Toxiciteit van lokale anesthetica ter hoogte van het ruggenmerg · 2011-02-19 · Lokale...

Academiejaar 2009 - 2010

Toxiciteit van lokale anesthetica ter hoogte van

het ruggenmerg

Sylvie PARYS

Promotor: Prof. Dr. E. Mortier

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot

MASTER IN DE GENEESKUNDE

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

“De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie

beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander

gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking

tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit

deze scriptie.”

Datum

(handtekening student (en)) (handtekening promotor)

(Naam student) (Naam promotor)

Deze thesis werd opgemaakt in het kader van de opleiding tot master in de geneeskunde.

Graag had ik hierbij mijn promotor prof. dr. E. Mortier van harte willen bedanken voor zijn

deskundige begeleiding, adviezen en tips bij het maken van deze thesis.

INHOUDSTAFEL

ABSTRACT ...............................................................................................................................1

INLEIDING ................................................................................................................................3

1. TOXICITEIT .......................................................................................................................3

2. HISTORIEK ........................................................................................................................4

3. LOCOREGIONALE ANESTHESIE ...................................................................................5

3.1 FYSIOLOGIE VAN LOKALE ANESTHETICA ...........................................................6

3.2 SPINALE ANESTHESIE...............................................................................................6

3.2.1 Voordelen spinale anesthesie ..................................................................................7

3.2.2 Nadelen spinale anesthesie ......................................................................................7

3.2.3 Indicaties spinale anesthesie ....................................................................................8

3.2.4 Contra-indicaties spinale anesthesie ........................................................................8

3.2.5 Lokale anesthetica voor spinale anesthesie ..............................................................8

3.2.6 De spinale injectie ...................................................................................................9 3.3 EPIDURALE ANESTHESIE ....................................................................................... 12

3.3.1 Indicaties epidurale anesthesie .............................................................................. 12

3.3.2 Absolute contra-indicaties epidurale anesthesie ..................................................... 13

3.3.3 Fysiologische effecten van epidurale anesthesie .................................................... 13

3.3.4 De epidurale injectie ............................................................................................. 14 MATERIALEN EN METHODES ............................................................................................ 18

1. ZOEKOPDRACHT ........................................................................................................... 18

2. ONDERZOEKSVRAAG ................................................................................................... 19

RESULTATEN ......................................................................................................................... 20

1. TOXISCHE VERSCHIJNSELEN ..................................................................................... 20

1.1 Transiënte neurologische symptomen (TNS) ................................................................ 20

1.2 Cauda equina syndroom (CES) ..................................................................................... 20

2. INCIDENTIE .................................................................................................................... 21

2.1 Complicaties spinale anesthesie .................................................................................... 21

2.2 Complicaties epidurale anesthesie ................................................................................ 22

3. MECHANISMEN ............................................................................................................. 24

3.1 Blokkade van de Na 2+

-kanalen .................................................................................... 24

3.2 Effect lokale anesthetica op de bloedvoorziening van het ruggenmerg .......................... 24

3.3 Verstoring van de homeostase ...................................................................................... 27

3.4 Toxiciteit toegevoegde analgetica en adjuvantia ........................................................... 27

4. LOCATIE LETSELS VAN HET RUGGENMERG ........................................................... 29

5. RISICOFACTOREN ......................................................................................................... 30

6. TOXISCH POTENTIEEL ................................................................................................. 33

7. BEHANDELING TNS ...................................................................................................... 37

8. PREVENTIE ..................................................................................................................... 37

DISCUSSIE .............................................................................................................................. 39

REFERENTIES ........................................................................................................................ 43

