Versie 19-10-2005 Cardiovasculair Risicomanagement.

Versie 19-10-2005

Cardiovasculair Risicomanagement

Locatie bepaalt het klinische gevolg atherosclersose

Angiogram van de arteria coronaria sinistra atherosclerose in de vertakkingen

Versie 19-10-2005

Cholesterol en cardiovasculair risico

•Epidemiologische studies

•Statine Landmark trials

Incidentie belangrijke coronaire events per 1000 personen in 8 jaar

HDL-cholesterol

Totaal cholesterol

PROCAM: Risicofactoren voor HVZHDL-C en TC

Assmann et al Eur Heart J 1998;Suppl A:A2-11

258 Coronaire Events bij 4639 mannen tussen 40 en 65 jaar

<0,90,9-1,4

>1,4

<5,2

5,2-6,5

6,5-7,8

>7,8

0

50

100

150

200

250

300

350

400

Statine landmark trialsEffect verlagen LDL-C op CHZ events

Rosenson et al. Expert Opin. Emerg. Drugs 2004; 9:269-279

LaRosa et al. New Eng J. Med. 2005;352

Meta-analyse Lancet

Baigent et al. Lancet. 2005;366(9493):1267-78

Meta-analyse Lancet

•Meta-analyse naar de effectiviteit en veiligheid van cholesterolverlagende therapie

•14 samengevoegde statine landmarktrials met data van 90.056 patiënten


Risicoreductie per mmol/l LDL-C reductie


Versie 19-10-2005

Richtlijnen en Streefwaarden

NHG/CBO Standaarden Cardiovasculair risico management 2006Primaire preventie

Risicoschatting middels de SCORE-risicotabellen

Patiënten zonder hart-en vaatziekten

LDL-streefwaarde < 2,5 mmol/l of

een LDL-daling van tenminste 1,0 mmol/l

LDL-streefwaarde < 2,5 mmol/l of

een LDL-daling van tenminste 1,0 mmol/l

•Advies statine: Simvastatine of Pravastatine 40 mg

NHG/CBO Standaarden Cardiovasculair risico management 2006

Secundaire preventie

Patiënten met hart- en vaatziekten Patiënten met diabetes mellitus type 2

Streefwaarde:

LDL-C < 2,5 mmol/l

•Advies statine: simvastatine of pravastatine 40 mg

•Indien streefwaarde niet haalbaar: atorvastatine, rosuvastatine

of een cholesterolresorptieremmer

Europese EAS (2003) en Amerikaanse NCEP richtlijnen (update 2003)

European Atherosclerosis Society (EAS)

NCEP Adult Treatment Panel III update 2003

• Patiënten zonder Hart- en Vaatziekten (HVZ)

- LDL-C< 3,0 mmol/l

- TC< 5,0 mmol/l

• Secundaire preventie

- LDL-C< 2,5 mmol/l

- TC< 4,5 mmol/l

• Geen HVZ en <2 risico factoren

- LDL-C < 4,2

• Geen HVZ en >2 risicofactoren

- LDL-C <3,4 optie <2,6

• Met HVZ inclusief diabetes patiënten

- LDL-C <2,6 met optie < 1,8

Veel risicopatiënten nog niet optimaal behandeld

EUROASPIRE II Study Group. Eur Heart J 2001; Schrott et al. JAMA 1997; Harnick et al. Am J Cardiol 1998; Pearson et al. Arch Intern Med 2000; Hoerger et al. Am J Cardiol 1998; Simpson RJ. Circulation 2001

Van patiënten die in aanmerking komen voor lipidenverlagende behandeling...

…krijgt ongeveer 60% een statine…

…waarvan minder dan de helft daadwerkelijk op streefwaarde komt.

Friedewald formule

•Berekening LDL-C

LDL-C = totaal-cholesterol - HDL-C - 0.45 x triglyceriden

(alleen bij triglyceriden-gehalte < 4 mmol/l)

Versie 19-10-2005

Effectiviteit Statines

acetyl CoA

HMG-CoA

mevalonaat zuur

mevalonaat pyrofosfaat

isopentenyl pyrofosfaat

geranyl pyrofosfaat

farnesyl pyrofosfaat

squalene

cholesterol

dolicholsubiquinonen

HMG-CoA reductase X Statines

Cholesterol synthese route

Blumenthal RS. Am Heart J 2000;139:577-83

LDL-C verlaging over doseringsbereik van rosuvastatine, atorvastatine, simvastatine en pravastatine

Jones PH, et al. Am J Cardiol 2003;92:152–160 2) Schuster et al., Am Heart J 2004; 147(4): 705-71 3) Davidson et al., AmJ Cardiol 2002;89:268-275 4) Brown et al., Am Heart J 2002; 144:1036-1043 5) Blasetto et al., Am J Cardiol 2003;91 (suppl):3C-10C 6) Schwartz et al., Am Heart J 2004;148(1):e4 7) Stein EA et al; Am J Cardiol 2003;92:1287-1293 8) Schuster et al. Cardiology 2003; 99: 126-139

