de ziekteDe hyperlipidemische vorm van familiaire dysbètalipo-proteïnemie (FD) – ook ‘type-III-hyperlipoproteïnemie’genoemd – wordt gekarakteriseerd door tubereuze oferuptieve xanthomen op de ellebogen en gele verkleu-ring van de handlijnen (xanthochromia striata palmaris)(figuur 1). Deze vetstofwisselingsstoornis kan tot ver-snelde atherosclerose leiden met vooral perifeer vaatlij-den en ischemische hartziekten tot gevolg.1

het genFamiliaire dysbètalipoproteïnemie is een autosomaal re-cessief erfelijke aandoening en wordt in 90% van de ge-vallen veroorzaakt door homozygotie voor het apolipo-proteïne E2 (apoE2). Het APOE-gen is gelegen opchromosoom 19 en bestaat uit 4 exonen. Er zijn 3APOE-allelen: E2, E3 en E4. E3 is het frequentst voor-komende allel en wordt ook wel het ‘wild type’ ge-noemd. Naast apoE2-homozygotie zijn er zeldzame mu-taties in het APOE-gen bekend die dominant overervenen ook tot type-III-hyperlipoproteïnemie kunnen lei-den. De bekendste variant is apoE3-Leiden, een ‘tan-dem repeat’ van codon 120-126.

het eiwitHet APOE-gen codeert voor het eiwit apoE. De 3 ver-schillende allelen van het APOE-gen worden vertaald indrie verschijningsvormen van het apoE-eiwit, ‘isofor-men’ genoemd, te weten: E2, E3 en E4. Deze drie iso-formen resulteren in 6 verschillende fenotypen, waarvan3 homozygote apoE-fenotypen (E2-E2, E3-E3 en E4-E4) en 3 heterozygote fenotypen (E2-E3, E2-E4 en E3-E4). De 3 isoformen verschillen van elkaar in amino-zuursamenstelling. apoE3 heeft op aminozuurpositie112 een cysteïne en op positie 158 een arginine. BijapoE4 is op zowel positie 112 als 158 (in het DNA is eenadenine vervangen door guanine) een arginine aanwe-zig, terwijl apoE2 op beide posities een cysteïne bevat(in het DNA is een guanine vervangen door adenine) (fi-guur 2). Door hun onderlinge verschil in elektrische la-ding kunnen de drie isoformen met gelelektroforese on-derscheiden worden, de zogenaamde apoE-fenotype-ring.

apoE bestaat uit twee domeinen, die door een schar-nierend deel met elkaar verbonden zijn. Er zijn drie bin-dingsplaatsen op het eiwit: (a) voor binding van apoEaan de lipoproteïne; (b) voor binding aan heparansul-faatproteoglycanen (celmembraanmolecuul dat betrok-

ken is bij de hydrolyse van triglyceriden); en (c) voorbinding aan de ‘low-density’-lipoproteïne(LDL)-recep-tor.

de celapoE wordt gemaakt in meerdere organen, waaronderde lever en hersenen (astrocyten). Het eiwit speelt eencentrale rol in het lipidemetabolisme. apoE is van be-lang voor de stabiliteit van verschillende lipoproteïnen,zoals chylomicronen, ‘very low density’-lipoproteïne(VLDL), hun ‘remnants’ en ‘high-density’-lipoproteïne(HDL).

Ook is apoE een ligand voor receptoren, waaronderde LDL-receptor, en betrokken bij de hydrolyse van tri-glyceriden. Door de slechte binding van het apoE2-eiwitaan de LDL-receptor kunnen de lipoproteïnen waarapoE2 op zit niet goed geklaard worden en treedt sta-peling van deze lipoproteïnen in het bloed op. Door hetlangere verblijf van deze deeltjes in de circulatie staan zelanger bloot aan de hydrolyse van triglyceriden en aande overzetting van cholesterolesters van HDL naar dezelipoproteïnen. Dit resulteert in een hoge plasmaspiegelvan cholesterol(ester)verrijkte lipoproteïnen die waar-schijnlijk atherogeen zijn.

Andere belangrijke functies van apoE zijn ondermeer het intracellulaire metabolisme en transport vantriglyceriden en cholesterol(esters). Daarnaast speeltapoE een rol bij herstel en degeneratie van neuronen.Het apoE4-eiwit hangt samen met de ziekte van Alz-heimer en apoE2 met een beschermend effect tegendeze ziekte: E4-heterozygoten hebben een 3-voudig,E4-homozygoten een 14-voudig verhoogd risico.2

de populatieHet E2-, E3- en E4-allel komt in de blanke populatiesvoor met een frequentie van respectievelijk 10, 75 en15%. Het E3-E3-fenotype komt bij ruim de helft van debevolking voor, terwijl het E2-E2-fenotype slechts bij0,6% van de bevolking wordt aangetroffen.

Het APOE4-allel wordt vaker gevonden bij Afri-kanen, Australische aboriginals en Papoea’s. Het apoE2wordt niet gevonden bij aboriginals.