1

ABSTRACT

INLEIDING: Locoregionale anesthesie is reeds tientallen jaren ingeburgerd binnen de wereld van de

anesthesie en omvat een perifere benadering en een neuraxiale benadering. In deze thesis werd gefocust

op deze laatste, waartoe de epidurale en de spinale anesthesie behoren. Beide technieken zijn

wijdverspreid en hebben vele toepassingen, zoals het verstrekken van goede, lokale anesthesie tijdens een

ingreep, het verlichten van de pijn postoperatief en het helpen van chronische pijnpatiënten. Ondanks het

feit dat deze technieken betrouwbaar kunnen genoemd worden en zeer veel voordelen met zich

meebrengen, is neuraxiale anesthesie niet zonder bijwerkingen. Toediening van lokale anesthetica ter

hoogte van het ruggenmerg, kan toxische complicaties veroorzaken. Op basis van voornoemde observatie,

werd in deze thesis dieper ingegaan op de mogelijke mechanismen van die toxiciteit. Vervolgens werd er

gezocht naar het bestaan van risicofactoren, die de kans op toxiciteit zouden verhogen. Het toxisch

potentieel van de verschillende lokale anesthetica werd met elkaar vergeleken en vertrekkende van de

bevindingen, werden enkele preventieve maatregelen opgesomd, die de incidentie van complicaties voor

een deel zouden moeten terugschroeven.

METHODE: Deze thesis is gebaseerd op een literatuurstudie van recente artikels, die met behulp van

PubMed en via het gebruik van MeSH-termen werden verzameld. Uit de verzameling gevonden artikels,

bleken uiteindelijk 37 artikels bruikbaar voor dit literatuuronderzoek.

RESULTATEN: Wat betreft de toxische complicaties van neuraxiale toediening van lokale anesthetica,

waarvan transiënte neurologische symptomen en het cauda equina syndroom de belangrijkste zijn, kon

omtrent de ontstaansmechanismen gesteld worden dat de blokkade van Na2+

- kanalen niet de oorzaak

was. Ook het feit dat lokale anesthetica een invloed uitoefenen op de bloedvoorziening van het

ruggenmerg, bleek benigne te zijn. Lokale anesthetica schenen wel de neuronale homeostase te verstoren,

wat inhield dat het cytoplasmatisch calcium tot een toxisch niveau steeg, de mitochondriale membraan

potentiaal snel daalde en de membranaire permeabiliteit veranderde. Wat de precieze betekenis was van

deze observaties, kon nog niet volledig bepaald worden. Wat echter vastligt, is dat de toevoeging van

bepaalde adjuvantia aan de anesthetische oplossing de neurotoxiciteit verhoogt. In het bijzonder moeten

ketamine, (phenyl)epinefrine, sodiumbisulfiet ≥ 0,05%, EDTA, chlorbutanol, benzethonium en

bupivacaïne bicarbonaatoplossingen gemeden worden. Enkele risicofactoren, die de kans op

neurotoxische complicaties doen toenemen, werden geïdentificeerd. Hieronder vallen de lithotomie

positie, obesitas, diabetes, pathologieën van de wervelzuil of veranderingen ervan door ouderdom,

continue spinale anesthesie met een hyperbaar anestheticum via een microkatheter en tenslotte eventueel

ambulante chirurgie. Wat betreft het toxisch potentieel van lokale anesthetica, gaven alle studies

eenduidig aan dat lidocaïne het meest toxisch is. Mepivacaïne zou eventueel dezelfde weg opgaan. De

anesthetica die als het meest veilig beschouwd worden, zijn levobupivacaïne, procaïne en bupivacaïne.

2

Op vlak van preventie kan met een aantal zaken rekening gehouden worden om zo de neurotoxiciteit te

doen dalen. Indien lidocaïne gebruikt wordt, mag de maximum dosis, namelijk 60mg, niet overschreden

worden en wordt de concentratie best beperkt tot 2,5%. Indien ongewild een epidurale dosis spinaal

toegediend wordt, kan eventueel een deel van het cerebrospinaal vocht vervangen worden door een

zoutoplossing. Ook bij een gefaalde spinale anesthesie moet een tweede poging goed overwogen worden,

en moet in de gaten gehouden worden dat de maximaal toegelaten dosis niet overschreden wordt.

DISCUSSIE: Op basis van voorgaande resultaten kunnen een aantal conclusies getrokken worden.

