoeksbeleid van financiers van onderzoek, zoals

17Samenvatting

KWF Kankerbestrijding en ZonMW. Daarnaast kunnen andere partijen, zoals

zorgverzekeraars, bij de financiering van multicenter, prospectief (cohort)

onderzoek en de daarbij behorende registraties en weefselopslag een rol spelen.

• De huidige inventarisatie laat zien dat er mogelijkheden op het gebied van

vroege ontdekking bij de bestudeerde tumorsoorten bestaan (grote ‘window

of opportunity’, identificatie van hoogrisicogroepen, ontwikkeling van minder

invasieve en patiëntvriendelijke tests voor surveillance en screening).

Nader onderzoek is nodig om dit te bevestigen.

- Onderzoek gericht op het identificeren van groepen met een verhoogd

risico op het ontwikkelen van kanker en de follow-up daarvan in

onderzoekscohorten moet worden gestimuleerd.

- Binnen deze cohorten is weefselopslag in biobanken en goede

registratie van belang om meer inzicht te kunnen verwerven in het

carcinogeneseproces, de voorstadia en de kans op maligne ontaarding

van deze voorstadia.

- Vragenlijsten gericht op het in kaart brengen van klachten, symptomen

en risicofactoren zouden structureel onderdeel moeten uitmaken

van deze onderzoeksprotocollen, om eventueel frequent optredende

patronen hierin te herkennen.

- Onderzoek gericht op risicostratificatie binnen hoogrisicogroepen, zoals

modelleerstudies, moet worden gestimuleerd om de (kosten)effectiviteit van

surveillance en/of screening te vergroten (t.a.v. sterftereductie, verlaging van

de ziektelast en kosteneffectieve benadering).

- Onderzoek gericht op het ontwikkelen en valideren van innovatieve

detectiemethoden t.b.v. screening moet worden gestimuleerd.

- Onderzoek gericht op het ontwikkelen van patiëntvriendelijke en

kosteneffectieve surveillancestrategiën bij hoogrisicogroepen is van belang

om de haalbaarheid van surveillance te vergroten.

- De aanwezigheid van een grote ‘window of opportunity’ voor vroege

ontdekking biedt mogelijkheden om met de inzet van de nieuwe omics-

technieken en met de analyse van andere weefselbronnen dan alleen serum,

relevante biomarkers voor vroege stadia te identificeren, in eerste instantie

met name bij hoogrisicogroepen.

• In Nederland worden bij het opzetten en uitvoeren van onderzoek gericht op

het ontdekken van premaligne of vroege stadia van kanker en bij het bestuderen

van de kans op maligne ontaarding van deze stadia, knelpunten ervaren. De

huidige weten regelgeving voor opslag van lichaamsmateriaal, primair gericht

op de bescherming van het individu, bemoeilijkt niet alleen de uitvoering van

dit type onderzoek in Nederland, maar ook de internationale uitwisseling

van patiëntenmaterialen en daardoor de internationale samenwerking op

dit gebied. Dit terwijl grootschalig internationaal multicenter onderzoek

naar de detectie van premaligne en vroege stadia en het bestuderen van de

kans op maligne ontaarding juist van belang is. Diverse partijen (zoals KWF

Kankerbestrijding, ZonMW, maar ook de beroepsgroep en de zorgverzekeraars)

zouden onderzoekers kunnen ondersteunen bij de langdurige en administratief

belastende processen van goedkeuring door Medisch Ethische Commissies of

het verkrijgen van een breder geldend informed consent. Ook zouden ze deze

problematiek (inter)nationaal kunnen agenderen.


Tumorspecifieke aanbevelingen m.b.t. infrastructuur en samenwerking• Er moet een nationale database voor Barrett-slokdarmpatiënten komen. De

beroepsgroep kan een rol spelen bij het onderbrengen van patiëntengegevens

in de database. Vastgesteld moet worden welke karakteristieken bij

Barrett-slokdarm in deze database geregistreerd moeten worden. Voor de

karakterisering van Barrett-slokdarmpatiënten (met name dysplasiegraad)

moet een expertpanel worden opgezet. Dit moet leiden tot minder variatie in

beoordeling en kwaliteitsbevordering van de karakterisering. De nieuwe Barrett-

richtlijn geeft advies m.b.t. behandeling bij Barrett-slokdarmpatiënten (bij

welke groepen behandeling aangewezen is). De acht in Nederland vastgestelde

expertisecentra moeten ziekenhuizen adviseren over klinisch beleid bij Barrett-

slokdarm.

• Het is van belang om screening onder nieuw geïdentificeerde hoogrisicogroepen

voor het ontwikkelen van alvleesklierkanker gestructureerd op te zetten.

Als voorbeeld hiervoor dient de screening zoals die in Nederland plaatsvindt

voor familiair belaste personen met een hoog risico op het ontwikkelen van

pancreaskanker. Hier ligt een taak voor de beroepsgroep.

• Er is in Nederland behoefte aan overzicht c.q. coördinatie van het onderzoek

naar vroege ontdekking van eierstokkanker en de eventuele hieraan gekoppelde

weefselopslag. Hier ligt een taak voor de beroepsgroep.

Voor overige tumorspecifieke aanbevelingen wordt verwezen naar de laatste

paragraaf van hoofdstuk 3 voor slokdarmkanker, hoofdstuk 4 voor alvleesklierkanker

en hoofdstuk 5 voor eierstokkanker.

19Leeswijzer

Leeswijzer

Dit rapport is bedoeld voor diverse partijen en organisaties die actief zijn op het

gebied van (secundaire) preventie, zoals de overheid en andere beleidsmakers,

zorgprofessionals, onderzoekers en patiëntenorganisaties. Deze leeswijzer heeft tot

doel de verschillende doelgroepen te helpen de voor hen relevante informatie uit dit

rapport te halen.

Het rapport vangt aan met een beschrijving van de Aanleiding van de studie en de

opdracht aan de werkgroep.

Hoofdstuk 1 (Algemene inleiding van het rapport) is bedoeld voor niet-ingewijden

in vroege ontdekking van kanker. In dit hoofdstuk wordt het belang van vroege

ontdekking bij kanker in perspectief geplaatst en inzicht gegeven in de meest

recente cijfers (2011) over het voorkomen van, de kans op, de sterfte aan en de

5-jaarsoverleving van tumorsoorten met de grootste ziektelast.

Hoofdstuk 2 (Doelstellingen en werkwijze) beschrijft de doelstellingen van

de twee onderzoeksfasen, te weten 1) identificatie van tumorsoorten waarbij

er aanwijzingen zijn voor aangrijpingspunten voor het verbeteren van vroege

ontdekking en 2) inventarisatie van de huidige stand van de wetenschap en klinische

praktijk met betrekking tot de mogelijkheden van vroege ontdekking bij deze

tumorsoorten.

De eerste fase heeft geleid tot de selectie van de drie tumorsoorten, waar dit rapport

nader op in gaat. De inventarisatie heeft zich toegespitst op vier verschillende

aspecten van vroege ontdekking, namelijk 1) risicofactoren, klachten en symptomen,

2) terugdringing van patient en/of doctor’s delay, 3) screening en surveillance en 4)

mogelijke gezondheidswinst door vroege ontdekking.

De uitkomst van de inventarisatiefase staat beschreven in hoofdstuk 3 (Adeno-

carcinoom van de slokdarm), hoofdstuk 4 (Adenocarcinoom van de alvleesklier)

en hoofdstuk 5 (Epitheliale eierstokkanker). Deze hoofdstukken zijn als

volgt opgebouwd: aan de hand van een casus worden de dilemma’s m.b.t. de

vroegdiagnostiek van de tumorsoort geïllustreerd. Vervolgens wordt op basis van een

analyse van gegevens uit de Nederlandse Kankerregistratie (NKR) specifiek ingegaan

op het voorkomen van de tumorsoort en wordt het stadium bij diagnose in relatie

tot zowel behandelings mogelijkheden als overleving gepresenteerd. Deze inleidende

paragrafen (paragraaf 1 t/m 5) onderstrepen het belang van het ontdekken van deze

tumorsoorten in een eerder stadium. Indien men uitsluitend geïnteresseerd is in de

stand van zaken van de wetenschappelijke kennis en klinische praktijk van vroege

ontdekking bij de drie tumorsoorten is het tweede deel van deze hoofdstukken

relevant (vanaf paragraaf 6). Naast de meest recente kennis m.b.t. het natuurlijk

verloop (biologisch gedrag) van deze tumorsoorten wordt het resultaat van de

analyse van verschillende aspecten van vroege ontdekking (risicofactoren, klachten

en symptomen, terugdringen van patient en doctor’s delay, screening en surveillance)

beschreven evenals een kort overzicht van lopende (inter)nationale projecten.

De hoofdstukken eindigen met een paragraaf met conclusies en aanbevelingen.


In deze paragraaf worden tevens de implicaties voor de klinische praktijk en

onderzoek, maar ook de knelpunten en kansen t.a.v. vroege ontdekking bij deze

tumorsoorten in kaart gebracht.

In hoofdstuk 6 (Beschouwing, belangrijkste conclusies en beleidsaanbevelingen)

worden de resultaten van de studie naar knelpunten en kansen voor vroege

ontdekking van slokdarmkanker, alvleesklierkanker en eierstokkanker in samenhang

besproken en wordt de boodschap van het rapport gepresenteerd. Het hoofdstuk

sluit af met de belangrijkste conclusies van het rapport en beleidsaanbevelingen

m.b.t. voorlichting, de klinische praktijk en onderzoek.

Wie de boodschap van dit rapport snel wil oppikken, wordt geadviseerd om

de Samenvatting en hoofdstuk 6 te lezen. Alsmede de paragraaf ‘Conclusies,

implicaties voor praktijk en onderzoek, en aanbevelingen’ achter in de hoofdstukken

3, 4 en 5. In deze paragraaf worden ook de kansen en knelpunten m.b.t. vroege

ontdekking per tumorsoort benoemd.

21Aanleiding van de studie

Aanleidingvandestudie

Vroege ontdekking van kanker of voorstadia daarvan, spelen een cruciale rol in het

verbeteren van de overlevingskansen van mensen met kanker. Behandeling in een

vroeger stadium is veelal effectiever dan behandeling in een laat stadium.

Er zijn verschillende manieren om kanker eerder op te sporen en een daarvan

is via screening. Het primaire doel van screening op kanker is om bij een nader

gedefinieerde groep personen die geen symptomen hebben en zich (meestal) niet

ziek voelen, de kanker in een dusdanig vroeger stadium te ontdekken dat er betere

behandelingsmogelijkheden zijn. Screening kan dan resulteren in een effectievere,

vaak minder mutilerende behandeling, met minder risico op complicaties en

een zowel klinisch als wat betreft kwaliteit van leven gunstigere uitkomst

(gezondheidswinst).

Naast screening spelen zowel de kennis van risicofactoren en het onderkennen

van klachten en symptomen als tijdig medische hulp zoeken een belangrijke rol bij

vroege ontdekking van kanker. Hierbij ligt de focus op het terugdringen van een

mogelijk tijdsverlies (delay) bij symptomatische patiënten. Met delay wordt hierbij

gedoeld op vermijdbare late behandeling door een vertraging in het vaststellen van

de diagnose en/of een vertraging tussen de diagnose en de start van behandeling.

Tijdsverlies kan worden veroorzaakt door de patiënt, zorgverlener of zorgsysteem

(Van Hees en Spijkerman 2010), onder andere door onbekendheid met duidelijke

risicofactoren voor kanker.

Op het gebied van screening op kanker, voorlichting over risicofactoren en

herkennen van klachten en symptomen die op kanker kunnen wijzen wordt

al veel gedaan in Nederland. Momenteel wordt vanuit de overheid screening

aangeboden (bevolkingsonderzoeken) voor de vroege opsporing van borstkanker,

baarmoederhalskanker en darmkanker.

In de afgelopen jaren heeft KWF Kankerbestrijding binnen haar preventiebeleid

verschillende instrumenten ingezet gericht op vroege ontdekking, o.a. voorlichting,

de kanker-risicotest (2012), de campagne ‘Ken de 9 signalen’ (2007-2010), de

webmodule ‘Klachtadvies’ (2007-2014), lobby met betrekking tot de invoering van

bevolkingsonderzoek naar darmkanker, het uitdragen van standpunten over o.a.

zelftesten op kanker en de total bodyscan en financiering van wetenschappelijk

onderzoek. Op het gebied van onderzoek en beleid is er nationaal en internationaal

veel aandacht voor vroege ontdekking van kanker, echter deze lijkt zich te

concentreren rond tumorsoorten waar reeds nationaal en internationaal het

gunstige effect van vroegopsporing is bewezen. KWF Kankerbestrijding vindt het

van belang dat er ook aandacht is voor tumorsoorten met een slechte prognose,

waarin de afgelopen periode weinig vooruitgang is geboekt. Op dit moment

ontbreekt kennis over knelpunten en aangrijpingspunten voor verbetering op het

gebied van vroege ontdekking bij deze tumorsoorten. Dit rapport is een (eerste)

aanzet daartoe.


Opdracht

De werkgroep ‘Vroege ontdekking’ van de Signaleringscommissie Kanker van KWF

Kankerbestrijding heeft de opdracht gekregen om een inventarisatie uit te voeren

van de huidige kennis van vroege ontdekking bij tumorsoorten die relatief veel

voorkomen, een (zeer) slechte 5-jaarsoverleving hebben en vaak in een laat stadium

ontdekt worden. Het doel van deze inventarisatie is inzicht te krijgen in aspecten

die vroege ontdekking van deze kankersoorten belemmeren en in de wijze waarop

beleid zou kunnen worden ingezet om vroege ontdekking te verbeteren.

De doelstellingen van de opdracht zijn:

1. Identificeer bij welke tumorsoorten er aanwijzingen zijn voor

aangrijpingspunten voor het verbeteren van vroege ontdekking.

2. Inventariseer bij deze tumorsoorten de huidige stand van de wetenschap en

klinische praktijk met betrekking tot de mogelijkheden van vroege ontdekking,

kijkend naar de volgende aspecten: risicofactoren, klachten en symptomen,

terugdringing van patient en doctor’s delay, mogelijkheden tot screening en

surveillance en de mogelijke gezondheidswinst na vroegontdekking.

In dit rapport zal op drie tumorsoorten worden ingegaan, te weten slokdarmkanker,

alvleesklierkanker en eierstokkanker. De inventarisatie moet een leidraad zijn voor

beantwoording van de volgende KWF-beleidsvragen:

• Wat zijn de knelpunten met betrekking tot vroege ontdekking bij deze

tumorsoorten en hoe kunnen deze worden aangepakt?

• Welke kansen zijn er op het gebied van screening en surveillance, de (klinische)

praktijk, onderzoek en voorlichting om vroege ontdekking bij deze tumorsoorten

te bevorderen?

• Welk rol kunnen KWF Kankerbestrijding en andere organisaties spelen bij het

bevorderen van vroege ontdekking bij deze tumorsoorten?

Referentie

Van Hees, F en Spijkerman, AMW (2010) ‘Diagnostic delay’ bij kanker en diabetes.

Een verkenning van begrippen en kennislacunes. Bilthoven, RIVM. RIVM rapport

260221001.

25Algemene inleiding

1 Algemeneinleiding

In deze inleiding wordt ingegaan op methoden van vroege ontdekking en wordt

het belang van vroege ontdekking bij kanker in perspectief geplaatst. Tevens wordt

inzicht gegeven in de ziektelast door kanker aan de hand van de meest recente cijfers

(2012) over het voorkomen, de kans op, de sterfte aan en de 5-jaarsoverleving van

tumorsoorten met de grootste ziektelast.

1.1 Vóórkomen, kans, sterfte en overleving

Volgens de cijfers van de Nederlandse Kankerregistratie kregen in Nederland in 2012

101.210 mensen (52.735 mannen en 48.475 vrouwen) de diagnose kanker. Dat is bijna een

verdubbeling van het aantal sinds de start van de kankerregistratie in 1989 (periode

van 23 jaar), toen er 55.781 nieuwe kankergevallen werden geregistreerd. In de meeste

gevallen betrof het een diagnose van huid-, borst-, long-, darm- of prostaatkanker.

Tabel 1.1 geeft een overzicht van de 15 meest voorkomende kankersoorten bij mannen

en vrouwen in 2012. Gecorrigeerd voor de leeftijdsopbouw was er een stijging van

376,60 per 100.000 in 1989 naar 460,90 per 100.000 in 2012. Bij mannen was er een

stijging in de incidentie van 444,05 naar 498,62 per 100.000 en bij vrouwen van

309,16 naar 423,17 per 100.000 (IKNL geraadpleegd juni 2014; Cijferoverkanker.nl).

Tabel 1.1: Vijftien meest voorkomende nieuwe kankerdiagnoses bij mannen en vrouwen in 2012 (als percentage van het totaal aantal kwaadaardige tumoren naar geslacht).

Prostaat 21,2% Borst 29,5%

Huid 14,6% Huid 14,1%

Darm 13,9% Darm 12,5%

Luchtpijp & long 13,2% Luchtpijp & long 10,2%

Non-Hodgkinlymfoom 4,3% Baarmoederlichaam 3,9%

Blaas 4,3% Non-Hodgkinlymfoom 3,4%

Hoofd & hals* 3,8% Eierstok 2,7%

Slokdarm & cardia 3,6% Alvleesklier 2,4%

Nier 2,7% Hoofd & hals* 2,1%

Alvleesklier 2,2% Nier 1,7%

Maag (excl. cardia) 1,7% Blaas 1,5%

Zaadbal 1,4% Baarmoederhals 1,5%

Hersenen 1,3% Slokdarm & cardia 1,3%

Plasmaceltumoren 1,2% Maag (excl. cardia) 1,2%

Mesothelioom 0,9% Plasmaceltumoren 1,1%

Cursief: bij deze kankersoorten vindt (proef)bevolkingsonderzoek in Nederland plaats.

* Inclusief mondholte, strottenhoofd, keelholte, lip, speekselklieren en neusholte,

middenoor & neusbijholten.

Bron: IKNL© (geraadpleegd juni 2014).

http://www.cijfersoverkanker.nl


De kans om gedurende het leven gediagnosticeerd te worden met kanker wordt

geschat op 49% voor mannen (1 op de 2,2) en 43% voor vrouwen (1 op de 2,7) in Nederland

(figuur 1.1) (IKNL geraadpleegd juni 2014; Cijfersoverkanker.nl) De kans om kanker

te krijgen vóór het 65ste levensjaar is 14% voor mannen en 17% voor vrouwen, wat de

invloed van leeftijd op het ontwikkelen van kanker benadrukt. Het stijgen van de

levensverwachting zal naar verwachting gepaard gaan met een stijging van het aantal

nieuwe gevallen van kanker.

In tabel 1.2 wordt voor mannen en vrouwen de kans vanaf de geboorte weergegeven

om ooit gediagnosticeerd te worden met een van de meest voorkomende vormen

van kanker (cijfers zijn gebaseerd op de periode 2005-2009 (IKNL geraadpleegd juni

2014; Cijfersoverkanker.nl)).

Figuur 1.1: Kans (%) vanaf de geboorte op het krijgen van kanker voor een bepaalde leeftijd, voor mannen en vrouwen.

Sinds 2008 is kanker de belangrijkste doodsoorzaak in Nederland en overlijden meer

mensen aan kanker dan aan hart- en vaatziekten. In 2012 overleden 43.666 personen

aan de gevolgen van kanker. Het merendeel van de kankergerelateerde sterfte

werd veroorzaakt door longkanker, darmkanker, borstkanker, pancreaskanker en

prostaatkanker (CBS Statline). Figuur 1.2 geeft de kankerspecifieke sterfte weer van

de 15 meest voorkomende kankersoorten in 2012.

05

101520253035404550

Man

vrouw

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85 90 95 95+

vrouw

ka

ns

op

ka

nk

er (

%)

leeftijd (jaar)

man




Tabel 1.2: Kans (%) vanaf de geboorte om ooit gediagnosticeerd te worden met een van de vijftien meest voorkomende kankersoorten bij mannen en vrouwen.

Prostaat 12,2%

Borst 13,3%

Luchtpijp & long 8,5% Dikke darm 4,7%

Dikke darm 5,1% Luchtpijp & long 4,2%

Huid 4,9% Huid, incl. scrotum 3,4%

Blaas 4,2% Huid, melanoom 2,2%

Endeldarm 2,4% Baarmoederlichaam 2,1%

Huid, melanoom 1,8% Endeldarm 1,6%

Maag 1,6% Eierstok 1,3%

Slokdarm 1,5% Blaas 1,2%

Nier 1,4% Alvleesklier 1,1%

Alvleesklier 1,2% Maag 0,9%

Non-Hodgkinlymfoom 1,1% Nier 0,9%

Strottenhoofd 0,7% Non-Hodgkinlymfoom 0,9%

Plasmaceltumoren 0,7% Baarmoederhals 0,7%

Hersenen 0,7% Slokdarm 0,6%

Zaadbal 0,6% Hersenen 0,5%

Cursief: bij deze kankersoorten vindt (proef)bevolkingsonderzoek in Nederland plaats.


Figuur 1.2: Vijftien meest voorkomende kankergerelateerde doodsoorzaken in 2012(als percentage van totale kankersterfte).

0

5

10

15

20

25

hoofd & halshuidniereierstokhersenennon-hodgkin lymfoomblaasleukemiemaagslokdarmprostaatalvleesklierborstdarmluchtpijp & long

ho

ofd

& h

als

hu

id

nie

r

eier

sto

k

her

sen

en

no

n-H

od

gk

in ly

mfo

om

bla

as

leu

kem

ie

ma

ag

slo

kd

arm

pro

sta

at

alv

lees

kli

er

bo

rst

da

rm

luch

tpij

p &

lon

g

0

5

10

15

20

25

per

cen

tag

e va

n t

ota

le k

an

ker

ster

fte

(%)

vrouw man


In de periode 1989-2012 is er een daling waar te nemen in het voor leeftijd

gestandaardiseerde sterftecijfer door kanker, van 234,28 per 100.000 in 1989 naar

187,53 per 100.000 in 2012. Deze daling was groter bij mannen dan bij vrouwen,

respectievelijk van 304,06 naar 219,75 per 100.000 en van 164,49 naar 155,32 per

100.000 (IKNL geraadpleegd juni 2014; cijfersoverkanker.nl). In de afgelopen jaren

is er ook een verbetering waargenomen in de relatieve 5-jaarsoverleving van kanker

van 47% in de periode 1989-1994 naar 60% in de periode 2005-2010. Veel mensen

leven langer nadat zij zijn gediagnosticeerd met kanker. De kans op overleving

hangt sterk af van het stadium waarin de kanker wordt gediagnosticeerd en de

behandelingsmogelijkheden. De vorm van kanker speelt ook een belangrijke rol

hierbij. Voor de meeste kankersoorten is er vooruitgang geboekt in de relatieve

5-jaarsoverleving, maar voor een aantal kankersoorten geldt dat nog steeds minder

dan een kwart van de patiënten 5 jaar na diagnose nog in leven is (tabel 1.3).

Tabel 1.3: Tumoren met een 5-jaarsoverleving lager dan 25% (periode 2006-2010).

Tumortype 5-jaarsoverleving

Alvleesklier 6%

Mesothelioom 6%

Lever & intrahepatische galwegen 14%

Long 16%

Galblaas 17%

Slokdarm 17%

Acute Myeloïde Leukemie 18%

Hersenen 21%

Maag 21%


1.2 Methoden vroege ontdekking van kanker

1.2.1 ScreeningScreening is gericht op mensen die geen gezondheidsklachten hebben en heeft tot

doel om in de ‘asymptomatische fase’ kanker door middel van een test of techniek

eerder te ontdekken. Screening is effectief als het resultaat van de behandeling na

detectie in deze asymptomatische fase meer gezondheidswinst, dat wil zeggen

minder sterfte en/of ziektelast, oplevert dan behandeling na klinische diagnose.

Screeningstest

De test of techniek die wordt toegepast voor screening moet betrouwbaar

(reproduceerbaar) en voldoende sensitief en specifiek zijn om de kanker of de

voorstadia ervan in deze asymptomatische fase te detecteren dan wel uit te sluiten.

Voor toepassing in de algemene bevolking is ook de voorspellende waarde van een

positieve of negatieve uitslag van de screeningstest van belang.



Sensitiviteit zegt iets over de gevoeligheid van een diagnostische test of techniek om alle personen

met de gezochte ziekte te identificeren. De sensitiviteit van een test is te berekenen door het

aantal terechtpositieven te delen door de som van het aantal terechtpositieven en het aantal

foutnegatieven. Dit wordt uitgedrukt in een percentage dat kan variëren tussen de 0 en de 100%.

Een hoge sensitiviteit bijvoorbeeld, betekent dat weinig kwaadaardige tumoren door de test

gemist worden. De sensitiviteit van een test wordt dus voornamelijk bepaald door het aantal fout

negatieve testen (aantal ‘gemiste tumoren’).

Specificiteit zegt iets over het onderscheidend vermogen van een diagnostische test of techniek

om alle niet-zieke personen als zodanig te identificeren. De specificiteit van een diagnostische

test is te berekenen door het aantal terechtnegatieven te delen door de som van het aantal

terechtnegatieven en het aantal foutpositieven. Dit wordt uitgedrukt in een percentage dat kan

variëren tussen de 0 en de 100%. Een lage specificiteit bijvoorbeeld, betekent dat veel goedaardige

afwijkingen door de test voor kanker worden aangezien. De specificiteit van een diagnostische test

wordt dus voornamelijk bepaald door het aantal foutpositieve testen (aantal keren ‘vals alarm’).

Positief voorspellende waarde zegt iets over de voorspellende waarde van een bepaalde test

of techniek bij een positieve testuitslag. Dit wordt berekend door het aantal terechtpositieven

te delen door de som van het aantal terechtpositieven en het aantal foutpositieven. Dit wordt

uitgedrukt in een percentage dat kan variëren tussen de 0 en de 100%. Een test met een hoge

positief voorspellende waarde geeft aan dat als de test een verdenking op kanker aangeeft de kans

groot is dat er inderdaad kanker wordt aangetroffen. Een test met een lage positief voorspellende

waarde geeft aan dat als de test een verdenking op kanker aangeeft de kans slechts gering is dat er

inderdaad kanker wordt aangetroffen.

Negatief voorspellende waarde zegt iets over de voorspellende waarde van een bepaalde

diagnostische test of techniek bij een negatieve testuitslag. Dit wordt berekend door het aantal

terechtnegatieven te delen door de som van het aantal terechtnegatieven en het aantal fout-

negatieven. Een test met een hoge negatief voorspellende waarde geeft aan dat als de test geen

verdenking op kanker aangeeft de kans groot is dat er inderdaad geen kanker wordt aangetroffen.

Een test met een lage negatief voorspellende waarde geeft aan dat als de test geen verdenking op

kanker aangeeft de kans relatief hoog is dat er toch kanker wordt aangetroffen. Vaak zoekt men

naar testen met een hoge negatief voorspellende waarde.

http://www.rivm.nl/Onderwerpen/B/Bevolkingsonderzoeken_en_screeningen/

Achtergrondinformatie/Screening_de_theorie/Uitslagen_en_testeigenschappen

Evaluatievanscreeningseffect

Wanneer er screening op kanker plaatsvindt, lijkt de prognose beter voor de via

screening opgespoorde gevallen. Als een bepaalde aandoening door middel van een

test met bevolkingsonderzoek eerder wordt opgespoord, is de overlevingsduur na

diagnose altijd groter dan zonder bevolkingsonderzoek het geval zou zijn (figuur 1.3).

De diagnose is immers vroeger gesteld. Dit zou hypothetisch ook het geval zijn

wanneer de diagnose kanker eerder gesteld wordt door alertheid op klachten en

symptomen. Maar eerder ontdekken van kanker bij een individu hoeft niet altijd te

leiden tot langer leven van het individu. De begrippen lead time bias en length time

bias zijn hierbij van belang.

http://www.rivm.nl/Onderwerpen/B/Bevolkingsonderzoeken_en_screeningen/Achtergrondinformatie/Screening_de_theorie/Uitslagen_en_testeigenschappen

http://www.rivm.nl/Onderwerpen/B/Bevolkingsonderzoeken_en_screeningen/Achtergrondinformatie/Screening_de_theorie/Uitslagen_en_testeigenschappen


In figuur 1.3 wordt dit in een theoretisch model geïllustreerd. In deze figuur wordt voor

de verschillende scenario’s van diagnose, resp. gebruikelijke zorg, alertheid op klachten

en symptomen door de patiënt of de (huis)arts, en screening het effect op overleving

(levensverwachting) en uitkomst van zorg (ernstige gevolgen, zoals complicaties als

gevolg van de behandeling, functieverlies en kwaliteit van leven) weergegeven.

Figuur 1.3: Schematische weergave van het te verwachten effect van vervroeging van diagnose en behandeling (door alertheid op klachten, of door screening) op de levens-verwachting en mate van ernstige gevolgen van de ziekte.

Leadtimebias

Lead time (‘diagnosevervroeging’) is de periode tussen het moment van eerder

opsporen door bijvoorbeeld bevolkingsonderzoek en het moment waarop bij grotere

alertheid van klachten en symptomen bij de patiënt of de (huis)arts de diagnose zou

zijn gesteld (zie oranje pijlen in figuur 1.3). Wanneer bij een bevolkingsonderzoek de

lead time bijvoorbeeld 3 jaar is en vervolgens blijkt dat patiënten die via bevolkings-

onderzoek worden ontdekt, gemiddeld 3 jaar langer leven na diagnose (dus geen

verandering in tijdstip van overlijden), dan heeft het bevolkingsonderzoek geen

winst opgeleverd in termen van werkelijke levensduur, terwijl de betrokkene wel drie

jaar langer op de hoogte was van de diagnose (De Koning en Van der Maas, 2012).

sterfte

sterfte

sterftelevensverwachting

ernstige gevolgen ziekte

ziekte is detecteerbaar met een screeningstest of door eerdere alertheid op klachten en symptomen

tijd tussen het gebruikelijke moment van diagnosestelling en het moment waarmee screening of

grotere alertheid de diagnosestelling vervroegt

mate van ernstige gevolgen van ziekte aangegeven in de dikte van de balk.

levensverwachting (in tijd) aangegeven met de lengte van de balk.

screeningalertheid op klachten

gebruikelijkediagnose

start behandeling

eerdere diagnose en behandelingsopties

levensverwachting

levensverwachting



start behandeling

start behandeling

eerdere diagnose en behandelingsopties

leadtime

lead time

detecteerbaar


Lengthtimebias

Daarnaast kan het zo zijn dat met screening een aantal zeer langzaam groeiende

tumoren wordt ontdekt, die bij een natuurlijk beloop slechts na lange tijd of zelfs in

het geheel niet tot klachten of ziekte zou hebben geleid. Deze gevallen zullen een

vertekend beeld geven van de gemiddelde overlevingsduur van tumoren ontdekt via

screening. Dit wordt length time bias genoemd (De Koning en Van der Maas 2012).

De enige methode om niet-vertekende evidentie over de gezondheidseffecten van

vroegopsporing te verkrijgen is gerandomiseerd onderzoek (randomized controlled

trial; RCT), waarin deze typen bias kunnen worden uitgesloten. In een RCT wordt

de doelgroep voor het bevolkingsonderzoek door loting ingedeeld in twee groepen,

waarvan de ene wel bevolkingsonderzoek krijgt aangeboden en de andere niet.

Aan een goede opzet, uitvoering en interpretatie van een RCT voor screening zitten

veel haken en ogen, maar het is bijna onmogelijk om zonder RCT de basisvraag naar

de omvang van de positieve en negatieve effecten van screening betrouwbaar te

beantwoorden (De Koning en Van der Maas 2012).

Criteriabijdebesluitvormingoverinvoeringvanscreening

In Nederland zijn alle vormen van screening op kanker vergunningsplichtig volgens

de Wet op het bevolkingsonderzoek. Om screening op kanker in een populatie

van (‘schijnbare’) gezonde, asymptomatische individuen te rechtvaardigen, moet

aan een aantal criteria worden voldaan. Lang werden hiervoor de criteria van

Wilson & Jungner toegepast (zie appendix 1.1). Tegenwoordig vormen, zoals ook

beschreven door de Gezondheidsraad (Gezondheidsraad 2008), de criteria genoemd

in onderstaand kader de uitgangspunten van het beoordelingskader voor het

aanbieden van screening.

Criteria bij de besluitvorming over invoering van screeningsprogramma’s

• Screening moet gericht zijn op een belangrijk gezondheidsprobleem. Bij kanker wordt de

ziektelast veelal gemeten met behulp van de incidentie, sterfte en verlies van kwaliteit van

leven.

• Nut: het moet vaststaan dat vroege opsporing van de desbetreffende ziekte(n) of aandoening(en)

(dan wel detectie van gezondheidsgerelateerde condities zoals dragerschap of risicofactoren)

bij de doelgroep in kwestie kan leiden tot een significante vermindering van ziektelast, of tot

andere voor de deelnemers zinvolle uitkomsten in verband met het gezondheidsprobleem

waarop de screening is gericht; die voordelen moeten duidelijk opwegen tegen de nadelen die

screening (voor henzelf of voor anderen) altijd ook kan hebben.

• Betrouwbaar en valide instrument: de screeningsmethode moet wetenschappelijk zijn

onderbouwd en de kwaliteit van de diverse onderdelen van het screeningsproces moet zijn

gewaarborgd.

• Respect voor autonomie: deelname aan screening en vervolgonderzoek moet zijn gebaseerd

op een geïnformeerde en vrijwillige keuze; aanbod en uitvoering moet in overeenstemming

zijn met patiëntenrechten (bij een aanbod buiten het gezondheidszorgsysteem:

consumentenrechten).

• Doelmatig gebruik van middelen: met het programma gemoeide (en daardoor veroorzaakte)

inzet van voor de gezondheidszorg beschikbare middelen vergt expliciete verantwoording in

termen van kosteneffectiviteit en rechtvaardigheid.


Momenteel worden in Nederland 3 bevolkingsonderzoeken naar kanker vanuit de

overheid aangeboden (borstkanker, baarmoederhalskanker en darmkanker) en

worden er 3 proefbevolkingsonderzoeken aangeboden die tevens wetenschappelijke

gerandomiseerde onderzoeken naar de haalbaarheid en effectiviteit van vroege

opsporing zijn (van prostaatkanker, longkanker en blaaskanker). In appendix 1.2 staat

een overzicht van de stand van zaken van deze (proef-)bevolkingsonderzoeken.

Voor-ennadelenvanscreening

Bij screening gaat het altijd om een balans tussen positieve en negatieve

gezondheidseffecten op populatieniveau. Onderstaand kader geeft een overzicht

van de voor- en nadelen van screening of vervroeging van de diagnose in het

algemeen. Dit algemene overzicht dient voor screening naar specifieke ziekten te

worden gespecificeerd.

Belangrijkste voor- en nadelen van effectieve screening of vroegdetectie

Voordelen:• Daling in de ongunstige uitkomst van de ziekte (bijv. kankersterfte) en daarmee winst in

gezonde levensjaren.

• Minder behandelingen voor vergevorderde stadia van de ziekte.

• Minder intensieve of mutilerende primaire behandelingen (bijvoorbeeld meer borstsparende

behandeling dan borstresectie).

• Efficiëntere diagnostiek in de zin van hoger percentage terechtpositieven t.o.v. diagnostische

test bij klinische manifestatie.

Nadelen:• Foutpositieven.

• Op een eerder tijdstip op de hoogte van de diagnose, ook wanneer er geen verbetering van de

prognose optreedt.

• Eerder en over een langere periode de bijwerkingen van primaire behandeling(en).

• Extra ontdekken van ziekte (overdiagnose) en overbehandeling.

• Risico’s van de screeningsmethode, risico’s van extra vervolgdiagnostiek en onbedoelde detectie

van andere ziektes.

• Mogelijk onterechte geruststelling (gemiste tumor): de aandoening wordt later ontdekt dan

gebruikelijk door onterecht uitstelgedrag.

• Gunstige uitslag mogelijke ‘trigger’ voor ongezond gedrag.

Bron: KWF Kankerbestrijding (2007-2010).

1.2.2 Surveillance bij (hoog)risicogroepenNaast screening wordt ook surveillance (ofwel periodieke controle) ingezet om

kanker eerder te kunnen ontdekken. Evenals bij screening is het doel van surveillance

het opsporen van kanker voordat het symptomatisch wordt, zodat de behandeling

effectiever is. De test die wordt toegepast voor surveillance dient voldoende sensitief

en specifiek te zijn.

Screening wordt in een nader gedefinieerde groep (meestal op basis van leeftijd

en geslacht) in de algemene bevolking uitgevoerd (‘gemiddeld risico’), terwijl

surveillance wordt uitgevoerd bij individuen met een reeds vastgesteld (sterk)

verhoogd risico op het ontwikkelen van kanker. Een verhoogd risico wordt meestal


gedefinieerd op basis van erfelijkheid of familiegeschiedenis, maar ook op basis

van een diagnose van voorstadia van kanker bij personen met een gemiddeld risico.

Surveillance wordt bijvoorbeeld geadviseerd aan personen die een verhoogd risico

op darmkanker hebben, omdat ze (een) eerstegraads familielid/-leden hebben met

erfelijke non-polyposis dikkedarmkanker of omdat er dikkedarmkanker in hun

familie voorkomt. Maar ook personen met gemiddeld risico bij wie poliepen zijn

verwijderd, komen in aanmerking voor surveillance. (Signaleringscommissie Kanker

van KWF Kankerbestrijding 2004).

Screening: vroege opsporing bij een nader gedefinieerde groep personen, die geen symptomen

hebben en zich niet ziek voelen, om een bepaalde ziekte of aandoening in een dusdanig vroeger

stadium te ontdekken dat er betere en effectievere behandelingsmogelijkheden zijn.

Surveillance: periodieke controle van individuen met een reeds vastgesteld (sterk) verhoogd risico

op het ontwikkelen van een bepaalde ziekte of aandoening (hoogrisicogroepen).

1.2.3 Alertheid bij klachten en symptomen

Sensitiviteit,specificiteitenvoorspellendewaarde

Over het algemeen worden klachten en symptomen gezien als late signalen.

Bovendien zijn klachten en symptomen vaak weinig sensitief en specifiek voor een

bepaalde tumorsoort. Deze beperkte sensitiviteit en specificiteit van klachten en

symptomen beïnvloeden de voorspellende waarde daarvan ongunstig. Verwijzing op

grond van klachten, symptomen en/of risicofactoren die niet specifiek genoeg zijn,

kan leiden tot te grote verwijspercentages, waardoor een onevenredig groot aantal

mensen onnodig nader, mogelijk belastend, diagnostisch onderzoek zal ondergaan.

Algemene symptomen die op kanker kunnen wijzen, zoals vermoeidheid,

verminderde eetlust en gewichtsverlies, zijn niet specifiek voor een bepaalde vorm

van kanker (Bosman en Van Krieken 2005). Hierdoor is de positief voorspellende

waarde van deze symptomen voor (een bepaalde vorm van) kanker laag. Zo hebben

bijvoorbeeld Jones et al. (2009) in een cohort patiënten uit 129 huisartsenpraktijken

in het Verenigd Koninkrijk aangetoond dat de positief voorspellende waarde van

bloed in de urine bij vrouwen 14,3% (95% betrouwbaarheidsinterval (BI) 13,3 – 15,3%)

is voor diagnose van urineweginfectie binnen 90 dagen na presentatie, maar slechts

1,7% (95% BI 1,3 – 2,1%) voor kanker van de urinewegen. De positief voorspellende

waarde voor bloed in de urine is bovendien sterk afhankelijk van de leeftijd: bij

vrouwen jonger dan 45 jaar is die 0,2% (0,1 – 0,6%), terwijl het 8,5% (5,6 – 12,3%) bij

vrouwen van 85 jaar en ouder is (Jones, Latinovic et al. 2007).

Voorkomenvanvertragingindiagnosestelling(delay)

Met delay wordt vermijdbare late behandeling door een vertraging in het vaststellen

van de diagnose en/of een vertraging tussen de diagnose en de start van behandeling

bedoeld. Vertraging in de diagnosestelling (diagnostic delay) kan veroorzaakt

worden door vertraging in de verschillende fases van het traject vanaf de start van

eerste symptomen tot de uiteindelijke diagnosestelling. Tijdsverlies kan worden

veroorzaakt door de patiënt (patient delay) of zorgverlener (doctor’s delay) (Van Hees

en Spijkerman 2010). Onbekendheid met duidelijke risicofactoren voor kanker kan

hierbij een rol spelen.


Patientdelay

De tijd die verloopt tussen het hebben van klachten en het presenteren van deze

klachten aan de huisarts wordt patient delay genoemd. Deze vertraging (delay)

treedt op wanneer de patiënt het zoeken van medische hulp uitstelt bij het

ontdekken van klachten en symptomen. In het patient delay model van Andersen

en Cacioppo (1995) worden vier soorten delay beschreven die kunnen optreden

in het proces van medische hulp zoeken door de patiënt. Dit model onderscheidt

vertraging wanneer een symptoom niet met ziekte wordt geassocieerd (1. appraisal

delay), wanneer er geen beslissing wordt genomen met betrekking tot het zoeken

van medische hulp (2. illness delay), wanneer het maken van een afspraak wordt

uitgesteld (3. behavioural delay) en wanneer moet worden gewacht op de afspraak

(4. scheduling delay).

Het niet onderkennen van symptomen en demografische en psychologische factoren

worden gezien als belangrijkste factoren voor het niet tijdig zoeken van medische

hulp. Vooral vage of aspecifieke symptomen worden vaak pas laat gezien als een

mogelijk waarschuwingssignaal van kanker. Indien deze wel worden herkend,

worden ze meestal toegeschreven aan bijvoorbeeld een storing in de spijsvertering,

stress, huidproblemen, menopauze of veroudering (Smith, Pope et al. 2005; National

Patient Safety Agency 2010). Oudere patiënten willen vaak niet als lastig overkomen

en wachten daardoor langer voordat ze met klachten naar de huisarts gaan.

Daarnaast wordt angst beschouwd als een belangrijke barrière om hulp te zoeken,

zowel angst voor kanker als angst om gezien te worden als neuroot of hypochonder

(Smith, Pope et al. 2005).

In 2007 heeft KWF Kankerbestrijding de campagne ‘Ken de 9 signalen’ gelanceerd over

de meest herkenbare signalen die kunnen wijzen op kanker met als doel de kennis en

het bewustzijn van deze symptomen in de bevolking te vergroten (zie kader).

Campagne: ‘Ken de 9 signalen’

Op deze signalen moet men letten:

1. Blijvende heesheid of hoest; bloed in opgehoest slijm.

2. Slikklachten; als slikken pijn doet of als het eten in de slokdarm niet goed zakt.

3. Moedervlekken en huidplekjes die veranderen, of die nieuw zijn.

4. Een plekje dat schilfert, of een bobbeltje op de huid.

5. Een verdikking of bobbeltje ergens in het lichaam.

6. Vrouw: ongewoon vaginaal bloedverlies, abnormale afscheiding buiten de menstruatieperiode.

Man: pijn of veranderingen aan de zaadballen zoals zwelling of verharding.

7. Blijvende verandering in de ontlasting zonder duidelijke aanleiding; bloedverlies en/of slijm bij

de ontlasting.

8. Veranderingen bij het plassen: moeilijker kunnen plassen, vaker moeten plassen, pijn bij het

plassen of bloed in de urine.

9 Gewichtsverlies zonder aanleiding.

Bron: KWF Kankerbestrijding (2007-2010).


Doctor’sdelay

Voor de huisarts zijn klachten en symptomen van de patiënt en anamnestische

gegevens (bijv. navraag van risicofactoren) het uitgangspunt voor haar/zijn

verder handelen en beleid. Het kennen en herkennen van klachten, symptomen en

risicofactoren die kunnen duiden op (een hoog risico op) (specifieke) kanker is een

belangrijk aspect. Gezien de vaak lage positief voorspellende waarde van klachten

en symptomen, is het voor (huis)artsen niet eenvoudig om op basis van klachten

of symptomen die een patiënt meldt, onderscheid te maken tussen patiënten voor

wie verder onderzoek gerechtvaardigd is en degenen voor wie geruststelling of

een afwachtend beleid kan volstaan (Hippisley-Cox and Coupland 2013). Daarnaast

zijn er veel kankersoorten die, in tegenstelling tot de 4 meest voorkomende

kankersoorten (borst-, long-, prostaat- en darmkanker), weinig voorkomen in de

huisartsenpraktijk. Een huisarts komt bijvoorbeeld maar 1 keer per 5 jaar een nieuw

geval van eierstokkanker tegen in zijn praktijk en ziet gemiddeld eens in de 3-4 jaar

1 nieuwe patiënt met slokdarmkanker en 1 nieuwe patiënt met alvleesklierkanker

(Hamilton 2009). Door de geringe ervaring van huisartsen met deze kankersoorten

kan vertraging optreden in het diagnostisch traject, bijvoorbeeld in het tijdstip

van doorverwijzen bij algemene en niet kankerspecifieke klachten en symptomen

(Hamilton 2009). Uit onderzoek is gebleken dat voor veel voorkomende

kankersoorten als longkanker, blaaskanker en kanker van slokdarm/maag, vaak

drie consulten nodig zijn voor de diagnosestelling op basis van een voorspellend

symptoom (respectievelijk bloed ophoesten, bloed in de urine en slikproblemen)

(Dregan, Moller et al. 2013). Uit een systematische review van de literatuur is

gebleken dat patiëntkenmerken, zoals leeftijd en geslacht ook een rol kunnen

spelen bij mogelijke doctor’s delay (Macleod, Mitchell et al. 2009). Oudere patiënten

werden sneller doorverwezen voor symptomen van borstkanker, slokdarm/maag-

en dikkedarmkanker, terwijl jongere patiënten sneller werden doorverwezen voor

symptomen gerelateerd aan longkanker of urologische kanker.

Delay: vermijdbare late behandeling door een vertraging in het vaststellen van de diagnose en/of

een vertraging tussen de diagnose en de start van behandeling.

Patient delay: de tijd die verloopt tussen het hebben van klachten en het presenteren van deze

klachten aan de huisarts.

Doctor’s delay: de tijd die verloopt tussen het presenteren van symptomen door de patiënt en het

vast stellen van de diagnose.

Risicofactoren

Kennis van risicofactoren van (bepaalde soorten) kanker bij huisartsen en het

algemene publiek is belangrijk, maar is niet voldoende. Individuen moeten ook

inzicht hebben in hun eigen risicogedrag. Ze moeten weten wanneer ze met

welke symptomen en klachten naar de huisarts moeten gaan en deze bij zichzelf

kunnen onderkennen. Voorlichting door de beroepsgroep kan hierin voorzien.

Patiënten moeten vervolgens het belang inzien van een bezoek aan de huisarts en

dat daadwerkelijk ook (kunnen) doen (voorkomen van patient delay). (Huis)artsen


moeten weten wanneer nader onderzoek of verwijzing nodig is en deze zo snel

mogelijk uitvoeren (voorkomen van doctor’s delay). De tijd tussen het tijdstip dat

belangrijke voorspellende symptomen of klachten zich voor het eerst voordoen

en het tijdstip waarop uiteindelijk de diagnose wordt vastgesteld en vervolgens

behandeling kan worden ingezet, moet idealiter zo kort mogelijk zijn, omdat

vertraging in de diagnosestelling effect kan hebben op de prognose van de patiënt.

Het is belangrijk vast te stellen of er sprake is van vermijdbare diagnostic delay.

Voor dit rapport zijn drie tumorsoorten geïdentificeerd waarvoor verbetering van

vroege ontdekking mogelijk lijkt. De mogelijkheden van risicofactoren, klachten

en symptomen, voorkomen van delay en screening (en/of surveillance) worden

geanalyseerd evenals de te behalen gezondheidswinst door vroege ontdekking.

1.3 Referenties

Andersen BL and Cacioppo JT (1995) Delay in seeking a cancer diagnosis: delay stages

and psychophysiological comparison processes. Br J Soc Psychol 34 ( Pt 1): 33-52.

Bosman FT en Van Krieken JHJM (2005) Fundamentele aspecten van kanker. Oncologie.

C. J. H. van de Velde et al. Houten Bohn Stafleu van Loghum. 7e herziene druk.

De Koning HJ en Van der Maas PJ (2012. Secundaire preventie. Volksgezondheid en

gezondheidszorg. J. P. Mackenbach and K. Stronks. Amsterdam reed Business.

Dregan A et al. (2013) Are alarm symptoms predictive of cancer survival?: population-

based cohort study. Br J Gen Pract 63(617): e807-812.

Gezondheidsraad (2008). Screening: tussen hoop en hype. Den Haag

Gezondheidsraad. publicatienr. 2008/05.

Hamilton W (2009) The CAPER studies: five case-control studies aimed at identifying

and quantifying the risk of cancer in symptomatic primary care patients. Br J

Cancer 101 Suppl 2: S80-86.

Hippisley-Cox J and Coupland C (2013) Symptoms and risk factors to identify women

with suspected cancer in primary care: derivation and validation of an algorithm.

Br J Gen Pract 63(606): e11-21.

IKNL (2012) Nederlandse Kankerregistratie. Retrieved december 2013 from

http://www.cijfersoverkanker.nl/.

Jones RJ et al. (2009) Alarm symptoms and identification of non-cancer diagnoses in

primary care: cohort study. BMJ 339: b3094.

Jones R et al. (2007) Alarm symptoms in early diagnosis of cancer in primary care:

cohort study using General Practice Research Database. BMJ 334(7602): 1040.

Macleod U et al. (2009) Risk factors for delayed presentation and referral of

symptomatic cancer: evidence for common cancers. Br J Cancer 101 Suppl 2:

S92-S101.

National Patient Safety Agency (2010) Delayed diagnosis of cancer: Thematic review.

NHS. London National Patient Safety Agency.

Signaleringscommissie Kanker van KWF Kankerbestrijding (2004) Vroege opsporing

van dikkedarmkanker. Minder sterfte door bevolkingsonderzoek. Oisterwijk KWF

Kankerbestrijding.

Smith LK et al. (2005) Patients’ help-seeking experiences and delay in cancer

presentation: a qualitative synthesis. Lancet 366(9488): 825-831.



Van Hees F en Spijkerman AMW (2010) ‘Diagnostic delay’ bij kanker en diabetes. Een

verkenning van begrippen en kennislacunes. Bilthoven RIVM. RIVM rapport

260221001.

Walthouwer M et al. (2012) Kennis van kankersymptomen en de rol van psychosociale

factoren bij tijdig medisch hulpzoekgedrag. TSG 90(1): 36-44.

‘Risicostratifi catie en nieuwe

diagnostische methoden kunnen de

haalbaarheid van surveillance en

screening op (het voorstadium van)

slokdarmkanker vergroten.’

Prof. dr. Peter Siersema

39Doelstelling en werkwijze

2 Doelstellingenwerkwijze

2.1 DoelstellingenVoor de inventarisatie van de huidige kennis van vroege ontdekking bij tumor soorten

die relatief veel voorkomen, een (zeer) slechte 5-jaarsoverleving hebben en vaak

ontdekt worden in een laat stadium, waren de volgende doelstellingen geformuleerd:

1. Identificeer bij welke tumorsoorten er aanwijzingen zijn voor aangrijpings-

punten voor het verbeteren van vroege ontdekking.

2. Inventariseer de huidige stand van de wetenschap en klinische praktijk met

betrekking tot de mogelijkheden van vroege ontdekking voor deze tumor-

soorten, kijkend naar verschillende aspecten, namelijk risicofactoren, klachten

en symptomen, terugdringing van patient/doctor’s delay en screening.

2.2 WerkwijzeIn deze paragraaf wordt beschreven op welke wijze deze doelstellingen zijn gereali-

seerd. De werkwijze bestond uit twee fasen. De eerste fase heeft geleid tot de selectie

van de tumorsoorten waar dit rapport nader op in gaat. De tweede fase betrof een

inventarisatie van de huidige kennis van vroege ontdekking middels een systematische

review van de literatuur, een analyse van tumor specifieke gegevens van de Nederlandse

Kanker Registratie (NKR) en het raadplegen van experts. De SCK-werkgroep heeft

voor de raadpleging van experts tumorspecifieke begeleidingsgroepen ingesteld (zie

verantwoording en samen stelling van de werkgroep). Deze zijn geconsulteerd voor

de beoordeling van het literatuuronderzoek, voor inhoudelijke input met betrekking

tot het biologisch gedrag en de pathogenese van de kankersoorten, voor de klinische

praktijk en voor feedback op de eindrapportage van de werkgroep.

2.2.1 Fase1:ProcedurevoordekeuzevantumorenDe procedure die leidde tot de keuze van de te analyseren tumorsoorten bestond uit drie

stappen, waarin achtereenvolgens de volgende criteria voor selectie werden gebruikt:

Stap1:Aandeelindesterfteenziektelastindebevolking

In deze stap werd uit de lijst van 38 kankersoorten (website van KWF, maart 2012) een

selectie gemaakt aan de hand van Nederlandse gegevens over:

• Aantallen sterfgevallen: er is hiervan een schatting gemaakt door het aantal

nieuwe gediagnosticeerde patiënten te vermenigvuldigen met de proportie van

de gediagnosticeerde patiënten die sterft aan de betreffende kanker (1-jaars-

minus 10-jaarsoverleving).

• De 5-jaarsoverleving.

• Aandeel op het aantal te winnen levensjaren door vroege ontdekking: als maat

hiervoor is de gemiddelde leeftijd bij diagnose gekozen.

• Criteria voor inclusie waren: hoog aantal sterfgevallen, 5-jaarsoverleving lager

dan 60% en gemiddelde leeftijd bij diagnose lager dan 65 jaar. Uitgesloten voor

inclusie waren de kankersoorten waarop al wordt gescreend via georganiseerd

(proef-)bevolkingsonderzoek (appendix 1.2). Uiteindelijk kwamen 14 kankers in

aanmerking voor inclusie in de eerste stap (zie tabellen 2.3 t/m 2.5).


Stap2:Potentiëlemogelijkhedenvoorverbeteringvanvroegeontdekking

Voor de 14 geselecteerde kankersoorten uit stap 1 zijn vervolgens de potentiële

mogelijkheden voor verbeteringen op het gebied van vroege ontdekking grofweg

geïnventariseerd, aan de hand van de volgende aspecten:

• Pathogenese; aanwezigheid van een detecteerbaar preklinisch stadium.

• Mogelijk herkenbare klachten en symptomen en risicofactoren.

• Mogelijke aanwijzingen voor delay (patient en doctor’s).

• Beschikbare screeningstesten.

• Geschatte gezondheidswinst na vroege ontdekking.

We maakten hiervoor gebruik van gegevens van (systematische) reviews van

de laatste 2-3 jaar en de originele artikelen die in de afgelopen twee jaar zijn

gepubliceerd. De tabellen 2.3 t/m 2.5 tonen de gegevens over deze aspecten van

vroege opsporing voor deze 14 kankersoorten.

Stap3:Oordeelvanexperts

Op basis van consensus in de SCK werkgroep Vroege ontdekking werden de 14

kanker soorten aan de hand van het uit stap 2 resulterende overzicht beoordeeld en

ingedeeld in drie categorieën:

1. Tumorsoorten die geselecteerd zijn voor het huidige onderzoek, te weten

slokdarmkanker, pancreaskanker en eierstokkanker (tabel 2.3).

Voornaamste criteria voor deze keuze waren aandeel van de kanker in de

algemene sterfte, waarvoor een gecombineerde maat van incidentie en survival

werd gehanteerd (incidentieaantallen x (1-jaars- minus 10-jaarsoverleving)) en

aanwijzingen voor een beschikbare screeningstest.

2. Tumorsoorten die niet in het huidige onderzoek, maar mogelijk wel in de

toekomst zouden moeten worden onderzocht (tabel 2.4).

Blaaskanker behoorde aanvankelijk tot de groep tumoren die geselecteerd

was voor het huidige onderzoek, maar kon wegens tijdgebrek niet worden

onderzocht. Op dit moment vindt echter een proefbevolkingsonderzoek op

blaas kanker plaats (zie appendix 1.2), waardoor deze tumor niet meer binnen het

kader van onze studie past, omdat kankersoorten waarop al wordt gescreend via

georganiseerd (proef-)bevolkingsonderzoek werden uitgesloten voor inclusie.

Voor de andere kankersoorten in deze categorie is het aandeel op de algemene

sterfte relatief minder hoog en/of is geen bruikbare screeningstest beschikbaar,

maar zijn er wellicht andere mogelijkheden voor verbetering van vroege ontdek-

king, in de vorm van specifieke/eenvoudig te meten klachten en symptomen

(bijv. mond- en keelholte) of grote delay (multipel myeloom ofwel ziekte van

Kahler).

3. Tumorsoorten die buiten het kader van dit rapport vallen (tabel 2.5).

Redenen zijn de mogelijk grotere winst die kan worden bereikt bij de

behandeling in plaats van vroege ontdekking (non-Hodgkin, acute leukemie),

relatief weinig delay in diagnose (acute leukemie) of de relatief gunstigere

uitgangssituatie (incidentie x survival) (melanoom, baarmoederkanker,

chronische leukemie, neuro-endocriene tumoren).

2.2.2 Fase2:AnalysevandetumorsoortenIn de tweede fase is gebruik gemaakt van literatuuronderzoek en tumorspecifieke

gegevens uit de Nederlandse Kankerregistratie om tot een analyse te komen van de

geselecteerde tumorsoorten: slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker.


Literatuuronderzoek

Voor elke kankersoort zijn de volgende vraagstellingen onderzocht in het

literatuuronderzoek:

1. Zijn er duidelijke voorspellende klachten en symptomen of risicofactoren die

gecommuniceerd zouden moeten worden?

2. Is vroegere ontdekking van deze kankersoorten mogelijk door middel van

maatregelen die patient en/of doctor’s delay verminderen?

3. Is vroege ontdekking van deze specifieke kankersoorten mogelijk door middel

van screening?

4. Wat is bij deze kankersoorten de geschatte gezondheidswinst na vroege

ontdekking?

In het literatuuronderzoek wordt gebruik gemaakt van de klassieke systematische

reviewmethode. Hierbij wordt op systematische wijze naar wetenschappelijke

publicaties gezocht in de databank PubMed (periode 2002-2013) aan de hand van een

expliciete vraagstelling (zie tabel 2.1) en zoekstrategie (zie appendix 2.1). Minstens

twee onderzoekers beoordeelden onafhankelijk van elkaar de gevonden publicaties

op relevantie en kwaliteit, aan de hand van de volgende vooraf bepaalde inclusie- en

exclusiecriteria:

• Inclusie:

- Onderzochte kankersoort is primaire kanker.

- Populatie: algemene populatie; klinische populatie.

- Type studies: review, RCT, case-control, cohortstudie, expert opinion.

- Taal: Engels, Nederlands, Duits, Frans, Spaans, Italiaans, Portugees.

• Exclusie:

- Andere kanker/ziekte.

- Onderzochte kankersoort als belangrijke comorbiditeit bij andere ziektes.

- Comorbiditeit bij de onderzochte kankersoort.

- Populatie: kinderen (< 18 jaar), dieren.

- Type studie: case reports, laboratorium experimenten (in-vitro-, in-vivo-

studies).

- Taal: andere taal dan bovengenoemde.

(Zie tabel 2.1 voor de specifieke inclusie- en exclusiecriteria per vraagstelling).

De eerste selectie vond plaats op basis van de samenvatting van het artikel en de

tweede op basis van de volledige tekst. Een extra selectie van artikelen vond plaats

op basis van referenties van relevante artikelen (zie voor aantallen publicaties per

selectiestap het kader). Gegevens over de karakteristieken en uitkomsten van de

geïncludeerde publicaties werden samengevat in een data-extractietabel. Tenslotte

werden de geïncludeerde publicaties beoordeeld op kwaliteit. Hiervoor gebruikten

we EBRO-(Evidence-Based Richtlijn Ontwikkeling)-formulieren, afhankelijk van het

type onderzoek. Uiteindelijk zijn er voor deze inventarisatie alleen originele studies

(RCTs, cohortstudies en case-controlstudies) uit de data- extractietabel geselecteerd

die een goede beoordeling en een voldoende grote steekproef (minstens 100

individuen) hadden. In de rapportage van de bevindingen wordt over het algemeen

meer gewicht toegekend aan resultaten uit studies met een goed onderzoeksdesign,

waarbij een RCT het beste onderzoeksdesign heeft, gevolgd door prospectieve

cohortstudies, retrospectieve cohortstudies en case-controlstudies.


Selectievangeïncludeerdeartikels

Selectiestappen Slokdarmkanker Alvleesklierkanker Eierstokkanker

Aantal gevonden in PubMed (incl. dubbele) 1307 936 1379

Aantal gelezen samenvattingen 1115 172 1008

Aantal gelezen volledige artikelteksten 197 136 333

Aantal geïncludeerde artikels 51 48 54

Aantal geïncludeerde artikels op basis

van referentielijsten uit stap 4

7 2 0

AnalysetumorspecifiekegegevensNederlandseKankerregistratie

Om het belang van vroege ontdekking bij slokdarmkanker, alvleesklierkanker en

eierstokkanker te benadrukken is IKNL gevraagd een analyse uit te voeren m.b.v.

gegevens van de Nederlandse kankerregistratie (NKR). De analyse had tot doel

inzicht te krijgen in de winst van ontdekking in een eerder stadium (in termen

van meer kans op genezing, verbetering van de overleving, sterftereductie en het

uitvoeren van minder ingrijpende behandelingen). De analyse is uitgevoerd op basis

van de vraag wat de relatie is tussen het stadium bij de diagnose en de uitkomst van

zorg (5-jaarsoverleving). De onderzoeksvragen waren als volgt:

1. Welke vormen van kanker kunnen bij de genoemde tumorsoorten worden

onderscheiden en hoe is de procentuele verdeling hiervan?

2. Wat zijn de meest recente gegevens met betrekking tot incidentie, prevalentie en

sterfte van de betreffende kankersoort, uitgezet voor verschillende geslachten

en leeftijdscategorieën?

3. Wat waren de patiëntkenmerken en stadiumverdeling bij diagnose (gegevens

betreffende registratieperiode 2003-2005, 2006-2008 en 2009-2011).

4. Wat is de relatie tussen het stadium bij diagnose en de behandeling? Dit om te

laten zien dat er bij een vroeg stadium (stadium I en II) bij diagnose (mogelijk)

betere behandelopties zijn dan bij een laat stadium (stadium III en IV).

5. Wat is de relatie tussen het stadium bij diagnose en de 5-jaarsoverleving, uitgezet

voor verschillende leeftijdscategorieën?

Analyses voor onderzoeksvragen 3 en 4 werden voor mannen en vrouwen gecombineerd

gedaan. Als er aanleiding toe was, werden de seksen apart geanalyseerd.

De stadiumverdeling naar TNM-classificatie verschilt per tumorsoort. In appendix 2.2

staat dit aangegeven voor slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker.


Tabel2.1:Vraagstellingen,zoekvragen,eninclusie-enexclusiecriteria.

Vraagstelling Zoekvragen Specifiekeinclusie-enexclusiecriteria

Vraagstelling I: Is vroege ontdekking van [slokdarmkanker] [alvleesklierkanker] [eierstokkanker] mogelijk aan de hand van klachten en symptomen (en risicofactoren)?

• Zijn er klachten en symptomen die (vroege stadia van) [slokdarmkanker] [alvleesklierkanker] [eierstokkanker] kunnen voorspellen? (search 1)

• Welke methoden bestaan er om klachten en symptomen bij patiënten te monitoren?

