gemakkelijk is in het gebruik. Foutieve plaatsing komtechter voor. Met name bij regelmatig bloedverlies dientmen bedacht te zijn op afwezigheid van het implantaat.Indien het staafje niet palpabel is op de insertieplaats,dient in eerste instantie een etonogestrelbepaling plaatste vinden. Mocht de spiegel aantonen dat er wel degelijkeen staafje aanwezig is, dan kan ter lokalisatie echogra-fie of MRI worden overwogen alvorens tot exploratieover te gaan. Veel problemen kunnen worden voorko-men door een juiste insertie.

Dr.P.H.M.van der Valk, radioloog, beoordeelde de radiologi-sche opnamen.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geengemeld.

abstractTwo patients with a non-palpable, subcutaneously implantedcontraceptive. – Two women, 33 and 31 years of age, were re-ferred to a surgeon for the removal of a previously implantedhormonal contraceptive after the general practitioner had at-tempted this without success. However, no foreign body couldbe detected in either patient by surgery, echography and MRIand by X-ray, echography and MRI, respectively. They werethen referred to a gynaecologist. In the first patient, a low levelof etonogestrel confirmed that there was no contraceptive inher body. Subcutaneous contraceptives are sometimes implant-ed incorrectly. If the rod is not palpable at the site of insertion,then the etonogestrel level should be determined first of all. If

the hormone level indicates that a rod is indeed present, thenechography or MRI may be considered to localise it beforeresorting to surgical exploration. Many problems can be pre-vented by proper implantation.

literatuur1 Uitspraak Rechtbank Arnhem d.d. 11 juni 2003. Med Contact 2003;

58:1136-8.2 Mascarenhas L. Insertion and removal of Implanon. Contraception

1998;58(6 Suppl):79S-83S.3 Implanon. Wetenschappelijke bijsluiter. Oss: Organon; 1999.4 Edwards JE, Moore A. Implanon. A review of clinical studies. Br J

Fam Plann 1999;24(4 Suppl):3-16.5 Mascarenhas L. Insertion and removal of Implanon: practical con-

siderations. Eur J Contracept Reprod Health Care 2000;5(Suppl 2):29-34.

6 Meirik O. Implantable contraceptives for women. Contraception2002;65:1-2.

7 Croxatto HB, Urbancsek J, Massai P, Coelingh Bennink H, Beek Avan. A multicentre efficacy and safety study of the single contracep-tive implant Implanon. Implanon Study Group. Hum Reprod 1999;14:976-81.

8 Glasier A. Implantable contraceptives for women: effectiveness, dis-continuation rates, return of fertility, and outcome of pregnancies.Contraception 2002;65:29-37.

9 Lantz A, Nosher JL, Pasquale S, Siegel RL. Ultrasound characteris-tics of subdermally implanted Implanon contraceptive rods. Contra-ception 1997;56:323-7.

10 Merki-Feld GS, Brekenfeld C, Migge B, Keller PJ. Nonpalpableultrasonographically not detectable Implanon rods can be localizedby magnetic resonance imaging. Contraception 2001;63:325-8.

Aanvaard op 29 april 2004

1788 Ned Tijdschr Geneeskd 2004 4 september;148(36)

Progressieve familiaire intrahepatische cholestase (PFIC)is een groep van autosomaal recessieve aandoeningen,gekenmerkt door progressieve hepatocellulaire chole-stase. Deze aandoeningen, voor het eerst beschreven in1965,1 manifesteren zich in het 1e levensjaar en leidentot leverfalen op basis van levercirrose. De oorzaak vandeze aandoeningen berust op mutaties in genen die co-deren voor specifieke hepatobiliaire transporteiwitten(figuur 1). Voor een recent overzicht van deze mutatiesverwijzen wij naar een eerder in dit tijdschrift gepubli-ceerd overzicht.2

Bij PFIC-type 1 komt het P-type-ATP-ase FIC1, ge-lokaliseerd in onder andere lever, dunne darm en pan-creas, niet tot expressie of functioneert het niet goed.