Hoewel het mechanisme van de toxiciteit niet volledig opgehelderd is, zijn er wel enkele risicofactoren

geïdentificeerd en werd een zicht verkregen op het toxisch potentieel van lokale anesthetica. Naar de

toekomst toe kan gesteld worden dat bij elke patiënt de voordelen ten opzichte van de nadelen van

neuraxiale anesthesie nauwkeurig moeten afgewogen worden, rekening houdend met risicofactoren die al

dan niet aanwezig zijn bij die specifieke patiënt. Er moet nagedacht worden over welk anestheticum

gebruikt zal worden, en bij het toedienen van cocktails bestaande uit meerdere stoffen, is het noodzakelijk

dat steeds nagegaan wordt dat geen enkel van de adjuvantia of conserveringsmiddelen behoren tot de lijst

stoffen die mogelijks de toxiciteit verhogen. Verbetering van de technieken en training is belangrijk, maar

niet voldoende. Procedures zouden nog beter gedefinieerd en toegepast moeten worden, en systeemfouten

zouden uitgebreid geanalyseerd moeten worden zodat locoregionale anesthesie een ultraveilige techniek

wordt. De laatste woorden rond dit onderwerp zijn zeker nog niet gezegd. Verder onderzoek rond dit topic

is nog steeds nodig.

3

INLEIDING

1. TOXICITEIT

Toxiciteit is de graad waarin een substantie in staat is schade te veroorzaken aan het blootgestelde

organisme. Toxiciteit kan zowel verwijzen naar het effect op het volledige organisme, als naar het effect

op substructuren daarvan, zoals de cel of een orgaan. Het centraal concept in de toxicologie is dat die

effecten dosis-dependent zijn; zelfs water kan leiden tot een waterintoxicatie wanneer dit wordt

ingenomen in grote hoeveelheden. Daarentegen bestaat er voor elke toxische stof eveneens een dosis

waaronder er geen toxisch effect detecteerbaar is. [1]

Toxiciteit kan acuut zijn, subacuut of chronisch1:

Acute toxiciteit omvat schadelijke effecten in een organisme door een eenmalige of een

kortdurende blootstelling.

Subacute toxiciteit is het vermogen van een toxische substantie om effecten te veroorzaken

gedurende meer dan een jaar, maar niet gedurende het hele leven van het blootgestelde

organisme.

Chronische toxiciteit is het vermogen van één (of meerdere) substanties om - na meestal

herhaalde of continue blootstelling - schade te veroorzaken die het organisme met zich meedraagt

tot de dood.

Toxiciteit kan gemeten worden via het effect dat uitgeoefend wordt op het doelwit (organisme, orgaan,

weefsel of cel). Omwille van het feit dat elk individu verschillend reageert op eenzelfde dosis van een

toxische stof, wordt vaak gebruik gemaakt van een maat die de waarschijnlijkheid op een bepaalde

uitkomst voor een bepaald individu in een populatie weergeeft (vb LD50). Wanneer die gegevens niet

bestaan, worden schattingen gedaan op basis van vergelijkingen met gekende, gelijkaardige toxische

stoffen of met gelijkaardige blootstellingen in gelijkaardige organismen. Hierna worden veiligheidmarges

toegevoegd, rekening houdend met onzekerheden in gegevens en in evaluatieprocessen. Wanneer

bijvoorbeeld een zeker dosis van een toxische stof veilig geacht wordt bij een laboratoriumrat, kan

aangenomen worden dat één tiende van die dosis veilig zou zijn voor de mens. [1]

Op dezelfde manier kan nog een extra protectiefactor gebruikt worden voor individuen die gevoeliger

zouden zijn aan toxische efecten, zoals zwangere vrouwen of zieken. [1]

1 http://www.medterms.com/script/main/art.asp?articlekey=34093

4

Het is ook moeilijker om de toxiciteit te bepalen van chemische mengsels dan van de stoffen apart, want

elke component vertoont zijn eigen toxiciteit. Die verschillende componenten kunnen dan interageren om

op die manier toegenomen of verminderde toxische effecten te produceren. [1]

2. HISTORIEK

In 1885 beschreef Corning, een neuroloog uit New York, het gebruik van cocaïne voor spinale anesthesie.