Inclusie: Studies gericht op klachten en symptomen; voorspellende factoren; hoogrisicogroepen.

Exclusie: Studies uitsluitend gericht op screening, behandeling of richtlijnen voor behandeling; prognostische factoren voor ziekteprogressie/metastasen en survival; epidemiologie (algemene studie over (trends in) incidentie, sterfte); etiologie (beschrijving van de mechanismes die een rol spelen bij het ontstaan van slokdarmkanker/alvleesklierkanker/eierstokkanker).

Vraagstelling II: Is vroege ontdekking van [slokdarmkanker] [alvleesklierkanker] [eierstokkanker] mogelijk door middel van maatregelen die doctor en/of patient delay verminderen?

• Is er sprake van doctor’s en/of patient delay bij de diagnose van [slokdarmkanker] [alvleesklierkanker] [eierstokkanker]? (search 2)

• Welke factoren spelen hierbij een rol?

Inclusie: Studies gericht op: ‘delayed presentation of patient’; ‘delayed referral’; ‘delayed diagnosis’.

Exclusie: Studies uitsluitend gericht op systematische screening, screeningstesten; complicaties als gevolg van diagnostiek; behandeling of richtlijnen voor behandeling; prognostische factoren voor ziekteprogressie/metastasen en survival; epidemiologie (algemene studie over (trends in) incidentie, sterfte).

Vraagstelling III: Is vroege ontdekking van [slokdarmkanker] [alvleesklierkanker] [eierstokkanker] mogelijk door middel van screening?

• Is er een detecteerbaar preklinisch stadium? (search 3)

• Welke screenings-methoden zijn beschik-baar? (search 4)

• Wat zijn de testeigen-schappen? (search 5)

Inclusie: Studies gericht op: screening, vroege opsporing; vroege diagnostiek. Screeningsmethode: biomarkers; beeldvormende technieken.

Exclusie: Studies uitsluitend gericht op behandeling of richtlijnen voor behandeling; prognostische factoren voor ziekteprogressie/metastasen en survival; epidemiologie (algemene studies over (trends in) incidentie, sterfte).

Vraagstelling IV: Wat is de geschatte winst na vroege ontdekking? (search 6)

- Inclusie- en exclusiecriteria zijn dezelfde als voor vraagstelling III.

Algemeneinclusie-enexclusiecriteria

Inclusie:• Onderzochte kankersoort is primaire kanker• Populatie: algemene populatie; klinische populatie• Type studie: review, RCT, case-control, cohortstudie, expert opinion• Taal: Engels, Nederlands, Duits, Frans, Spaans, Italiaans, Portugees

Exclusie:• Andere kankersoort/ziekte• Gericht op onderzochte kankersoort als belangrijke comorbiditeit bij andere ziektes• Gericht op comorbiditeit bij de onderzochte kankersoort• Populatie: kinderen (< 18 jaar), dieren• Type studie: case reports, laboratoriumexperimenten (in-vitro-, in-vivostudies)• Taal: andere taal dan bovengenoemde


Tabel2.2:Aanvullendevraagstellingenvoorslokdarmkankergestelddoordeexpertsuitdebegeleidingsgroep.

Vraagstelling Zoekvragen Specifiekeinclusie-enexclusiecriteria

Vraagstelling: is vroege ontdekking van slokdarmkanker mogelijk door middel van screening of surveillance?

A. Welke factoren (demografisch, omgevings-, genetisch, moleculair) dragen bij aan de progressie naar hooggradige dysplasie en slokdarm-kanker (adenocarcinoom) bij Barrett-slokdarm?

B. Is er een techniek die kan worden gebruikt in de algemene populatie voor het identificeren van personen met een hoog risico op slokdarm-kanker (adenocarcinoom)?

• Is er een detecteerbaar pre klinisch stadium? (search 1)

• Welke screeningsmethoden zijn beschikbaar? (search 2)

• Wat zijn de testeigenschap-pen? (search 3)

Inclusie: Studies gericht op screening, vroege opsporing; vroege diagnostiek; screeningmethode; biomarkers; beeldvormende technieken.

Exclusie: Studies uitsluitend gericht op behande-ling of richtlijnen voor behandeling; prognostische factoren voor ziekte-progressie/metastasen en survival; epidemiologie (algemene studie over (trends in) incidentie, sterfte).

Tabel2.3:Tumorsoortendiegeselecteerdzijnvoorhethuidigeonderzoek.

Kankersoort Slokdarm Alvleesklier Eierstok

Onderzochtaspectvroegeontwikkeling

Maat

Ernstvandekanker

Incidentie 2350 2200 1400

5-jaarsoverleving 15% 5% 38%

Jaarlijkse sterfte, gemiddeld aantal in komende 5 jaar (Incidentie x (1 - 5-jaars-overleving))

1998 2090 868


Jaarlijkse sterfte, gemiddeld aantal in komende 10 jaar (Incidentie x (1 - 10-jaarsoverleving))

2139 2134 994

Leeftijd diagnose > 50 jaar > 60 jaar > 50 jaar

Klachtenensymptomen(incl.risicofactoren)

Klachten en symptomen Moeite/pijn bij slikken,passageklachten, klachten tijdens/na eten (hoesten, opgeven voedsel, hik), pijn achter borstbeen of hoog in de rug, gewichtsverlies, verminderde eetlust, heesheid

Buik- en/of rugpijn,verstoord ontlastings-patroon, verminderde eetlust, gewichts-verlies.

Bij afgesloten galwegen: vermoeid-heid, lusteloosheid,donkere urine, dunne en lichtgekleurde faeces, geelzucht, misselijkheid, overgeven

Onregelmatig bloedverlies na menopauze, buikpijn, obstipatie, verlies eetlust, gewichts-verlies, opgezette onderbuik, opgezette onderbuik(gevoel),vaker plassen

Risicofactoren Barrett-slokdarm, roken, overmatig alcohol, zuurbranden, overgewicht, weinig groente en fruit

Familiegeschiedenis, genetische aanleg, roken, diabetes

Familiegeschiedenis,genetische aanleg


Kankersoort Slokdarm Alvleesklier Eierstok


Maat

Delay Patient; % lange tijd met symptomena

14% 10% 13%

Doctor’s; lager nummer is langere delayb

8 2 5

Beschikbarescreenings-test(en)

Biomarkers,sensitiviteit, specifici-teit, positief voorspel-lende waarde

Geen Geen sensitieve/specifieke biomarkers voor vroege ontdek-king

(Chakraborty et al. 2011; Stoita et al. 2011)

Bloedtest CA-125, .89, .99, .43 (Menon et al. 2009)

Beeldvormende technieken,sensitiviteit, specifici-teit, positief voorspel-lende waarde

Endoscopie EUS, .84, .97 Echografie, .85, .98, .05 (Menon et al. 2009)

Detecteerbaar preklinisch stadium?

Barrett-slokdarm (van Sandick et al. 1998)

In hoogrisicogroepen (Stoita et al. 2011)

Mogelijk wel

Winst? Leidt screening tot gezondheidswinst?

Massascreening in westerse landen niet kosteneffectief. Twijfel bij kosteneffectiviteit van screening van patiënten met een Barrett-slokdarm (Hirst et al. 2011)

Screening in hoogrisicogroepen lijkt kosteneffectief (Stoita et al. 2011)

Screening in de algemene populatie wordt onderzocht in o.m. de VS en het VK in grootschalige trials

Geschatte verbetering prognose na vroeg-detectiec

40% 10%; 5-jaarsoverleving stadium I 58% (Stoita et al. 2011), dus hoger dan geschat door van Hees and Spijkerman (2010a)

52%

a Symptomen die twee maanden of langer aanwezig waren bij de patiënt vóór het eerste consult bij de huisarts

(patiënt interval) (RCGP 2011).

b Ordening van lage naar hoge kans op doorverwijzing naar een specialist bij 3 of meer consulten bij de huisarts

(Lyratzopoulos et al. 2012).

c Geschatte verschil in 5-jaarsoverleving tussen tumoren ontdekt in stadium I-II versus stadium III-IV (Van Hees

and Spijkerman 2010a).

Bron: incidentie- en overlevingsgegevens: IKNL, geraadpleegd maart 2012: cijferoverkanker.nl; Doodsoorzaken,

CBS (2009).

Bron: gegevens klachten en symptomen: Van Hees and Spijkerman, 2010.



Tabel2.4:Tumorsoortendiemogelijkindetoekomstverdermoetenwordenondergezocht.

Kankersoort Blaas Mondenkeelholte Multipelmyeloom* Nier Maag Non-Hodgkin Hersenen Acuteleukemie


Maat

Ernstvandekanker

Incidentie 5200 1850 880 2115 1600 3860 1200 800 - 200 lymfatisch- 600 myeloïde

5-jaarssurvival 72% (Thomson and Forman 2009) (Thomson 2009)

60% (Mond) 35% (Thomson and Forman 2009)

58% 22% 67% 22% 48% (lymfatisch) 16% (myeloïde)

Jaarlijkse sterfte, gemiddeld aantal in komende 5 jaar (Incidentie x (1 – 5-jaarssurvival)

1456 740 572 888 1248 1274 936 608

10-jaarssurvival? 44% ? 44% 17% 47% 13%

30% (lymfatisch)11% (myeloïde)

Jaarlijkse sterfte, gemiddeld aantal in komende 10 jaar (Incidentie x (1 – 10-jaars survival))

? 1036 ? 1184 1328 2046 1044 674

Leeftijd diagnose 70 > 65jr > 50jr > 60jr 55-75jr > 60jr > 45jr > 40jr Jonge leeftijd (lymf)

Klachtenensymptomen(sign&symptoms)incl.risicofactoren

Klachten en symptomen

Bloed in urine,vaker moeten plassen, dysuria; maar niet geassocieerd met hoger risico ] (Force 2012)

witte/rode plekken in de mond, zweer/blaasje in mond die niet geneest, mondbloeden, losse tanden, moeite/pijn met slikken/ openen mond,heesheid,veranderde spraak,pijn in keel/ halsgebiedniet meer passende gebitsprothese,verlies gevoel gezicht/mond,eenzijdige neusverstopping/ bloeding of doofheid,dubbelzien,zwelling gehemelte

gewrichtspijn, botbreuken, grote vermoeidheid, grote dorst, infecties/ koorts, gewichtsverlies, misselijkheid, constipatie, vaak plassen

Bloed in urine, pijn in de zij, knobbel in de zij, gewichtsverlies, koorts, grote vermoeidheid,aanhoudende koorts, nachtzweten,verlies eetlust

Gewichtsverlies 62%Pijn bovenbuik 52%Misselijkheid 34%Vermindering eetlust 32%Slikklachten 26%Bloedverlies 20%Vol gevoel na maaltijd 18%vermoeidheid en duizeligheid (RCGP 2011)

Lymfeklier-zwellingen, koorts, nachtzweten, vermoeidheid, gewichts verlies

hoofdpijn, misselijk/overgeven, verande-ringen spraak, zien of horen, problemen met evenwicht, stemmings-veranderingen, geheugenproblemen,gedragsproblemen, insult, tintelingen armen/benen

moeheid, bleekheid, terugkerende of niet genezende infecties,koorts en nachtzweten, snel bloeden of kneuzen, bot- of gewrichtspijn, zwelling tandvlees

Risicofactoren roken, blootstelling carcinogenen, Mannen, Hogere leeftijd, infecties bepaalde parasieten, familiegeschiedenis

zware rokers en drinkers (combinatie is versterkend),

Overgewicht,Roken Erfelijkheid (2%)

Helicobacter pylori,voeding,roken,overmatig alcohol,familiehistorie,aanwezigheid bepaalde adenomateuze maagpoliepen,partiële resectie van de maag

Immunodeficiëntie, (auto)immuunziekte, chronische infecties specifieke pathogenen, blootstelling specifieke bestrijdings-middelen, haarverf

Laag en hoog geboortegewicht


8% 21% 11% 7% 10% ? 10% 7% (alle)

Dokter; lager nr is langere delayb

11 Aanwezig (Van der Waal et al. 2011)

1 7 3 6 ? 9


Tabel 2: Tumorsoorten die mogelijk in de toekomst verder moeten worden ondergezocht.

Kankersoort Blaas Mond- en keelholte Multiple myeloom (ziekte van Kahler)Onderzocht

aspect vroege ontdekking

Maat

Ernst van de kanker

Incidentie 5200 1850 880

5-jaarsoverleving 72% (Thomson and Forman 2009)


Jaarlijkse sterfte, gemiddeld aantal in komende 5 jaar (Incidentie x (1 - 5-jaars survival))

1456 740 572

10-jaarsoverleving ? 44% ?


? 1036 ?

Leeftijd diagnose > 65 jaar > 50 jaar > 60 jaar

Klachten en symptomen (incl. risico-factoren)

Klachten en sympto-men

Bloed in urine,vaker moeten plassen,dysurie; maar niet geassocieerd met hoger risico (Force 2012)

Witte/rode plekken in de mond,zweer/blaasje in mond dat niet geneest, mondbloeden, losse tanden,moeite/pijn met slikken/openen mond,heesheid,veranderde spraak,pijn in keel/halsgebied,niet meer passende gebitsprothese,verlies gevoel, gezicht/mond, eenzijdige neusverstopping/bloeding of doofheid,dubbelzien,zwelling gehemelte

Gewrichtspijn, botbreuken,grote vermoeidheid, grote dorst,infecties/koorts,gewichts-verlies,misselijkheid, constipatie,vaak plassen

Risicofactoren Roken, blootstelling carcinogenen, mannelijk geslacht, hogere leeftijd, infecties, bepaalde parasieten, familiegeschiedenis

Zware rokers en drinkers (combinatie is versterkend)


8% 21% 11%


11 Aanwezig (van der Waal et al. 2011)

1


Kankersoort Blaas Mond- en keelholte Multiple myeloom (ziekte van Kahler)

Nier Maag Non-Hodgkin Hersenen Acute leukemie

Onderzocht aspect vroege ontdekking

Maat

Ernstvandekanker

Incidentie 5200 1850 880 2115 1600 3860 1200 800 (200 lymfatisch en 600 myeloïde)





1456 740 572 888 1248 1274 936 608

10-jaarsoverleving ? 44% ? 44% 17% 47% 13% 30% (lymfatisch)11% (myeloïde)


? 1036 ? 1184 1328 2046 1044 674

Leeftijd diagnose > 65 jaar > 50 jaar > 60 jaar 55-75 jaar > 60 jaar > 45 jaar > 40 jaar Jonge leeftijd (lymf)

Klachtenensymptomen(incl.risico-factoren)





Bloed in urine, pijn in de zij,knobbel in de zij, gewichtsverlies, grote vermoeidheid,aanhoudende koorts,nachtzweten,verlies eetlust

Gewichtsverlies, pijn bovenbuik, misselijkheid,vermindering eetlust, slikklachten, bloedverlies, vol gevoel na maaltijd,vermoeidheid, duizeligheid

Lymfeklier-zwellingen, koorts, nachtzweten, vermoeidheid, gewichtsverlies

Hoofdpijn,misselijk heid/overgeven,veranderingen spraak, zien of horen, problemen met evenwicht, stemmings-veranderingen, geheugen-problemen,gedragsproblemen,insult, tintelingen armen/benen

Vermoeidheid, bleekheid, terugkerende of niet genezende infecties,koorts en nachtzweten, snel bloeden of kneuzen, bot- of gewrichtspijn, zwelling tandvlees

Risico Roken, blootstelling carcinogenen, mannelijk geslacht, hogere leeftijd, infecties, bepaalde parasieten, familiegeschiedenis


Overgewicht,roken, erfelijkheid (2%)

Helicobacter pylori, voeding,roken, overmatig alcohol,familiegeschiedenis,aanwezigheid bepaal de adenomateuze maagpoliepen,partiële resectie van de maag

Immuno-deficiëntie, (auto)immuun-ziekte, chronische infecties, specifieke pathogenen, blootstelling specifieke bestrijdings-middelen, haar verf



8% 21% 11% 7% 10% ? 10% 7%



1 7 3 6 ? 9



Tabel2.4:Tumorsoortendiemogelijkindetoekomstverdermoetenwordenondergezocht.

Kankersoort Blaas Mondenkeelholte Multipelmyeloom* Nier Maag Non-Hodgkin Hersenen Acuteleukemie


Maat

Ernstvandekanker

Incidentie 5200 1850 880 2115 1600 3860 1200 800 - 200 lymfatisch- 600 myeloïde

5-jaarssurvival 72% (Thomson and Forman 2009) (Thomson 2009)



Jaarlijkse sterfte, gemiddeld aantal in komende 5 jaar (Incidentie x (1 – 5-jaarssurvival)

1456 740 572 888 1248 1274 936 608

10-jaarssurvival? 44% ? 44% 17% 47% 13%

30% (lymfatisch)11% (myeloïde)

Jaarlijkse sterfte, gemiddeld aantal in komende 10 jaar (Incidentie x (1 – 10-jaars survival))

? 1036 ? 1184 1328 2046 1044 674

Leeftijd diagnose 70 > 65jr > 50jr > 60jr 55-75jr > 60jr > 45jr > 40jr Jonge leeftijd (lymf)

Klachtenensymptomen(sign&symptoms)incl.risicofactoren


Bloed in urine,vaker moeten plassen, dysuria; maar niet geassocieerd met hoger risico ] (Force 2012)

witte/rode plekken in de mond, zweer/blaasje in mond die niet geneest, mondbloeden, losse tanden, moeite/pijn met slikken/ openen mond,heesheid,veranderde spraak,pijn in keel/ halsgebiedniet meer passende gebitsprothese,verlies gevoel gezicht/mond,eenzijdige neusverstopping/ bloeding of doofheid,dubbelzien,zwelling gehemelte

gewrichtspijn, botbreuken, grote vermoeidheid, grote dorst, infecties/ koorts, gewichtsverlies, misselijkheid, constipatie, vaak plassen

Bloed in urine, pijn in de zij, knobbel in de zij, gewichtsverlies, koorts, grote vermoeidheid,aanhoudende koorts, nachtzweten,verlies eetlust

Gewichtsverlies 62%Pijn bovenbuik 52%Misselijkheid 34%Vermindering eetlust 32%Slikklachten 26%Bloedverlies 20%Vol gevoel na maaltijd 18%vermoeidheid en duizeligheid (RCGP 2011)

Lymfeklier-zwellingen, koorts, nachtzweten, vermoeidheid, gewichts verlies

hoofdpijn, misselijk/overgeven, verande-ringen spraak, zien of horen, problemen met evenwicht, stemmings-veranderingen, geheugenproblemen,gedragsproblemen, insult, tintelingen armen/benen

moeheid, bleekheid, terugkerende of niet genezende infecties,koorts en nachtzweten, snel bloeden of kneuzen, bot- of gewrichtspijn, zwelling tandvlees

Risicofactoren roken, blootstelling carcinogenen, Mannen, Hogere leeftijd, infecties bepaalde parasieten, familiegeschiedenis

zware rokers en drinkers (combinatie is versterkend),

Overgewicht,Roken Erfelijkheid (2%)

Helicobacter pylori,voeding,roken,overmatig alcohol,familiehistorie,aanwezigheid bepaalde adenomateuze maagpoliepen,partiële resectie van de maag

Immunodeficiëntie, (auto)immuunziekte, chronische infecties specifieke pathogenen, blootstelling specifieke bestrijdings-middelen, haarverf



8% 21% 11% 7% 10% ? 10% 7% (alle)

Dokter; lager nr is langere delayb

11 Aanwezig (Van der Waal et al. 2011)

1 7 3 6 ? 9





Maat

Ernstvandekanker

Incidentie 5200 1850 880 2115 1600 3860 1200 800 (200 lymfatisch en 600 myeloïde)





1456 740 572 888 1248 1274 936 608

10-jaarsoverleving ? 44% ? 44% 17% 47% 13% 30% (lymfatisch)11% (myeloïde)


? 1036 ? 1184 1328 2046 1044 674

Leeftijd diagnose > 65 jaar > 50 jaar > 60 jaar 55-75 jaar > 60 jaar > 45 jaar > 40 jaar Jonge leeftijd (lymf)






Bloed in urine, pijn in de zij,knobbel in de zij, gewichtsverlies, grote vermoeidheid,aanhoudende koorts,nachtzweten,verlies eetlust

Gewichtsverlies, pijn bovenbuik, misselijkheid,vermindering eetlust, slikklachten, bloedverlies, vol gevoel na maaltijd,vermoeidheid, duizeligheid

Lymfeklier-zwellingen, koorts, nachtzweten, vermoeidheid, gewichtsverlies

Hoofdpijn,misselijk heid/overgeven,veranderingen spraak, zien of horen, problemen met evenwicht, stemmings-veranderingen, geheugen-problemen,gedragsproblemen,insult, tintelingen armen/benen

Vermoeidheid, bleekheid, terugkerende of niet genezende infecties,koorts en nachtzweten, snel bloeden of kneuzen, bot- of gewrichtspijn, zwelling tandvlees

Risico Roken, blootstelling carcinogenen, mannelijk geslacht, hogere leeftijd, infecties, bepaalde parasieten, familiegeschiedenis


Overgewicht,roken, erfelijkheid (2%)

Helicobacter pylori, voeding,roken, overmatig alcohol,familiegeschiedenis,aanwezigheid bepaal de adenomateuze maagpoliepen,partiële resectie van de maag

Immuno-deficiëntie, (auto)immuun-ziekte, chronische infecties, specifieke pathogenen, blootstelling specifieke bestrijdings-middelen, haar verf



8% 21% 11% 7% 10% ? 10% 7%



1 7 3 6 ? 9



Kankersoort Blaas Mond-enkeelholte Multiplemyeloom(ziektevanKahler)

Nier Maag Non-Hodgkin Hersenen Acuteleukemie

Onderzochtaspectvroegeontdekking

Maat

Beschikbarescreeningstesten

Biomarkers,sensitiviteit, specificiteit, positief voorspellende waarde

Urine onderzoek, NMP22 .45, .86, .11 (Chou and Dana 2010)

Geen Geen Geen Potentiële biomarkers: serumpepsinogeen, anti-Heliobacter-pylori-antilichaam, gastrin (Agreus et al. 2012)

Geen Geen Geen

Beeldvormende technieken,sensitiviteit, specificiteit, positief voorspellende waarde

Visuele inspectie Geen Geen Geen Geen Geen

Detecteer baar pre klinisch stadium?

Mogelijk wel, meerdere veelbelovende biomarkers

Mogelijk wel Periodieke endoscopie (Gonzalez and Agudo 2012)


Inadequate evidentie (Force 2012)

Population-based screening niet kosteneffectief; mogelijk wel in hoogrisico groepen (Van der Waal et al. 2011)

Geschatte verbetering prognose na vroegdetectiec

40% 22-34% 47% 41%Vroege opsporing d.m.v. periodieke endoscopie leidde in Japan tot sterke verbetering van 5-jaarsoverleving (96%)(Gonzalez and Agudo 2012)

a Symptomen die twee maanden of langer aanwezig waren bij de patiënt vóór het eerste cons ult bij de huisarts


b Ordening van lage naar hoge kans op doorverwijzing naar een specialist bij drie of meer consulten bij de huisarts

(Lyratzopoulos et al. 2012)

Tabel2.4(vervolg):Tumorsoortendiemogelijkindetoekomstverdermoetenwordenondergezocht.


Kankersoort Blaas Mond- en keelholte Multiple myeloom (ziekte van Kahler)Onderzocht

aspect vroege ontdekking

Maat

Beschikbare screeningstesten


Urine onderzoek, NMP22.45,.86,.11 (Chou and Dana 2010)

Geen Geen


Visuele inspectie Geen



Mogelijk wel





40% 22-34%







Bron incidentie- en survivalgegevens: KWF Kankerbestrijding en Cijfersoverkanker.nl (maart 2012); Doodsoorzaken,

CBS (2009).

Bron gegevens klachten en symptomen: Van Hees and Spijkerman, 2010.





Maat

Beschikbarescreenings-methoden




Geen Geen Geen









Geschatte verbetering prognose na vroegdetectiec (Van Hees and Spijkerman 2010a)









CBS (2009).




Kankersoort Blaas Mond-enkeelholte Multiplemyeloom(ziektevanKahler)

Nier Maag Non-Hodgkin Hersenen Acuteleukemie

Onderzochtaspectvroegeontdekking

Maat

Beschikbarescreeningstesten


Urine onderzoek, NMP22 .45, .86, .11 (Chou and Dana 2010)


Geen Geen Geen














(Lyratzopoulos et al. 2012)



Bron: incidentie- en survivalgegevens: KWF Kankerbestrijding en IKNL geraadpleegd maart 2012:

cijferoverkanker.nl; Doodsoorzaken, CBS (2009).

Bron: gegevens klachten en symptomen: Van Hees and Spijkerman, 2010.




Maat

Beschikbarescreenings-methoden




Geen Geen Geen









Geschatte verbetering prognose na vroegdetectiec (Van Hees and Spijkerman 2010a)









CBS (2009).





Tabel2.5:Tumorsoortendiebuitenhetkadervanditrapportvallen.

Kankersoort Huid/melanoom Baarmoeder Chronischeleukemie

Aspectvroegeopsporing

Maat

Ernstvandekanker

Incidentie 36.000/3500 1900 950 (150 lymfatisch en 800 myeloïde)


Jaarlijkse sterfte, gemiddeld aantal in komende 5 jaar (Incidentie x (1 - 5-jaarsoverleving)

455 399 285

10-jaarsoverleving 82% 0,76 37%

Jaarlijkse sterfte, gemiddeld aantal in komende 10 jaar (Incidentie x (1 - 10-jaarsoverlevingl))

630 456 599

Leeftijd diagnose 30-60 jaar 55-80 jaar > 50-60 jaar



Moedervlek: asym-metrisch, onregel-matige randen, verschillende kleuren, veranderde vorm of grootte

Abnormale vaginale bloeding (zwaardere bloeding, spotting of vloeien buiten menstruatie periode, na geslachtsgemeenschap of na de menopauze),veelvuldig pijn of moeite bij het legen van de blaas, pijn bij het vrijen, pijn in het bekkengebied, overmatige afscheiding vagina

Opgezette lymfeklieren zonder klachten (met name in de nek of oksel), koorts of nachtzweten, regelmatige infecties, vermoeidheid en zwak gevoel, gebrek aan eetlust, vol gevoel, gewichtsverlies, kortademigheid bij inspanning, bleekheid, gemakkelijk ontstaan van bloeduitstortingen

Risicofactoren Overmatig zonlicht (vooral op jonge leeftijd), lichte huid, > 65 jaar, atypische moedervlek-ken, > 50 moedervlekken

Abnormale groei van het endometrium, obesitas, reproductieve en menstruatie-kenmerken (menstru-atie voor 12e levensjaar, kinderloosheid, late menopauze (> 55 jaar))


11% ? 7% (alle)

Doctor’s; lager nr is langere delayb

13 12 9


Kankersoort Huid/melanoom Baarmoeder Chronischeleukemie

Aspectvroegeopsporing

Maat

Beschikbarescreenings-test(en)

BiomarkersSensitiviteit, specificiteit, positief voorspellende waarde

Geen Geen Geen


Inspectie huid.42, .100, .98 (Force 2009)

Echografie (dikte endometrium), .80, .86 (Jacobs et al. 2011)

Geen

Detecteerbaar preklinisch stadium?

Redelijk bewijs (Force 2009)

Mogelijk wel


Gebrek aan studies (Force 2009)


51% 54%

a Symptomen die twee maanden of langer aanwezig waren bij de patiënt vóór het eerste consult bij de huisarts


b Ordening van lage naar hoge kans op doorverwijzing naar een specialist bij 3 of meer consulten bij de huisarts



and Spijkerman, 2010a).

Bron incidentie- en overlevingsgegevens: KWF Kankerbestrijding en IKNL, geraadpleegd maart 2012:

cijferoverkanker.nl; Doodsoorzaken, CBS (2009).




2.3 Referenties

Agreus L et al. (2012) Rationale in diagnosis and screening of atrophic gastritis with

stomach-specific plasma biomarkers. Scand J Gastroenterol 47: 136-47

Chakraborty S (2011) Current status of molecular markers for early detection of

sporadic pancreatic cancer. Biochim Biophys Acta 1815: 44-64

Chou R and Dana T (2010) Screening adults for bladder cancer: a review of the

evidence for the U.S. preventive services task force. Ann Intern Med 153: 461-8

Force USPST (2009) Screening for skin cancer: U.S. Preventive Services Task Force

recommendation statement. Ann Intern Med 150: 188-93

Force USPST (2012) Screening for bladder cancer: recommendation statement. Am

Fam Physician 85: 397-9

Gonzalez CA and Agudo A (2012) Carcinogenesis, prevention and early detection of

gastric cancer: where we are and where we should go. Int J Cancer 130: 745-53

Hirst NG et al.(2011) Is endoscopic surveillance for non-dysplastic Barrett’s

esophagus cost-effective? Review of economic evaluations. J Gastroenterol

Hepatol 26: 247-54

Jacobs I et al. (2011) Sensitivity of transvaginal ultrasound screening for endometrial

cancer in postmenopausal women: a case-control study within the UKCTOCS

cohort. Lancet Oncol 12: 38-48

Lotan Y et al. (2009) Impact of clinical factors, including a point-of-care nuclear matrix

protein-22 assay and cytology, on bladder cancer detection. BJU Int 103: 1368-74

Lyratzopoulos G et al. (2012) Variation in number of general practitioner

consultations before hospital referral for cancer: findings from the 2010

National Cancer Patient Experience Survey in England. Lancet Oncol 13: 353-65

Menon U et al. (2009) Sensitivity and specificity of multimodal and ultrasound

screening for ovarian cancer, and stage distribution of detected cancers:

results of the prevalence screen of the UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer

Screening (UKCTOCS). Lancet Oncol 10: 327-40

RCGP (2011) National Audit of Cancer Diagnosis in Primary Care. Royal College of

General Practitioners

Stoita A et al. (2011) Review of screening for pancreatic cancer in high risk

individuals. World J Gastroenterol 17: 2365-71

Thomson CS and Forman D (2009) Cancer survival in England and the influence of

early diagnosis: what can we learn from recent EUROCARE results? Br J Cancer

101 Suppl 2: S102-9

Van der Waal I et al. (2011) Early diagnosis in primary oral cancer: is it possible? Med

Oral Patol Oral Cir Bucal 16: e300-5

Van Hees F en Spijkerman AMW (2010a) Diagnostic delay’ bij kanker en diabetes.

Een verkenning van begrippen en kennislacunes. RIVM, Bilthoven. RIVM

rapport 260221001.

Van Hees F en Spijkerman AMW (2010b) Screening naar kanker. Blaas-, maag-,

slokdarm-, en eierstokkanker. RIVM, Bilthoven. RIVM rapport 260221003.

Van Sandick JW et al. (1998) Impact of endoscopic biopsy surveillance of Barrett’s

oesophagus on pathological stage and clinical outcome of Barrett’s carcinoma.

Gut 43: 216-22

‘Door tijdige detectie en adequate

behandeling van Barrett-slokdarm-

patiënten kan de incidentie van het

adenocarcinoom van de slokdarm

met tenminste 50% dalen.’

Prof. dr. Peter Siersema

55Vroege ontdekking van adenocarcinoom van de slokdarm

3 Vroegeontdekkingvanadenocarcinoomvandeslokdarm

3.1 Inleiding

Slokdarmkanker neemt de 8e positie in van meest voorkomende kankers over de

gehele wereld. Adenocarcinoom en plaveiselcelcarcinoom zijn de twee belangrijkste

histologische types. In West-Europa en de Verenigde Staten is de incidentie van

het adenocarcinoom vanaf de jaren zeventig verzesvoudigd (van 0,40 in 1975 naar

2,58 in 2009 per 100.000 inwoners in de VS (Hur et al. 2013)), terwijl de incidentie

van het plaveiselcelcarcinoom van de slokdarm in dezelfde periode gelijk bleef. De

incidentie van het adenocarcinoom omvat hierdoor nu in Nederland tweederde van

de slokdarmtumoren (IKNL geraadpleegd 2013; cijfersoverkanker.nl).

In Nederland staat slokdarmkanker wat betreft voorkomen op de 8e plaats bij mannen

en op de 13e plaats bij vrouwen (samen 2,5% van alle kankerdiagnoses in 2012). Door de

slechte prognose staat de slokdarmkankersterfte op de 7e plaats van alle kankersterfte

bij mannen en op de 10e plaats bij vrouwen in Nederland (CBS). Het aandeel van de

sterfte aan slokdarmkanker is 4% van de totale kankersterfte in Nederland.

Ook in Nederland is in de afgelopen 20 jaar het aantal mensen met slokdarm-

kanker gestegen, namelijk van 1.100 (1989) naar 2.463 (2012) patiënten per jaar (IKNL

geraadpleegd 2013; cijfersoverkanker.nl). Deze stijging is deels een gevolg van een

vergrijzing van de Nederlandse bevolking, maar kan niet volledig hierdoor verklaard

worden. Mogelijk wordt de stijging ook veroorzaakt door een veranderd voorkomen

van risicofactoren. Adenocarcinoom komt het vaakste voor (1.823 gevallen in 2012),

voornamelijk bij mannen (IKNL geraadpleegd 2013; cijfersoverkanker.nl).

Passageproblemen zijn vaak de eerste symptomen van slokdarmadenocarcinoom.

Doordat het adenocarcinoom het lumen van de slokdarm vernauwt, ontstaan

klachten van een gestoorde voedselpassage of pijn achter het borstbeen tijdens het

eten. Als slokdarmkanker in het onderste deel van de slokdarm zit op de overgang

naar de maag kan dit de werking van de onderste slokdarmkringspier beïnvloeden

met hikken of overmatig boeren tot gevolg. Een gezwel van de slokdarm kan gepaard

gaan met een ontsteking (zweren) en aanleiding geven tot bloedverlies. Andere

symptomen die kunnen voorkomen zijn onder meer refluxklachten, keelpijn, hese

stem, aanhoudend hoesten en gewichtsverlies.

Over het algemeen presenteren patiënten zich met uitgebreide ziekte (ingroei

in omgeving en/of metastasen) omdat de tumor relatief lang kan groeien zonder

specifieke klachten te veroorzaken. Hierdoor wordt het adenocarcinoom vaak laat

gediagnosticeerd en is behandeling gericht op genezing zelden mogelijk. Ongeveer

30 tot 40% van alle patiënten komt in aanmerking voor een operatie of andere

behandeling met uitzicht op genezing. Ten tijde van de diagnose is bij ca. 60% van

de patiënten sprake van een niet te genezen ziekte. Slechts 15% van de patiënten is

na 5 jaar nog in leven. Vroege vormen van slokdarmkanker (beperkt tot de meest

oppervlakkige lagen van de slokdarmwand zonder uitzaaiingen in lymfklieren) zijn

tevens vaak asymptomatisch en wordt meestal bij toeval gediagnosticeerd of tijdens





een scopie voor bovenbuikklachten of zuurbranden. De prognose van deze laatste

groep is uitstekend na veelal endoscopische behandeling.

Het adenocarcinoom ontstaat uit cilindrisch epitheel (onderste gedeelte van

de slokdarm) en het plaveiselcarcinoom uit plaveiselcellen (vooral bovenin de

slokdarm). Hoewel beide typen een slechte prognose hebben, richt dit hoofdstuk

zich op het adenocarcinoom, de meest voorkomende en snelst toenemende vorm

van slokdarmkanker in Nederland. Een ander type adenocarcinoom dat veel op het

adenocarcinoom van de slokdarm lijkt, is het adenocarcinoom van de cardia, een

tumor op de overgang van de slokdarm in de maag. In dit hoofdstuk wordt dit type

kanker niet besproken.

Een Barrett-slokdarm, waarbij het normale plaveiselepitheel van de slokdarm

vervangen is door cilinderepitheel met intestinale metaplasie, is het enige bekende

voorstadium van het adenocarcinoom (Dias Pereira et al. 2007). Een Barrett-slokdarm

of Barrett’s esophagus (BE) is het gevolg van langdurige gastro-oesofageale reflux

Gehele Nederlandsebevolking > 20 jaar

13 M in 2013

Wekelijkse GERD-symptomen 2.6M

(20% van Nederlandse

bevolking > 20 jaar)

Totale Barrett-slokdarmprevalentie in de bevolking:

geschat op 130.000-260.000(1%-2%); jaarlijks 2500

nieuwe Barrett-slokdarmdiagnoses

Totale slokdarmadenocarcinoomprevalentie in debevolking: 3.000

(0,023%)

Diagnose Barrett-slokdarmprevalentie

35.000-55.000

Niet gediagnosticeerdeBarrett-slokdarm

prevalentie 95.000-205.000

Jaarlijks 135 nieuweadenocarcinomen met

diagnose Barrett-slokdarm

Jaarlijks 1.665 nieuweadenocarcinomen zonder

diagnose Barrett-slokdarm

Figuur3.1:GeschatteprevalentievanBarrett-slokdarmenslokdarmadenocarcinoominNederland.Bron: Populatie: CBS 2013; Barrett-slokdarmdiagnoses: Post et al. 2007, de Jonge et al., 2010; Barrett-slokdarm

prevalentie: Gilbert et al. 2011, experts uit de begeleidingsgroep slokdarmkanker; Adenocarcinomen bij

gediagnosticeerde Barrett-slokdarm patiënten: Hvid-Jensen et al. 2011; Totaal adenocarcinomen, 5-jaarsprevalentie

2012: cijfersoverkanker.nl; GERD: Gastro-oesofageale refluxziekte



(gastroesophageal reflux disease: GERD). Bij deze aandoening vloeit het maagzuur

terug in de slokdarm. De belangrijkste symptomen van GERD zijn brandend maagzuur

en zure oprispingen. De prevalentie van Barrett-slokdarm in de algemene bevolking

wordt geschat tussen 1,6% en 6,8% (Gilbert et al. 2011). Om vroege stadia van

adenocarcinoom te kunnen ontdekken ten behoeve van tijdige behandeling, wordt in

alle internationale richtlijnen surveillance-endoscopie van Barrett-slokdarmpatiënten

geadviseerd (Wang et al. 2008b), hoewel er nog geen bewijs is dat surveillance tot

sterftedaling leidt. De Nederlandse richtlijn is nog in ontwikkeling, maar lijkt dit

advies te volgen. De jaarlijkse incidentie van het slokdarmadenocarcinoom bij Barrett-

slokdarm wordt geschat op 0,5% (Dias Pereira et al. 2007). Er zijn zelfs studies die

wijzen op een nog lagere incidentie, namelijk 0,12-0,14% (Bhat et al. 2011; De Jonge et

al. 2010; Kaneshiro et al. 2011). Door de lage incidentie van kanker bij patiënten met

Barrett-slokdarm en de hoge kosten van surveillance is het de vraag of surveillance van

Barrett-slokdarmpatiënten kosteneffectief is.

Momenteel wordt slechts een klein deel van de adenocarcinomen ontdekt in een

Barrett-slokdarm surveillanceprogramma (ca. 7,6% van alle adenocarcinomen)

(Kaneshiro et al. 2011). Het overgrote deel van adenocarcinomen wordt dus

gediagnosticeerd als de kanker al ver ontwikkeld is. Aan de andere kant, lang niet

alle patiënten met een Barrett-slokdarm ontwikkelen adenocarcinoom (6 –11% van de

patiënten bij wie Barrett-slokdarm is gediagnosticeerd (Den Hoed et al. 2011; Hage et

al. 2004). Er is daarom behoefte aan risicostratificatie bij Barrett-slokdarmpatiënten

om daarmee de kosteneffectiviteit van surveillance bij Barrett-slokdarm te

verhogen. Ook is de vraag of adenocarcinoom van de slokdarm, indien er geen sprake

is van gediagnosticeerde Barrett-slokdarm, eerder ontdekt kan worden.

Leeswijzerhoofdstuk

Dit hoofdstuk is als volgt opgebouwd: Allereerst wordt de huidige kennis m.b.t.

het ontstaan en de ontwikkeling van slokdarmkanker beschreven. Aan de hand van

een casus worden de dilemma’s m.b.t. de vroegdiagnostiek van deze tumorsoort

geïllustreerd. Vervolgens wordt op basis van een analyse van gegevens uit de

Nederlandse Kankerregistratie (NKR) specifiek ingegaan op het voorkomen van de

tumorsoort en wordt het stadium bij diagnose in relatie tot zowel behandelings-

mogelijkheden als overleving gepresenteerd. Deze inleidende paragrafen (paragraaf

1 t/m 5) onderstrepen het belang van het ontdekken van deze tumorsoorten in een

eerder stadium. Indien men uitsluitend geïnteresseerd is in de stand van zaken van

de wetenschappelijke kennis en klinische praktijk van vroege ontdekking bij het

adenocarcinoom van de slokdarm, is het tweede deel van dit hoofdstuk relevant (vanaf

paragraaf 6). Hierin wordt het resultaat van de analyse van verschillende aspecten van

vroege ontdekking (risicofactoren, klachten en symptomen, terugdringen van patient

en doctor’s delay, screening en surveillance en de mogelijke gezondheidswinst na

vroege ontdekking) beschreven en een kort (niet uitputtend) overzicht van voor dit

rapport relevante lopende (inter)nationale projecten gepresenteerd. Het hoofdstuk

sluit af met een paragraaf met conclusies en aanbevelingen (paragraaf 8).

Hierin wordt ingegaan op de implicaties voor de klinische praktijk en voor onderzoek,

maar ook op de knelpunten en kansen t.a.v. vroege ontdekking bij deze tumorsoort.

Het hoofdstuk wordt afgesloten met tumorspecifieke aanbevelingen.


3.2 Ontstaanenontwikkelingvan

slokdarmkanker

3.2.1 Barrett-slokdarmBij een Barrett-slokdarm, het voorstadium van adenocarcinoom van de slokdarm,

is het normale plaveiselcelepitheel van het slijmvlies van de slokdarm veranderd

in afwijkend cilindrisch epitheel, meestal in het onderste deel van de slokdarm

dichtbij de maag (de gastro-oesofageale overgang). Dit wordt veroorzaakt

door overmatige blootstelling aan maagzuur. Histologisch worden drie typen

metaplastisch cilindrisch epitheel onderscheiden: maagfundustype, maagcardiatype

en intestinale type metaplasie. Men gaat er van uit dat alleen dit laatste type kan

ontaarden in maligne afwijkingen. Recent is er meer opheldering ontstaan over het

mechanisme dat ten grondslag ligt aan de ontwikkeling van een Barrett-slokdarm

naar een adenocarcinoom (Prasad et al. 2010). Er is sprake van een multifactorieel

proces. Naast bovengenoemde histologische veranderingen (dysplasie), spelen

chromosomale afwijkingen, genetische en epigenetische veranderingen een rol.

3.2.2 AdenocarcinoomDe ontwikkeling van adenocarcinoom vanuit een Barrett-slokdarm is een

stapsgewijs proces dat naar men aanneemt volgens een vast patroon verloopt,

namelijk achtereenvolgens van geen dysplasie, via laaggradige dysplasie naar

hooggradige dysplasie en tenslotte slokdarmadenocarcinoom (Prasad et al. 2010).

Het risico op de ontwikkeling van maligniteit in Barrett-slokdarm neemt toe met de

toename van dysplasiegraad.

Figuur3.2:Barrett-slokdarmmetleasie


Of er sprake is van toenemende dysplasie wordt echter niet altijd gezien. Verklaring

hiervoor is variabiliteit in pathologische interpretatie van de biopten en sampling

error. Variabiliteit in pathologische interpretatie komt doordat dysplastisch weefsel

endoscopisch niet of nauwelijks te onderscheiden is van normaal cilinderepitheel en

doordat de histologische gradering van de ernst van de dysplasie onderhevig is aan

een hoge mate van subjectiviteit (Kruyt et al. 1997). Daarnaast komt sampling error bij

het nemen van biopten nog steeds voor, waardoor de kans bestaat dat (pre)maligne

weefsel bij het nemen van biopten wordt gemist.

3.3 Casuïstiekvaneenpatiënt

Onderstaande casussen illustreren dat het adenocarcinoom van de slokdarm vaak

laat klachten geeft en niet eenvoudig te diagnosticeren is.

Casus1

Een 64-jarige man heeft sedert een aantal weken last van een gestoorde voedselpassage. Bij het eten

van vast voedsel heeft hij het gevoel dat het blijft hangen ter hoogte van het borstbeen; dit geeft een

oncomfortabel, enigszins pijnlijke sensatie. Hij is de laatste 2 maanden ca. 5 kilogram afgevallen.

Hij heeft momenteel geen andere klachten. Hij was een roker tot vijftien jaar geleden. Alcohol

gebruikt hij sporadisch. Patiënt heeft een hoge bloeddruk en gestoord lipidenspectrum waarvoor hij

medicijnen slikt. Slokdarmkanker komt niet in zijn familie voor. Bij lichamelijk onderzoek is er sprake

van enige centrale adipositas (BMI van 29). Bij bloedonderzoek zijn er geen afwijkingen gevonden.

Bij gastroscopie is een circulair groeiende tumor zichtbaar in het onderste deel van de slokdarm net

voor de maagingang. Microscopische beoordeling van de afgenomen biopten laat het beeld zien van

klierbuisvormende, kwaadaardige cellen (adenocarcinoom). Patiënt wordt geïnformeerd over de

diagnose en er worden nieuwe onderzoeken ingepland om het stadium van de ziekte vast te stellen.

Het behandelplan wordt opgesteld na overleg in het multidisciplinair team.

Casus2

Een 41-jarige, gezonde man heeft al ruim 10 jaar last van zuurbranden waarvoor hij zuurremmende

medicijnen gebruikt. De laatste 2 jaar lijken de klachten minder geworden te zijn, maar hij wordt

(mede op verzoek van patiënt) door de huisarts verwezen naar het ziekenhuis voor een gastroscopie.

De man wil graag weten of een operatie voor het maagzuur zinvol is, want hij wil niet levenslang

medicijnen slikken. De MDL-arts in het ziekenhuis verricht een gastroscopie en ziet het typisch beeld

van een zogenaamde Barrett-slokdarm. Het slijmvlies van het onderste deel van de slokdarm heeft

over een afstand van ca. 3 cm een afwijkend aspect (lang segment). Het is zalmroze in plaats van

parelmoer-grijs. Er worden biopten afgenomen van het hele traject en in het bijzonder van enkele

verhevenheden. De patholoog belt de MDL-arts en zegt dat er sprake is van hooggradige dysplasie.

Het betreft dus een voorstadium van slokdarmkanker. Een nieuwe scopie wordt verricht en het

verdachte slijmvlies wordt endoscopisch verwijderd, een zogenaamde endomucosale resectie. De

patholoog beoordeelt het weefsel en de uitslag luidt: carcinoom zich beperkend tot de mucosa, de

oppervlakkige laag van het slijmvlies. De patiënt wordt besproken in het wekelijkse multidisciplinair

overleg en de consensus is dat het veilig is om het resterende traject van de Barrett te behandelen in

de vorm van ablatie. Een slokdarmoperatie is niet geïndiceerd. Patiënt zal onder controle blijven van

de MDL-arts en wordt geadviseerd om zuurremmende medicijnen te blijven gebruiken.


3.4 VóórkomenvanBarrett-slokdarmen

slokdarmkanker

3.4.1 VóórkomenvanslokdarmkankerDe kans op het krijgen van slokdarmkanker voor de leeftijd van 65 jaar is in de

algemene Nederlandse populatie 0,5% en 1,2% voor de leeftijd van 80 jaar (IKNL

geraadpleegd 2013; cijfersoverkanker.nl).

Slokdarmkanker komt vaker voor bij mannen. De mediane en gemiddelde leeftijd

bij diagnose ligt rond de 68 jaar en 30% van de patiënten is ten tijde van de diagnose

75 jaar of ouder. Het overgrote deel (71%) van de tumoren bevindt zich in de distale

(onderste deel) slokdarm en dit aandeel is in de afgelopen 10 jaar licht gestegen. In

tweederde van de gevallen van slokdarmkanker is er sprake van een adenocarcinoom

en dit aandeel is in de afgelopen 10 jaar groter geworden (tabel 3.1).

Tabel3.1:Patiënt-entumorkenmerkenvanpatiëntenmetslokdarmcarcinoom,naarperiode.

Totaal2002-2011N(%)

2002-2005N(%)

2006-2009N(%)

2010-2011N(%)

p-waarde

Aantal patiënten in deze periodeGemiddeld aantal patiënten per jaar

165861659

58461462

70161754

37241862

Geslacht Man Vrouw

12068 (73)4518 (27)

4216 (72)1630 (28)

5121 (73)1895 (27)

2731 (73)993 (27)

0,36

Leeftijd 18-60 jaar 60-74 jaar ≥ 75 jaar

4216 (25)7332 (44)5038 (30)

1633 (28)2409 (41)1804 (31)

1699 (24)3191 (45)2126 (30)

884 (24)1732 (47)1108 (30)

<0,001

Sublocalisatie* Proximale slokdarm Distale slokdarm Overlappend/onbekend

3848 (23)11694 (71)1044 (6)

1455 (25)4035 (69)356 (6)

1606 (23)4974 (71)436 (6)

787 (21)2685 (72)252 (7)

0,001

Histologie Adenocarcinoom Plaveiselcelcarcinoom Overig/ongespecificeerd

10292 (62)5390 (33)904 (5)

3490 (60)2035 (35)321 (5)

4380 (62)2231 (32)405 (6)

2422 (65)1124 (30)178 (5)

<0,001

* Proximale slokdarm: cervicale slokdarm, bovenste 1/3 deel van de slokdarm en middelste 1/3 deel van de slokdarm.

Bron: IKNL© 2013.

3.4.2 VóórkomenvanBarrett-slokdarmEr zijn verschillende schattingen voor de prevalentie van Barrett-slokdarm in de

algemene bevolking. Omdat niet alle mensen met een Barrett-slokdarm symptomen

hebben is een groot deel van de patiënten met deze aandoening onbekend. Een

plausibele schatting van de prevalentie van Barrett-slokdarm is 1 tot 2% van de

volwassen bevolking. Het aantal Barrett-slokdarmdiagnoses is gestegen in de

afgelopen jaren. Nederlandse studies geven aan dat het aantal diagnoses bij mannen

met 41% steeg tussen 1992 en 2003 (Post et al. 2007). Gecorrigeerd voor het aantal

endoscopische onderzoeken rapporteerde Van Soest et al. (2005) een stijging van 19,8

in 1997 naar 40,5 diagnoses in 2002 per 1.000 endoscopieën. Recenter onderzoek in

Verenigd Koninkrijk suggereert dat deze stijging tot 2003 significant was, maar dat



het aantal Barrett-slokdarmdiagnoses tussen 2003 en 2012 gelijk bleef (UEGW 2013

Abstract, G.W.Masclee). Verklaringen voor de stijging van Barrett-slokdarm diagnoses

in de populatie is de verandering van de definitie van Barrett-slokdarm rond de jaren

90, waardoor korte Barrett-slokdarmsegmenten opgenomen werden in de definitie.

Daarnaast wordt er een steeds groter deel van de endoscopieën uitgevoerd vanwege

GERD-symptomen, wat de kans op het vinden van Barrett-slokdarm vergroot.

3.5 Stadiumverdelingbijdiagnoseinrelatie

totbehandelingenoverleving

3.5.1 StadiumendiagnostiekIn figuur 3.3 is de verdeling van patiënten naar klinisch TNM-stadium (voor deze

indeling zie Appendix 2.2) weergegeven. Uit deze figuur blijkt dat het aandeel

patiënten dat gediagnosticeerd is in stadium II is toegenomen tussen 2002 en

2009. Dit lijkt in de laatste periode weer te zijn afgenomen, maar dit wordt (deels)

verklaard door de wijziging van de TNM-stadiumindeling (volgens TNM 7 worden

patiënten met een T2N0M0-tumor geclassificeerd als stadium I, terwijl zij eerder

als stadium IIA werden geclassificeerd). Wanneer de TNM-7-definitie voor stadium-

I-tumoren wordt toegepast op de gehele periode, blijkt dat het aandeel stadium-I-

patiënten juist licht is toegenomen van 7% in 2002 naar 10% in 2011.

Het aandeel stadium-III-tumoren is lager en het aandeel stadium-IV-tumoren is

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0102030405060708090

100

10-1106-0902-0510-1106-0902-05

’10-’11’06-’09

plaveiselcelcarcinoom

’02-’05’10-’11’06-’09

adenocarcinoom

’02-’05

I

II

III

IV

onbekend

stadium:

per

cen

tag

e

Figuur3.3:Stadiumverdelingnaarperiodeenhistologie.


hoger voor patiënten met adenocarcinoom vergeleken met plaveiselcelcarcinoom.

Deze trend in stadiumverdeling door de jaren heen is voor beide tumortypen

ongewijzigd. Het slokdarmadenocarcinoom wordt dus vaker in stadium IV dan in één

van de eerdere stadia ontdekt.

3.5.2 StadiumenbehandelingPatiënten met stadium-I-slokdarmkanker worden in toenemende mate lokaal

behandeld (27% in 2010-2011, figuur 3.4 en 3.5). Deze lokale behandeling betreft

voornamelijk tumorresecties (bijv. endoscopische mucosale resectie (EMR),

endoscopische submucosale dissectie (ESD) of - in mindere mate - een vorm van

tumordestructie (bijv. laser of radiofrequente ablatie (RFA)). Een combinatie van

behandelingen komt ook voor. Mucosale tumoren zonder metastasering (T1aN0M0

volgens TNM 7) zijn geschikt voor endoscopische therapie. Van de patiënten die

op deze manier lokaal behandeld worden, ondergaat 15% na de lokale behandeling

toch nog een slokdarmresectie vanwege een hogere stadiëring door endoscopische

resectie.

Patiënten met een T1-3N0-3M0-slokdarmcarcinoom (dit betreft TNM-7-stadium I-,

II- en een deel van de stadium-III-patiënten) komen in principe in aanmerking voor

een in opzet curatieve resectie. Echter, niet alle patiënten ondergaan daadwerkelijk

een resectie, onder andere door comorbiditeit of een slechte fysieke gesteldheid.

alleen lokale behandeling

resectie

neoadjuvante c(r)t + resectie

chemo- en/of radiotherapie

geen/overig

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

onbekendIVIIIIII

0102030405060708090

100

XIVIIIIIstadium I

per

cen

tag

e

stadium

Figuur3.4:Behandelingvanpatiëntenmetslokdarmcarcinoom,naarTNM-7-stadium,indeperiode2010-2011.


Patiënten met stadium I-II ondergingen veel vaker een resectie dan patiënten in

stadium III-IV (figuur 3.5).

3.5.3 SlokdarmkankerenoverlevingEen jaar na diagnose is iets minder dan de helft van alle patiënten met slokdarm-

kanker nog in leven (44%, tabel 3.2). Specifiek voor adenocarcinoom is 46% een jaar

na diagnose nog in leven. Na 5 jaar is slechts 1 op de 8 adenocarcinoompatiënten

nog in leven (13%) (IKNL, geraadpleegd 2013; cijfersoverkanker.nl). De relatieve

5-jaarsoverleving van patiënten met slokdarmkanker (benadering van de ziekte-

specifieke overleving) is in ca. 20 jaar weliswaar gestegen van 10% (1989-1994) naar

17% (2006-2010), maar is nog steeds laag.

Tabel 3.2 laat zien dat de overleving is toegenomen in de periode 2002-2011. Oudere

patiënten (75 jaar of ouder) en patiënten met een hoog stadium van slokdarmkanker

hebben een beduidend slechtere (absolute) overleving.

Patiënten met een adenocarcinoom hebben een iets betere overleving in vergelijking

met patiënten met een plaveiselcelcarcinoom. Ondanks een curatieve intentie van

behandelmogelijkheden voor patiënten met stadium -I-slokdarmadenocarcinoom is

de 5-jaarsoverleving maar 59%.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0102030405060708090

100

10-'1106-'0902-'0510-'1106-'0902-'05

’10-’11’06-’09

stadium III/IV

’02-’05’10-’11’06-’09

stadium I/II

’02-’05

alleen lokale behandeling

resectie al dan niet

na lokale behandeling.

neoadjuvante c(r)t + resectie

chemo- en/of radiotherapie

geen/overig

per

cen

tag

e

Figuur3.5:Behandelingvanpatiëntenmetslokdarmcarcinoomindetijd,naarTNM-stadium,indeperiode2002-2011.



Barrett-slokdarmenoverleving

Hoewel het risico bij een Barrett-slokdarm om te sterven aan slokdarmkanker

verhoogd is ten opzichte van de algemene bevolking, blijkt uit epidemiologisch

onderzoek dat slechts 4,7% van de Barrett-slokdarmpatiënten sterft als gevolg van

slokdarmkanker (Richtlijn Barrett’s Oesophagus Nederlands, In Progress, 2013). Dit

kan verklaard worden uit het kleine percentage patiënten met Barrett-slokdarm dat

gedurende hun leven en adenocarcinoom van de slokdarm ontwikkelt.

3.6 Standvanzakenm.b.t.verschillende

invalshoekenvanvroegeontdekking

In totaal werden op basis van de zoektermen gebaseerd op de onderzoeksvragen

(zie hoofdstuk 2) 1.307 artikelen in de systematische literatuurstudie gevonden

(vanaf 2002 tot 2013), waarvan 197 artikelen beoordeeld werden (Appendix 3).

Uiteindelijk bleken 58 artikelen empirische studies te betreffen (waarvan sommige

meta-analyses van oorspronkelijke studies) die van toepassing waren op onze 4

vraagstellingen.

Dit hoofdstuk richt zich op adenocarcinoom van de slokdarm. In verband met de

leesbaarheid zal veelal de aanduiding ‘slokdarmkanker’ gebruikt worden.

Tabel3.2:1-,3-,en5-jaarsoverleving(%)vanpatiëntenmetslokdarmcarcinoomnaarstadium,periode,leeftijdenhistologie.

N 1-jaar(%) 3-jaar(%) 5-jaar(%)

Stadium AC, PC, Ov 16586 44 19 14

Alle AC 10292 46 21 15

Alle PC 5390 41 18 13

Alle Ov 904 28 10 7

I AC, PC, Ov 817 83 61 54

II AC, PC, Ov 2472 70 37 26

III AC, PC, Ov 3429 56 25 18

IV AC, PC, Ov 5965 22 4 3

Onbekend AC, PC, Ov 3903 41 18 13

I AC 622 86 67 59

II AC 1631 73 39 27

III AC 1817 62 28 20

IV AC 3887 22 4 3

Onbekend AC 2335 46 20 13

2002-2005 AC, PC, Ov 5846 40 16 11

2006-2009 AC, PC, Ov 7016 45 20 15

2010-2011 AC, PC, Ov 3724 49 - -

<60jaar AC, PC, Ov 4216 53 26 20

60-74jaar AC, PC, Ov 7332 47 22 16

≥75jaar AC, PC, Ov 5038 32 9 6

AC = adenocarcinoom, PC = plaveiselcelcarcinoom, Ov = overig/ongespecificeerd.

Bron: IKNL© 2013.


3.6.1 RisicofactorenIn deze paragraaf komen eerst de risicofactoren voor het ontwikkelen van Barrett-

slokdarm en slokdarmkanker aan de orde. Daarna worden de risicofactoren voor het

ontwikkelen van slokdarmkanker vanuit Barrett-slokdarm besproken.

3.6.1.1 RisicofactorenvoordeontwikkelingvanBarrett-slokdarmenslokdarmkankerDe risicofactoren voor Barrett-slokdarm zijn alleen onderzocht in symptomatische

populaties (tabel 3.3), namelijk bij personen met GERD en personen met oesophagitis

(ontsteking van de slokdarm). De aanwezigheid van bepaalde genvariaties

(polymorfismen) van interleukine-1-cytokines vormde zowel voor Barrett-slokdarm

als slokdarmkanker een hoog risico (tabel 3.3 en 3.4). Kanttekening is dat niet

gecorrigeerd was voor leeftijd, geslacht, etniciteit en andere factoren, waardoor

het verband sterker of zwakker kan lijken dan het in werkelijk is. De aanwezigheid

van de betreffende genetische polymorfismes bleek in een Nederlandse studie niet

geassocieerd te zijn met Barrett-slokdarm of slokdarmkanker, terwijl een ander

cytokinepolymorfisme dat wel was, namelijk IL-10 1082 genotype 2/2 (Moons et

al. 2005). De auteurs concluderen dat identificatie van cytokinepolymorfismen

bruikbaar kan zijn voor de surveillance van Barrett-slokdarm patiënten en inzicht

kan geven in het ontstaan van slokdarmkanker bij Barrett-slokdarmpatiënten.

Mannen en personen waarbij de verhouding tussen taille- en heupomvang is

verhoogd hebben een matig verhoogd risico op Barrett-slokdarm (tabel 3.3).

Over het algemeen waren de associaties met Barrett-slokdarm sterker naarmate het

Barrett-segment van de slokdarm langer was.

Tabel3.3:RisicofactorenvoordeontwikkelingvanBarrett-slokdarm.

Referentiegroep Uitkomst OR(95%BI) Studie

Demografischefactoren

Mannelijk geslacht GERD SSBO 2,7 (1,6 – 4,5)1 Edelstein et al. (2009)

GERD LSBO 3,9 (1,9 – 8,1)1 Edelstein et al. (2009)

Leeftijd GERD SSBO 1,4 (1,1 – 1,6)1 Edelstein et al. (2009)


Leefstijlfactoren

Verhoogde taille: heupverhouding* GERD SSBO 1,9 (1,0 – 3,5)1 Edelstein et al. (2009)


Genetischeenmoleculairefactoren

IL-1 Ra + 2018 genotype 2/2 met ≥ 1 kopie van allel 2 -in IL-1β 511

Oesophagitis BO ND 9,5 (1,19-75,93)2 Gough et al. (2005)

IL-1 Ra + 2018 genotype 2/2 Oesophagitis BO ND 3,04 (0,81-11,47)2 Gough et al. (2005)

IL-1 Ra + 2018 genotype 2/2 Oesophagitis BO 1,2 (0,9-1,7) Moons et al. (2005)

IL-10 1082 genotype 2/2 Oesophagitis BO ND 1,84 (1,04-3,28)2 Gough et al. (2005)

1 Gecorrigeerd voor confounding factoren (w.o. leeftijd, geslacht).

2 Niet gecorrigeerd voor confounding factoren, hierdoor kan de OR hoger of lager zijn dan die in werkelijkheid is.

* Definitie verhoogde taille: heupverhouding mannen ≥ 0.9, vrouwen ≥ 0.8.

Odds ratio > 5 betekent een relevant risico.

Oesophagitis: ontsteking van de slokdarm.

GERD = gastro-oesofageale refluxziekte, SSBO = short segment Barrett oesophagus, LSBO = long segment Barrett

oesophagus, BO = Barrett oesophagus, ND = non-dysplastic, OR = odds ratio.


In een aantal studies waren de risicofactoren op het ontwikkelen van een Barrett-

slokdarm en slokdarmkanker onderzocht zonder onderscheid te maken tussen het

ontwikkelen van Barrett-slokdarm of slokdarmkanker (tabel 3.4).

Naast de hiervoor genoemde aanwezigheid van bepaalde genvariaties, laten deze

studies ook hier zien dat mannen een verhoogd risico op Barrett-slokdarm en

slokdarm kanker hebben. Een minder sterk verband is te zien voor de overige factoren

(tabel 3.4). Deze studies hadden niet gecorrigeerd voor andere factoren, waardoor

het verband sterker of zwakker kan lijken dan het in werkelijk is.

