Vastgesteld d.d. Openbaar verslag van de 737e vergadering ......3.1 Producten Europees...

737e Collegevergadering | 30 juni 2011 - pagina 1

Vastgesteld d.d. Openbaar verslag van de 737e vergadering van het

1 september 2011 College ter Beoordeling van Geneesmiddelen, donderdag 30 juni 2011 te Utrecht

DATUM AANPASSING VERSIE

13 september

2011

Eerste versie openbaar verslag 1

6 september 2012 Helemaal aangepast, behalve agendapunt 3.2.d 2

27 november 2012 Helemaal aangepast definitief

1.1 Opening

1.1.a Conflicts of Interest

1.2. Vaststellen agenda 1.3 Collegeverslagen en actiepunten 1.3.a Concept verslag 734e Collegevergadering 11 mei 2011 1.3.b Concept verslag 735e Collegevergadering 1 juni 2011 1.3.c Actiepuntenlijst Collegevergadering

1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten 1.4.a Overzicht juridische zaken 1.4.b Overzicht juridische procedures en WOB verzoeken 2010 1.4.c Ervaring met Quality by Design 2 Bezwaarschriftencommissie

2.a Update Bob wob-verzoek articaine 3 Producten 3.1 Producten Europees (NL=(Co)-Rapporteur of NL=RMS)

3.1.a Esmya ulipristal acetate Treatment of symptoms (heavy uterine bleeding and/or pain) in patients with uterine

fibroids who are eligible for surgery, or when surgery is not appropriate. 3.1.b Inspra

eplerenone Adjuvans aan de standaardtherapie, geïndiceerd voor reductie van het risico van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit bij stabiele patiënten met linkerventrikeldisfunctie (LVEF ≤ 40%) en klinisch bewijs van hartfalen na een recent myocardinfarct.

3.1.c Komblgyze (voorheen Gluality) saxagliptin + metformin Komboglyze is indicated as an adjunct to diet and exercise to improve glycaemic control in adult patients aged 18 years and older with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on their maximally tolerated dose of metformin alone or those already being treated with the combination of saxagliptin and metformin as

separate tablets. 3.1.d Agendapunt vervallen

3.2 Producten Europees (overigen) 3.2.a Romidepsin Celgene

romidepsin Romidepsin Celgene is indicated for treatment of adult patients with peripheral T-cell

lymphoma (PTCL) that has relapsed after or become refractory to at least one prior therapy.


3.2.b Octagam 5% en 10% Humaan normaal immunoglobuline IVIg

Substitutietherapie bij: Primaire immuumziekten, zoals: - congenitale gammaglobulinemie en hypogammaglobulinemie - normale variabele immunodeficiëntie - ernstige gecombineerde immunodeficiëntie - syndroom van Wiskott-Aldrich Myeloom of chronische lymfatische leukemie met ernstige secundaire hypogammaglobulinemie en herhaaldelijk optredende infecties. Kinderen met congenitale AIDS en herhaaldelijk optredende infecties.

Immunomodulerend effect Idiopathische trombocytopenische purpura (ITP) bij kinderen of volwassenen met een hoog risico op bloedingen of vóór een chirurgische ingreep om het aantal bloedplaatjes te corrigeren. Syndroom van Guillain-Barré / Ziekte van Kawasaki / Allogene beenmergtransplantatie

3.2.c Nimenrix Neisseria meningitidis serogroup A polysaccharide 5 micrograms, Neisseria

meningitidis serogroup C polysaccharide 5 micrograms, Neisseria meningitidis serogroup W-135 polysaccharide 5 micrograms, Neisseria meningitidis serogroup Y polysaccharide 5 micrograms Nimenrix is indicated for active immunization of individuals from 12 months of age against invasive meningococcal diseases caused by Neisseria meningitidis serogroups

A, C, W-135 and Y (see section 5.1). 3.2.d Velcade

bortezomib Velcade in combination with melphalan and prednisone is indicated for the treatment of patients with previously untreated multiple myeloma who are not eligible for highdose chemotherapy with bone marrow transplant. Velcade is indicated as monotherapy for the treatment of progressive multiple myeloma in patients who

have received at least 1 prior therapy and who have already undergone or are unsuitable for bone marrow

3.2.e Revestive teduglutide Indicated for the treatment of adult patients of short bowel syndrome

3.2.f Agendapunt vervallen

3.2.g Agendapunt vervallen 3.2.h Prevenar 13

Pneumokokkenpolysacharidenconjugaatvaccin (13-valent, geadsorbeerd) Active immunisation for the prevention of invasive disease, pneumonia and acute otitis media caused by Streptococcus pneumoniae in infants and children from 6 weeks to 5 years of age.(...)

3.2.i Methotrexaat Sandoz

methotrexaat huidige indicatie: Active rheumatoid arthritis in adult patients where treatment with disease

modifying antirheumatic drugs (DMARDs) is indicated.” Polyarthritic forms of severe, active juvenile idiopathic arthritis (JIA) when the

response to nonsteroidal antiinflammatory drugs (NSAIDs) has been inadequate Severe forms of psoriasis vulgaris, particularly of the plaque type, which cannot be

sufficiently treated with conventional therapy such as phototherapy, PUVA, and retinoids, and severe psoriatic arthritis.

3.3 Producten Nationaal 3.3.a Agendapunt vervallen 3.3.b Canesten foot crème, crème 10 mg/g

clotrimazol Tinea pedis (voetschimmel) veroorzaakt door dermatofyten (Trichophyton spp.). De strooipoeder is bedoeld voor ondersteuning en nabehandeling van de therapie met crème.


4 Geneesmiddelenbewaking 4.1 Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking

4.1.a PhVWP-verslag 20-22 juni 2011 4.1.b Lareb Kwartaalbericht 2e kwartaal 4.1.c Lareb Kwartaalbericht commentaar 4.1.d Pioglitazon bevattende geneesmiddelen

Type 2 diabetes 4.2 Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking

4.2.a Suggesties voor de informatie in het Lareb kwartaalbericht 5 Verslagen voor intern gebruik 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken 6.1 Wetenschappelijke Adviezen

6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden) 6.4.a Bestuursreglement

6.4.b Notitie Collegebesluiten 6.4.c Parallel registratie zelfzorggeneesmiddelen 6.4.d Nummer handelsvergunning traditionele kruidengeneesmiddelen 6.5 Pediatrische Onderzoeksplannen (PIP’s) 7 Agenda's voor intern gebruik

8 Rondvraag 9 Sluiting

10 Ter kennisneming 10.a Geneesmiddelenbulletin juni 2011, jg45, nr 6


Agendapunt 1.1 Opening De voorzitter opent de 737e Collegevergadering en heet alle aanwezigen welkom.

Een speciaal welkom is er voor mevr. Van Blijswijk (projectmedewerker, FT4) die voor het eerst deelneemt aan de Collegevergadering.

Agendapunt 1.1.a Conflicts of Interest

De Collegeleden Hoes en Van Dissel melden een Conflict of Interest voor agendapunt 3.2.h. De instituten waar de heren Hoes en Van Dissel werkzaam zijn, zijn betrokken

bij de CAPiTA studie (Community Acquired Pneumonia Immunization Trial in Adults). De voorzitter besluit dat beide heren toch kunnen deelnemen aan de betreffende discussie.

Agendapunt 1.2 Vaststelling agenda

De agendavolgorde is gewijzigd. De agendapunten 3.1.d, 3.2.f, 3.2.g en 3.3.a zijn vervallen. Agendapunt 3.2.b. zal

niet besproken worden, het betreft de uitvoering van de Commissie Beschikking. Agendapunten 4.1.b en 4.1.c worden na 1.2 behandeld. Vervolgens wordt de agenda gevolgd tot en met agendapunt 3.1.c, met uitzondering van agendapunt 1.4.c. Na agendapunt 3.2.a wordt eerst 3.2.d. behandeld. Hierna worden de agendapunten 3.2.e en 1.4.c behandeld. Vervolgens is er een pauze. Na de pauze worden eerst

6.4.a tot en met 6.4.d behandeld. Daarna wordt de agenda vervolgd met 3.2.c, 3.2.h, 3.2.i en alle resterende agendapunten. Met inachtneming van deze wijzigingen wordt de agenda vastgesteld.

Agendapunt 1.3 Collegeverslagen en actiepunten

Er is een aantal wijzigingen voorgesteld. Met inachtneming van deze opmerkingen

worden de Collegeverslagen goedgekeurd. De actiepuntenlijst is besproken.

Agendapunt 1.4 Mededelingen, Actuele zaken, Tour de table, Persberichten

Afmeldingen De Collegeleden Schellekens, Schobben, Smits en Hazes zijn verhinderd. HTA (Health Technology Assessment) Er is een discussie gestart op Europees niveau tussen registratieautoriteiten en Health Technology Assessment autoriteiten. In 2010 is er een bijeenkomst geweest in Engeland, en in september 2011 wordt een tweede bijeenkomst gehouden in

Oostenrijk. In Nederland heeft het College al langere tijd contact met CVZ. Verhuizing De verhuizing naar Utrecht zal tussen 1 januari 2012 en 1 maart 2012 plaatsvinden. De definitieve datum wordt nog vastgesteld.

