Darmkanker en ErfelijkheidDarmkanker en Erfelijkheid

• Erfelijkheid in het algemeenErfelijkheid in het algemeen

• Hoe ontstaat Kanker ?Hoe ontstaat Kanker ?

• Erfelijke darmkankerErfelijke darmkanker

Lynch syndroomLynch syndroom

Familiaire adenomateuze polyposisFamiliaire adenomateuze polyposis

• Wat doet de klinisch geneticusWat doet de klinisch geneticus

CelCelChromosoomChromosoom(kookboek)(kookboek)

Gen (recept)

EiwitEiwit

DNADNA

Chromosomen: de Erfelijke Chromosomen: de Erfelijke “Kookboeken”“Kookboeken”

Chromosoom 5Chromosoom 5

erfelijke “recepten” zijn erfelijke “recepten” zijn opgebouwd uit opgebouwd uit DNADNA

Adenine (A)Adenine (A)

Thymine (T)Thymine (T)Cytosine (C)Cytosine (C)

Guanine (G)Guanine (G)

BasenBasen(letters)(letters)

BasepaarBasepaar

““alfabet” van het DNAalfabet” van het DNA

Aanleg voor Erfelijke Ziekte =Aanleg voor Erfelijke Ziekte =foutfout (mutatie) in een (mutatie) in een normalenormale erfelijke erfelijke

aanlegaanlegEen Een mutatiemutatie is een verandering in is een verandering in

de normale basepaar volgorde de normale basepaar volgorde

(een “(een “schrijffout”schrijffout” in een erfelijk recept) in een erfelijk recept)

Ziekteverwekkende fouten (mutaties) Ziekteverwekkende fouten (mutaties) in het DNA veranderen de in het DNA veranderen de

werking van het Eiwitwerking van het Eiwit

normaal werkend eiwitnormaal werkend eiwit verkeerd werkzaam, verkeerd werkzaam, onwerkzaam, of onwerkzaam, of

afwezig eiwitafwezig eiwit

KankerKanker

Ontstaan van KankerOntstaan van Kanker

door een opeenstapeling van fouten door een opeenstapeling van fouten in de recepten (genen) die de celgroei in de recepten (genen) die de celgroei besturenbesturen

Ontstaat in de loop van jarenOntstaat in de loop van jaren

vanuit 1 celvanuit 1 cel

Normale cellenNormale cellen

KankercellenKankercellen

De meeste van deze fouten zijn De meeste van deze fouten zijn niet erfelijkniet erfelijk, ,

maar ontstaan in de loop van jaren maar ontstaan in de loop van jaren door door toeval toeval (overschrijf fouten in het (overschrijf fouten in het

DNA) en door bijvoorbeeld DNA) en door bijvoorbeeld roken, straling, voedsel, virussenroken, straling, voedsel, virussen, ,

etcetc..

Erfelijkheid en Erfelijkheid en Colorectaal CarcinoomColorectaal Carcinoom

SporadischSporadisch (65(65%–%–85%)85%)

FamiliairFamiliair(10(10%–%–30%)30%)

Lynch syndroom Lynch syndroom (HNPCC) (5%)(HNPCC) (5%)

Familiaire Adenomateuze Familiaire Adenomateuze Polyposis (FAP)Polyposis (FAP)

MYH-polyposis (MAP) MYH-polyposis (MAP) ((~~1%)1%)

Zeldzame Zeldzame syndromen syndromen

(<0.1%)(<0.1%)

Erfelijke kankerErfelijke kanker

Tijdens een celdeling moet het erfelijk Tijdens een celdeling moet het erfelijk materiaal zich verdubbelen zodat elke cel materiaal zich verdubbelen zodat elke cel weer alle erfelijke informatie bevat. Tijdens weer alle erfelijke informatie bevat. Tijdens deze verdubbeling ontstaan fouten.deze verdubbeling ontstaan fouten.Er zijn eiwitten die deze fouten kunnen Er zijn eiwitten die deze fouten kunnen herkennen en herstellenherkennen en herstellenBij erfelijke kanker is er een mutatie (fout) Bij erfelijke kanker is er een mutatie (fout) aanwezig in het recept (gen) voor reparatie aanwezig in het recept (gen) voor reparatie eiwiteiwit

Lynch syndroom Lynch syndroom

Hereditair Non Polyposis Colorectaal CarcinoomHereditair Non Polyposis Colorectaal CarcinoomMutatie in “reparatie genen” (MLH1, MSH2, MSH6 Mutatie in “reparatie genen” (MLH1, MSH2, MSH6 en PMS2)en PMS2)Risico op darmkanker 60-80%Risico op darmkanker 60-80%Verhoogd risico op: baarmoederkanker en in Verhoogd risico op: baarmoederkanker en in mindere mate: maagkanker, eierstokkanker, mindere mate: maagkanker, eierstokkanker, nierbekken en urineleider kankernierbekken en urineleider kankerDe betrokken reparatie genen zijn met name van De betrokken reparatie genen zijn met name van belang in deze organenbelang in deze organen

Lynch syndroomLynch syndroom

Hereditaire Non Polyposis Colorectaal Hereditaire Non Polyposis Colorectaal Carcinoom (HNPCC)Carcinoom (HNPCC)

Erfelijke vorm van darmkankerErfelijke vorm van darmkanker

Daarnaast verhoogd risico op bv. Daarnaast verhoogd risico op bv. BaarmoederkankerBaarmoederkanker