Weer andere studies onderzochten alleen de risicofactoren voor het ontwikkelen

van slokdarmkanker, ongeacht of een Barrett-slokdarm was gediagnosticeerd.

De belangrijkste risicofactoren voor het ontwikkelen van slokdarmkanker zijn

iemands familiegeschiedenis en, specifiek bij rokers, de aanwezigheid van bepaalde

Tabel3.4:RisicofactorenvoordeontwikkelingvanBarrett-slokdarmenslokdarmkankersamen(alsuitkomstmaat).

Referentiegroep Uitkomst OR(95%BI) Opmerking Studie


Mannelijk geslacht Asymptomatisch & symptomatisch GERD

BO en AC 6,56 (3,46-12,44) Crude Nason et al. (2011)

Blank ras Asymptomatisch & symptomatisch GERD


Leeftijd Asymptomatisch & symptomatisch GERD


Klinischefactoren

Gebruik van proton pomp remmers (PPI)

Asymptomatisch & symptomatisch GERD


Middenrifbreuk (hiatushernia)



Genetischeenmoleculairefactoren

IL-1 Ra +2018 genotype 2/2 met ≥ 1 kopie van allel 2 -in IL-1β 511

Oesophagitis BO LGD, HGD en AC

6,29 (0,75-52,89) Crude Gough et al. (2005)

Oesophagitis BO en AC 7,89 (1,03-60,30) Crude

IL-1 Ra +2018 genotype 2/2 Oesophagitis BO LGD, HGD en AC

3,7 (1,02-13,61) Crude Gough et al. (2005)

Oesophagitis BO en AC 3,4 (0,99-11,56) Crude

IL-10 1082 genotype 2/2 Oesophagitis BO LGD, HGD en AC

2,05 (1,15-3,62) Crude Gough et al. (2005)

Oesophagitis BO en AC 1,94(1,16-3,25) Crude

Crude ratio: in deze studie is niet gecorrigeerd voor confounding factoren, hierdoor kan de OR hoger of lager zijn dan

die in werkelijkheid is.

Oesophagitis: ontsteking van de slokdarm.

BO = Barrett oesophagus, AC = adenocarcinoom, LGD = laaggradige dysplasie, HGD = hooggradige dysplasie,

OR = odds ratio.


genetische polymorfismen (tabel 3.5). Ook roken an sich geeft een verhoogd risico,

voornamelijk het aantal pakjaren dat iemand rookt of heeft gerookt. Iedere 10 jaar

dat iemand is gestopt met roken lijkt het risico op slokdarmkanker te verlagen.

Daarnaast geven obesitas, mannelijk geslacht, alcoholconsumptie en leeftijd een

verhoogd risico op slokdarmkanker, zij het minder sterk dan roken (tabel 3.5).

3.6.1.2 RisicofactorenvoorhetontwikkelenvanslokdarmkankervanuitBarrett-slokdarmVoor de stand van zaken van de kennis over de voorspellende waarde van factoren

voor de ontwikkeling van slokdarmkanker vanuit Barrett-slokdarm is gebruik

gemaakt van grootschalige cohortstudies en twee reviews (Prasad et al. 2010; Wang

and Canto 2010).

Demografische,leefstijl-enklinischefactoren

Endoscopisch zichtbare laesies en dysplasie hebben een voorspellende waarde

voor de ontwikkeling van hooggradige dysplasie en slokdarmkanker bij Barrett-

slokdarmpatiënten, zoals bleek uit een aantal grootschalige prospectieve

cohortstudies (tabel 3.6 en 3.7). Ook de lengte van het Barrett-slokdarmsegment,

oesophagitis en lengte van hiatus hernia lijken deze ontwikkeling te kunnen

voorspellen. Factoren waarvoor wisselende resultaten werden gerapporteerd of

waarvoor het verrichte onderzoek nog onvoldoende was waren: mannelijk geslacht,

Tabel3.5:Risicofactorenvoordeontwikkelingvanslokdarmadenocarcinoom.

Referentiegroep Uitkomst OR(95%BI)1 Studie

Genetischefactoren

Familiegeschiedenis GERD-populatie AC 12,23 (3,34-44,76) Chak et al. (2002)

Genetische polymorfismen: Actieve GSTM1 in rokersActieve GSTT1 in rokers


AC7,9 (1,14-54,76)3,2 (1,23-8,35)

Casson et al. (2005)


Mannelijk geslacht GERD-populatie AC 1,74 (1,10-2,75) Chak et al. (2002)

Leeftijd GERD-populatie AC 1,05 (1,02-1,09) Chak et al. (2002)

Leefstijlfactoren

Alcoholconsumptie GERD-populatie AC 1,72 (1,09-2,69) Chak et al. (2002)

Obesitas (10 jaar geleden) GERD-populatie AC 3,32 (1,37-8,05) Chak et al. (2002)

Roken* Asymptomatische populatie

AC 1,75 (1,29-2,38) Pandeya et al. (2008)

Roken Asymptomatisch & symptomatisch GERD

AC 3,44 (1,30-9,08) Casson et al. (2006)

Roken: duur (per 10 jaar) Asymptomatische populatie

AC 1,20 (1,06-1,36) Pandeya et al.( 2008)

Roken: pakjaren ( > 30) Asymptomatisch & symptomatisch GERD

AC 6,11 (2,2-17,32) Casson et al. (2006)

Roken*: tijd sinds stoppen (per 10 jaar) Asymptomatische populatie

AC 0,82 (0,71-0,94) Pandeya et al. (2008)

1 Gecorrigeerd voor confounding factoren (waaronder leeftijd en geslacht).

* Bij rokengerelateerde risicofactoren is de odds ratio berekend voor rokers ten opzichte van nooit-rokers.

GERD = gastro-oesofageale refluxziekte; AC = adenocarcinoom , OR = odds ratio.


leeftijd, overgewicht, roken en refluxsymptomen. Alcohol en Helicobacter pylori

(H.Pylori) blijken geen voorspellende waarde te hebben. Volgens een Nederlandse

studie (Sikkema et al. 2011) zijn de aanwezigheid van dysplasie, de lengte van het

Barrett-slokdarmsegment en oesophagitis de drie belangrijkste factoren voor de

voorspelling van maligne ontwikkeling vanuit een Barrett-slokdarm.

Tabel3.6:GeschatrisicovandeontwikkelingvanslokdarmkankervanuitBarrett-slokdarmendematevandysplasie.

KarakteristiekvanBarrett-slokdarm Meta-analyses Populatiegebaseerdestudies

JaarlijksekansopAC(range)

JaarlijksekansopHGDofAC*(range)

JaarlijksekansopOAC(range)

Totaal 0,41-0,7% 0,9-1,2% 0,12-0,14%

Zonder dysplasie 0,33-0,60%

Met laaggradige dysplasie (LGD) 1,7%

Met hooggradige dysplasie (HGD) 6,6%

* Dit cijfer is de jaarlijkse kans van iemand met een Barrett-slokdarm op het ontwikkelen van hooggradige dysplasie

of slokdarmkanker.

AC = oesophagus adenocarcinoom, HGD = hooggradige dysplasie.

Bron: De Jonge et al. (2013).

Tabel3.7:OverzichtvandevoorspellendewaardevandemografischeenklinischefactorenopprogressienaarEACbijBarrett-slokdarmpatiënten.

Risicofactor Uitkomst OR(95%BI)1 Studie#


Mannelijk geslacht Progressie naar HGD/AC - Rugge et al. (2012)

Progressie naar HGD/AC 1,1 (0,4 - 3,3) Sikkema et al. (2011)

Leeftijd Progressie naar HGD/AC - Rugge et al. (2012)


Klinischefactoren

Endoscopisch zichtbare afwijking Progressie naar HGD/AC 7,70 (2,63 - 21,98) Rugge et al. (2012)


Dysplasiegradering LGD Progressie naar HGD/AC 3,74(1,22 - 11,43) Rugge et al. (2012)


Dysplasiegradering SIM^ Progressie naar AC/GCC 3,54, (2,09 - 6,0) Bhat et al. (2011)

Lengte van BO-segment Progressie naar HGD/AC 1,16 (1,03 - 1,30) Rugge et al. (2012)


Oesophagitis Progressie naar HGD/AC 3,5 (1,3 - 9,5) Sikkema et al. (2011)

1 Gecorrigeerd voor confounding factoren (waaronder leeftijd en geslacht).

^ SIM = Specialized Intestinal Metaplasia. In de meeste landen (Nederland, Verenigde Staten ) is het vinden van SIM

een vereiste voor de diagnose van Barrett-slokdarm, in het Verenigd Koninkrijk is dit echter niet het geval.

# Tabel bevat enkel de gevonden prospectieve cohortstudies met een cohort groter dan 700 patiënten.

Odds ratio > 5 betekent een relevant risico.

AC = adenocarcinoom, GCC = gastric cardia carcinoom (cardia maagkanker), LGD = laaggradige dysplasie,

HGD = hooggradige dysplasie, BO = Barrett oesophagus, OR = odds ratio.

Genetischefactoren

Een aantal moleculaire biomarkers blijken goede voorspellers te zijn voor de

ontwikkeling van maligniteit bij Barrett-slokdarmpatiënten (Wang 2010). Op dit

moment bevinden markers voor chromosomale abnormaliteiten zoals aneuploïdie

en tetraploïde, p53 LOH, p53 overexpressie (hoewel met wisselende resultaten)

en leukocyttelomeerlengte zich in fase-4-onderzoek, de laatste fase voordat

de biomarkers uiteindelijk getest kunnen worden in klinisch gerandomiseerd

onderzoek. In fase-4-biomarkeronderzoek worden de functionele eigenschappen van

de biomarker-screeningstest onderzocht in de relevante populatie, waaronder de

detectierate, het stadium waarin de kanker kan worden ontdekt door de biomarker

en het aantal valspositieven (Pepe et al. 2001).

Andere biomarkers bevinden zich in fase-3-onderzoek en zijn mogelijk voorspellend

voor de ontwikkeling van maligniteit. In fase-3-onderzoek vindt evaluatie plaats

van het vermogen van de biomarker om preklinische stadia te ontdekken en worden

criteria vastgesteld voor een ongunstige testuitslag (Pepe et al. 2001). Het gaat hier om

methylatie van verschillende genen, waarvan de methylatie van p16 het meest bekend

is. Methylatie kan er toe leiden dat genen die betrokken zijn bij het onderdrukken

van tumoren niet tot expressie komen. Andere genen die door methylatie maligne

ontwikkeling lijken te voorspellen zijn RUNX3, HPP1, APC, TIMP3 en TERT (Wang and

Canto 2010). Methylatie van de biomarkercombinatie p16, RUNX3, HPP1, NELL1, TAC1,

SST, AKAP12 en CDH13 kon de helft van de Barrett-slokdarmpatiënten die maligne

ontwikkeling vertoonden, ontdekken, bij een 90% specificiteit (Jin et al. 2009).

Ook proliferatiemarkers, zoals Cyclin A en Mcm2, lijken een voorspellende waarde

voor maligne ontwikkeling te hebben. Ook deze markers moeten verder worden

onderzocht in fase-3-studies (Wang 2010).

De voorspelling van maligne ontwikkeling vanuit Barrett-slokdarm is dus voor geen

van de bovengenoemde factoren (alleen of in combinatie) nog gevalideerd. Dat

betekent dat de bruikbaarheid van een test op basis van deze biomarkers nog moet

worden vastgesteld in verder onderzoek.

Beide reviews concluderen dat het niet aannemelijk is dat een individuele factor

(demografisch, leefstijl-, klinisch) voldoende voorspellende waarde heeft en dat

daarom inspanningen gericht moeten zijn op de ontwikkeling van een risicoscore

gebaseerd op een combinatie van verschillende factoren (Prasad et al. 2010; Wang

and Canto 2010). Voor de ontwikkeling van een dergelijke risicoscore is echter

grootschalig prospectief onderzoek nodig. Omdat het aantal patiënten met

progressie naar hooggradige dysplasie of slokdarmadenocarcinoom echter klein

is, moet voor het verkrijgen van voldoende grote aantallen dergelijk onderzoek

vermoedelijk op basis van multicenter samenwerkingsverbanden gebeuren (Prasad

et al. 2010). Vervolgens is gerandomiseerd onderzoek nodig om vast te stellen of

identificatie van hoogrisico-individuen op basis van een dergelijke risicoscore leidt

tot eerdere behandeling en sterftereductie (fase-5-onderzoek).

3.6.2 KlachtenensymptomenDe vraag is of er specifieke klachten en/of symptomen zijn die kunnen wijzen op

slokdarmkanker in een vroeg stadium. In de literatuur gaan de meeste studies uit

van een bewezen associatie tussen gastro-oesofageale reflux (GERD)-symptomen1


1 Onder GERD klachten/symptomen wordt verstaan: zuur oprisping en/of brandend maagzuur


en slokdarmkanker (Lagergren et al. 1999). In de studies die we vonden was het

onderzoek vooral gericht op de associatie tussen slokdarmkanker en de duur,

frequentie en de aard van de aanwezige GERD-klachten. In een meta-analyse (met

een totaal cohort van 5.855 patiënten) was het risico op slokdarmkanker significant

hoger bij een hoge frequentie en langere duur van GERD-symptomen (tabel 3.8)

(Rubenstein and Taylor 2010).

In een prospectieve cohort studie (Hippisley-Cox and Coupland 2011) werd een

algoritme ontwikkeld op basis van klachten, symptomen en risicofactoren

(leeftijd, rookstatus en de symptomen slikstoornis (dysfagie), bloedbraken

(haematemesis), buikpijn, verlies van eetlust, gewichtsverlies en anemie) om

te voorspellen welke personen een hoog risico hebben op gastro-oesofageale

kanker (maag- en slokdarmkanker) in de komende twee jaar. Dit algoritme werd

onderzocht en gevalideerd onder meer dan 1,2 miljoen asymptomatische patiënten

uit huisartsenpraktijken. De toepassing van het algoritme, bij 10% verwijzingen

voor nader onderzoek, leidde tot een sensitiviteit van 77%, specificiteit van 91%, en

PVW van 1,2%. Dit betekent dat er veel personen een foutpositieve uitslag kregen,

waardoor een groot aantal individuen onnodig diagnostisch onderzoek moesten

ondergaan. Ook inclusie van de veel voorkomende GERD-symptomen in het algoritme

leidde niet tot verbetering van de positief voorspellende waarde (Hippisley-Cox en

Coupland 2011; 2012a; b). Bovendien waren er geen gegevens over het stadium van

slokdarmkanker beschikbaar. Het is dus niet duidelijk of met dit algoritme ook vroege

stadia kunnen worden ontdekt. Omdat het zeer aannemelijk is dat factoren als

passageklachten (dysfagie), gewichtsverlies en bloedbraken late symptomen zijn, is

het onwaarschijnlijk dat het algoritme tot vroegere detectie leidt.

Conclusies• Familiegeschiedenis, mannelijk geslacht, roken en de duur (> 10 jaar) en

frequentie (dagelijks tot wekelijks) van GERD-symptomen verhogen het risico op

slokdarmkanker.

• De belangrijkste hoogrisicogroep vormen de Barrett-slokdarmpatiënten.

Daarnaast zijn mogelijk hoogrisicogroepen aan te wijzen op basis van een

combinatie van risicofactoren, bijvoorbeeld bij ouderen mannen met GERD-

symptomen en familiegeschiedenis.

• Bij familiegeschiedenis en oudere mannen met GERD-symptomen kan worden

besloten om de patiënt te onderzoeken op Barrett-slokdarm.

Tabel3.8:GERD-symptomenendeassociatiemetslokdarmkanker.

Frequentie OR(95%BI)

Dagelijks (vs. < wekelijks of geen) GERD-symptomen 7,40 (4,94 –11,10)

Wekelijks (vs. minder of geen) GERD-symptomen 4,92 (3,90 –6,22)

Duur OR(95%BI)

> 20 jaar GERD-symptomen (vs. geen) 5,41 (2,45 –11,90)

< 10-15 jaar GERD -symptomen (vs. geen) 3,05 (1,51–6,08)

OR = odds ratio, BI = betrouwbaarheidsinterval.

Bron: Rubenstein and Taylor, 2010.


• Prospectief onderzoek is nodig om te bepalen of screening op bepaalde

polymorfismen bij refluxpatiënten die roken en/of oesophagitis hebben een

voorspellende waarde heeft voor het vinden van slokdarmkanker in een vroeg

stadium.

• Laaggradige dysplasie, endoscopisch zichtbare afwijkingen (nodulariteit), de

lengte van het Barrett-segment en oesophagitis zijn risicofactoren die kunnen

bijdragen aan de voorspelling van de ontwikkeling naar hooggradige dysplasie en

slokdarmkanker bij Barrett-slokdarmpatiënten.

• Het is aangetoond dat een aantal moleculaire biomarkers, zoals chromosomale

abnormaliteiten, p53 LOH en leukocyttelomeerlengte een hoge voorspellende

waarde voor de ontwikkeling naar hooggradige dysplasie en slokdarmkanker bij

Barrett-slokdarmpatiënten hebben. Deze worden momenteel verder onderzocht

in fase-4-onderzoek.

• Geen van de van de tot nu toe bestudeerde biomarkers voor de voorspelling van

maligne ontwikkeling vanuit Barrett-slokdarm hebben alle noodzakelijke fases

van onderzoek al doorlopen. Dat betekent dat de bruikbaarheid van een test op

basis van deze biomarkers nog moet worden vastgesteld in verder onderzoek.

• Voor de ontwikkeling van een risicoscore gebaseerd op een combinatie van

factoren, zoals een set van biomarkers, demografische, klinische en mogelijk

andere factoren, is grootschalig prospectief onderzoek nodig.

• Vroege ontdekking van slokdarmkanker aan de hand van klachten, symptomen

en risicofactoren is vrijwel niet mogelijk. Toepassing van een algoritme op

basis hiervan in een huisartspatiëntenpopulatie leidt tot veel foutpositieven,

waardoor een groot aantal individuen onnodig diagnostisch onderzoek moet

ondergaan. Verschillende klachten en symptomen, zoals passageklachten,

gewichtsverlies en bloedbraken treden pas op in een laat stadium.

3.6.3 Patientendoctor’sdelayIn de literatuur is weinig gepubliceerd over patient en doctor’s delay met betrekking

tot de diagnose slokdarmkanker. Van de 4 gevonden studies was er slechts 1 een

prospectieve studie met een steekproef groter dan 100 patiënten. De kleinere studies

waren bovendien retrospectief van opzet. In deze studies is onderzocht:

• Tijdsduur van eerste symptomen tot aan behandeling (T1-T4)

• Tijdsduur eerste symptomen tot aan de definitieve diagnose (T1-T3)

De geschatte mediane tijd van eerste symptomen tot aan behandeling (T1-T4)

varieerde tussen 15-20 weken. De geschatte mediane tijd tussen eerste symptomen

tot aan de definitieve diagnose (T1-T3) varieerde in de studies tussen de 6-17 weken.

De hogere schattingen zijn afkomstig van de grootste studie en kunnen als het

betrouwbaarst worden beschouwd (Grotenhuis et al. 2010).

Het effect van de tijdsduur op de stadiumverdeling is in twee studies onderzocht

(Martin et al. 1997; Wang et al. 2008a). Zowel voor de tijdsduur T1-T4 (eerste

symptomen en behandeling) als tijdsduur T1-T3 (eerste symptomen en diagnose)

werd een significante langere duur gevonden bij patiënten met een laat stadium

(III of IV) ten opzichte van patiënten met vroeg stadium (I of II). Belangrijk is echter

om na te gaan of een langere tijdsduur effect heeft op de overleving. Dit was in deze

studies niet onderzocht.

Het effect van de tijdsduur op de overleving was wel in de grotere studie onderzocht

(Grotenhuis et al. 2010). Het bleek dat een termijn van 3 maanden of langer


tussen eerste symptomen en diagnose geen significant effect had op de (overall)

5-jaarsoverleving. De lengte van de tijdsduur tussen diagnose en behandeling had

eveneens geen significant effect op de 5-jaarsoverleving.

Conclusies• De lengte van de tijdsduur tussen eerste symptomen en behandeling lijkt geen

effect te hebben op de overleving van slokdarmkanker, maar deze bevinding

is gebaseerd op slechts één studie. Het huidige gepubliceerde onderzoek is

onvoldoende om definitieve conclusies te trekken over het mogelijke effect van

diagnostic delay op de stadiumverdeling en overleving.

• Aangezien de specifieke symptomen van slokdarmkanker geassocieerd zijn met

een vergevorderd stadium van het adenocarcinoom lijkt de winst die te behalen

is door verkorting van patient en/of doctor’s delay gering. Echter, alertheid bij

symptomen blijft van belang.

3.6.4 ScreeningensurveillanceVroege ontdekking van slokdarmkanker gebeurt momenteel door patiënten

met een Barrett-slokdarm op te nemen in een surveillanceprogramma met als

doel patiënten met premaligne afwijkingen in een vroeg stadium te behandelen.

Dysplasiegradering bij Barrett-slokdarmpatiënten is de meest gebruikte marker

voor ontwikkeling naar hooggradige dysplasie en slokdarmkanker. Bij hooggradige

dysplasie kan er radiofrequentie ablatie of endoscopische therapie worden

toegepast. Bij stadium I zijn mucosale tumoren zonder metastasering geschikt voor

endoscopische therapie. Deze aandoeningen vormen de target voor surveillance.

Momenteel wordt er in Nederland niet gescreend op Barrett-slokdarm in de

algemene populatie, maar worden sommige patiënten met refluxsymptomen

en/of verdenking van Barrett-slokdarm doorverwezen naar de MDL-arts. Op dit

moment worden de meeste Barrett-slokdarmpatiënten tussen hun 60ste en 65ste

gediagnosticeerd. Mogelijk levert de set van biomarkers die mogelijk voortkomt

uit lopend onderzoek naar risicostratificatie bij Barrett-slokdarmsurveillance een

zinvolle screeningstest op. Bij voorkeur als deze op een niet-endoscopische wijze

kan worden toegepast, bijvoorbeeld met een bloedtest, een spons, een camerapil of

andere vorm van niet-invasieve beeldvorming.

3.6.4.1 ScreeningopBarrett-slokdarmEr wordt momenteel geen screening op Barrett-slokdarm uitgevoerd in de algemene

populatie. De huidige methode voor het diagnosticeren van een Barrett-slokdarm

is endoscopie. Bij verdenking van Barrett-slokdarm worden biopten genomen voor

histologische confirmatie. Deze methode leent zich minder goed voor grootschalige

toepassing in de algemene populatie, omdat deze vrij belastend is voor de patiënt.

Ook is endoscopisch onderzoek duur, vooral als ook nog histologisch onderzoek van

biopten wordt verricht.

De afgelopen jaren zijn er nieuwe diagnostische methoden ontwikkeld die goedkoper,

patiëntvriendelijker en gemakkelijker uit te voeren zijn. Zo hoeft met ultrathin endo-

scopie en string-capsule endoscopie (camerapil) geen sedatie te worden gebruikt. Een

niet-endoscopische methode voor de diagnose van Barrett-slokdarm is de cytosponge.

Met de cytosponge kan biomarkermateriaal worden verzameld. De patiënt slikt een

sponsje verbonden aan een draad in. Na een paar minuten kan het sponsje worden

verwijderd en wordt deze geanalyseerd op de aanwezigheid van Barrett-slokdarm.


Deze nieuwe methoden zijn ook goedkoper dan standaard endoscopie.

Er waren twee studies die het diagnostisch vermogen van deze nieuwe methoden

onderzochten. Eén hiervan was een prospectieve studie waarin het diagnostisch

vermogen van de cytosponge was onderzocht onder 504 huisartspatiënten die (meer

dan drie maanden) zuurremmers waren voorgeschreven. Voor het diagnosticeren

van Barrett-slokdarm (bij Barrett-segment van 1 cm of meer) bleek de cytosponge

een sensitiviteit van 73,3%, specificiteit van 93,8% en een positief voorspellende

waarde van 26,8% te hebben, bij het gebruik van gastroscopie als referentiecriterium

(gouden standaard) (Kadri et al. 2010). Ramirez et al. (2008) onderzochten het

diagnostisch vermogen van de string-capsule bij 100 refluxpatiënten die in verband

met hun klachten waren verwezen voor een endoscopie. Bij gebruik van histologie

als referentiecriterium was de sensitiviteit van de string-capsule endoscopie hoger

dan die van standaard endoscopie (93,5% vs. 87,1%), evenals de specificiteit (78,7% vs.

68,9%). De resultaten van beide studies zijn veelbelovend, maar moeten bevestigd

worden in grotere cohorten.

3.6.4.2 SurveillancevanBarrett-slokdarmpatiëntenDe vraag is of surveillance van Barrett-slokdarmpatiënten er toe leidt dat deelnemers

aan een surveillanceprogramma een grotere kans op overleving hebben dan Barrett-

slokdarmpatiënten die niet in surveillanceprogramma zijn opgenomen.

Drie cohortstudies, waarvan slechts één grootschalige, lijken aanwijzingen te

geven dat surveillance van Barrett-slokdarm gezondheidswinst oplevert (Cooper

et al. 2009; Ferguson and Durkin 2002; Roberts et al. 2010) (tabel 3.9). Twee

hiervan hebben onderzocht in welke mate surveillance/vroegere ontdekking

Tabel3.9:StudiesnaarheteffectopdeoverlevingvansurveillancevanBarrett-slokdarmpatiënten.

Studie Doelgroep Inclusie Surveillance-methode

Aantaldeel-nemers

OverlevingHGD/slokdarm-kankerinsurveillance

OverlevingHGD/slokdarm-kankerbuitensurveillance

Prospectief cohort, Roberts 2010

Barrett- slokdarm patiënten met metaplasie

1994-2001 Jaarlijkse endoscopie met quadrantic biopsies per 2 cm

302 50% (overall 5-jaarsover-leving)

2,7% (overall 5-jaarsover-leving)

Retrospectief cohort, Cooper 2009

Nieuw gediagnosti-ceerde patiënten met slokdarmkanker > 68 jaar

1994-2002 Endoscopie gehad (3 jaar tot 6 maanden vóór de diagnose slokdarmkanker)

2754 Endoscopie was geassocieerd met langere mediane overlevingsduur (in maanden) (HR 0,66; 95% BI 0,47-0,99)

-

Retrospectief cohort, Ferguson 2001

Barrett-slokdarm patiënten die resectie ondergingen wegens slokdarm-kanker

1980-2000 ≥ 4 maanden onder endoscopi-sche surveillance voor Barrett-slokdarm (ten tijde van diagnose slokdarmkanker)

80 84% (overall 5-jaarsover-leving)

19% (overall 5-jaarsover-leving)

HR = hazard ratio, BI = betrouwbaarheidsinterval.


van voorstadia van HGD/slokdarmkanker, een significante voorspeller is voor

een grotere overlevingskans ten opzichte van maligne diagnose bij de eerste

endoscopie. In beide studies blijkt dat Barrett-slokdarmdiagnose ruim voor de HGD/

slokdarmadenocarcinoomdiagnose een significante voorspeller is voor verbetering

van de overlevingskans. Geen van deze studies had echter een gerandomiseerd

design waarbij een goed vergelijkbare controlegroep wordt gehanteerd, waardoor

de effectiviteit van screening en/of surveillance van Barrett-slokdarm in termen van

daling van morbiditeit en mortaliteit niet onomstotelijk kon worden aangetoond.

3.6.4.3 KosteneffectiviteitIn hoeverre screening op Barrett-slokdarm gevolgd door surveillance bij ontdekking

van een Barrett-slokdarm kosteneffectief is, was onderzocht in zes modelleerstudies

(tabel 3.10). Ten opzichte van geen screening leverde gebruik van standaard

endoscopie meer quality adjusted life years (QALY) op (Gupta et al. 2011; Inadomi et

al. 2003; Rubenstein and Inadomi 2006; Sonnenberg et al. 2002). Dit betekent dat

met dergelijke screening gezondheidswinst kan worden behaald. Deze studie

wees echter uit dat screening met standaard endoscopie wel gepaard gaat met

Tabel3.10:ModelleerstudiesvanscreeningopBarrett-slokdarm(nadediagnoseBarrett-slokdarmkwamenpatiëntenineensurveillanceprogramma).

Studie Doelgroep Screeningsmethode Surveillancemethode Opmerking QALYs Gemiddeldekostenperpatiënt ICER/QALY

Rubenstein and Inadomi (2006)

50-jarige kaukasische mannen met GERD

a) Geen screeningb) Eénmalige endoscopie

a) Geen surveillanceb) ND elke 3 jaar, LGD elke 6 maan-

den, HGD elke 3 maanden

a) 16,466b) 16,637

a) $ 104 b) $ 2443

a) -b) $ 13.721*

Gupta et al. (2011) 50-jarige mannen die colonoscopie screening ondergingen

a) Geen screeningb) Eénmalige endoscopiec) Eénmalige endoscopied) Eénmalige endoscopie

a) Geen surveillanceb) Geen surveillancec) ND elke 3 jaar, LGD elk jaar, HGD

elke 3 maandend) ND elke 3 jaar, LGD elk jaar, HGD

elke 3 maanden

c) Deel volgt surveillancerichtlijnen, deel van HGD/mucosal AC patienten krijgt ET

d) Iedereen volgt surveillancericht-lijnen, alle HGD/mucosal AC patienten krijgen ET

a) 18,0789b) 18,0828c) 18,0839d) 18,0849

a) $ 479,90b) $ 933,40c) $ 960,70d) $ 957,00

a) -b) $ 115.664*c) $ 95.559* d) $ 79.882*

Inadomi et al. (2003)

50-jarige blanke mannen met GERD

a) Geen screeningb) Eénmalige endoscopiec) Eénmalige endoscopie

a) Geen surveillanceb) ND geen surveillance, LGD elke 6

maanden, HGD elke 3 maandenc) ND surveillance elke 5 jaar, LGD

elke 6 maanden, HGD elke 3 maanden

c) ND surveillance: meerdere scenario’s zijn beschikbaar

a) 16,466b) 16,624c) 16,624

a) $ 104b) $ 1748c) $ 2053

a) -b) $ 10.440**c) $ 12.336*

Sonnenberg et al. (2002)

60-jarige Barrett-slokdarm patiënten

a) Geen surveillanceb) Alle BE elke 2 jaar

- a) $ 7829b) $ 12257

a) –b) $ 16.965*/UALY

Benaglia et al. (2013)


a) Geen screeningb) Eénmalige endoscopiec) Eénmalige cytosponge

a) Geen surveillanceb) ND elke 3 jaar, LGD elke 6

maanden, HGD ETc) ND elke 3 jaar, LGD elke 6 maan-

den, HGD ET

a) 17,964b) 17,977c) 17,979

a) $ 132b) $ 431c) $ 373

a) –b) $ 22.167*c) $ 15.724*

Nietert et al. (2003)


a) Geen screeningb) Eénmalige standaard endoscopie c) Eénmalige ultrathin endoscopie

a) Geen surveillanceb) ND, LGD elke 2 jaar, HGD

slokdarmresectiec) ND, LGD elke 2 jaar, HGD

slokdarmresectie

a) 19,3266b) 19,3329c) 19,3366

a) $ 11785b) $ 12332c) $ 12119

a) –b) $ 86.833*c) $ 55.764*

* Vergeleken met geen screening en geen surveillance. ICER = incremental cost-effectiveness ratio, QALY = quality adjusted life year, UALY = unadjusted life years,

** Surveillance van enkel dysplastische BO patiënten vergeleken met geen screening en geen surveillance. GERD = gastro-oesofageale refluxziekte, ND = niet dysplastische Barrett-slokdarm, LGD = laaggradige dysplasie,

HGD = hooggradige dysplasia, ET = endotherapie, AC = adenocarinoom.

Tabel3.10:ModelleerstudiesvanscreeningopBarrett-slokdarm(nadediagnoseBarrett-slokdarmkwamenpatiëntenineensurveillanceprogramma).

Studie Doelgroep Screeningsmethode Surveillancemethode Opmerking QALYs Gemiddeldekostenperpatiënt ICER/QALY

Rubenstein and Inadomi (2006)


a) Geen screeningb) Eénmalige endoscopie

a) Geen surveillanceb) ND elke 3 jaar, LGD elke 6 maan-

den, HGD elke 3 maanden

a) 16,466b) 16,637

a) $ 104 b) $ 2443

a) -b) $ 13.721*

Gupta et al. (2011) 50-jarige mannen die colonoscopie screening ondergingen

a) Geen screeningb) Eénmalige endoscopiec) Eénmalige endoscopied) Eénmalige endoscopie

a) Geen surveillanceb) Geen surveillancec) ND elke 3 jaar, LGD elk jaar, HGD

elke 3 maandend) ND elke 3 jaar, LGD elk jaar, HGD

elke 3 maanden

c) Deel volgt surveillancerichtlijnen, deel van HGD/mucosal AC patienten krijgt ET

d) Iedereen volgt surveillancericht-lijnen, alle HGD/mucosal AC patienten krijgen ET

a) 18,0789b) 18,0828c) 18,0839d) 18,0849

a) $ 479,90b) $ 933,40c) $ 960,70d) $ 957,00

a) -b) $ 115.664*c) $ 95.559* d) $ 79.882*

Inadomi et al. (2003)

50-jarige blanke mannen met GERD

a) Geen screeningb) Eénmalige endoscopiec) Eénmalige endoscopie

a) Geen surveillanceb) ND geen surveillance, LGD elke 6

maanden, HGD elke 3 maandenc) ND surveillance elke 5 jaar, LGD

elke 6 maanden, HGD elke 3 maanden

c) ND surveillance: meerdere scenario’s zijn beschikbaar

a) 16,466b) 16,624c) 16,624

a) $ 104b) $ 1748c) $ 2053

a) -b) $ 10.440**c) $ 12.336*

Sonnenberg et al. (2002)

60-jarige Barrett-slokdarm patiënten

a) Geen surveillanceb) Alle BE elke 2 jaar

- a) $ 7829b) $ 12257

a) –b) $ 16.965*/UALY

Benaglia et al. (2013)


a) Geen screeningb) Eénmalige endoscopiec) Eénmalige cytosponge

a) Geen surveillanceb) ND elke 3 jaar, LGD elke 6

maanden, HGD ETc) ND elke 3 jaar, LGD elke 6 maan-

den, HGD ET

a) 17,964b) 17,977c) 17,979

a) $ 132b) $ 431c) $ 373

a) –b) $ 22.167*c) $ 15.724*

Nietert et al. (2003)


a) Geen screeningb) Eénmalige standaard endoscopie c) Eénmalige ultrathin endoscopie

a) Geen surveillanceb) ND, LGD elke 2 jaar, HGD

slokdarmresectiec) ND, LGD elke 2 jaar, HGD

slokdarmresectie

a) 19,3266b) 19,3329c) 19,3366

a) $ 11785b) $ 12332c) $ 12119

a) –b) $ 86.833*c) $ 55.764*

* Vergeleken met geen screening en geen surveillance. ICER = incremental cost-effectiveness ratio, QALY = quality adjusted life year, UALY = unadjusted life years,

** Surveillance van enkel dysplastische BO patiënten vergeleken met geen screening en geen surveillance. GERD = gastro-oesofageale refluxziekte, ND = niet dysplastische Barrett-slokdarm, LGD = laaggradige dysplasie,

HGD = hooggradige dysplasia, ET = endotherapie, AC = adenocarinoom.


hogere kosten ten opzichte van geen screening. Betere uitvoering van de richtlijnen

met betrekking tot de surveillance-intervallen en het verhogen van het aantal

endotherapieën bij patiënten met hooggradige dysplasie kan leiden tot gunstigere

kosten (Gupta et al. 2011). Surveillance van patiënten zonder dysplasie leverde geen

extra QALY’s op ten opzichte van surveillance van patiënten met dysplasie (Inadomi

et al. 2003). Ook is surveillance beperkt tot dysplastische patiënten kosteneffectiever

dan surveillance bij alle Barrett-slokdarmpatiënten. Ook de review van Hirst et

al. (2011) concludeert dat het niet waarschijnlijk is dat surveillance van Barrett-

slokdarmpatiënten zonder dysplasie kosteneffectief is. Screening met de cytosponge

resulteerde in een hoger aantal QALY’s in combinatie met lagere kosten ten opzichte

van de standaard endoscopie (Benaglia et al. 2013). De cytosponge is daarmee

kosteneffectiever dan standaard endoscopie. Nietert et al. (2003) evalueerde het

gebruik van de ultrathin endoscopie ten opzichte van de standaard endoscopie. Het

bleek dat ook ultrathin endoscopie kosteneffectiever is dan standaard endoscopie.

In deze kostenevaluaties van verschillende screeningen surveillancescenario’s

van Barrett-slokdarm valt op dat de incremental cost-effectiveness ratios (ICER) sterk


uiteenlopen. Elk model is uiteraard afhankelijk van bepaalde aannames voor de

invoerwaarden. De grote verschillen in ICERs kunnen verklaard worden uit de

verschillende strategieën voor het surveillanceprogramma dat na de screening

wordt ingezet. Daarnaast is ook het moment van behandeling en soort behandeling

van grote invloed. In Nietert et al. (2003) wordt bijvoorbeeld een slokdarmresectie

toegepast bij hooggradige dysplasie en slokdarmkanker, terwijl hooggradige

dysplasie in andere modellen met recentere, goedkopere en minder invasieve

methoden wordt behandeld of zelfs helemaal niet wordt behandeld.

De kosteneffectiviteit van de screening gevolgd door surveillance bleek het meest

beïnvloedbaar door de parameter voor de kans op slokdarmadenocarcinoom in

Barrett-slokdarm, terwijl de schatting hiervoor zeer onzeker is. De effectiviteit van

een screeningen surveillanceprogramma kan te gunstig uitpakken als het aantal

slokdarmtumoren dat zich bij Barrett-slokdarmpatiënten zal ontwikkelen te groot

wordt ingeschat.

Conclusies• Gezondheidswinst, dat wil zeggen sterftereductie en betere kwaliteit van

leven, door vroege opsporing van slokdarmkanker middels surveillance van

Barrett-slokdarmpatiënten lijkt mogelijk. Maar voor definitieve conclusies is

gerandomiseerd onderzoek nodig. Alle internationale richtlijnen adviseren

echter endoscopische surveillance van Barrett-slokdarmpatiënten.

• Uit modelleerstudies blijkt dat de aantallen levensjaren, aangepast voor kwaliteit

van leven, in scenario’s met screening en/of surveillance groter zijn dan in scenario’s

zonder screening of surveillance. De kans op progressie van Barrett-slokdarm naar

HGD/slokdarmadenocarcinoom is een bepalende factor voor de kosteneffectiviteit.

Surveillance van Barrett-slokdarmpatiënten met dysplasie is meer kosteneffectief

dan surveillance van Barrett-slokdarmpatiënten zonder dysplasie. Risicostratificatie

naar dysplasiegraad is daarom een mogelijke oplossing.

• String-capsule endoscopie en de cytosponge zijn mogelijk een alternatief voor

standaard endoscopie voor screening op Barrett-slokdarm

• Momenteel is er onvoldoende bewijs voor het nut van endoscopische screening

op Barrett-slokdarm op populatieniveau.

3.7 Watziterindepijplijn?

De belangrijkste Nederlandse prospectieve studie, uitgevoerd door het

ErasmusMC en AMC, is gericht op het gebruik van de FISH-test (Fluorescentie-In-

Situ-Hybridisatie) en cytologieborstels (oesophageal brushes) ten behoeve van

betere risicostratificatie en identificatie van patiënten met de hoogste kans op

kwaadaardige veranderingen van de slokdarm. In het UMC Utrecht start binnenkort

een multicenter prospectief onderzoek naar de potentie van een panel van

microRNA’s in bloed voor de detectie van Barrett-slokdarm.

Tabel 3.11 geeft de voor dit rapport relevante internationale lopende onderzoeken

weer. Nederlandse cohorten zijn aangesloten bij de internationale initiatieven. Het

ErasmusMC, het AMC en het UMC Utrecht leveren een van de grootste bijdragen aan

patiëntgegevens aan het Esophageal Adenocarcinoma Genetics Consortium (o.l.v.

prof. Janusz Jankowski, Oxford) in het Verenigd Koninkrijk.


3.8 Conclusies,implicatiesvoorpraktijken

onderzoek,enaanbevelingen

3.8.1 Conclusiem.b.t.vroegeontdekking

Klachtenensymptomen• Vroege ontdekking aan de hand van (combinaties van) klachten en symptomen

is vrijwel niet mogelijk. Verschillende klachten en symptomen, zoals passage-

klachten, gewichtsverlies en bloedbraken treden pas op in een laat stadium. De

frequentie en duur van gastro-oesofageale refluxsymptomen verhogen het risico

op slokdarmkanker, maar de bruikbaarheid voor vroege ontdekking is laag omdat

deze symptomen vaak voorkomen.

Risicofactorenvoorslokdarmkanker• Patiënten met een Barrett-slokdarmdiagnose hebben een verhoogd risico op

slokdarmkanker, evenals individuen met slokdarmkanker in de familie en mensen

met overgewicht. Ook rokers en mannen lopen meer risico op slokdarmkanker.

• De aanwezigheid van genetische polymorfismen bij rokers, namelijk actieve

GSTM1 en GSTT1, lijken eveneens het risico op slokdarmkanker sterker te verhogen.

Tabel3.11:Lopendeinternationaleinitiatieven.

Onderzochtaspect Initiatief(nemer) Doel Aanvullendeinformatie

RisicofactorenvoordeontwikkelingvanslokdarmkankervanuitBarrett-slokdarm

Fitzgerald, RC; UK Relatie tussen Barretts metaplasie en carcino genese; identificeren van hoogrisicogroepen voor de ontwikkeling van AC (met nieuwe screenings methode op basis van biomarkers) en inzicht in de moleculaire pathogenese van AC

Trial

Screeningmetdecytosponge

BEST2,

http://public.ukcrn.org.

uk/search/StudyDetail.

aspx?StudyID=9461

Vaststellen of een nieuwe methode, nl. de cytosponge gekoppeld aan een moleculaire test, een geschikt alternatief biedt voor het ontdekken van Barrett-slokdarm in de algemene populatie

500-700 cases and 500-700 controls Studieduur; 3 jaar in 4 ziekenhuizen (UK) met expertise m.b.t. Barrett-slokdarm

SurveillancevanBarrett-slokdarmpatiënten

BOSS studie (Barrett’s Oesophagus Surveillance Study), Barr, H; UK

Effectiviteit van surveillance van Barrett-slokdarmpatiënten

RCT; Randomisatie van 2500 Barrett-slokdarmpatiënten onder surveillance die elke 2 jaar een endoscopie ondergaan

http://www.erasmusmc.nl/

gastrolab/areas/oesophagus/

Chemopreventie ASPECT; Jankowski, J; UK Fase 3 studie, RCT van aspirine en esoprazole chemopreventie bij Barretts metaplasie

Deze loopt nog 4-5 jaar. Zie:

http://www.octo-oxford.org.

uk/alltrials/infollowup/

aspect.html

AC= adenocarcinoom van de slokdarm.

http://public.ukcrn.org.uk/search/StudyDetail.aspx?StudyID=9461



http://www.erasmusmc.nl/gastrolab/areas/oesophagus/

http://www.erasmusmc.nl/gastrolab/areas/oesophagus/

http://www.octo-oxford.org.uk/alltrials/infollowup/aspect.html




RisicofactorenvoorBarrett-slokdarm• Mannen en personen met een verhoogde taille-heupverhouding hebben een

matig verhoogd risico op het ontwikkelen van Barrett-slokdarm, maar de

bruikbaarheid van deze risicofactoren voor vroege ontdekking van Barrett-

slokdarm lijkt niet hoog.

RisicofactorenbijBarrett-slokdarmpatiënten• De aanwezigheid van dysplasie, endoscopisch zichtbare afwijkingen, oesophagitis

en een (langere) lengte van het Barrett-slokdarmsegment zijn voorspellend voor

de ontwikkeling van slokdarmkanker bij Barrett-slokdarm patiënten en mogelijk

bruikbaar voor risicostratificatie binnen Barrett-slokdarm patiënten.

• Er zijn aanwijzingen dat een aantal moleculaire biomarkers (waaronder

chromosomale abnormaliteit, p53 LOH en leukocyttelomeerlengte) een

voorspellende waarde hebben voor de ontwikkeling van slokdarmkanker bij

Barrett-slokdarmpatiënten. Deze biomarkers zijn daarom mogelijk bruikbaar

voor risicostratificatie.

Delay• Er is te weinig onderzoek beschikbaar om antwoord te geven op de vraag of

een vertraging in de diagnosestelling leidt tot een slechtere prognose van

slokdarmkanker. Specifieke symptomen van slokdarmkanker zijn waarschijnlijk

geassocieerd met een vergevorderd stadium, waardoor de gezondheidswinst

die te behalen is door verkorting van delay (de tijd tussen mogelijk klachten en

symptomen en onderzoek en diagnose) mogelijk gering is.

Screeningensurveillance

Screening

• Er zijn geen bruikbare biomarkers voor het ontdekken van Barrett-slokdarm of

slokdarmkanker in de algemene populatie.

• Er is onvoldoende bewijs voor de effectiviteit van endoscopische screening

op Barrett-slokdarm in de algemene populatie, dat wil zeggen of dergelijke

screening leidt tot een reductie van de sterfte.

• De kosteneffectiviteit van screening op Barrett-slokdarm van 50-jarige mannen

met gastro-oesofageale refluxsymptomen (gevolgd door surveillance na

ontdekking van Barrett-slokdarm) is alleen in modelleerstudies onderzocht. Uit

deze modelleerstudies blijkt dat er meer levensjaren, aangepast voor kwaliteit

van leven (quality adjusted life-years), worden gewonnen in scenario’s met

screening en/of surveillance dan in scenario’s zonder screening of surveillance.

• String-capsule endoscopie, ultrathin endoscopie en de cytosponge zijn mogelijk

alternatieven voor de huidige conventionele endoscopie voor screening op

Barrett-slokdarm bij refluxpatiënten.

Surveillance

• Gezondheidswinst door vroege opsporing van slokdarmkanker lijkt mogelijk,

door middel van surveillance van Barrett-slokdarmpatiënten. Echter, voor

definitieve conclusies is gerandomiseerd onderzoek nodig. Internationale

richtlijnen adviseren op dit moment al endoscopische surveillance van Barrett-

slokdarmpatiënten.


Effectvanscreeningen/ofsurveillanceopsterftereductieen/ofverbeterdeoverleving• De kans op progressie van Barrett-slokdarm naar hooggradige dysplasie of

slokdarm kanker is een bepalende factor voor de kosteneffectiviteit van surveil-

lance. Surveillance van Barrett-slokdarm patiënten met dysplasie is meer kosten-

effectief dan surveillance van Barrett-slokdarmpatiënten zonder dysplasie.

3.8.2 Implicatiesvoordepraktijk• Er is behoefte aan om het enige bekende voorstadium van slokdarmkanker,

Barrett-slokdarm, beter te kunnen diagnosticeren, maar er zijn hiervoor nog

weinig mogelijkheden op basis van risicofactoren en klachten en symptomen.

Wel stelt een Nederlandse richtlijn (in ontwikkeling) dat het aanvragen van

aanvullende diagnostiek (gastroscopie) vanuit de eerste lijn, gericht op het

stellen van de diagnose Barrett-slokdarm, overwogen kan worden bij blanke

mannen ouder dan 50 jaar met langdurige (>5 jaar) ernstige (dagelijkse)

refluxklachten en bij personen met een familiegeschiedenis van slokdarmkanker.

• Risicostratificatie naar dysplasiegraad binnen Barrett-slokdarmpatiënten wordt

aanbevolen. Er is bij pathologen behoefte aan een objectieve methode voor de

vaststelling van de dysplasiegraad, aan de hand van morfologische kenmerken

en/of biomarkers.

• Dysplasie in combinatie met de lengte van Barrett-segment, oesophagitis en

endoscopisch zichtbare afwijkingen kunnen als voorspellende set voor risico-

stratificatie bruikbaar zijn.

3.8.3 Implicatiesvooronderzoek• Er moet een objectieve methode worden ontwikkeld voor de vaststelling van de

dysplasiegraad (morfologische kenmerken).

• Onderzocht moet worden of screening op Barrett-slokdarm in de algemene

populatie wel effectief kan zijn bij gebruik van de eerder genoemde nieuwe

screeningstechniek en een combinatie van hoogrisicofactoren zoals GERD-

symptomen, familiegeschiedenis, mannelijk geslacht en roken of een set van

genetische polymorfismen.

• In prospectief onderzoek moet onderzocht moet worden of biomarkers die

de progressie van Barrett-slokdarm naar slokdarmkanker lijken te kunnen

voorspellen, daadwerkelijk ingezet kunnen worden als screeningstest om

slokdarmkanker in een vroeger stadium te kunnen ontdekken.

• Voor de ontwikkeling van een voorspellende set van biomarkers en demografische,

klinische en mogelijk andere factoren is grootschalig prospectief onderzoek nodig,

vermoedelijk op basis van multicenter samenwerkingsverbanden.

3.8.4 Eindconclusie

Winsttebehalen• Zolang er geen bruikbare screeningstesten voor de identificatie van Barrett-slok-

darm patiënten in de algemene populatie beschikbaar zijn en er geen andere

hoogrisicogroepen dan Barrett-slokdarmpatiënten bekend zijn, is er alleen winst

te verwachten door middel van surveillance van Barrett-slokdarmpatiënten met

dysplasie en risicostratificatie op basis van in nader onderzoek vast te stellen

factoren/biomarkers.


Knelpunten• Barrett-slokdarmpatiënten zijn vaak asymptomatisch. Er is nog geen

kosteneffectieve methode om Barrett-slokdarmpatiënten door middel van en

patiëntvriendelijke en geaccepteerde screeningsmethode in de algemene populatie

op te sporen. Grove schattingen geven aan dat een groot percentage (tussen de

92-98%) van de patiënten met Barrett-slokdarm niet tijdig wordt gediagnosticeerd.

• Op dit moment zijn patiënten met Barrett-slokdarm de enige hoogrisicogroep

waarin vroege opsporing van slokdarmkanker mogelijk is.

• De kosten van een surveillance- en/of screeningsprogramma zijn relatief hoog

doordat slechts een klein deel van de Barrett-slokdarmpatiënten hooggradige

dysplasie of slokdarmkanker ontwikkelt.

• In onderzoek bestaat variabiliteit in pathologische interpretatie doordat

dysplastisch weefsel endoscopisch niet of nauwelijks te onderscheiden is van

normaal cilinderepitheel en de histologische gradering van de ernst van de

dysplasie onderhevig is aan een hoge mate van subjectiviteit. Daarnaast komt

sampling error bij het nemen van biopten voor.

Kansen• String-capsule endoscopie (sensitiever), ultrathin endoscopie (goedkoper) en

de cytosponge (minder invasief) zijn mogelijk alternatieven voor de huidige

conventionele endoscopie voor screening op Barrett-slokdarm.

3.8.5 Aanbevelingen• Onderzoek moet vast stellen welke Barrett-slokdarmpatiënten met risico

op het ontwikkelen van slokdarmkanker opgenomen moeten worden in een

surveillanceprogramma, o.a. door analyse van risicofactoren voor en biomarkers

bij kanker- en voorloperstadia.

• Voor het opsporen van patiënten met een Barrett-slokdarm waarvoor

surveillance nodig is, is onderzoek nodig gericht op de ontwikkeling van een

patiëntvriendelijkere methode.

• Onderzoek moet vaststellen welke surveillancestrategie moet worden gevolgd

voor Barrett-slokdarmpatiënten at risk voor slokdarmkanker.

• Onderzoek gericht op de ontwikkeling van een objectieve methode voor het

definiëren van dysplasie, op basis van met name morfologische kenmerken, moet

worden bevorderd.

• Onderzoek moet vaststellen welke behandelingen noodzakelijk zijn voor

Barrett-slokdarmpatiënten, rekening houdend met de aanwezigheid en ernst van

dysplasie in de Barrett-slokdarm.

• Van belang hiervoor is dat alle gediagnosticeerde Barrett-slokdarmpatiënten

worden opgenomen in de nu lopende onderzoekscohorten in Nederland.

3.9 Referenties

Benaglia T et al. (2013) Health benefits and cost effectiveness of endoscopic and

nonendoscopic cytosponge screening for Barrett’s esophagus. Gastroenterology

144: 62-73 e6

Bhat S et al. (2011) Risk of malignant progression in Barrett’s esophagus patients:

results from a large population-based study. J Natl Cancer Inst 103: 1049-57


Casson AG et al. (2005) Polymorphisms in DNA repair genes in the molecular

pathogenesis of esophageal (Barrett) adenocarcinoma. Carcinogenesis 26: 1536-41

Casson AG et al. (2006) Genetic polymorphisms of microsomal epoxide hydroxylase

and glutathione S-transferases M1, T1 and P1, interactions with smoking, and risk

for esophageal (Barrett) adenocarcinoma. Cancer Detect Prev 30: 423-31

Chak A et al. (2002) Familial aggregation of Barrett’s oesophagus, oesophageal

adenocarcinoma, and oesophagogastric junctional adenocarcinoma in

Caucasian adults. Gut 51: 323-8

Cooper GS et al. (2009) Receipt of previous diagnoses and endoscopy and outcome

from esophageal adenocarcinoma: a population-based study with temporal

trends. Am J Gastroenterol 104: 1356-62

De Jonge PJ et al. (2013) Barrett’s oesophagus: epidemiology, cancer risk and

implications for management. Gut

De Jonge PJ et al. (2010) Risk of malignant progression in patients with Barrett’s

oesophagus: a Dutch nationwide cohort study. Gut 59: 1030-6

Den Hoed CM et al. (2011) The minimal incubation period from the onset of Barrett’s

oesophagus to symptomatic adenocarcinoma. Br J Cancer 105: 200-5

Dias Pereira A et al. (2007) Cancer risk in Barrett’s oesophagus. Eur J Gastroenterol

Hepatol 19: 915-8

Edelstein ZR et al. (2009) Risk factors for Barrett’s esophagus among patients with

gastroesophageal reflux disease: a community clinic-based case-control study.

Am J Gastroenterol 104: 834-42

Ferguson MK and Durkin A (2002) Long-term survival after esophagectomy for

Barrett’s adenocarcinoma in endoscopically surveyed and nonsurveyed patients.

J Gastrointest Surg 6: 29-35; discussion 36

Gilbert EW et al. (2011) Barrett’s esophagus: a review of the literature. J Gastrointest

Surg 15: 708-18

Gough MD et al. (2005) Prediction of malignant potential in reflux disease: are

cytokine polymorphisms important? Am J Gastroenterol 100: 1012-8

Grotenhuis BA et al. (2010) Delay in diagnostic workup and treatment of esophageal

cancer. J Gastrointest Surg 14: 476-83

Gupta N et al. (2011) Endoscopy for upper GI cancer screening in the general

population: a cost-utility analysis. Gastrointest Endosc 74: 610-624 e2

Hage M et al. (2004) Oesophageal cancer incidence and mortality in patients with

long-segment Barrett’s oesophagus after a mean follow-up of 12.7 years. Scand J

Gastroenterol 39: 1175-9

Hippisley-Cox J and Coupland C (2011) Identifying patients with suspected gastro-

oesophageal cancer in primary care: derivation and validation of an algorithm. Br

J Gen Pract 61: e707-14

Hippisley-Cox J and Coupland C (2012a) Identifying patients with suspected

pancreatic cancer in primary care: derivation and validation of an algorithm. Br J

Gen Pract 62: e38-45

Hippisley-Cox J and Coupland C (2012b) Identifying women with suspected ovarian

cancer in primary care: derivation and validation of algorithm. BMJ 344: d8009

Hirst NG et al. (2011) Is endoscopic surveillance for non-dysplastic Barrett’s esophagus

cost-effective? Review of economic evaluations. J Gastroenterol Hepatol 26: 247-54

Hur C et al. (2013) Trends in esophageal adenocarcinoma incidence and mortality.

Cancer 119: 1149-58

IKNL (2011) Nederlandse Kankerregistratie. IKNL


IKNL (2012) Nederlandse Kankerregistratie. IKNL

Inadomi JM et al. (2003) Screening and surveillance for Barrett esophagus in high-risk

groups: a cost-utility analysis. Ann Intern Med 138: 176-86

Jin Z et al. (2009) A multicenter, double-blinded validation study of methylation

biomarkers for progression prediction in Barrett’s esophagus. Cancer Res 69:

4112-5

Kadri SR et al. (2010) Acceptability and accuracy of a non-endoscopic screening test

for Barrett’s oesophagus in primary care: cohort study. BMJ 341: c4372

Kaneshiro DK et al. (2011) Clinical significance of the duplicated muscularis

mucosae in Barrett esophagus-related superficial adenocarcinoma. Am J Surg

Pathol 35: 697-700

Kruyt PM et al. (1997) Barrett-oesophagus en Barretcarcinoom. NTvG 141: 869-73

Martin IG et al. (1997) Delays in the diagnosis of oesophagogastric cancer: a

consecutive case series. Bmj 314: 467-70

Moons LM et al. (2005) IL-1 RN polymorphism is not associated with Barrett’s

esophagus and esophageal adenocarcinoma. Am J Gastroenterol 100: 2818

Nason KS et al. (2011) Gastroesophageal reflux disease symptom severity, proton

pump inhibitor use, and esophageal carcinogenesis. Arch Surg 146: 851-8

Nietert PJ et al. (2003) Cost-effectiveness of screening a population with chronic

gastroesophageal reflux. Gastrointest Endosc 57: 311-8

Pandeya N et al. (2008) Associations of duration, intensity, and quantity of smoking

with adenocarcinoma and squamous cell carcinoma of the esophagus. Am J

Epidemiol 168: 105-14

Pepe MS et al. (2001) Phases of biomarker development for early detection of cancer.

J Natl Cancer Inst 93: 1054-61

Post PN et al. (2007) Rising incidence of clinically evident Barrett’s oesophagus in

The Netherlands: a nation-wide registry of pathology reports. Scand J

Gastroenterol 42: 17-22

Prasad GA et al. (2010) Predictors of progression in Barrett’s esophagus: current

knowledge and future directions. Am J Gastroenterol 105: 1490-1502

Ramirez FC et al. (2008) Screening of Barrett’s esophagus with string-capsule

endoscopy: a prospective blinded study of 100 consecutive patients using

histology as the criterion standard. Gastrointest Endosc 68: 25-31

Roberts KJ et al. (2010) Long-term survival and cost analysis of an annual Barrett’s

surveillance programme. Eur J Gastroenterol Hepatol 22: 399-403

Rubenstein JH and Inadomi JM (2006) Defining a clinically significant adverse impact

of diagnosing Barrett’s esophagus. J Clin Gastroenterol 40: 109-15

Rubenstein JH and Taylor JB (2010) Meta-analysis: the association of oesophageal

adenocarcinoma with symptoms of gastro-oesophageal reflux. Aliment

Pharmacol Ther 32: 1222-7

Rugge M et al. (2012) Barrett’s esophagus and adenocarcinoma risk: the experience of

the North-Eastern Italian Registry (EBRA). Ann Surg 256: 788-94; discussion 794-5

Sikkema M et al. (2011) Predictors for neoplastic progression in patients with Barrett’s

Esophagus: a prospective cohort study. Am J Gastroenterol 106: 1231-8

Sonnenberg A et al. (2002) Medical decision analysis of endoscopic surveillance

of Barrett’s oesophagus to prevent oesophageal adenocarcinoma. Aliment

Pharmacol Ther 16: 41-50

Van Soest EM et al. (2005) Increasing incidence of Barrett’s oesophagus in the

general population. Gut 54: 1062-6


Wang J et al. (2008a) The symptom-to-treatment delay and stage at the time of

treatment in cancer of esophagus. Jpn J Clin Oncol 38: 87-91

Wang JS and Canto MI (2010) Predicting Neoplastic Progression in Barrett’s

Esophagus. Ann Gastroentol Hepatol 1: 1-10

Wang KK and Sampliner RE, Practice Parameters Committee of the American College

of G (2008b) Updated guidelines 2008 for the diagnosis, surveillance and therapy

of Barrett’s esophagus. Am J Gastroenterol 103: 788-97

‘De unieke samenwerking in

Nederland op het gebied van vroege

ontdekking van alvleesklierkanker

gaat een schat aan informatie

opleveren, die gaat helpen bij het

voorspellen van het risico op het

ontwikkelen van kanker en de

behandeling van voorstadia bij

hoogrisicopatiënten.’

Prof. dr. Marco Bruno

85Vroege ontdekking van adenocarcinoom van de alvleesklier

4 Vroegeontdekkingvanadenocarcinoomvandealvleesklier

4.1 Inleiding

In Nederland is 2% van alle nieuw gediagnostiseerde kankergevallen het gevolg van

alvleesklierkanker. In 2012 waren er 2.318 nieuwe gevallen van alvleesklierkanker.

Alvleesklierkanker neemt de 10e plaats bij mannen en de 8e plaats bij vrouwen in van

meest voorkomende tumorsoorten in Nederland. Alvleesklierkanker is daarentegen

wel de vierde doodsoorzaak als gevolg van kanker, verantwoordelijk voor 6% van

alle sterfgevallen door kanker (IKNL, geraadpleegd 2013; cijfersoverkanker.nl). Het

absoluut aantal sterfgevallen neemt jaarlijks toe en bedroeg 2.568 overledenen in

2012. Deze trend is waarneembaar bij zowel mannen als vrouwen (CBS Statline).

De prognose voor patiënten met alvleesklierkanker is slecht: de 5-jaarsoverleving

van alvleesklierkanker (inclusief de niet-adenocarcinomen) bedroeg in 2006-2010 6%

(vergeleken met 86% voor borstkanker) (IKNL geraadpleegd 2013; cijfersoverkanker.nl),

vanwege het late stadium van de ziekte bij de diagnose. Het blijkt dat patiënten bij

wie alvleesklierkanker bij toeval is ontdekt een langere mediane overleving hebben

dan patiënten bij wie alvleesklierkanker is gediagnosticeerd na het ontstaan van

klachten (Winter, Cameron et al. 2006). Deze gegevens ondersteunen het belang

van detectie en behandeling van premaligne afwijkingen of kleine asymptomatische

alvleeskliertumoren, zodat maligne progressie voorkomen kan worden of de kans op

genezing groter is.

Alvleesklierkanker omvat verschillende typen tumoren. Deze tumoren verschillen in

het weefsel waaruit ze ontstaan. Dit hoofdstuk richt zich op het adenocarcinoom,

het meest voorkomende (ca. 90%) type kanker van de alvleesklier, dat ontstaat

in de buisjes die de spijsverteringsenzymen afvoeren. Voor de leesbaarheid

wordt alvleesklierkanker i.p.v. ductaal adenocarcinoom van de alvleesklier

gebruikt. Histologisch kunnen verschillende voorstadia van het adenocarcinoom

van de alvleesklier worden onderscheiden, nl. pancreatische intra-epitheliale

neoplasie (PanIN), intraductale papillaire mucineuze neoplasmata (IPMN) en

mucineuze cystische neoplasmata (MCN). Afhankelijk van hun grootte zijn deze

afwijkingen, vooral de cysteuze afwijkingen, in meer of mindere mate zichtbaar

met beeldvormende detectietechnieken (bijvoorbeeld endosonografie, computer

tomografie (CT), MRI) (De Jong et al. 2012). Recent DNA-onderzoek in tumoren

wijst uit dat de periode tussen het ontstaan van PanIN en ontwikkeling van

ductaal adenocarcinoom van de alvleesklierkanker 11,7 jaar kan beslaan (Yachida

et al. 2010). Er bestaat een grote ‘window of opportunity’ voor het detecteren van

alvleesklierkanker in een beter behandelbaar stadium (Poruk et al. 2013).