Organisatiestructuur CBG De komst van de nieuwe collega’s per 1 juni 2011 vanuit het RIVM zal niet leiden tot een herindeling van de organisatie. Ook de verhuizing en de implementatie van Het

Nieuwe Werken leiden vooralsnog niet tot herindeling van de organisatiestructuur. Pilotfusie, nieuwe afdeling BBR

Per 1 juni 2011 werken de medewerkers van cluster Europa en afdeling Bestuurlijke & Juridische Zaken (BJZ) samen in de nieuwe afdeling “Beleid, Bestuurlijke & Regulatoire Zaken” (Policy, Governance & Regulatory Affairs). Na 1 jaar zal deze samenwerking worden geëvalueerd en vervolgens wordt besloten over de wenselijkheid om deze samenwerking definitief te formaliseren.


Nieuwe directeur en voorzitter EMA De European Medicines Agency heeft een nieuwe directeur voorgedragen en een

nieuwe bestuursvoorzitter gekozen. Dhr. Guido Rasi is voorgedragen als directeur van de EMA. Zijn benoeming volgt na 13 juli, wanneer een zitting met Europees Parlement zal plaatsvinden. Dhr. Rasi was voorheen algemeen directeur van het Italiaanse Medisch Agentschap en zat al sinds 2008 in de managementstaf van de EMA. Dhr. Kent Woods is gekozen als nieuwe bestuursvoorzitter, voor een periode van drie jaar. Dhr. Woods komt van de Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) in de UK.

Frankrijk De Franse registratieautoriteit wordt gereorganiseerd en krijgt een sterke focus op de veiligheid van geneesmiddelen. Tevens wordt de naam gewijzigd in “National Agency of Drugs Safety”. Er is in Europa een trend te zien van politieke invloed op de benefit/risk discussie. Het Nederlandse College vindt het niet wenselijk om zich alleen

te richten op veiligheid van geneesmiddelen, en de werkzaamheid hieraan ondergeschikt te maken.

Limitering paracetamol 500 mg verpakkingsgrootte met UAD status In de 729e Collegevergadering van 24 februari 2011 heeft het College voor een aantal niet-recept-plichtige NSAIDs in vaste combinaties de afleverstatus definitief vastgesteld. Met deze besluiten heeft het College de beleidslijn van

verpakkingsgrootte als instrument voor risicobeheersing nogmaals bevestigd. In dezelfde Collegevergadering heeft het College ook besloten de lijn van maximaliseren van de verpakkingsgrootte zoals die is gehanteerd voor de NSAID’s, door te trekken als instrument voor risicobeheersing voor paracetamol in het UAD kanaal. Op 29 juni 2011 organiseerde het College de consultatiebijeenkomst ‘limiet verpakkingsgrootte 500 mg paracetamol bevattende geneesmiddelen met de UAD

afleverstatus’. Tijdens de consultatiebijeenkomst gaven onder andere vertegenwoordigers van de farmaceutische industrie, drogisten, apothekers en IGZ hun visie op het voorgenomen besluit. Uit de discussie kwam naar voren dat het voorgenomen besluit van het College een aantal praktische en inhoudelijke vragen opriep. Zo werd duidelijk gemaakt dat het voorstel van 48 stuks praktisch lastig uitvoerbaar is omdat de strips veelal uit 10

tabletten bestaan. De betrokken partijen stelden daarom voor het aantal tabletten te verhogen naar een veelvoud van 10 en stelden een maximum van 50 voor. Tevens vroeg men zich af waarom het College had gekozen voor uitsluitend een beperking van de UAD-verpakkingsgrootte en niet voor een integrale benadering zoals bij de NSAID's, waarbij ook de AV-afleverstatus werd beoordeeld. Ook werd de vraag gesteld waaruit de wetenschappelijke onderbouwing bestond en wat de motivatie was bij het besluit. Deze punten zijn tijdens de bijeenkomst besproken en

maakten ook duidelijk dat er behoefte is aan de motivatie die ten grondslag ligt aan het besluit van het College zodat een goede inhoudelijke discussie kan worden gevoerd omtrent dit besluit. De voorzitter stelt voor om aan de wens tegemoet te komen om de volledige motivatie te vernemen bij het voorgenomen besluit van het College over het aanpassen van de verpakkingsgrootte en de wens om voorafgaand aan het definitieve besluit van het College hierover met het College van gedachten te

wisselen. Op basis hiervan wordt voorgesteld om in de Collegevergadering van 1 september 2011 een voorgenomen besluit te nemen, voorzien van de motivatie. Hierna krijgen de betrokken partijen de gelegenheid hun zienswijze kenbaar te

maken. Het definitieve besluit wordt genomen in de Collegevergadering van 24 november 2011. Het College is het eens met dit voorstel.

Agendapunt 1.4.a Overzicht juridische zaken

De Raad van State heeft uitspraak gedaan in de zaak met de heer Kortekaas betreffende de NSAID’s. Het CBG is in het gelijk gesteld, het hoger beroep is afgewezen. De heer Kortekaas kan als individuele apotheker geen belanghebbende zijn.


Bij de rechtbank is beroep aangetekend tegen de beslissingen op bezwaar betreffende Abnoba Viscum, Oralgen Mijten en Oralgen Pollen.

Agendapunt 1.4.b Overzicht juridische procedures en Wob verzoeken 2010 Een overzicht van het aantal gestarte, lopende en afgeronde juridische procedures en Wob verzoeken in het jaar 2010 is gepresenteerd. Het College wil graag een overzicht ontvangen van de indieners van de Wob verzoeken.

Agendapunt 1.4.c Ervaring met Quality by Design

Een van de kwaliteitsbeoordelaars geeft een presentatie over de ervaringen met Quality by Design.

Agendapunt 2 Bezwaarschriftencommissie

Agendapunt 2.a Beslissing op bezwaar Wob verzoek Articaïne

In de 735e Collegevergadering is besloten dat de Periodic Safety Update Reports (PSUR’s) kunnen worden gezien als ‘meldingen’, en zullen worden verstrekt, alsmede de beoordelingsrapporten, ontdaan van alle vertrouwelijke informatie. Het College

heeft in de 735e Collegevergadering het advies van de bezwaarschriftencommissie niet overgenomen. De bezwaarschriftencommissie is verzocht het advies te herzien. Bij het opstellen van het aangepaste advies blijkt dat een firma een aantal PSURs niet heeft ingediend. In de geagendeerde notitie wordt de vraag voorgelegd of deze missende PSURs moeten worden opgevraagd bij de firma. Tevens is gesproken over de vraag of het College erop moet toezien of een firma de PSURs daadwerkelijk

indient.

De verschillende scenario’s dienen verder te worden uitgewerkt voordat het College een beslissing kan nemen over de vragen uit notitie.


Agendapunt 3 Producten

Agendapunt 3.1 Producten Europees (NL = (Co)-Rapporteur of NL = RMS) Agendapunt 3.1.a Esmya

Productnaam Esmya

Werkzaam bestanddeel

ulipristal acetaat

Farmaceutische

vorm en sterkte

tablet, 5 mg

Indicatie Treatment of symptoms (heavy uterine bleeding and/or pain) in patients with uterine fibroids who are eligible for surgery, or when surgery is not appropriate.

ATC-code Nog niet toegekend

Procedure Centrale procedure: Rapporteur = Zweden, Co-Rapporteur = Nederland

RVG-nummer 108875

Zaaknummer 184459

Het betreft de 2e ronde van een aanvraag via de centrale procedure. Module 3, chemisch – farmaceutisch

Er zijn geen aanvullende opmerkingen.

Module 4, experimenteel – farmacologisch – toxicologisch In dierstudies is de veiligheid langer dan drie maanden niet aangetoond.