Hij injecteerde bij een man op niveau T11-T12 cocaïne in wat hij dacht de spinale ruimte te zijn. Slechts

na een tweede injectie kloeg de man van slapende benen, hij was echter nog in staat recht te staan en te

wandelen. Hoogstwaarschijnlijk was de cocaïne ongewild epiduraal toegediend. Bier, een Duitse chirurg,

voerde in 1898 spinale anesthesie uit bij zes patiënten voor chirurgie aan de onderste ledematen. Hij

experimenteerde ook op zichzelf, waardoor hij een postdurale punctie hoofdpijn (PDPH) ontwikkelde en

moest verder experimenteren op zijn assistent Hildebrandt. Na de experimenten (zoals avulsie van

schaamhaar, naaldeprikken, torsie van de testikels etc.) klaagde de assistent over nausea, braken, PDPH,

blauwe plekken en pijn in de benen. Bier schreef de PDPH toe aan cerebrospinaal vochtverlies en dacht

dat het gebruik van fijnere naalden dit zou vermijden. [2, 3] Matas zou dan weer de eerste geweest zijn

die morfine gebruikte in plaats van cocaïne en beschreef ook een sterfgeval na lumbale punctie. Tuffier

gaf les aan de universiteit van Parijs rond 1900 en zijn demonstraties hielpen de spinale anesthesie

populariseren in Europa. [3]

Ondertussen introduceerden de twee Franse dokters Sicard en Cathelin in 1901 de caudale epidurale

anesthesie. Zij vonden dat het injecteren van een cocaïne oplossing door de sacrale hiatus een effectieve

behandeling was voor ernstige zenuwpijn en stelden voor deze techniek te gebruiken voor chirurgische

ingrepen. [2, 4] Negentien jaar later beschreef Mirave, een Spaanse chirurg, de lumbale benadering van

de “peridurale anesthesia”. [4] De toepassing hiervan in obstetrische context had een enorme impact op de

reductie van anesthesie-gerelateerde maternele mortaliteit. [2] Mirave identificeerde ook de epidurale

ruimte door het opmerken van een plots weerstandsverlies wanneer de naald het ligamentum flavum had

doorboord. [4]

Inmiddels hadden vooruitgang op vlak van steriliteit en onderzoek rond de bloeddrukval na een spinale

injectie, de spinale anesthesie veiliger gemaakt. Verdere ontwikkelingen, waaronder de introductie van de

zadelblok anesthesie door Adriani en Roman-Vega in 1946, zorgden ervoor dat spinale anesthesie nog

populairder werd. Het hoogtepunt werd bereikt rond 1940, maar de toenemende vrees rond neurologische

schade en complicaties door spinale toediening van lidocaïne, had als resultaat dat de anesthesisten de

techniek meer en meer links lieten liggen. [3] Tot echter Dripps en Vandam in 1954 de veiligheid van

spinale anesthetica bij meer dan 10.000 patiënten beschreven en zo de techniek een nieuw leven

inbliezen. [3]

5

3. LOCOREGIONALE ANESTHESIE

Anesthesie wordt opgedeeld in algehele en locoregionale anesthesie. Deze locoregionale anesthesie is de

dag van vandaag een betrouwbare en wijdverspreide vorm van anesthesie. Locoregionale anesthesie kan

onderverdeeld worden in enerzijds de centrale benadering, de zogenaamde neuroaxiale bloks, waaronder

de epidurale en spinale anesthesie vallen en anderzijds de perifere benadering, die verder ingedeeld kan

worden in de plexusblokkade en de zenuwblokkade. [5] Karakteriserend voor locoregionale anesthesie is

dat de patiënten kunnen wakker blijven tijdens een chirurgische ingreep. De anesthesie werkt slechts

lokaal en zorgt daar voor de afwezigheid van gevoel (en dus ook de afwezigheid van pijn) terwijl de