Het overgrote deel van de alvleesklierkankerpatiënten presenteert zich bij de MDL-

arts met geelzucht. Pijn is een laat symptoom dat wijst op ingroei in het netwerk

van zenuwen en bloedvaten (plexus) en dus lokale tumoruitbreiding, waardoor de

kans op genezing kleiner is. Slechts een klein deel van de patiënten presenteert zich




zonder geelzucht, maar bij deze patiënten is de tumor vaak al uitgebreid (ingroei

in bloedvaten en/of metastasen) omdat deze relatief lang kon groeien zonder

specifieke symptomen te veroorzaken. De waarschijnlijkheidsdiagnose wordt

gesteld met behulp van beeldvorming, bijvoorbeeld een CT-scan. Bij 95% van de

patiënten met gediagnosticeerde alvleesklierkanker is al sprake van uitzaaiing.

De definitieve diagnose wordt gesteld op basis van een cytologische of histologische

punctie uit de primaire tumor of een voor metastase verdachte afwijking.

Ondanks decennialange inspanningen (tijd en geld) om de behandeling en

prognose van patiënten met resectabele en niet resectabele alvleesklierkanker

te verbeteren, is er geen tot nauwelijks winst geboekt in overleving. Dit betekent

dat voor het bereiken van prognoseverbetering ook andere strategieën moeten

worden geëxploreerd, zoals secundaire preventie gericht op het ontdekken van

alvleesklierkanker in een vroeg stadium of mogelijke voorstadia van alvleesklier-

kanker (Poruk et al. 2013). Gezien de lage incidentie van alvleesklierkanker in de

algemene bevolking, zijn de inspanningen vooral gericht op screening van individuen

met een verhoogd risico op het krijgen van alvleesklierkanker (Canto et al. 2013).

De uitdaging is om bij deze hoogrisicogroepen biomarkers te vinden (bijv. in urine

of bloed) die sensitief en met name specifiek genoeg zijn voor het ontdekken van

voorstadia (m.n. PanIN en IPMN), al dan niet in combinatie met beeldvormende

technieken. Biomarkers of beeldvormende technieken die van waarde blijken te zijn

in hoogrisicogroepen kunnen vervolgens worden geëvalueerd in populaties met een

lagere incidentie.

Leeswijzerhoofdstuk

Dit hoofdstuk is als volgt opgebouwd: Allereerst wordt de huidige kennis m.b.t.

het ontstaan en de ontwikkeling van alvleesklierkanker beschreven. Aan de

hand van een casus worden de dilemma’s m.b.t de vroegdiagnostiek van deze

tumorsoort geïllustreerd. Vervolgens wordt op basis van een analyse van

gegevens uit de Nederlandse Kankerregistratie (NKR) specifiek ingegaan op het

voorkomen van deze tumorsoort en wordt het stadium bij diagnose in relatie tot

zowel behandelingsmogelijkheden als overleving gepresenteerd. Deze inleidende

paragrafen (paragraaf 1 t/m 5) onderstrepen het belang van het ontdekken van deze

tumorsoort in een eerder stadium. Indien men uitsluitend geïnteresseerd is in de

stand van zaken van de wetenschappelijke kennis en klinische praktijk van vroege

ontdekking bij het adenocarcinoom van de alvleesklier is het tweede deel van dit

hoofdstuk relevant (vanaf paragraaf 6). Hierin wordt het resultaat van de analyse

van verschillende aspecten van vroege ontdekking (risicofactoren, klachten en

symptomen, terugdringen van patient en doctor’s delay, screening en surveillance

en de mogelijke gezondheidswinst na vroege ontdekking) beschreven en een

kort (niet uitputtend) overzicht van voor dit rapport relevante lopende (inter)

nationale projecten gepresenteerd. Het hoofdstuk sluit af met een paragraaf met

conclusies en aanbevelingen (paragraaf 8). Hierin wordt ingegaan op de implicaties

voor de praktijk en voor onderzoek, maar ook op de knelpunten en kansen t.a.v.

vroege ontdekking bij deze tumorsoort. Het hoofdstuk wordt afgesloten met

tumorspecifieke aanbevelingen.


4.2. Ontstaanenontwikkelingvan

alvleesklierkanker

4.2.1 PrecursorlaesiesCirca 90% van de alvleeskliertumoren ontstaat in de alvleesklierbuis, waarvan 80 tot

90% adenocarcinomen zijn (‘ductaal adenocarcinoma’) (Chakraborty et al. 2011). Er

zijn drie verschillende precursorlaesies van alvleesklierkanker beschreven, namelijk

PanIN, IPMN en MCN. Het merendeel van de alvleeskliertumoren ontstaat uit de

PanINs, wat vaak microscopisch kleine laesies zijn. Hoewel minder frequent, kunnen

alvleeskliertumoren ook ontstaan uit cysteuze nieuwvormingen (IPMN en MCN)

die enkele millimeters tot centimeters groot zijn. IPMN en MCN zijn daardoor beter

detecteerbaar met (conventionele) beeldvormende technieken dan PanINs.

Pancreaticintraductalneoplasia(PanIN)

PanINs zijn (meestal) microscopisch kleine laesies die ontstaan in de kleine

alvleesklierbuisjes. Ze worden meestal aangetroffen in de kop van de alvleesklier.

PanINs worden afhankelijk van hun toenemende graad van afwijkende morfologie

ingedeeld in: PanIN-1 (PanIN-1A en PanIN-1B), PanIN-2 en PanIN-3 (carcinoma in situ)

(figuur 4.1). PanINs zijn de meest voorkomende premaligne laesies in de alvleesklier.

PanINs worden het vaakst gevonden bij een invasieve tumor van de alvleesklier (82%),

maar komen in mindere mate ook voor bij chronische pancreatitis (60%) en gezonde

mensen (16%) (Hruban et al. 2007; Hruban et al. 2008).

Intraductalpapillarymucinousneoplasms(IPMN)

IPMNs zijn goed zichtbare slijmvormende cysteuze laesies. De meeste van deze

laesies zijn minstens 1 centimeter groot (Hruban, Maitra et al. 2007). Ze ontstaan

in de hoofdalvleesklierbuis (main-duct IPNMs), of in een van de vertakkingen

hiervan (branch-duct IPMNs), waar ze dilatatie (verwijding) van de alvleesklierbuis

veroorzaken door de intraductale groei van de laesies en overvloedige slijmvorming.

Ze komen meestal voor in de kop van de alvleesklier en iets vaker bij mannen dan bij

vrouwen, in een verhouding van 3:2 (Hruban et al. 2007). IPMNs kunnen histologisch

worden onderverdeeld in adenoom (laaggradige dysplasie), borderline (matige

dysplasie) en carcinoma in situ (hooggradige dysplasie) (Hruban et al. 2007). Een

invasief adenocarcinoom wordt in ca. 30% van de chirurgisch verwijderde IPMNs

aangetroffen, waarbij het risico op progressie tot invasieve tumoren veel groter is bij

de main-duct IPMNs dan bij de branch-duct IPMN (Tanaka et al. 2012).

Mucinouscysticneoplasms(MCN)

De MCNs komen minder vaak voor dan de andere precursorlaesies. Ze zijn evenals

IPMNs mucine-producerende laesies, die cystes van ca. 1-3 cm in diameter kunnen

vormen in de alvleesklier. In tegenstelling tot IPMNs, staan MCNs niet in verbinding

met de alvleesklierbuis en worden vaak omgeven door ovarieel stroma. MCNs

worden voornamelijk aangetroffen in het lichaam of staart van de alvleesklier. MCNs

komen veel vaker voor bij vrouwen dan bij mannen (20:1 verhouding), voornamelijk

premenopauzale vrouwen (Roggin et al 2010). Niet-invasieve MCNs worden naar de

mate van epitheliale dysplasie ook ingedeeld in adenoma, borderline en carcinoma

in situ en hebben een goede prognose. In 6-27% van de MCNs wordt invasieve

carcinoom aangetroffen (Tanaka et al. 2012).


4.2.2 Progressie

PanINs

De carcinogenese van de alvleesklier is het best beschreven voor PanINs. Er is een

model voorgesteld dat beschrijft welke reeks van genetische veranderingen zich

achtereenvolgens voordoen en de verschillende daarbij behorende morfologisch-

histologische veranderingen (figuur 4.1). De carcinogenese van de alvleesklier

verloopt in stappen, namelijk verkorting van telomeren en activatie van mutaties in

het KRAS-gen (PanIN1), inactivatie van het p16/CDKN2A-gen (PanIN2) en inactivatie

van de genen TP53, SMAD4 (DPC4) en BRCA2 (PanIN3) (Hruban, Goggins et al.

2000). Daarnaast zijn nog een aantal genen beschreven die een minimale rol bij de

carcinogenese spelen (de zgn. candidate cancer genes, CAN genes). Geschat wordt dat

slechts 1% van alle PanINs zich verder ontwikkeld tot een adenocarcinoom (Hruban et

al. 2008).

Op basis van gegevens uit het Genome Project en studies over o.a.

proliferatiesnelheid van normale en neoplastische cellen en genmutaties, werden

schattingen gemaakt (Yachida et al. 2010) van de verschillende tijdsintervallen in

de stapsgewijze ontwikkeling van alvleesklierkanker. De duur van de premaligne

fase van PanINs, vanaf de eerste initiatie in een normale ductaal epitheelcel tot de

overgang van PanIN3 naar een invasieve tumor, wordt geschat op ongeveer 12 jaar

en de duur van invasieve tumor naar metastasering op ongeveer 7 jaar (Yachida

et al. 2010). De tijd tussen metastasering en sterfte van de patiënt wordt op basis

van dit model geschat op ongeveer 3 jaar. Helaas worden de meeste patiënten pas

gediagnosticeerd aan het einde van de meer dan 20 jaar durende periode waarin

alvleesklierkanker tot ontwikkeling komt, hetgeen waarschijnlijk de slechte

prognose verklaart. Dit model biedt dus aanwijzingen dat er een ‘window of

opportunity’ voor vroege ontdekking en behandeling van alvleesklierkanker bestaat.

De uitdaging voor de toekomst ligt in het ontwikkelen van methoden voor het

ontdekken van alvleesklierkanker in het nog operabele PanIN-stadium (Iacobuzio-

Donahue 2012; Yachida and Iacobuzio-Donahue 2013).

Figuur4.1:ProgressiemodelvanPanINs.Reprinted with permission from: Macgregor-Das and Iacobuzio-Donahue (2013) Molecular pathways in pancreatic

carcinogenesis. J Surg Oncol 107(1): 8-14.

Normalealvleesklierbuis

Invasievetumor

PanIN-1 PanIN-2 PanIN-3


IPMNenMCN

De genetische veranderingen die ten grondslag liggen aan de ontwikkeling en

progressie van IPMN en MCN zijn minder bekend. Mutaties in KRAS en TP53

zijn gerapporteerd, echter in lagere frequenties dan in PanIN. Inactivatie van

SMAD4 wordt in deze laesies alleen gevonden als er sprake is van invasieve kanker

(Macgregor-Das and Iacobuzio-Donahue 2013). Ook bij deze laesies veronderstelt

men dat progressie verloopt van laaggradige naar hooggradige dysplasie en

vervolgens naar invasief adenocarcinoom, maar de duur van de periode tussen deze

stadia is onbekend en er zijn geen modelleerstudies bekend waarin schattingen van

deze duur zijn gemaakt.


Onderstaande casus illustreert dat het adenocarcinoom van de alvleesklier vaak laat

klachten geeft en daardoor meestal in een laat stadium wordt gediagnosticeerd.

Casus

Een 67-jarige man is volgens zijn vrouw de afgelopen week langzaam geel geworden. Bij navraag

had hij de laatste twee maanden minder zin in eten en is hij ongeveer 7 kilogram afgevallen. Sinds

een paar dagen heeft zijn urine de kleur van cola en zijn ontlasting de kleur van stopverf. Afgezien

van wat jeuk heeft hij verder nergens last van, met name heeft hij geen buikpijn, rugpijn of

misselijkheid.

Hij was een forse roker tot twee jaar geleden toen hij een hartinfarct kreeg en met spoed moest

worden gedotterd. Daarnaast heeft hij COPD. Hij heeft niet eerder geelzucht gehad en nooit een

pancreatitis gehad. Alvleesklierkanker komt niet in zijn familie voor. Hij is 7 jaar geleden met

vervroegd pensioen gegaan. Hij woont samen met zijn vrouw. Hij doet niet aan sport, maar kan

zonder problemen een paar kilometer wandelen, of een paar trappen oplopen. Bij lichamelijk

onderzoek valt met name de geelzucht op, evenals enige vermagering. Bij bloedonderzoek is zijn

bilirubine fors verhoogd.

Op een CT-scan van de buik worden verwijde galwegen gezien in de lever en ook de galweg buiten

de lever is verwijd tot aan de kop van de alvleesklier. Ook de buis in de alvleesklier is verwijd. In

de kop van de alvleesklier is een tumor van ongeveer 3 cm te zien. De grote bloedvaten rondom de

alvleesklier lijken niet te zijn betrokken bij de tumor. Ook worden er op de scan geen uitzaaiingen in

de lever gezien.

4.4 Vóórkomenvanalvleesklierkanker

Alvleesklierkanker wordt vooral aangetroffen bij ouderen; de mediane en

gemiddelde leeftijd bij diagnose ligt rond de 70 jaar en 36% (periode 2009-2011)

van de patiënten is ten tijde van de diagnose 75 jaar of ouder. De tumor wordt het

meest ontdekt in de alvleesklierkop en het meest voorkomende type is het ductale

adenocarcinoom van de alvleesklier (tabel 4.1). Bij erfelijke vormen van alvleesklier-

kanker ligt de gemiddelde leeftijd waarop de ziekte zich openbaart 10 jaar jonger.

In de afgelopen 20 jaar is het aantal patiënten met de diagnose alvleesklierkanker

toegenomen van ruim 1.300 naar ruim 2.000 patiënten per jaar. Deze stijging is

vooral een gevolg van de vergrijzing van de Nederlandse bevolking (IKNL 2013).


In de algemene Nederlandse populatie bedraagt het risico op alvleeskanker 0,3%

tot 65-jarige leeftijd en 0,9% tot 80-jarige leeftijd, in de periode 2005-2009 (IKNL,

geraadpleegd 2013; cijfersoverkanker.nl).



4.5.1 StadiumendiagnostiekIn tabel 4.1 en figuur 4.2 wordt de stadiumverdeling van patiënten naar TNM-stadium

(Appendix 2.2) weergegeven van alle tumoren in de alvleesklier samen. Uit deze

gegevens blijkt dat de stadiumverdeling van alvleesklierkanker nauwelijks is

veranderd tussen 2003 en 2011. Slechts bij ongeveer 20-25% van alle patiënten lijkt het

adenocarcinoom op het moment van diagnose beperkt gebleven tot de alvleesklier

zelf of de directe omgeving en/of de regionale lymfklieren (TNM-stadium I-II:

T1-2-3N0-1M0; niet-PA-bevestigde diagnoses in de noemer).

Tabel4.1:Patiënt-entumorkenmerkenvanpatiëntenmetalvleesklierkanker,naarperiode.

TotaalN=16.262(%)

2003-2005N=4.812(%)

2006-2008N=5.378(%)

2009-2011N=6.072(%)

Geslacht

Man 8111 (50) 2382 (50) 2684 (50) 3045 (50)

Vrouw 8151 (50) 2430 (50) 2694 (50) 3027 (50)

Leeftijd

< 60 jaar 3083 (19) 956 (20) 1063 (20) 1064 (18)

60-74 jaar 7182 (44) 2013 (42) 2371 (44) 2798 (46)

≥ 75 jaar 5997 (37) 1843 (38) 1944 (36) 2210 (36)

Sublocatie

Alvleesklierkop 10369 (64) 3252 (68) 3451 (64) 3666 (60)

Lichaam/staart 3578 (22) 915 (19) 1177 (22) 1486 (25)

Overlappend/onbekend 2315 (14) 645 (13) 750 (14) 920 (15)

Histologie

Ductaal adenocarcinoom 10167 (63) 2787 (58) 3362 (63) 4011 (68)

Divers* 166 (1) 23 (< 1) 43 (1) 59 (1)

Ongespecificeerd 5977 (37) 2002 (42) 1973 (37) 2002 (33)

Stadium(TNM7eeditie)

I (T1-2N0M0) 641 (4) 197 (4) 217 (4) 227 (4)

II (T3N0/T1-2-3N1,M0) 2142 (13) 543 (11) 675 (13) 924 (15)

III (T4N0-1M0) 1288 (8) 339 (7) 487 (9) 462 (8)

IV (M1) 5783 (36) 1596 (33) 1900 (35) 2287 (38)

onbekend 425 (3) 133 (3) 123 (3) 169 (3)

geen PA-bevestiging 5983 (37) 2004 (42) 1976 (37) 2003 (33)

* Maligniteiten zoals intraductal papillary-mucinous carcinoma (IPMC), (mucineus) cystadenocarcinoma,

acinair cell carcinoma.

Bron: IKNL© 2013.



4.5.2 StadiumenbehandelingIn tabel 4.2 staat de behandeling van patiënten met alvleesklierkanker voor drie

periodes aangegeven. Het percentage patiënten dat niet wordt behandeld is

afgenomen in de afgelopen jaren, terwijl het percentage dat chemotherapie krijgt na

een operatie of in combinatie met radiotherapie toenam.

Patiënten met een stadium-I-II-alvleesklierkanker (ca. 20% van de patiënten)

ondergaan in principe een in opzet curatieve operatie, terwijl van de patiënten met

alvleesklierkanker van een onbekend stadium minder dan 10% deze behandeling

ondergaat (figuur 4.3). Het merendeel van de patiënten in deze groep evenals die met

een klinische diagnose krijgen geen of alleen ondersteunende behandeling.

Figuur4.2:Stadiumverdeling(TNM-7)vanpatiëntenmetalvleesklierkanker,naarperiode.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

per

cen

tag

e

2003-2005 2006-2008 2009-2011

I

II

III

IV

onbekend

geen/ondersteunend PA-bevestiging

stadium:

Tabel4.2:Behandelingvanpatiëntenmetalvleesklierkanker,naarperiode.

Behandeling TotaalN=16262(%)

2003-2005N=4812(%)

2006-2008N=5378(%)

2009-2011N=6072(%)

Geen 11875 (73) 3862 (80) 3948 (73) 4065 (67)

Chemotherapie/radiotherapie 2538 (16) 505 (11) 851 (16) 1182 (20)

Resectie 1269 (8) 388 (8) 449 (8) 432 (7)

Resectie + chemotherapie 580 (4) 57 (1) 130 (2) 393 (7)

Bron: IKNL© 2013.


Patiënten bij wie een resectie van de alvleesklierkanker heeft plaatsgevonden,

blijken in veel gevallen (32%) een uitgebreidere tumor (PA) te hebben dan via

beeldvorming inclusief chirurgische exploratie was beoordeeld. In 35% van de

gevallen is het klinisch T-stadium gelijk aan de uitkomst na pathologisch onderzoek.

Een klinisch als T4 geclassificeerde tumor (betrokkenheid grote bloedvaten) zal

slechts in uitzonderlijke gevallen worden verwijderd (zie figuur 4.3).

Bij patiënten met een alvleesklierkanker in TNM-stadium I-II is het resectie-

percentage sinds 2003 gestegen van 53% naar 65% (figuur 4.4). Bij patiënten met een

stadium III-IV tumor is dit gelijk gebleven (2% resectie); deze patiënten hebben wel in

toenemende mate chemotherapie gekregen (van 20% naar 34%).

Bovenstaande data laten zien dat de mogelijkheden voor een in opzet curatieve

behandeling aanzienlijk groter zijn bij vroege stadia (stadium I en II).

4.5.3 StadiumenoverlevingTabel 4.3 geeft de overleving 1, 3 en 5 jaar na diagnose van patiënten met alvleesklier

weer. Ondanks een curatieve intentie van behandelmogelijkheden voor patiënten

met stadium-I-II-alvleesklierkanker is de langetermijnoverleving ook voor hen

beperkt. De 5-jaarsoverleving bij stadium I en II is respectievelijk 13% en 7%. Wel is

de mediane overleving van patiënten met stadium-I-II-alvleesklierkanker gestegen

van 9 maanden in 2003-2005 naar ruim 12 maanden in 2009-2011 (p < 0,001). Dit is nog

resectie

resectie + chemotherapie

chemotherapie

geen/ondersteunend

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0102030405060708090

100

klin.diagnosesXIVIIIIII

klin.diagnose

onbekendIVIIIIII

per

cen

tag

e

stadium

Figuur4.3:BehandelingvanpatiëntenmetalvleesklierkankernaarTNM-stadiumindeperiode2003-2011.


niet zichtbaar in gegevens over 3- en 5-jaars overleving. De overleving na resectie bij

stadium I en II is veel beter vergeleken bij geen resectie bij hetzelfde stadium.

Oudere patiënten (75 jaar of ouder) met een alvleesklierkanker hebben

een beduidend slechtere overleving dan jongere patiënten. Onafhankelijk

van leeftijd is de 1-jaarsoverleving bij stadium I en II zo’n 2 tot ruim 4 maal

groter dan bij respectievelijk stadium III en IV. Mede gezien de ook betere

behandelingsmogelijkheden bij stadium I en II is er een noodzaak om te zoeken

naar aangrijpingspunten voor het verbeteren van vroege ontdekking van de

alvleesklierkanker.

In 20 jaar ging in Nederland de incidentie voor alvleesklierkanker van 13,6 naar 13,3 per

100.000 mannen per jaar en van 9,2 naar 10,4 per 100.000 vrouwen (Karim-Kos et al.

2012). De mortaliteit veranderde van 15,8 naar 15,3 voor mannen en van 11,1 naar 11,8

voor vrouwen. De relatieve 5-jaarsoverleving van patiënten met alvleesklierkanker is

in 20 jaar weliswaar iets gestegen (van 3% naar 6%), maar is nog steeds erg laag. De

Nederlandse incidentie-, mortaliteit- en overlevingsgegevens van alvleesklierkanker

zijn vergelijkbaar met die in andere Europese landen (Karim-Kos et al. 2012).

Geconcludeerd kan worden dat er over een lange periode weinig veranderd is wat

betreft incidentie, mortaliteit en 5-jaarsoverleving.

resectie

resectie + chemotherapie

chemotherapie

geen/ondersteunend

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0102030405060708090

100

'09-'11'06-'08'03-'05'09-'11'06-'08'03-'05

’09-’11’06-’08

stadium III/IV

’03-’05’09-’11’06-’08

stadium I/II

’03-’05

per

cen

tag

e

Figuur4.4:Behandelingvanpatiëntenmetalvleesklierkankerindetijd,naarTNM-stadium,indeperiode2003-2011Stadium TNM = onbekend (2%) en niet-PA-bevestigde diagnoses (37%) niet meegenomen in grafiek.




In totaal werden op basis van de zoektermen (zie hoofdstuk 2) 936 artikelen in de

systematische literatuurstudie gevonden (vanaf 2002 tot 2013), waarvan 136 artikelen

beoordeeld werden. Uiteindelijk bleken 50 artikelen empirische studies te betreffen

(waarvan sommige meta-analyses van oorspronkelijke studies) die relevant waren

voor de onderzoeksvragen.

Dit hoofdstuk richt zich op het adenocarcinoom van de alvleesklier. In verband met

de leesbaarheid zal veelal de aanduiding ‘alvleesklierkanker’ gebruikt worden.

4.6.1 RisicofactorenDe belangrijkste risicofactoren die uit de gevonden studies naar voren kwamen

waren chronische pancreatitis, erfelijke pancreatitis, familiaire alvleesklierkanker,

roken, nieuw gediagnosticeerde diabetes en alcoholconsumptie (bij met name 22-35

eenheden per week en ≥ 35 eenheden per week). Tabel 4.4 geeft een overzicht van de

onderzochte risicofactoren.

Tabel4.3:De1-,3-,en5-jaarsoverlevingvanpatiëntenmetalvleesklierkankernaarTNM-stadiumenleeftijd(periode2003-2011).

N(%) 1-jaar 3-jaar 5-jaar

Allestadia* 16262 (100) 17% 4% 2%

Alleleeftijden Stadium I 641 (4) 48% 20% 13%

Stadium II 2142 (13) 45% 12% 7%

Stadium III 1288 (8) 27% 4% 2%

Stadium IV 5783 (36) 6% 1% < 1%

<60jaar Stadium I-II 683 (22) 58% 18% 12%

Stadium III-IV 1856 (60) 12% 2% 1%

60-74jaar Stadium I-II 1415 (20) 48% 16% 9%

Stadium III-IV 3690 (51) 10% 1% < 1%

≥75jaar Stadium I-II 685 (11) 29% 8% 2%

Stadium III-IV 1523 (25) 7% < 1% <1%

Stadium I Resectie=ja 329 (51) 76% 38% 25%

Resectie=nee 311 (49) 19% 4% 2%

Stadium II Resectie=ja 1319 (62) 63% 21% 12%

Resectie=nee 823 (38) 19% 2% 1%

* Exclusief niet-adenocarcinomen (3-5% van alle alvleesklierkanker), inclusief stadium onbekend (2%) en niet

PA bevestigde diagnoses (37%).

Stadium: I = T1-2N0M0; II = T3N0/T1-3N1M0; III = T4N0-1M0; IV = M1.

Bron: IKNL© 2013.


Tabel4.4:Overzichtrisicofactorenvoorontwikkelenvanalvleesklierkanker.

Risicofactor OR(95%BI) Studie1( jaar)

Erfelijkeenfamiliarefactoren

TotaalEerstegraads familielid met alvleesklierkanker

1,8 (1,48-2,12)2

1,71 (1,37-2,05)2 (5 studies)Meta-analyse (Permuth-Wey and Egan 2009)

Eerste- en tweedegraads familielid met alvleesklierkanker

2,70 (1,40-4,00)2 (2 studies)

Niet gespecificeerd 2,51 (0,41-4,61)2 (2 studies)

Eerstegraads familielid met alvleesklierkanker 1,76 (1,19-2,61) Jacobs, Chanock et al. (2010)

Aantal eerstegraads familieleden met alvleesklier kanker geen vs. 1 geen vs. ≥ 2

1,70 (1,14-2,53) 4,26 (0,48-37,79)

Leeftijd bij diagnose van jongste eerstegraads familielid geen vs. ≥ 60 jaar geen vs. < 60 jaar

1,82 (1,05-3,13)1,54 (0,71-3,34)

≥ 1 eerstegraads familielid met alvleesklier kanker 9,0 (4,5-16,1)3 Klein (2012)

Geen eerstegraads familielid met alvleesklier kanker

1,8 (0,22-6,4)3

Klinischefactoren

Diabetes Hippisley-Cox and Coupland (2012)

Type 2 diabetes vrouw man

2,07 (1,66-2,58)2,11 (1,76-2,52)

Diabetes 1,5 (1,1-2,1) Wang, Gupta et al. (2006)

Leeftijd bij diagnose diabetes < 50 jaar 50-59 jaar ≥ 60 jaar

0,85 (0,42-1,7)1,7 (0,97-2,9)1,8 (1,2-2,8)

Duur diabetes voor kankerdiagnose 1-4 jaar 5-9 jaar ≥ 10 jaar

2,4 (1,4-4,0)2,0 (1,2-3,4)0,86 (0,52-1,4)

Gebruik orale medicatie en insuline 2,5 (1,6-4,0)

Pancreatitis

Chronische pancreatitis vrouw man

3,15 (1,17-8,46)3,94 (1,93-8,01)

Hippisley-Cox and Coupland (2012)

Pancreatitis (type niet gespecificeerd) Chronisch pancreatitis Hereditaire (erfelijke) pancreatitis

5,1 (3,5-7,3) (11 studies)13,3 (6,1-28,9) (7 studies)69,0 (56,4-84,4) (3 studies)

Meta-analyse (Raimondi, Lowenfels et al. 2010)


Risicofactor OR(95%BI) Studie1( jaar)

Klinischefactoren

Helicobacter pylori

Positieve serologie 1,25 (0,75-2,09) Lindkvist, Johansen et al. (2008)

Positieve serologie & rookstatus: nooit gerookt huidige roker vroeger gerookt

4,97 (1,23-20,1)1,01 (0,52-1,97)1,52 (0,45-5,10)

Positieve serologie & risicogebruik van alcohol: laag risico matig risico hoog risico

2,19 (0,98-4,88)1,38 (0,64-2,98)0,24 (0,023-2,48)

Hepatitis Meta-analyse (Xu, Fu et al. 2013)

Chronische hepatitis B (of drager inactieve HBsAg)

1,20 (1,01-1,39)

Eerdere infectie met hepatitis B 1,24 (1,05-1,42)

Eerdere infectie met hepatitis C 1,26 (1,03-1,50)

Leefstijlfactoren

Inname roodvlees (tegenover (zéér) door-bakken bereid)

1,60 (1,01-2,54); (Q1 vs Q5) Anderson, Mongin et al. (2012)

Inname (1e vs. 3e tertiel) Cholesterol Eiwit Vitamine C

2,06 (1,11-3,85)1,52 (0,85-2,73)0,45 (0,22-0,94)

Lin, Tamakoshi et al. (2005)

Alcoholconsumptie bij mannen: 22-35 dranken/week > 35 dranken/week binge drinking

2,2 (1,1-4,0)2,6 (1,3-5,1)3,5 (1,6-7,5)

Gupta, Wang et al. (2010)

Zware roker (≥ 20 sigaretten/dag) vrouw man

2,39 (1,65-3,48)1,88 (1,36-2,61)

Hippisley-Cox and Coupland (2012)

1 Prospectieve studies en populatiebrede case-controlstudies.2 Risicomaat is het relatief risico (RR).3 Risicomaat is de standardized incidence ratio (SIR).

OR = odds ratio, BI = betrouwbaarheidsinterval, HBsAg = hepatitis B surface antigen, NS = niet significant,

Q = quintiel.

4.6.2 KlachtenensymptomenDe vraag is of er specifieke klachten en/of symptomen zijn die kunnen wijzen op

alvleesklierkanker in een vroeg stadium. Voor een aantal symptomen werden

relatief sterke associaties met alvleesklierkanker gevonden, bijvoorbeeld buikpijn

en eetlustverlies. Ongewone opgeblazenheid (opgezette buik; bloating) en

ongewoon boeren (belching) vertoonden eveneens sterke associaties. Bij navraag

bij de onderzoekers bleek dat niet was onderzocht of er een relatie was tussen de

symptomen en het stadium waarin alvleesklierkanker was ontdekt. In tabel 4.5

worden de klachten en symptomen van de twee gevonden studies weergegeven.

De voorspellende waarde van een groot aantal risicofactoren, klachten en


symptomen was onderzocht door Hippisley-Cox en Coupland (2012) in een zeer grote

studie onder 2,3 miljoen huisartspatiënten op basis van de registratiesystemen van

375 huisartspraktijken in Engeland. Er werd een hoogrisicogroep gedefinieerd (op

basis van individuele risicoschattingen) aan de hand van een combinatie van de

meest voorspellende risicofactoren, klachten en symptomen in deze studie, namelijk

leeftijd, roken, diabetes type 2, chronische pancreatitis, buikpijn, eetlustverlies,

gewichtsverlies, opgezette buik (alleen voor vrouwen) en slikproblemen en

constipatie (alleen voor mannen). Deze hoogrisicogroep bevatte 62% (sensitiviteit)

van alle in 2 jaar gediagnosticeerde alvleesklierkankersoorten, met een specificiteit

van 91%. Echter, de positief voorspellende waarde was slechts 0,6%. M.a.w.: meer

dan 150 patiënten zonder kanker zouden zijn doorgestuurd voor nader diagnostisch

onderzoek om 1 patiënt met alvleesklierkanker te ontdekken.

Tabel4.5:Overzichtklachtenensymptomenvanalvleesklierkanker.

Symptoom OR(95%BI) Studie1( jaar)

Eetlustverlies vrouw: 3,90 (2,61-5,82)man: 2,46 (1,43-4,23)

Hippisley-Cox and Coupland (2012); Eerste keer symptomen in huisartsregistratie Gewichtsverlies vrouw: 3,27 (2,35-4,56)

man: 12,5 (7,84-19,9)

Buikpijn vrouw: 4,09 (3,46-4,84)man: 5,23 (4,48-6,11)

Opgezette buik (opgeblazen gevoel) vrouw: 3,04 (1,68-5,50)man: NS

Slikproblemen vrouw: NSman: 2,56 (1,60-4,10)

Constipatie vrouw: NSman: 1,91 (1,35-2,71)

Geelzucht 20 (8,0-49) Holly, Chaliha et al. (2004); Gerapporteerde symptomen tot 5 jaar vóór de diagnose alvleesklierkanker

Bleke ontlasting 31 (7,3-134)

Jeuk 5 (2,3-11)

Donkere urine 10 (2,9-36)

Ongewone opgeblazen gevoel (≥ 4 weken) 20 (5,9-67)

Ongewoon boeren (≥ 5 weken) ) 17 (3,9-75)

Ongewoon maagzuur (≥ 4 weken) 2,3 (1,2-4,5)

Ongewone diarree 5,6 (2-16)

Constipatie 7,3 (2-26)

Eetlustverlies 41 (14-120)

Buikpijn 30 (9,1-101)

Gewichtsverlies 12 (5,2-28)

Vermoeidheid 3,8 (2-7,3)

Veranderd slaappatroon 2,9 (1,3-6,3)

1 Prospectieve studies en populatiebrede case-controlstudies.

OR = odds ratio, BI = betrouwbaarheidsinterval, NS = niet significant (waarde niet vermeld in originele artikel).

Conclusies• Vroege opsporing van alvleesklierkanker aan de hand van klachten en

symptomen of op basis van de aanwezigheid van een of meer risicofactoren is

niet mogelijk ten gevolge van een zeer lage positief voorspellende waarde.


• Voor een aantal symptomen werden relatief hoge odds-ratio’s gevonden,

bijvoorbeeld buikpijn en eetlustverlies, maar dergelijke symptomen kunnen ook

bij andere ziektes voorkomen. Symptomen die mogelijk minder vaak voorkomen

bij andere ziektes zoals ongewone opgeblazenheid (bloating; ≥ 4 weken),

ongewoon boeren (belching; ≥ 5 weken) en ongewoon maagzuur (heartburn;

≥ 4 weken) hadden eveneens relatief hoge odds-ratio’s. De studie op basis van

huisartsenregistraties van Hippisley-Cox vond dat een opgeblazen buik alleen

bij vrouwen een onafhankelijke voorspeller voor alvleesklierkanker was. In deze

studie was het symptoom ‘ongewoon boeren’ niet onderzocht. De vraag blijft

derhalve of er meer aandacht moet komen voor ongewone opgeblazenheid

(bloating) en ongewoon boeren (belching) als mogelijk minder bekende

symptomen van alvleesklierkanker.

• Bij patiënten met chronische pancreatitis moet rekening gehouden worden

met het verhoogde risico op het ontwikkelen van alvleesklierkanker, met name

wanneer deze patiënten roken, overgewicht en diabetes type 2 hebben.

4.6.3 Patientendoctor’sdelayVaak hebben alvleesklierkankerpatiënten al langere tijd last van aspecifieke (vage)

klachten zoals onwelbevinden in de bovenbuik, misselijkheid (braken, geen zin in

eten, maagklachten), vage pijnklachten (in bovenbuik en/of rug) en gewichtsverlies

zonder duidelijke reden, voordat na differentiaal diagnostische omzwervingen de

diagnose alvleesklierkanker definitief wordt gesteld. Gezien het feit dat het om

aspecifieke en/of vage klachten gaat, gaan patiënten vaak pas naar de huisarts als de

klachten wat langer aanhouden (mogelijke patient delay). Een deel van de patiënten

heeft in de jaren voorafgaand diabetes mellitus ontwikkeld of langdurig ontregelde

suikerwaarden.

Probleem voor de huisarts is dat de meeste klachten en symptomen van deze

patiënten ook bij andere ziektebeelden kunnen horen. Gezien de zeer lage incidentie

van alvleesklierkanker in de huisartspraktijk (ca. 1 patiënt per 3-4 jaar), is moeilijk

in te schatten wanneer bij deze klachten doorverwezen moet worden i.v.m. een

vermoeden op een maligniteit. Alleen bij obstructieve geelzucht (ontkleurde

ontlasting en donker gekleurde urine) worden patiënten direct doorverwezen.

Slechts één studie is gevonden waarin mogelijke delay in diagnose werd onderzocht

(Raptis et al. 2010). Deze studie gaf aanwijzingen dat bij patiënten zonder geelzucht

(met buikpijn of gewichtsverlies) mogelijk doctor’s delay kan optreden, omdat

symptomen van geelzucht vaker leiden tot verwijzing. Echter, de vraag is of er meer

specifieke symptomen voor alvleesklierkanker zijn anders dan geelzucht. Het is dus

de vraag in welke mate patient of doctor’s delay is te voorkomen, want er zijn geen

goed opgezette studies hiernaar verricht. Ongewone opgeblazenheid (bloating) en

ongewoon boeren (belching) waren niet onderzocht in dit onderzoek.

Er is volgens de experts kans op diagnostic delay bij pancreatitispatiënten. Bij

zulke patiënten bestaat de kans dat mogelijke symptomen van alvleesklierkanker

worden toegeschreven aan de pancreatitis. Ook is een tumor bij pancreatitis

moeilijk met beeldvormende technieken (CT, MRI, EUS) te detecteren, omdat er al

allerlei veranderingen en afwijkingen in het pancreas zijn opgetreden door de lang

bestaande onderliggende ontsteking en deze moeilijk te onderscheiden zijn van

(beginnende) tumorontwikkeling.


Daarentegen hoeft diagnostic delay geen rol te spelen bij patiënten met

alvleeskliercyste(s), IPMN en MCN, tenminste als deze cyste in een asymptomatisch

stadium bij toeval wordt gevonden (expertsmening). Dit komt steeds vaker voor door

de toenemende inzet van diagnostisch onderzoek geïndiceerd voor andere ziekten,

waarbij de alvleesklier ook wordt afgebeeld (CT, MRI). Alvleeskliercystes zijn dan een

‘toevalsbevinding’ waarvoor de patiënt wordt verwezen naar een pancreaschirurg of

MDL-arts.

Conclusies• Wegens gebrek aan gepubliceerd onderzoek is het niet mogelijk vast te stellen of

er sprake is van vermijdbare vertraging van de diagnose van alvleesklierkanker.

• Experts zijn van mening dat hier mogelijk sprake van zou kunnen zijn bij

patiënten met pancreatitis.

4.6.4 ScreeningDe huidige methode voor het vroegtijdig ontdekken van alvleesklierkanker zijn

meestal beeldvormende technieken en in mindere mate biomarkers, zoals CA 19-

9. De vaak toegepaste technieken voor de beeldvorming van de alvleesklier zijn

endoscopische echografie/echo-endoscopie (EUS, Endoscopische UltraSonografie

), vaak met FNA (Fine Needle Aspiration, i.e. biopsie bij verdachte laesies), CT-scan

of MRI. Voor surveillance is CT een ongeschikte techniek vanwege de herhaalde

blootstelling aan ioniserende straling.

Uit onderzoek naar de mogelijkheden van vroege ontdekking van alvleesklierkanker

met behulp van de biomarker CA 19-9, blijkt dat deze biomarker alleen hoogsensitief

voor latere stadia van alvleesklierkanker is (Safi et al. 1997; Egawa et al. 2004). Er

is voor verschillende andere serumbiomarkers, waaronder RCAS1 (Akashi et al.

2003), ULBP2 (Chang et al. 2011), HSP70 (Dutta et al. 2012) en pro-CPA (Topilow et

al. 2011) onderzocht of deze mogelijkheden bieden voor de vroege ontdekking

van alvleesklierkanker. Maar dit onderzoek bevindt zich merendeels nog in een

experimenteel stadium op basis van case-controlstudies met relatief kleine

steekproeven.

4.6.4.1 ScreeningindealgemenepopulatieEr zijn twee studies gevonden die screening in de algemene populatie onderzochten,

respectievelijk met behulp van beeldvormende technieken (Kuroki-Suzuki et al. 2011)

en de biomarker CA 19-9 (Kim et al. 2004) als primaire screeningstest.

Eén hiervan was een Japanse studie waarin 2.511 asymptomatische individuen

op eigen verzoek waren gescreend met transabdominale echografie (TUS,

transabdominal ultrasound) en MRI, indien de alvleesklier slecht zichtbaar was op

TUS. De detectiecijfers voor het ontdekken van alvleesklierkanker in deze groep

waren 0,12% (3/2511 alleen TUS) en 0,20% (5/2511 TUS+MRI) (Kuroki-Suzuki, Kuroki et

al. 2011).

In een Koreaanse studie onder 70.940 asymptomatische personen, die een

routinebezoek aan een gezondheidscentrum brachten, was de klinische

bruikbaarheid van CA 19-9 als screeningstest onderzocht (Kim et al. 2004).

Gedurende 1 jaar waren er 4 nieuwe gevallen van alvleesklierkanker die allen werden

ontdekt door een verhoogde CA 19-9-bloedwaarde, bij een verwijspercentage

van 1,5% (sensitiviteit 100%, specificiteit 99%). De positief voorspellende waarde

was slechts 0,9%: minder dan 1 op de 100 patiënten met een verhoogde CA 19-9


waarde bleek uiteindelijk alvleesklierkanker te hebben. Bovendien kwamen 2 van

de 4 patiënten niet in aanmerking voor een in opzet curatieve behandeling. Door

de lage incidentie (4 op 70.940) was zelfs met een specificiteit van 99% de positief

voorspellende waarde te laag. Aangezien de incidentie van alvleesklierkanker in de

algemene bevolking laag is (life-time risico 1,3%), wordt internationaal screening op

deze aandoening niet aanbevolen voor de algemene bevolking (Canto et al. 2013).

4.6.4.2 ScreeninginhoogrisicogroepenOngeveer 5-10% van alle gevallen van alvleesklierkanker is toe te schrijven aan de

aanwezigheid van familiaire alvleesklierkanker en erfelijke genetische syndromen

(i.e. familial atypical multiple mole melanoma syndroom (FAMMM), Peutz-Jeghers

Syndroom (PJS), hereditaire borst- en ovariumkanker (HBOC), BRCA, Lynch-

syndroom en Li-Fraumeni-syndroom). Patiënten met een erfelijke of familiaire vorm

van alvleesklierkanker hebben een life-time risico op alvleesklierkanker tussen

3,6% en 40%. Hiermee vormen patiënten met erfelijke en familiaire vormen van

alvleesklierkanker een hoogrisicogroep. De meeste onderzoeken naar evaluatie van

screening op alvleesklierkanker richtten zich op screening in hoogrisicogroepen.

Hoogrisicogroepen werden in deze onderzoeken verschillend gedefinieerd en

konden bestaan uit (combinaties van) de volgende risicofactoren: familiaire

alvleesklierkanker (> 1 eerstegraads familielid (FDG) met alvleesklierkanker, erfelijke

genetische syndromen en erfelijke pancreatitis (tabel 4.6)).

Tabel4.6:Risicoopalvleesklierkankerinhoogrisicogroepen.

Risicogroep Risicomaat(95%BI) CLR* Studie(jaar)

Erfelijke genetische syndromen:

FAMMM SIR: tussen 13,1 (1,5-47,4) en 21,8 (8,7-44,8)

10-17% Goldstein, Fraser et al. (1995)

Syndroom van Peutz-Jeghers (PJS) SIR: 132 (44-137) 11-36% Giardiello, Brensinger et al. (2000)

Hereditaire borst- en ovariumkanker (HBOC)BRCA2

RR: 3,51 (1,87-6,58)RR: 4,1 (1,9-7,8)

5%Breast Cancer Linkage Consortium (1999)Moran, O’Hara et al. (2012)

BRCA1 RR: 2,26 (1.26-4.06)RR: 0,8 (0,1-2,9)

3,6% Thompson, Easton et al. (2002)Moran, O’Hara et al. (2012)

Lynchsyndroom HR: 8.6 (4.7-15.7) 3,7% Kastrinos, Mukherjee et al. (2009)

Li-Fraumenisyndroom RR: 7,3 (2-19) ? Ruijs, Verhoef et al. (2010)

Familiaire alvleesklierkankerbij 1 eerstegraads familielidbij 2 eerstegraads familieledenbij 3 of meer eerstegraads familieleden

SIR: 4,6 (0,5-16,3) 6,4 (1,8-16,4) 32,0 (10,2-74,7)

6,0%8-12%40%

Klein, Brune et al. (2004)

Erfelijke pancreatitis SIR: 53 (23-105) 25-40% Lowenfels, Maisonneuve et al. (1997)

* Gegevens afkomstig uit Grover and Syngal (2010).

CLR = cumulative lifetime risk, SIR = standardized incidence ratio, RR = relative risk, HR = hazard ratio:

Risicomaat > 5 betekent een relevant risico.

Tabel 4.7 toont een overzicht van de studies die zijn gevonden in de literatuur.

De studies waren gericht op het vroegontdekken van (pre)maligne laesies

en alvleesklierkanker. In de meeste studies werd gescreend met behulp van

beeldvormende technieken. De gerapporteerde detectiecijfers van premaligne


leasies of alvleesklierkanker varieerden van 1,3% tot 26% (Kimmey et al. 2002;

Canto et al. 2004; Canto et al. 2006; Langer et al. 2009; Poley et al. 2009; Verna et

al. 2010; Ludwig et al. 2011; Vasen, Wasser et al. 2011; Canto et al. 2012). In de studie

van Ludwig et al. (2011) was het overall detectiecijfer 8%, maar uitgesplitst naar

leeftijd was dit 35% voor individuen van 65 jaar en ouder (<55 jaar: 3%, 55-64 jaar:

3%). Een groot deel (70-100%) van de ontdekte alvleesklierkankertumoren in deze

studies bevond zich in een preklinisch stadium.

Gebruikmakend van de bloedtest CA 19-9 werd een detectiecijfer van 4% gevonden

in een hoogrisicogroep bestaande uit personen met tenminste één eerstegraads

familielid met alvleesklierkanker, Syndroom van Peutz-Jeghers en/of BRCA2-

mutatie (Zubarik, Gordon et al. 2011).

Onlangs is consensus bereikt over het beleid ten aanzien van patiënten met een

verhoogd risico op familiaire alvleesklierkanker door het International Cancer

of the Pancreas Screening (CAPS) Consortium (Canto et al. 2013). Hoewel het

bewijs ontbreekt, komen volgens dit consortium de volgende risicogroepen in

aanmerking voor screening op alvleesklierkanker: eerstegraads familieleden

van patiënten met tenminste twee eerstegraads familieleden met familiaire

pancreatitis en patiënten met erfelijke syndromen (Peutz-Jeghers patiënten,

dragers van p16- of BRCA2-mutaties of patiënten met erfelijke colonkanker

van wie minstens 1 eerstegraads familielid ook drager is). EUS (Endoscopische

UltraSonografie ) en/of MRCP (magnetic resonance cholangiopancreatography)

zijn volgens het consortium de aangewezen (initiële) screeningsmethoden.

Het bewustzijn (awareness) van het verhoogde risico op alvleesklierkanker bij deze

patiënten of hun zorgprofessionals en het bestaan van deze richtlijn zou mogelijk

verhoogd moeten worden.

Aanbevolen wordt een eenduidige richtlijn in Nederland hieromtrent te

ontwikkelen en uit te dragen. Awareness van het hogere risico is alleen zinvol

als er bij hoogrisico patiënten een redelijke bereidheid aanwezig is om aan

wetenschappelijk cohort onderzoek deel te nemen, waarbij de doelstelling voor de

patiënt helder moet zijn. Dit verdient een goede afweging.

4.6.4.3 Surveillancebijpatiëntenmetpancreascystes(IPNMenMCN)Alvleeskliercystes komen voor bij 2,4% - 20% van de bevolking, afhankelijk van

bijvoorbeeld de leeftijd in de onderzochte populatie (de Jong, Nio et al. 2010). Het

risico op het ontwikkelen van kanker hangt samen met de karakteristieken van

de cyste. De karakteristieken van de cystes worden ingedeeld in de categorieën

‘hoogrisico’ en ‘verdacht (worrisome)’. Hoogrisicocystes betreffen die met een

verwijding (van 10 mm of meer) van de main-duct of waarbij een enhanced solide

component zichtbaar is. ‘Verdachte’ cystes hebben een diameter ≥ 3cm, een 5- 9

mm verwijding van de hoofdalvleesklierbuis of zogenaamde “non-enhancing mural

nodules”. Afzonderlijk of in combinatie vormen deze karakteristieken de leidraad

voor het klinisch beleid (Tanaka, Fernandez-del Castillo et al. 2012). De cyste(s)

wordt operatief verwijderd (middels enucleatie of gedeeltelijke pancreasresectie)

of de ontwikkeling ervan wordt gevolgd door periodieke radiologische controle

(surveillance) met MRI of EUS elke 3-6 of 12 maanden (Tanaka, Fernandez-del

Castillo et al. 2012). Er is nog onvoldoende onderzoek verricht om betrouwbaar te

kunnen inschatten welke cysten kwaadaardig gaan worden.


Sommige cysten worden misschien wel nooit kwaadaardig; anderzijds kan soms

in een korte periode van 6 maanden een onschuldig uitziende cyste van 2,5 cm

veranderen in onresectabele of zelfs uitgezaaide alvleesklierkanker. Er is meer

onderzoek nodig, in grote IPMN-(en MCN) cohorten, om te leren voorspellen wie wel

en wie niet baat heeft bij een operatie.

Idealiter vindt een alvleesklierresectie plaats voordat een tumor overgaat van

hoog gradige dysplasie naar invasief carcinoom, aangezien de 5-jaars overleving

Tabel4.7:Overzichtuitkomstgevondenscreeningsstudiesmetbehulpvanbeeldvormendetechniekeninhoogrisicogroepen.

Auteur(jaar)(land)

Hoogrisicogroep(N)

Screeningsstrategie Diagnostischeopbrengst[gevondenafwijkingen;follow-up]

Overigegevondenafwijkingen

Kimmey, Bronner et al. (2002)(VS)

FPC 1 (N = 46)

EUS; indien abnormaal ERCP 12/46 = 26% [dysplasie; geen carcinoma]

Canto, Goggins et al. (2004)(VS)

FPC 2; PJS (N = 38; ≥ 40 jaar)

EUS; indien abnormaal: FNA, spiraal-CT, ERCP

2/38 = 5.3% [T2N1 adenocarcinoma; IPMN]

N = 2 serous cystadenoma; N = 1 PanIn 1A-1B, N = 1 PanIn 1-2, N = 1 PanIn 1-3


FPC 2,3; PJS (N = 78; 30-80 jaar)


8/78 = 10,2% [N = 7 IPMN; N = 1 PanIN]

Langer, Kann et al. (2009)(Duitsland)

FPC of MPCS 2,4

(N = 76; 35-85 jaar)EUS, MRI/MRCP; indien abnormaal: EUS+FNA

1/76 = 1,3% [PanIN1 met gastric type IPMN]

N = 1 PanIN1, N = 1 PanIN2, N = 1 PanIN1+squamous metaplasia, N = 1 PanIN1 i.c.m. serous oligocystic adenoma; N = 2 serous oligocystic adenoma

Poley, Kluijt et al. (2009)(Nederland)

FPC 2; PJS, FAMMM, BRCA-mutatie; Lynch syndroom, Li-Fraumeni syndroom; erfelijke pancreatitis (N = 44; ≥ 40 jaar)

EUS; indien abnormaal: CT en/of MRI 10/44 = 22.7% [N = 2 T3N1M0; N = 1 T1N0M0; N = 7 IPMN]

Verna, Hwang et al. (2010)(VS)

Familiegeschiedenis van alvleesklierkanker 5

(N = 51; 29-77 jaar)

MRI/MRCP of EUS; indien abnormaal EUS+/-FNA, ERCP

6/51 = 12% [N = 2 alvleesklierkanker (waarvan een stadium IV ); N = 4 IPMN-B (waarvan 2 alleen o.b.v. beeldvorming]

Ludwig, Olson et al. (2011)(VS)

FPC 6; BRCA-mutatiedrager 7

(N = 109; gem. 54 jaar)MRCP (of CT); indien abnormaal EUS-FNA

9/109 = 8,3% [N = 1 T3N0 alvleesklierkanker; N = 2 IPMN, N = 1 PanIN3; N = 1 PanIN2; N = 1 serous cystadenoma’ en 3 verdachte IPNM (waarvan geen pathologie)]naar leeftijd: < 55: 3%; 55-64: 3%; ≥ 65: 35%

Vasen, Wasser et al. (2011)(Nederland)

p16-Leiden kiembaanmutatiedrager(N = 79; 39-72 jaar)

MRI/MRCP 7/79 = 9%[N = 1 goed; N = 4 matig; N = 1 slecht gedifferentieerde alvleesklierkanker; N = 1 niet geopereerd](mediane follow-up: 4 jaar, 0-10 jaar)

Canto, Hruban et al. (2012)(VS)

PJS; BRCA drager 6; FPC 8

(N = 216; 30/40-80 jaar)MRI/MRCP), CT, EUS (indien abnormaal ERCP)

pathologie bevestigd5/216 = 2,3% [N = 5 IPNM](gemiddelde follow-up 28.8 mnd; 14– 47.2 mnd)

Alle gevonden afwijkingen: N = 82 bevestigde/verdachte IPMN; N = 2 combined IPMN; N = 3 pancreatic endocrine tumor; N = 4 verwijde ‘main pancreatic duct’; N = 1 indeterminate benigne cyste; N = 32 aspecifieke chronische pancreatitits-achtige laesies

Zubarik, Gordon et al. (2011)(US)

FPC 8, PJS, BRCA2-mutatie drager(N = 546, ≥ 40 jaar)

serum CA19.9; indien verhoogd EUS 5/114 =4,4%[N = 1 adenocarcinoma (T2N0M0), 1 IPNMN, 1 NET, 1 MCN, 1 PanIN] (3,5 jaar follow-up)

Definitie FPC in de verschillende studies:1 ≥ 2 eerste- of tweedegraads familieleden met alvleesklierkanker. 2 ≥ 2 eerstegraads familieleden met alvleesklierkanker. 3 Geassocieerd met een bekend erfelijk genetisch syndroom. 4 Familielid van BRCA2- of CDKN2a-mutatiedrager.5 Risico: gemiddeld: één familielid > 55 jaar met alvleesklierkanker; matig: ≥ 1 familielid of één eerstegraads

familielid < 55 met alvleesklierkanker; hoog: ≥ 3 familieleden met alvleesklierkanker, genetisch syndroom (PJS,

HNPCC, BRCA, FAMMM, erfelijke pancreatitis, FPC), en/of één eerstegraads en één tweedegraads familielid

(< 55 jaar) met alvleesklierkanker.

Tabel4.7:Overzichtuitkomstgevondenscreeningsstudiesmetbehulpvanbeeldvormendetechniekeninhoogrisicogroepen.

Auteur(jaar)(land)

Hoogrisicogroep(N)

Screeningsstrategie Diagnostischeopbrengst[gevondenafwijkingen;follow-up]

Overigegevondenafwijkingen

Kimmey, Bronner et al. (2002)(VS)

FPC 1 (N = 46)

EUS; indien abnormaal ERCP 12/46 = 26% [dysplasie; geen carcinoma]


FPC 2; PJS (N = 38; ≥ 40 jaar)


2/38 = 5.3% [T2N1 adenocarcinoma; IPMN]

N = 2 serous cystadenoma; N = 1 PanIn 1A-1B, N = 1 PanIn 1-2, N = 1 PanIn 1-3


FPC 2,3; PJS (N = 78; 30-80 jaar)


8/78 = 10,2% [N = 7 IPMN; N = 1 PanIN]

Langer, Kann et al. (2009)(Duitsland)

FPC of MPCS 2,4

(N = 76; 35-85 jaar)EUS, MRI/MRCP; indien abnormaal: EUS+FNA

1/76 = 1,3% [PanIN1 met gastric type IPMN]

N = 1 PanIN1, N = 1 PanIN2, N = 1 PanIN1+squamous metaplasia, N = 1 PanIN1 i.c.m. serous oligocystic adenoma; N = 2 serous oligocystic adenoma

Poley, Kluijt et al. (2009)(Nederland)

FPC 2; PJS, FAMMM, BRCA-mutatie; Lynch syndroom, Li-Fraumeni syndroom; erfelijke pancreatitis (N = 44; ≥ 40 jaar)

EUS; indien abnormaal: CT en/of MRI 10/44 = 22.7% [N = 2 T3N1M0; N = 1 T1N0M0; N = 7 IPMN]

Verna, Hwang et al. (2010)(VS)

Familiegeschiedenis van alvleesklierkanker 5

(N = 51; 29-77 jaar)

MRI/MRCP of EUS; indien abnormaal EUS+/-FNA, ERCP

6/51 = 12% [N = 2 alvleesklierkanker (waarvan een stadium IV ); N = 4 IPMN-B (waarvan 2 alleen o.b.v. beeldvorming]

Ludwig, Olson et al. (2011)(VS)

FPC 6; BRCA-mutatiedrager 7

(N = 109; gem. 54 jaar)MRCP (of CT); indien abnormaal EUS-FNA

9/109 = 8,3% [N = 1 T3N0 alvleesklierkanker; N = 2 IPMN, N = 1 PanIN3; N = 1 PanIN2; N = 1 serous cystadenoma’ en 3 verdachte IPNM (waarvan geen pathologie)]naar leeftijd: < 55: 3%; 55-64: 3%; ≥ 65: 35%

Vasen, Wasser et al. (2011)(Nederland)

p16-Leiden kiembaanmutatiedrager(N = 79; 39-72 jaar)

MRI/MRCP 7/79 = 9%[N = 1 goed; N = 4 matig; N = 1 slecht gedifferentieerde alvleesklierkanker; N = 1 niet geopereerd](mediane follow-up: 4 jaar, 0-10 jaar)

Canto, Hruban et al. (2012)(VS)

PJS; BRCA drager 6; FPC 8

(N = 216; 30/40-80 jaar)MRI/MRCP), CT, EUS (indien abnormaal ERCP)

pathologie bevestigd5/216 = 2,3% [N = 5 IPNM](gemiddelde follow-up 28.8 mnd; 14– 47.2 mnd)

Alle gevonden afwijkingen: N = 82 bevestigde/verdachte IPMN; N = 2 combined IPMN; N = 3 pancreatic endocrine tumor; N = 4 verwijde ‘main pancreatic duct’; N = 1 indeterminate benigne cyste; N = 32 aspecifieke chronische pancreatitits-achtige laesies

Zubarik, Gordon et al. (2011)(US)

FPC 8, PJS, BRCA2-mutatie drager(N = 546, ≥ 40 jaar)

serum CA19.9; indien verhoogd EUS 5/114 =4,4%[N = 1 adenocarcinoma (T2N0M0), 1 IPNMN, 1 NET, 1 MCN, 1 PanIN] (3,5 jaar follow-up)

Definitie FPC in de verschillende studies:1 ≥ 2 eerste- of tweedegraads familieleden met alvleesklierkanker. 2 ≥ 2 eerstegraads familieleden met alvleesklierkanker. 3 Geassocieerd met een bekend erfelijk genetisch syndroom. 4 Familielid van BRCA2- of CDKN2a-mutatiedrager.5 Risico: gemiddeld: één familielid > 55 jaar met alvleesklierkanker; matig: ≥ 1 familielid of één eerstegraads

familielid < 55 met alvleesklierkanker; hoog: ≥ 3 familieleden met alvleesklierkanker, genetisch syndroom (PJS,

HNPCC, BRCA, FAMMM, erfelijke pancreatitis, FPC), en/of één eerstegraads en één tweedegraads familielid

(< 55 jaar) met alvleesklierkanker.


van een klein (< 2cm) invasief carcinoom van de alvleesklier slecht is en men dan

eigenlijk al te laat is.

Er zijn geen gegevens bekend over het life-time risico op alvleesklierkanker bij patiën-

ten met alvleeskliercystes. In een aantal studies wordt het detectie percentage en de

incidentie van alvleesklierkanker tijdens surveillance van pancreascystes gerappor-

teerd, inclusief tumoren die elders in de alvleesklier werden gevonden. Tabel 4.8 geeft

een overzicht van een aantal surveillancestudies die incidentiecijfers rapporteren.

6 ≥ 1 eerstegraads familielid < 50 jaar of ≥ 2 familieleden of ≥ 3 tweedegraads familieleden met alvleesklierkanker. 7 BRCA-mutatiedrager met ≥ 1 eerstegraads familielid met alvleesklierkanker. 8 ≥ 1 eerstegraads familielid met alvleesklierkanker.

FPC = familiaire alvleesklierkanker, EUS = endoscopische ultrasonografie, FNA = fine needle aspiration

(endosonografische punctie), ERCP = endoscopische retrograde cholangiopancreaticografie, PJS = Peutz-Jeghers

syndroom, IPMN = intraductale papillaire mucineuze neoplasmata, PanIn = pancreatische intra-epitheliale

neoplasia, MRI = magnetic resonance imaging, MPCS = melanoma alvleesklierkanker syndroom,

MRCP = magnetische resonantie cholangiopancreaticografie, FAMMM = familial atypical multiple mole melanoma,

mnd = maanden, NET = neuroendocriene tumoren, CT = computed tomography.


De incidentiecijfers tijdens surveillance zijn waarschijnlijk een onderschatting van

de daadwerkelijke kans op het ontwikkelen van alvleesklierkanker, omdat de follow-

up gegevens van deze studies vaak incompleet zijn.

Tabel4.8:Overzichtvansurveillancestudiesmetschattingvanincidentietijdensfollow-up.

KenmerkenIPMN Percentageontdektekanker Incidentie(95%BI) Studie(jaar)

IPMN: mucineproductie en MD verwijding ‘hoofd’ alvleesklierbuis > 3 cm

5% (4 uit 80)[N = 2*]

5-jaars: ~ 12,5%

(afgelezen uit figuur)

Tada, Kawabe et al. (2006)

Branch duct IPMN < 1 mm, geen kankercellen in alvleeskliersap

8% (5 uit 60) Jaarlijks: 1,1% (0,1%-2,2%)5 jaars: 6,9% (0,4%-13,4%)

Uehara, Nakaizumi et al. (2008)

Branch duct IPMN 6% (6 uit 103)[N = 2*]

5-jaars: 2,4%10-jaars: 20%

Sawai, Yamao et al. (2010)

Laag-hooggradig IPMN 4% (5 uit 130)[N = 2 metastase]

1-jaars: 0%5-jaars: 7%10-jaars: 38%

He, Cameron et al. (2013)

Pathologisch/radiologisch bevestigd; CEA ≥ 200 ng/ml

39% (72 uit 186): Resectiegroep[N = 5*]

11% (18 uit 170): Surveillancegroep[N = 5*]

Niet gerapporteerd Lafemina, Katabi et al. (2013)

* Kanker gevonden niet ter plaatse van de indexcyste.

IPMN = intraductale papillaire mucineuze neoplasmata, BI = betrouwbaarheidsinterval, CEA = carcino-embryonaal-

antigeen.