Module 5, klinisch – farmacologisch Er waren twee major objections voor de werkzaamheid en één voor de veiligheid. Er

werd geen verschil gezien tussen het geneesmiddel en placebo op het gebied van werkzaamheid (eindpunt: pijn) en de firma is gevraagd dit beter te discussiëren. Uit

de nieuwe data die de firma heeft aangeleverd is het verschil nog steeds niet overtuigend genoeg om de indicatie op te nemen. Het voorstel is om de indicatie aan te passen naar “symptomatic treatment”. Een groot deel van de geplande operaties werd uiteindelijk afgezegd. Dit is mede

ingegeven door het inclusiecriterium van de firma, waarbij vrouwen zijn geselecteerd die op basis van de richtlijnen als eerstelijns behandeling een operatie nodig zouden hebben, maar ze hebben het niet allemaal gekregen. Het is een chronische ziekte waarbij niet iedereen geopereerd wordt. Nu heeft de firma dit beter onderbouwd. Er is nog geen verschil zichtbaar met de placebogroep, maar dit was ook niet het doel van de studie, en bij andere studies voor GNRH agonisten is dit ook niet gezien,

tenzij de studies zeer groot waren. Daarom wordt dit niet gezien als een probleem. De bloeding en de myoomgrootte nemen vrijwel direct sterk af. Het effect op de myoomgrootte is iets minder dan bij de GNRH agonist die als comparator wordt gebruikt, maar het effect houdt wel langer aan. In eerdere rapporten is een major objection opgevoerd over de veiligheid omdat er

geen data waren langer dan drie maanden. Er is nu discussie of deze major objection

gehandhaafd moet blijven omdat de firma het gebruik wil maximaliseren tot drie maanden. Een andere optie is om deze major objection te laten vervallen, en dit punt op te nemen in het Risk Management Plan (RMP). Vanuit het College wordt opgemerkt dat het middel in de praktijk langer dan drie maanden zal worden gebruikt. De firma vraagt drie maanden gebruik aan, maar dit is niet realistisch. Indien de patiënt stopt na drie maanden gebruik zal het myoom

weer even groot worden, en er zal een goede opvolging van de veiligheid moeten komen. Er zijn geen veiligheidsdata van gebruik langer dan drie maanden. Het lijkt er nu op dat de studieduur de indicatie bepaalt, en dit is een ongewenste situatie. De


indicatie zou moeten worden gewijzigd naar “indien het gebruik wordt voor een operatie”, en anders zijn langdurige data nodig.

Het RMP geeft geen oplossing voor de discussie, aangezien het alleen mogelijkheden biedt tot patiënten volgen en via risicominimalisatie proberen problemen te voorkómen. Hoeveel voorlichtingsmateriaal er ook zal worden gepubliceerd, het zal niet voorkómen dat de behandelduur in de klinische praktijk langer zal zijn dan drie maanden. De beoordelaar licht toe dat de drie maanden duur is ingegeven door de GNRH

agonisten, die geïndiceerd zijn voor pre-operatieve behandeling en bij deze geneesmiddelen is in de indicatie de behandeltermijn van maximaal drie tot zes maanden opgenomen. De firma is daarom begonnen met een onderzoekstermijn van drie maanden. Vanuit het College wordt hierop gereageerd dat de klinische relevantie van drie

maanden behandelen niet duidelijk is, en dit wordt als een major objection opgevoerd.

Conclusie

Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel.

Er is onvoldoende bekend wat de benefit/risk balans is bij gebruik langer dan drie maanden, terwijl wordt voorzien dat het middel in de praktijk langer dan drie maanden zal worden gebruikt. Daarbij is onvoldoende onderbouwd wat de klinische relevantie is van drie maanden gebruik.


Agendapunt 3.1.b Inspra

Productnaam Inspra 25, Inspra 50


eplerenone

Farmaceutische vorm en sterkte

filmomhulde tablet

Indicatie Adjuvans aan de standaardtherapie, geïndiceerd voor reductie van het risico van cardiovasculaire mortaliteit en morbiditeit bij stabiele patiënten met linker-ventrikeldisfunctie (LVEF ≤ 40%) en klinisch bewijs van hartfalen na een recent myocardinfarct.

ATC-code C03DA04

Procedure Wederzijdse erkenningsprocedure: Reference Member State = Nederland

RVG-nummer 29963/4

Zaaknummer 207864

Het betreft de 1e ronde van een variatie via de wederzijdse erkenningsprocedure. Het betreft een uitbreiding van de indicatie met ‘to reduce the risk of mortality and

morbidity in patients with NYHA class II (chronic) heart failure and left ventricular systolic dysfunction (LVEF ≤35%) in addition to standard optimal therapy’. Module 4, experimenteel – farmacologisch – toxicologisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen.

Module 5, klinisch – farmacologisch De firma heeft één studie ingediend die voortijdig is gestopt vanwege de werkzaamheid. De firma heeft aangetoond dat het middel bovenop de standaardtherapie de incidentie van cardiovasculaire mortaliteit en ziekenhuisopname vermindert. De werkzaamheid is voldoende aangetoond, het probleem zit in de veiligheid. Van eerder geregistreerde vergelijkbare middelen is bekend uit de klinische praktijk dat er een probleem is met hyperkaliëmie. Het Risk

Management Plan (RMP) is daarom extra belangrijk: in plaats van een driejaars cyclus voor het indienen van de PSUR’s gaat de firma terug naar een

zesmaandelijkse cyclus, waarbij vooral op kalium wordt gelet. Hyperkaliëmie zal gemonitoord worden in de PSUR’s en wordt vermeld als waarschuwing in de productinformatie Vanuit het College wordt opgemerkt dat de indicaties overlappen, en er staan studies

in plaats van een duidelijke indicatie voor een dokter. Het College stelt enkele aanvullende gedetailleerde vragen over de indicatie en de studies. Het voorstel is om het getal van de LVEF niet te noemen, omdat het niet duidelijk is waarom dit in de indicatie genoemd dient te worden. De dosis aanpassing bij milde nierfunctie (GFR tussen 60 en 90 mL per minuut per 1.73 m2) is niet zo gebruikt bij de oorspronkelijke indicatie. Het is in de klinische

praktijk een onhandige maat want de behandelaar ziet alleen dat de GFR boven de 60 is, maar niet hoeveel het is. De beoordelaar geeft aan dat “mild nierfalen” uit de contra-indicaties is gehaald, en dat dit een van de bezwaren is. Vanuit het College wordt opgemerkt dat er ook iets zou moeten worden vermeld over natriumretentie en extracellulair vochtvolume, dat belangrijk is bij deze aandoening, omdat het bepaalt of er meer hyperkaliëmie komt. De beoordelaar neemt hier een

vraag over op.

Conclusie

Het College is positief ten aanzien van deze indicatie. De firma dient de hyperkaliëmie goed te volgen in het Risk Management Plan (RMP), omdat dit een bekend probleem is bij dit type geneesmiddelen.


Agendapunt 3.1.c Kombyglyze (voorheen Gluality)

Productnaam Komboglyze


saxagliptin + metformine


filmomhulde tabletten

Indicatie Komboglyze is indicated as an adjunct to diet and exercise to improve glycaemic control in adult patients aged 18 years and older with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on their maximally tolerated dose of metformin alone or those

already being treated with the combination of saxagliptin and metformin as separate tablets.

ATC-code A10BD10

Procedure Centrale procedure: Rapporteur = Nederland, Co-Rapporteur =

Noorwegen

RVG-nummer 108095, 108097

Zaaknummer 168309

Het betreft de 2e ronde van een aanvraag via de centrale procedure. Module 3, chemisch – farmaceutisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 4, experimenteel – farmacologisch – toxicologisch


Module 5, klinisch – farmacologisch De major objections uit de 1e ronde zijn opgelost. Er waren enkele vragen over het effect op het HbA1c na twaalf weken. Bij het geneesmiddel zelf was een goede daling zichtbaar, maar ook in de placebogroep werd een daling waargenomen waardoor het verschil erg klein werd. De firma heeft

een aantal andere oude studies overlegd uit het dossier van saxagliptin, waarbij ook op langere termijn zichtbaar is dat de combinatie werkzaam is. Hierdoor vervalt de

major objection. Bij de switch indicatie waren kinetische bezwaren, deze zijn nu opgelost. De firma heeft nu een nieuwe studie overgelegd, waarin wordt aangetoond dat 2 maal daags 2.5 mg saxagliptin en 1 maal daags 5 mg saxagliptin equivalent zijn. Het finale studierapport dient nog te worden ingeleverd; nu is alleen de samenvatting

ingediend. Vanuit het College wordt gevraagd hoe moet worden omgegaan met ontbrekende data. Er is maar één sensitivity analyse gedaan, kan de firma er niet meer aanleveren? De beoordelaar licht toe dat de firma in eerste instantie een LCOF (last observation carried forward) analyse heeft gedaan, die onvoldoende was. Nu heeft de

firma een worst-case scenario analyse gedaan, waartegen de beoordelaar geen bezwaren heeft. Dit wordt duidelijker in het rapport geformuleerd.

Conclusie

Het College is positief ten aanzien van dit geneesmiddel.


Agendapunt 3.1.d Agendapunt vervallen.

Agendapunt 3.2 Producten Europees (overigen) Agendapunt 3.2.a Romidepsin Celgene

Productnaam Romidepsin Celgene 6-9-2012: De productnaam is tussentijds gewijzigd in Istodax


romidepsin


5 mg/ml powder and solvent for concentrate for solution for infusion

Indicatie Romidepsin Celgene is indicated for treatment of adult patients with peripheral T-cell lymphoma (PTCL) that has relapsed after or become refractory to at least one prior therapy.

ATC-code LO1XX39

Procedure Centrale procedure: Rapporteur = Denemarken, Co-Rapporteur = Frankrijk

RVG-nummer 109593

Zaaknummer 205734

Het betreft de 1e ronde van een aanvraag via de centrale procedure.