patiënten zich van alles rond zich bewust zijn. Postoperatief kan deze techniek soelaas brengen doordat

het de pijn sterk verlicht. Ook chronische pijnpatiënten kunnen geholpen worden met dergelijke

technieken. 2

Ondanks zijn vele toepassingen is locoregionale anesthesie niet volledig vrij van bijwerkingen. Brull et

al. (2007) bestudeerden de incidentie van neurologische complicaties na locoregionale anesthesie en

vonden een incidentie van <4:10.000 (0,04%) na neuraxiale anesthesie en <3:100 (3%) na perifere

zenuwblokkade. [6] Deze neurologische complicaties kunnen onder andere het gevolg zijn van de

toxiciteit van de gebruikte lokale anesthetica. Indien rekening gehouden wordt met het feit dat in 2009 in

het UZ Gent alleen 1.719 locoregionale anesthesieën zijn uitgevoerd op een totaal van 25.391

anesthesieën, is het voorkomen van neurologische complicaties niet zo zeldzaam. Het is omwille van deze

reden belangrijk dat er blijft gezocht worden naar manieren om locoregionale anesthesie nóg veiliger te

maken.

Als onderzoeksvraag wordt in deze thesis daarom dieper ingegaan op de toxiciteit van lokale anesthetica,

die dergelijke neurologische complicaties kan veroorzaken bij neuraxiale anesthesie. Er wordt onderzocht

wat precies de mechanismen zijn van die toxiciteit tijdens spinale en epidurale anesthesie. Men kan zich

de vraag stellen welke anesthetica in welke situaties schadelijk zijn. In het bijzonder of er bepaalde

risicofactoren zijn die het risico op toxiciteit verhogen. Ook rijst de vraag of het toxisch potentieel

verschillend is bij de gebruikte lokale anesthetica onderling.

Wanneer men een zicht heeft op de mechanismen van de toxiciteit, op de risicofactoren en wanneer er een

hiërarchie bestaat van de lokale anesthetica, wat zijn dan de maatregelen die men kan treffen om

locoregionale anesthesie ter hoogte van het ruggenmerg een zo veilig mogelijke techniek te maken.

2 http://en.wikipedia.org/wiki/Regional_anesthesia

6

3.1 FYSIOLOGIE VAN LOKALE ANESTHETICA

Lokale anesthetica kunnen ingedeeld worden in twee groepen;

de esters en de amiden. Beide klassen oefenen hun effect uit

via het blokkeren van spanningsafhankelijke natriumkanalen

van de zenuwcellen, waardoor er een verminderde influx van

natrium wordt genoteerd. (zie figuur 13) [7]

Dit heeft tot gevolg dat de signaalgeleiding vertraagt en er uiteindelijk geen actiepotentiaal meer wordt

gegenereerd, met andere woorden de signaaltransductie stopt. Niet alle zenuwvezels zijn echter even

gevoelig voor het anestheticum. De sensitiviteit wordt onder andere bepaald door factoren als de axonale

diameter en de myelinisatiegraad. [7]

Er zijn drie klassen van zenuwen: motorische, sensorische en autonome. Stimulatie van de motorische

zenuwen veroorzaakt spiercontractie. Wanneer die geblokkeerd worden, resulteert dit in spierverlamming.

Sensorische zenuwen geleiden sensaties zoals aanraking en pijn naar het ruggenmerg. Autonome

zenuwen controleren het kaliber van de bloedvaten, de hartfrequentie, de contractietoestand van de

ingewanden en andere onwillekeurige functies. Over het algemeen worden de autonome en sensorische

zenuwen geblokkeerd vóór de motorische. Dit heeft belangrijke gevolgen, zoals vasodilatatie en

bloeddrukval bij de autonome zenuwblok en de patiënt die enkel druk of beweging gewaar wordt, maar

geen pijn voelt, wanneer de chirurgie start. [8]