FIC1 lijkt een rol te spelen in de enterohepatische cir-culatie van galzouten.3 Bij patiënten met PFIC-type 2 ishet galzoutexporteiwit (‘bile salt export pump’; BSEP)in de canaliculaire membraan afwezig of niet actief. Het

Casuïstische mededelingenTwee zusjes met progressieve familiaire intrahepatische cholestase

r.e.wachters-hagedoorn, r.j.porte, a.s.h.gouw, c.m.a.bijleveld, h.j.verkade en e.sturm

samenvattingTwee zusjes, 5 en 9 jaar oud, presenteerden zich op de leeftijdvan enkele maanden met cholestase en gestoorde leverfunctiesmet daarbij klachten van jeuk en geelzucht. Het jongste meis-je had daarbij ook rachitis en stollingsstoornissen. Op klinische,biochemische en immunohistopathologische gronden werdde diagnose ‘progressieve familiaire intrahepatische cholestase(PFIC) type 2’ gesteld. Medicamenteuze behandeling vermin-derde de klachten onvoldoende. Een bij het jongste meisjeaangelegde ileocolonbypass leidde eveneens niet tot afnamevan de klachten. Bij beiden werd een partiële externe biliairediversie (PEBD) toegepast. Met uitzondering van een kortdu-rende periode met jeuk bij de jongste patiënt, traden bij beidepatiënten in de 2 jaar na aanleg van de PEBD geen klachtenop. Bij vroegtijdige diagnose kan PEBD de noodzaak van le-vertransplantatie uitstellen of zelfs voorkomen.

Academisch Ziekenhuis, Postbus 30.001, 9700 RB Groningen.Beatrix Kinderkliniek: mw.R.E.Wachters-Hagedoorn, assistent-ge-neeskundige; hr.dr.C.M.A.Bijleveld, hr.dr.H.J.Verkade en hr.dr.E.Sturm, kinderartsen/gastro-enterologen.Afd. Hepatobiliaire Chirurgie en Levertransplantatie: hr.dr.R.J.Porte,chirurg.Afd. Pathologie: mw.dr.A.S.H.Gouw, patholoog.Correspondentieadres: hr.dr.E.Sturm (e.sturm@bkk.azg.nl).

ontbreken van de BSEP-activiteit leidt tot ophopingvan galzouten in de hepatocyten, waardoor celschadeontstaat. Bij PFIC-type 1 en 2 is, in tegenstelling tot veelandere cholestatische aandoeningen, waaronder PFIC-type 3, de serumactiviteit van γ-glutamyltransferase (γGT)normaal of slechts minimaal verhoogd.

In het onderstaande bespreken wij 2 ziektegeschiede-nissen en naar aanleiding daarvan het klinische beeld ende diagnostische en therapeutische mogelijkheden bijPFIC-type 1 en 2.

ziektegeschiedenissenPatiënt A, een 5-jarig meisje en dochter van Turkse consan-guiëne ouders, was geboren na een ongecompliceerde zwan-gerschap. Op de leeftijd van 4 maanden bleek er rachitis tebestaan, waarvoor colecalciferolsuppletie werd gestart. Vanaf1-jarige leeftijd waren er perioden met geelzucht en jeuk.Laboratoriumonderzoek op de leeftijd van 15 maanden toon-de gestoorde leverfuncties die pasten bij cholestase met eengeringe stijging van de γGT-serumactiviteit en een verhoogdeconcentratie van galzouten (tabel).

Op 2,5-jarige leeftijd was er een verhoogde bloedingsneigingop basis van een vitamine-K-afhankelijke stollingsstoornis. Dejeuk was hevig en leidde tot verstoring van de slaap. Tevenswas er hepatosplenomegalie. De lengtegroei verliep via de P10-curve en het gewicht kwam overeen met P25 (groeicurve voorTurkse meisjes). Aanvullend onderzoek toonde geen aan-wijzingen voor infectie, galzoutsynthesedefect of structureleafwijkingen van de galwegen. In het leverbiopt werd ontste-

kingsactiviteit waargenomen en biliaire fibrose bij focale sep-tumvorming met hepatocanaliculaire cholestase. De fibroseneigde naar portoportale fibrose. Op basis van deze klinische,biochemische en histopathologische bevindingen werd de diag-nose ‘PFIC’ gesteld. Immunohistochemische kleuring van hetleverbiopt toonde afwezigheid van het eiwit BSEP aan, pas-send bij PFIC-type 2.