Module 3, chemisch – farmaceutisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen. Module 4, experimenteel – farmacologisch – toxicologisch Bij een dergelijke stof wordt genotoxiciteit verwacht, maar dit is niet gezien. Het middel beïnvloedt op indirecte manier door de histonen de proliferatie. Er dient een waarschuwing in de productinformatie te worden opgenomen over de

teratogeniciteit.

Module 5, klinisch – farmacologisch Beide Rapporteurs zijn negatief. De belangrijkste reden is dat er een studie is gedaan met 175 patiënten waarbij geen controlearm is meegenomen. Rate of complete response is als eindpunt gehanteerd, terwijl een Progression Free Survival (PFS) of Overall Survival (OS) de voorkeur heeft. In het eindpunt rate of complete response is

een respons gezien van 26,2%, waarbij onbekend is of dit een goede of slechte hoeveelheid is vanwege het ontbreken van een controlearm. Vanuit het College wordt opgemerkt dat het voor deze aandoening relatief grote studies zijn, en dat een controlearm hierin had kunnen worden meegenomen. Het zijn onvoldragen data. De beoordelaar voegt toe dat het een combinatie is van allerlei verschillende

tumoren, waarbij er een prognoseverschil tussen de tumoren is. Met name tumoren met een ALK positieve status hebben een betere prognose. Dit wordt nog toegevoegd aan het rapport. Vanuit het College wordt opgemerkt dat in de productinformatie staat dat er bij de ouderen geen dosisaanpassing is. Er zijn twijfels zijn of de kinetiek in ouderen wel

voldoende is bestudeerd, met name de eliminatie en excretie. Het is de vraag of het

voldoende onderbouwd is om die opmerking in de productinformatie op te nemen, ook gezien het kleine aantal patiënten. De beoordelaar antwoordt dat het een beperkt dossier is wat betreft kinetiek, en dat de dosisaanpassing voor ouderen nog nader moet worden bekeken.

Conclusie

Het College is negatief over dit geneesmiddel. De werkzaamheid en veiligheid zijn onvoldoende aangetoond.


Agendapunt 3.2.b Octagam 5% en 10 %

Productnaam Octagam 5% en 10 %


Humaan normaal immunoglobuline IVIg


Oplossing voor infusie 10% / 5%

Indicatie Substitutietherapie bij: Primaire immuumziekten, zoals: - congenitale

gammaglobulinemie en hypogammaglobulinemie - normale variabele immunodeficiëntie - ernstige

gecombineerde immunodeficiëntie - syndroom van Wiskott- Aldrich

Myeloom of chronische lymfatische leukemie met ernstige secundaire hypogammaglobulinemie en herhaaldelijk optredende infecties.

Kinderen met congenitale AIDS en herhaaldelijk

optredende infecties.

Immunomodulerend effect Idiopathische trombocytopenische purpura (ITP) bij

kinderen of volwassenen met een hoog risico op bloedingen of vóór een chirurgische ingreep om het aantal bloedplaatjes te corrigeren.

Syndroom van Guillain-Barré

Ziekte van Kawasaki Allogene beenmergtransplantatie

ATC-code J06BA02

Procedure Wederzijdse erkenningsprocedure/Nationale procedure: Reference Member State = Duitsland

RVG-nummer 104459 / 18396

Zaaknummer 217234; 217266

Dit agendapunt is niet besproken. Het betreft de uitvoering van de Commissie Beschikking om de schorsing op te heffen, daarover is geen discussie nodig.


Agendapunt 3.2.c Nimenrix

Productnaam Nimenrix


Neisseria meningitidis serogroup A polysaccharide 5 micrograms Neisseria meningitidis serogroup C polysaccharide 5 micrograms

Neisseria meningitidis serogroup W-135 polysaccharide 5 micrograms Neisseria meningitidis serogroup Y polysaccharide 5 micrograms

Farmaceutische

vorm en sterkte

Poeder en oplosmiddel voor oplossing voor injectie

Indicatie Nimenrix is indicated for active immunization of individuals from 12 months of age against invasive meningococcal diseases caused by Neisseria meningitidis serogroups A, C, W-135 and Y (see section 5.1).

ATC-code J07AH08

Procedure Centrale procedure: Rapporteur = Verenigd Koninkrijk, Co-Rapporteur = Noorwegen

RVG-nummer 109648

Zaaknummer 206975


Module 3, chemisch – farmaceutisch De Co-Rapporteur heeft een other concern over de immunogeniciteitstudies die men ook in de houdbaarheidstudies wil hebben. Bij de houdbaarheidstudies zijn de gewone biochemische tests voldoende om de stabiliteit vast te stellen. Het is een stabiel product waar geen additionele immunogeniciteitstudies voor nodig zijn. Het College is het eens met deze opmerking van de beoordelaar.

Module 4, experimenteel – farmacologisch – toxicologisch Er zijn geen aanvullende opmerkingen.

Module 5, klinisch – farmacologisch

Het is een tetravalent meningokokken vaccin met een uitgebreid dossier en goede immunogeniciteitstudies. Voor kinderen vanaf twee jaar is het middel acceptabel op basis van de studies. Voor kinderen tussen de twaalf maanden en de twee jaar

bestaan twijfels of de immunogeniciteit assay die is gebruikt (rabbit assay) gevoelig genoeg is om bij deze leeftijdsgroep de werkzaamheid aan te tonen. Hier wordt een major objection over gesteld, ook door de Co-Rapporteur. Bij deze leeftijdscategorie is ook niet zeker of één dosis voldoende is, of dat er twee nodig zijn. Er zijn op dit moment weinig studiegegevens die daar opheldering over kunnen geven, daar moet de firma meer informatie over indienen.

Vragen / opmerkingen vanuit het College: Waarom staat er vaak “de leeftijdscategorie tussen 1 en 2 jaar” in plaats van

“tussen 0 en 2 jaar”? De beoordelaar antwoordt dat jonge kinderen nog antistoffen van de moeder hebben die kunnen interfereren, en er bestaat al een vrij vol

vaccinatieprogramma voor die leeftijd. Dit vaccin zal niet gebruikt worden in

kinderen jonger dan 1 jaar. Is de reactie op tetanus toxoïde ook gecheckt? Dit is het dragereiwit, maar als

daar ook een antistof reactie op volgt dan kan het in plaats van de tetanus of op een of andere manier daarmee integreren. De beoordelaar zal dit nakijken.

Het programma is opgebouwd rondom antistofvorming en er wordt geen werkzaamheid aangetoond. Is dit voldoende?

De beoordelaar antwoordt dat dit voor deze aanvraag voldoende is, omdat de ziekte te weinig voorkomt om werkzaamheidstudies voor uit te voeren. Een vergelijkbaar vaccin (Menveo) is ook goedgekeurd op basis van immunogeniciteitstudies.


Het College discussieert of dit niet tot problemen gaat leiden, bijvoorbeeld bij mensen met complement stoornissen, en of dit wel vergelijkbaar is met Menveo.

De beoordelaar bevestigt dat het vergelijkbaar is voor wat betreft conjugatie. Waarom is voor een leeftijdsgrens van 55 jaar gekozen in de productinformatie?

Volgens de indicatie kan het middel tot op grote leeftijd worden gegeven. Het zou wel moeten worden onderzocht of het nog werkzaam is boven de 55 jaar, omdat de werkzaamheid T-cel afhankelijk kan zijn. De beoordelaar stelt voor om in de productinformatie te melden dat er geen ervaring is in mensen boven de 55 jaar, en zal een vraag stellen aan de firma

over de werkzaamheid in deze leeftijdsgroep.

Conclusie

Op dit moment is het College gegeven de beschikbare gegevens en inzichten nog niet overtuigd van een positieve benefit/risk balans van dit geneesmiddel. In de leeftijdscategorie van 1-2 jaar is twijfel of de gebruikte assay de werkzaamheid voldoende aantoont, en het is onzeker of er één of twee doses nodig zijn.

Boven de leeftijd van twee jaar is de werkzaamheid voldoende aangetoond.


Agendapunt 3.2.d Velcade

Productnaam Velcade


bortezomib


poeder voor oplossing voor injectie, 3,5 mg

Indicatie Velcade in combination with melphalan and prednisone is indicated for the treatment of patients with previously untreated multiple myeloma who are not eligible for high-dose chemotherapy with bone marrow transplant.

Velcade is indicated as monotherapy for the treatment of progressive multiple myeloma in patients who have received at least 1 prior therapy and who have already undergone or are unsuitable for bone marrow transplantation.

ATC-code L01XX32

Procedure Centrale procedure: Rapporteur = Italië, Co-Rapporteur =

Finland

RVG-nummer 109592

Zaaknummer 205723

Het betreft de 1e ronde van een nieuwe toedieningsvorm (line extension) via de centrale procedure. De subcutane toediening wordt een alternatief voor de intraveneuze toediening.

Module 3, chemisch – farmaceutisch Vanuit het College wordt gevraagd waarop de claim is gebaseerd dat de spuit na reconstitutie maar maximaal acht uur houdbaar is. Met deze beperkte houdbaarheid is het niet mogelijk om deze oplossingen een dag voor toediening te bereiden, wat zeer wenselijk is omdat dit geneesmiddel ook in een thuissituatie wordt gebruikt. De beoordelaar zal de claim in de productinformatie controleren vanuit kwaliteitsstandpunt.