In Nederland komt E2-homozygotie bij 1 op 170 men-sen voor en is de frequentie voor type-III-hyperlipo-proteïnemie 1 per 800 volwassenen.3 De meeste (� 80%)volwassen E2-homozygoten blijven normolipidemisch,maar hebben wel een veranderde samenstelling vande plasmalipoproteïnen: meer cholesterolesterverrijktVLDL en meer ‘intermediate-density’-lipoproteïne(IDL) dan mensen met andere apoE-fenotypen.

Naast de aanwezigheid van apoE2-homozygotie zijnandere gen- en omgevingsfactoren noodzakelijk voor de

Ned Tijdschr Geneeskd 2003 25 januari;147(4) 157

Medische vignettenVan gen naar ziekte; apolipoproteïne E2 en familiaire dysbètalipoproteïnemie

a.h.m.smelt

Leids Universitair Medisch Centrum, afd. Algemene InwendigeGeneeskunde, Postbus 9600, 2300 RC Leiden.Dr.A.H.M.Smelt, internist (ahmsmelt@lumc.nl).

expressie van hyperlipidemische FD. Tot nu toe is be-kend dat insulineresistentie, diabetes mellitus, soms hy-pothyreoïdie, en mutaties in genen die coderen voor en-zymen of cofactoren die betrokken zijn bij de hydrolysevan triglyceriden, bijdragen aan de ontwikkeling van dehyperlipidemische vorm van FD.3 4 Oestrogenen hebbeneen beschermend effect tegen de ontwikkeling van hy-perlipidemische FD, waardoor deze hyperlipidemie bijvrouwen vóór de overgang zeldzaam is.

diagnostiekDe diagnose ‘FD’ kan worden vermoed bij het vindenvan de genoemde, karakteristieke huidafwijkingen bijpatiënten met een verhoogde plasmacholesterolconcen-tratie en triglyceridespiegel.

158 Ned Tijdschr Geneeskd 2003 25 januari;147(4)

figuur 3. Voorbeeld van een apolipoproteïne-E(APOE)-genotypering. Een deel van exon 4 van het APOE-gen wordt met depolymerasekettingreactie verveelvoudigd. Daarna wordt met restrictie-enzymen dit deel van exon 4 in fragmenten geknipt. Bijeen verandering van een nucleotide in het gen kan de knipplaats verdwenen of veranderd zijn, waardoor de lengte van een frag-ment kan veranderen of het fragment niet kan worden geknipt. Vervolgens worden de fragmenten op een agarosegel gebracht.Door de verschillen in loopsnelheid van de fragmenten, die afhankelijk is van de grootte van de fragmenten, worden de karakte-ristieke bandpatronen van de verschillende APOE-genotypen zichtbaar (er zijn 3 APOE-allelen: E2, E3 en E4). In de figuur is tezien hoe bijvoorbeeld bij genotype E2-E2 de fragmenten met een grootte van 48 respectievelijk 53 basenparen ontbreken.+ = aanwezig; – = afwezig.

aantal baseparenper fragment

1019172

534838

E2++–

––+

E3–+–

+++

E4––+

+++

aanwezigheid van fragmenten

E2-E2 E3-E2 E4-E2 E4-E3 E3-E3 E4-E4

figuur 2. De 3 isoformen van het eiwit apolipoproteïne E(apoE) ontstaan door verschillende aminozuren op plaats 112en 158. Bij apoE2 verandert het cysteïne op plaats 158, net bui-ten het receptorbindingsdomein (aminozuur 136-150), de con-figuratie van dit domein waardoor de binding van apoE2 aande LDL-receptor van de levercel sterk verminderd is. Hierdoorkunnen de lipoproteïnen waar apoE op zit niet goed uit hetbloed worden opgenomen.

2991581121

150136

CysCysArg

CysArgArg

apoE2apoE3apoE4

receptorbindingsdomein

figuur 1. Tubereuze xanthomen (a) en gele handlijnen (xanthochromia striata palmaris) (b) van een patiënt met familiairedysbètalipoproteïnemie (type-III-hyperlipoproteïnemie).

a b

Voor een zekere diagnose is een apoE-fenotyperingnodig of een genotypering door middel van DNA-on-derzoek (figuur 3). De arts die een apoE-typering aan-vraagt, dient zich te realiseren dat de uitslag van dit on-derzoek ook informatie oplevert over het risico op deziekte van Alzheimer. Dus alleen bij een sterk vermoe-den van FD en na toestemming van de patiënt kan eenapoE-typering verricht worden.

De diagnose ‘FD’ wordt vaak niet gesteld, omdat (a)artsen de afwijking niet kennen; (b) de karakteristiekehuidafwijkingen kunnen ontbreken; (c) deze lipideafwij-king op gecombineerde hyperlipoproteïnemie lijkt; en(d) door de recessieve overerving een positieve familie-anamnese voor een vetstofwisselingsstoornis in meerde-re generaties vaak ontbreekt.