4.6.4.4 TeverwachtengezondheidswinstenkosteneffectiviteitvanscreeningIn paragraaf 4.6.4.2 zijn de verschillende screeningsstudies beschreven gericht op

individuen die een hoogrisico hebben op het ontwikkelen van alvleesklierkanker,

op basis van familiegeschiedenis of als drager van een genetisch syndroom. De

follow-up van deze studies was te kort om te kunnen rapporteren over overleving en

ziektevrije overleving. Er zijn geen studies gevonden waaruit blijkt dat screening in

hoogrisicogroepen kan leiden tot vermindering van de sterfte aan alvleesklierkanker

Er zijn vier modelleerstudies gevonden (tabel 4.9) waarin de kosten(-effectiviteit)

van screening op alvleesklierkanker in hoogrisicogroepen wordt berekend (Martin

and Ulrich 2000; Rulyak et al. 2003; Latchford et al. 2006; Rubenstein, Scheiman

et al. 2007). Deze modelleerstudies hebben echter nog niet geleid tot eenduidige

conclusies. Zo bleek uit de studie van Rulyak en collega’s (2003) dat eenmalig

screenen van 50-jarigen met alvleesklierkanker in de familie met behulp van EUS

en ERCP (endoscopic retrograde cholangiopancreatography) kosteneffectief zou

kunnen zijn. Echter, in deze strategie is geen rekening gehouden met onder meer

kwaliteit van leven (QALY’s) en de langetermijneffecten van pancreatectomie

(tabel 4.9). De geschatte winst van jaarlijks screenen met behulp van EUS en FNA

(bij verdachte laesies) van mensen met chronische pancreatitis en tenminste één

eerstegraads familielid met alvleesklierkanker bleek niet kosteneffectief te zijn in de

studie van Rubenstein et al. (2007). In deze modelleerstudie leek ‘niets doen’ de beste


strategie. Mogelijk kan risicostratificatie leiden tot een kosteneffectievere strategie.

In een modelleerstudie (tabel 4.10) is de kosteneffectiviteit van surveillance en

chirurgie na diagnose van een alvleeskliercyste (specifiek: branch-duct IPMN)

berekend. Surveillance van alvleeskliercystepatiënten leverde 0,193 extra QALY’s op

ten opzichte van geen surveillance (Huang et al. 2010). In deze modelleersstudie bleek

surveillance kosteneffectiever dan onmiddellijke chirurgie na diagnose.

De vele onzekerheden over het natuurlijk beloop van IPMN en de grote heterogeniteit

in klinisch beloop binnen de groep patiënten met alvleeskliercysten (in deze

modelleerstudie gericht op branch-duct IPMN) maakt de interpretatie van dergelijke

resultaten moeilijk.

Conclusies• Screening in de algemene populatie met bestaande methoden, zoals CT-scan,

MRI en EUS, leidt tot een te lage positief voorspellende waarde en zou resulteren

Tabel4.9:Overzichtuitkomstgevondenmodelleerstudiesvoorscreeningmetbehulpvanbeeldvormendetechniekeninhoogrisicogroepen.

Auteur(jaar) Hoogrisico-groep

Screeningsstrategie Uitkomst

Levens-jaren

Voor kwaliteit gecorrigeerde levensjaren(QALY)

Kosten ($) ICER ($)

Martin and Ulrich (2000)

40-jarigen met erfelijke pancreatitis

Jaarlijks EUS gedurende 5 jaar

- - 164.285 per kanker gedetecteerd

-

Rulyak, Kimmey et al. (2003)

50-jarigen uit een FPC-familie

1) Geen screening 1720 - 327.118 (directe kosten)

2) Eenmalige EUS, gevolgd door ERCP bij verdachte laesies en TP indien nodig

1758 968.733 (directe kosten)

16.885

Latchford, Greenhalf et al. (2006)

30-jarigen met PJS

Jaarlijks EUS gevolgd door ERCP of CT bij verdachte laesies

- - 372.708 per gered leven

Rubenstein, Scheiman et al. (2007)

45-jarige mannen met chronische pancreatitis uit FPC-familie (≥ 1 eerste-graads familielid met alvleesklier-kanker)

1) Niets doen 29,16 18,57 2.983

2) Profylactische TP 24,65 14,28 199.911 Gedomineerd 1

3) Jaarlijks EUS gevolgd door TP bij laesie verdacht voor kanker

24,78 14,54 186.089 Gedomineerd 1

4) Jaarlijks EUS gevolgd door FNA bij verdachte laesies en TP bij positieve of verdachte cytologische bevinding

28,26 17,94 42.521 Gedomineerd 1

1 Gedomineerd is als men voor hetzelfde geld meer effecten kan behalen met een andere interventie.

QALY = quality-adjusted life year, ICER = incrementele kosten-effectiviteitsratio, EUS = Endoscopische

UltraSonografie, FPC = familiaire alvleesklierkanker, ERCP = Endoscopische Retrograde CholangioPancreaticografie,

FNA = fine needle aspiration (endosonografische punctie), TP = totale pancreatectomie (chirurgische resectie ),

PJS = Peutz-Jeghers-Syndroom.


in onacceptabele fout-positieve testuitslagen. Pas als een test met acceptabele

testkarakteristieken beschikbaar is voor screening in hoogrisicopatiënten

(genetisch/familiair en alvleeskliercysten), kan de bruikbaarheid van deze test

worden onderzocht voor screening in de algemene populatie.

• De detectiecijfers van screening in hoogrisicogroepen lagen tussen de 4% (CA

19-9) en 1,3-26% (beeldvormende technieken). Een groot deel (70-100%) van de

asymptomatische alvleeskliertumoren die met behulp van beeldvormende

technieken zijn ontdekt, bevond zich in een preklinisch stadium.

• Om patiënten in hoogrisicogroepen (genetisch/familiair en alvleeskliercysten)

op het juiste moment te selecteren voor operatie, zijn bestaande criteria op basis

van beeldvorming en analyse van cystevloeistof waarschijnlijk onvoldoende.

• Lopend en toekomstig (moleculair) onderzoek levert mogelijk verbeterde screenings-

methodes op, zoals biomarker(s) met een hoge positief voorspellende waarde.

Tabel4.10:Uitkomstgevondenmodelleerstudievoorsurveillanceonderpancreascystepatiënten.

Studie(jaar) Hoogrisicogroep Surveillancestrategie Uitkomst

Levens jaren Voor kwaliteit gecorrigeerde levensjaren(QALY)

Kosten ($) ICER ($)

Huang, Gazelle et al. (2010)

Cohort 60-jarigen met diagnose van branch-duct IPMN in de alvleesklierkop

Chirurgische resectie alleen bij ontwikkeling van de symptomen (geen surveillance)

- 10,930 222.593

Surveillance met behulp van consensus richtlijnen voor chirurgische resectie (surveillance)

- 11,123 226.474 20.096

Onmiddellijk operatie na de initiële diagnose van branch-duct IPMN (chirurgie)

- 11,274 246.493 132.436

QALY = quality-adjusted life year, ICER = incrementele kosten-effectiviteitsratio, IPMN = intraductal papillary

mucinous neoplasms..


Van verschillende lopende onderzoekslijnen in Nederland en in het buitenland,

worden de resultaten over 4-6 jaar verwacht. Onderstaande tabellen geven de

nationale (tabel 4.11) en internationale (tabel 4.12) lopende onderzoeken weer.

Dit overzicht is alleen gericht op initiatieven op het gebied van de onderzochte

vraagstellingen, waarvan het aspect is aangegeven in de eerste kolom. Het

Parelsnoer Instituut, een samenwerkingsinitiatief van de Nederlandse Universitaire

Medische Centra voor verzameling van klinische data en biomaterialen, richt zich

ook op de alvleesklier (de PancreasParel).


Tabel4.11:Lopendenationaleinitiatieven.

Onderzochtaspect

Titeleninitiatiefnemer Doel Aanvullendeinformatie

Natuurlijkbeloopbiomarkers

Pancreatic cyst follow-up studyErasmusMC onder auspicien van de DPCG (Dutch Pancreatic Cancer Group)Prof. dr. M.J. Bruno

Het verzamelen van kennis betreffende de natuurlijke ontwikkeling van pancreascysten door het organiseren van systematische follow-up volgens een Europese consensus richtlijn.Tevens wordt cystevocht verzameld dat samen met het gouden standaard resectiepreparaat in geval van operatie kan worden onderzocht en vergeleken om markers op te sporen ter 1. differentiatie van cysten en 2. vaststellen risico op maligne progressie

Nationale studie, echter voor een deel van de studie zullen ook Europese centra aansluiten

Surveillancehoogrisico-groepen

ErasmusMC in samenwerking met het Johns Hopkins ziekenhuis Baltimore USA en een internationaal studie consortium.Prof. dr. M.J. Bruno

Onderzoek naar de mogelijkheden en waarde van surveillance van individuen die een erfelijk verhoogd risico hebben op alvleesklierkanker (10 tot 40% life-time risk) middels MRI/MRCP, EUS en moleculaire markers

Nationaal (alle genetische centra zijn aangesloten) en internationaal (er wordt een international registry m.b.t. de follow-up opgezet)

Biomarker PancreasParelhttp://www.parelsnoer.org/page/De-Parels/PancreasHet betreft een gezamenlijk initiatief van de DPCG en de Pancreatitis Werkgroep Nederland (PWN)Coördinator biobank: dr. M. Besselink

PancreasParel zal zich in eerste instantie richten op patiënten die een pancreasresectie ondergaan ongeacht indicatie (maligniteiten van pancreas, distale galwegen, neuroendocriene tumoren, pancreascysten, chronische pancreatitis, etc). Het is de bedoeling de biobanking ook uit te breiden naar patiënten waar analyse gedaan wordt van mogelijke pre-maligne en inoperabele tumoren

(Inter)nationaal

Behandeling Dutch Pancreatic Cancer Group (DPCG),Samenwerkingsverband tussen meerdere ziekenhuizen in Nederland(oprichtingdatum: 16 november 2 011)http://www.dpcg.nl/DPCGVoorzitter: Prof.dr. Olivier Busch

Verbeteren van de uitkomsten van behandeling bij patiënten met pancreas- en periampullaire tumoren door wetenschappelijk onderzoek, een landelijke audit van behandelresultaten en bij- en nascholing

Nationaal

http://www.parelsnoer.org/page/De-Parels/Pancreas

http://www.parelsnoer.org/page/De-Parels/Pancreas

http://www.dpcg.nl/


Tabel4.12:Lopendeinternationaleinitiatieven.

Onderzochtaspect

Initiatief(nemer) Doel Aanvullendeinformatie

Klachtenensymptomenenpatientendoctor’sdelay

Hamilton W University of Bristol, UK

Bestuderen van ‘symptomatic en diagnostic delay’. Nagegaan zal worden wat de oorzaken/redenen van delay zijn en welke nieuwe designs specifiek voor vroegdiagnostiek bij hoog risicogroepen ontwikkeld kunnen worden

Te bestuderen tumorsoorten: colon, long en alvleesklierkanker,kwalitatieve studie (vragenlijsten en diepte interviews, huisartsenregistratie)

Biomarker Jack Andraka,15-jarige student, prijswinnaar op de International Science and Engineering Fair 2012

Ontwikkelen van een eenvoudige en goedkope test om alvleesklierkanker in een vroeg stadium te ontdekkenhttp://www.skipr.nl/tedxnijmegen-08-april-2013.html

Biomarker Pancreatic Cancer SPOREs,Mayo Clinic, University of Alabama at Birmingham and University of Nebraska Medical Center

Alvleesklierkanker-geassocieerde diabetes; ontdekken van biomarkers voor vroege opsporing van pancreas ductaal adenocarcinoom, biomarkers voor de diagnose van alvleesklierkanker

Screeninginhoogrisico-groepen

Gastrointestinal Cancer SPOREs,Johns Hopkins University

Vroege opsporing van humane colorectale kanker en alvleesklierkanker; screening van individuen met hoge predispositie voor alvleesklierkanker

Overlapt met binnen Erasmus MC uitgevoerd onderzoek, getiteld: ’Screening of individuals at high risk for pancreatic cancer’ van prof. Bruno

4.8 Conclusiesenimplicatiesvoorpraktijken


4.8.1 Conclusiem.b.t.vroegontdekking

Risicofactoren/klachtenensymptomen• Vroegere ontdekking van pancreaskanker in de algemene populatie aan de hand

van klachten en symptomen lijkt op dit moment helaas niet mogelijk. Een opgebla-

zen gevoel (bloating) en ongewoon boeren (belching) zijn opvallende symptomen,

maar deze klachten komen veel vaker voor bij verstoorde spijs vertering in de

slokdarm, maag en/of dunne darm zonder aanwijsbare oorzaak of afwijking in het

spijsverteringskanaal (functionele dyspepsie) en lijken dus niet onderscheidend

genoeg om alvleesklierkanker in een vroeg stadium vast te kunnen stellen.

• Een duidelijk verhoogd risico op pancreaskanker hangt samen met erfelijke

genetische syndromen, familiaire pancreaskanker en erfelijke pancreatitis

(chronische pancreatitis). Personen met dit verhoogde risico kunnen relatief

goed worden geïdentificeerd. Deze personen vertegenwoordigen een

relatief klein percentage (ca. 5-10%) van alle patiënten waarbij uiteindelijk

pancreaskanker wordt gediagnosticeerd. Kennis betreffende vroegdiagnostiek

die bij deze groep van erfelijk belaste individuen wordt opgedaan, kan

mogelijk wel belangrijke informatie opleveren en implicaties hebben voor de

http://www.skipr.nl/tedxnijmegen-08-april-2013.html

http://www.skipr.nl/tedxnijmegen-08-april-2013.html


vroegdiagnostiek van pancreaskanker in de algemene bevolking.

• Individuen zonder symptomen bij wie een pancreascyste (per toeval) is ontdekt

hebben eveneens een verhoogd risico om alvleesklierkanker te ontwikkelen.

Delay• Of vermijdbare vertraging in het vaststellen van de diagnose bestaat die leidt tot

een slechtere prognose van alvleesklierkanker, is niet vast te stellen op basis van

gepubliceerd onderzoek.

Screening• Er zijn nog geen bruikbare biomarkers voor het ontdekken van voorstadia of

vroege stadia van pancreaskanker beschikbaar.

• Het is onbekend of screening in hoog risicogroepen kan leiden tot vermindering

van de sterfte aan pancreaskanker.

• Op theoretische gronden en middels wetenschappelijk onderzoek is de

verwachting dat systematische screening van hoogrisicogroepen nuttig kan zijn,

met name met behulp van beeldvormende technieken, zoals in:

- patiënten met pancreaskanker in de familie of erfelijke aanleg voor pancreas-

kanker. Het life-time risico op pancreaskanker in deze groep bedraagt 10-40%.

- asymptomatische patiënten met pancreascystes. Het risico varieert,

afhankelijk van het type pancreascysten van erg laag tot wel 20%. Exacte

bepaling van het risico van de verschillende subtypes van pancreascystes

is daarom belangrijk, evenals in hoeverre analyse van cystevocht kan

bijdragen tot risicoschatting. De gepubliceerde modelleerstudies over de

kosteneffectiviteit van screening in hoogrisicogroepen hebben nog niet

geleid tot eenduidige conclusies. De modelleerstudies lijken gedateerd

en hebben niet gebruik gemaakt van recentere data van beeldvorming in

hoogrisicogroepen. Dit is noodzakelijk om de uitkomsten van screening, en

risicostratificatie daarbij, goed te kunnen inschatten.

Surveillance• De optimale surveillancestrategie voor patiënten met pancreascystes wordt

onderzocht. Er moet meer inzicht komen in de heterogeniteit en het klinisch

beloop van pancreascystes.

• De kosteneffectiviteit van surveillance van patiënten met alvleeskliercystes moet

nog verder worden onderzocht.

4.8.2 Implicatiesvoordepraktijk• Pancreascystes zijn op te sporen met beeldvormende technieken, maar het is

nog onvoldoende bekend welke pancreascystes een verhoogd risico hebben om

maligne te ontaarden.

• Er is momenteel geen aanbeveling te geven over extra alertheid op specifieke

symptomen die kunnen wijzen op pancreaskanker. De meeste symptomen van

pancreaskanker zijn aspecifiek.

• Het is op basis van de huidige kennis over klachten en symptomen belangrijk om

de patiënt en zijn of haar familie te behoeden voor schuldgevoelens over het niet

tijdig onderkennen van klachten en symptomen.

• Extra alertheid bij zowel arts als patiënt is nodig bij chronische pancreatitis,

omdat deze patiënten een sterk verhoogd risico op pancreaskanker hebben.


Bovendien bestaat volgens experts bij pancreatitispatiënten de kans op

vertraging in de diagnose, omdat mogelijke symptomen van pancreaskanker

worden toegeschreven aan de pancreatitis en een tumor in het geval van

chronische pancreatitis radiografisch moeilijk te detecteren is.

• Onlangs is consensus bereikt over het beleid ten aanzien van patiënten met een

verhoogd risico op familiaire pancreaskanker door het International Cancer of

the Pancreas Screening (CAPS) Consortium, waarin ook Nederlandse specialisten

participeren.

4.8.3 Implicatiesvooronderzoek• Onderzoek is nodig naar bruikbare biomarkers in o.a. serum, pancreasvocht,

pancreascystevocht, urine en ontlasting (bijv. eiwitten, RNA, DNA of

circulerende tumorcellen), waarmee voorstadia van pancreaskanker mogelijk

kunnen worden ontdekt.

• Om meer inzicht te verkrijgen in de maligniteitskansen van pancreascystes is

landelijke registratie voor cysteuze pancreastumoren in Nederland nodig. Er is

hiertoe een nationaal initiatief ontplooid wat continuering behoeft in de zin van

langdurig prospectieve cohort follow-up.

• Voor het vaststellen van de voorspellende waarde van de symptomen

opgeblazenheid (bloating) en ongewoon boeren (belching) naar stadium

is prospectief onderzoek nodig waarin patiënten met de verdenking op

pancreaskanker bij binnenkomst worden geregistreerd.

• Om de effectiviteit van screening in hoogrisicogroepen vast te stellen, moeten

nieuwe modelleerstudies worden uitgevoerd die de meer recente imaging- en

biomarkergegevens integreren, om zodoende schattingen te kunnen maken van

mogelijke effecten van vroegontdekking naar risicogroep en methode.

• Onderzoek is nodig naar de redenen van het relatief lage resectiepercentage

bij stadium I (en II) in Nederland, om na te gaan of er aangrijpingspunten voor

verbetering zijn.

• Onderzoek naar relatie voorstadia en optreden kanker is nodig.

4.8.4 Eindconclusie

WinsttebehalenVoor de algemene populatie zijn er op korte termijn geen verbeteringen in de vroeg-

ontdekking van pancreaskanker te verwachten. Wel zijn er veelbelovende ontwikkelin-

gen in het onderzoek naar vroege ontdekking van pancreaskanker in hoogrisico groepen.

Onderzocht wordt of risicostratificatie in deze groepen mogelijk is aan de hand van:

1. Morfologische kenmerken (imaging)

2. Biomarkers in bijvoorbeeld pancreasvocht, bloed of urine.

Mogelijk levert het onderzoek naar de maligniteitskansen van pancreascystes,

op basis van een landelijke registratie voor cysteuze pancreastumoren zoals die

is opgezet in Nederland, aangrijpingspunten voor vroegontdekking. Voldoende

patiënten dienen geïncludeerd en gedurende lange tijd gevolgd te worden om hierop

antwoord te kunnen geven.

Knelpunten• Vroege symptomen die kunnen optreden bij alvleesklierkanker zijn meestal

niet specifiek en kunnen ook bij andere ziektes voorkomen. Pijn en een specifiek


symptoom als geelzucht treden pas op als de kanker in een vergevorderd

stadium is.

• Het is nog niet voldoende duidelijk welke pancreascystes zich ontwikkelen tot

maligniteit en op welke termijn.

Kansen• De ontwikkeling van pancreaskanker kent een lange periode voor potentiële

vroegdetectie (grote ‘windows of opportunity’).

• Technologische ontwikkelingen in beeldvormende technieken en nieuwe

diagnostische tests (biomarkers) maken het mogelijk dat ook asymptomatische

voorstadia kunnen worden ontdekt en vervolgd.

4.8.5 Aanbevelingen• Onderzoek wordt aanbevolen naar de reden waarom niet alle patiënten met een

stadium I en II behandeld worden met resectie.

• Verder inzicht in de carcinogenese en daarmee de premaligne laesies en

voorstadia van alvleesklierkanker is nodig om de mogelijkheden van vroege

ontdekking te vergroten.

• Onderzoek naar het klinisch beloop van pancreascystes en het identificeren

van biomarkers in cystes en andere lichaamsweefsels kan worden

geïntensiveerd, door middel van systematische inclusie van patiënten in de

lopende wetenschappelijke cohorten. Dit onderzoek maakt het mogelijk om

hoogrisicopatiënten voor alvleesklierkanker te identificeren.

• Onderzoek is nodig gericht op betere voorspelling van het maligniteitsrisico bij

pancreascysten (d.m.v. beeldvorming of biomarkertesten) en vaststelling van

het optimale tijdstip voor een pancreasresectie tijdens de follow-up van een

pancreascyste. Hiervoor is grootschalig cohortonderzoek nodig.

• Onderzoek moet vaststellen wat de te behalen gezondheidswinst (sterfte- en/

of morbiditeitsreductie) van screening in hoogrisicogroepen is en voor welke

patiënten de nadelen van intensieve follow-up opwegen tegen de voordelen van

screening, o.a. door het uitvoeren van modelleerstudies.

• Aanbevolen wordt om in Nederland een eenduidige richtlijn voor het beleid ten

aanzien van patiënten met een verhoogd risico op familiaire alvleesklierkanker te

ontwikkelen en uit te dragen.

4.9 Referenties

Akashi T et al. (2003) Expression and diagnostic evaluation of the human tumor-

associated antigen RCAS1 in pancreatic cancer. Pancreas 26(1): 49-55

Anderson KE et al. (2012) Pancreatic cancer risk: associations with meat-derived

carcinogen intake in the Prostate, Lung, Colorectal, and Ovarian Cancer

Screening Trial (PLCO) cohort. Mol Carcinog 51(1): 128-137

Breast Cancer Linkage Consortium (1999) Cancer risks in BRCA2 mutation carriers.

J Natl Cancer Inst 91(15): 1310-1316

Canto MI et al. (2006) Screening for early pancreatic neoplasia in high-risk individuals:

a prospective controlled study. Clin Gastroenterol Hepatol 4(6): 766-781; quiz 665

Canto MI et al. (2004) Screening for pancreatic neoplasia in high-risk individuals: an

EUS-based approach. Clin Gastroenterol Hepatol 2(7): 606-621


Canto MI et al. (2013) International Cancer of the Pancreas Screening (CAPS)

Consortium summit on the management of patients with increased risk for

familial pancreatic cancer. Gut 62(3): 339-347

Canto MI et al. (2012) Frequent detection of pancreatic lesions in asymptomatic high-

risk individuals. Gastroenterology 142(4): 796-804; quiz e714-795

Chakraborty S et al. (2011) Current status of molecular markers for early detection of

sporadic pancreatic cancer. Biochim Biophys Acta 1815(1): 44-64

Chang YT et al. (2011) Secretome-based identification of ULBP2 as a novel serum

marker for pancreatic cancer detection. PLoS One 6(5): e20029

De Jong K et al. (2012) Epidemiology, diagnosis, and management of cystic lesions of

the pancreas. Gastroenterol Res Pract 2012: 147465

De Jong K et al. (2010) High prevalence of pancreatic cysts detected by screening

magnetic resonance imaging examinations. Clin Gastroenterol Hepatol 8(9):

806-811

Dutta SK et al. (2012) Serum HSP70: a novel biomarker for early detection of

pancreatic cancer. Pancreas 41(4): 530-534

Egawa S et al. (2004) Clinicopathological aspects of small pancreatic cancer.

Pancreas 28(3): 235-240

Giardiello FM et al. (2000) Very high risk of cancer in familial Peutz-Jeghers

syndrome. Gastroenterology 119(6): 1447-1453

Goldstein AM et al. (1995) Increased risk of pancreatic cancer in melanoma-prone

kindreds with p16INK4 mutations. N Engl J Med 333(15): 970-974

Grover S and Syngal S (2010) Hereditary pancreatic cancer. Gastroenterology 139(4):

1076-1080, 1080 e1071-1072

Gupta S et al. (2010) Risk of pancreatic cancer by alcohol dose, duration, and pattern

of consumption, including binge drinking: a population-based study. Cancer

Causes Control 21(7): 1047-1059

He J et al. (2013) Is it necessary to follow patients after resection of a benign

pancreatic intraductal papillary mucinous neoplasm? J Am Coll Surg 216(4): 657-

665; discussion 665-657

Hippisley-Cox J and Coupland C (2012) Identifying patients with suspected pancreatic

cancer in primary care: derivation and validation of an algorithm. Br J Gen Pract

62(594): e38-45

Holly EA et al. (2004) Signs and symptoms of pancreatic cancer: a population-based

case-control study in the San Francisco Bay area. Clin Gastroenterol Hepatol 2(6):

510-517

Hruban RH et al. (2000) Progression model for pancreatic cancer. Clin Cancer Res

6(8): 2969-2972

Hruban RH et al. (2008) Update on pancreatic intraepithelial neoplasia. Int J Clin Exp

Pathol 1(4): 306-316

Hruban RH et al. (2007) Precursors to pancreatic cancer. Gastroenterol Clin North Am

36(4): 831-849, vi

Huang ES et al. (2010) Consensus guidelines in the management of branch duct

intraductal papillary mucinous neoplasm: a cost-effectiveness analysis. Dig Dis

Sci 55(3): 852-860

Iacobuzio-Donahue CA (2012) Genetic evolution of pancreatic cancer: lessons learnt

from the pancreatic cancer genome sequencing project. Gut 61(7): 1085-1094

IKNL. (2012) Nederlandse Kankerregistratie. Retrieved december, 2013, from

http://www.cijfersoverkanker.nl/



Jacobs EJ et al. (2010) Family history of cancer and risk of pancreatic cancer: a pooled

analysis from the Pancreatic Cancer Cohort Consortium (PanScan). Int J Cancer

127(6): 1421-1428

Karim-Kos HE et al. (2012) Progress against cancer in the Netherlands since the late

1980s: an epidemiological evaluation. Int J Cancer 130(12): 2981-2989

Kastrinos F et al. (2009) Risk of pancreatic cancer in families with Lynch syndrome.

JAMA 302(16): 1790-1795

Kim JE et al. (2004) Clinical usefulness of carbohydrate antigen 19-9 as a screening

test for pancreatic cancer in an asymptomatic population. J Gastroenterol

Hepatol 19(2): 182-186.

Kimmey MB et al. (2002) Screening and surveillance for hereditary pancreatic cancer.

Gastrointest Endosc 56(4 Suppl): S82-86

Klein AP (2012) Genetic susceptibility to pancreatic cancer. Mol Carcinog 51(1): 14-24.

Klein AP et al. (2004) Prospective risk of pancreatic cancer in familial pancreatic

cancer kindreds. Cancer Res 64(7): 2634-2638

Kuroki-Suzuki S et al. (2011) Pancreatic cancer screening employing noncontrast

magnetic resonance imaging combined with ultrasonography. Jpn J Radiol 29(4):

265-271

Lafemina J et al. (2013) Malignant progression in IPMN: a cohort analysis of patients

initially selected for resection or observation. Ann Surg Oncol 20(2): 440-447

Langer P et al. (2009) Five years of prospective screening of high-risk individuals from

families with familial pancreatic cancer. Gut 58(10): 1410-1418

Latchford A et al. (2006) Peutz-Jeghers syndrome and screening for pancreatic

cancer. Br J Surg 93(12): 1446-1455

Lin Y et al. (2005) Nutritional factors and risk of pancreatic cancer: a population-

based case-control study based on direct interview in Japan. J Gastroenterol

40(3): 297-301.

Lindkvist B et al. (2008) A prospective study of Helicobacter pylori in relation to the

risk for pancreatic cancer. BMC Cancer 8: 321.

Lowenfels AB et al. (1997) Hereditary pancreatitis and the risk of pancreatic cancer.

International Hereditary Pancreatitis Study Group. J Natl Cancer Inst 89(6): 442-446

Ludwig E et al. (2011) Feasibility and yield of screening in relatives from familial

pancreatic cancer families. Am J Gastroenterol 106(5): 946-954

Macgregor-Das AM and Iacobuzio-Donahue CA (2013) Molecular pathways in

pancreatic carcinogenesis. J Surg Oncol 107(1): 8-14

Martin SP and Ulrich CD (2000) Pancreatic cancer surveillance in a high-risk cohort.

Is it worth the cost? Med Clin North Am 84(3): 739-747, xii-xiii

Moran A et al. (2012) Risk of cancer other than breast or ovarian in individuals with

BRCA1 and BRCA2 mutations. Fam Cancer 11(2): 235-242

Permuth-Wey J and Egan KM (2009) Family history is a significant risk factor for

pancreatic cancer: results from a systematic review and meta-analysis. Fam

Cancer 8(2): 109-117

Poley JW et al. (2009) The yield of first-time endoscopic ultrasonography in screening

individuals at a high risk of developing pancreatic cancer. Am J Gastroenterol

104(9): 2175-2181

Poruk KE et al. (2013) Screening for pancreatic cancer: why, how, and who? Ann Surg

257(1): 17-26

Raimondi S et al. (2010) Pancreatic cancer in chronic pancreatitis; aetiology,

incidence, and early detection. Best Pract Res Clin Gastroenterol 24(3): 349-358


Raptis DA et al. (2010) Clinical presentation and waiting time targets do not affect

prognosis in patients with pancreatic cancer. Surgeon 8(5): 239-246

Rubenstein JH et al. (2007) A clinical and economic evaluation of endoscopic

ultrasound for patients at risk for familial pancreatic adenocarcinoma.

Pancreatology 7(5-6): 514-525

Roggin et al. (2010) Pancreatic cystic neoplasm. Curr Probl Chir 47(6): 459-510

Ruijs MW et al. (2010) TP53 germline mutation testing in 180 families suspected of Li-

Fraumeni syndrome: mutation detection rate and relative frequency of cancers

in different familial phenotypes. J Med Genet 47(6): 421-428

Rulyak SJ et al. (2003) Cost-effectiveness of pancreatic cancer screening in familial

pancreatic cancer kindreds. Gastrointest Endosc 57(1): 23-29

Safi F et al. (1997) Diagnostic value of CA 19-9 in patients with pancreatic cancer and

nonspecific gastrointestinal symptoms. J Gastrointest Surg 1(2): 106-112

Sawai Y et al. (2010) Development of pancreatic cancers during long-term follow-up

of side-branch intraductal papillary mucinous neoplasms. Endoscopy 42(12): 1077-

1084

Tada M et al. (2006) Pancreatic cancer in patients with pancreatic cystic lesions: a

prospective study in 197 patients. Clin Gastroenterol Hepatol 4(10): 1265-1270

Tanaka M et al. (2012) International consensus guidelines 2012 for the management of

IPMN and MCN of the pancreas. Pancreatology 12(3): 183-197

Thompson D et al. (2002) Cancer Incidence in BRCA1 mutation carriers. J Natl Cancer

Inst 94(18): 1358-1365

Topilow AA et al. (2011) Confirmation of a potential biomarker for early-stage

pancreatic cancer. Cancer Biomark 10(1): 27-33

Uehara H et al. (2008) Development of ductal carcinoma of the pancreas during

follow-up of branch duct intraductal papillary mucinous neoplasm of the

pancreas. Gut 57(11): 1561-1565

Vasen HF et al. (2011) Magnetic resonance imaging surveillance detects early-stage

pancreatic cancer in carriers of a p16-Leiden mutation. Gastroenterology 140(3):

850-856

Verna EC et al. (2010) Pancreatic cancer screening in a prospective cohort of high-risk

patients: a comprehensive strategy of imaging and genetics. Clin Cancer Res

16(20): 5028-5037

Vogelstein B et al. (2013) Cancer genome landscapes. Science 339(6127): 1546-1558

Wang F et al. (2006) Diabetes mellitus and pancreatic cancer in a population-based

case-control study in the San Francisco Bay Area, California. Cancer Epidemiol

Biomarkers Prev 15(8): 1458-1463

Winter JM et al. (2006) Periampullary and pancreatic incidentaloma: a single

institution’s experience with an increasingly common diagnosis. Ann Surg 243(5):

673-680; discussion 680-673

Xu JH et al. (2013) Hepatitis B or C viral infection and risk of pancreatic cancer: a meta-

analysis of observational studies. World J Gastroenterol 19(26): 4234-4241

Yachida S and Iacobuzio-Donahue CA (2013) Evolution and dynamics of pancreatic

cancer progression. Oncogene 32(45): 5253-5260

Yachida S et al. (2010) Distant metastasis occurs late during the genetic evolution of

pancreatic cancer. Nature 467(7319): 1114-1117

Zubarik R et al. (2011) Screening for pancreatic cancer in a high-risk population with

serum CA 19-9 and targeted EUS: a feasibility study. Gastrointest Endosc 74(1):

87-95

‘Zolang nieuwe en agressieve

behandelingen de prognose van

eierstokkanker niet verbeteren, is

een andere strategie nodig om deze

killing disease een halt toe te roepen.

Dit rapport toont aan dat KWF

patiënten met tumoren met een

slechte prognose, zoals

eierstokkanker, niet in de kou laat

staan.’

Prof. dr. René Verheijen

117�Vroege�ontdekking�van�epitheliale�eierstokkanker

5 Vroegeontdekkingvanepithelialeeierstokkanker

5.1 Inleiding

Eierstokkanker is in Nederland de zevende vaakst voorkomende kankersoort bij

vrouwen, verantwoordelijk voor circa 3% van alle nieuw gediagnosticeerde kanker

gevallen bij vrouwen. Eierstokkanker is de vijfde doodsoorzaak als gevolg van kanker

bij vrouwen, verantwoordelijk voor 2% van alle sterfgevallen door kanker. In 2012

waren er 1.288 nieuwe gevallen van eierstokkanker en stierven er 1.028 aan deze ziekte

(IKNL, geraadpleegd 2013; Cijfersoverkanker.nl).

In de afgelopen twintig jaar is het absolute aantal patiënten met de diagnose

epitheliale eierstokkanker (7080% van alle eierstoktumoren) in Nederland vrijwel

stabiel gebleven (1084 patiënten per jaar in 1989 en 1073 patiënten per jaar in 2011).

Pogingen tot vroege ontdekking en nieuwe therapeutische benaderingen gericht

op het verlagen van de mortaliteit zijn de afgelopen twintig jaar weinig succesvol

geweest.

Eierstokkanker wordt vaak in een laat stadium ontdekt. Doordat eierstokkanker

zich aanvankelijk alleen uitbreidt door expansie van de tumor in de eierstok, meestal

zonder ingroei in structuren en organen, krijgen patiënten vaak pas laat klachten.

Pijn is over het algemeen een laat symptoom. Echter ook als eierstokkanker wel in

een vroeg stadium wordt ontdekt, is de behandeling niet altijd curatief. Minder dan

40% (gemiddeld over alle stadia) geneest van eierstokkanker (Romero and Bast 2012).

Eierstokkanker heeft dus nog steeds een slechte prognose.

Eierstokkanker is niet één ziekte, maar kent verschillende histologische typen

met ieder hun eigen oorsprong en ontwikkelingswijze. Van alle eierstoktumoren

is ca. 515% familiair of erfelijk en het overige deel sporadisch. Dit hoofdstuk richt

zich op de mogelijkheden van vroege ontdekking van epitheliale eierstokkanker.

De epitheliale maligniteiten van de eierstok worden, afhankelijk van ontstaan en

ontwikkeling, onderverdeeld in typeI en typeIItumoren. De typeItumoren

zijn langzaam groeiende tumoren die vaak in een vroeg stadium worden ontdekt

en een betere prognose hebben dan de snel groeiende typeIItumoren, die bijna

altijd in een laat stadium worden ontdekt. TypeIItumoren brengen meer van het

eiwit CA125 tot expressie dan typeItumoren. Daardoor is CA125 als biomarker

beter bruikbaar voor de agressievere typeIItumoren. Omdat typeItumoren

zich vaak langzaam ontwikkelen als een in omvang groter wordende tumor in het

ovarium kunnen deze tumoren soms vroegtijdig ontdekt worden door transvaginale

echografie (TVE).

Tot de typeItumoren behoren laaggradig sereuze, laaggradig endometrioide,

mucineuze en clearcelltumoren. Hooggradig sereuze en hooggradige

endometrioide tumoren en carcinosarcoma behoren tot typeIItumoren. Het

hooggradig sereus adenocarcinoom is de meest voorkomende vorm van epitheliale

eierstokkanker. Van de totale groep sereuze eierstoktumorenkankers is 25% een

typeItumor en 75% een typeIItumor.


118 Vroege�ontdekking�van�slokdarm-,�alvleesklier-�en�eierstokkanker

Teneinde zowel langzaam als snelgroeiende tumoren vroegtijdig te ontdekken

zijn screeningsprogramma’s ontworpen die gebruik maken van zowel de CA125

biomarker als beeldvormende technieken. Evaluatie van deze screeningsmethode

wordt momenteel onderzocht in een aantal grootschalige trials. De overlevingswinst

is het grootst wanneer we in staat zouden zijn om de typeIItumoren in een vroeg

stadium (FIGO I of IIa) te ontdekken.

Leeswijzerhoofdstuk

Dit hoofdstuk is als volgt opgebouwd: Allereest wordt de huidige kennis m.b.t. het

ontstaan en de ontwikkeling van eierstokkanker beschreven. Aan de hand van een

casus worden de dilemma’s m.b.t de vroegdiagnostiek van deze tumorsoort geïllus

treerd. Vervolgens wordt op basis van een analyse van gegevens uit de Nederlandse

Kankerregistratie (NKR) ingegaan op het vóórkomen van eierstokkanker en wordt

het stadium bij diagnose in relatie tot zowel behandelingsmogelijkheden als over

leving gepresenteerd. Deze inleidende paragrafen (paragraaf 1 t/m 5) onderstrepen

het belang van het ontdekken van eierstokkanker in een eerder stadium. Indien

men uitsluitend geïnteresseerd is in de stand van zaken van de wetenschappelijke

kennis en klinische praktijk van vroege ontdekking bij epitheliale eierstokkanker

is het tweede deel van dit hoofdstuk relevant (vanaf paragraaf 6). Hierin wordt het

resultaat van de analyse van verschillende aspecten van vroege ontdekking (risico

factoren, klachten en symptomen, terugdringen van patient en doctor’s delay,

screening en surveillance en de mogelijke gezondheidswinst na vroege ontdekking)

beschreven en een kort (niet uitputtend) overzicht van voor dit rapport relevante

lopende (inter)nationale projecten gepresenteerd. Het hoofdstuk sluit af met een

paragraaf met conclusies en aanbevelingen (paragraaf 8). Hierin wordt ingegaan op

de implicaties voor de praktijk en voor onderzoek, maar ook op de knelpunten en

kansen t.a.v. vroege ontdekking van epitheliale eierstokkanker. Het hoofdstuk wordt

afgesloten met tumorspecifieke aanbevelingen.

5.2 Ontstaanenontwikkelingvan

eierstokkanker

5.2.1 OntstaanvaneierstokkankerLange tijd is verondersteld dat de ontwikkeling van epitheliale eierstokkanker in het

eierstokepitheel (aan het oppervlak of uit cystes) begint. Er is echter nog nooit een

precursorlaesie in de eierstok gevonden. Wel zijn er premaligne laesies, sereuze tubaire

intraepitheliale carcinomen (STIC’s) genaamd, in de distale eileider (tuba) gevonden en

daardoor wordt de distale tuba tegenwoordig als startplaats van carcinogenese van

hooggradig sereuze eierstokkanker (type II) aangemerkt (Piek et al. 2001).

Er zijn inmiddels in toenemende mate aanwijzingen dat type I en type II epitheliale

eierstoktumoren zich onafhankelijk van elkaar ontwikkelen, volgens verschillende

moleculaire pathways.

TypeItumoren staan bekend om een stapsgewijze ontwikkeling, die lijkt op de

stapsgewijze ontwikkeling van het colorectale carcinoom (Kurman, 2010). Ze zijn

relatief genetisch stabiel. Elk histologisch type (resp. laaggradig sereus, laaggradig

endometrioid, mucineus en clearcell) heeft een eigen moleculair genetisch profiel.


Typisch mutaties komen voor in KRAS, BRAF, PTEN en sporadisch TP53. Deze

tumoren zijn bij presentatie beperkt tot de ovaria, worden vaak in een vroeg stadium

(FIGO I en IIa) ontdekt en groeien traag over het algemeen.

TypeIItumoren zijn chromosomaal zeer instabiel en moleculair zeer homogeen. Ze

bevatten in bijna alle gevallen (meer dan 80%) TP53mutaties. Deze tumoren vertonen

morfologisch subtiele verschillen (papillaire, glandulaire en solide patronen), waardoor

ze tot de komst van de immuunhistochemie pathologisch moeilijk te onderscheiden

waren en men deze tumoren een lange tijd als een ‘single disease’ heeft beschouwd.

Het betreft zeer agressieve tumoren, die zich snel ontwikkelen en zich daardoor bijna

altijd in een laat stadium (FIGO IIIIV) presenteren.

5.2.2 Aannamesm.b.t.natuurlijkbeloopenconsequentiesvoorvroegeontdekkingOm meer inzicht te verkrijgen in het natuurlijke beloop van sereuze tumoren,

waarvan het merendeel tot de typeIItumoren behoort, is een simulatiemodel

ontworpen op basis van een uitgebreide analyse van gepubliceerde gegevens over

Figuur5.1:OorsprongenhistologischesubtypenvaneierstokkankerinrelatiemetType-I-enType-II-classificatie.* Laaggradig sereuze kanker

** Hooggradig sereuze kanker

Reprinted with permission from: Vaughan et al. (2011) Rethinking ovarian cancer: recommendations for

improving outcomes. Nat Rev Cancer 11(10): 71925


sereuze type eierstokkanker in BRCA1mutatiedragers (Brown and Palmer 2009). Er

zijn geen aanwijzingen dat het natuurlijk beloop bij sporadische en andere erfelijke

en/of familiaire vormen van eierstokkanker anders is dan het beschreven model

(Brown and Palmer 2009). Volgens dit model ontstaan hooggradige sereuze tumoren

gemiddeld 5,1 jaar voor de klinische diagnose. Gemiddeld 0,8 jaar voor klinische

diagnose is er progressie van een vroeg stadium (FIGO III) naar een gevorderd

stadium (FIGO IIIIV). Er zou bijgevolg een ‘window of opportunity’ van 4,3 jaar zijn

voor het ontdekken van een vroeg stadium van sereuze eierstoktumoren. Dit model

geeft aan dat tumoren in een vroeg stadium gedurende meer dan 90% van het

‘window of opportunity’ kleiner dan 0,9 cm blijven (te klein om met beeldvormende

technieken zoals transvaginale echografie te detecteren). Meer dan 50% van de

tumoren vertoont progressie naar een gevorderd stadium voordat ze drie cm zijn.

Berekend is dat detectie van sereuze tumoren voordat ze stadium III hebben bereikt,

vraagt om een methode die tumoren van 0,4 cm in diameter (bij sensitiviteit van

80%) kan detecteren, middels een jaarlijkse screening bij een niet geselecteerde

populatie. Met een jaarlijkse screening op basis van een screeningstest die tumoren

van 0,5 cm in diameter kan ontdekken, zou volgens dit model de sterfte aan sereuze

eierstokkanker met 50% te reduceren zijn.


Onderstaande casus illustreert dat eierstokkanker vaak laat klachten geeft en

daardoor meestal in een laat stadium wordt gediagnosticeerd.

Casus

Een 63jarige vrouw heeft de afgelopen maanden een langzaam dikker wordende buik bemerkt. Pas

de laatste week is dat ook haar omgeving (echtgenoot en dochter) opgevallen. Ze bezoekt op hun

aandringen de huisarts. Bij navraag door de huisarts had ze de laatste twee maanden wat minder

zin in eten en is ze ongeveer vier kilogram afgevallen. Afgezien van wat vermoeidheid heeft zij

verder nergens last van, met name heeft ze geen buikpijn, is niet misselijk en zijn er geen plas of

ontlastingsproblemen.

Ze is actief als vrijwilligster. Tweemaal per week past ze op de kinderen van haar dochter. Ze rookt

niet en drinkt geen alcohol. Ze woont samen met haar echtgenoot die nog werkzaam is. Zij doet

haar boodschappen per fiets en wandelt regelmatig één tot anderhalf uur.

Bij lichamelijk onderzoek door de huisarts valt met name de dikke buik op, bij een vrouw met enig

overgewicht.

De huisarts vraagt een echoabdomen aan in het naburige ziekenhuis. Daarop wordt een ruimte

innemend proces gezien van zestien cm en wat ascites. Onder verdenking van eierstokkanker

verwijst hij haar door naar de poli gynaecologische oncologie van het dichtstbijzijnde academisch

ziekenhuis. Bij de gynaecoloog is de anamnese conform.

Familieanamnese is niet bijdragend, met name komt er geen borst of eierstokkanker in de familie

voor. Onderzoek toont een niet zieke vrouw met matig overgewicht. Er is een demping hoorbaar bij

percussie van de bovenbuik. Er wordt een zwelling vastgesteld in de onderbuik tot twee cm boven

de navel. Het onderzoek is niet pijnlijk.

Inwendig onderzoek vertoont een normaal grote uterus en een elastische zwelling in het cavum

Douglasi die net bereikbaar is. Echoscopisch onderzoek laat naast een complexe cyste van zestien


bij veertien cm met papillaire formaties, een ruime hoeveelheid vrij vocht zien. Bloedonderzoek

toont een normaal bloedbeeld en normale lever en nierfuncties, bij een sterk verhoogd CA125. Een

CTscan van de buik toont naast een groot ruimte innemend proces, waarschijnlijk uitgaand van

de rechter eierstok, ook veel ascites en aanwijzingen voor omentale en peritoneale metastasen. Er

worden geen afwijkingen in lever of milt gezien.

5.4 Vóórkomenvaneierstokkanker

Eierstokkanker komt vooral voor bij vrouwen op oudere leeftijd: de gemiddelde

leeftijd bij diagnose is 64 jaar, en 26% van de patiënten is ten tijde van de diagnose 75

jaar of ouder. Het merendeel van de eierstoktumoren bestaat uit sereuze tumoren

(tabel 5.1).

In de afgelopen twintig jaar is het absolute aantal patiënten met de diagnose

epitheliaal eierstokkanker in Nederland vrijwel stabiel gebleven, ca. 1070 patiënten

per jaar.

Figuur 5.2 toont het vóórkomen van eierstokkanker ten opzichte van andere

gynaecologische tumoren in Nederland (naar leeftijdsgroep). Hierin is te zien

dat eierstokkanker na baarmoederkanker de meest voorkomende vorm van

gynaecologische kanker is. In de algemene Nederlandse populatie bedraagt het risico

voor vrouwen op eierstokkanker 0,5% tot 65jarige leeftijd en 1% tot tachtigjarige

leeftijd, in de periode 20052009 (IKNL, geraadpleegd 2013; cijfersoverkanker.nl).

Figuur5.2:AantalnieuwepatiëntenmetverschillendegynaecologischetumoreninNederlandin2011.

0-59 jaar

60-69 jaar

70-79 jaar

80+ jaar

0

400

800

1200

1600

200080+ jaar

70-79 jaar

60-60 jaar

0-59 jaar

EierstokBaarmoederlichaamBaarmoederhalsVaginaSchaamlippen0

400

800

1200

1600

2000

eierstokbaarmoeder-lichaam

baarmoeder-hals

vagina

aa

nta

l pa

tiën

ten

schaamlippen





5.5.1 StadiumendiagnostiekIn tabel 5.1 en figuur 5.3 wordt de stadiumverdeling van patiënten naar FIGO

stadium (appendix 2.2) weergegeven. Slechts bij ongeveer 21% van alle patiënten

lijkt eierstokkanker op het moment van diagnose beperkt gebleven tot de

eierstokken zelf (FIGOstadium I). De stadiumverdeling is de afgelopen tien jaar

vrij stabiel gebleven. De sereuze tumoren (sereus en adenocarcinoom ‘niet nader

gespecificeerd’) worden duidelijk veel minder vaak in een vroeg stadium ontdekt

(< 20%) dan de langzaam groeiende typeItumoren (mucineus, endometroid, clear

cell) (> 45%) (figuur 5.3).

Tabel5.1:Patiënt-entumorkenmerkenvanpatiëntenmeteierstokkanker*,naarperiode.

TotaalN=9626(%)

2003-2005N=3118(%)

2006-2008N=3231(%)

2009-2011N=3277(%)

Leeftijd 1860 jaar 6074 jaar ≥ 75 jaar

3371 (35)3740 (39)2515 (26)

1170 (37)1205 (39)743 (24)

1171 (36)1215 (38)845 (26)

1030 (31)1320 (40)927 (28)

Histologie Sereus Mucineus Endometrioïd Clearcell Adeno nos Overig

4413 (46)880 (9)1032 (11)530 (6)2225 (23)546 (6)

1372 (44)332 (11)312 (10)170 (5)772 (25)160 (5)

1508 (47)261 (8)374 (12)185 (6)727 (23)176 (5)

1533 (47)287 (9)346 (11)175 (5)726 (22)210 (6)

FIGO-stadium I II III IV onbekend geen PA bevestiging

2050 (21)754 (8)4358 (45)2058 (21)111 (1)295 (3)

731 (23)240 (8)1406 (45)613 (20)44 (1)84 (3)

657 (20)263 (8)1470 (46)701 (22)42 (1)98 (3)

662 (20)251 (8)1482 (45)744 (23)25 (1)113 (3)

* Uitsluitend tumoren van de ovaria zijn geïncludeerd (niet van de tubae en geen extraovariële tumoren).

Bron: IKNL© 2013.

5.5.2 StadiumenbehandelingTabel 5.2 toont de behandelingsmethoden van patiënten met eierstokkanker

voor drie periodes. De meerderheid van de patiënten met eierstokkanker wordt

behandeld met chirurgie of een combinatie van chirurgie en chemotherapie. De mate

waarin de verschillende behandelingen werden toegepast, is in de laatste tien jaar

stabiel gebleven.


Tabel5.2:Behandelingvanpatiëntenmeteierstokkanker,naarstadium(laag/hoog)ennaarperiode.

TotaalN=9626(%)

2003-2005N=3118(%)

2006-2008N=3231(%)

2009-2011N=3277(%)

Behandeling Geen Chirurgie2

Chirurgie+chemotherapie Chemotherapie Overig

1076 (11)1783 (19)5859 (61)832 (9)76 (1)

327 (10)601 (19)1901 (61)266 (9)23 (1)

366 (11)599 (19)1977 (61)263 (8)26 (1)

383 (12)583 (18)1981 (60)303 (9)27 (1)

Behandeling(laagstadium,t/mFIGOIIA)1

Geen/overig Chirurgie Chirurgie+chemotherapie

19 (1)1309 (60)838 (39)

9 (1)418 (54)343 (45)

4 (1)438 (62)259 (37)

6 (1)453 (65)236 (34)

Behandeling(hoogstadium,FIGOIIB+)1

Geen chirurgie/chemotherapie Debulking Primaire debulking+ chemotherapie Interval debulking Alleen chemotherapie

1083 (15)459 (6)2903 (40)2089 (28)815 (11)

321 (14)175 (8)1091 (47)458 (20)259 (11)

371 (15)156 (6)1050 (42)655 (26)256 (10)

391 (15)128 (5)762 (30)976 (38)300 (12)

1 111 patiënten met stadium onbekend (X) zijn geëxcludeerd.2 Chirurgie: ovariëctomie/tubectomie, totaalextirpatie.

Bron: IKNL© 2013.

Figuur5.3:Stadiumverdeling(FIGO)vanpatiëntenmeteierstokkanker,naartypeenperiode.

laag stadium (tm IIa)

per

cen

tag

e

onbekend

adeno nos overigclear-cellendometrioïdmucineussereus

hoog stadium (IIb+)

0

20

40

60

80

100

0

20

40

60

80

100

0

20

40

60

80

100

0

20

40

60

80

100

0

20

40

60

80

100

0

20

40

60

80

100

0

20

40

60

80

100

’03-

’05

’06

-’08

’09

-’11

’03-

’05

’06

-’08

’09

-’11

’03-

’05

’06

-’08

’09

-’11

’03-

’05

’06

-’08

’09

-’11

’03-

’05

’06

-’08

’09

-’11

’03-

’05

’06

-’08

’09

-’11


Bijna alle patiënten met FIGOstadium I en II en het merendeel van de patiënten met

stadium III worden behandeld, voornamelijk met chirurgie al dan niet in combinatie

met chemotherapie, terwijl ca. 60% van de patiënten met stadium IV en patiënten

bij wie geen weefselonderzoek (PA) is afgenomen deze behandelingen ondergaan

(figuur 5.4). Patiënten in deze laatste groepen krijgen vaker alleen chemotherapie of

geen behandeling.

De behandeling van patiënten met een laag stadium eierstokkanker (FIGOstadium

I en IIa) bestaat uit chirurgie (ovariëctomie/tubectomie, totaalextirpatie) al dan niet

aangevuld met chemotherapie. Het percentage patiënten met een laag stadium dat

een combinatie van chirurgie en chemotherapie ondergaat, is de afgelopen jaren

gedaald (van 45% in de periode 20032005 naar 34% in de periode 20092011), terwijl

het aantal patiënten dat alleen chirurgisch is behandeld is gestegen (tabel 5.2, figuur

5.5). Bij patiënten met een hoog stadium eierstokkanker is het percentage chirurgie

licht gedaald. Er heeft de afgelopen tien jaar een verschuiving plaatsgevonden van

primaire debulkingoperatie naar intervaldebulkingoperatie (tabel 5.2).

5.5.3 StadiumenoverlevingUit figuur 5.6 blijkt dat eierstokkanker de slechtste overleving van de gynaecologische

tumoren heeft. Na vijf jaar is iets meer dan één op de drie vrouwen met eierstok

chirurgie

chirurgie en chemotherapie

chemotherapie

overig

geen

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0102030405060708090

100

XNVTIVIIIII

onbekendgeen PA bevestiging

IVIIIIII

per

cen

tag

e

FIGO

Figuur5.4:Behandelingvanpatiëntenmeteierstokkanker,naarFIGO-stadium,indeperiode2010-2011.


kanker nog in leven (kanker.nl). De relatieve 5jaarsoverleving van patiënten met

eierstokkanker (alle stadia samen) is in de afgelopen jaren weliswaar iets gestegen

(van 32% in de periode 19891994 naar 35% in 20062010), maar nog steeds laag (IKNL,

geraadpleegd 2013; Cijfersoverkanker.nl).

Van alle histologische typen eierstokkanker heeft sereuze eierstokkanker (en

adenocarcinoom nos, vaak behorend tot het sereuze type) de slechtste prognose

(onderste twee lijnen in figuur 5.7). Het merendeel van sereuze eierstokkanker is

hooggradig (dat wil zeggen typeIIeierstoktumoren). Endometroid, clearcell en

mucinues, meestal behorend tot de laaggradige typeIeierstoktumoren, hebben de

beste prognose.

Tabel 5.3 toont de overleving één, drie en vijf jaar na de diagnose van patiënten

met eierstokkanker. Ondanks verbeteringen in behandeling en diagnostiek is de

5jaarsoverleving van patiënten met een eierstokkanker nog steeds slecht. Het

afgelopen decennium laten de overlevingscijfers vrijwel geen verbetering zien.

De overleving van patiënten met eierstokkanker is sterk afhankelijk van het stadium.

De 1jaarsoverleving is 94% bij stadium I, maar is slechts 50% bij patiënten met

stadium IV. Het verschil in overleving tussen de stadia is beduidend groter bij de

3jaars en 5jaarsoverleving.

chirurgie

chirurgie en chemotherapie

chemotherapie

overig

geen

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0102030405060708090

100

VIVIVIIIIII

’09-’11’06-’08

stadium IIB/IV

’03-’05’09-’11

per

cen

tag

e

’06-’08

stadium I/IIA

’03-’05

Figuur5.5:Behandelingvanpatiëntenmeteierstokkankerindetijd,naarFIGO-stadium,indeperiode2003-2011.

http://kanker.nl



Tabel5.3:1-,3-,en5-jaarsoverlevingvanpatiëntenmeteierstokkankernaarFIGO-stadiumenleeftijd(periode2003-2011).

N 1-jaar 3-jaar 5-jaar

IIV, incl. X 28368 70% 46% 35%

Stadium I 6707 94% 85% 78%

II 2273 83% 63% 52%

III 11788 67% 35% 19%

IV 4489 50% 19% 10%

onbekend 572 43% 29% 25%

geen PA bevestiging 2539 50% 23% 13%

Periode ‘03’05 3607 72% 48% 36%

‘06’08 3793 73% 47% 35%

‘09’11 3853 73% 47%

Bron: IKNL© 2013.

baarmoederlichaam

vagina

baarmoederhals

schaamlippen

eierstok

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0102030405060708090

100

54321

jaren na diagnose

ove

rlev

ing

(%

)

Figuur5.6:Overlevingvanverschillendegynaecologischetumoren.




Op basis van de zoektermen gebaseerd op de onderzoeksvragen (zie hoofdstuk 2)

werden 1379 artikelen in de systematische literatuurstudie gevonden (vanaf 2002

tot 2013), waarvan 333 artikelen beoordeeld moesten worden. Uiteindelijk bleken

54 artikelen empirische studies te betreffen (waarvan sommige metaanalyses van

oorspronkelijke studies) die van toepassing waren op onze vier vraagstellingen.

Dit hoofdstuk richt zich op epitheliale eierstokkanker. In verband met de

leesbaarheid zal veelal de aanduiding ‘eierstokkanker’ gebruikt worden.

5.6.1 RisicofactorenvooreierstokkankerindealgemenepopulatieIn de literatuur zijn verschillende factoren beschreven die het risico op het ontwikkelen

van eierstokkanker beïnvloeden (tabel 5.4). De bekendste is het gebruik van de anti

conceptie pil dat gerelateerd is aan een halvering van het risico (Bell et al. 1998).

Ongeveer 10% van de epitheliale eierstoktumoren en 24% van de sereuze typeII

eierstoktumoren hebben een erfelijke basis. Bekende genetische predispositiegenen

zijn BRCA1 en BRCA2 (zie paragraaf 5.6.4.2).

sereus

clear-cell

endometrioïd

mucineus

adeno nos

overig

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0102030405060708090

100

54321

jaren na diagnose

ove

rlev

ing

(%

)

sereus

mucineus

endometroid

clear-cell

adeno nos

overig

Figuur5.7:Overlevingvaneierstokkankernaartypehistologie.


Tabel5.4:Risicofactorenvooreierstokkankerindealgemenepopulatie.

Risicofactor OR Studie(jaar)

Leefstijl

Roken(bij > 1 pakje/dag)

2,9 (alleen bij mucineuze eierstokkanker, geen associatie tussen roken en andere typen eierstokkanker)

Zhang et al. (2004)

Lichaamsbeweging(verhoogde kans bij 2x per week bewegen op leeftijd 1535)

1,41,7 Carnide et al. (2009)

Inname van voedingsvezels 0,770,96 Silvera et al. (2007a)

Drinken van koffie en thee 11,6 Silvera et al. (2007b)

BMI (per 5 units) 1,06(1,021,11)

WCRF (2014)

Anticonceptiepil bij gebruik van 5 jaar 50% verlaagd risico (0,66) Risch (1983); Cochrane review van Bell (1998)

Nullipariteit Verdubbelt het risico; bij elke levend geboren kind daalt het risico

Schorge (2010)PermuthWey (2009)

Beroepenberoepsblootstelling

Chocolate and candy workers Paper and packaging workersMechanical, chemical, other technical field work

2,79 2,16 2,05

Shields et al. (2002)

Geneesmiddelen

Antidepressiva en benzodiazepinegebruik Geen effect Cosgrove et al. (2011); Dublin et al. (2002)

Individueelbepaaldefactoren

Leeftijd bij menarche Lengte bij menarche

Geen effectGeen effect

Jordan et al. (2005)

Late menopauze Verhoogd risico Schorge (2010)

OR = odds ratio. OR > 5 betekent een relevant risico.

5.6.2 KlachtenensymptomenVaak hebben patiënten al langere tijd last van aspecifieke (vage) klachten zoals een

vol gevoel in de buik, vage pijnklachten, dikker wordende buik en gewichtsverlies.

Eierstokkanker is dan vaak al in een gevorderd stadium. De vraag is of er specifieke

klachten en/of symptomen zijn die kunnen wijzen op eierstokkanker in een vroeg

stadium.

De voorspellende waarde van een groot aantal symptomen (en andere factoren,

zoals leeftijd) is onderzocht in een grote prospectieve studie onder 2,3 miljoen

huisartspatiënten op basis van de registratiesystemen van 375 huisartspraktijken

in Engeland (HippisleyCox and Coupland 2012). Onafhankelijke predictoren waren

hogere leeftijd, familiegeschiedenis van eierstokkanker (RR 9,8), bloedarmoede

(anaemia) (RR 2,3), buikpijn (RR 7), opgezette buik (RR 23), rectale bloeding (RR 2),

postmenopauzale bloeding (RR 6,6) en eetlustverlies (RR 5,2). Er is een algoritme op

basis van deze factoren ontwikkeld waarmee het individuele risico (hoog of laag) op

eierstokkanker kan worden berekend. Patiënten die tot de hoogrisicogroep behoren

(10% van alle patiënten) hadden 0,8% kans op eierstokkanker (positief voorspellende

waarde). Met dit algoritme kon weliswaar meer dan de helft van de eierstoktumoren

worden gevonden (sensitiviteit 63,2%), maar de specificiteit was relatief laag

(90,8%). Een groot aandeel van de vrouwen met een hoogrisicoscore moest onnodig


diagnostisch onderzoek ondergaan, omdat ze geen eierstokkanker bleken te hebben.

Er waren geen gegevens over het stadium van eierstokkanker beschikbaar.

Voor het identificeren van symptomen voor vroege opsporing van eierstokkanker

ontwikkelden Goff et al. (2007) een symptomenindex gebaseerd op frequentie, ernst

en duur van symptomen. De symptomenindex wordt beschouwd als ‘ongunstig’

Tabel5.5:Devoorspellendewaardevanklachtenensymptomenvoorvroegestadiavaneierstokkanker(case-controlstudies).

Klachten Sensitiviteit Specificiteit Cases Controles Studie

Goff-index*

Vroege stadia: 56,7%Late stadia: 79,5%

Specificiteit van vroege en late stadia niet gerapporteerd,overall: 86,7% (< 50 jaar)90% (50 jaar en ouder)

Vrouwen met operatie i.v.m. gezwel in de buik (N = 149)

Gezonde, hoog risico groep geworven via OCEDS en vrouwen die ultrasound ondergingen (N = 488)

Goff et al. (2007)

Vroege stadia:62,3%Late stadia:70,7%

Vroege stadia:94,9%,late stadia:94,9%

Interviews bij vrouwen met eierstokkanker(NKR, N = 812) populationbased

Random selectie; vrouwen zonder geschiedenis van eierstokkanker (N = 1313); populationbased

Rossing et al. (2010)

Vroege stadia:55,173,3%Late stadia:67,078,3%

Specificiteit van vroege en late stadia niet gerapporteerd,overall: 89,798,9%

Vrouwen met eierstokkanker uit UK OCPS(N = 149)

Random geselecteerde controlegroep (N = 268)

Lim et al. (2012)

Anderesymptomenindex

Consensus criteria**



Interviews bij vrouwen met eierstokkanker(NKR, N = 812) populationbased

Random selectie; vrouwen zonder geschiedenis van eierstokkanker (N = 1313); populationbased

Rossing et al. (2010)

Symtomen index 1***

Symptomen index 2 ****

Niet gerapporteerd voor vroege en late stadia

Overall Index 1: 6991% Index 2: 67,391%

Niet gerapporteerd voor vroege en late stadia

OverallIndex 1: 7690%Index 2: 82,494%

Vrouwen met eierstokkanker uit UK OCPS(N = 149)

Random geselecteerde controlegroep (N = 268)

Lim et al. (2012)

* Bekken/buikpijn, opgeblazen gevoel/toegenomen omvang van buik, vol gevoel/moeite met eten, als deze

minstens 1 keer per maand aanwezig zijn en korter dan 12 maanden voor de diagnose (of de referentiedatum bij

de controles) begonnen waren.