Vanuit het College wordt opgemerkt dat er een etiket op de flacon zit waarop staat

dat het voor subcutaan gebruik is (inclusief instructies voor de bereiding), maar dit etiket kan worden verwijderd waarna er staat dat het voor intraveneus gebruik is (inclusief instructies voor de bereiding). Dit is niet acceptabel. De firma zou op het etiket alleen de hoeveelheid stof per flacon moeten vermelden en dat het geneesmiddel voor subcutaan en intraveneus gebruik is, en de verschillende

verdunningen voor beide toedieningroutes (subcutaan en intraveneus) in de productinformatie moeten vermelden. De case manager zal bekijken of dit acceptabel is.

Module 5, klinisch – farmacologisch Er is geen formeel wetenschappelijk gegeven maar er zijn wel twee bijeenkomsten

geweest met de Rapporteurs. De firma heeft een farmacokinetiek studie en een klinische studie uitgevoerd om aan te tonen dat de intraveneuze en de subcutane toediening gelijk zijn voor wat betreft werkzaamheid en veiligheid.

In de farmacokinetiek studie is de AUC vergelijkbaar, de Cmax na subcutane

toediening is lager. Vanuit het College wordt gevraagd of het de Cmax of de AUC is die voor de werkzaamheid zorgt. De Cmax is namelijk lager, maar de curve loopt langer en breder door dan bij de IV toediening. Het is niet duidelijk hoe moet worden aangetoond dat deze twee toedieningsvormen gelijk zijn, temeer om de data van de biologische beschikbaarheid niet zijn ingediend. Indien de firma had beargumenteerd dat de AUC de drijver is voor de farmacodynamiek, had de firma aangetoond dat beide toedieningroutes vergelijkbaar zijn.

Naast de farmacokinetiek studie heeft de firma ook een klinische studie overlegd. Hierin heeft firma het overall responsgetal als eindpunt genomen. Dit is geaccepteerd door de Rapporteurs en de beoordelaar is hierin meegegaan, mits dit ondersteund


wordt door de secundaire eindpunten, met name één jaar Overal Survival (OS) en de Progression Free Survival (PFS) moeten positief zijn.

Er was geen significant verschil in PFS, maar de OS data waren nog niet beschikbaar en deze moeten nog worden ingediend voordat een definitieve conclusie kan worden getrokken. Verder is er een probleem met de PFS in de subcutane groep, daar is het percentage personen dat gesensord wordt veel hoger dan bij de intraveneuze groep. De Rapporteur vraagt de firma om het verschil uit te leggen: waarom zijn mensen gesensord en op wat voor moment? Indien dit aan het eind is, zou het ook kunnen

dat bij de subcutane toediening mensen langer doorgevolgd zijn, en daardoor wegvallen. Er zijn vragen over de non-inferiority, de gehanteerde marge is niet helder, en de resultaten in de twee armen zijn bijna identiek.

Het is onduidelijk wat de klinische studie toevoegt aan de resultaten van de

farmacokinetiek studie, maar de gegevens kunnen eenmaal aanwezig niet worden genegeerd.

Het veiligheidsprofiel lijkt vergelijkbaar. De subcutane toediening lijkt iets beter getolereerd te worden dan de intraveneuze toediening, dat kan komen omdat de Cmax lager is.

Conclusie

Op dit moment is het College gegeven de beschikbare gegevens en inzichten nog niet overtuigd van een positieve benefit/risk balans van deze nieuwe toedieningsvorm voor dit geneesmiddel. De rationale achter de subcutane toedieningsvorm is voldoende beargumenteerd. Er resteren enkele vragen over o.a. de klinische relevantie van het verschil in Cmax en

de gehanteerde marge voor non-inferiority.


Agendapunt 3.2.e Revestive

Productnaam Revestive


teduglutide


lyophilized powder for injection 5 mg

Indicatie Indicated for the treatment of adult patients of short bowel syndrome

ATC-code A16 AX 08

Procedure Centrale procedure: Rapporteur = Denemarken, Co-Rapporteur = Duitsland

RVG-nummer 109611

Zaaknummer 206217


Module 3, chemisch – farmaceutisch Vanuit het College wordt gevraagd waar het op gebaseerd is dat het product maar

drie uur houdbaar is na reconstitutie. Dit zou grote consequenties hebben voor de toepassing. Een grotere marge zou beter zijn. De case manager kijkt dit na. Verder waren er alleen other concerns over de kwaliteit.

Module 4, experimenteel – farmacologisch – toxicologisch Er zijn opmerkingen over carcinogeniteit, hier wordt een vraag over gesteld.


Opmerkingen van de beoordelaar: Het is onduidelijk of het middel een klinisch relevant effect heeft. Het eindpunt is

vermindering van het volume van parenterale voeding voor de patiënten die dit nodig hebben. Dit eindpunt is lastig klinisch te interpreteren. Een klinisch relevant eindpunt zou wel zijn dat patiënten een dag minder parenterale voeding nodig

hebben. Er is geen dosis-effect relatie: de hoogste dosering is niet werkzamer, of doet het

soms zelfs slechter dan de placebo, terwijl lagere doseringen wel een effect laten zien.

Er zijn aanzienlijke bijwerkingen, die in een kwart van de patiënten leiden tot het stoppen van de studie. Er zijn ook onzekerheden over de bijwerkingen aangezien het een groeifactor is: tumorinductie behoort tot de mogelijkheden. Er zijn nog

veel opmerkingen over het Risk Management Plan. Opmerkingen vanuit het College: Het hele dossier maakt geen stabiele indruk. Het primaire eindpunt wordt tijdens

en aan het eind van de studie gewijzigd. Tevens is de productie van dit geneesmiddel tijdens de studies gewijzigd, waardoor onduidelijk is wat de

patiënten gebruikt hebben. Er zijn wel voldoende data om het oorspronkelijke primaire eindpunt te

beoordelen, en deze zijn ook statistisch significant. De methodologische problemen worden erkend, maar zijn geen reden om dit als een major objection op te voeren. Deze major objection van de Rapporteur wordt niet ondersteund.

De firma claimt dat nutriënten beter worden opgenomen, maar dat is niet

aangetoond in de studies. Er zou een duidelijk betere opname van voeding

moeten zijn, waarbij zichtbaar is dat er minder voeding in de ontlasting terecht komt. Dit zou een beter eindpunt zijn, want het is wel het effect dat het middel zou moeten hebben: dat vet, suikers en eiwitten beter opgenomen worden en patiënten van de parenterale voeding af kunnen worden gehaald. Tevens moet de vochtopname verbeteren, want de watermoleculen gaan met de nutriënten mee.

Veiligheid: het is de vraag hoe de poliepvorming in de darmen wordt gecontroleerd, zeker omdat deze mensen maar een kort stukje darm hebben.

Dierproeven lijken erop te wijzen dat het middel beter werkt bij patiënten die deze ziekte net hebben, terwijl de studie is uitgevoerd in patiënten die al langere tijd parenterale voeding gebruiken. Gezien de veiligheidsproblemen is het echter


niet wenselijk om dit geneesmiddel te gebruiken in patiënten waarbij de ziekte net zichtbaar wordt.

Conclusie

Het College is negatief ten aanzien van dit geneesmiddel. Er zijn twijfels over de werkzaamheid en de veiligheid. Belangrijke bezwaren zijn de klinische relevantie van de onderzochte eindpunten, de dosis-effect relatie en de ernstige bijwerkingen.


Agendapunt 3.2.f Agendapunt vervallen

Agendapunt 3.2.g Agendapunt vervallen Agendapunt 3.2.h Prevenar 13

Productnaam Prevenar 13


Pneumokokkenpolysacharidenconjugaatvaccin (13-valent, geadsorbeerd)

Farmaceutische

vorm en sterkte

suspensie voor injectie

Indicatie Active immunisation for the prevention of invasive disease, pneumonia and acute otitis media caused by Streptococcus pneumoniae in infants and children from 6 weeks to 5 years of age. See sections 4.4 and 5.1 for information on protection

against specific pneumococcal serotypes.

ATC-code J07AL02

Procedure Centrale procedure: Rapporteur = Zweden, Co-Rapporteur = België

RVG-nummer 104332

Zaaknummer 188856

Het betreft de 2e ronde van een variatie via de centrale procedure.

Het betreft een uitbreiding van de indicatie met “volwassenen >50 jaar ter preventie van longontstekingen”.


Dit geneesmiddel is geregistreerd voor de vaccinatie in kinderen op basis van immunogeniciteitdata, omdat daar een correlaat van protectie is. Bij ouderen is echter niet bekend welke immunogeniciteitparameters correleren met bescherming.