Medicamenteuze behandeling en een op 3-jarige leeftijd chi-rurgisch aangelegde ileocolonische bypass resulteerden niet ineen reductie van klachten. Op de leeftijd van 4 jaar werd doormiddel van laparotomie een partiële externe biliaire diversie(PEBD) aangelegd (figuur 2). Hierna verdween de jeuk en

Ned Tijdschr Geneeskd 2004 4 september;148(36) 1789

figuur 1. Hepatobiliair transport van galzouten door 2 naast elkaar gelegen hepatocyten rond een galcanaliculus: na opname uithet portale bloed via onder andere het transporteiwit natrium-taurocholaat cotransporterend polypeptide (NTCP) worden degalzouten aan de canaliculaire zijde van de hepatocyt in de gal uitgescheiden via het ‘bile salt export pump’(BSEP)-eiwit. DitBSEP-eiwit is afwezig of niet actief bij progressieve familiaire intrahepatische cholestase (PFIC) type 2, waardoor galzouten zichin de hepatocyten ophopen. Bij PFIC-type 1 is er een stoornis in het P-type-ATP-ase FIC1, dat waarschijnlijk een rol speelt in decanaliculaire secretie van galzouten. Bij PFIC-type 3 is het ‘multidrug resistance protein’-3 (MDR-3) gestoord, een fosfolipide-flippase, dat belangrijk is voor de uitscheiding van fosfatidylcholine en daarmee voor de neutralisatie van de toxische werking vangalzouten in de galgang.

galzouten

FIC1fosfatidylserinefosfatidyl-ethanolamine

hepatocyt

NTCP-transporteiwit

portaalbloed

MDR3

PFIC 3

ruimte van Disse

ruimte van Disseendotheel- cellen

endotheel- cel

galcanaliculusPFIC 2 PFIC 1/BRIC

BSEP

Initiële laboratoriumuitslagen van patiënt A en B

uitslag referentiewaarden

patiënt A patiënt B

γ-glutamyltransferase(γGT) in U/l 38 44 � 22

totaalbilirubine in µmol/l 102 284 � 14direct bilirubine in µmol/l 83 230 � 7aspartaataminotransferase

(ASAT) in U/l 175 82 � 24alanineaminotransferase

(ALAT) in U/l 138 55 � 21alkalische fosfatase in U/l 1 398 790 � 65totaal galzouten in µmol/l 419 413 � 15cholesterol in µmol/l 3,8 3,5 � 5,2

nam de galzoutconcentratie af (figuur 3). Een parastomalehernia en een littekenbreuk werden 4 maanden postoperatiefoperatief gecorrigeerd. Negen maanden na de aanleg van dePEBD ontstond opnieuw een periode met jeuk met wisselen-de intensiteit. Op 5-jarige leeftijd had patiënte geen klachten.

Patiënt B, een 9-jarig meisje, zus van patiënt A, was eveneensgeboren na een ongecompliceerde zwangerschap. Op de leef-tijd van 9 maanden werd zij opgenomen wegens sinds 4 maan-den bestaande jeuk. Laboratoriumonderzoek toonde een cho-lestase met een relatief normale γGT-serumactiviteit en eenverhoogde galzoutconcentratie. Bij lichamelijk onderzoekwaren krabeffecten zichtbaar en er was hepatomegalie. Zowelgewicht als lengte bevond zich op de P10-lijn van de groeicurvevoor Turkse meisjes. Er waren bij aanvullend onderzoek geenaanwijzingen voor infectieuze, metabole of anatomische afwij-kingen.

In de daaropvolgende jaren deden zich veelvuldig periodenmet hevige jeuk en geelzucht voor. In het leverbiopt waren ont-stekingsactiviteit en biliaire fibrose bij focale septumvormingmet hepatocanaliculaire cholestase zichtbaar en bij immuno-histochemisch onderzoek was geen BSEP aantoonbaar (figuur4). Derhalve werd de diagnose ‘PFIC-type 2’ gesteld.

Medicamenteuze therapie leidde niet tot afname van deklachten. Op 8-jarige leeftijd werd een PEBD gecreëerd.Postoperatief verdween de jeuk en daalden de galzoutconcen-traties (zie figuur 3). Het postoperatief beloop was ongecom-pliceerd. Op 9-jarige leeftijd verkeerde patiënte in een goedealgehele toestand, zonder jeuk.

beschouwingPFIC-type 1 of 2 presenteert zich vaak in de eerste 6levensmaanden met geelzucht, ernstige jeuk, groeiver-traging, hepatomegalie, splenomegalie (ten gevolge vanportale hypertensie) en huidafwijkingen door veelvuldigkrabben (excoriatie en lichenificatie).4 Deficiënties vanvetoplosbare vitaminen kunnen leiden tot complicaties,zoals rachitis, osteopenie, verhoogde bloedingsneigingen neuromusculaire aandoeningen. Bij patiënten metPFIC-type 1 zijn daarnaast ook pancreatitis en diarreebeschreven.1 5 Bij PFIC-type 2 is de schade aan de levervaak ernstiger en wordt het stadium van leverfalen eer-der bereikt dan bij PFIC-type 1.6