** Consensuscriteria waren opgeblazenheid of vol gevoel, bekken of buikpijn, plasurgentie of vaak moeten

plassen, als deze minstens 1 keer per maand aanwezig zijn en korter dan 12 maanden voor de diagnose (of de

referentiedatum bij de controles) begonnen waren.

*** Bekken of buikpijn, verlies eetlust/vol gevoel, gewichtsverlies, opgezette buik, opgeblazen buik, kan knobbel

in buik voelen, als deze minstens 1 keer per maand aanwezig zijn en korter dan 12 maanden voor de diagnose (of

de referentiedatum bij de controles) begonnen waren.

**** Bekken of buikpijn, verlies eetlust/vol gevoel, opgezette buik, kan knobbel in buik voelen, vaginale

afscheiding, als deze minstens 1 keer per maand aanwezig zijn en korter dan 12 maanden voor de diagnose (of de

referentiedatum bij de controles) begonnen waren.


als vrouwen minstens één van de zes onderstaande symptomen korter dan twaalf

maanden geleden en meer dan twaalf keer per maand hadden (Goff et al. 2007). Het

betrof de volgende symptomen:

• Pijn in de (onder)buik

Pijn ter hoogte van bekken

Pijn ter hoogte van buik

• Opgezwollen buik/opgeblazen gevoel

Toegenomen buikomvang

Opgeblazen gevoel

• Vol gevoel

• Moeite met eten

De sensitiviteit van combinaties van deze symptomen voor het ontdekken van vroege

stadia varieerde tussen 5673% en de specificiteit (in een studie gerapporteerd)

rond de 94% (tabel 5.5). De positief voorspellende waarde van combinaties van

symptomen was laag (14%).

In drie andere studies die de voorspellende waarde van een aantal symptomen voor

eierstokkanker hadden onderzocht, was niet nagegaan of deze symptomen ook een

voorspellende waarde hadden voor het ontdekken van kanker in een vroeg stadium

(Hamilton et al. 2009; Lurie et al. 2009; Pavlik et al. 2009). De waarde van deze drie

studies was voor de inventarisatie van dit rapport beperkt.

Conclusies• Behalve genetische aanleg lijkt er geen duidelijk individueel risicoprofiel te zijn

dat voorspellend is voor eierstokkanker.

• Vroege ontdekking van eierstokkanker aan de hand van klachten en symptomen

of op basis van de aanwezigheid van één of meer andere risicofactoren anders

dan genetisch bepaald, is op dit moment niet mogelijk.

5.6.3 Patientendoctor’sdelayDoordat eierstokkanker vage klachten geeft, gaan patiënten vaak pas naar de

huisarts als de klachten aanhouden. Probleem voor de huisarts is dat de meeste

klachten en symptomen van deze patiënten aspecifiek zijn. Gezien de lage

incidentie van eierstokkanker in de huisartspraktijk (een patiënte per vijf jaar

per huisartspraktijk), is het voor een huisarts moeilijk in te schatten wanneer bij

deze klachten echoscopisch onderzoek moet worden aangevraagd en wanneer

doorverwezen moet worden met een vermoeden op een maligniteit. De vraag is of

patient en/of doctor’s delay van invloed is op de prognose van eierstokkanker.

In de literatuur is weinig gepubliceerd over patient en doctor’s delay bij de diagnose

eierstokkanker. De drie gevonden retrospectieve studies publiceerden over:

• Tijdsduur tussen eerste herinnerde symptomen en eerste bezoek aan de huisarts

(Nagle et al. 2011: Kirwan et al. 2002).

• Tijdsduur tussen tijdstip eerste bezoek (presentatie van symptomen) bij huisarts

en tijdstip van diagnose (Nagle et al. 2011; Tate et al. 2009).

• Tijdsduur tussen eerste huisartsconsult en verwijzing, (Kirwan et al. 2002).

• Tijdsduur tussen diagnose (in ziekenhuis) en behandeling (Kirwan et al. 2002).

Gebruikmakend van de UK General Practice Research Database lieten Tate, Martin et

al. ( 2009) de volgende mediane tijd tussen de eerste rapportage van klachten en de

definitieve diagnose van eierstokkanker in huisartsenregistraties zien:


• Dertien weken bij de klacht buikpijn (41% van alle gerapporteerde symptomen

voorafgaand aan de diagnose eierstokkanker).

• 21 weken voor urogenitale problemen (25%).

• 9,5 weken voor opgezette buik (24%).

• 8,5 weken voor obstipatie/verandering in de stoelgang (23%).

De mediane tijd tussen eerste huisartsconsult (eerste keer dat patiënt zich met een

klacht bij de huisarts meldt) en diagnose was 19,5 weken.

Belangrijk echter is om na te gaan of een langere tijdsduur tussen het optreden van

eerste symptomen en de diagnose ook effect heeft op de overleving. Dit was in twee

studies onderzocht.

In een casecontrolstudie werden 1.463 vouwen met eierstokkanker geïnterviewd

over de symptomen die hadden geleid tot hun diagnose eierstokkanker en werden

gedurende vijf jaar gegevens over de sterfte verzameld (Nagle et al. 2011). Tijd tot aan

de diagnose werd gemeten vanaf de dag van het eerste herinnerde symptoom tot de

datum van diagnose. Lange tijdsduur (> 12 maanden) ten opzichte van korte tijdsduur

((≤ 1 maand) van het eerste herinnerde symptoom tot diagnose bleek geen effect te

hebben op het stadium van eierstokkanker bij diagnose en overleving (hazard ratio

0,94; 95% CI, 0,681,3; geen mediane tijden gerapporteerd).

In een retrospectieve studie van huisartsnotities werd bij 135 vrouwen met

eierstokkanker de relatie tussen de overleving en tijdsduur tussen de start van de

symptomen en het eerste huisartsbezoek (patient interval), tijdsduur tussen eerste

huisartsbezoek en de verwijzing (general practice interval) en tijdsduur tussen

ziekenhuisbezoek en behandeling (hospital interval) onderzocht (Kirwan et al. 2002).

De gemiddelde duur van symptomen ten tijde van het ziekenhuisbezoek was 95,3

dagen (SD 15,1). De mediane tijd tussen de verwijzing door de huisarts en het tijdstip

waarop de vrouw het ziekenhuis bezocht was zes dagen (range 0190). De tijd tussen

de start van de symptomen en de verwijzing had geen invloed op overleving.

In deze studies werd gebruik gemaakt van retrospectief verzamelde gegevens over

eerste symptomen, waardoor er kans bestond op herinneringsbias (recall bias). Dit

wil zeggen dat er kans was dat personen zich sommige opvallende symptomen beter

herinnerden dan andere minder opvallende symptomen.

Conclusie• Op basis van deze studies zijn er geen duidelijke aanwijzingen voor delay

(vermijdbare vertraging in het vaststellen van de diagnose) noch dat de prognose

van eierstokkanker slechter wordt door patient en/of doctor’s delay.

5.6.4 ScreeningDe meest onderzochte methoden voor het vroegtijdig ontdekken van eierstokkanker

zijn transvaginale echografie (TVE), transabdominale echografie of een serumtest op

de biomarker CA125, vaak in combinatie (of sequentieel).

5.6.4.1 ScreeningindealgemenepopulatieEr lopen op dit moment vier grootschalige prospectieve, gecontroleerde

cohortstudies in verschillende stadia van followup (zie tabel 5.6).


Tabel5.6:Grootschaligescreeningsstudies.

Studie Inclusie Follow-up Doelgroep Screeningsmethode Detectie Gunstigestadiumverschuiving DetectieTypeI/TypeII Sterftereductie

Prospectievecohortstudiesmetcontrolegroep

Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer trial (RCT)

November 1993juli 2001

Tot 13 jaar vanaf inclusie

5574 jaar Jaarlijks TVE en CA125 (gedurende 4 jaar), daarna alleen CA125 (gedurende 2 jaar)

212/34.253 =detectierate 0,006

Nee Via screening: 58% Type II, niet via screening: 66% Type II

Nee

UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening(RCT )

April 2001 oktober 2005

Tot 13,8 jaar vanaf inclusie

Postmenopauzale vrouwen

Jaarlijkse CA125 (Geïnterpreteerd met een Risk of Ovarian Cancer Algorithm, ROCA) met TVE als 2e stap,jaarlijks alleen TVE

CA125+TVE: 34/50.078 = detectierate 0,00067

TVE: 24/48.230 = detectierate 0,00048

Nog niet bekend (50% van door screening ontdekte eierstokkankers in stadium III)

CA125+TVE: 15% Type I85% Type II, controlegroep: nog niet bekend

TVE: 33% Type I 67% Type II, controlegroep: nog niet bekend

Nog niet bekend

Nog niet bekend

Shizuoka Cohort Study of Ovarian Cancer Screening (RCT)

September 19951999


Asymptomatische postmenopauzale vrouwen

Jaarlijks TVE (tot 1990 Transabdominale ultrasound) en CA125

47/37.293 = detectierate 0,0013

Geen significant verschil in detectie % stadium I tussen gescreende en controlegroep

Geen significant verschil in detectie % tussen gescreende en controlegroep

Nog niet bekend

Kentucky Ovarian Cancer Screening Project(Geen RCT)

December 1987juli 2011


Asymptomatische vrouwen ≥ 50 jaar,hoogrisicogroep ≥ 25 jaar

Jaarlijks screening met TVE,interventie uitgevoerd bij asymptomatische vrouwen en een hoogrisicogroep

62/39.293 = detectierate 0,0016

Ja, maar controlegroep was niet door random toewijzing gevormd

Via screening:21% Type I79% Type II,controlegroep: niet gerapporteerd


Andereprospectievestudies Andereprospectievestudies

Lu et al. (2013) 4051 asymptomatische postmenopauzale vrouwen

Jaarlijks CA125 (CA125 risicostratificatie met UKCTOCSS algoritme) met TVE als 2e stap

4 eierstoktumoren ontdekt (detectierate 0,0009)

Geen controlegroep;1x stadium IA, 2x stadium IC, en 1x stadium IIB

Geen controlegroep

Saito et al (2005) 21.374 asymptomatische vrouwen

CA602 en CA546 9 eierstoktumoren ontdekt (detectierate 0,0004

Geen controlegroep; 4 (van de 9 ontdekte eierstoktumoren) in stadium I

Geen controlegroep

TVE = transvaginale echografie, RCT = gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek.

In de literatuur zijn verschillende tussentijdse resultaten m.b.t. de vier lopende,

grootschalige prospectieve cohortstudies gepubliceerd.

Prostate,Lung,ColorectalandOvarianCancertrial(PLCO)

De detectierate van screening met TVE+CA125 was 0,6% en de voorspellende waarde

was 1,1% (over alle screeningsronden) (Partridge et al. 2009). Het merendeel (72%) van

de door screening ontdekte tumoren bevond zich in een gevorderd stadium (III/IV)

(Buys et al. 2011; Partridge et al. 2009). De screening leidde niet tot een substantiële

stadiumverschuiving, hetgeen een noodzakelijke voorwaarde is voor het realiseren

van sterftereductie.

Het aandeel sereuze tumoren was vergelijkbaar onder patiënten die via screening

waren ontdekt (58%) en die niet via screening waren ontdekt (66%). Tumoren die via

TVE alleen (dat wil zeggen bij normale CA125waarde) waren ontdekt, bevonden zich

vaker in een vroeg stadium (71%; tien van de veertien via TVE ontdekte tumoren).

Daarentegen bevonden de tumoren met verhoogde CA125waarden, ongeacht de

TVE uitkomst, zich meestal in een laat stadium (89% van de 27 met normale TVE en

79% van de negentien met abnormale TVE).

Tabel5.6:Grootschaligescreeningsstudies.

Studie Inclusie Follow-up Doelgroep Screeningsmethode Detectie Gunstigestadiumverschuiving DetectieTypeI/TypeII Sterftereductie

Prospectievecohortstudiesmetcontrolegroep

Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer trial (RCT)

November 1993juli 2001


5574 jaar Jaarlijks TVE en CA125 (gedurende 4 jaar), daarna alleen CA125 (gedurende 2 jaar)

212/34.253 =detectierate 0,006

Nee Via screening: 58% Type II, niet via screening: 66% Type II

Nee

UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening(RCT )

April 2001 oktober 2005


Postmenopauzale vrouwen

Jaarlijkse CA125 (Geïnterpreteerd met een Risk of Ovarian Cancer Algorithm, ROCA) met TVE als 2e stap,jaarlijks alleen TVE

CA125+TVE: 34/50.078 = detectierate 0,00067

TVE: 24/48.230 = detectierate 0,00048

Nog niet bekend (50% van door screening ontdekte eierstokkankers in stadium III)

CA125+TVE: 15% Type I85% Type II, controlegroep: nog niet bekend

TVE: 33% Type I 67% Type II, controlegroep: nog niet bekend

Nog niet bekend

Nog niet bekend

Shizuoka Cohort Study of Ovarian Cancer Screening (RCT)

September 19951999


Asymptomatische postmenopauzale vrouwen

Jaarlijks TVE (tot 1990 Transabdominale ultrasound) en CA125

47/37.293 = detectierate 0,0013

Geen significant verschil in detectie % stadium I tussen gescreende en controlegroep

Geen significant verschil in detectie % tussen gescreende en controlegroep

Nog niet bekend

Kentucky Ovarian Cancer Screening Project(Geen RCT)

December 1987juli 2011


Asymptomatische vrouwen ≥ 50 jaar,hoogrisicogroep ≥ 25 jaar

Jaarlijks screening met TVE,interventie uitgevoerd bij asymptomatische vrouwen en een hoogrisicogroep

62/39.293 = detectierate 0,0016


Via screening:21% Type I79% Type II,controlegroep: niet gerapporteerd


Andereprospectievestudies Andereprospectievestudies

Lu et al. (2013) 4051 asymptomatische postmenopauzale vrouwen

Jaarlijks CA125 (CA125 risicostratificatie met UKCTOCSS algoritme) met TVE als 2e stap

4 eierstoktumoren ontdekt (detectierate 0,0009)

Geen controlegroep;1x stadium IA, 2x stadium IC, en 1x stadium IIB

Geen controlegroep

Saito et al (2005) 21.374 asymptomatische vrouwen

CA602 en CA546 9 eierstoktumoren ontdekt (detectierate 0,0004

Geen controlegroep; 4 (van de 9 ontdekte eierstoktumoren) in stadium I

Geen controlegroep

TVE = transvaginale echografie, RCT = gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek.

In de literatuur zijn verschillende tussentijdse resultaten m.b.t. de vier lopende,

grootschalige prospectieve cohortstudies gepubliceerd.

Prostate,Lung,ColorectalandOvarianCancertrial(PLCO)

De detectierate van screening met TVE+CA125 was 0,6% en de voorspellende waarde

was 1,1% (over alle screeningsronden) (Partridge et al. 2009). Het merendeel (72%) van

de door screening ontdekte tumoren bevond zich in een gevorderd stadium (III/IV)

(Buys et al. 2011; Partridge et al. 2009). De screening leidde niet tot een substantiële

stadiumverschuiving, hetgeen een noodzakelijke voorwaarde is voor het realiseren

van sterftereductie.

Het aandeel sereuze tumoren was vergelijkbaar onder patiënten die via screening

waren ontdekt (58%) en die niet via screening waren ontdekt (66%). Tumoren die via

TVE alleen (dat wil zeggen bij normale CA125waarde) waren ontdekt, bevonden zich

vaker in een vroeg stadium (71%; tien van de veertien via TVE ontdekte tumoren).

Daarentegen bevonden de tumoren met verhoogde CA125waarden, ongeacht de

TVE uitkomst, zich meestal in een laat stadium (89% van de 27 met normale TVE en

79% van de negentien met abnormale TVE).


Uiteindelijke werden er 212 eierstoktumoren gevonden in de interventiegroep en 176

tumoren in de controlegroep (Buys et al. 2011). Er waren 118 sterfgevallen (3,1/10.000)

als gevolg van eierstokkanker in de interventiegroep en honderd (2,6/10.000)

in de controlegroep (RR: 1,18, 95% CI 0,911,54). De screening had dus niet geleid

tot sterftereductie aan eierstokkanker (Buys et al. 2011). Tevens was er een forse

morbiditeit door onterechte operaties als gevolg van de screening.

Een recente studie berekende of toepassing van een risicoalgoritme (ROCA, risk of

ovarian cancer algorithm) zoals gebruikt in de UKCTOCStrial (zie hieronder), wel zou

hebben geleid tot sterftereductie (Pinsky et al. 2013). Onder de aanname van best-

case scenario (alle extra tumoren ontdekt door het algoritme blijven leven) en stage-

shift scenario (alle extra vrouwen met tumoren ontdekt door het algoritme hebben

stadium I/II overleving) leidde dit echter niet tot een significante sterftereductie (RR

0,90 (95% CI: 0,69–1,17) en RR 0,95 (95% CI: 0,74–1,23)), maar geeft wel indicaties dat een

algoritme een betere methode voor vroege ontdekking is dan een standaard cutoff

waarde. In een andere studie waarin gebruik werd gemaakt van het zogenaamde

‘parametric empirical Bays (PEB) longitudinal algoritme’, lieten Drescher et al. (2013)

ook zien dat met PEB eierstokkanker eerder werd ontdekt dan wanneer een vast


afkapwaarde van CA125 wordt gehanteerd. In het PEBalgoritme wordt het verloop

van CA125 in de tijd bij asymptomatische vrouwen gemodelleerd. Hiermee kan

vervolgens per vrouw een individuele afkapwaarde worden vastgesteld, afhankelijk

van haar uitslag op voorgaande screeningen. Met de gegevens in deze studie kon

echter niet worden bepaald of de vroegere ontdekking ook had geleid tot diagnose in

een vroeg stadium of tot sterftereductie.

UKCollaborativeTrialofOvarianCancerScreening(UKCTOCS)

Dit is de grootste nog lopende RCT naar de effectiviteit van screening op eierstok

kanker onder postmenopauzale vrouwen. Er werden twee screeningsstrategieën

geëvalueerd: screening met TVE en een tweestapsscreening, waarbij het risico op

eierstokkanker aan de hand van veranderingen van het CA125 niveau over de tijd en

per leeftijd werd vastgesteld (ROCA, risk of ovarian cancer algorithm), gevolgd door

TVE bij vrouwen met een hoge score. De sensitiviteit en specificiteit van screening

met CA125+TVE op basis van dit algoritme voor risicostratificatie was hoog, resp. 89%

en 99,8%, evenals de sensitiviteit en specificiteit van TVE alleen, namelijk resp. 85% en

98%. Na uitsluiten van borderlinetumoren was de sensitiviteit van TVE 75%, terwijl de

sensitiviteit van screening met CA125+TVE gelijk bleef. De positief voorspellende waar

de lag tussen 7,511% (eerste ronde rapportage (Menon et al. 2009)). Ongeveer de helft

van de via screening ontdekte tumoren bevond zich in een vroeg stadium

(I/II). Bij screening met CA125+TVE waren 29 (85%) van de 34 ontdekte tumoren van het

snelgroeiende type II (nl. sereus, carcinocarcoma of adenocarcinoom) en slechts vijf

(15%) van 34 waren endometrioide of clearcell langzaam groeiende varianten (type I).

Bij screening met alleen TVE waren zestien (67%) van 24 ontdekte tumoren van het snel

groeiende type II en acht (33%) van de 24 van de langzaam groeiende typeIvariant.

Rapportage over het effect van de screening op de sterfte wordt in 201516 verwacht.

ShizuokaCohortStudyofOvarianCancerScreening(SCSOCS)

Na de eerste screeningsronde werden 27 eierstoktumoren ontdekt in de interventie

groep en 33 eierstoktumoren in de controlegroep (geen significant verschil)

(Kobayashi et al. 2008). De sensitiviteit was 79,5% en de specificiteit was 99,9%.

De positief voorspellende waarde in deze eerste screeningsronde was 47%.

Het percentage ontdekte tumoren in stadium I was in de gescreende groep 86% en in

de controlegroep 38%, maar dit was geen statistisch significant verschil. Tussen via

screening ontdekte tumoren en tumoren ontdekt in de controlegroep waren eveneens

geen significante verschillen naar histologische type (30% vs. 50% sereus) en gradering

(40% vs. 41% graad 1). Het wachten is op de rapportage over het effect van de screening

op de sterfte. De auteurs geven echter zelf aan dat mogelijke sterftereductie als gevolg

van de screening in deze studie moeilijk aan te tonen zal zijn, omdat de studie te

weinig power heeft om dit aan te tonen (Kobayashi et al. 2008).

KentuckyOvarianCancerScreeningProject(KOCSP)

De sensitiviteit en specificiteit van screening met TVE in deze studie was

respectievelijk 85% en 99%, de positief voorspellende waarde 8,8 27%. De diagnose

werd in de gescreende groep significant vaker in stadium I of II gesteld (82%) dan in

de ongescreende controlegroep (34%) (van Nagell et al. 2011). Van de 47 via screening

ontdekte epitheliale eierstoktumoren behoorden er tien tot de langzaam groeiende

variant (21%) en 37 (79%) tot snel groeiende typeIIvariant (geen gegevens over

snel/langzaam groeiende typeIvariant in controlegroep). De 5jaarsoverleving


van vrouwen in de screeningsgroep was hoger: 74,8% (inclusief intervaltumoren),

ten opzichte van de 53,7% in de controlegroep. De controlegroep was beperkt tot

patiënten met eierstokkanker die geen screening hadden ondergaan, maar deze

waren niet door random toewijzing in de controlegroep beland. Hierdoor is niet

uit te sluiten dat de groepen in andere opzichten dan de screening van elkaar

verschilden, waardoor ze niet goed vergelijkbaar zijn. De impact van de screening op

de sterfte kan hierdoor in feite niet op valide wijze worden vastgesteld.

Net als in de UKCTOCStrial werd in een andere grootschalige prospectieve studie

(onder 4.051 asymptomatische postmenopauzale vrouwen) een tweestapsscreening

geëvalueerd, waarbij het risico op eierstokkanker aan de hand van verandering van

het CA125 niveau over de tijd en leeftijd werd vastgesteld (Lu et al. 2013). Vrouwen

met een hoge CA125 waarde ondergingen TVE. In deze studie bevonden zich alle

ontdekte eierstoktumoren in een vroeg stadium (tabel 5.6). Of dit leidt tot betere

overleving is niet onderzocht.

Screening met behulp van andere markers dan CA125 is onderzocht in een grootschalige

studie onder ruim 21.000 asymptomatische vrouwen. De screening bestond uit een

bloedtest op basis van de combinatie van serummarkers CA602 en CA546 als eerste

stap. In deze eerste stap werden 2760 (12,9%) vrouwen verwezen voor de tweede stap. In

de tweede stap ondergingen 2.023 vrouwen TVE of TAS (transabdominal sonography),

van wie uiteindelijk negen eierstokkanker bleken te hebben. Dit leidde tot een positief

voorspellende waarde van 0,33%. De sensitiviteit was niet gerapporteerd. Vier van de

negen ontdekte eierstoktumoren (detectierate 0,04%) bevonden zich in een vroeg

stadium (stadium I) (Saito et al. 2005). Dit betekent dat de combinatie van CA602

en CA546 eierstokkanker in een vroeg stadium kan ontdekken. Of deze screening de

overleving gunstig beïnvloed kon niet worden onderzocht (geen RCT).

Met behulp van bloedmonsters afkomstig uit de Prostate, Lung, Colorectal and

Ovarian Cancer trial (PLCO) was de diagnostische waarde van verschillende

biomarkers onderzocht. In deze casecontrolstudie werden de diagnostische

waarden van 28 biomarkers van 118 bloedmonsters verkregen voor de diagnose

eierstokkanker en 9.151 bloedmonsters van gematchte controlepersonen ‘blind’

gemeten (Zhu et al. 2011). In deze studie bleek dat geen van de biomarkers beter was

in het diagnosticeren van eierstokkanker dan de biomarker CA125.

Daarnaast zijn nog andere casecontrolstudies uitgevoerd waarin verschillende

markersets, vaak met CA125 als referentietest, zijn onderzocht, maar de studies

betroffen merendeels casecontrolvergelijkingen in relatief kleine steekproeven of

het betrof onderzoek in een experimenteel stadium. Of deze markers ook vroege

stadia in asymptomatische vrouwen kunnen ontdekken is nog niet onderzocht.

Daarvoor is prospectief onderzoek nodig. Op basis van deze studies is het nog niet

mogelijk om definitieve conclusies te trekken over de mogelijkheden van screening

met behulp van andere biomarkers dan CA125.

Daarnaast waren er twee casecontrolstudies die screening met CA125 in

combinatie met de Goffsymptomenindex hadden onderzocht (Andersen et al. 2008;

Macuks et al. 2011). Eén van deze twee studies rapporteerde dat de sensitiviteit van

CA125 in combinatie met de symptomenindex hoger was voor vroege stadia dan de

sensitiviteit van CA125 of symptomenindex afzonderlijk (80,6% vs. 64,5%/45,2%),


maar de specificiteit was lager (83,5 vs. 95,3/88,2) (Andersen et al. 2008). De andere

studie had geen gegevens over de sensitiviteit en specificiteit van vroege stadia.

Toevoeging van een symptomenindex aan screening met CA125 lijkt daarmee niet

beter dan screening met CA125 alleen.

Gezondheidswinstenkosteneffectiviteit

Screening met behulp van TVE en een CA125serumtest kan eierstokkanker in een

vroeg stadium ontdekken. Of screening leidt tot vermindering van de sterfte moet

nog worden vastgesteld. Alleen de UKCTOCStrial kan hierop antwoord geven.

Tweestapsscreening op basis van een algoritme voor risicostratificatie van CA125

(UKCTOCS; Lu et al. 2013) lijkt veelbelovend. Rapportage over de impact van de

screening op de sterfte in de UKCTOCS wordt verwacht in 2015.

In een modelleerstudie werd met behulp van een Markovmodel het natuurlijke

beloop van eierstokkanker in een cohort van vrouwen in de leeftijd 20100

gemodelleerd (Havrilesky et al. 2008). Leeftijdspecifieke incidentie en sterfte waren

gebaseerd op SEER. De sensitiviteit van de screeningtest was gesteld op 85%, de

specificiteit op 95% en de kosten van de screening op $ 50,. De door het model

voorspelde lifetime risico op eierstokkanker (1,38%), lifetime risico op sterfte aan

eierstokkanker (0,95%) en de stadiumverdeling (FIGOstadium I 19%; II 7%; III, IV of

onbekend 74%) kwamen goed overeen met de SEERdata. Jaarlijkse screening van

vrouwen tussen 5085 resulteerde in 43% reductie van de sterfte aan eierstokkanker,

met een incremental cost-effectiveness ratio (ICER) van $ 73.469/gewonnen levensjaar

(basis scenario) en $ 36.025/gewonnen levensjaar (in een hoogrisicopopulatie)

ten opzichte van geen screening. In het basisscenario was het gemiddelde aantal

valspositieve testuitslagen (lifetime) 1,06.

In een geüpdate modelleerstudie berekenden Havrilesky et al. (2011) de mogelijke

sterftereductie die met screening kan worden bereikt op basis van SEERdata

en gevalideerd met resultaten uit de UKCTOCStrial. Mogelijke sterftereductie

werd geschat voor twee modellen, het 1fenotypemodel, waarbij één fenotype

werd verondersteld en het 2fenotypemodel, waarbij agressieve en indolente

fenotypen werden verondersteld, op basis van histopathologische criteria. De te

bereiken sterftereductie voor de UKCTOCStrial werd geschat op 611%. De lange

termijnsterftereductie voor jaarlijkse screening bij postmenopauzale vrouwen in de

algemene populatie (VS) op 14,7% (1fenotype model) en 10,9% (2fenotype model). De

mogelijke sterftereductie aan eierstokkanker lijkt daarmee beperkt of in ieder geval

beperkter dan in een aantal andere screeningen op kanker.

Een recente systematische review (Reade et al. 2013) gericht op de voor en nadelen van

screening op eierstokkanker in asymptomische vrouwen, concludeerde op basis van een

metaanalyse van de resultaten van tien gerandomiseerde studies (gepubliceerd sinds

1979,waaronder PLCO, UKCTOCS en SCSOCS en een aantal kleinere trials) dat screening

niet leidt tot vermindering van de sterfte of diagnose in een gevorderd stadium. Ook

leidt screening tot onnodige operaties: TVE resulteerde in gemiddeld 38 operaties per

ontdekte eierstokkanker en screening met CA125 leidde tot vier operaties per ontdekte

eierstokkanker, waarbij 6% van de geopereerde vrouwen ernstige complicaties door de

operatie had. Kwaliteit van leven werd niet beïnvloed door screening, maar vrouwen

met foutpositieve uitslag waren twee jaar na de screening vaker bezorgd over hun risico

op kanker dan vrouwen met een normale uitslag.


De belangrijke vraag is of er al meer moet en kan gebeuren dan afwachten op de

UKCTOCS. Er zijn verschillende elementen uit verschillende studies die op korte

termijn nadere analyse vergen. Enerzijds wordt er een hoge sensitiviteit gevonden

met CA125 als screeningsmarker. Ongeveer de helft van de via screening ontdekte

tumoren bevond zich in een vroeg stadium (I/II). Anderzijds vindt de PLCOtrial

geen sterftereductie en worden sereuze tumoren niet eerder ontdekt. Er is een

simpele modelanalyse gemaakt met SEERdata en informatie over de prevalente

screening in de UKCTOCS die een geringe sterftereductie zouden voorspellen.

Tegelijkertijd zijn secundaire analyses verricht van betere afkapstrategieën in de

PLCOtrial. Het is te overwegen om op basis van de data uit de UKCTOCS en PLCO

trials een modelleerstudie op te zetten naar de mogelijke effecten van screening van

eierstokkanker in Nederland. Een modelleerstudie maakt het mogelijk rekening te

houden met al deze verschillende aspecten, zodat de effecten hiervan systematisch

kunnen worden onderzocht. Gezien de doorlooptijd van dergelijke analyses, is het

aan te bevelen dit tijdig te starten. Bekeken moet worden of vigerende modellen

van het natuurlijk beloop van kanker hiervoor gebruikt kunnen worden en of ze

onderscheid naar histologie en test moeten maken.

5.6.4.2 ScreeninginhoogrisicogroepenDe belangrijkste hoogrisicogroepen voor eierstokkanker zijn BRCA1- en BRCA2

mutatiedragers, vrouwen met het Lynchsyndroom (HNPCC) of het Syndroom van

PeutzJeghers en vrouwen met een familiegeschiedenis van eierstokkanker, zonder

aantoonbare mutaties (tabel 5.7).

Tabel5.7:Risicoopeierstokkankerinhoogrisicogroepen.

Risicofactor OR Studie(jaar)

BRCA1 mutatiedragers 59% lifetime risico Chen and Parmigiani (2007)

BRCA2 mutatiedragers 35% lifetime risico Chen and Parmigiani (2007)

Syndroom van PeutzJeghers 27 Giardiello (2000)

Lynch II syndroom (HNPCC) 4 Watson and Lynch (1993)

• HNPCCMSH6 34 Boilesen et al. (2008)

Risico op eierstokkanker na borstkankerdiagnose:• bij familiegeschiedenis borst en/of eierstokkanker• indien geen familiegeschiedenis

3,9 1,6

Bergfeldt et al. (2002)

Familiegeschiedenis van borst en/of eierstokkanker 2,2 Komata et al. (2009)

Familiegeschiedenis van eierstokkanker:• bij 1 eerstegraads familielid• bij 1 of meer eerstegraads familieleden

210

Bell (1998)

OR = odds ratio. OR > 5 betekent een relevant risico.

Een aantal cohortstudies heeft het effect van screening op de detectie van

eierstokkanker in hoogrisicogroepen (vanwege familiegeschiedenis/genetische

aanleg) onderzocht (tabel 5.8), met de volgende resultaten:

Familiegeschiedenis

In elk van deze studies afzonderlijk werd maar maximaal één vrouw met

eierstokkanker gevonden. Het merendeel van de gevonden eierstoktumoren bevond

zich in een laat stadium.


Tabel5.8:Cohortstudiesvoordedetectievaneierstokkankerdoorscreeninginhoogrisicogroepen(familiegeschiedenis/genetischeaanleg).

Doelgroep Screenings-methode

Sensitiviteit/specificiteit

PVW/NPW Resultaten Studie

Vrouwenmetfamiliegeschiedenis

Vrouwen met familiegeschiedenis van borst en/of eierstokkanker en/of BRCA12 mutatie(N = 311)

CA125 en TVE(retrospectief)

TVE: 100%/100%CA125: 0%/n.r.

n.r.0% n.r.

1 eierstokkanker ontdekt (detectierate 0,3%; stadium IA, grade 1 endometrioïde adenocarcinoom)

Laframboise et al. (2002)

Symptomatische vrouwen met familiegeschiedenis van borst en eierstokkanker(N = 4526)

2jaarlijks TVE n.r. n.r. 12 mnd followup:4 primair peritoneaal carcinoom, 4 tubacarcinoom, 2 epitheelcarcinoom (stadium IIIA and IIIB), 2 endometrium carcinoom

Fishman et al. (2005)

Vrouwen met familiegeschiedenis van borst en eierstokkanker(N = 676)

Jaarlijks CA125 en TVE

CA125: n.r./99,4%TVE: n.r./99,2%CA125 en TVE: 100%/98,7% (1 prevalente eierstokkanker)

14,2% n.r.16,6% n.r.10%/100%

1 sereus cystadenocarcinoom ontdekt (stadium 1C)

Bosse et al. (2006)

Asymptomatische vrouwen met familiegeschiedenis van eierstokkanker(N = 341)

Jaarlijks CA125 en TVE(retrospective audit van case records van NHS Trust)

TVE: 33,3%/85,8% hoog risico: 33,3%/84,5%

TVE+CA125: 66,7%/82,9%hoog risico: 50%/82,8%

TVE: 1,1%/99,6% hoog risico: 1,1%/99,6% TVE+CA125: 1,5%/99,8%hoog risico: 1,3%/99,7%

1 eierstokkanker ontdekt (stadium III/IV)

Woodward et al. (2007)

Vrouwenmetbewezengenetischeaanleg

Vrouwen met BRCA1/2 mutatie en/of familiegeschiedenis van borst en/of eierstokkanker (N = 311)

CA125 en TVE(retrospectief)

TVE: 100%/100% (1 prevalente eierstokkanker)CA125: 0%/n.r.

n.r.

0%/n.r.

1 eierstokkanker ontdekt (detectie rate 0,3%); stadium IA, grade 1 endometrioid adenocarcinoma)

Laframboise et al. (2002)

Vrouwen met familie geschiedenis van borst en/of eierstokkanker en/of genetische mutatie geassocieerd met borst en/of eierstokkanker (hereditary breast and ovariancancer (HBOC)) (N = 3563)


(Prospectief cohort;UKFOCSS)

n.r. 25,5%/99,9% In vervolg screeningsronden: 2 van de 13 in stadium I en II.

Rosenthal et al. (2013)

Vrouwen met BRCA1/2 mutatie en/of familiegeschiedenis van borst en/of eierstokkanker (N = 512)

CA125 en TVE en bekkenonderzoek (pelvic examination)

100% (1 prevalente eierstokkanker)

100% 1 eierstokkanker ontdekt (stadium IIIC)

Oei et al. (2006)

BRCA1/2 mutatiedragers(N = 269)


8/269 (3%) maligne tumoren (1 borderline, 1 IIa, 2 IIIb, 3 IIIc, 1 IV)

Gaarenstroom et al. (2006)


Doelgroep Screenings-methode

Sensitiviteit/specificiteit

PVW/NPW Resultaten Studie

Vrouwenmetbewezengenetischeaanleg

(1) BRCA1/2 (2) Leden van HBOC familie (3) Borstkankerpatiënten van HBOC familie(N = 311)

≥ 35 jaar; profylactische operatie of screening (1) jaarlijks, (2) tweejaarlijks: CA125 en TVE

40%/99% 40%/n.r. 3 van de 4 door screening ontdekte tumoren in een gevorderd stadium(1 stadium 1C, 1 stadium IIIB, 1 stadium IV, 1 intervalkanker stadium IV)

Olivier et al. (2006)

BRCA1/2mutatiedragers(N = 888)


42%/99% 23%/n.r. 8 van de 10 in stadium III/IV (detectierate 0,006)Geen verschil in stadiumverdeling tussen gescreenden en niet gescreenden

Hermsen et al. (2007)

BRCA1/2mutatiedragers(N = 3532)


n.r. n.r. 65% van ontdekte tumoren in stadium III en IV; Geen verschil in stadiumverdeling tussen gescreenden en niet gescreenden.Na uitsluiting van borderline tumoren, verschil in overleving tussen dragers en nietdragers niet meer significant

Evans et al. (2009)

BRCA1/2 mutatiedragers(N = 241)

CA125 en TVE en bekkenonderzoek (pelvic examination)(retrospectief cohort)

33%/92% 3%/99,4% 3 tumoren ontdekt, alle in een gevorderd stadium

Van der Velde et al. (2009)

PVW = positief voorspellende waarde, NPW = negatief voorspellende waarde, TVE = transvaginale

echografie, n.r. = niet gerapporteerd.

BRCA-/HNPCC-mutatiedragers

Ook onder deze risicogroepen was het aantal ontdekte eierstoktumoren klein en

bevonden ze zich merendeels in een laat stadium. De UKFOCSS studie, rapporteerde

de eerste screeningsresultaten van een faseIstudie (Rosenthal et al. 2013).

Hoewel 2/3 van de prevalente tumoren (gevonden tijdens de eerste screeningsronde)

een vroeg stadium betrof, liet nadere analyse zien dat 3/5 van de casussen met

FIGOstadium I het Lynchsyndroom had. Ook de resultaten van de daaropvolgende

jaarlijkse screeningsronde waren teleurstellend: slechts twee van de dertien

gevonden eierstoktumoren bevond zich in stadium I of II. De positief voorspellende

waarde was 25,5% en de negatief voorspellende waarde 99,9%. Er vond geen

significante stadiumverschuiving plaats ten opzichte van prevalente eierstok

tumoren en derhalve is overlevingswinst niet te verwachten.

Ook in een andere screeningsstudie (retrospectief cohort) onder BRCA1/2mutatie

dragers (Van der Velde et al. 2009) waren alle ontdekte eierstoktumoren in een

gevorderd stadium; de sensitiviteit (33%) en positief voorspellende waarde (3%)

waren eveneens laag.

Slechts één van deze studies had het effect van screening in een groep van

BRCA1/2 en MMRdragers op de sterfte onderzocht. In deze studie was er geen


prospectieve controlegroep, maar was er wel een groep van 111 BRCA1/2dragers

met eierstokkanker geïdentificeerd die niet waren gescreend. In de gescreende

groep hadden 64 vrouwen eierstokkanker (59 invasief en vijf borderline), van wie

49 BRCA1/2dragers en twee MMRdragers. Het percentage met stadium III in de

ongescreende groep (29%) was niet significant verschillend vergeleken met die van

de patiënten met eierstokkanker in de gescreende groep (39%). In totaal stierven 24

vrouwen aan eierstokkanker in de gescreende groep. De 5 en 10jaarsoverleving bij

BRCA1/2dragers in de gescreende groep was respectievelijk 58,6% (95% BI 50,9%

66,3%) en 36% (95% BI 27% 45%). Deze overlevingscijfers verschillen weinig van die in

de ongescreende populatie (Evans et al. 2009).

Twee prospectieve studies onderzochten het effect van screening op eierstok

kanker onder vrouwen met symptomen (tabel 5.9). In een van de twee studies werd

geen enkele eierstokkanker gevonden, mogelijk door de relatief kleine steekproef.

In de andere studie was de detectierate 0,76%, wat ongeveer tien keer hoger is dan

in de grote screeningstrials onder asymptomatische populaties (Gilbert et al. 2012).

Het overgrote deel (81%) van de ontdekte tumoren was een sereuze typeIItumor,

waarvan het merendeel (zeven van de negen) echter pas in een laat stadium werd

ontdekt.

Tabel5.9:Detectievan(vroegestadiavan)eierstokkankerinscreeningsstudiesinhoogrisicogroepen(opbasisvansymptomen).

Doelgroep Screeningsmethode Sens/spec/PVW Ontdektetumoren(aantal,%) Studie

Symptomatische vrouwen* > 45 jaar(N = 290)

CA125 en TVE Geen Rufford et al. (2007)

Symptomatische vrouwen**(N = 1455)

CA125 en TVE 11; 0,76%9 sereus Type II, w.o. 7 stadium IIIIV

Gilbert et al. (2012)

* Minstens een van de volgende symptomen: pijn in buik, bekken of rug, opgezwollen buik of een opgeblazen

gevoel, vol gevoel, veranderde plasfrequentie, incontinentie, constipatie, diarree, abnormale vaginale bloeding,

verminderde eetlust, moeilijkheden met eten, gewichtsverlies, pijn tijdens het vrijen, vermoeidheid of lethargie,

misselijkheid en overgeven, darmproblemen

** Een van de volgende problemen langer dan twee weken, korter dan een jaar: klachten in buik of bekken

Conclusies• Met het algoritme voor CA125, waarbij het risico op eierstokkanker aan de

hand van veranderingen van het CA125 niveau over de tijd en per leeftijd wordt

vastgesteld, gevolgd door TVE, is het mogelijk om vroege stadia te ontdekken.

Het is echter nog onbekend of deze tweestapsscreening onder asymptomatische

vrouwen, gevolgd door vroegtijdige behandeling, leidt tot een betere overleving

en/of sterftereductie.

• Met het algoritme voor CA125, gevolgd door TVE, worden meer snelgroeiende

tumoren (type II) ontdekt dan met TVE alleen.

• Screening kan leiden tot meer nadelen dan voordelen. In een grootschalige RCT


(PLCO) leidde de screening tot onnodige operaties, terwijl er geen voordelen

waren voor diagnose van vroege stadia en sterftereductie. Het wachten is op

de uitkomsten van de UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening met

betrekking tot sterftereductie, maar ook met betrekking tot psychosociale

effecten/kwaliteit van leven en kosteneffectiviteit.

• Biomarkerstudies op basis van gegevens van de algemene populatie (PLCO trial)

hebben tot nu toe geen meerwaarde laten zien van andere serummarkers boven

CA125.

• Screening in hoogrisicogroepen, zowel onder vrouwen met familiegeschiedenis

of genetische predispositie als onder vrouwen met symptomen, lijkt niet te

leiden tot een gunstigere stadiumverdeling bij diagnose ten opzichte van

nietgescreende vrouwen en derhalve is gezondheidswinst in de vorm van betere

overleving niet te verwachten. Jaarlijkse screening met CA125 en TVE onder

BRCA1/2dragers heeft niet geleid tot betere overleving.


In tabel 5.10 wordt aangegeven welke studies er lopen op het gebied van de in dit

rapport beschreven invalshoeken van vroege ontdekking, resp. risicofactoren,

klachten en symptomen, patient en doctor’s delay, screening en effect van screening:

sterftereductie en/of verbeterde overleving. De resultaten van deze studies leiden

mogelijk tot meer inzicht in de te behalen winst met vroege ontdekking.

Biomarkers

Onderzoek naar epigenetische veranderingen als belangrijk mechanisme voor

ontstaan en ontwikkeling van kanker is in opkomst (Nogueira da Costa and

Herceg 2012). Er wordt naar mogelijkheden gezocht voor de vroege ontdekking

van eierstokkanker met behulp van epigenetische biomarkers (Jones 2010), maar

vooralsnog lijken er geen epigenetische biomarkers geschikt om eierstokkanker

in een vroeg stadium nauwkeurig te kunnen detecteren in lichaamsweefsel of

vloeistoffen (Bijron et al. 2012).

De ‘molecular scores’ uit het The Cancer Genome Atlas (TCGA) project (2011) en

de daarop gebaseerde DNA repair hypothesis driven approach (Kang et al. 2012) en de

detectie van vrij cfDNA in het bloed (ook wel bekend onder de noemer ‘liquid biopsy’ )

(Forshew et al. 2012) bieden mogelijk aangrijpingspunten voor verder onderzoek naar

de mogelijkheden van vroege ontdekking van eierstokkanker.

Beeldvorming

Door een constante verbetering in kwaliteit van beeldvorming neemt de resolutie

van bestaande beeldvormingsmethoden toe (echografie, CT, MRI). Dit kan de

detectie en differentiatie van kleine afwijkingen ten goede komen, maar daardoor

neemt ook de kans op foutpositieve uitslagen toe. Toekomst zal uitwijzen of

dit voor een verbeterde screening zal zorgen. Daarnaast zijn er ook nieuwe

beeldvormingsmethoden in ontwikkeling (bijvoorbeeld fusie PETMRI of de

ontwikkeling van nieuwe PETtracers) (Afaq et al. 2013), die in de toekomst nieuwe

aangrijpingspunten kunnen opleveren voor vroege ontdekking.


Tabel5.10:Internationalelopendestudiesinitiatieven.

onderzochtaspect Initiatief(nemer) Doel Aanvullendeinformatie


ICBP Onderzoek naar houding (attitude) en opvattingen (beliefs) over kanker bij het algemene publiek.Optionele modules richten zich op:• bewustzijn van risicofactoren

van kanker• bewustzijn en opvattingen

over screening op kanker• bewustzijn en opvattingen

over eierstokkanker

Dataverzameling tot 2011.Ipsos MORI voerde computerondersteunende telefonische interviews uit, met behulp van de ABC vragenlijsten voor elke ICBP partner. Zij namen vragenlijsten af bij meer dan 19.000 mannen en vrouwen van 50 jaar en ouder in Australië (New South Wales en Victoria), Canada, Engeland, Noord Ierland, Denemarken, Noorwegen, Zweden en Wales

Delay ICBP Internationale vergelijking van de tijdsintervallen van eerste symptomen tot aan de diagnose en start van behandeling van kankerpatiënten; metingen werden verricht via vragenlijsten bij patiënten met borst, long, darm en eierstokkanker. Het doel is om de hypothese te testen dat langere tijdsintervallen bijdragen aan slechtere kankeruitkomsten

800 patiënten – 200 patiënten per kankersoort (borst, long, darm en eierstokkanker) zullen in het vragenlijstonderzoek worden geïncludeerd voor elke partnerorganisatie. Het doel is om in totaal minstens 6.000 patiënten in elk van de 9 deelnemende partners te includeren. Als een patiënt toestemming voor deelname aan de studie heeft gegeven, zal de huisarts en specialist worden benaderd voor een korte vragenlijst

Screening in asymptomatische postmenopauzale vrouwen

UKCTOCS, UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening

Sterftereductie door vroege ontdekking middels jaarlijkse CA125 screening (met gebruik van risicostratificatie) met TVE als 2e stap

Resultaten m.b.t. sterftereductie verwacht na 2014

Screening in asymptomatische postmenopauzale vrouwen

SCSOCS, Shizuoka Cohort Study of Ovarian Cancer Screening in Japan

Sterftereductie door vroege ontdekking middels jaarlijkse screening met TVE en CA125

Resultaten m.b.t. sterftereductie niet beschikbaar

Uterien uitstrijkje voor de detectie van eierstokkanker(Lavage of the uterine cavity as potential tool for diagnosis of epithelial ovarian cancer and its precursors; LUSTIC)

Speiser, Wenen; Johns Hopkins Kimmel Cancer Center, The Ludwig Center for Cancer Genetics and Therapeutics, Bert Vogelstein Baltimore, USA

Mogelijke screeningsmethode voor de detectie van (voorstadia, STIC’s) van epitheliale eierstokkanker

Looptijd 20132017

CRUK = Cancer Research UK, ICRP = International Cancer Benchmarking Partnership.


5.8 Conclusies,implicatiesvoorpraktijken


5.8.1 Conclusiesm.b.t.vroegontdekking

Risicofactoren/klachtenensymptomen• Eventuele vroege symptomen, zoals vol gevoel in de buik, vage pijnklachten,

dikker wordende buik en gewichtsverlies zijn niet voldoende onderscheidend

(specifiek) voor eierstokkanker.

• Vroegere ontdekking van eierstokkanker in de algemene populatie aan de hand

van klachten en symptomen is op dit moment niet mogelijk. De best voorspelbare

symptomenindex (op basis van een algoritme in een huisartspatiëntenpopulatie)

kent een relatief lage sensitiviteit en een positief voorspellende waarde van

slechts enkele procenten. Het is bovendien niet bekend of deze symptomenindex

een vroeg stadium kan opsporen.

• Een duidelijk verhoogd risico op eierstokkanker hangt samen met bepaalde

genetische profielen, welke een klein percentage (ca. 10%) van alle vrouwen met

eierstokkanker betreft. Ongeveer 10% van de epitheliale eierstoktumoren en

24% van de sereuze typeIIeierstoktumoren hebben een erfelijke basis. Bekende

genetische predispositiegenen zijn BRCA1 en BRCA2.

• In de algemene populatie is, zonder testen op genetische aanleg (o.m. BRCA1/2),

geen hoogrisicogroep voor eierstokkanker te identificeren.

Delay• Er zijn geen duidelijke aanwijzingen voor het bestaan van patient en/of doctor’s

delay (vermijdbare vertraging in het vaststellen van de diagnose), noch dat de

prognose van eierstokkanker wordt beïnvloed door deze vormen van delay.

Aangetekend moet worden dat het aantal beschikbare studies zeer beperkt is.

Screening

Asymptomatischevrouwen,zonderfamiliegeschiedenisen/ofgenetischepredispositie:

• Met het algoritme voor CA125, waarbij het risico op eierstokkanker aan de

hand van veranderingen van het CA125niveau over de tijd en per leeftijd wordt

vastgesteld, gevolgd door TVE, is het mogelijk om vroege stadia te ontdekken.

Het is echter nog onbekend of deze tweestapsscreening onder asymptomatische

vrouwen leidt tot een betere overleving en/of sterftereductie.

• Met het algoritme voor CA125 gevolgd door TVE worden meer snelgroeiende

tumoren (type II) ontdekt dan met TVE alleen.

• Screening op eierstokkanker kan ook leiden tot meer morbiditeit als gevolg van

foutpositieve uitslagen en onnodige operaties.

• Een combinatie van serumbiomarkers CA602 en CA546 lijkt vroege stadia te

kunnen opsporen vooralsnog zonder gegevens over specificiteit. Desalniettemin

laten populationbased (nl. PLCO) biomarkerstudies hiervan tot nu toe geen

meerwaarde zien boven CA125.


Hoogrisicopatiënten:

• Screening in hoogrisicogroepen, zowel onder vrouwen met familiegeschiedenis

of genetische predispositie als onder vrouwen met symptomen, leidt niet tot

een gunstigere stadiumverdeling bij diagnose ten opzichte van nietgescreende

vrouwen en derhalve is gezondheidswinst in de vorm van betere overleving

niet te verwachten. Jaarlijkse screening met CA125 en TVE onder BRCA1/2

mutatiedragers heeft niet geleid tot betere overleving.

5.8.2 Implicatiesvoordepraktijk• Gezien het feit dat klachten en symptomen geassocieerd zijn met gevorderde

stadia van eierstokkanker en er geen aanwijzingen zijn dat de omvang van

patient delay en doctor’s delay van invloed is op de prognose, lijken inspanningen

om eventuele diagnostic delay aan te pakken weinig gezondheidswinst op te

leveren.

• Screening van asymptomatische vrouwen op de aanwezigheid van

eierstokkanker kan niet worden aanbevolen.

• Op dit moment worden BRCA1/2mutatiedragers geadviseerd om preventief

de eierstokken en eileiders te laten verwijderen, aangezien screening op

eierstokkanker niet effectief is in het verlagen van sterfte aan eierstokkanker.

Deze ingreep is, mits tijdig aangeboden, zeer effectief in het verlagen van de kans

op het ontwikkelen van sereus typeIIeierstokkanker.

5.8.3 Implicatiesvooronderzoek• Onderzoek naar vroegdetectie van het hooggradig sereus carcinoom in de

eileiders moet worden gestimuleerd, omdat dit type carcinoom niet alleen het

meeste voorkomt, maar ook zeer agressief is. Bovendien kan TVE niet worden

ingezet voor inspectie van de eileiders. Dit vraagt om onderzoek naar andere

detectiemogelijkheden van vroege stadia in de eileiders.

• De uitkomsten van de Engelse grootschalige screeningsstudie (UKCTOCS)

zijn cruciaal. In een Amerikaanse grootschalige studie (PLCOtrial) werd geen

sterftereductie gevonden door screening. Modelleerstudies kunnen een

antwoord geven over discrepanties of verklaringen tussen de trials. Te overwegen

is om met modelleerstudies vast te stellen bij welke stadiumverschuivingen en

mortaliteitsreductie een screeningsprogramma (in Nederland) kosteneffectief

kan zijn (bij een positief resultaat van de UKCTOCS) of om een eenduidig

antwoord te krijgen op de vraag waarom de huidige testen (TVE en CA125) falen

(bij een negatief resultaat van de UKCTOCS).

5.8.4 Eindconclusie

WinsttebehalenDeze inventarisatie van alle recente literatuur en raadpleging van experts laat helaas

zien dat we op korte termijn geen aanknopingspunten hebben om bij epitheliale

eierstokkanker gezondheidswinst te boeken door vroege opsporing.

Knelpunten• Er is tot nu toe geen asymptomatisch voorstadium van eierstokkanker bekend

dat met behulp van weinig invasieve technieken is op te sporen en waarvan

behandeling leidt tot een genezing of een goede prognose.


• Eierstokkanker bestaat uit een heterogene groep m.n. epitheliale tumoren, die

zich histologisch, moleculairbiologisch en klinisch van elkaar onderscheiden.

Er is nog weinig bekend over de preklinische ontwikkeling van de verschillende

typen eierstokkanker. Voor het ontwikkelen van een effectieve strategie voor

vroege ontdekking is echter inzicht in de preklinische ontwikkeling van de

histologisch te onderscheiden type I en II onontbeerlijk.

• De grootste groep betreft de sereuze epitheliale tumoren, die klinisch vaak in een

vergevorderd stadium worden gediagnosticeerd. Van dit type kanker is inmiddels

bekend dat ze primair buiten de eierstokken ontstaan en pas secundair in de

eierstokken zullen worden aangetroffen. Eenmaal in de eierstokken zijn ze vaak

al in een gevorderd stadium.

Kansen• Sereuze tumoren produceren CA125 en het peritoneum aangetast door deze

tumor ook. Daardoor hebben hooggradig sereuze tumoren een hogere CA125

waarde in het bloed. Clearcell en mucineuze tumoren brengen minder CA125 tot

expressie. CA125 is als biomarker beter bruikbaar voor de agressievere typeII

tumoren (sereuze type II) dan voor de typeItumoren (laaggradig sereus).

• Voor de meerderheid van de, ook prognostisch slechtere, typeII

eierstoktumoren zijn ‘slimme’ algoritmen met de CA125 waarde (in bloed)

ontwikkeld, die beter zijn dan een simpel afkappunt voor elke vrouw. Met deze

algoritmen is het mogelijk om vroege stadia op te sporen.

• De langzaamgroeiende type I epitheliale tumoren die begrensd blijven tot de

ovaria, zullen mogelijk met bekkenonderzoek en transvaginale ultrasound

opgespoord kunnen worden.

• Nieuwe aangrijpingspunten voor vroege ontdekking van de verschillende typeI en

typeIItumoren zijn te identificeren op basis van hun genetische ontwikkeling:

typeItumoren ontwikkelen zich met name via mutaties in genen uit signaal

transductiepathways), typeIItumoren door veranderingen in p53expressie.

• Verbeteringen in de kwaliteit van de beeldvorming kan detectie en differentiatie

van kleinere tumoren bevorderen.

• Detectie van biomarkers in andere lichaamsvloeistoffen dan serum, bijvoorbeeld

uitstrijkje, uterienvocht of urine kan bijdragen aan de ontwikkeling van een

nieuwe screeningstest.

5.8.5 Aanbevelingen• Aanbevolen wordt om standaard serum en weefsel (en eventueel buikvocht) van alle

patiënten met epitheliale eierstokkanker op te slaan in biobanken. Ook opslag van

weefsel van preventieve verwijderde eierstokken en eileiders bij hoog risico groepen

is gewenst. De opslag van weefsel is nodig voor het onderzoek naar nieuwe serum

testen. Onderzoek aan dit materiaal biedt mogelijk aangrijpingspunten voor meer

kansrijke screeningsstrategieën voor eierstokkanker.

• Onderzocht moet worden of detectie van biomarkers in andere

lichaamsvloeistoffen dan serum een bruikbare methode voor screening is,

bijvoorbeeld in het uitstrijkje van de baarmoederhals.

• Nieuwe kennis over de pathogenese (de vroege ontwikkeling) van de

verschillende histologische typen eierstokkanker op basis van hun moleculaire en

genetische kenmerken zou aangrijpingspunten voor nieuwe mogelijkheden voor

vroege ontdekking kunnen bieden van zowel de snel als de langzaamgroeiende


eierstoktumoren. Onderzoek naar vroegdetectie van het hooggradig sereus

carcinoom in de eileiders moet worden gestimuleerd, omdat dit type carcinoom

niet alleen het meeste voorkomt, maar ook zeer agressief is. Bovendien kan TVE

niet worden ingezet voor inspectie van de eileiders. Dit vraagt om onderzoek

naar andere detectiemogelijkheden van vroege stadia in de eileiders.

• Vooruitlopend op de uitkomst van de UKCTOCStrial en in analogie met

vergelijkbare studies met betrekking tot bijvoorbeeld longkanker, kan

het nuttig zijn met modelleerstudies de mogelijke voor en nadelen van

verschillende screeningsscenario’s voor Nederland te analyseren. Aanbevolen

wordt om op korte termijn de klinische data uit in ieder geval de twee grote

screeningsstudies te integreren en in relatie te brengen tot het natuurlijk

beloop van de histologisch verschillende types eierstokkanker. Dit is nodig om

de vraag te kunnen beantwoorden of en zo ja hoeveel gezondheidswinst er met

welke screeningstrategie in Nederland te behalen is en tevens inzicht te krijgen

in de mogelijke nadelige effecten van de screening (foutpositieven, onnodige

operaties).

5.9 Referenties

Afaq A et al. (2013) PET/MRI: a new technology in the field of molecular imaging. Br

Med Bull 108:15971

Andersen MR et al. (2008) Combining a symptoms index with CA 125 to improve

detection of ovarian cancer. Cancer 113: 4849

Bell R et al. (1998) Screening for ovarian cancer: a systematic review. Health Technol

Assess 2: iiv, 184

Bergfeldt K et al. (2002) Risk of ovarian cancer in breastcancer patients with a family

history of breast or ovarian cancer: a populationbased cohort study. Lancet 360:

8914

Bijron JG et al. (2012) Epigenetic biomarkers in the diagnosis of ovarian cancer. Expert

Opin Med Diagn 6: 42138

Boilesen AE et al. (2008) Risk of gynecologic cancers in Danish hereditary non

polyposis colorectal cancer families. Acta Obstet Gynecol Scand 87: 112935

Brown PO and Palmer C (2009) The preclinical natural history of serous ovarian

cancer: defining the target for early detection. PLoS Med 6: e1000114

Buys SS et al. (2011) Effect of screening on ovarian cancer mortality: the Prostate,

Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) Cancer Screening Randomized Controlled

Trial. JAMA 305: 2295303

Carnide N et al. (2009) Association between frequency and intensity of recreational

physical activity and epithelial ovarian cancer risk by age period. Eur J Cancer Prev

18: 32230

Chen S and Parmigiani G (2007) Metaanalysis of BRCA1 and BRCA2 penetrance. J Clin

Oncol 25: 132933

Cosgrove L et al. (2011) Antidepressants and breast and ovarian cancer risk: a review

of the literature and researchers’ financial associations with industry. PLoS One

6: e18210

Drescher CW et al. (2013) Longitudinal screening algorithm that incorporates change

over time in CA125 levels identifies ovarian cancer earlier than a singlethreshold

rule. J Clin Oncol 31: 38792


Dublin S et al. (2002) Risk of epithelial ovarian cancer in relation to use of

antidepressants, benzodiazepines, and other centrally acting medications.

Cancer Causes Control 13: 3545

Evans DG et al. (2009) Screening for familial ovarian cancer: poor survival of BRCA1/2

related cancers. J Med Genet 46: 5937

Fishman DA et al. (2005) The role of ultrasound evaluation in the detection of early

stage epithelial ovarian cancer. Am J Obstet Gynecol 192: 121421; discussion 12212

Forshew T et al. (2012) Noninvasive identification and monitoring of cancer

mutations by targeted deep sequencing of plasma DNA. Sci Transl Med 4: 136ra68

Gaarenstroom KN et al. (2006) Efficacy of screening women at high risk of hereditary

ovarian cancer: results of an 11year cohort study. Int J Gynecol Cancer 16 Suppl 1:

549

Giardiello FM et al. (2000) Very high risk of cancer in familial PeutzJeghers

syndrome. Gastroenterology 119: 144753

Gilbert L et al. (2012) Assessment of symptomatic women for early diagnosis of ovarian

cancer: results from the prospective DOvE pilot project. Lancet Oncol 13: 28591

Goff BA et al. (2007) Development of an ovarian cancer symptom index: possibilities

for earlier detection. Cancer 109: 2217

Hamilton W et al. (2009) Risk of ovarian cancer in women with symptoms in primary

care: population based casecontrol study. BMJ 339: b2998

Havrilesky LJ et al. (2011) Development of an ovarian cancer screening decision model

that incorporates disease heterogeneity: implications for potential mortality

reduction. Cancer 117: 54553

Havrilesky LJ et al. (2008) Reducing ovarian cancer mortality through screening: Is it

possible, and can we afford it? Gynecol Oncol 111: 17987

Hermsen BB et al. (2007) No efficacy of annual gynaecological screening in BRCA1/2

mutation carriers; an observational followup study. Br J Cancer 96: 133542

HippisleyCox J and Coupland C (2012) Identifying women with suspected ovarian


Jordan SJ et al. (2005) Height, age at menarche, and risk of epithelial ovarian cancer.

Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 14: 20458

Kang J et al. (2012) A DNA repair pathwayfocused score for prediction of outcomes

in ovarian cancer treated with platinumbased chemotherapy. J Natl Cancer Inst

104: 67081

Kirwan JM et al. (2002) Effect of delays in primary care referral on survival of women

with epithelial ovarian cancer: retrospective audit. BMJ 324: 14851

Kobayashi H et al. (2008) A randomized study of screening for ovarian cancer: a

multicenter study in Japan. Int J Gynecol Cancer 18: 41420

Komata D et al. (2009) The prevalence of hereditary breast/ovarian cancer risk in

patients with a history of breast or ovarian cancer in Japanese subjects. J Obstet

Gynaecol Res 35: 9127

Laframboise S et al. (2002) Use of CA125 and ultrasound in highrisk women. Int J

Gynecol Cancer 12: 8691

Lim AW et al. (2012) Predictive value of symptoms for ovarian cancer: comparison of

symptoms reported by questionnaire, interview, and general practitioner notes.