Praktische implicaties voor deze fysiologische veranderingen houden in dat de patiënt goed gehydrateerd

moet zijn vóór de anesthesie. Vervolgens moet een intraveneuze lijn geplaatst worden zodat extra

vloeistof of vasoconstrictoren kunnen gegeven worden indien hypotensie optreedt. [8]

3.2 SPINALE ANESTHESIE

Spinale anesthesie wordt geïnduceerd door injectie van kleine hoeveelheden lokaal anestheticum in de

subdurale ruimte met cerebrospinaal vocht (CSF). De injectie gebeurt meestal ter hoogte van de lumbale

wervelzuil, onder het niveau waarop het ruggenmerg eindigt (L2). Spinale anesthesie is gemakkelijk uit te

voeren en creëert excellente omstandigheden voor operaties onder de navel. Indien de anesthesist een

adequate kennis heeft van de relevante anatomie, fysiologie en farmacologie, kan een veilige en

toereikende anesthesie zonder problemen bereikt worden. [8]

3 http://www.netterimages.com/images/vpv/000/000/011/11123-0550x0475.jpg

Figuur 13 Blokkade Na2+ kanalen door lokaal anestheticum

7

3.2.1 Voordelen spinale anesthesie

Kosten: anesthetische medicatie en gassen zijn kostelijk en de laatste vaak moeilijk te

transporteren. De kosten geassocieerd met spinale anesthesie daarentegen, zijn minimaal. [8]

Tevredenheid van de patiënt: indien de spinale anesthesie en de daaropvolgende chirurgie kundig

worden uitgevoerd, is het merendeel van de patiënten tevreden met de techniek en appreciëren het

snelle herstel en de afwezigheid van bijwerkingen.[8]

Respiratoire aandoeningen: spinale anesthesie heeft weinig bijwerkingen ter hoogte van de

luchtwegen, zolang zeer lange en hoge bloks worden vermeden. [8]

Diabetes patiënten: er is weinig risico op een gemiste hypoglycemie bij een bewuste patiënt.

Daarbij kunnen de patiënten gewoonlijk relatief snel na de ingreep hun normaal voedsel- en

insulineregime hernemen aangezien zij minder onderhevig zijn aan sedatie, misselijkheid en

braken. [8]

Spierontspanning: spinale anesthesie verstrekt excellente spierrelaxatie voor laag abdominale en

onderste lidmaatchirurgie. [8]

Bloeding: bloedverlies gedurende de operatie is beperkter dan wanneer de operatie onder algehele

narcose wordt uitgevoerd. Dit is het gevolg van de bloeddrukval en verminderde hartfrequentie

samen met een verbeterde veneuze drainage, wat resulteert in een verminderd bloeden. [8]

Splanchnische doorbloeding: de toegenomen doorbloeding van de darmen vermindert de

incidentie van een anastomose loslating. [8]

Viscerale tonus: de darmtractus is in contractie gedurende spinale anesthesie, terwijl de sfincters

gerelaxeerd zijn (ondanks de aanwezige peristaltiek). De gastroïntestinale functie normaliseert

zich dan ook zeer snel na de ingreep. [8]

Coagulatie: postoperatieve diepe veneuze tromboses en pulmonaire embolen komen minder voor

na spinale anesthesie. [8]

3.2.2 Nadelen spinale anesthesie

In sommige gevallen is de subdurale ruimte moeilijk te vinden, en nu en dan is het onmogelijk om CSF te

verkrijgen waardoor de techniek moet verlaten worden. Zelden wordt er, ondanks een foutloze techniek,

geen toereikende anesthesie verkregen. [8]

Bij hoog gelegen bloks kan een uitgesproken hypotensie ontstaan. In dit geval geval moet de anesthesist

in staat zijn de situatie onder controle te houden, waarbij medicatie en materiaal om te reanimeren bij de

hand gehouden moeten worden. Continue monitoring van de patiënt is verplicht. [8]

8

Bepaalde patiënten zijn psychologisch niet geschikt om wakker te blijven tijdens een operatie, zelfs niet

onder lichte sedatie. Omgekeerd geldt ook dat sommige chirurgen het zeer stresserend vinden om een

operatie uit te voeren bij bewuste patiënten. [8]