Indien vergelijkbare immunogeniciteit is aangetoond in ouderen, is dit minder relevant omdat er geen officieel vastgesteld correlaat van protectie is. Bovendien

wordt de gebruikte functionele antilichaam test ook niet voor de kinderen gebruikt om correlatie van bescherming aan te tonen. Er zijn werkzaamheiddata nodig om aan te tonen dat het vaccin daadwerkelijk beschermt tegen longontsteking. Momenteel loopt er een dergelijke studie, de CAPiTA studie (Community Acquired Pneumonia Immunization Trial in Adults). De gegevens van deze studie kunnen worden

afgewacht om te kijken of er correlatie met bescherming is. In de toekomst kan dan een ander vaccin op immunogeniciteitdata worden beoordeeld. Het is officieel niet bekend of bij 1 microgram per ml voldoende bescherming optreedt, maar er kan worden beredeneerd dat dit wel het geval is uit massale testen en het is bekend wat een goede respons is, dus er is een ondergrens om een

beschermende titer te hebben. Er is discussie vanuit het College waarom het ene vaccin wel op basis van immunogeniciteitdata wordt geregistreerd, en het andere niet. Enerzijds wordt er gereageerd dat een effectiviteitstudie niet reëel is, aangezien er ieder jaar andere serotypes van de ziekte rondwaren. Immunogeniciteitdata zijn betrouwbaarder. Nog

betrouwbaarder zou zijn om per serotype te kijken of het middel werkt na

experimentele infectie, maar dat is onethisch. Het zijn vaak co-infecties en het kan dat niet alle serotypes zijn gedekt. De beoordelaar geeft aan dat in principe werkzaamheiddata nodig zijn. Indien het niet mogelijk is om een effectiviteitstudie op te zetten (bv omdat de ziekte een te lage prevalentie heeft) dan kan de firma terugvallen op immunogeniciteitdata. Indien eenmaal een correlaat van protectie is vastgesteld, is het vervolgens mogelijk een vaccin op basis van immunogeniciteitdata te registreren.

Het College is het eens met de beoordelaar dat de effectiviteitstudie moet worden afgewacht, omdat een vaccin een bewezen werking moet hebben.


Conclusie Het College is negatief ten aanzien van deze indicatie. Bij ouderen is niet bekend

welke immunogeniciteitsparameters correleren met bescherming. Er loopt een studie voor werkzaamheid, deze wordt afgewacht.


Agendapunt 3.2.i Methotrexaat Sandoz

Productnaam Methotrexaat Sandoz 20 mg/ml oplossing voor injectie


methotrexaat


oplossing voor injectie, voorgevulde spuit

Indicatie Active rheumatoid arthritis in adult patients where treatment with disease modifying antirheumatic drugs (DMARDs) is indicated.

Polyarthritic forms of severe, active juvenile idiopathic

arthritis (JIA) when the response to nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) has been inadequate

Severe forms of psoriasis vulgaris, particularly of the plaque type, which cannot be sufficiently treated with conventional therapy such as phototherapy, PUVA, and retinoids, and severe psoriatic arthritis.

ATC-code L01BA01

Procedure Wederzijdse erkenningsprocedure: Reference Member State = Duitsland

RVG-nummer 101493

Zaaknummer 194945

Het betreft de 1e ronde van een variatie via de wederzijdse erkenningsprocedure. Het betreft een uitbreiding van de indicatie met

“Crohn’s disease: for patients who have steroid refractory or dependent Crohn’s disease, for patients with refractory Crohn’s disease who are intolerant of corticosteroid therapy, for patients with Crohn’s disease intolerant of or unresponsive to therapy with azathioprine or mercaptopurine, for patients with Crohn’s disease in whom surgery is inappropriate.

Chronic active ulcerative colitis”

Module 5, klinisch – farmacologisch Het middel wordt in de praktijk veel gebruikt voor de ziekte van Crohn, maar het laat

slechts beperkte werkzaamheid zien. De data van het gebruik in de praktijk en de literatuurdata zijn onvoldoende om te beoordelen wat het klinische effect is en welke voorgeschiedenis deze patiënten hebben met andere medicatie. Vanuit het College wordt opgemerkt dat er een Cochrane analyse is gedaan waar

wordt gezegd dat methotrexaat oraal niet werkt in deze indicatie, maar partenteraal methotrexaat zou wel een effect kunnen hebben. Methotrexaat zit qua werking in de regio van de prednison: het middel geeft wel klachtenvermindering, maar pakt niet echt de ontsteking aan. Wel bij reuma maar niet bij de ziekte van Crohn en ook niet bij colitis. Azathioprine en TNF-alfa blokkers zijn disease modifying maar methotrexaat is dat niet. Data met endoscopieën zouden

een uitkomst kunnen bieden om het effect op het slijmvlies te bestuderen. De firma heeft deze data niet, er zijn wel enkele abstracts beschikbaar. Methotrexaat wordt gebruikt als de TNF-alfa blokkers niet meer actief zijn en als azathioprine niet wordt getolereerd of niet actief is in de patiënt. Er is wel een plaats voor het middel, maar die is vrij klein en het middel is moeilijk te positioneren.

Conclusie

Op dit moment is het College gegeven de beschikbare gegevens en inzichten nog niet overtuigd van een positieve benefit/risk balans van deze indicatie. De data zijn van onvoldoende kwaliteit om te beoordelen wat het klinische effect is.


Agendapunt 3.3 Producten Nationaal

Agendapunt 3.3.a Agendapunt vervallen Agendapunt 3.3.b Canesten foot crème

Productnaam Canesten foot crème, crème 10 mg/g Canesten foot strooipoeder, strooipoeder 10mg/g


clotrimazol


crème, strooipoeder, 10 mg/g

Indicatie Tinea pedis (voetschimmel) veroorzaakt door dermatofyten (Trichophyton spp.). De strooipoeder is bedoeld voor ondersteuning en nabehandeling van de therapie met crème.

ATC-code D01AC01

Procedure Nationaal

RVG-nummer 23319, 08933

Zaaknummer 133454, 134088

Het betreft de 1e ronde van een aanvraag voor de wijziging van de afleverstatus (van UAD naar AV) via de nationale procedure.

Module 5, klinisch – farmacologisch Volgens de beoordelaar heeft de firma heeft aangetoond dat het product voldoet aan de voorwaarden voor AV-afleverstatus:

met de werkzame stof van het geneesmiddel is in de Gemeenschap of in de Verenigde Staten van Amerika ten minste vijf jaren ervaring is opgedaan als

werkzame stof van een geneesmiddel dat zonder recept verkrijgbaar is,

bij het gebruik van het geneesmiddel het risico op schade verwaarloosbaar is,

er zijn geen aanwijzingen zijn voor abnormaal gebruik,

het aantal eenheden per verpakking relatief gering is, en

de verpakking en de bijsluiter waarschuwen voor mogelijk risicovolle situaties.

De beoordelaar heeft een paar punten waarop de productinformatie dienen te worden aangescherpt, maar als dit gebeurt is het middel aanvaardbaar voor AV-status. Een van de Collegeleden is het hiermee oneens, omdat het middel niet voor de

behandeling van een acuut probleem is. De andere Collegeleden vinden dat het middel wel voldoet aan de voorwaarden voor de AV-afleverstatus.

Conclusie Het College is positief over de wijziging van afleverstatus naar AV, met uitzondering

van een Collegelid, die het hiermee oneens is en aan dit minderheidsstandpunt vasthoudt.


Agendapunt 4 Geneesmiddelenbewaking

Agendapunt 4.1 Producten in het kader van geneesmiddelenbewaking Agendapunt 4.1.a PhVWP-verslag 20-22 juni 2011

Het College heeft kennisgenomen van het verslag van de PhVWP en de daarin besproken onderwerpen. Graag verwijst het College voor verdere informatie

betreffende producten uit de centrale procedure naar het maandelijks rapport van de CHMP en voor alle overige producten naar het eigen verslag van de PhVWP.

Simvastatine en rabdomyolyse / myopathie De FDA heeft op 9 juni 2011 nieuwe restricties en waarschuwingen in de productinformatie van simvastatine 80 mg opgenomen, vanwege het risico op

rabdomyolyse en myopathie. Dit staat al uitgebreid in de Europese en Nederlandse productinformatie, maar het gaat nader bekeken worden of dit nog aanscherping

behoeft. Nicotinezuur en beroerte Er is een registratie van een monoproduct en een combinatieproduct. Een klinische studie met het monoproduct is gestopt vanwege het gebrek aan effectiviteit en het

optreden van beroerte. Het is de vraag of dit implicaties heeft voor het combinatieproduct. Ketoconazol: schorsing in Frankrijk Op 11 juli zal Frankrijk ketoconazol schorsen en vervolgens zal een art 31 arbitrageprocedure starten. In deze procedure wordt de benefit/risk balans van dit geneesmiddel beoordeeld. Het probleem is dat ketoconazol off-label wordt gebruikt

bij Cushing, waar het wordt gebruikt als een remmer. Voor de geregistreerde indicaties van ketoconazol zijn alternatieven beschikbaar. Ketoconazol zou moeten worden behouden voor de off-label indicatie. Er wordt gekeken wat de mogelijkheden hiervoor zijn. Vanuit het College wordt opgemerkt dat het een hele sterke remmer is van de steroïd synthese en dat het middel in Nederland preoperatief wordt gebruikt. Het is effectief en specifiek op de cortisol, maar geeft wel veel bijwerkingen. Het

staat in alle richtlijnen. Champix en agressie / suïcide Vanuit het College wordt gevraagd of er meer bekend is over varenicline (Champix). De beoordelaar geeft aan dat er discussies zijn geweest in de PhVWP in het kader van de herregistratie over agressie en het risico op suïcide. Er zijn geen nieuwe data naar voren gekomen. De productinformatie is twee jaar geleden aangepast op grond

van de studie.