J Natl Cancer Inst 104: 11424

Lu KH et al. (2013) A 2stage ovarian cancer screening strategy using the Risk of

Ovarian Cancer Algorithm (ROCA) identifies earlystage incident cancers and

demonstrates high positive predictive value. Cancer 119: 345461


Lurie G et al. (2009) Prediagnostic symptoms of ovarian carcinoma: a casecontrol

study. Gynecol Oncol 114: 2316

Macuks R et al. (2011) Diagnostic test for ovarian cancer composed of ovarian cancer

symptom index, menopausal status and ovarian cancer antigen CA125. Eur J

Gynaecol Oncol 32: 2868

Menon U et al. (2009) Sensitivity and specificity of multimodal and ultrasound

screening for ovarian cancer, and stage distribution of detected cancers: results

of the prevalence screen of the UK Collaborative Trial of Ovarian Cancer Screening

(UKCTOCS). Lancet Oncol 10: 32740

Nagle CM et al. (2011) Reducing time to diagnosis does not improve outcomes for

women with symptomatic ovarian cancer: a report from the Australian Ovarian

Cancer Study Group. J Clin Oncol 29: 22538

Nogueira da Costa A and Herceg Z (2012) Detection of cancerspecific epigenomic

changes in biofluids: powerful tools in biomarker discovery and application.

Mol Oncol 6: 70415

Olivier RI et al.(2006) CA125 and transvaginal ultrasound monitoring in highrisk

women cannot prevent the diagnosis of advanced ovarian cancer. Gynecol Oncol

100: 206

Partridge E et al. (2009) Results from four rounds of ovarian cancer screening in

a randomized trial. Obstet Gynecol 113: 77582

Pavlik EJ et al. (2009) The search for meaningSymptoms and transvaginal sono

graphy screening for ovarian cancer: predicting malignancy. Cancer 115: 368998

Piek JM et al. (2001) Dysplastic changes in prophylactically removed Fallopian tubes

of women predisposed to developing ovarian cancer. J Pathol 195: 4516

Pinsky PF, Zhu C, Skates SJ, Black A, Partridge E, Buys SS, Berg CD (2013) Potential

effect of the risk of ovarian cancer algorithm (ROCA) on the mortality outcome of

the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian (PLCO) trial. Int J Cancer 132: 212733

Reade CJ et al. (2013) Risks and benefits of screening asymptomatic women for

ovarian cancer: a systematic review and metaanalysis. Gynecol Oncol 130: 67481

Risch HA et al.(1983) Events of reproductive life and the incidence of epithelial ovarian

cancer. Am J Epidemiol 117: 12839

Romero I et al. (2012) Minireview: human ovarian cancer: biology, current

management, and paths to personalizing therapy. Endocrinology 153: 1593602

Rosenthal AN et al. (2013) Results of annual screening in phase I of the United

Kingdom familial ovarian cancer screening study highlight the need for strict

adherence to screening schedule. J Clin Oncol 31: 4957

Rossing MA et al. (2010) Predictive value of symptoms for early detection of ovarian

cancer. J Natl Cancer Inst 102: 2229

Saito M et al. (2005) Efficient screening for ovarian cancers using a combination of

tumor markers CA602 and CA546. Int J Gynecol Cancer 15: 3744

Shields T et al. (2002) Occupational exposures and the risk of ovarian cancer in

Sweden. Am J Ind Med 42: 20013

Silvera SA et al. (2007a) Dietary fiber intake and ovarian cancer risk: a prospective

cohort study. Cancer Causes Control 18: 33541

Silvera SA et al. (2007b) Intake of coffee and tea and risk of ovarian cancer:

a prospective cohort study. Nutr Cancer 58: 227

Tate AR et al. (2009) Determining the date of diagnosisis it a simple matter?

The impact of different approaches to dating diagnosis on estimates of delayed

care for ovarian cancer in UK primary care. BMC Med Res Methodol 9: 42


Van der Velde NM et al. (2009) Time to stop ovarian cancer screening in BRCA1/2

mutation carriers? Int J Cancer 124: 91923

Van Nagell JR, et al.(2011) Longterm survival of women with epithelial ovarian cancer

detected by ultrasonographic screening. Obstet Gynecol 118: 121221

Watson P and Lynch HT (1993) Extracolonic cancer in hereditary nonpolyposis

colorectal cancer. Cancer 71: 67785

WCRF (2014) Food, Nutrition, Physical Activity, and the Prevention of Ovarian Cancer

2014. In: Research WCRFAIfC (ed) Continuous Update Project Report.

Woodward ER et al. (2007) Annual surveillance by CA125 and transvaginal ultrasound

for ovarian cancer in both highrisk and population risk women is ineffective.

BJOG 114: 15009

Zhang Y et al. (2004) Cigarette smoking and increased risk of mucinous epithelial

ovarian cancer. Am J Epidemiol 159: 1339

Zhu CS et al. (2011) A framework for evaluating biomarkers for early detection:

validation of biomarker panels for ovarian cancer. Cancer Prev Res (Phila) 4: 37583

‘De overlevingswinst bij

eierstokkanker is het grootst als

type-II-tumoren in een vroeg stadium

kunnen worden ontdekt,

bijvoorbeeld met een screeningstest.’

Prof. dr. René Verheijen

151Beschouwing, belangrijkste conclusies en beleidsaanbevelingen

6 Beschouwing,belangrijksteconclusiesenbeleidsaanbevelingen

In dit rapport is onderzocht of het mogelijk is om slokdarm-, alvleesklier of

eierstokkanker eerder te ontdekken dan het gebruikelijke moment van klinische

diagnosestelling aan de hand van de volgende vragen:

1. Welke onderscheidende klachten treden herkenbaar op in vroege stadia van de

kanker, zodat herkenning daarvan tot een eerdere diagnose zou kunnen leiden?

2. Kan diagnostiek eerder worden ingezet door het verminderen van patient en/of

doctor’s delay?

3. Is er een test in staat om de kanker eerder te ontdekken?

4. Wie lopen er hoog risico en bij wie zou bij identificatie van risicofactoren een

tumor eerder ontdekt kunnen worden?

Tenslotte is van belang vast te stellen voor welke eerder te ontdekken stadia eerdere

behandeling ook effectiever is (zie conceptueel kader).

Is test in staatkanker eerder te

ontdekken?

Wie loopt hoog

risico?

Kan diagnostiekeerder worden

ingezet?

Voor welke (voor-)stadia iseerdere behandeling effectief?

Welke onderscheidendeklachten treden herkenbaar op

in vroege stadia?

Gezondheidswinstdoor eerdereontdekking enbehandeling

Beloop van de ziekte (tijd)

Klinische diagnose

Vroeg te ontdekken (voor-)stadia

Figuur 6.1: Conceptueel kader van mogelijke mechanismen voor gezondheidswinst in dit rapport.

Een beperking van de huidige inventarisatie is de korte periode (2002-2013) van

de uitgevoerde systematische literatuurstudie. Daarom is een aanvullende

search uitgevoerd, waarin gezocht is naar recentere publicaties van belangrijke

onderzoekers die uit de systematische literatuurstudie naar voren waren gekomen

en naar systematische reviews verschenen na 2013.

Meerwaarde van het onderzoek is de combinatie van een systematische aanpak

van het literatuuronderzoek en betrokkenheid van inhoudsdeskundigen, die zitting

hadden in de drie ingestelde tumorspecifieke begeleidingsgroepen. Zij werden op

verschillende momenten in het onderzoekstraject gevraagd om advies, bijvoorbeeld

over de gehanteerde zoekstrategieën, de uitkomst van het literatuuronderzoek,

bestaande richtlijnen, literatuur over carcinogenese en de uiteindelijke conclusies


en aanbevelingen per tumorsoort. Hierdoor werd naast de stand van wetenschap

ook de klinische praktijk in kaart gebracht en is er draagvlak bij de benaderde

experts voor de boodschap van het rapport. Belangrijk is ook het gehanteerde brede

perspectief, door de mogelijkheden voor vroege ontdekking niet te beperken tot

screening, maar ook te inventariseren of identificatie van klachten, symptomen

en risicofactoren en/of terugdringing van vermijdbare vertraging van de diagnose

kunnen leiden tot verbetering van vroege ontdekking. De meeste reviews beperken

zich namelijk tot één enkel aspect.

In deze beschouwing wordt ingegaan op wat de verworven kennis m.b.t. de onder-

zochte aspecten van vroege ontdekking betekent voor de vooraf gestelde beleids-

vragen. Zo worden de knelpunten van vroege ontdekking bij slokdarm-, alvleesklier- en

eierstokkanker op hoofdlijnen samengevat en per tumorsoort beschouwd (paragraaf

6.1). De kansen op het gebied van screening en surveillance voor de bestudeerde

tumorsoorten worden besproken (paragraaf 6.2). Vervolgens wordt aangegeven welke

implicaties de opgedane kennis m.b.t. de onderzochte aspecten van vroege ontdek-

king heeft voor de voorlichting (paragraaf 6.3), de klinische praktijk (paragraaf 6.4)

en onderzoek (paragraaf 6.5). In paragraaf 6.6 wordt de huidige infrastructuur voor

onderzoek en samenwerking met betrekking tot slokdarm-, alvleesklier- en eierstok-

kanker in Nederland beschreven. Dit hoofdstuk sluit af met de belangrijkste conclusies

uit dit rapport (paragraaf 6.7) en beleidsaanbevelingen op het gebied van voorlichting,

de klinische praktijk en onderzoek (paragraaf 6.8).

6.1 Knelpunten bij de bestudeerde aspecten

van vroege ontdekking

Deze paragraaf gaat in op de knelpunten ten aanzien van de onderzochte aspecten

van vroege ontdekking, respectievelijk identificatie van klachten en symptomen,

risicofactoren en personen met een verhoogd risico, terugdringen van patient en

doctor’s delay en screening en/of surveillance. Er wordt een antwoord gegeven op de

vraag welke knelpunten ondervonden worden bij vroege ontdekking van slokdarm-,

alvleesklier- en eierstokkanker.

6.1.1 Vroege ontdekking op basis van klachten, symptomen en risicofactoren Bij vroege ontdekking op basis van klachten, symptomen en risicofactoren van

slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker werden de volgende knelpunten ervaren/

gevonden:

• Klachten, symptomen en/of risicofactoren zijn vaak niet onderscheidend genoeg

voor slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker en bovendien zijn klachten en

symptomen vaak late signalen van de ziekte.

• Hoewel slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker relatief veel voorkomen, ziet

een huisarts patiënten met deze soorten kanker maar zelden in haar/zijn praktijk

(gemiddeld eens in de drie tot vijf jaar) en kan de huisarts hier weinig ervaring

mee opdoen.

• Risicoprofilering op basis van klachten, symptomen en riscofactoren t.b.v. het

identificeren van individuen met een verhoogd risico op slokdarm-, alvleesklier-


en eierstokkanker is op dit moment nog niet mogelijk in de huisartsenpraktijk.

De huisarts heeft geen handvatten om patiënten te identificeren bij wie nader

onderzoek naar kanker nodig is. Dit bemoeilijkt het tijdig doorverwijzen van

patiënten die zich melden met klachten en symptomen die op slokdarm-,

alvleesklier- en eierstokkanker kunnen wijzen.

• Identificatie van hoogrisicogroepen is alleen mogelijk op grond van erfelijke/

familiaire factoren of klinische factoren.

Dat de rol van bepaalde klachten, symptomen en/of risicofactoren bij het vroeg-

ontdekken van (deze) kanker(soorten) gering is, illustreert een grootschalig Engels

onderzoek onder huisartspatiënten (Hippisley-Cox and Coupland 2011; 2012a; b).

Op basis van dit onderzoek was een algoritme voor een web-based tool ontwikkeld

(http://qcancer.org/female/), waarmee de huisarts het risico op kanker zou kunnen

berekenen voor patiënten die zich presenteren met bepaalde klachten of symptomen

(Hippisley-Cox and Coupland 2013a). Voor slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker

is de web-based tool niet bruikbaar, vanwege de lage positief voorspellende

waarde van de risicoscore ( 0,6-1,2%, tabel 6.1). Dit onderzoek laat daarmee zien hoe

weinig onderscheidend veel voorkomende klachten, symptomen en risicofactoren

Tabel 6.1: Sensitiviteit, specificiteit en voorspellende waarde van een algoritme waarmee het risico op kanker wordt berekend1 onder huisartspatiënten.

Algoritme bestaande uit meest voorspellende klachten, symptomen en/of risicofactoren

Slokdarmkanker Alvleesklierkanker Eierstokkanker

Klachten en/of symptomen Buikpijn Eetlustverlies GewichtsverliesSlikproblemen

Bloedarmoede

Bloedbraken

BuikpijnEetlustverlies Gewichtsverlies Slikproblemen Opgezette buik (alleen voor vrouwen) Constipatie (alleen voor mannen)

Buikpijn Eetlustverlies

Opgezette buik

Bloedarmoede Rectale bloeding Postmenopauzale bloeding

Risicofactoren

LeeftijdRoken

LeeftijdRokenType 2 diabetes Chronische pancreatitis

Leeftijd

Familiegeschiedenis van eierstokkanker

Sensitiviteit2 77% 62% 63%

Specificiteit2 91% 91% 91%

Positief voorspellende waarde2 1,2% 0,6% 0,8%

1 Diagnose in de komende 2 jaar.2 Bij 10% verwijzing voor nader diagnostisch onderzoek, nl. afkappunt op basis van 9e deciel van de individuele

risicoschattingen verkregen uit een algoritme op basis van een combinatie van de meest voorspellende klachten,

symptomen en risicofactoren.

Bron: Hippisley-Cox and Coupland (2011; 2012a; b).

http://qcancer.org/female/


voor de drie bestudeerde tumorsoorten zijn (zie tabel 6.1). Een beperking van dit

onderzoek was dat er geen gegevens over het stadium bij diagnose waren, zodat er

geen conclusies konden worden getrokken over de relatie tussen het optreden van

symptomen en klachten en het stadium van kanker.

Ook ander onderzoek wees uit dat klachten, symptomen en/of risicofactoren slecht

bruikbaar zijn om de aanwezigheid van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker

in een vroeg stadium vast te stellen, zoals hierna voor elk van de onderzochte

kankersoorten uiteengezet wordt.

Slokdarmkanker

Verschillende klachten en symptomen van slokdarmkanker, zoals slikproblemen,

gewichtsverlies en bloedbraken, treden pas op in een laat stadium. Hoewel

de frequentie en duur van refluxsymptomen de kans op slokdarmkanker en

op het voorstadium van slokdarmkanker (Barrett-slokdarm) verhogen, is de

aanwezigheid van refluxsymptomen geen bruikbare methode voor vroege

ontdekking van slokdarmkanker (Hippisley-Cox and Coupland 2013a), omdat deze

symptomen vrij veel in de bevolking voorkomen. Naar schatting heeft 4-9% van

de volwassenen dagelijks refluxsymptomen en 20% heeft ze wekelijks (Garside

et al. 2006). In deze groep zal naar schatting slechts 6-14% bij endoscopisch

onderzoek de diagnose Barrett-slokdarm krijgen. Bovendien zijn er waarschijnlijk

veel meer Barrett-slokdarmpatiënten in de bevolking (bij wie dit niet klinisch is

vastgesteld), omdat veel van deze Barrett- slokdarmpatiënten geen of weinig

refluxklachten ondervinden. Barrett-slokdarmpatiënten vormen wel een belangrijke

hoogrisicogroep voor het ontwikkelen van het adenocarcinoom van de slokdarm.

Alvleesklierkanker

Symptomen van alvleesklierkanker zijn meestal niet specifiek en kunnen ook bij

andere ziektes voorkomen. Pijn en een specifiek symptoom als geelzucht treden pas

op in een vergevorderd stadium. Een opgeblazen gevoel (bloating) en ongewoon

boeren (belching) (niet opgenomen in bovenbeschreven grootschalige studie)

hebben een sterke relatie met alvleesklierkanker (Holly et al. 2004), maar het is

onbekend in welke mate deze symptomen ook bij andere ziektes voorkomen.

Bovendien moet onderzoek nog uitwijzen aan welke tumorstadia de symptomen

opgeblazen gevoel en ongewoon boeren gerelateerd zijn.

Patiënten met alvleeskliercysten vormen een hoogrisicogroep voor alvleesklier-

kanker, omdat deze cysten maligne kunnen ontaarden. Pijn en misselijkheid

komen voor bij patiënten met pancreascysten, maar de meeste pancreascysten

zijn asymptomatisch en worden bij toeval ontdekt. Ook pancreatitispatiënten

hebben een verhoogd risico op het ontwikkelen van alvleesklierkanker. Klachten bij

chronische pancreatispatiënten worden vaak toegeschreven aan de pancreatitis,

maar kunnen ook te maken hebben met maligne ontaarding.

Eierstokkanker

Voor het eerder ontdekken van eierstokkanker in de huisartsenpraktijk zijn

verschillende symptomen-indices ontwikkeld om vrouwen te identificeren voor wie

nader onderzoek nodig is. De indices werken op basis van frequentie en ernst en

duur van een aantal symptomen (Goff et al. 2007; Lim et al. 2012; Rossing et al. 2010).

Hoewel m.b.v. de Goff-index meer dan de helft van de vroege stadia van eierstokkanker


(stadium I of II) (56-73%) in de onderzochte asymptomatische populatie kon worden

vastgesteld, was de positief voorspellende waarde heel laag (1-4%). Dat betekent dat

veel vrouwen onnodig diagnostisch onderzoek moesten ondergaan.

Klachten, symptomen en risicofactoren zijn daarom niet bruikbaar voor vroege

ontdekking van eierstokkanker. Er zijn wel hoogrisicogroepen voor het ontwikkelen

van eierstokkanker op basis van familiaire en genetische profielen.

6.1.2 Vermijdbare patient en doctor’s delayHet (beperkte) onderzoek gaf geen duidelijke aanwijzingen voor (vermijdbare)

vertraging in het vaststellen van de diagnose, noch dat de prognose van slokdarm-,

alvleesklier- en eierstokkanker wordt beïnvloed door deze vormen van delay. Uit

een studie van de Engelse National Audit of Cancer Diagnosis in Primary Care

blijkt wel dat er grote variatie bestaat in het aantal keren dat een patiënt de

huisarts bezoekt, alvorens deze wordt doorverwezen vanwege een vermoeden op

kanker (Lyratzopoulos et al. 2012). Uit dit onderzoek blijkt dat patiënten met o.a.

alvleesklierkanker en eierstokkanker hun huisarts vaak drie of meer keer bezochten

wat mogelijk een indicatie kan zijn van delay in de eerste lijn bij diagnosestelling


Knelpunten met betrekking tot het terugdringen van vermijdbare vertraging in

de diagnosestelling (patient en/of doctor’s delay) zijn op basis van de bestudeerde

literatuur en de geraadpleegde experts niet aan te geven.

6.1.3 Screening en surveillance en geschatte gezondheidswinstVoor de mogelijkheden van screening en een inschatting van de daarmee te behalen

gezondheidswinst vonden we de volgende knelpunten:

• Er is onvoldoende kennis over het natuurlijk verloop dat ten grondslag ligt aan de

carcinogenese.

• Het is onbekend welke premaligne afwijkingen maligne ontaarden en wanneer.

• Van de huidige beschikbare testen of technieken voor screening of surveillance

is niet bekend of deze een asymptomatisch voorstadium kunnen opsporen

waarvan behandeling leidt tot genezing of minder morbiditeit en/of betere

kwaliteit van leven.

• Een persoonsvriendelijke, tevens weinig belastende test of techniek die voor

screening in de asymptomatische populatie kan worden ingezet is momenteel

niet voorhanden.

• Gerandomiseerd onderzoek naar de effectiviteit van screening ontbreekt.

• Er is sprake van verouderde modelleerstudies.

Achtereenvolgens worden alle knelpunten besproken, en wat die voor de

afzonderlijke kankersoorten betekenen.

Voor het ontwikkelen van een efficiënte en effectieve strategie voor vroege

ontdekking van kanker is inzicht in de preklinische ontwikkeling van een tumor

onontbeerlijk. Welke afwijkingen zijn potentieel kwaadaardig, wanneer ontwikkelt

een afwijking zich tot een kwaadaardige tumor, hoe lang duurt het tot een

voorstadium of tumor klinisch detecteerbaar is? Onvoldoende kennis over het

natuurlijk beloop en het risico op maligne ontaarding van premaligne afwijkingen

speelt een rol bij alle drie de kankersoorten.


Voor screening is het van belang dat er een asymptomatisch voorstadium bekend is

dat met behulp van weinig invasieve technieken is op te sporen. Een screeningstest

moet een hoge sensitiviteit en specificiteit voor het opsporen van kanker in

een preklinisch (vroeg) stadium hebben. Bij voorkeur is de screeningstest ook

persoonsvriendelijk, wat betekent dat de test zo weinig mogelijk belastend moet

zijn voor de patiënt. Dat kan bijvoorbeeld een simpele bloed- of urinetest zijn of

een echoscopie. Voor alvleesklierkanker en eierstokkanker bestaan niet-invasieve

methoden die geschikt lijken voor vroege ontdekking in een asymptomatisch

populatie. Alvleeskliercystes bijvoorbeeld kunnen worden opgespoord met

beeldvormende technieken, terwijl een serumtest op de biomarker CA-125, vaak

in combinatie met transvaginale echografie (TVE) of transabdominale echografie,

wellicht geschikt is voor bij eierstokkanker. Deze testen zijn bestudeerd in lopende

en afgeronde RCT’s, maar de effectiviteit van screening op basis van deze methoden

is nog onbekend. Voor de vroege ontdekking van slokdarmkanker zijn op dit moment

goedkope, niet-invasieve screeningstesten voorhanden, die hoogrisicogroepen, zoals

Barrett-slokdarmpatiënten, kunnen identificeren en die in de algemene populatie

moeten worden onderzocht. Identificatie van een Barrett-slokdarm kan op dit

moment nog alleen worden vastgesteld door middel van endoscopisch onderzoek, een

voor de patiënt vervelende procedure.

Ten slotte is gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek naar de effectiviteit van

screening op kanker essentieel om vast te stellen of de betreffende kanker te

ontdekken is in een stadium waarin de tumor nog succesvol behandeld (chirurgisch

verwijderd) kan worden én of daardoor de mortaliteit en/of morbiditeit aan kanker

wordt verlaagd.

Slokdarmkanker

Op dit moment zijn patiënten met Barrett-slokdarm de enige hoogrisicogroep waarin

vroege opsporing van slokdarmadenocarcinoom mogelijk is. Grove schattingen

geven aan dat een groot aantal (tussen de 92-98%) van de patiënten met Barrett-

slokdarm niet tijdig wordt gediagnosticeerd. De kans dat Barrett-slokdarmpatiënten

slokdarmkanker krijgen is echter klein, waardoor de kosten van een surveillance-

programma voor Barrett-slokdarmpatiënten hoog zijn. Risicostratificatie bij Barrett-

slokdarm kan de kosteneffectiviteit van een surveillanceprogramma verhogen.

Het is echter nog onbekend welke Barrett-slokdarmpatiënten een hogere kans

hebben om slokdarmkanker te ontwikkelen. De lengte van het Barrett-segment,

oesophagitis en endoscopisch zichtbare afwijkingen zijn in combinatie met dysplasie

mogelijk bruikbare klinische factoren voor stratificering. Probleem is echter dat het

diagnosticeren van dysplasie lastig is. Er bestaat grote variabiliteit in pathologische

interpretatie doordat dysplastisch weefsel endoscopisch niet of nauwelijks te

onderscheiden is van normaal cilinderepitheel en de histologische gradering van de

ernst van de dysplasie onderhevig is aan een hoge mate van subjectiviteit. Daarnaast

komt sampling error bij het nemen van biopten voor. Er is bij pathologen behoefte aan

een objectieve methode voor de vaststelling van de dysplasiegraad, aan de hand van

morfologische kenmerken en/of biomarkers.

De kosteneffectiviteit van screening op Barrett-slokdarm in nog niet bekend. Er zijn

tot dusver alleen modelleerstudies uitgevoerd bij een type risicogroep (50-jarige

blanke mannen met refluxsymptomen). Deze studies lieten zien dat screening

op Barrett-slokdarm (gevolgd door surveillance bij ontdekking van een Barrett-


slokdarm) met ultrathin endoscopie of de cytosponge meer kosteneffectief is dan

standaard endoscopie. Nader onderzoek moet de bruikbaarheid van deze technieken

t.b.v screening op (voorstadia van) slokdarm nog aantonen.

Alvleesklierkanker

Verschillende premaligne laesies en cysteuze afwijkingen zijn als voorstadium van

alvleesklierkanker geïdentificeerd. Er is echter nog geen test of techniek beschikbaar

om deze voorstadia te ontdekken. De uitdaging is een effectieve test of methode te

vinden waarmee alvleesklierkanker in dit voorstadium kan worden ontdekt.

Als alvleeskliercystes bij toeval worden ontdekt met beeldvormende technieken, is

het klinisch beloop van de cystes en de kans op maligne ontaarding nog onvoldoende

bekend, waardoor het onduidelijk is of en wanneer deze chirurgisch moeten worden

verwijderd.

Screening op alvleesklierkanker in de algemene populatie is niet zinvol, omdat de

detectiegraad en positief voorspellende waarde zeer laag zijn. Screening m.b.v.

beeldvormende technieken lijkt alleen zinvol in hoogrisicogroepen, maar het is nog

onbekend of dit tot sterftereductie leidt.

Eierstokkanker

Wat vroege ontdekking van eierstokkanker compliceert is de heterogeniteit in

tumortypen. Binnen de epitheliale tumoren (grootste groep eierstoktumoren) zijn

verschillende tumortypen te onderscheiden met elk hun eigen ontstaanswijze en

ontwikkeling. Er is nog weinig bekend over de preklinische ontwikkeling van deze

verschillende tumoren. Voor het ontwikkelen van een effectieve strategie voor

vroege ontdekking van epitheliale eierstokkanker is verder inzicht in de preklinische

ontwikkeling van de histologische te onderscheiden type-I- en II-tumoren dan ook

onontbeerlijk. De grootste groep betreft de sereuze type II epitheliale tumoren, die

klinisch vaak in een vergevorderd stadium worden gediagnosticeerd. Van dit type

kanker is inmiddels bekend dat ze primair buiten de eierstokken ontstaan, namelijk

in de eileiders en pas secundair in de eierstokken zullen worden aangetroffen.

Eenmaal in de eierstokken zijn ze vaak al in een gevorderd stadium. Het is inmiddels

duidelijk dat eierstoktumoren moeten worden ingedeeld op basis van hun genetische

karakteristieken (door middel van DNA-sequencing). Hoewel er specifieke biomarkers

geassocieerd zijn met deze genetische kenmerken, is onbekend in welk stadium van

carcinogenese de betreffende tumor zich dan bevindt.

Voor eierstokkanker zijn in de afgelopen decennia enkele grootschalige trials opgezet

met als doel een effectieve screeningstest voor eierstokkanker te ontwikkelen en/of te

implementeren. Om zowel langzaam- (type I) als snelgroeiende tumoren (type II) vroeg-

tijdig te ontdekken zijn screeningsprogramma’s ontworpen die gebruik maken van

zowel de CA-125 biomarker als beeldvormende technieken. Tot nog toe heeft dit groot-

schalige onderzoek nog niet kunnen bevestigen dat dergelijke screeningsprogramma’s

leiden tot vermindering van de sterfte of ziektelast. De resultaten van de grootste

Engelse UKCTOCS trial onder 200.000 vrouwen worden pas rond 2015 verwacht.

Schattingen van de gezondheidswinst (daling van de sterfte en/of ziektelast) door

screening is momenteel dus alleen mogelijk voor screening op eierstokkanker,

omdat alleen voor deze kanker screeningsprogramma’s in de algemene populatie in

gerandomiseerd onderzoek zijn onderzocht. Bij het ontbreken van gerandomiseerd

onderzoek voor het vaststellen van de effectiviteit van screening kunnen modelleer-


studies opgezet worden om de mogelijke gezondheidswinst te schatten. Veel van de

uitgevoerde modelleerstudies voor alvleesklierkanker en slokdarmkanker berusten

echter niet op recente gegevens.

6.2 Kansen met betrekking tot screening en

surveillance

Er zijn verschillende kansen om de mogelijkheden van screening en/of surveillance

bij hoogrisicogroepen in de toekomst te bevorderen.

Slokdarmkanker

Er zijn nieuwe technieken voor het diagnosticeren van een Barrett-slokdarm

ontwikkeld, zoals string-capsule endoscopie, ultrathin endoscopie en de

cytosponge. Deze methoden zijn minder invasief en dus minder belastend voor de

patiënt dan conventionele endoscopie en bieden kansen voor screening op Barrett-

slokdarm. Onderzoek moet dit uitwijzen.

Verbeterde endoscopische beeldvorming maakt het tevens mogelijk om gerichter

biopsieën te nemen, waardoor zowel detectie van dysplasie als identificatie van

biomarkers die voorspellend zijn voor maligne ontaarding bij Barrett-slokdarm,

worden vergroot. Deze verbeterde technologieën vergroten de kans dat nieuwe

biomarkers voor maligne ontaarding worden ontdekt. Dat kan vervolgens weer

leiden tot betere risicostratificatie van Barrett-slokdarmpatiënten en mogelijk een

kosteneffectieve surveillancestrategie.

Alvleesklierkanker

De ontwikkeling van alvleesklierkanker kent waarschijnlijk een lange periode voor

klinische ontdekking, waardoor er een grote ‘window of opportunity’ voor vroege

ontdekking en behandeling lijkt te zijn. Dat biedt kansen voor screening. Zowel op

het gebied van beeldvormende technieken als in het onderzoek naar biomarkers zijn

er nieuwe ontwikkelingen die kansen bieden om asymptomatische voorstadia te

ontdekken. Zo wordt momenteel onderzocht of risicostratificatie bij patiënten met

pancreascysten mogelijk is aan de hand van morfologische kenmerken (imaging) en

analyse van biomarkers in bijvoorbeeld pancreasvocht, bloed of urine. Een betere

inschatting van de kans op het ontwikkelen van een maligniteit bij pancreascystes is

van belang voor de klinische besluitvorming m.b.t. chirurgisch ingrijpen.

Eierstokkanker

De meest gebruikte biomarker voor de vroegdetectie van eierstokkanker, CA-125,

lijkt beter bruikbaar te zijn voor de agressievere sereuze vormen van eierstokkanker

(type II), dan voor de langzaam groeiende tumoren (type I). Voor eierstokkanker is

een algoritme op basis van het CA-125-gehalte (in bloed) ontwikkeld, dat beter is

dan een simpel afkappunt voor elke vrouw. Dit algoritme werd toegepast in een

screeningsprogramma in de algemene bevolking in een grote gerandomiseerde trial

in Engeland. Dit onderzoek liet zien dat screening met het CA-125 algoritme vaker

de snelgroeiende type-II-tumoren ontdekt dan screening met alleen TVE. Of dit

algoritme als screeningsmethode leidt tot sterftereductie moet worden afgewacht.

De uitkomsten hiervan worden in 2015 verwacht.


Er is nog geen eenduidig beeld van de te verwachte effecten van screening. In een

recente Amerikaanse trial (PLCO) zorgde screening er niet voor dat eierstokkanker

vaker in een vroeg stadium werd ontdekt (ten opzichte van geen screening in de

controlegroep). Er werd dan ook geen sterftereductie waargenomen. In de nog

lopende Britse trial (UKCTOCS) is het percentage ontdekte eierstoktumoren in een

vroeg stadium wel hoger dan in de PLCO-trial. Toepassing van het CA-125 algoritme

op de gegevens van de PLCO-trial in secundaire data-analyses, leverde desondanks

nog steeds geen sterftereductie op. Er werd daarentegen wel een (geringe)

sterftereductie voorspeld in een modelanalyse gebruikmakend van SEER-data en

gegevens van de UKCTOCS.

Verbeterde beeldvormende technieken en bloedbepalingen bieden mogelijkheden

om kleinere tumoren te ontdekken dan voorheen mogelijk was.

Tabel 6.2: Positief voorspellende waarde van de 9 signalen van kanker bij mannen en vrouwen

Positief voorspellende waarde van de belangrijkste2 symptomen bij vrouwen (Hippisley-Cox and Coupland 2013b)

Positief voorspellende waarde van de belangrijkste2 symptomen bij mannen (Hippisley-Cox and Coupland 2013a)

De 9 signalen van kanker (KWF Kankerbestrijding)1

1. Blijvende heesheid of hoest; bloed in opgehoest slijm

8% (bloed ophoesten) 10% (bloed ophoesten)

2. Slikklachten; als slikken pijn doet of als het eten in de slokdarm niet goed zakt

8% 13%

3. Moedervlekken en huidplekjes die veranderen, of die nieuw zijn

4. Een plekje dat schilfert, of een bobbeltje op de huid

5. Een verdikking of bobbeltje ergens in het lichaam

Knobbel in borst; 11% Knobbel in de nek; 10%

6. Vrouw: ongewoon vaginaal bloedverlies, abnormale afscheiding buiten de menstruatieperiode

Man: pijn of veranderingen aan de zaadballen, zoals zwelling of verharding

Postmenopauzale bloedingen; 7%

7. Blijvende verandering in de ontlasting zonder duidelijke aanleiding; bloedverlies en/of slijm bij de ontlasting

8. Veranderingen bij het plassen: moeilijker kunnen plassen, vaker moeten plassen, pijn bij het plassen of bloed in de urine

Moeilijker kunnen plassen; 14%

9. Gewichtsverlies zonder aanleiding 11%

Andere symptomen, klachten of risicofactoren

Bloedarmoede 6% 19%

Haematurie 13%

Veneus trombo-embolisme 5%

1 Bron: KWF Kankerbestrijding (2007-2010).

2 Symptomen met de hoogste positief voorspellende waarde voor de diagnose van kanker (in komende 2 jaar),

ongeacht het type kanker.


6.3 Implicaties voor de voorlichting

Het onderzoek onder huisartspatiënten van Hippisley-Cox leverde een lijst op

van klachten, symptomen en risicofactoren met de hoogste associatie met

kanker ongeacht het soort kanker. Vergelijking met de bekende negen signalen

van kanker uit de campagne van KWF Kankerbestrijding (2007-2010) laat zien

dat er veel overeenkomsten zijn, maar ook dat een aantal klachten, symptomen

en risicofactoren uit het genoemde onderzoek niet voorkomen op de lijst van

negen alarmsymptomen, namelijk bloedarmoede, veneus thrombo-embolisme

(bij vrouwen) en heamaturie (bij mannen) (tabel 6.2). Opvallend is ook dat een

aantal van de negen signalen van KWF Kankerbestrijding niet voorkomen in de

lijst met de factoren met de hoogste voorspellende waarde in het onderzoek onder

huisartspatiënten (Hippisley-Cox and Coupland 2013a; b). Gezien de lage positief

voorspellende waarde is de voorlichting over signalen die op kanker kunnen duiden

door KWF Kankerbestrijding weinig zinvol en meer een taak voor de beroepsgroepen

(bijvoorbeeld NHG: Thuisarts.nl), mede doordat bepaalde symptomen ook op

andere ziektebeelden kunnen wijzen. Het algemene advies blijft om met klachten en

symptomen die aanhouden naar de huisarts te gaan.

Beleid gericht op verhoging van de kennis en het bewustzijn bij huisarts en publiek van

klachten en symptomen zal bij slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker geen grote

gezondheidswinst opleveren. Publieksvoorlichting verdient derhalve geen prioriteit.

Er ligt een taak voor huisartsen en andere zorgprofessionals om bij een diagnose

van met name alvleesklier- en eierstokkanker patiënten te behoeden voor eventuele

schuldgevoelens over het niet tijdig onderkennen van klachten en symptomen.

Ervaren klachten en symptomen zijn namelijk vaak late signalen van de ziekte.

6.4 Implicaties voor de klinische praktijk

In dit onderdeel beschrijven we wat de bevindingen van het onderzoek met

betrekking tot de verschillende aspecten van vroege ontdekking van slokdarm-,

alvleesklier- en eierstokkanker voor de klinische praktijk kunnen betekenen. We gaan

in op patiëntengroepen die extra aandacht vragen, adviezen uit richtlijnen op het

gebied van de onderzochte aspecten van vroege ontdekking en de aandacht voor

hoogrisicogroepen voor het ontwikkelen van kanker.

6.4.1 Patiëntengroepen die extra aandacht vragenVolgens experts bestaat bij pancreatitispatiënten de kans op vertraging van

de diagnose doordat mogelijke symptomen van alvleesklierkanker worden

toegeschreven aan de pancreatitis. Bovendien is een tumor bij pancreatitis moeilijk

te detecteren met beeldvorming.

De diagnose van alvleesklierkanker wordt relatief laat gesteld en curatief

(chirurgisch) ingrijpen is dan slechts in zeer beperkte mate mogelijk. De verschillen

in overleving naar stadia en de mate van curatieve behandeling naar stadium zijn tot

nu toe relatief klein. Hoewel het aantal resecties bij stadium I en II in de afgelopen

jaren is toegenomen, ondergaan niet alle patiënten met stadium I en II resectie.

http://Thuisarts.nl


6.4.2 Adviezen uit richtlijnen m.b.t. surveillance en screening

Slokdarmkanker

Systematische screening op Barrett-slokdarm wordt op dit moment niet aanbe-

volen. Wel stelt een Nederlandse richtlijn (in ontwikkeling) dat het aanvragen van

aanvullende diagnostiek (gastroscopie) vanuit de eerste lijn, gericht op het stellen

van de diagnose Barrett-slokdarm, overwogen kan worden bij blanke mannen

ouder dan vijftig jaar met langdurige (> 5 jaar) ernstige (dagelijkse) refluxklachten

en bij personen met een familiegeschiedenis van slokdarmkanker.

Hoewel er geen bewijs is dat surveillance van Barrett-slokdarmpatiënten

kosteneffectief is, bevelen bestaande Engelse en Amerikaanse richtlijnen aan om

patiënten met een Barrett-slokdarm op te nemen in een surveillanceprogramma.

In Nederland wordt eveneens aanbevolen om Barrett-slokdarm patiënten die

bekend zijn te volgen in een surveillanceprogramma (Schenk et al. 2013). Het

risico op carcinogenese in Barrett-slokdarm neemt toe met de toename van

de dysplasiegraad. Risicostratificatie naar dysplasiegraad wordt om die reden

vooralsnog aanbevolen (Schenk et al. 2013).

Alvleesklierkanker

Onlangs is consensus bereikt over het beleid ten aanzien van patiënten met een

verhoogd risico op familiaire alvleesklierkanker door het International Cancer of

the Pancreas Screening (CAPS) Consortium (Canto et al. 2013). De richtlijn beveelt

screening van hoogrisicogroepen aan, maar geeft ook aan dat meer onderzoek nodig

is met betrekking tot patiënten bij wie laesies zijn ontdekt. Volgens deze richtlijn zou

screening voor de volgende groepen moeten worden overwogen:

• Individuals with three or more affected blood relatives, with at least one affected

First Degree Relative (FDR), should be considered for screening.

• Individuals with at least two affected FDRs with PC, with at least one affected

FDR, should be considered for screening once they reach a certain age.

• Individuals with two or more affected blood relatives with PC, with at least one

affected FDR, should be considered for screening.

• All patiënts with Peutz–Jeghers syndrome should be screened, regardless of

family history of PC.

• p16 carriers with one affected FDR should be considered for screening.

• BRCA2 mutation carriers with one affected FDR should be considered for

screening.

• BRCA2 mutation carriers with two affected family members (no FDR) with PC

should be considered for screening.

• PALB2 mutation carriers with one affected FDR should be considered for

screening.

• Mismatch repair gene mutation carriers (Lynch syndrome) with one affected FDR

should be considered for screening.

De experts bevelen aan om in Nederland een eenduidige richtlijn voor het beleid

ten aanzien van patiënten met een verhoogd risico op familiaire pancreaskanker te

ontwikkelen en uit te dragen.


Eierstokkanker

Voor hoogrisicogroepen van eierstokkanker is in Nederland momenteel een

nieuwe consensus-based richtlijn voor erfelijke en familiaire eierstokkanker in

ontwikkeling (verwacht in 2015-16). Hierin wordt geadviseerd om vrouwen met

een BRCA1- of BRCA2-mutatie, vrouwen met een erfelijke aanleg voor Lynch-

syndroom, vrouwen met Peutz-Jeghers-syndroom en vrouwen zonder aangetoonde

mutatie (bij henzelf of hun aangedane verwanten) uit een familie met twee of meer

eerstegraads verwanten met eierstokkanker, te verwijzen naar een gynaecoloog met

aandachtsgebied erfelijke kanker. Op dit moment wordt BRCA1/2-mutatiedragers

geadviseerd om preventief de eierstokken en eileiders te laten verwijderen,

aangezien screening op eierstokkanker niet effectief is in het verlagen van sterfte

aan eierstokkanker.

6.4.3 Aandacht voor hoogrisicogroepen voor het ontwikkelen van kanker Voor de drie bestudeerde kankersoorten zijn in de algemene populatie

hoogrisicogroepen te identificeren op grond van erfelijke/familiaire kenmerken of

klinische factoren. Het betreft relatief kleine groepen:

Slokdarmkanker

• Patiënten met een Barrett-slokdarm (ongeveer 2.500 nieuwe patiënten per jaar).

• Patiënten met een familiegeschiedenis van slokdarmkanker.

Alvleesklierkanker

• Patiënten met bepaalde genetische profielen of familiegeschiedenis van

alvleesklierkanker.

• Chronische pancreatitispatiënten.

• Patiënten met alvleeskliercystes (2-20% van de algemene bevolking).

Eierstokkanker

• Patiënten met bepaalde genetische profielen of een familiegeschiedenis van

eierstok- en/of borstkanker.

Voor deze hoogrisicogroepen kan beleid gericht op preventie worden ingezet,

bijv. screening of surveillance, advies (bijv. leefstijladviezen) of profylactische

behandeling (bijv. verwijderen van de eierstokken). Voor de meeste van deze

hoogrisicogroepen bestaan klinische richtlijnen met aanbevelingen voor de zorg

voor/management van deze patiënten.

6.5 Implicaties voor onderzoek

Vogelstein en collega’s (2013) zijn van mening dat in de komende tien tot twintig jaar

de kankersterfte met meer dan 75% kan worden gereduceerd, maar dat dit alleen

mogelijk is als men zich primair richt op onderzoek naar vroege ontdekking en

preventie en niet op therapie van gemetastaseerde tumoren. De geïnventariseerde

knelpunten en kansen in dit rapport geven aan waar het toekomstig onderzoek

zich op zou moeten richten. Daarom zijn een groot aantal aanbevelingen voor

onderzoek gedaan in laatste paragraaf van de tumorspecifieke hoofdstukken over

respectievelijk slokdarm- (hoofdstuk 3), alvleesklier- (hoofdstuk 4) en eierstokkanker

(hoofdstuk 5). Langetermijnbeleid van financiers van onderzoek is van belang om

vroege ontdekking bij deze tumorsoorten te bevorderen.


6.6 Huidige infrastructuur voor onderzoek en

samenwerking

Slokdarmkanker

• Er is in Nederland geen structuur voor onderzoek en samenwerking op het

gebied van vroege ontdekking van slokdarmkanker.

Alvleesklierkanker

• De samenwerking op het gebied van alvleesklierkanker, maar ook de opzet van

cohortonderzoek en de infrastructuur voor weefselopslag t.b.v. onderzoek in

Nederland is uniek vergeleken met andere Europese landen.

• De wijze waarop in Nederland wordt samengewerkt en het opgezette

cohortonderzoek in Nederland biedt kansen voor een betere prognose van

alvleesklierkankerpatiënten.

• Voor familiare pancreaskanker is een goede infrastructuur opgezet met een

landelijke dekking en medewerking vanuit alle klinisch-genetische centra, die

daarbij strenge inclusiecriteria hanteren. Thans worden zo’n 300-350 familiair

belaste personen gescreend op alvleesklierkanker.

• Voor alvleeskliercystes is een en ander nog minder ontwikkeld; inspanning

vinden met name op nationaal niveau plaats. Er is veel enthousiasme voor

nationale screening van deze hoogrisicogroep. Dit omdat er onduidelijkheid is

over wat te doen bij cystes die op een CT-scan worden gezien. Er zijn wensen om

dit op dezelfde manier aan te pakken als gebeurt bij familiair belaste personen

voor alvleesklierkanker. Er is een Dutch Pancreatic Cancer Group (DPCG) die zich

hiermee bezighoudt. Men wil voor de opslag van cysteweefsel aansluiten bij de

pancreasparel van Parelsnoer.

Eierstokkanker

• Bijna al het onderzoek naar vroege ontdekking van eierstokkanker vindt

plaats in Engeland en is geconcentreerd rondom UKCTOCS (aanjager op dit

gebied). Er is daarbuiten nog niet veel gestart om eierstokkanker eerder te

kunnen ontdekken of om nieuwe (bio)markers te vinden. In Nederland vindt

binnen de STOET (Stichting Opsporing Erfelijke Tumoren) overleg plaats over

lopende initiatieven gericht op vroege ontdekking van eierstokkanker. Er is

geen overzicht c.q. coördinatie met betrekking tot onderzoek en eventuele

weefselopslag.

In dit rapport wordt het belang onderstreept van opslag van lichaamsmaterialen

(bloed, serum, cystevocht, uitstrijkjes, biopten) in biobanken ten behoeve van

onderzoek naar premaligne en vroege stadia en maligne ontaarding van voorstadia,

om kanker eerder te kunnen ontdekken. De huidige weten regelgeving voor opslag

van lichaamsmateriaal, de ‘Code Goed Gebruik’, is opgesteld voor gebruik van

restmateriaal en niet voor gebruik van lichaamsmateriaal van personen, waar het

veelal bij dit type onderzoek om gaat. Tevens laat deze regelgeving internationale

uitwisseling en opslag van elders verzameld weefsel niet, of slechts met moeite, toe.

Dit leidt er toe dat onderzoek aan lichaamsmateriaal van personen moeizaam van

de grond komt en dan alleen nog in het kader van lokale studies, terwijl nationale en


internationale samenwerking in screeningsstudies of cohortstudies uit- of minstens

achterblijft. Dit beperkt de mogelijkheden in het vinden van nieuwe strategieën om

kanker eerder te ontdekken.

6.7 Belangrijkste conclusies uit dit rapport

Op basis van de inventarisatie verricht voor dit rapport kunnen de volgende

conclusies worden getrokken over de mogelijkheden van vroege ontdekking van

slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker.

• Op korte termijn zijn er geen verbeteringen te verwachten wat betreft de vroege

ontdekking van slokdarmen alvleesklierkanker voor de algemene bevolking. Wel

zijn er mogelijkheden voor vroege ontdekking in hoogrisicogroepen.

• Bij slokdarmkanker is een heel duidelijke risicogroep bekend: patiënten met een

Barrett-slokdarm. Er is nog geen optimale surveillancestrategie vastgesteld.

De hiervoor nog te beantwoorden vragen zijn:

- Welke Barrett-slokdarmpatiënten moeten in een surveillanceprogramma

worden opgenomen?

- Hoe en hoe vaak moet surveillance plaatsvinden?

- Wanneer is behandeling bij Barrett-slokdarmpatiënten nodig?

• Naast mensen met familiaire alvleesklierkanker, chronische pancreatitis en

bepaalde erfelijke genetische syndromen hebben ook personen met (toevallig

vastgestelde) alvleeskliercystes een verhoogd risico op alvleesklierkanker. Het

is echter onbekend hoe hoog het risico op alvleesklierkanker bij individuen

met asymptomatische alvleeskliercystes is en welke alvleeskliercystes zich

kunnen ontwikkelen tot premaligne afwijkingen. Bestaande criteria op basis

van beeldvorming en analyse van cystevloeistof zijn nog onvoldoende voor de

selectie van patiënten die in aanmerking moeten komen voor een operatie.

Het is daarom onbekend wat een kosteneffectieve follow-upstrategie voor

deze hoogrisicogroep is en wanneer er tot chirurgische resectie moet worden

overgegaan.

• Voor eierstokkanker bestaan er screeningstesten die vroege stadia kunnen

opsporen in de algemene populatie, maar het is onbekend of screening op

basis van deze testen leidt tot sterftereductie. Van de ter beschikking staande

screeningstesten voor eierstokkanker (serumtesten, echografie en de combinatie

daarvan) is de effectiviteit momenteel onvoldoende aangetoond om het invoeren

van een landelijk screeningsprogramma voor de opsporing van eierstokkanker te

rechtvaardigen. Ook de speciaal voor eierstokkanker ontwikkelde symptomen-

index blijkt niet voldoende voorspellend te zijn om eierstokkanker in een vroeg

stadium te ontdekken. De uitkomst van de grootste gerandomiseerde trial naar

de effectiviteit van screening op eierstokkanker zal over één tot twee jaar een

antwoord geven op de vraag of screening op eierstokkanker kan leiden tot een

daling van de sterfte of ziektelast in de algemene bevolking en welk (im)materieel

prijskaartje daaraan hangt.

• Het is voor de huisarts heel moeilijk om op basis van klachten en symptomen

slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker in een vroeg stadium te ontdekken.

• In het algemeen kan gesteld worden dat er nog onvoldoende kennis bestaat

over de carcinogenese van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker. Kennis


over identificeerbare premaligne afwijkingen en de kans op en tijdsduur

van de ontwikkeling tot maligniteit is essentieel voor het vinden van

aangrijpingspunten voor vroege ontdekking.

Voor overige conclusies m.b.t. de bestudeerde aspecten van vroege ontdekking

per tumorsoort wordt verwezen naar de laatste paragraaf van hoofdstuk 3

voor slokdarm kanker, hoofdstuk 4 voor alvleesklierkanker en hoofdstuk 5 voor

eierstokkanker.

6.8 Beleidsaanbevelingen

Aanbevelingen m.b.t. voorlichtingsbeleid• Aanbevolen wordt om de bevindingen van de huidige inventarisatie geschikt te

maken voor algemene publiek en patiënten, met specifieke aandacht voor:

- het feit dat klachten en symptomen late signalen zijn en dat patiënten zich

niet schuldig hoeven te voelen over het feit dat ze lang hebben gewacht om

met dergelijke signalen naar de dokter te gaan;

- de reden waarom screening en/of bevolkingsonderzoek bij slokdarmkanker-,

alvleesklierkanker en eierstokkanker op dit moment nog niet tot de

mogelijkheden behoort.

Aanbevelingen ten aanzien van de klinische praktijk• Zolang klachten en symptomen weinig onderscheidend zijn, moet de indicatie

voor het verrichten van nadere diagnostiek op kanker worden afgewogen in het

licht van een individuele patiëntprofilering, waarbij zowel de familiaire belasting,

leefomstandigheden en gewoonten, medische geschiedenis en bijkomende

klachten en symptomen van belang zijn.

• Er moet meer aandacht komen voor groepen met een verhoogd risico op het

ontwikkelen van kanker. Zowel kennis van geïdentificeerde risicogroepen als

kennis van de mogelijkheden voor surveillance is van belang.

• Het is van belang om personen met een verhoogd risico op slokdarmen

alvleesklier kanker te includeren in lopende en nieuw te starten cohorten gericht

op surveillance om meer kennis te verwerven over het carcinogeneseproces en

het daadwerkelijke risico op kanker in hoogrisicogroepen. Voor het trekken van

conclusies zijn groepen van voldoende omvang in deze cohorten van belang.

Aanbevelingen m.b.t. onderzoek• Langetermijninvesteringen zijn juist nodig bij kankersoorten waar nog weinig

inzicht bestaat in de carcinogenese, zoals slokdarm-, alvleesklier- en eierstok-

kanker. Dit om vooruitgang te kunnen boeken m.b.t. de prognose van deze

patiënten, zowel op het gebied van vroege ontdekking als van behandeling.

Dit vraagt om langetermijnbeleid van financiers van onderzoek, zoals KWF

Kankerbestrijding en ZonMW. Daarnaast kunnen andere partijen, zoals zorg-

verzekeraars, bij de financiering van multicenter, prospectief (cohort)onderzoek

en de daarbij behorende registraties en weefselopslag een rol spelen.


• De huidige inventarisatie laat zien dat er mogelijkheden op het gebied van

vroege ontdekking bij de bestudeerde tumorsoorten bestaan (grote ‘window

of opportunity’, identificatie van hoogrisicogroepen, ontwikkeling van minder

invasieve en patiëntvriendelijke tests voor surveillance en screening). Nader

onderzoek is nodig om dit te bevestigen.

- Onderzoek gericht op het identificeren van groepen met een verhoogd

risico op het ontwikkelen van kanker en de follow-up daarvan in

onderzoekscohorten moet worden gestimuleerd.

- Binnen deze cohorten is weefselopslag in biobanken en goede registratie

van belang om meer inzicht te kunnen verwerven in het carcinogenese-

proces, de voorstadia en de kans op maligne ontaarding van deze voorstadia.

- Vragenlijsten gericht op het in kaart brengen van klachten, symptomen

en risicofactoren zouden structureel onderdeel moeten uitmaken

van deze onderzoeksprotocollen, om eventueel frequent optredende

patronen hierin te herkennen.

- Onderzoek gericht op risicostratificatie binnen hoogrisicogroepen, zoals

modelleerstudies, moet worden gestimuleerd om de (kosten)effectiviteit van

surveillance en/of screening te vergroten (t.a.v. sterftereductie, verlaging van

de ziektelast en kosteneffectieve benadering).

- Onderzoek gericht op het ontwikkelen en valideren van innovatieve detectie-

methoden t.b.v. screening moet worden gestimuleerd.

- Onderzoek gericht op het ontwikkelen van patiëntvriendelijke en

kosteneffectieve surveillancestrategiën bij hoogrisicogroepen is van belang

om de haalbaarheid van surveillance te vergroten.

- De aanwezigheid van een grote ‘window of opportunity’ voor vroege

ontdekking biedt mogelijkheden om met de inzet van de nieuwe omics-

technieken en met de analyse van andere weefselbronnen dan alleen serum,

relevante biomarkers voor vroege stadia te identificeren, in eerste instantie

met name bij hoogrisicogroepen.

• In Nederland worden bij het opzetten en uitvoeren van weefselonderzoek

gericht op het ontdekken van premaligne of vroege stadia van kanker en bij

het bestuderen van de maligne ontaarding van voorstadia knelpunten ervaren.

Voor iedere nieuw geïdentificeerde marker (op eiwit-, RNA- of DNA-niveau) of

nieuwe detectietechniek die op opgeslagen lichaamsmateriaal van personen

onderzocht moet worden, moet niet alleen opnieuw goedkeuring van de

Medisch Ethische Commissie, maar tevens een nieuw een informed consent

worden verkregen, omdat het hierbij niet om restweefsel van patiënten gaat. De

huidige weten regelgeving voor opslag van lichaamsmateriaal, primair gericht

op de bescherming van het individu, bemoeilijkt niet alleen de uitvoering van

dit type onderzoek in Nederland, maar tevens de internationale uitwisseling

van patiëntenmateriaal en daardoor de internationale samenwerking op dit

gebied. Dit terwijl grootschalig internationaal multicenter onderzoek naar van

detectie van premaligne en vroege stadia en de kans op maligne ontaarding

juist van belang is. Diverse partijen zoals KWF Kankerbestrijding, ZonMW, maar

ook de beroepsgroep en de zorgverzekeraars, zouden onderzoekers kunnen

ondersteunen bij langdurige en administratief belastende processen van

goedkeuring door Medisch Ethische Commissies of het verkrijgen van een breder

geldend informed consent. Ook zouden zij deze problematiek (inter)nationaal

kunnen agenderen.


Tumorspecifieke aanbevelingen m.b.t. infrastructuur en samenwerking• Er moet een nationale database voor Barrett-slokdarmpatiënten komen. De

beroepsgroep kan een rol spelen bij het onderbrengen van patiënten in de

database. Vastgesteld moet worden welke karakteristieken bij Barrett-slokdarm

in deze database geregistreerd moeten worden. Voor de karakterisering van

Barrett-slokdarmpatiënten (met name dysplasiegraad) moet een expertpanel

worden opgezet. Dit moet leiden tot minder variatie in beoordeling en

kwaliteitsbevordering van de karakterisering. De nieuwe Barrett-richtlijn geeft

advies m.b.t. behandeling bij Barrett-slokdarmpatiënten (bij welke groepen

behandeling aangewezen is). De acht in Nederland vastgestelde expertisecentra

moeten ziekenhuizen adviseren over klinisch beleid bij Barrett-slokdarm.

• Het is van belang om screening onder nieuw geïdentificeerde hoogrisicogroepen

voor het ontwikkelen van alvleesklierkanker gestructureerd op te zetten.

Als voorbeeld hiervoor dient de screening zoals die in Nederland plaatsvindt

voor familiair belaste personen met een hoog risico op het ontwikkelen van

pancreaskanker. Hier ligt een taak voor de beroepsgroep.

• Er is in Nederland behoefte aan overzicht c.q. coördinatie van het onderzoek

naar vroege ontdekking van eierstokkanker en de eventuele hieraan gekoppelde

weefselopslag. Hier ligt een taak voor de beroepsgroep.

Voor overige tumorspecifieke aanbevelingen wordt verwezen naar de laatste

paragraaf van hoofdstuk 3 voor slokdarmkanker, hoofdstuk 4 voor alvleesklierkanker

en hoofdstuk 5 voor eierstokkanker.

6.9 Referenties

Canto MI et al. (2013) International Cancer of the Pancreas Screening (CAPS)

Consortium summit on the management of patients with increased risk for

familial pancreatic cancer. Gut 62: 339-47

Schenk E et al. (2013) Wat is de optimale surveillance strategie bij diagnose Barrett-

slokdarm en hoe dient deze te geschieden? richtlijn in ontwikkeling

Garside R, et al. (2006) Surveillance of Barrett’s oesophagus: exploring the

uncertainty through systematic review, expert workshop and economic

modelling. Health Technol Assess 10: 1-142, iii-iv

Goff BA et al. (2007) Development of an ovarian cancer symptom index: possibilities

for earlier detection. Cancer 109: 221-7

Hippisley-Cox J and Coupland C (2011) Identifying patients with suspected gastro-

oesophageal cancer in primary care: derivation and validation of an algorithm.

Br J Gen Pract 61: e707-14

Hippisley-Cox J and Coupland C (2012a) Identifying patients with suspected

pancreatic cancer in primary care: derivation and validation of an algorithm.


Hippisley-Cox J, and Coupland C (2012b) Identifying women with suspected ovarian


Hippisley-Cox J and Coupland C (2013a) Symptoms and risk factors to identify men




Hippisley-Cox J and Coupland C (2013b) Symptoms and risk factors to identify women



Holly EA et al. (2004) Signs and symptoms of pancreatic cancer: a population-based

case-control study in the San Francisco Bay area. Clin Gastroenterol Hepatol 2:

510-7

Lim AW et al. (2012) Predictive value of symptoms for ovarian cancer: comparison of

symptoms reported by questionnaire, interview, and general practitioner notes.

J Natl Cancer Inst 104: 114-24

Lyratzopoulos G et al. (2013) Measures of promptness of cancer diagnosis in primary

care: secondary analysis of national audit data on patients with 18 common and

rarer cancers. Br J Cancer 108: 686-90

Lyratzopoulos G et al. (2012) Variation in number of general practitioner

consultations before hospital referral for cancer: findings from the 2010 National

Cancer Patient Experience Survey in England. Lancet Oncol 13: 353-65

Nederlands HuisartsenGenootschap (2014) Standpunt oncologische zorg in de

huisartsenpraktijk

Rossing MA et al. (2010) Predictive value of symptoms for early detection of ovarian

cancer. J Natl Cancer Inst 102: 222-9

Vogelstein B et al. (2013) Cancer genome landscapes. Science 339: 1546-58

171Begrippenlijst

Begrippenlijst

BiomarkerEen kenmerk, vastgelegd op DNA-, RNA- of eiwitniveau, dat objectief te meten is

in cellen of lichaamsvloeistoffen en onder meer gebruikt wordt als indicatie van

de kans op kanker en als screeningstest.

95%-Betrouwbaarheidsinterval Intervalschatting voor een parameter. In tegenstelling tot een puntschatting

geeft een betrouwbaarheidsinterval een heel interval van betrouwbare waarden

(schattingen) van de parameter. Bij herhaling van de procedure, met steeds

nieuwe (aselecte) steekproeven uit dezelfde populatie, mogen we verwachten

dat 95 procent van de zo berekende intervallen de waarde van de parameter

zullen bevatten.

CarcinogeneseOntstaan en groei van kanker, veroorzaakt door veranderingen in het erfelijke

materiaal van normale cellen.

Case-controlestudieEen observationele studie waar men een groep met een bepaalde conditie (de

‘cases’) vergelijkt met een vergelijkbare groep zonder diezelfde conditie (de

‘controls’). Men vergelijkt bijvoorbeeld patiënten met een bepaalde kankersoort

met gezonde personen, om te kijken of er bepaalde risicofactoren geassocieerd

zijn met een verhoogde kans op deze kankersoort. De kansverhouding (odds)

van wel en niet hebben van een bepaalde risicofactor onder de ‘cases’ wordt

vergeleken met die kansverhouding in de ‘controles’. De ratio van beide, de odds

ratio (OR), oftewel de factor waarmee de kansverhoudingen verschillen, vormt

de uitkomstmaat.

Patient delayDe tijd die verloopt tussen het hebben van klachten en het presenteren van deze

klachten aan de huisarts.

CohortEen onderzoeksgroep die gedurende een bepaalde periode wordt blootgesteld

aan een bepaalde risicofactor of interventie (bijvoorbeeld een uitnodiging voor

deelname aan screening).

Cohortonderzoek

Cohortonderzoek kan prospectief zijn, waarbij een groep mensen gevolg wordt

in de tijd, of retrospectief, waarbij het vaststellen van de uitkomst het startpunt

van het onderzoek is en men vervolgens teruggaat in de tijd. Zo volgt men in een

prospectieve cohortstudie personen die al of niet een risicofactor hebben of al of

niet een interventie ondergaan (bijv. screening) in de tijd en kijkt of ze al dan niet

de ziekte of het probleem ontwikkelen.

Confounding biasWanneer bij case-controleonderzoek de te vergelijken groepen van gescreende

en niet-gescreende personen verschillen in risicofactoren voor kankersterfte

kan dit leiden tot een onjuiste schatting van het effect van screening op

de kankersterfte. Er is dan sprake van verstoring van het effect, oftewel

confounding bias.


DelayVermijdbare late behandeling door een vertraging in het vaststellen van de

diagnose en/of een vertraging tussen de diagnose en de start van behandeling.

Detectiecijfer/rate Het aantal ontdekte kankergevallen per duizend deelnemers aan de screening.

Doctor’s delayDe tijd die verloopt tussen het presenteren van symptomen door de patiënt en

het vast stellen van de diagnose

Effectiviteit van een screeningsprogrammaMate waarin een screeningsprogramma leidt tot verminderde ziektelast,

sterftereductie en betere kwaliteit van leven (gezondheidswinst), vastgesteld in

gerandomiseerd onderzoek.

FoutnegatiefDe screeningstest valt negatief uit, terwijl de ziekte wel aanwezig is. Als de test

veel foutnegatieve uitkomsten heeft, betekent dit dat de test weinig gevoelig is

(een lage sensitiviteit heeft) voor de betrokken ziekte.