-60

-50

-40

-30

-20

-10

0

rosuvastatine AtorvastatineSimvastatine Pravastatine

10mg 20mg 40mg 80mg

aa,b

a,b,ca

a,ba,b,c

b,cb,c

b

a

p < 0,002 vs Rosuvastatine

a: vs Rosuvastatine 10 mg

b: vs Rosuvastatine 20 mg

c: vs Rosuvastatine 40 mg

% LDL-C

verandering

t.o.v.

baseline

5mg*

De rosuvastatine startdosering is éénmaal daags 5 of 10 mg voor zowel statine naïeve patiënten als patiënten die worden geswitcht van een andere statine. In het kader van de toegenomen meldingsfrequentie van bijwerkingen vergeleken met de lagere doseringen, dient de 40 mg dosering alleen te worden overwogen bij patiënten met ernstige hypercholesterolemie met een verhoogd cardiovasculair risico. Wanneer met de 40 mg dosering wordt begonnen, wordt controle door een specialist geadviseerd.

*Rosuvastatine 5 mg is niet meegenomen in de STELLAR studie, weergegeven waarde gebaseerd op 5 andere studies

HDL-C verhoging rosuvastatine versus atorvastatine

Jones PH, et al. Am J Cardiol 2003;92:152–160

Schuster et al., Am Heart J 2004; 147: 705-712

Stein EA et al; Am J Cardiol 2003;92:1287-1293

Davidson et al. Am J Cardiol 2002; 89: 286-275

Rosuvastatine

Atorvastatine

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

10 20 40 80

% H

DL

-C v

eran

der

ing

t.o

.v.

bas

eli

ne

Dosering (mg)

aa

p<0,002 vs Rosuvastatine

a: vs Rosuvastatine 20 mg

b: vs Rosuvastatine 40 mg

b


Jones PH; Am J Cardiol 2003; 92:152-160

Schuster et al., Am Heart J 2004; 147:705-712

Shepherd et al., Am J Cardiol 2003;91(suppl): 11C-19C

Behalen van de EAS LDL-C streefwaarde voor primaire preventie (LDL < 3,0 mmol/l)

CORALL STUDIE

Doelstelling

•Vergelijken effectiviteit rosuvastatine vs. atorvastatine

Patiënten

•263 Type 2 diabeten met dyslipidemie

Opzet

•Gerandomiseerd, Open-label, Geforceerde titratie

Wolffenbuttel et al., J Intern Med 2005: 257; 531-539

Resultaten CORALL

RSV=rosuvastatine, ATV=atorvastatine*p<0.05 vs ATV; **p<0.01 vs ATV

RSV

10 mgATV

20 mg

n=130 n=132 n=130 n=132 n=130 n=132

RSV

20 mgATV

40 mgRSV

40 mgATV

80 mg

–45.9* –50.6

* –53.6**

–41.3

–45.6–47.8

–60

–50

–40

–30

–20

–10

0

Verandering

t.o.v. baseline

in LDL-C (%)

Jukema et. al. Curr. Med. Res. Opin 2005; 21: 1865-1874Wolffenbuttel et al., J Intern Med 2005: 257; 531-539


RADAR STUDIE

Doelstelling

•Vergelijken effectiviteit rosuvastatine vs. atorvastatine

Patiënten

•461 patiënten met coronair vaatlijden (atherosclerose) en een laag HDL-C (< 1 mmol/L)

Opzet:

•Gerandomiseerd, open-label, geforceerde titratie

Jukema et. al. Curr. Med. Res. Opin. 2005; 21: 1865-1874

Verlaging LDL-C t.o.v. baselineResultaten RADAR

Jukema et. al. Curr. Med. Res. Opin 2005; 21: 1865-1874Wolffenbuttel et al., J Intern Med 2005: 257; 531-539

% change from baseline0 -10 20 -30 -40 -50 -60-5 -15 -25 -35 -45 -55

10mg

20mg

40mg Rosuvastatine

20mg

40mg

80mg Atorvastatine

*p < 0.05 vs Atorvastatin 20 mg**p < 0.01 vs Atorvastatin 40mg***p < 0.0001 vs Atorvastatin 80 mg

44.0* 50.4** 55.3***

38.4 45.1 48.1


LDL-C daling voor CRESTOR 5 mg is gebaseerd op 5 direct vergelijkende onderzoeken (CRESTOR 5 mg niet meegenomen in STELLAR studie) 2,6,7,8,9

* Wanneer met de 40 mg dosering wordt begonnen, wordt controle door een specialist geadviseerd

Prijs van 2 tabletten atorvastatine 40 mg (80 mg tablet atorvastatine is niet op de markt)

Prijzen specialité uit Z-index October 2006; generiek simvastatine/ pravastatine overgenomen van PHARMACHEMIE BV Z-index October 2006 (afronding op 2 cijfers achter de komma).