Lynch syndroomLynch syndroom

Controles: Controles: – Colonoscopie (dikke darm onderzoek)Colonoscopie (dikke darm onderzoek)– Echo onderzoek baarmoeder, eierstokkenEcho onderzoek baarmoeder, eierstokken

                                             

OverervingOvererving

Iemand met de Lynch aanleg heeft ook Iemand met de Lynch aanleg heeft ook nog een nog een normale normale aanleg en dat is aanleg en dat is

genoeg voor DNA reparatiegenoeg voor DNA reparatie

++

Normale aanlegNormale aanleg Lynch aanlegLynch aanleg

van de ene ouder gekregenvan de ene ouder gekregen van de “Lynch- ouder” gekregenvan de “Lynch- ouder” gekregen

In de loop der jaren sluipt toevallig in de In de loop der jaren sluipt toevallig in de normalenormale aanleg een fout (maar niet bij aanleg een fout (maar niet bij

iedereen)iedereen)

++

Nu wordt er geen normaal eiwit Nu wordt er geen normaal eiwit meer gemaaktmeer gemaakt

Familiaire adenomateuze polyposis Familiaire adenomateuze polyposis (FAP)(FAP)

100-1000en darmpoliepen,

FAP in familie

Vroege manifestaties – Poliepen 10-30 jaar– CRC 35-45 jaar

Betrokken gen: APC– Speelt geen rol bij reparatie, maar bepaald of

een cel wel of niet mag delen.

FAPFAP

ControlesControles– Vanaf 10-12 jaar 1 keer per 2 jaar Vanaf 10-12 jaar 1 keer per 2 jaar

sigmoidoscopiesigmoidoscopie– Vanaf 25-30 jaar gastroduodenoscopieVanaf 25-30 jaar gastroduodenoscopie

BehandelingBehandeling– Preventieve darmverwijdering Preventieve darmverwijdering

tijdstip afhankelijk van aantal poliepentijdstip afhankelijk van aantal poliepen

OverervingOvererving

Wat doet de klinisch geneticusWat doet de klinisch geneticus

Anamnese: Anamnese: Voorkomen darmkanker of andere vormen van Voorkomen darmkanker of andere vormen van kanker, kanker,

poliepen, poliepen,

leeftijd waarop ontstaan, leeftijd waarop ontstaan,

behandelingbehandeling

Stamboom makenStamboom maken

Familie Familie

Wat doet de klinisch geneticusWat doet de klinisch geneticus

Risico inschatting makenRisico inschatting makenSoms is er op basis van alleen de stamboom al reden voor Soms is er op basis van alleen de stamboom al reden voor controles voor familieleden. controles voor familieleden.

Voor- en nadelen van erfelijkheidsonderzoek Voor- en nadelen van erfelijkheidsonderzoek besprekenbespreken

ErfelijkheidsonderzoekErfelijkheidsonderzoek Bij verdenking Lynch syndroomBij verdenking Lynch syndroom

– Eerst onderzoek in tumor naar aanwijzingen voor LynchEerst onderzoek in tumor naar aanwijzingen voor Lynch

– Als er aanwijzingen zijn dan DNA onderzoekAls er aanwijzingen zijn dan DNA onderzoek

Bij verdenking FAPBij verdenking FAP– DNA onderzoek DNA onderzoek

StamboomStamboom

Darmkanker 46

50 jaar 4245

Darmkanker 62

Darmonderzoek 1 poliep

Reden voor erfelijkheidsonderzoekReden voor erfelijkheidsonderzoek

Veel (adenomateuze) poliepenVeel (adenomateuze) poliepen

Darmkanker < 50 jaarDarmkanker < 50 jaar

Meerdere keren darmkanker of kanker Meerdere keren darmkanker of kanker passend bij Lynch syndroom bij 1 persoonpassend bij Lynch syndroom bij 1 persoon

Meerdere familieleden met Lynch Meerdere familieleden met Lynch syndroom geassocieerde tumorensyndroom geassocieerde tumoren

Aanvullend onderzoekAanvullend onderzoek

Opvragen medische informatie familieledenOpvragen medische informatie familieleden

Tumor onderzoekTumor onderzoek– Aanwijzingen voor erfelijke kankerAanwijzingen voor erfelijke kanker

DNA onderzoekDNA onderzoek– Genen betrokken bij Lynch/ FAPGenen betrokken bij Lynch/ FAP

StamboomStamboom

Darmkanker 46

50 jaar 4245

Darmkanker 62

Darmonderzoek 1 poliep

• Opvragen medische informatie vader

• Tumor onderzoek bij vader

• Bij aanwijzingen aanvullend DNA onderzoek

- Opgevraagde info: geen sprake van vele poliepen

- Tumor onderzoek geen aanwijzingen voor erfelijkheid!

Eindconclusie deze stamboomEindconclusie deze stamboom

Geen aanwijzingen voor erfelijke Geen aanwijzingen voor erfelijke darmkankerdarmkanker

Op basis van familieverhaal, wel verhoogd Op basis van familieverhaal, wel verhoogd risico op darmkanker risico op darmkanker controle advies controle advies voor kinderen en broer vader voor kinderen en broer vader – 1 keer per 6 jaar darmonderzoek vanaf 45 jaar1 keer per 6 jaar darmonderzoek vanaf 45 jaar

Vragen?Vragen?