Biochemisch onderzoek bij PFIC toont afwijkingendie passen bij hepatocellulaire schade en cholestase. BijPFIC-type 1 en 2 zijn de serum-γGT- en cholesterol-waarden, in tegenstelling tot bij veel andere cholestati-sche aandoeningen, normaal of slechts licht verhoogd.4

Apolipoproteïne-A-1 (apoA-1) is vaak verlaagd doorverlaging van de apoA-1-expressie ten gevolge van op-hoping van galzouten in de hepatocyten.7

In het leverbiopt van patiënten met PFIC wordtvroegtijdig in het ziektebeloop hepatocanaliculaire cho-lestase met verstoring van de rangschikking van de le-vercelplaten gezien. Daarnaast worden bij een deel vande patiënten reusceltransformatie, verlies van galductu-li, fibrose en cirrose waargenomen.8 Uitsluitend op basisvan histologisch onderzoek is het echter niet mogelijkPFIC-type 2 vroeg in het ziektebeloop te onderscheidenvan andere vormen van neonatale cholestase.

Diagnostiek. Recentelijk is het mogelijk geworden ineen leverbiopt door kleuring met een antilichaam deaanwezigheid te onderzoeken van het transporteiwitBSEP, betrokken bij PFIC-type 2.9 PFIC-type 2 dientonderscheiden te worden van andere cholestatischeziekten met een laag γGT, zoals PFIC-type 1, benigne

1790 Ned Tijdschr Geneeskd 2004 4 september;148(36)

figuur 2. Partiële externe biliaire diversie, waarbij een ana-stomose wordt aangelegd tussen het proximale deel van eengeïsoleerde jejunumlis en de galblaas, en het distale deel vandeze jejunumlis wordt uitgeleid als jejunostoma in de rechterhelft van de bovenbuik. De ingreep voorkomt dat een deel vande galzouten in de darm heropgenomen wordt en leidt waar-schijnlijk tot verkleining van de pool van galzouten.

galblaas

geïnterponeerdejejunumlis

jejunum-stoma

mesenterialevaten

lever

gal

gal

figuur 3. Pre- en postoperatief beloop van serumgalzoutcon-centraties bij patiënt A ( ) en B ( ) na aanleg van eenpartiële externe biliaire diversie (op dag 0). De daling van deserumgalzoutconcentratie na de operatie komt overeen met desymptomatische verbetering. Bij patiënt A neemt 11 maandenpostoperatief de concentratie tijdelijk toe en spontaan weer af.

aantal dagen

conc

entr

atie

in µ

mol

/l 400

300

200

100

0– 60 6000 60 120 180 240 300 360 420 480 540

recidiverende intrahepatische cholestase, galzoutsynthe-sedefecten, metabole aandoeningen en eindstadiumcir-rose.2 3 6

De diagnose ‘PFIC-type 2’ dient overwogen te wor-den bij voor cholestase kenmerkende biochemische af-wijkingen en een lage γGT-activiteit. Metabole of hepa-tobiliaire structurele afwijkingen die de cholestase kun-nen verklaren dienen uitgesloten te zijn.4 10 Sinds hetmogelijk is met immunohistochemisch onderzoek de af-wezigheid van het bij PFIC-type 2 betrokken eiwit vastte stellen, is PFIC-type 2 niet langer een diagnose perexclusionem.

Behandeling. Medicamenteuze therapie leidt bij eenkleine groep patiënten tot een tijdelijke afname van desymptomen. Chirurgische behandelingsmogelijkhedenbestaan uit een PEBD of, indien dit niet meer mogelijkis wegens ernstige fibrose of cirrose, een orthotope le-vertransplantatie.11 Levertransplantatie leidt tot gene-

zing van PFIC-type 2, maar is een ingreep met aanzien-lijke morbiditeit en sterfte, en noodzaakt tot levenslan-ge, immunosuppressieve therapie. Het werkingsmecha-nisme van een PEBD is niet goed bekend.12 13 PEBDvoorkomt dat een deel van de galzouten in de darm her-opgenomen wordt en dit leidt tot verkleining van depool van galzouten. Waarschijnlijk neemt hierdoor debelasting van het deficiënte transportmechanisme af. Demeest toegepaste methode is de zogenaamde chole-cystojejunocutaneostomie (zie figuur 2). Ook met eenileocolonische bypass kan, hoewel waarschijnlijk mindereffectief dan een PEBD, de intestinale heropname vangalzouten worden gereduceerd.14 15

In de literatuur zijn 45 patiënten met PFIC beschre-ven bij wie een PEBD is gecreëerd.11-13 16-18 Bij 36 pa-tiënten bleek de jeuk volledig te zijn verdwenen, bij 4 pa-tiënten leidde de operatie tot een afname van de jeuk-klachten, terwijl bij 5 patiënten geen verbetering optrad.