Spinale anesthesie is niet geschikt voor chirurgie die langer duurt dan ongeveer 2 uur, zelfs indien er een

langwerkend lokaal anestheticum gebruikt wordt. Patiënten vinden het liggen op een operatietafel voor

lange perioden ook oncomfortabel. Wanneer een ingreep onverwacht langer duurt, kan het noodzakelijk

zijn over te schakelen naar algehele anesthesie. [8]

3.2.3 Indicaties spinale anesthesie

Spinale anesthesie wordt meestal gereserveerd voor operaties onder de navel, zoals herstel van een hernia,

gynaecologische en urologische operaties en elke operatie ter hoogte van het perineum of de genitaliën.

Alle ingrepen ter hoogte van het been zijn eveneens mogelijk onder een spinale, maar een amputatie

bijvoorbeeld zou een onaangename ervaring zijn voor een wakkere patiënt. In deze situatie is de

combinatie van spinale anesthesie met lichte algehele anesthesie beter geschikt. [8]

De spinale techniek is in het bijzonder geschikt voor oudere patiënten en personen met systeemziekten

zoals chronische aandoeningen van de luchtwegen, leveren nierstoornissen en endocriene ziekten (bv.

diabetes). Patiënten met milde hartaandoeningen halen voordeel uit de vasodilatatie die samengaat met de

spinale anesthesie. In de verloskunde is de spinale anesthesie ideaal wanneer een residuele placenta

manueel moet verwijderd worden. Hierbij mag de patiënte echter niet hypovolemisch zijn. Ook voor een

keizersnede heeft deze benadering zijn voordelen voor zowel moeder als baby. [8]

3.2.4 Contra-indicaties spinale anesthesie

De contra-indicaties van spinale anesthesie vallen samen met die van epidurale anesthesie en worden

aldaar besproken.

3.2.5 Lokale anesthetica voor spinale anesthesie

Lokale anesthetische agentia kunnen hyperbaar, hypobaar of isobaar (zelfde densiteit als CSF) zijn.

Hyperbare oplossingen hebben de tendens zich naar beneden toe te verspreiden (door de invloed van de

zwaartekracht) vertrekkende vanuit het injectieniveau, terwijl isobare oplossingen hierdoor niet beïnvloed

worden. Hypobare oplossingen worden slechts zelden gebruikt. [3, 8]

Het is gemakkelijker om de verspreiding van het lokaal anestheticum te voorspellen wanneer die

hyperbaar is. Isobare oplossingen kunnen hyperbaar gemaakt worden door dextrose toe te voegen. [3, 8]

9

De meest gangbare lokale anesthetica zijn de volgende [3, 8] :

Bupivacaïne: 0,5% hyperbaar bupivacaïne is de meest populaire oplossing, dit heeft een

werkingsduur van 2 à 3 uur.

Lidocaïne: met een 5% hyperbare lidocaïne oplossing zouden de beste resultaten bekomen

worden, met een werkingsduur van 45 à 90 minuten.

Tetracaïne: een 1% tetracaïne oplossing kan bereid worden met dextrose, een zoutoplossing of

water.

Mepivacaïne: een 4% hyperbare mepivacaïne oplossing is te vergelijken met lidocaïne.

Meperidine (Pethidine): een oplossing van 5% (5mg/ml) heeft eigenschappen van een lokaal

anestheticum. Een dosis van 0,5-1mg/kg is gewoonlijk voldoende voor spinale anesthesie.

Ropivacaïne: een recent geïntroduceerd langwerkend lokaal anestheticum (cf bupivacaïne).