Agendapunt 4.1.b Lareb Kwartaalbericht 2e kwartaal Er wordt waardering uitgesproken over het kwartaalbericht, met name over het

voorwoord waaruit goed af te lezen is wat de actualiteiten en ontwikkelingen zijn.

Agendapunt 4.1.c Lareb Kwartaalbericht commentaar Azathioprine en chromaturia

Het College zal dit signaal monitoren middels de routine farmacovigilantie activiteiten.

SSRIs en flushing, hot flushes en blushing Voor de geneesmiddelen die zijn geregistreerd via een nationale procedure of een Europese procedure waarbij NL als RMS optreedt, zal deze bijwerking worden meegenomen in de volgende update van de productinformatie. Voor die geneesmiddelen die zijn geregistreerd via een Europese procedure waarbij NL als CMS optreedt, zal het College dit signaal doorsturen aan de RMS.

Duloxetine en electric shock-like sensations Het College stuurt dit signaal door aan de Rapporteur.

Lacosamide Dit is al besproken op Europees niveau. De bijwerkingen suicidal ideation en suicide attempt worden opgenomen in de productinformatie. De CHMP opinie is beschikbaar, deze is nog niet omgezet in een Commissie Beschikking. Vanuit het College wordt gevraagd of de analyse van de suïcidepogingen en

uitvoeringen binnen de groep van de anti-epileptica zijn uitgevoerd, of dat het een vergelijking is met de totale database van alle meldingen. Lareb zal dit nog een keer vergelijken met alleen de anti-epileptica, als vervolganalyse.

Xenetix en ventricular fibrillation Het College is door Lareb via een brief eerder geïnformeerd over drie meldingen. Naar aanleiding daarvan zijn vragen aan de firma gesteld. Een laatste vierde

melding wordt momenteel beoordeeld. Vanuit het College wordt gevraagd of er een bepaalde conclusie aan dient te worden verbonden dat alle signalen uit hetzelfde ziekenhuis afkomstig zijn. Lareb antwoordt dat dit meestal een reden voor waakzaamheid is, maar in dit geval is er blijkbaar sprake van een extra oplettende behandelaar die een patroon heeft ontdekt.

Vanuit het College wordt opgemerkt dat een publicatie zou kunnen worden opgezet om andere behandelaars hiervan bewust te maken, of dat de Inspectie hiervan op de hoogte kan worden gesteld. Lareb geeft aan dat na bespreking in het College altijd intern wordt besproken wat publicatiewaardig is, in samenspraak met de melder.

Minocycline en eosinophilic pneumonia Deze bijwerking wordt meegenomen in de Europese harmonisatie procedures.

Vanuit het College wordt opgemerkt dat het advies van Lareb aan het College proactiever mag zijn, en de toon mag minder terughoudend zijn. Lareb staat bekend om haar expertise, en het College vertrouwt hierop. Lareb reageert hierop dat ze voorzichtig zijn met het College een kant op te sturen, maar dat ze graag gebruik maken van deze suggestie. Een discussie is reeds bij Lareb intern gaande om de adviezen explicieter en gedifferentieerder te maken.

Vanuit het College wordt gevraagd of er een reden is waarom sommige signalen pas na jaren gebruik komen.

Lareb heeft twee theorieën waarom de kans dat iets in Nederland wordt gemeld groter is dan gemiddeld: Nederland heeft een goed systeem van voorschijven. De signalen die doorkomen

zijn relevant, de signalen zijn interessant en hoogwaardig. Lareb bewaakt actief. De kans dat iets wordt gevonden is daarom groter.


Agendapunt 4.1.d Pioglitazon bevattende geneesmiddelen

Productnaam Actos, Glustin, Glubrava, Competact, Tandemact-


pioglitazon, pioglitazon/metformine, pioglitazon/glimepiride


---

Indicatie Type 2 diabetes

ATC-code A10BG03, A10BD05, A10BD06

Procedure Centrale procedure: Rapporteur = Ierland, Co-Rapporteur = Portugal

RVG-nummer ---

Zaaknummer 208963

Het betreft de 2e ronde van een arbitrageprocedure volgens artikel 20 via de centrale procedure. Onderwerp van deze arbitrageprocedure is een mogelijk risico op blaaskanker bij pioglitazon.

Pioglitazon heeft een aantal voordelen ten opzichte van andere bloedglucose

verlagende middelen. Het heeft een ander werkingsmechanisme en het middel kan ook gebruikt worden door patiënten met nierproblemen. Mocht dit geneesmiddel van de markt worden gehaald, kan het een probleem opleveren voor de mensen die niet reageren op insuline en zijn gecontraïndiceerd voor metformine. Preklinisch is aangetoond dat pioglitazon urineblaastumoren veroorzaakt. Op het

moment van registratie is dit niet grondig uitgezocht. Post-registratie is een heel onderzoeksprogramma uitgevoerd naar het mechanisme. Pioglitazon is niet-genotoxisch carcinogeen in rattenstudies, en dat lijkt nu bij de mens bevestigd te worden. Tot dusver stonden alleen oestrogenen bekend als niet-genotoxische carcinogenen in de mens. Vanuit het College worden de volgende opmerkingen gemaakt.

Pioglitazon is niet het enige bloedglucose verlagende middel dat gebruikt kan worden in patiënten met nierinsufficiëntie. Repaglinide en DPP-4 remmers

zijn ook geregistreerd voor het gebruik in patiënten met nierinsufficiëntie. Er is sprake van een consistent effect in de verschillende studies. Er zijn drie

studies, daarin wordt een relatief risico op blaaskanker van 1,22 waargenomen. Zo’n relatief risico zou niet verder bediscussieerd worden, indien er ook preklinisch geen effect gezien zou zijn.

De benefit/risk balans blijft positief als er een goede patiëntenpopulatie wordt gedefinieerd.

Conclusie

Gezien de preklinische en epidemiologische data onderkent het College dat er een

klein effect is, maar het College concludeert dat de benefit/risk balans van pioglitazon positief blijft indien er een goede patiëntenpopulatie wordt gedefinieerd.

Agendapunt 4.2 Overige zaken in het kader van geneesmiddelenbewaking

Agendapunt 4.2.a Suggesties voor de informatie in het Lareb kwartaalbericht

Vanuit Lareb wordt toegelicht dat er behoefte is ontstaan om transparanter te laten zien waar de organisatie zich mee bezig houdt. Iedere vorm van geheimzinnigheid werkt contraproductief voor het vertrouwen in het programma. Lareb is momenteel zoekende naar een goede vorm om hier invulling aan te geven.

Een aantal Collegeleden en medewerkers van de afdeling Geneesmiddelenbewaking hebben de volgende suggesties voor aanvullingen op of verbeteringen van het Lareb kwartaalbericht:


Een voortgang- en resultaten overzicht van de Lareb intensieve monitoringprojecten per kwartaal.

Een update van de zwangerschapspreventieprogramma’s per kwartaal. Langere termijn vervolgen en rapporteren van bepaalde geneesmiddelen en

bijwerkingen, zoals infecties bij de DPP-4 remmers Vanuit het College wordt tevens gesuggereerd dat Lareb haar visie op actuele zaken zou kunnen geven.

Vanuit het College wordt ook gevraagd of Lareb zou kunnen melden indien een geneesmiddel wel veilig is voor gebruik tijdens de zwangerschap. Met de samenvoeging van het TIS (Teratologie Informatie Service) heeft Lareb inderdaad deze kennis in huis en zou daar meer over kunnen zeggen, maar er zouden wel onderzoeksmatige analyses naar de veiligheid moeten worden gedaan.

Vanuit Lareb wordt instemmend op de suggesties gereageerd, alhoewel de gevraagde informatie mogelijk niet ieder kwartaal kan worden aangeleverd. Lareb

zou van haar zijde graag het vervolgtraject van de kwartaalberichten horen: wat is er uiteindelijk met de meldingen gebeurd? Dit is gedeeltelijk in de Collegeverslagen terug te vinden. Het College zal met een voorstel komen om Lareb hier beter over te informeren.

Agendapunt 5 Verslagen voor intern gebruik

Vertrouwelijke informatie weggelaten. De informatie betreft persoonlijke beleidsopvattingen ten behoeve van intern beraad en het betreft commercieel vertrouwelijke informatie.