LDL-C daling is gebaseerd op de LDL-C daling gezien in de STELLAR studie, behalve CRESTOR 5 mg (afronding op hele cijfers).

Referenties

1) Jones et al., Am J Cardiol 2003; 92:152-160.

2) Davidson et al., Am J Cardiol 2002; 89: 268-275

3) Stein et al., Am J Cardiol 2003; 92:1287-1293

4) Schuster et al., Am Heart J 2004; 147(4): 705-712

5) Schuster et al., Cardiology 2003; 99:126-139.

6) Olsson et al., Am Heart J 2002; 144: 1044-1051

7) Brown et al., Am Heart J 2002; 144: 1036-1043

8) Paoletti et al., J Cardiovasc Risk 2001; 8: 383-390

9) Schwartz et al., Am Heart J 2004; 148(1):e4.

10) Wolffenbuttel et al., J Int Med 2005; 257: 531-539

11) Jukema et al., CMRO 2005 21(11): 1865–1874

De CRESTOR startdosering is éénmaal daags 5 of 10 mg voor zowel statine naïeve patiënten als patiënten die worden geswitcht van een andere statine. Wanneer met de 40 mg dosering wordt begonnen, wordt controle door een specialist geadviseerd.

Prijs statines per aflevering (3 maanden)

• Atorvastatine

10mg €79,54

20mg € 120,96

40mg €154,26

80mg €308,52

• Simvastatine

10mg €23,83

20mg €34,42

40mg €49,84

80mg €93,22

• Rosuvastatine

5mg €53,40

10mg €83,33

20mg €131,67

40mg €162,15

• Pravastatine

10mg €34,16

20mg €52,64

40mg €88,00

Prijzen specialité uit Z-index augustus 2006; generiek simvastatine/pravastatine van PHARMACHEMIE BV (afronding op 2 cijfers achter de komma).

Verdraagbaarheid

Data uit klinische trials: Incidentie CK >10 x ULN vs. LDL-C reductie

Brewer HB. Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K–29K

Cerivastatine (0.2, 0.3, 0.4, 0.8 mg)

Rosuvastatine (10, 20, 40 mg)

Pravastatine (20, 40 mg)

Atorvastatine (10, 20, 40, 80 mg)

Simvastatine (40, 80 mg)

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

20 30 40 50 60 70

% LDL-C reductie

% Voorkomen van

CK >10

×ULN


Verdraagbaarheid statines: Cohort studie met > 45.000 Nederlandse statine gebruikers

Goettsch W, Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2006; 15:435 - 443

Studie karakteristieken

Patiënten

• Inwoners van Nederland tussen 20 en 84 jaar oud die in 2003 en 2004 een statine hebben gekregen

Eindpunt

• De incidentie van ziekenhuisopnames voor myopathie, rhabdomyolyse, acuut nierfalen en leverfunctiestoornissen


Studie resultaten: Incidentie ziekenhuisopnames voor ernstige bijwerkingen


Belangrijkste conclusies uit het artikel:

•De incidentie van hospitalisaties voor ernstige bijwerkingen met statines is lager dan 1 per 3000 patiëntjaren

•Geen significante verschillen tussen de beide statine cohorten


Verdraagbaarheid statines: Retrospectief observationeel onderzoek in V.S. onder > 473.000 statine gebruikers

Cziraky M, Am J Cardiol 2006;97[suppl]:61C-68C

Studie karakteristieken

Patiënten

• Patiënten ouder dan 18 met 2 of meer recepten voor lipidenverlagende therapie

Doelstelling

• Bepalen van de incidentie van opnames voor myopathie, nier- en leverfunctiestoornissen

Opzet

• Retrospectieve studie gebruik makend van een administratieve database

Resultaten: Relatief risico op hospitalisaties voor myopathie



Conclusies artikel

•Statine monotherapie, zoals op dit moment voorgeschreven wordt goed verdragen


Verdraagbaarheid statines:Percentage patiënten teruggetrokken uit studies vanwege bijwerkingen

Shepherd J. et al. Am J Cardiol; 94:882-888

3,2%2,5%

3,2%2,5%

0%1%2%3%4%5%6%7%8%9%

10%

rosuvastatine atorvastatine simvastatine pravastatine

5-40 mg 10-80 mg 10-80 mg 10-40 mg

n=3.047 n=2.899 n=1.457 n=1.278

Aantal patiënten (%)