FoutpositiefDe screeningstest valt positief uit, terwijl de ziekte niet aanwezig is blijkens de

nadere diagnostiek. Als de test veel foutpositieve uitkomsten heeft, betekent

dit dat de test weinig specifiek is (een lage specificiteit heeft) voor de betrokken

ziekte.

GezondheidswinstWinst als gevolg van een interventie (zoals screening of surveillance) in termen

van verminderde ziektelast, sterftereductie en betere kwaliteit van leven

HoogrisicogroepenPersonen met een reeds vastgesteld (sterk) verhoogd risico op het ontwikkelen

van kanker.

ICERIncremental cost effectiveness ratio. Verhouding van de verandering in kosten

(C) en effecten (E) als gevolg van interventie (i): ICER = (C – Ci) / (E – Ei) . Het is

een maat om de kosten en effecten van een bepaalde interventie, bijvoorbeeld

screening, te vergelijken.

IncidentieHet aantal nieuwe gevallen van een aandoening binnen een specifiek tijdvak.

KosteneffectiviteitDe kosteneffectiviteit van een screeningsprogramma zegt iets over de

meerwaarde van screenen ten opzichte van een alternatieve benadering

(bijvoorbeeld geen screening), uitgedrukt in extra kosten per gewonnen

levensjaar of QALY (quality-adjusted life year)

Meta-analyseMeta-analyse is een kwantitatieve samenvatting van de resultaten van

afzonderlijke onderzoeken. Meta-analyse kan bestaan uit het combineren van

de resultaten van afzonderlijke onderzoeken tot één overall schatting van het

bestudeerde effect (poolen) en/of uit het bestuderen van mogelijke bronnen van

heterogeniteit.

ModelleerstudieWiskundige studie waarin met behulp van aannames de effecten van een

interventie, bijv. screening, worden voorspeld, vaak door gebruik te maken van

computer-gegenereerde (simulatie) gegevens .

173Begrippenlijst

Negatief voorspellende waarde (NVW)Proportie van testuitslagen met als uitslag geen verdenking op kanker waarbij

geen kanker wordt gediagnosticeerd.

Odds ratio (OR) Zie case-controlestudie.

OverlevingHet percentage patiënten dat een bepaald aantal jaren na diagnose nog in leven

is. De gepresenteerde overleving is de relatieve overleving, een benadering voor

de kankerspecifieke overleving. Dit houdt in dat de waargenomen overleving

is gecorrigeerd voor de verwachte sterfte die is gebaseerd op de Nederlandse

populatie vergelijkbaar op basis van geslacht, leeftijd en kalenderjaar. Omdat de

overleving sterk kan verschillen per leeftijdsgroep is ook gestandaardiseerd naar

leeftijdsgroep.

Positief voorspellende waarde (PVW)Proportie van testuitslagen met als uitslag een verdenking op kanker waarbij

kanker wordt gediagnosticeerd.

PrecursorlaesieVoorloperstadium waaruit een tumor kan ontstaan.

ProgressieVoortgaande verandering in een kwaadaardige tumor.

QALYQuality-adjusted life year. Een maat waarmee de gezondheidswinst van een

bepaalde interventie kan worden bepaald, waarin zowel de kwantiteit als de

kwaliteit van het leven wordt meegenomen.

RandomiserenBij een experimenteel onderzoek de proefpersonen willekeurig (at random)

verdelen over de experimentele onderzoeksgroep en de controlegroep.

RCTRandom Controlled Trial, studie waarbij personen vooraf willekeurig ingedeeld

worden in groepen om het effect van een interventie te meten.

Relatief risico (RR)Ook wel risicoratio genoemd. De verhouding tussen twee absolute risico’s.

Uitkomstmaat van een experimenteel onderzoek (een gerandomiseerde

screeningstrial) of van een observationeel onderzoek.

RisicofactorenFactoren (demografisch, genetisch, levenstijl-, klinisch) die de kans op het krijgen

van een bepaalde ziekte of aandoening verhogen.

RisicostratificatieIndeling van een groep personen naar hun kans op ziekte.

ScreeningVroege opsporing bij een nader gedefinieerde groep personen, die geen

symptomen hebben en zich niet ziek voelen, om een bepaalde ziekte of

aandoening in een dusdanig vroeger stadium te ontdekken dat er betere en

effectievere behandelingsmogelijkheden zijn.

SelectiebiasVertekening van de studieresultaten doordat deelnemers aan screening van

niet-deelnemers kunnen verschillen in kenmerken zoals sociaaleconomische

status die, naast het screeningseffect, invloed hebben op de uitkomstmaat van

de studie.


SensitiviteitDe gevoeligheid van een diagnostische test of techniek om alle personen met de

gezochte ziekte te identificeren. De sensitiviteit van een test wordt voornamelijk

bepaald door het aantal fout negatieve testen (aantal ‘gemiste tumoren’).

SpecificiteitHet onderscheidend vermogen van een diagnostische test of techniek om

alle niet-zieke personen als zodanig te identificeren. De specificiteit van een

diagnostische test wordt voornamelijk bepaald door het aantal foutpositieve

testen (aantal keren ‘vals alarm’).

StadiumZie TNM-stadium.

SurveillancePeriodieke controle van individuen met een reeds vastgesteld (sterk)

verhoogd risico op het ontwikkelen van een bepaalde ziekte of aandoening

(hoogrisicogroepen).

TNM-stadiumUitgebreidheid van een kankerproces. Hierbij worden drie kenmerken betrokken:

de grootte van de tumor (T), uitzaaiingen in de nabij gelegen lymfeklieren (N), en

uitzaaiingen (metastasen, M) op afstand in andere organen.

ZiektelastDe hoeveelheid gezondheidsverlies in een populatie door een bepaalde ziekte.

175Bijlage

Bijlage Informatie over de SCK en haar

werkgroepen



verwachten ontwikkelingen binnen de kankerbestrijding. De SCK heeft verschillende

(tijdelijke) werkgroepen van experts ingesteld die studie verrichten naar

uiteenlopende deelgebieden binnen de kankerbestrijding. De SCK fungeert hierbij als

overkoepelend orgaan.

In de SCK heeft een aantal vaste leden zitting, alsmede de voorzitters van de door de

SCK ingestelde werkgroepen gedurende de looptijd van de studie. Zowel vaste als

tijdelijke leden worden benoemd door het bestuur van KWF Kankerbestrijding. De

werkgroepen hebben evenals de SCK zelf een brede samenstelling. De SCK-leden en

de werkgroepleden verlenen hun medewerking op vrijwillige basis.

De rapporten van de SCK zijn bestemd voor verschillende doelgroepen, waaronder

zorgverleners, patiëntenverenigingen, zorgverzekeraars, voorlichters, onderzoekers

en beleidsmedewerkers binnen de gezondheidszorg en de overheid. Het beoogde

doel van deze signaleringsrapporten is beleid op het gebied van de kankerbestrijding

te initiëren, te sturen en zo nodig bij te stellen. De signaleringsrapporten zijn als pdf

te downloaden van de website van KWF Kankerbestrijding: www.kwf.nl.

Eerder verschenen signaleringsrapporten:

• Signaleringsrapport Kanker 1999 en bijbehorend Deelrapport Zorg (1999)

• Ultraviolette straling en huidkanker (2002)

• De rol van voeding bij het ontstaan van kanker (2004)

• Vroege opsporing van dikkedarmkanker; Minder sterfte door

bevolkingsonderzoek (2004)

• Kanker in Nederland; Trends, prognoses en implicaties voor zorgvraag (2004)

• Beeldvormende technieken binnen de kankerbestrijding; Vizier op de toekomst

(2005)

• De rol van lichaamsbeweging bij preventie van kanker (2005)

• Advies inzake wachttijdnormen in de kankerzorg (2006)

• Allochtonen en kanker; Sociaal-culturele en epidemiologische aspecten (2006)

• Biomarkers en kankerbestrijding (2007)

• Kwaliteit van kankerzorg in Nederland (2010)

• De relatie tussen kanker, zonnestraling en vitamine D (2010)

• Nazorg bij kanker: de rol van de eerste lijn (2011)

• Kanker in Nederland tot 2020. Trends en prognoses (2011)

• Kwaliteit van kankerzorg in Nederland, voortgang en blik op de toekomst (2014)

• Toegankelijkheid van dure kankergeneesmiddelen. Nu en in de toekomst (2014)

http://www.kwf.nl


De SCK is per 1 januari 2014 als volgt samengesteld:

VoorzitterProf.dr. A. (Ate) van der Zee, hoogleraar Gynaecologische Oncologie, afdeling

Obstetrie & Gynaecologie en lid Raad van Bestuur, Universitair Medisch Centrum

Groningen, Groningen

VicevoorzitterProf.dr. C. (Chris) Meijer, emeritus hoogleraar Pathologie, afdeling Pathologie, VUmc,

Amsterdam

LedenProf.dr. N. (Neil) Aaronson, hoogleraar Kwaliteit van leven bij chronische en/

of levensbedreigende ziekten, Universiteit van Amsterdam en hoofd afdeling

Psychosociaal Onderzoek en Epidemiologie, Nederlands Kankerinstituut,

Amsterdam

Prof.dr. N. (Nicole) Blijlevens, hoofd afdeling Hematologie en hoogleraar

Hematologie, Radboudumc, Nijmegen

Dr. E. (Els) Borst-Eilers, oud-voorzitter Nederlandse Federatie van

Kankerpatiëntenorganisaties, Utrecht († februari 2014)

Prof.dr. W. (Winette) van der Graaf, hoofd Oncologie en hoogleraar Medische

Oncologie, Radboudumc, Nijmegen

Prof.dr. ir. K. (Koos) van der Hoeven, hoogleraar Medische Oncologie, hoofd afdeling

Klinische Oncologie, Leids Universitair Medisch Centrum, Leiden

Drs. R. (Ronald) Keus, radiotherapeut-oncoloog, Arnhems Radiotherapeutisch

Instituut, Arnhem

Prof.dr. H. (Harry) de Koning, hoogleraar Maatschappelijke Gezondheidszorg &

Evaluatie van vroegopsporing van ziekten, Erasmus MC, Rotterdam

Prof.dr. J. (Jean) Muris, universitair hoofddocent, vakgroep Huisartsgeneeskunde,

Maastricht Universitair Medisch Centrum, Maastricht

Prof. dr. J. (Johan) Polder, chief science officer Gezondheidseconomie, Rijksinstituut

voor Volksgezondheid en Milieu en Tilburg University, Tilburg

Prof. dr. L. (Lonneke) van de Poll-Franse, hoogleraar Kankerepidemiologie en

overleving, School of Social and Behavioral Sciences, Tilburg University, Tilburg en

hoofd Onderzoek IKZ, Eindhoven

Prof.dr. J. (Jaap) Stoker, hoofd Research en hoogleraar Radiologie, afdeling

Radiologie, Academisch Medisch Centrum, Amsterdam

177Appendix 1.1

Appendix1.1

Algemene vroeg opsporingscriteria Omvangrijke gezondheidswinst:• gewonnen levensjaren• cognitieve, motorieke en/of sociaal-emotionele verbetering• vergroting van (be)handelingsoptiesEffecten eenduidig vastgesteld, liefst in gerandomiseerd onderzoek

Geringe mate van ongunstige neveneffecten:• mate van vervroeging, overdiagnose en neveneffecten geschat• voor kwaliteit van leven gecorrigeerde levensjarenBalans inzichtelijk voor deelname

Redelijke verhouding tussen kosten en effecten

Implementatie leidt niet tot omvangrijke onbedoelde effecten (ongelijkheid)

Ontwikkelingen op andere terreinen veranderen de afweging op korte termijn niet

Bron: De Koning, H. J. (2009). De mysterieuze massa. Oratie uitgesproken dd. 26.06.2009 ter gelegenheid van de

aanvaarding van de leerstoel Evaluatie van vroegopsporing van ziekten. Rotterdam, Erasmus MC.

Geactualiseerde criteria voor het aanbieden van screening: samenvatting van de screening criteria voorgesteld afgelopen 40 jaar.

1. Het screeningsprogramma moet inspelen op een erkende behoefte

2. Het doel van de screening moet bij aanvang zijn vastgesteld

3. De doelgroep van de screening moet zijn vastgesteld

4. De effectiviteit van het screeningsprogramma moet wetenschappelijk bewezen zijn

5. Het programma moet een samenhangend geheel zijn van opleiding, scholing, testpraktijk, zorg en programmamanagement

6. De kwaliteit van het programma moet geborgd zijn om de potentiële risico’s van screening te minimaliseren

7. Het programma moet garanties bieden voor geïnformeerde keuze en de privacy en de autonomie van het individu respecteren

8. De toegankelijkheid van de screening moet gewaarborgd zijn voor de hele doelgroep

9. Het programma moet vanaf het begin geëvalueerd worden

10. De voordelen van de screening moeten opwegen tegen de mogelijke nadelen van de screening

Bron: Andermann A, Blancquaert I, Beauchamp S, Déry V. Revisiting Wilson and Jungner in the genomic age:

a review of screening criteria over the past 40 years. Bulletin of the World Health Organisation 2008; 86(4): 317-319.


Huidige ‘UK National Screening Committee Criteria’.

The condition1. The condition should be an important health problem.2. The epidemiology and natural history of the condition, including development from latent to declared disease,

should be adequately understood and there should be a detectable risk factor, disease marker, latent period or early symptomatic stage.

3. All the cost-effective primary prevention interventions should have been implemented as far as If the carriers of a mutation are identified as a result of screening, the natural history of people with this status should be under-stood, including the psychological implications.

The test4. There should be a simple, safe, precise and validated screening test.5. The distribution of test values in the target population should be known and a suitable cut-off level defined and

agreed.6. The test should be acceptable to the population.7. There should be an agreed policy on the further diagnostic investigation of individuals with a positive test result

and on the choices available to those individuals.8. If the test is for mutations, the criteria used to select the subset of mutations to be covered by screening, if all

possible mutations are not being tested, should be clearly set out.

The treatment9. There should be an effective treatment or intervention for patients identified through early detection, with

evidence of early treatment leading to better outcomes than late treatment.10. There should be agreed evidence-based policies covering which individuals should be offered treatment and the

appropriate treatment to be offered.11. Clinical management of the condition and patient outcomes should be optimised in all healthcare providers prior

to participation in a screening programme.

The screening programme12. There should be evidence from high-quality randomised controlled trials that the screening programme is

effective in reducing mortality or morbidity. Where screening is aimed solely at providing information to allow the person being screened to make an informed choice (eg, Down’s syndrome, cystic fibrosis carrier screening), there must be evidence from high-quality trials that the test accurately measures risk. The information that is provided about the test and its outcome must be of value and readily understood by the individual being screened.

13. There should be evidence that the complete screening programme (test, diagnostic procedures, treatment/intervention) is clinically, socially and ethically acceptable to health professionals and the public.

14. The benefit from the screening programme should outweigh the physical and psychological harm (caused by the test, diagnostic procedures and treatment).

15. The opportunity cost of the screening programme (including testing, diagnosis and treatment, administration, training and quality assurance) should be economically balanced in relation to expenditure on medical care as a whole (ie value for money). Assessment against this criteria should have regard to evidence from cost benefit and/or cost-effectiveness analyses and have regard to the effective use of available resource.

16. All other options for managing the condition should have been considered (eg, improving treatment, providing other services), to ensure that no more cost-effective intervention could be introduced or current interventions increased within the resources available.

17. There should be a plan for managing and monitoring the screening programme and an agreed set of quality assurance standards.

18. Adequate staffing and facilities for testing, diagnosis, treatment and programme management should be available prior to the commencement of the screening programme.

19. Evidence-based information, explaining the consequences of testing, investigation and treatment, should be made available to potential participants to assist them in making an informed choice.

20. Public pressure for widening the eligibility criteria for reducing the screening interval, and for increasing the sensitivity of the testing process, should be anticipated. Decisions about these parameters should be scientifically justifiable to the public.

21. If screening is for a mutation, the programme should be acceptable to people identified as carriers and to other family members.

Bron: www.patient.co.uk/doctor/screening-programmes-in-the-uk.

www.patient.co.uk/doctor/screening-programmes-in-the-uk

179Appendix 1.1

Wilson en Jungner klassieke screening criteria (1968).

1. De op te sporen ziekte moet een belangrijk gezondheidsprobleem zijn

2. Er moet een algemeen aanvaarde behandelingsmethode voor de ziekte zijn

3. Er moeten voldoende voorzieningen voorhanden zijn voor diagnose en behandeling

4. Er moet een herkenbaar latent of vroeg symptomatisch stadium van de ziekte zijn

5. Er moet een betrouwbare opsporingsmethode bestaan

6. De opsporingsmethode moet aanvaardbaar zijn voor de bevolking

7. Het natuurlijke verloop van de op te sporen ziekte moet bekend zijn

8. Er moet overeenstemming bestaan over de vraag wie behandeld moet worden

9. De kosten van opsporing, diagnostiek en behandeling moeten in een acceptabele verhouding staan tot de kosten van de gezondheidszorg als geheel

10. Het proces van opsporing moet een continu proces zijn en niet een eenmalig project

Bron: Wilson JMG, Jungner G. Principles and practice of screening for disease. Geneva: WHO, 1968.

181Appendix 1.2

Appendix1.2

Stand van zaken (proef-)bevolkings-

onderzoeken in Nederland

Bevolkingsonderzoek borstkankerIn 1989 werd het huidige landelijke bevolkingsonderzoek naar borstkanker

geleidelijk ingevoerd, aanvankelijk voor vrouwen tussen vijftig en zeventig jaar.

In 1998 is dat uitgebreid naar de leeftijd van 75 jaar en sindsdien worden alle

vrouwen in de leeftijd van vijftig tot en met 75 jaar iedere twee jaar uitgenodigd

voor mammografie. Ieder jaar worden er 1,3 miljoen vrouwen uitgenodigd voor

screening, waarvan ongeveer 80% daadwerkelijk deelneemt. Inmiddels is er

een duidelijk effect van screening waar te nemen op de borstkankersterfte in de

doelgroep. In 2010 was het borstkankersterftecijfer 30% lager dan het gemiddeld

cijfer in de jaren 1986-88, de jaren voor de invoering van het bevolkingsonderzoek

(Landelijke Evaluatie Team voor bevolkingsonderzoek naar Borstkanker (LETB)

2014). Vanaf 2010 wordt het bevolkingsonderzoek naar borstkanker geheel

uitgevoerd met behulp van digitale mammografie. Naar aanleiding van discussie

over het nut van screening op borstkanker en nieuwe ontwikkelingen (o.a. digitale

mammografie) heeft de minister van VWS in juni 2012 de Gezondheidsraad verzocht

om het huidige bevolkingsonderzoek opnieuw te beoordelen en te kijken naar

nieuwe ontwikkelingen voor het optimaliseren en/of verbeteren van screening.

Dit advies is op 22 januari 2014 uitgebracht, waarin wordt geconcludeerd dat het

bevolkingsonderzoek in Nederland aanzienlijke gezondheidswinst oplevert en dient

te worden voortgezet en verbeterd, bijvoorbeeld door risicostratificatie op basis van

dichtheid van het borstweefsel (Gezondheidsraad 2014).

Bevolkingsonderzoek baarmoederhalskankerHet huidige landelijke bevolkingsonderzoek naar baarmoederhalskanker is in 1996

ingevoerd. Sindsdien worden vrouwen in de leeftijdscategorie van dertig tot en

met zestig jaar iedere vijf jaar uitgenodigd om deel te nemen aan dit onderzoek.

Het onderzoek bestaat uit het zgn. uitstrijkje (Pap-test), dat wordt onderzocht

op afwijkende cellen (cytologie) die kunnen duiden op baarmoederhalskanker

of de voorstadia hiervan, cervicale intra-epitheliale neoplasie (CIN). Vanaf 2016

zal cytologie worden vervangen door een test op de aanwezigheid van humaan

papillomavirus-(hrHPV)-typen die een verhoogd risico op baarmoederhalskanker

met zich meebrengen. Aan vrouwen die geen gehoor geven na (herhaalde)

herinneringsuitnodigingen zal de hrHPV-thuistest worden aangeboden.

Jaarlijks neemt ca. 65% van de doelgroep mee aan het bevolkingsonderzoek. Bij de

vrouwen die hebben deelgenomen aan de screening in 2010, kreeg 0,8% een directe

verwijzing naar de gynaecoloog wegens sterk afwijkende cytologie. Vier op de

duizend gescreende vrouwen had ernstige dysplasie en 2,4 op de 10.000 gescreende

vrouwen had baarmoederhalskanker (Landelijke Evaluatie Bevolkingsonderzoek

Baarmoederhalskanker (LEBA) 2011).


Bevolkingsonderzoek darmkankerIn januari 2014 is het landelijk bevolkingsonderzoek naar darmkanker gestart.

Geleidelijk zullen mannen en vrouwen in de leeftijdscategorie 55 tot en met 75 jaar

worden uitgenodigd voor deelname. In tegenstelling tot de twee eerdere beschreven

bevolkingsonderzoeken, is de primaire screeningstest een zelftest/thuistest. Het

gaat om een ontlastingstest die thuis moet worden afgenomen en vervolgens ter

beoordeling moet worden opgestuurd naar het laboratorium. Deze test, de zgn.

immunochemische Fecaal Occult Bloed Test (iFOBT), spoort bloed in de ontlasting

op. Een positieve iFOBT wordt gevolgd door een coloscopie waarmee de dikke

darm wordt bekeken naar voorstadia van darmkanker (poliepen) of kanker. Naar

verwachting zal dit bevolkingsonderzoek vanaf 2039 jaarlijks 2400 sterfgevallen aan

darmkanker voorkomen (Gezondheidsraad 2009).

ProefbevolkingsonderzoekenEr bestaan momenteel drie proefbevolkingsonderzoeken waarin de effectiviteit

van screening wordt/werd onderzocht in een gerandomiseerde trial, te weten voor

prostaatkanker, longkanker en blaaskanker.

1. European Randomized Study of Screening for Prostate Cancer (ERSPC trial).

De ERSPC is een multicenterstudie, die wordt uitgevoerd in acht Europese landen.

Voor dit project werden voornamelijk mannen tussen 55-69 jaar gerekruteerd. De

meeste mannen in de screeningsgroep worden iedere vier jaar uitgenodigd voor

een prostaatspecifiek antigeen-(PSA)-test. Na een gemiddelde follow-up van elf jaar

werd 21% minder prostaatkankersterfte waargenomen in de screeningsgroep ten

opzichte van de controlegroep die geen systematische screening was aangeboden

(Schroder, Hugosson et al. 2012). Uit modelberekeningen blijkt dat het voordeel van

screening met PSA lager uitvalt door verlies aan QALY’s wegens langetermijneffecten

na behandeling (Heijnsdijk et al. 2012). Daarom zijn lange follow-upgegevens van

zowel de ERSPC als kwaliteit-van-levenanalyses en een kosteneffectiviteitsanalyse

onmisbaar voordat een eventueel bevolkingsonderzoek naar prostaatkanker kan

worden aanbevolen.

2. Nederlands-Leuvens Longkanker Screenings Onderzoek (NELSON-studie).

In 2003 is de NELSON-studie gestart met als doel na te gaan of screening in een

hoogrisicogroep met behulp van low dose CT (LDCT) de sterfte aan longkanker kan

verminderen. De hoogrisicogroep bestaat uit rokers en ex-rokers (minder dan tien

jaar voor randomisatie gestopt met roken), die langer dan 25 jaar dagelijks meer

dan vijftien sigaretten roken (rookten) of die langer dan dertig jaar dagelijks meer

dan tien sigaretten roken (rookten) (Van Klaveren et al. 2009). Deelnemers in de

screeningsgroep worden uitgenodigd voor screening met LDCT bij aanvang van

de studie (eerste ronde), één jaar later (tweede ronde), drie jaar later (derde ronde),

en 5,5 jaar later (vierde ronde). In 2013 verschenen de resultaten van de eerste drie

screeningsronden, waarin 209 longtumoren door screening zijn gedetecteerd bij

200 deelnemers in de screeningsgroep. Meer dan de helft van de gedetecteerde

longtumoren waren adenocarcinoma’s (51,2%) en de grote meerderheid werd

gediagnosticeerd in een vroeg stadium (stadium I, 70,8%) (Horeweg et al. 2013).

Het effect van screening op de longkankersterfte wordt de komende jaren verder

onderzocht om een antwoord te geven op de vraag of longkankerscreening in deze

hoogrisicogroep effectief is.

183Appendix 1.2

3. Blaaskanker Urine Marker Project (BLU-P studie).

In 2008 is de BLU-P-studie gestart met als doel het bestuderen van de

testeigenschappen van op moleculaire technieken gebaseerde methodes om

blaaskanker onder de algemene bevolking op te sporen. Uit eerdere pilotstudies,

waarin gebruik is gemaakt van een hematurietest voor het opsporen van bloed in

de urine, bleek dat bij ongeveer 20% van de deelnemers cystoscopie, een belastende

en dure onderzoeksmethode, volgde bij een positieve test. De bedoeling van de

BLU-P-studie is dan ook het aantal cystoscopieën te beperken en te onderzoeken

welke (combinatie van) tests daartoe het beste in staat zijn (Gezondheidsraad.

Commissie WBO 2007; Roobol et al. 2010). In de urine van mannen met een positieve

haematurietestuitslag worden de vier verschillende moleculaire tests uitgevoerd

gericht op de markers NMP22 (Nuclear matrix protein 22), FGFR3-(Fibroblast growth

factor receptor 3)-mutatie, microsatellieten en MLPA-(Multiplex ligation-dependent

probe amplification)-methylering (Roobol et al. 2010). Vorig jaar zijn de resultaten

van dit project gepubliceerd, die laten zien dat screening op blaaskanker met behulp

van thuisurinesticks en moleculaire markers haalbaar is. Hoewel het gebruik

van moleculaire markers het aantal cystoscopieën verminderde, werden zeer

weinig urotheliale tumoren (0,23%) in een asymptomatische Europese bevolking

gediagnosticeerd (Bangma et al. 2013).

Referenties

Bangma et al. (2013) Outcomes of a bladder cancer screening program using home

hematuria testing and molecular markers. Eur Urol 64(1): 41-47.

Gezondheidsraad (2009) Bevolkingsonderzoek naar darmkanker. Den Haag,

Gezondheidsraad. publicatienr. 2009/13.

Gezondheidsraad (2014) Bevolkingsonderzoek naar borstkanker: verwachtingen en

ontwikkelingen. Den Haag, Gezondheidsraad. publicatienr. 2014/01.

Gezondheidsraad. Commissie WBO (2007). Wet bevolkingsonderzoek: moleculaire

tests voor screening op blaaskanker. Den Haag, Gezondheidsraad. publicatienr.

2007/01WBO.

Heijnsdijk EA et al. (2012) Quality-of-life effects of prostate-specific antigen

screening. N Engl J Med 367(7): 595-605.

Horeweg N et al. (2013) Characteristics of lung cancers detected by computer

tomography screening in the randomized NELSON trial. Am J Respir Crit Care

Med 187(8): 848-854.

Landelijke Evaluatie Bevolkingsonderzoek Baarmoederhalskanker (LEBA) (2011) LEBA

rapportage tot en met 2011. E. MC. Rotterdam.

Landelijke Evaluatie Team voor bevolkingsonderzoek naar Borstkanker (LETB) (2014)

LETB rapportage 2014. E. MC. Rotterdam.

Roobol MJ et al. (2010) Feasibility study of screening for bladder cancer with urinary

molecular markers (the BLU-P project). Urol Oncol 28(6): 686-690.

Schroder FH et al. (2012) Prostate-cancer mortality at 11 years of follow-up.

N Engl J Med 366(11): 981-990.

Van Klaveren RJ et al. (2009) Management of lung nodules detected by volume

CT scanning. N Engl J Med 361(23): 2221-2229.


Appendix2.1

Zoekstrategieën per vraag stelling (search) en kankersoort

Searches Slokdarmkanker Alvleesklier Eierstokkanker

Search 1Zijn er klachten en symp-tomen die (vroege stadia van) [slokdarmkanker] [alvleesklierkanker] [eierstokkanker] kunnen voorspellen?

(Risk factors [Mesh] OR Signs and symptoms [Mesh] OR (suspect* [ti/ab] OR suspic* [ti/ab])) AND (((“Esophageal Neoplasms”[Mesh] OR Oesopha* [ti/ab] OR Esopha* [ti/ab]) AND (Barrett Esophagus[mesh]) AND (neoplasms[MESH] OR cancer*[ti/ab] OR tumor[ti/ab] OR tumors[ti/ab] OR tumou*[ti/ab] OR neoplas*[ti/ab] OR carcinoma* [ti/ab]))) AND (“Population Surveillance”[Mesh] OR surveil*[tw] OR mass screening [tw] OR screen*[tw] OR (early[tw] AND detection[tw])) AND (eng[la] OR dutch [la] OR French[lang] OR German[lang] OR Italian[lang] OR Spanish[lang] OR Portuguese[lang]) AND 2002:5000[dp]

(Risk factors [Mesh] OR Signs and symptoms [Mesh] OR (suspect* [ti/ab] OR suspic* [ti/ab])) AND (Pancreatic Neoplasms [Mesh] OR (Pancrea* [ti/ab] AND (neoplasms[MESH] OR cancer*[ti/ab] OR tumor[ti/ab] OR tumors[ti/ab] OR tumou*[ti/ab] OR neoplas*[ti/ab] OR carcinoma* [ti/ab] OR lesi* [ti/ab]))) AND (“Population Surveillance”[Mesh] OR surveil*[tw] OR mass screening [tw] OR screen*[tw] OR (early[tw] AND detection[tw])) AND (“2002/01/01”[PDAT]: “2012/03/01”[PDAT])

Risk factors [Mesh] OR Signs and symptoms [Mesh] OR suspect [ti/ab] AND (Ovarian Neoplasms [Mesh] OR ovari* [ti/ab] OR ovary [ti/ab]) AND (neoplasms[MESH] OR cancer*[ti/ab] OR tumor [ti/ab] OR tumors[ti/ab] OR tumou*[ti/ab] OR neoplas*[ti/ab] OR carcinoma* [ti/ab]) AND (“Population Surveillance”[Mesh] OR surveil*[tw] OR mass screening [Mesh] OR screen*[tw] OR (early[tw] AND detection[tw])) AND 2002:5000[dp]

Search 2Is er sprake van doctor’s en/of patient delay bij de diagnose van [slokdarm-kanker] [alvleesklierkan-ker] [eierstokkanker]?

(“Delayed Diagnosis”[Mesh] OR “Referral and Consultation”[Mesh] OR ((“patients”[MeSH] OR “patients”[All Fields] OR “patient”[All Fields]) AND ((delay[All Fields] OR late[All Fields]) AND detection[All Fields]))) AND(((“Esophageal Neoplasms”[Mesh] OR Oesopha* [ti/ab] OR Esopha* [ti/ab]) AND (Barrett Esophagus[mesh]) AND (neoplasms[MESH] OR cancer*[ti/ab] OR tumor[ti/ab] OR tumors[ti/ab] OR tumou*[ti/ab] OR neoplas*[ti/ab] OR carcinoma* [ti/ab]))) AND (eng[la] OR dutch [la] OR French[lang] OR German[lang] OR Italian[lang] OR Spanish[lang] OR Portuguese[lang]) AND 1990:5000[dp]

((“Delayed Diagnosis”[Mesh]) OR “Referral and Consultation”[Mesh] OR (patient [ti/ab] AND delay [ti/ab])) AND (Pancreatic Neoplasms [Mesh] OR (Pancrea* [ti/ab] AND (neoplasms[MESH] OR cancer*[ti/ab] OR tumor[ti/ab] OR tumors[ti/ab] OR tumou*[ti/ab] OR neoplas*[ti/ab] OR carcinoma* [ti/ab]))) AND (“2002/01/01”[PDAT]: “2012/02/01”[PDAT])

(Delayed Diagnosis [Mesh] OR Referral and Consultation [Mesh] OR (patient [ti/ab] AND delay [ti/ab]) OR (late [ti/ab] AND diagnosis [ti/ab]) OR (late [ti/ab] AND detection [ti/ab]) OR late detection [tw] OR late diagnosis [tw]) AND (Ovarian Neoplasms [Mesh] OR ovari* [ti/ab] OR ovary [ti/ab]) AND (neoplasms[MESH] OR cancer*[ti/ab] OR tumor [ti/ab] OR tumors[ti/ab] OR tumou*[ti/ab] OR neoplas*[ti/ab] OR carcinoma* [ti/ab]) AND (“Population Surveillance”[Mesh] OR surveil*[tw] OR mass screening [tw] OR screen*[tw] OR (early[tw] AND detection[tw])) AND 2002:5000[dp]

Search 3Is er een detecteerbaar preklinisch stadium?

(Asymptomatic Diseases [Mesh] OR Presymptomatic Disease [Mesh] OR Neoplasm Staging [mesh]) AND (((“Esophageal Neoplasms”[Mesh] OR Oesopha* [ti/ab] OR Esopha* [ti/ab]) AND (Barrett Esophagus[mesh]) AND (neoplasms[MESH] OR cancer*[ti/ab] OR tumor[ti/ab] OR tumors[ti/ab] OR tumou*[ti/ab] OR neoplas*[ti/ab] OR carcinoma* [ti/ab]))) AND (“Population Surveillance”[Mesh] OR surveil*[tw] OR mass screening [tw] OR screen*[tw] OR (early[tw] AND detection[tw])) AND (eng[la] OR dutch [la] OR French[lang] OR German[lang] OR Italian[lang] OR Spanish[lang] OR Portuguese[lang]) AND 2002:5000[dp]

(Asymptomatic Diseases [Mesh] OR Presymptomatic Disease [Mesh] OR Neoplasm Staging [mesh]) AND (Pancreatic Neoplasms [Mesh] OR (Pancrea* [ti/ab] AND (neoplasms[MESH] OR cancer*[ti/ab] OR tumor[ti/ab] OR tumors[ti/ab] OR tumou*[ti/ab] OR neoplas*[ti/ab] OR carcinoma* [ti/ab]))) AND (“Population Surveillance”[Mesh] OR surveil*[tw] OR mass screening [tw] OR screen*[tw] OR (early[tw] AND detection[tw])) AND (“2002/01/01”[PDAT]: “2012/02/01”[PDAT]) AND (eng[lang] OR dutch [lang] OR French[lang] OR German[lang] OR Italian[lang] OR Spanish[lang] OR Portuguese[lang])

(Asymptomatic Diseases [Mesh] OR Presymptomatic Disease [Mesh] OR Neoplasm Staging [mesh]) AND (Ovarian Neoplasms [Mesh] OR ovari* [ti/ab] OR ovary [ti/ab]) AND (neoplasms[MESH] OR cancer*[ti/ab] OR tumor[ti/ab] OR tumors[ti/ab] OR tumou*[ti/ab] OR neoplas*[ti/ab] OR carcinoma* [ti/ab]) AND (“Population Surveillance”[Mesh] OR surveil*[tw] OR Mass Screening [Mesh] OR Early Detection of Cancer [MESH]) AND 2002:5000[dp]

Search 4Welke screenings-methoden zijn beschikbaar?

(Diagnostic molecular pathologies [Mesh] OR Molecular Diagnostic Techniques [Mesh] OR Diagnostic Techniques, Endocrine [Mesh] OR Diagnostic Tests, Routine [Mesh] OR Diagnostic Self Evaluation [Mesh] OR Biomarker [ti/ab] OR Diagnostic Techniques and Procedures [Mesh]) AND(((“Esophageal Neoplasms”[Mesh] OR Oesopha* [ti/ab] OR Esopha* [ti/ab]) AND (Barrett Esophagus[mesh]) AND (neoplasms[MESH] OR cancer*[ti/ab] OR tumor[ti/ab] OR tumors[ti/ab] OR tumou*[ti/ab] OR neoplas*[ti/ab] OR carcinoma* [ti/ab]))) AND (“Population Surveillance”[Mesh] OR surveil*[tw] OR mass screening [tw] OR screen*[tw] OR (early[tw] AND detection[tw])) AND (eng[la] OR dutch [la] OR French[lang] OR German[lang] OR Italian[lang] OR Spanish[lang] OR Portuguese[lang]) AND 2002:5000[dp] NOT (animals[mesh] NOT humans[mesh])

(Diagnostic molecular pathologies [Mesh] OR Molecular Diagnostic Techniques [Mesh] OR Diagnostic Techniques, Endocrine [Mesh] OR Diagnostic Tests, Routine [Mesh] OR Diagnostic Self Evaluation [Mesh] OR Biomarker [ti/ab] OR Diagnostic Techniques and Procedures [Mesh]) AND (Pancreatic Neoplasms [Mesh] OR (Pancrea* [ti/ab] AND (neoplasms[MESH] OR cancer*[ti/ab] OR tumor[ti/ab] OR tumors[ti/ab] OR tumou*[ti/ab] OR neoplas*[ti/ab] OR carcinoma* [ti/ab]))) AND (“Population Surveillance”[Mesh] OR surv eil*[tw] OR mass screening [tw] OR screen*[tw] OR (early[tw] AND detection[tw])) AND (“2002/01/01”[PDAT]: “2012/02/01”[PDAT]) AND (eng[lang] OR dutch [lang] OR French[lang] OR German[lang] OR Italian[lang] OR Spanish[lang] OR Portuguese[lang])

(Diagnostic Techniques and Procedures [Mesh] OR Biomarker [ti/ab] OR Molecular Diagnostic Techniques [Mesh] OR Diagnostic Techniques, Endocrine [Mesh] OR Diagnostic Tests, Routine [Mesh]) AND (Ovarian Neoplasms [Mesh] OR ovari* [ti/ab] OR ovary [ti/ab]) AND (neoplasms[MESH] OR cancer*[ti/ab] OR tumor[ti/ab] OR tumors[ti/ab] OR tumou*[ti/ab] OR neoplas*[ti/ab] OR carcinoma* [ti/ab]) AND (“Population Surveillance”[Mesh] OR surveil*[tw] OR Mass Screening [Mesh] OR Early Detection of Cancer [MESH] ) AND 2002:5000[dp]

185Appendix 2.1

Appendix2.1

Zoekstrategieën per vraag stelling (search) en kankersoort


Search 1Zijn er klachten en symp-tomen die (vroege stadia van) [slokdarmkanker] [alvleesklierkanker] [eierstokkanker] kunnen voorspellen?

(Risk factors [Mesh] OR Signs and symptoms [Mesh] OR (suspect* [ti/ab] OR suspic* [ti/ab])) AND (((“Esophageal Neoplasms”[Mesh] OR Oesopha* [ti/ab] OR Esopha* [ti/ab]) AND (Barrett Esophagus[mesh]) AND (neoplasms[MESH] OR cancer*[ti/ab] OR tumor[ti/ab] OR tumors[ti/ab] OR tumou*[ti/ab] OR neoplas*[ti/ab] OR carcinoma* [ti/ab]))) AND (“Population Surveillance”[Mesh] OR surveil*[tw] OR mass screening [tw] OR screen*[tw] OR (early[tw] AND detection[tw])) AND (eng[la] OR dutch [la] OR French[lang] OR German[lang] OR Italian[lang] OR Spanish[lang] OR Portuguese[lang]) AND 2002:5000[dp]

(Risk factors [Mesh] OR Signs and symptoms [Mesh] OR (suspect* [ti/ab] OR suspic* [ti/ab])) AND (Pancreatic Neoplasms [Mesh] OR (Pancrea* [ti/ab] AND (neoplasms[MESH] OR cancer*[ti/ab] OR tumor[ti/ab] OR tumors[ti/ab] OR tumou*[ti/ab] OR neoplas*[ti/ab] OR carcinoma* [ti/ab] OR lesi* [ti/ab]))) AND (“Population Surveillance”[Mesh] OR surveil*[tw] OR mass screening [tw] OR screen*[tw] OR (early[tw] AND detection[tw])) AND (“2002/01/01”[PDAT]: “2012/03/01”[PDAT])

Risk factors [Mesh] OR Signs and symptoms [Mesh] OR suspect [ti/ab] AND (Ovarian Neoplasms [Mesh] OR ovari* [ti/ab] OR ovary [ti/ab]) AND (neoplasms[MESH] OR cancer*[ti/ab] OR tumor [ti/ab] OR tumors[ti/ab] OR tumou*[ti/ab] OR neoplas*[ti/ab] OR carcinoma* [ti/ab]) AND (“Population Surveillance”[Mesh] OR surveil*[tw] OR mass screening [Mesh] OR screen*[tw] OR (early[tw] AND detection[tw])) AND 2002:5000[dp]

Search 2Is er sprake van doctor’s en/of patient delay bij de diagnose van [slokdarm-kanker] [alvleesklierkan-ker] [eierstokkanker]?

(“Delayed Diagnosis”[Mesh] OR “Referral and Consultation”[Mesh] OR ((“patients”[MeSH] OR “patients”[All Fields] OR “patient”[All Fields]) AND ((delay[All Fields] OR late[All Fields]) AND detection[All Fields]))) AND(((“Esophageal Neoplasms”[Mesh] OR Oesopha* [ti/ab] OR Esopha* [ti/ab]) AND (Barrett Esophagus[mesh]) AND (neoplasms[MESH] OR cancer*[ti/ab] OR tumor[ti/ab] OR tumors[ti/ab] OR tumou*[ti/ab] OR neoplas*[ti/ab] OR carcinoma* [ti/ab]))) AND (eng[la] OR dutch [la] OR French[lang] OR German[lang] OR Italian[lang] OR Spanish[lang] OR Portuguese[lang]) AND 1990:5000[dp]

((“Delayed Diagnosis”[Mesh]) OR “Referral and Consultation”[Mesh] OR (patient [ti/ab] AND delay [ti/ab])) AND (Pancreatic Neoplasms [Mesh] OR (Pancrea* [ti/ab] AND (neoplasms[MESH] OR cancer*[ti/ab] OR tumor[ti/ab] OR tumors[ti/ab] OR tumou*[ti/ab] OR neoplas*[ti/ab] OR carcinoma* [ti/ab]))) AND (“2002/01/01”[PDAT]: “2012/02/01”[PDAT])

(Delayed Diagnosis [Mesh] OR Referral and Consultation [Mesh] OR (patient [ti/ab] AND delay [ti/ab]) OR (late [ti/ab] AND diagnosis [ti/ab]) OR (late [ti/ab] AND detection [ti/ab]) OR late detection [tw] OR late diagnosis [tw]) AND (Ovarian Neoplasms [Mesh] OR ovari* [ti/ab] OR ovary [ti/ab]) AND (neoplasms[MESH] OR cancer*[ti/ab] OR tumor [ti/ab] OR tumors[ti/ab] OR tumou*[ti/ab] OR neoplas*[ti/ab] OR carcinoma* [ti/ab]) AND (“Population Surveillance”[Mesh] OR surveil*[tw] OR mass screening [tw] OR screen*[tw] OR (early[tw] AND detection[tw])) AND 2002:5000[dp]

Search 3Is er een detecteerbaar preklinisch stadium?

(Asymptomatic Diseases [Mesh] OR Presymptomatic Disease [Mesh] OR Neoplasm Staging [mesh]) AND (((“Esophageal Neoplasms”[Mesh] OR Oesopha* [ti/ab] OR Esopha* [ti/ab]) AND (Barrett Esophagus[mesh]) AND (neoplasms[MESH] OR cancer*[ti/ab] OR tumor[ti/ab] OR tumors[ti/ab] OR tumou*[ti/ab] OR neoplas*[ti/ab] OR carcinoma* [ti/ab]))) AND (“Population Surveillance”[Mesh] OR surveil*[tw] OR mass screening [tw] OR screen*[tw] OR (early[tw] AND detection[tw])) AND (eng[la] OR dutch [la] OR French[lang] OR German[lang] OR Italian[lang] OR Spanish[lang] OR Portuguese[lang]) AND 2002:5000[dp]

(Asymptomatic Diseases [Mesh] OR Presymptomatic Disease [Mesh] OR Neoplasm Staging [mesh]) AND (Pancreatic Neoplasms [Mesh] OR (Pancrea* [ti/ab] AND (neoplasms[MESH] OR cancer*[ti/ab] OR tumor[ti/ab] OR tumors[ti/ab] OR tumou*[ti/ab] OR neoplas*[ti/ab] OR carcinoma* [ti/ab]))) AND (“Population Surveillance”[Mesh] OR surveil*[tw] OR mass screening [tw] OR screen*[tw] OR (early[tw] AND detection[tw])) AND (“2002/01/01”[PDAT]: “2012/02/01”[PDAT]) AND (eng[lang] OR dutch [lang] OR French[lang] OR German[lang] OR Italian[lang] OR Spanish[lang] OR Portuguese[lang])

(Asymptomatic Diseases [Mesh] OR Presymptomatic Disease [Mesh] OR Neoplasm Staging [mesh]) AND (Ovarian Neoplasms [Mesh] OR ovari* [ti/ab] OR ovary [ti/ab]) AND (neoplasms[MESH] OR cancer*[ti/ab] OR tumor[ti/ab] OR tumors[ti/ab] OR tumou*[ti/ab] OR neoplas*[ti/ab] OR carcinoma* [ti/ab]) AND (“Population Surveillance”[Mesh] OR surveil*[tw] OR Mass Screening [Mesh] OR Early Detection of Cancer [MESH]) AND 2002:5000[dp]

Search 4Welke screenings-methoden zijn beschikbaar?

(Diagnostic molecular pathologies [Mesh] OR Molecular Diagnostic Techniques [Mesh] OR Diagnostic Techniques, Endocrine [Mesh] OR Diagnostic Tests, Routine [Mesh] OR Diagnostic Self Evaluation [Mesh] OR Biomarker [ti/ab] OR Diagnostic Techniques and Procedures [Mesh]) AND(((“Esophageal Neoplasms”[Mesh] OR Oesopha* [ti/ab] OR Esopha* [ti/ab]) AND (Barrett Esophagus[mesh]) AND (neoplasms[MESH] OR cancer*[ti/ab] OR tumor[ti/ab] OR tumors[ti/ab] OR tumou*[ti/ab] OR neoplas*[ti/ab] OR carcinoma* [ti/ab]))) AND (“Population Surveillance”[Mesh] OR surveil*[tw] OR mass screening [tw] OR screen*[tw] OR (early[tw] AND detection[tw])) AND (eng[la] OR dutch [la] OR French[lang] OR German[lang] OR Italian[lang] OR Spanish[lang] OR Portuguese[lang]) AND 2002:5000[dp] NOT (animals[mesh] NOT humans[mesh])

(Diagnostic molecular pathologies [Mesh] OR Molecular Diagnostic Techniques [Mesh] OR Diagnostic Techniques, Endocrine [Mesh] OR Diagnostic Tests, Routine [Mesh] OR Diagnostic Self Evaluation [Mesh] OR Biomarker [ti/ab] OR Diagnostic Techniques and Procedures [Mesh]) AND (Pancreatic Neoplasms [Mesh] OR (Pancrea* [ti/ab] AND (neoplasms[MESH] OR cancer*[ti/ab] OR tumor[ti/ab] OR tumors[ti/ab] OR tumou*[ti/ab] OR neoplas*[ti/ab] OR carcinoma* [ti/ab]))) AND (“Population Surveillance”[Mesh] OR surv eil*[tw] OR mass screening [tw] OR screen*[tw] OR (early[tw] AND detection[tw])) AND (“2002/01/01”[PDAT]: “2012/02/01”[PDAT]) AND (eng[lang] OR dutch [lang] OR French[lang] OR German[lang] OR Italian[lang] OR Spanish[lang] OR Portuguese[lang])

(Diagnostic Techniques and Procedures [Mesh] OR Biomarker [ti/ab] OR Molecular Diagnostic Techniques [Mesh] OR Diagnostic Techniques, Endocrine [Mesh] OR Diagnostic Tests, Routine [Mesh]) AND (Ovarian Neoplasms [Mesh] OR ovari* [ti/ab] OR ovary [ti/ab]) AND (neoplasms[MESH] OR cancer*[ti/ab] OR tumor[ti/ab] OR tumors[ti/ab] OR tumou*[ti/ab] OR neoplas*[ti/ab] OR carcinoma* [ti/ab]) AND (“Population Surveillance”[Mesh] OR surveil*[tw] OR Mass Screening [Mesh] OR Early Detection of Cancer [MESH] ) AND 2002:5000[dp]



Search 5Wat zijn de testeigenschappen?

Diagnostic Techniques and Procedures [Mesh] AND sensitivity and specificity [Mesh] AND (((“Esophageal Neoplasms”[Mesh] OR Oesopha* [ti/ab] OR Esopha* [ti/ab]) AND (Barrett Esophagus[mesh]) AND (neoplasms[MESH] OR cancer*[ti/ab] OR tumor[ti/ab] OR tumors[ti/ab] OR tumou*[ti/ab] OR neoplas*[ti/ab] OR carcinoma* [ti/ab])) AND (“Population Surveillance”[Mesh] OR surveil*[tw] OR mass screening [tw] OR screen*[tw] OR (early[tw] AND detection[tw]))) AND (eng[la] OR dutch [la] OR French[lang] OR German[lang] OR Italian[lang] OR Spanish[lang] OR Portuguese[lang]) AND 2002:5000[dp] NOT (animals[mesh] NOT humans[mesh])

Diagnostic Techniques and Procedures [Mesh] AND sensitivity and specificity [Mesh] AND (Pancreatic Neoplasms [Mesh] OR (Pancrea* [ti/ab] AND (neoplasms[MESH] OR cancer*[ti/ab] OR tumor[ti/ab] OR tumors[ti/ab] OR tumou*[ti/ab] OR neoplas*[ti/ab] OR carcinoma* [ti/ab]))) AND (“Population Surveillance”[Mesh] OR surveil*[tw] OR mass screening [tw] OR screen*[tw] OR (early[tw] AND detection[tw])) NOT (animals[mesh] NOT humans[mesh]) AND (“2002/01/01”[PDAT]: “2012/02/01”[PDAT]) AND (eng[lang] OR dutch [lang] OR French[lang] OR German[lang] OR Italian[lang] OR Spanish[lang] OR Portuguese[lang])

Diagnostic Techniques and Procedures [Mesh] AND sensitivity and specificity [Mesh] AND (Ovarian Neoplasms [Mesh] OR ovari* [ti/ab] OR ovary [ti/ab]) AND (neoplasms[MESH] OR cancer*[ti/ab] OR tumor[ti/ab] OR tumors[ti/ab] OR tumou*[ti/ab] OR neoplas*[ti/ab] OR carcinoma* [ti/ab]) AND (“Population Surveillance”[Mesh] OR surveil*[tw] OR mass screening [tw] OR screen*[tw] OR (early[tw] AND detection[tw])) AND 2002:5000[dp]

Search 6Wat is de geschatte winst na vroege ontdekking?

(“Mortality”[Mesh] OR Cost-Benefit Analysis [MESH]) AND “Early Detection of Cancer”[Mesh] AND (((“Esophageal Neoplasms”[Mesh] OR Oesopha* [ti/ab] OR Esopha* [ti/ab]) AND (Barrett Esophagus[mesh]) AND (neoplasms[MESH] OR cancer*[ti/ab] OR tumor[ti/ab] OR tumors[ti/ab] OR tumou*[ti/ab] OR neoplas*[ti/ab] OR carcinoma* [ti/ab]))) AND (eng[la] OR dutch [la] OR French[lang] OR German[lang] OR Italian[lang] OR Spanish[lang] OR Portuguese[lang]) AND 2002:5000[dp]

(“Mortality”[Mesh] OR Cost-Benefit Analysis [MESH]) AND “Early Detection of Cancer”[Mesh] AND (Pancreatic Neoplasms [Mesh] OR (Pancrea* [ti/ab] AND (neoplasms[MESH] OR cancer*[ti/ab] OR tumor[ti/ab] OR tumors[ti/ab] OR tumou*[ti/ab] OR neoplas*[ti/ab] OR carcinoma* [ti/ab]))) AND (“2002/01/01”[PDAT]: “2012/03/01”[PDAT])

Mortality [Mesh] OR Cost-benefit analysis [Mesh] AND early detection of cancer [Mesh] AND (Ovarian Neoplasms [Mesh] OR ovari* [ti/ab] OR ovary [ti/ab]) AND (neoplasms[MESH] OR cancer*[ti/ab] OR tumor [ti/ab] OR tumors[ti/ab] OR tumou*[ti/ab] OR neoplas*[ti/ab] OR carcinoma* [ti/ab]) AND (“Population Surveillance”[Mesh] OR surveil*[tw] OR mass screening [tw] OR screen*[tw] OR (early[tw] AND detection[tw])) AND 2002:5000[dp]

187Appendix 2.1


Search 5Wat zijn de testeigenschappen?

Diagnostic Techniques and Procedures [Mesh] AND sensitivity and specificity [Mesh] AND (((“Esophageal Neoplasms”[Mesh] OR Oesopha* [ti/ab] OR Esopha* [ti/ab]) AND (Barrett Esophagus[mesh]) AND (neoplasms[MESH] OR cancer*[ti/ab] OR tumor[ti/ab] OR tumors[ti/ab] OR tumou*[ti/ab] OR neoplas*[ti/ab] OR carcinoma* [ti/ab])) AND (“Population Surveillance”[Mesh] OR surveil*[tw] OR mass screening [tw] OR screen*[tw] OR (early[tw] AND detection[tw]))) AND (eng[la] OR dutch [la] OR French[lang] OR German[lang] OR Italian[lang] OR Spanish[lang] OR Portuguese[lang]) AND 2002:5000[dp] NOT (animals[mesh] NOT humans[mesh])

Diagnostic Techniques and Procedures [Mesh] AND sensitivity and specificity [Mesh] AND (Pancreatic Neoplasms [Mesh] OR (Pancrea* [ti/ab] AND (neoplasms[MESH] OR cancer*[ti/ab] OR tumor[ti/ab] OR tumors[ti/ab] OR tumou*[ti/ab] OR neoplas*[ti/ab] OR carcinoma* [ti/ab]))) AND (“Population Surveillance”[Mesh] OR surveil*[tw] OR mass screening [tw] OR screen*[tw] OR (early[tw] AND detection[tw])) NOT (animals[mesh] NOT humans[mesh]) AND (“2002/01/01”[PDAT]: “2012/02/01”[PDAT]) AND (eng[lang] OR dutch [lang] OR French[lang] OR German[lang] OR Italian[lang] OR Spanish[lang] OR Portuguese[lang])

Diagnostic Techniques and Procedures [Mesh] AND sensitivity and specificity [Mesh] AND (Ovarian Neoplasms [Mesh] OR ovari* [ti/ab] OR ovary [ti/ab]) AND (neoplasms[MESH] OR cancer*[ti/ab] OR tumor[ti/ab] OR tumors[ti/ab] OR tumou*[ti/ab] OR neoplas*[ti/ab] OR carcinoma* [ti/ab]) AND (“Population Surveillance”[Mesh] OR surveil*[tw] OR mass screening [tw] OR screen*[tw] OR (early[tw] AND detection[tw])) AND 2002:5000[dp]

Search 6Wat is de geschatte winst na vroege ontdekking?

(“Mortality”[Mesh] OR Cost-Benefit Analysis [MESH]) AND “Early Detection of Cancer”[Mesh] AND (((“Esophageal Neoplasms”[Mesh] OR Oesopha* [ti/ab] OR Esopha* [ti/ab]) AND (Barrett Esophagus[mesh]) AND (neoplasms[MESH] OR cancer*[ti/ab] OR tumor[ti/ab] OR tumors[ti/ab] OR tumou*[ti/ab] OR neoplas*[ti/ab] OR carcinoma* [ti/ab]))) AND (eng[la] OR dutch [la] OR French[lang] OR German[lang] OR Italian[lang] OR Spanish[lang] OR Portuguese[lang]) AND 2002:5000[dp]

(“Mortality”[Mesh] OR Cost-Benefit Analysis [MESH]) AND “Early Detection of Cancer”[Mesh] AND (Pancreatic Neoplasms [Mesh] OR (Pancrea* [ti/ab] AND (neoplasms[MESH] OR cancer*[ti/ab] OR tumor[ti/ab] OR tumors[ti/ab] OR tumou*[ti/ab] OR neoplas*[ti/ab] OR carcinoma* [ti/ab]))) AND (“2002/01/01”[PDAT]: “2012/03/01”[PDAT])

Mortality [Mesh] OR Cost-benefit analysis [Mesh] AND early detection of cancer [Mesh] AND (Ovarian Neoplasms [Mesh] OR ovari* [ti/ab] OR ovary [ti/ab]) AND (neoplasms[MESH] OR cancer*[ti/ab] OR tumor [ti/ab] OR tumors[ti/ab] OR tumou*[ti/ab] OR neoplas*[ti/ab] OR carcinoma* [ti/ab]) AND (“Population Surveillance”[Mesh] OR surveil*[tw] OR mass screening [tw] OR screen*[tw] OR (early[tw] AND detection[tw])) AND 2002:5000[dp]


Appendix2.2

Stadiumverdeling naar TNM-classificatie

(UICC zevende editie 2009)

Slokdarmkanker

Stadium Omschrijving

I Tumor beperkt tot bindweefsellaag (lamina propria/muscularis mucosae/submucos) van de slokdarm, geen uitzaaiingen in lokale lymfklieren of op afstand (T1N0M0)

IIA Tumor is gegroeid tot in de spierlaag (muscularis propria) of in de adventitia (buitenste laag van de slokdarmwand), met uitzaaiing(en) in regionale lymfklier(en) (T2-T3N0M0)

IIB Tumor is beperkt tot bindweefsellaag of gegroeid tot in de spierlaag, met uitzaaiing(en)

III Tumor is gegroeid tot de buitenste laag van de slokdarmwand met uitzaaiingen in de lymfeklieren (T3N1M0) of tumor doorgegroeid naar omliggende structuren, zonder uitzaaiingen (T4N0M0)

IV Tumor is uitgezaaid naar andere organen of lymfeklieren in het lichaam (M1)

Bron: www.oncoline.nl.

Alvleesklierkanker

Stadium Omschrijving

I Tumor beperkt tot de alvleesklier, geen uitzaaiingen in lokale lymfklieren of op afstand (T1-T2N0M0)

IIA Directe uitbreiding buiten de alvleesklier, maar zonder betrokkenheid van de truncus coeliacus of de arterie mesenterica superior (T3N0M0)

IIB Uitzaaiing(en) in lokale lymfklier(en) (T1-3N1M0)

III Betrokkenheid van de truncus coeliacus of de arterie mesenterica superior, met of zonder uitzaaiing(en) in lokale lymfklier(en) en geen uitzaaiingen op afstand (T4N0-1M0)

IV Betrokkenheid van de truncus coeliacus of de arterie mesenterica superior, met of zonder uitzaaiing(en) in lokale lymfklier(en) en met uitzaaiingen op afstand (T4N0-1M1)


http://www.oncoline.nl


189Appendix 2.2

Eierstokkanker

TNM FIGO-stadium FIGO-indeling van de eierstokkanker

T1 I Tumor beperkt tot de ovaria

T1a IA Tumor beperkt tot één ovarium, kapsel intact, geen maligne cellen in ascites¹of peritoneaal spoelvocht, geen tumorcellen op het ovariumoppervlak

T1b IB Tumor beperkt tot beide ovaria, kapsel intact, geen maligne cellen in ascites¹of peritoneaal spoelvocht, geen tumorcellen op het ovariumoppervlak

T1c IC Tumor beperkt tot een of beide ovaria, met geruptureerd kapsel, en/of tumorweefsel op ovariumoppervlak en/of maligne cellen in ascites of in het peritoneaal spoelvocht

T2 II Tumor in een of twee ovaria met uitbreiding in het bekken

T2a IIA Uitbreiding naar uterus of tubae, geen maligne cellen in ascites¹of in het peritoneaal spoelvocht

T2b IIB Uitbreiding naar andere structuren in het kleine bekken, geen maligne cellen in ascites¹of in het peritoneaal spoelvocht

T2c IIC Stadium IIA of IIB met maligne cellen in ascites of peritoneaal spoelvocht

T3 III Histologisch bevestigde peritoneale uitbreiding buiten het kleine bekken en/of regionale lymfklier metastasen

T3a IIIA Microscopische peritoneale uitbreiding buiten het bekken

T3b IIIB Macroscopische peritoneale uitbreiding buiten het kleine bekken <2 cm (diameter afzonderlijke tumornoduli)

T3c IIIC Peritoneale uitbreiding buiten het kleine bekken > 2 cm (diameter afzonderlijke tumornoduli) en/of regionale lymfklier metastasen

T4 IV Uitbreiding buiten de buikholte en regionale lymfklieren

¹ Onder ascites wordt door de FIGO verstaan: een overmaat aan peritoneale vloeistof met daarin malignecellen.



KWF Kankerbestrijding heeft als ideaal een wereld waarin

niemand meer sterft aan kanker. We willen dat minder mensen

kanker krijgen, meer mensen genezen en dat de kwaliteit van

leven van de patiënt zo goed mogelijk is, tijdens en na de ziekte.

Daarom financieren en faciliteren we wetenschappelijk

onderzoek, beïnvloeden we beleid en delen we kennis over

kanker en de behandeling ervan.

Om dit mogelijk te maken werven we fondsen en verbinden we

ons met andere partijen die bijdragen aan kankerbestrijding,

nationaal en internationaal.

Op de cover: Prof.dr. M.J. Bruno gebruikt een speciale

videoendoscoop met ultrasone echoprobe t.b.v. surveillance

van patiënten met een verhoogd risico op het ontwikkelen van

alvleesklierkanker.

Vro

ege o

ntd

ekking

van

slokd

arm

-, alv

leesklier- en eiersto

kkan

ker Ka

nsen

en kn

elpu

nten

bij tu

mo

ren m

et een slech

te pro

gn

ose



verwachten ontwikkelingen binnen de kankerbestrijding. De SCK heeft

verschillende werkgroepen ingesteld die studie verrichten naar uiteenlopende

deelgebieden binnen de kankerbestrijding. Dit Signaleringsrapport is vervaardigd

door de SCK-werkgroep Vroege ontdekking.

Op het gebied van onderzoek en beleid is er nationaal en internationaal veel

aandacht voor vroege ontdekking van kanker, echter deze lijkt zich te concentreren

rond tumorsoorten waar reeds nationaal en internationaal het gunstige effect van

vroegopsporing is bewezen. KWF Kankerbestrijding vindt het van belang dat er ook

aandacht is voor vroege ontdekking bij tumorsoorten met een slechte prognose,

waarin de afgelopen periode weinig vooruitgang is geboekt. De inventarisatie

uitgevoerd voor dit rapport geeft inzicht in de knelpunten en aangrijpingspunten

voor verbetering op het gebied van vroege ontdekking van slokdarmkanker,

alvleesklierkanker en eierstokkanker. Dit rapport benoemt aandachtspunten voor

actie en beleid op het gebied van voorlichting, klinische praktijk en onderzoek.

KWF KankerbestrijdingPostbus 75508

1070 AM Amsterdam

T (020) 570 05 00

F (020) 675 03 02

E [email protected]

www.kwf.nl

IBAN: NL23 RABO 0333 7779 99

BIC: RABONL2U

Prinses Beatrix is beschermvrouwe van het Koningin Wilhelmina Fonds voor de

Nederlandse Kankerbestrijding

Signaleringscommissie Kanker van KWF Kankerbestrijding

Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en eierstokkanker Kansen en knelpunten bij tumoren met een slechte prognose

Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en ... · Vroege ontdekking van slokdarm-,...

Documents

Transcript of Vroege ontdekking van slokdarm-, alvleesklier- en ... · Vroege ontdekking van slokdarm-,...