Voor de behandeling van hyperlipidemische FD zijn,naast dieetmaatregelen, statinen of fibraten meestal ef-fectief.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geengemeld.

abstractFrom gene to disease; apolipoprotein E2 and familial dysbeta-lipoproteinaemia. – Familial dysbetalipoproteinaemia is anautosomal recessive, hereditary disorder of lipid metabolismcaused by mutations in the apolipoprotein E gene. Homo-zygosity for apoE2 (1 in 170 persons) causes type III hyperlipo-

proteinaemia in less than 20% of the adult E2 homozygotes.The patients may present with typical skin lesions and have el-evated plasma levels of cholesterol and triglycerides, mainly invery-low-density lipoprotein remnants and intermediate den-sity lipoproteins. The disorder is associated with peripheral andcoronary artery disease. Additional genetic and environmentalfactors are necessary for the expression of this hyperlipopro-teinaemia. Hyperinsulinaemia and defects in genes involved inthe hydrolysis of triglycerides are associated with this disorder.

literatuur1 Mahley RW, Rail SC. Type III hyperlipoproteinemia (dysbetalipo-

proteinemia). The role of apolipoprotein E in normal and abnormallipoprotein metabolism. In: Scriver CR, Beaudet AL, Valle D, SlyWS, editors. The metabolic and molecular bases of inherited disease.New York: McGraw-Hill; 2001. p. 2835-62.

2 Farrer LA, Cupples LA, Haines JL, Hyman B, Kukull WA, MayeuxR, et al. Effects of age, sex, and ethnicity on the association betweenapolipoprotein E genotype and Alzheimer disease. A meta-analysis.APOE and Alzheimer Disease Meta Analysis Consortium. JAMA1997;278:1349-56.

3 Beer F de, Stalenhoef AFH, Hoogerbrugge N, Kastelein JJP, GeversLeuven JA, Duijn CM van, et al. Expression of type III hyperlipo-proteinemia in apolipoprotein E2 (Arg158�Cys) homozygotes isassociated with hyperinsulinemia. Arterioscler Thromb Vasc Biol2002;22:294-9.

4 Sijbrands EJG, Hoffer MJ, Meinders AE, Havekes LM, Frants RR,Smelt AHM, et al. Severe hyperlipidemia in apolipoprotein E2homozygotes due to a combined effect of hyperinsulinemia and anSstl polymorphism. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999;19:2722-9.

Aanvaard op 25 september 2002

Ned Tijdschr Geneeskd 2003 25 januari;147(4) 159

Wereldwijd zijn ongeveer 350 miljoen mensen geïnfec-teerd met het hepatitis-B-virus (HBV). Als gevolg hier-van overlijden per jaar ongeveer 1 miljoen mensen. Ne-derland is laag-endemisch, met een infectieprevalentievan 2 promille.1 Deze prevalentie verschilt echter sterkper regio en ligt aanzienlijk hoger in stedelijke gebiedenmet veel immigranten uit hoog-endemische gebieden.De infectieprevalentie in Rotterdam bedraagt ongeveer18 per 1000. Het totaal aantal chronische HBV-dra-

gers in Rotterdam wordt geschat tussen de 7000 en10.000.

Een besmetting met HBV wordt gekenmerkt door aan-wezigheid van het HBV-oppervlakteantigeen (HBsAg)in het bloed. Men spreekt van een chronische infectiewanneer dit antigeen langer dan 6 maanden in het bloedaantoonbaar blijft. Een actieve virusreplicatie is aan-toonbaar door de aanwezigheid van het HB-e-antigeen(HBeAg). De activiteit van de leverziekte wordt geme-ten door bepaling van de serumtransaminaseactiviteit(alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaatamino-transferase (ASAT)). Een chronische HBV-infectie kaneen niet ernstig of een progressief beloop hebben. Bijblijvende aanwezigheid van HBV ontstaat bij 25-30%

Samenvatting: zie volgende bladzijde.

Oorspronkelijke stukken

Evaluatie van de Rotterdamse richtlijn voor verwijzing bij chronische hepatitisB: verbetering mogelijk door een kortere verwijsketen en betereinformatieverstrekking

m.c.mostert, j.h.richardus en r.a.de man

Erasmus Medisch Centrum, afd. Maag-, Darm- en Leverziekten,Postbus 2040, 3000 CA Rotterdam.Mw.dr.M.C.Mostert, medisch bioloog (tevens: Gemeentelijke Genees-kundige Dienst (GGD) Rotterdam, afd. Algemene Infectieziekten,Rotterdam); dr.R.A.de Man, maag-, darm- en leverarts.GGD Rotterdam, afd. Algemene Infectieziekten, Rotterdam.Dr.J.H.Richardus, arts-epidemioloog (tevens: Erasmus MedischCentrum, Instituut Maatschappelijke Gezondheidszorg, Rotterdam).Correspondentieadres: dr.R.A.de Man (deman@mdl.azr.nl).