Ned Tijdschr Geneeskd 2004 4 september;148(36) 1791

figuur 4. Microscopische opnamen van leverbiopten van een controlepersoon (a, b) en van patiënt B (c, d), na immunohisto-chemische lokalisatie van galzoutexporteiwit (‘bile salt export pump’ (BSEP); a, c) en, als controle, een canaliculair transport-eiwit voor anionen (‘multidrug resistance associated protein 2’ (MRP2); b, d), dat ook bij cholestase normaal tot expressie komt.Door aankleuring van deze eiwitten, gelegen in de canaliculaire membraan van de hepatocyt, wordt de canaliculaire structuur(‘kippengaasstructuur’) zichtbaar. Bij patiënt B is BSEP in de canaliculaire membraan van de hepatocyten afwezig (c) en MRP2is aanwezig (d). Kleuring: BSEP-antilichamen K12 respectievelijk MRP2-antilichamen M2III5; vergroting: 200 maal.

a

c

b

d

Bij deze laatste patiënten was preoperatief reeds ern-stige fibrose of cirrose in het leverbiopt. Enige maandentot jaren na het creëren van een PEBD werd bij enkelepatiënten in het leverbiopt een sterk verbeterd tot zelfseen genormaliseerd beeld waargenomen. Deze patiën-ten hadden ten tijde van de operatie slechts geringe totmatige leverfibrose.12

Bij patiënten met PFIC zonder ernstige fibrose of cir-rose wordt inmiddels PEBD als behandeling van eerstekeus beschouwd.11 13 17 18 Mogelijk was bij patiënt A pre-operatief de mate van de fibrose al zodanig dat behan-deling met PEBD niet tot langdurige afname van de jeukhad geleid. Levertransplantatie zou toegepast kunnenworden bij patiënten met aangetoonde ernstige fibroseof cirrose of bij progressie van de ziekte, ondanks eenoperatief gecreëerde PEBD.11 18

conclusieBij chronische cholestase op de kinderleeftijd met nor-male of slechts licht verhoogde γGT-activiteit kan hetstellen van de juiste diagnose moeilijk en tijdrovend zijn.Na uitsluiting van infectieuze en metabole aandoenin-gen, waaronder afwijkingen in de synthese van galzou-ten, is het noodzakelijk te beschikken over middelen omdaadwerkelijk PFIC vast te kunnen stellen. Het is nogniet mogelijk op klinisch toepasbare schaal genmutatiesbehorend bij PFIC-type 1 en 2 aan te tonen. Met immu-nohistochemisch onderzoek kan echter op betrouwbarewijze in de lever het transporteiwit BSEP, dat deficiëntis bij PFIC-type 2, worden bepaald. Bij patiënten metPFIC-type 2 bij wie vroeg in het ziektebeloop een PEBDwordt gecreëerd, nemen de symptomen af en wordtprogressie van leverschade voorkomen. Optimaliseringvan de diagnostiek en de behandeling kan de prognosevan patiënten met PFIC-type 2 verbeteren.11 Onzes in-ziens is het dan ook aangewezen diagnostiek en behan-deling van PFIC te concentreren in gespecialiseerde cen-tra.

J.F.W.Baller, analist, verzorgde de immunohistochemischekleuring van de leverbiopten.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geengemeld.

abstractTwo sisters with progressive familial intrahepatic cholestasis. –A few months after birth two sisters aged 5 and 9 years haddeveloped cholestasis and abnormal liver functions with symp-toms including itching and jaundice. The younger sister alsodeveloped rickets and clotting disorders. On clinical, biochemi-cal and immunohistopathological grounds the diagnosis of‘progressive familial intrahepatic cholestasis (PFIC) type 2’was made. Medical treatment was not succesfull in reducingsymptoms. An ileocolonic bypass in the younger child was noteffective. Subsequently, both patients underwent partial ex-ternal biliary diversion (PEBD). Except for a period of inter-

mittent itching in the younger child, both patients remainedfree of symptoms 2 years after PEBD. In cases where an earlydiagnosis is made, PEBD could delay or even prevent thenecessity of liver transplantation.

literatuur1 Clayton RJ, Iber FL, Ruebner BH, McKusick VA. Byler disease.