Agendapunt 6 Adviezen, Wetenschappelijke zaken en Beleidszaken Agendapunt 6.1 Wetenschappelijke Adviezen


Agendapunt 6.2 Note for Guidances (draft) besprekingen

Er zijn geen besprekingen geagendeerd.

Agendapunt 6.3 Drug Regulatory Science / Wetenschappelijke zaken.

Agendapunt 6.3.a Op grond van commerciële overwegingen blijft dit agendapunt vertrouwelijk.

Agendapunt 6.3.b Publicatie 'Interchangeability of generic anti-epileptic drugs: a quantitative

analysis of topiramate and gabapentin' In het artikel in de Eur J Clin Pharmacol zijn in dit onderzoek

betrouwbaarheidsintervallen van de AUC en Cmax ratio's geschat op basis van de bij het CBG aanwezige bioequivalentiegegevens uit het registratieproces. Gabapentine en topiramaat generieken werden hierbij als test case gebruikt. In dit onderzoek is

aangetoond dat de 90% betrouwbaarheidsintervallen in vrijwel alle gevallen van generiek-generiek uitwisseling tussen de 80-125% grenzen vallen. Geconcludeerd wordt dat het drift probleem voor gabapentine en topiramaat generieken beperkt lijkt

te zijn.

Agendapunt 6.3.c Op grond van commerciële overwegingen blijft dit agendapunt vertrouwelijk.


Agendapunt 6.4 Beleidszaken (niet-productgebonden)

Agendapunt 6.4.a Bestuursreglement

Een nieuwe versie van het bestuursreglement, dat in overleg met VWS is opgesteld, is geagendeerd. Hierin is duidelijk aangegeven dat het agentschap en het College beide eigen entiteiten zijn, met eigen rechten en plichten. Vanuit het College wordt een opmerking over de formulering van Artikel 1 lid 2 gemaakt. Met inachtneming van deze wijziging wordt stemt het College in met het

voorgestelde bestuursreglement.

Agendapunt 6.4.b Notitie Collegebesluiten

Naar aanleiding van een eerdere discussie is de vraag uitgewerkt of een Collegebesluit alleen binnen de vergadering kan worden genomen. In de notitie is

uitgewerkt dat een besluit ook buiten de vergadering kan worden genomen, mits aan een aantal voorwaarden wordt voldaan. De voorzitter kan namens het College

besluiten nemen. Het College stemt in met de notitie, welke zal worden verwerkt in het beleidsdocument en de mandaatregeling.

Agendapunt 6.4.c Parallel registratie zelfzorggeneesmiddelen

Parallel geneesmiddelen die zonder recept verkrijgbaar zijn, kiest de patiënt zonder tussenkomst van de arts of apotheker. Voorgesteld wordt om het beleid voor de goedkeuring van parallel registraties van zelfzorggeneesmiddelen aan te scherpen op de volgende twee punten. De informatie (indicaties, contra-indicaties en dosering) op de gehele verpakking

dient woordelijk gelijk te zijn aan het referentieproduct. De verpakkingsgrootte dient in lijn te zijn met de afleverstatus.

In de praktijk kan het voorstel betekenen dat de parallelimporteur de in het buitenland goedgekeurde indicaties, contra-indicaties en doseringen moet afplakken. Vanuit het College wordt opgemerkt dat dit het vertrouwen bij de patiënt niet zal vergroten. Indien de maximale verpakkingsgrootte wordt overschreden voor een afleverstatus,

is het parallel geneesmiddel niet toegestaan voor die afleverstatus en zal het College een voornemen tot weigering uitsturen. Vanuit het College wordt gevraagd of dit gezien kan worden als handelsbelemmerend. Dit wordt ontkent, de maatregel wordt voorgesteld vanuit het belang van de volksgezondheid. Indien de in het buitenland goedgekeurde indicaties, contra-indicaties of dosering op de verpakking zichtbaar zijn, is dat misleidend voor

de patiënt.

Het College stemt in met het voorstel. Agendapunt 6.4.d Nummer handelsvergunning traditionele kruidengeneesmiddelen

In de 735e Collegevergadering is de vraag gesteld of traditionele

kruidengeneesmiddelen terecht bij registratie een RVG nummer krijgen, terwijl voor homeopathische middelen dit een RVH nummer is.

Er zijn op dit moment twaalf traditionele kruidengeneesmiddelen geregistreerd, die een nummer van de handelsvergunning hebben, dat vooraf gegaan wordt door RVG. De wijze van beoordeling van een traditioneel kruidengeneesmiddel wordt duidelijk

gemaakt doordat: 1. op de verpakking moet worden vermeld, dat het een traditioneel

kruidengeneesmiddel betreft, 2. als deel van de indicatie moet worden vermeld: “deze toepassing is uitsluitend

gebaseerd op traditioneel gebruik” of “deze toepassing is uitsluitend gebaseerd op traditioneel gebruik en niet op klinisch bewijs”.

Tevens staat op de handelsvergunning de wettelijke grondslag “art 16a, traditional

use registration (herbal medicinal product” vermeld.


De conclusie is dat de Geneesmiddelenwet voorschrijft dat nummers moeten worden

toegekend en laat ruimte om een andere systematiek toe te passen op bv traditionele kruidengeneesmiddelen. Voor de homeopathische geneesmiddelen is in 1996 in overleg met de koepelorganisatie vastgesteld dat deze een RVH nummer krijgen. Voor de traditionele kruidengeneesmiddelen is een dergelijke afspraak nooit gemaakt. Uit de verpakking, de bijsluiter en de informatie in de Geneesmiddeleninformatiebank

(GIB) blijkt dat het gaat om een traditioneel kruidengeneesmiddel. Er is geen noodzaak dit nog verder tot uiting te laten komen via een ander nummer (bv RVT). Het College stemt in met de notitie.

Agendapunt 6.5 Pediatrische Onderzoeksplannen (PIP’s) Op grond van commerciële overwegingen blijft dit agendapunt vertrouwelijk.

Agendapunt 7 Agenda’s voor intern gebruik

Er zijn geen agenda’s geagendeerd.

Agendapunt 8 Rondvraag

De afgelopen jaren zijn er problemen geweest met pseudomonas-stammen op intensive care die niet meer gevoelig zijn. Aztreonam is een van de geneesmiddelen die voor een deel van die stammen nog bruikbaar is. Dit geneesmiddel is niet meer in Nederland verkrijgbaar, en gevraagd wordt of dit met de invloed van het College terug kan komen. Het College gaat dit na.

Agendapunt 9 Sluiting De voorzitter sluit de vergadering en bedankt alle aanwezigen voor hun inbreng.


Presentielijst Collegeleden Prof. dr. H.G.M. Leufkens (voorzitter) Prof. dr. C. Neef Prof. dr. J.T. van Dissel Drs. C.F.H. Rosmalen Dr. A.A.M. Franken Prof. dr. J.H.M. Schellens

Prof. dr. A.W. Hoes Dr. J.A.J.M. Taminiau Dr. P.A.F. Jansen Mw. dr. B.J. van Zwieten Prof. dr. G.J. Mulder Directie / Secretariaat Mw. drs. K.H. Doorduyn-van der Stoep Mw. drs. A.G. Kruger-Peters Mw. dr. C.C. Gispen-de Wied Mr. D.S. Slijkerman

Mw. drs. G.M. Janse-de Hoog Drs. F.W. Weijers Drs. A.A.W. Kalis Farmacotherapeutische groep I

Drs. A.H.P. van Gompel Drs. H. Kommerie H.J. Lamberink Mw. dr. E.J. Rook

Farmacotherapeutische groep II Mw. D.M. Bergamin-Egenberger Mw. drs. J.R.C. van Opland Drs. W.J. van Brussel Drs. M. Olling Mw. dr. A.N. El-Gazayerly Drs. A.I.M. Wesseling Mw. dr. ir. A.M.G. Pasmooij

Farmacotherapeutische groep III Mw. dr. M. van Dartel Dr. A.H.G.J. Schrijvers Farmacotherapeutische groep IV Mw. J.M. van Blijswijk Mw. dr. T.G.J. van Rossum Mw. N.S. Breekveldt-Postma Mw. drs. R. Sharafi Mw. C.W.T. Gopie Mw. E. Wijnans

Mw. drs. C.J. Jonker

Geneesmiddelenbewaking Mw. drs. J.C. Brandt-Dominicus Dr. M.E. van der Elst Botanicals en Nieuwe Voedingsmiddelen Lareb

Drs. E. van Galen Prof. dr. A.C. van Grootheest CFB FTBB Mw. drs. D.A. van Riet-Nales Dr. R. Bos Dr. M.H.N. Hoefnagel Dr. J.W. van der Laan

Ondersteuning Mw. J.M.M.G. Brouwers Mw. D. Knoester Auteurs verslag Mw. M.L. Bilgin Mw. drs. A.G. Kruger-Peters

Vastgesteld d.d. Openbaar verslag van de 737e vergadering ......3.1 Producten Europees...

Documents

Transcript of Vastgesteld d.d. Openbaar verslag van de 737e vergadering ......3.1 Producten Europees...