Overzicht farmacokinetiek van statines

Betreffende IB1 teksten

Rosuvastatine Simvastatine Atorvastatine

Pravastatine

Doseringen 5-40 mg 5-80 mg 10-80 mg 10-40 mg

Halfwaardetijd (uur) 19 2 14 1,5 – 2

Biologische beschikbaarheid (%)

20 5 12 17%

Oplosbaarheid Hydrofiel Lipofiel Lipofiel Hydrofiel

Eiwitbinding (%) +/- 90% >95% >98% +/- 50%

Tijdstip van inname Elk moment van de dag

‘s avonds Elk moment van de dag

‘s avonds

Rosuvastatine Atorvastatine Simvastatine Pravastatine

CYP3A4 interacties verwacht? Nee Ja Ja Nee

Betreffende IB1 teksten

Statines en cytochroom P450 3A4 interactie

Back-up slides

-17

-19 -19

-25

-20

-15

-10

-5

0

Daling van Triglyceriden rosuvastatine 10 mg vs. atorvastatine 10 mg

Davidson et al., Am J Cardiol 2002; 89: 268-275Olsson et al. Am Heart J 2002; 144: 1044-51Jones et al. Am J Cardiol 2003;93:152-160

rosuvastatine10 mg

atorvastatine10 mg

% verandering t.o.v. baseline in TG

Rosuvastatine 10 mg n=129

Rosuvastatine 5 mg n = 128

Atorvastatine n=127

ns

rosuvastatine5 mg

Versie 19-10-2005

Dosering en gebruik rosuvastatine

Indicaties rosuvastatine

IB1 tekst rosuvastatine

Patiënten met primaire hypercholesterolemie (inclusief heterozygote familiaire hypercholesterolemie) of gemengde (gecombineerde) dyslipidemie als adjuvans bij dieet

Patiënten met homozygote familiaire hypercholesterolemie

• rosuvastatine 1 dd, startdosering 5 of 10 mg

• Kan op elk tijdstip van de dag ingenomen worden, met of zonder voedsel

• Houdbaarheid: 3 jaar

rosuvastatine 5, 10, 20 en 40 mg tabletten beschikbaar

Verpakkingen: 15, 30 en 50 (EAG) tabletten


Start- én switchdosering rosuvastatine is 5 of 10 mg

•Keuze 5 mg of 10 mg afhankelijk van:

Individuele cholesterolspiegels van de patiënt

Toekomstig cardiovasculair risico

Potentiële risico op bijwerkingen


Doseringsaanpassingen rosuvastatine

• Indien nodig kan de dosering na vier weken verdubbeld worden

• Rosuvastatine 40 mg (maximale dosering) dient alleen te worden overwogen bij patiënten met ernstige hypercholesterolemie en een verhoogd cardiovasculair risico die de doelstelling van de behandeling niet behalen met 20 mg en die regelmatig gecontroleerd worden

• Wanneer met de 40 mg wordt begonnen, wordt controle door een specialist geadviseerd

* Predisponerende factoren voor myopathie zijn een contra-indicatie voor rosuvastatine 40 mg


Patiënten met predisponerende factoren voor myopathie dienen altijd te starten met rosuvastatine 5 mg.

Dergelijke factoren omvatten:

•Matige nierinsufficiëntie (<60 ml/min)

•Hypothyroïdie

•(Familie)anamnese met erfelijke spierziekten

•Musculaire toxiciteit met andere statines of fibraten in anamnese

•Alcoholmisbruik

•Leeftijd >70 jaar

•Situatie waarbij verhoogde plasmaspiegels kunnen optreden

•Aziatische patiënten

•Gelijktijdig gebruik fibraten


Contra-indicaties rosuvastatine

Overgevoeligheid voor rosuvastatine of één van de hulpstoffen

Actieve leverziekte, inclusief onverklaarbare, aanhoudende verhoging van serumtransaminases en elke verhoging van serumtransaminases hoger dan 3-maal de bovengrens van de normaalwaarde (ULN)

Ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring < 30 ml/min)

Myopathie

Gelijktijdig cyclosporine gebruik

Gedurende zwangerschap en borstvoeding en bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen goede anticonceptieve maatregelen nemen


Contra-indicaties rosuvastatine 40 mg

Matige nierinsufficiëntie (<60 ml/min)

Hypothyroïdie

(familie) anamnese met erfelijke spierziekten

musculaire toxiciteit met andere statines of fibraten in anamnese

Alcoholmisbruik

Situatie waarbij verhoogde plasmaspiegels kunnen optreden

Aziatische patiënten

gelijktijdig gebruik fibraten

De rosuvastatine 40 mg dosering is gecontraïndiceerd bij patiënten met predisponerende factoren voor myopathie/rhabdomyolyse:


Versie 19-10-2005 Cardiovasculair Risicomanagement.

Documents

Transcript of Versie 19-10-2005 Cardiovasculair Risicomanagement.