Fatal familial intrahepatic cholestasis in an Amish kindred. Am J DisChild 1969;117:112-24.

2 Jansen PLM, Müller M, Kuipers F. Galvorming en cholestase. NedTijdschr Geneeskd 2000;144:2384-91.

3 Chen F, Ananthanarayanan M, Emre S, Neimark E, Bull LN,Knisely AS, et al. Progressive familial intrahepatic cholestasis, type1, is associated with decreased farnesoid X receptor activity. Gastro-enterology 2004;126:756-64.

4 Whitington PF, Freese DK, Alonso EM, Schwarzenberg SJ, SharpHL. Clinical and biochemical findings in progressive familial intra-hepatic cholestasis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1994;18:134-41.

5 Jacquemin E, Hadchouel M. Genetic basis of progressive familialintrahepatic cholestasis. J Hepatol 1999;31:377-81.

6 Poupon R, Chazouilleres O, Poupon RE. Chronic cholestatic dis-eases. J Hepatol 2000;32(1 Suppl):129-40.

7 Claudel T, Sturm E, Duez H, Torra IP, Sirvent A, Kosykh V, et al.Bile acid-activated nuclear receptor FXR suppresses apolipoproteinA-1 transcription via a negative FXR response element. J Clin Invest2002;109:961-71.

8 Alonso EM, Snover DC, Montag A, Freese DK, Whitington PF.Histologic pathology of the liver in progressive familial intrahepaticcholestasis. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1994;18:128-33.

9 Jansen PL, Strautnieks SS, Jacquemin E, Hadchouel M, Sokal EM,Hooiveld GJ, et al. Hepatocanalicular bile salt export pump defi-ciency in patients with progressive familial intrahepatic cholestasis.Gastroenterology 1999;117:1370-9.

10 Fischier B, Papadogiannakis N, Nemeth A. Clinical aspects on neo-natal cholestasis based on observations at a Swedish tertiary refer-ral centre. Acta Paediatr 2001;90:171-8.

11 Emond JC, Whitington PF. Selective surgical management ofprogressive familial intrahepatic cholestasis (Byler’s disease). JPediatr Surg 1995;30:1635-41.

12 Whitington PF, Whitington GL. Partial external diversion of bile forthe treatment of intractable pruritus associated with intrahepaticcholestasis. Gastroenterology 1988;95:130-6.

13 Ng VL, Ryckman FC, Porta G, Miura IK, de Carvalho E, ServidoniMF, et al. Long-term outcome after partial external biliary diversionfor intractable pruritus in patients with intrahepatic cholestasis. JPediatr Gastroenterol Nutr 2000;30:152-6.

14 Hollands CM, Rivera-Pedrogo FJ, Gonzalez-Vallina R, Loret-de-Mola O, Nahmad M, Burnweit CA. lleal exclusion for Byler’s dis-ease: an alternative surgical approach with promising early resultsfor pruritus. J Pediatr Surg 1998;33:220-4.

15 Kalicinski PJ, Ismail H, Jankowska I, Kaminski A, Pawlowska J,Drewniak T, et al. Surgical treatment of progressive familial intra-hepatic cholestasis: comparison of partial external biliary diversionand ileal bypass. Eur J Pediatr Surg 2003;13:307-11.

16 Sturm E, Latta A, Rogiers X, Malago M, Burdelski M. Byler’s dis-ease (progressive familial intrahepatic cholestasis). Clinical findings,diagnostic strategies and therapy. Verdauungskrankheiten 1996;14:17-21.

17 Melter M, Rodeck B, Kardorff R, Hoyer PF, Petersen C, Ballauff A,et al. Progressive familial intrahepatic cholestasis: partial biliarydiversion normalizes serum lipids and improves growth in noncir-rhotic patients. Am J Gastroenterol 2000;95:3522-8.

18 Ismail H, Kalicinski P, Markiewicz M, Jankowska I, Pawlowska J,Kluge P, et al. Treatment of progressive familial intrahepatic choles-tasis: liver transplantation or partial external biliary diversion.Pediatr Transplant 1999;3:219-24.

Aanvaard op 5 april 2004

1792 Ned Tijdschr Geneeskd 2004 4 september;148(36)