3.2.6 De spinale injectie

Anatomie

Het ruggenmerg eindigt in het algemeen ter hoogte van L2 bij

volwassenen en L3 bij kinderen. Durapuncties boven deze niveaus zijn

geassocieerd met een risico op beschadiging van het ruggenmerg en

worden dus best vermeden. Een belangrijk oriëntatiepunt is de lijn die

de toppen van de cristae iliacae verbindt en de wervelzuil kruist ter

hoogte van L4-L5. De structuren die de naald zal doorboren op weg

naar zijn doel zijn de volgende (zie figuur 24) : de huid, het subcutaan

vet, het ligamentum supraspinale, het ligamentum interspinale, het

ligamentum flavum, de epidurale ruimte (die vet en bloedvaten bevat),

de dura mater en uiteindelijk de subdurale ruimte die het ruggenmerg

en de zenuwwortels bevat, badend in het CSF. [3, 8]

4 http://www.nda.ox.ac.uk/wfsa/html/u12/u1208_02.htm

Figuur 24 Sagittale doorsnede wervelzuil

10

Positie van de patient

Lumbale punctie is het gemakkelijkst wanneer er een maximale flexie is van

de wervelzuil (zie figuur 35). Door flexie wijken de processi spinosi verder

uiteen waardoor de ruimte ertussen, waar de naald doorheen moet, vergroot.

Deze flexie kan het best bewerkstelligd worden wanneer de patiënt zit op de

operatietafel, waarbij de voeten op een kruk geplaatst worden. Indien de

patiënt dan de voorarmen op de dijen laat rusten, kan een stabiele en

comfortabele positie gevonden en behouden worden. Als alternatief kan de

procedure ook uitgevoerd worden bij een patiënt die op de zij ligt, met heup

en knieën in maximale flexie (aangeraden bij gesedeerde of niet-

coöperatieve patiënten). Een assistent kan helpen de patiënt in een

comfortabele positie te houden. Bij de zittende patiënt moet rekening

gehouden worden met plotse hypotensie of een vaso-vagale aanval. [3, 8]

Factoren die de verspreiding van het lokaal anestheticum beïnvloeden

Een aantal factoren beïnvloeden de verspreiding van de lokale anesthetische oplossing in het CSF en dus

ook de uiteindelijke omvang van de verworven blok. [3, 8] Deze zijn onder andere:

de bariciteit van de oplossing

de positie van de patiënt

de concentratie van het geïnjecteerde volume

het niveau van de injectie

De specifieke bariciteit van de anesthetische oplossing kan aangepast worden door de toevoeging van

dextrose. Concentraties van 7,5% dextrose maken het lokaal anestheticum hyperbaar in vergelijking tot

het CSF en verminderen de snelheid waarmee het zich verspreidt en mengt met het CSF. Isobare en

hyperbare oplossingen produceren beide betrouwbare bloks. Injectie van een hyperbare oplossing met

erna een verandering van de positie van de patiënt, geeft waarschijnlijk de meest betrouwbare blok. [3, 8]

Indien een patiënt, na injectie van een klein volume hyperbare oplossing, gedurende meerdere minuten

blijft zitten, zal dit zich uiten in een klassieke zadelblok, waarbij enkel de sacrale zenuwwortels betrokken

zijn in de blok. [3, 8]


Figuur 35 Illustratie flexie

wervelzuil

11

Ongeacht de positie van de patiënt op het moment van de injectie en de initiële omvang van de verkregen

blok, kan het niveau van de blok nog veranderd worden, indien de positie van de patiënt aangepast wordt

binnen de twintig minuten na de injectie van het hyperbaar agens. [3, 8]

De kwantiteit van een lokaal anestheticum (in mg) dat geïnjecteerd wordt, bepaalt de kwaliteit van de

blok, terwijl de omvang ervan ook bepaald wordt door het volume waarin dit wordt toegediend. Grote

volumes van geconcentreerde oplossingen zullen dus een dense blok over een groot gebied

bewerkstelligen. Aangezien spinale anesthetica over het algemeen lumbaal worden toegediend, wordt de

blok voornamelijk beïnvloed door enerzijds het toegediende volume en de concentratie ervan, en

anderzijds de positie van de patiënt. Het niveau van toediening is hier dus minder belangrijk. [3, 8]

Tot slot kan een verhoogde abdominale druk - door welke oorzaak ook (zwangerschap, ascites etc.) -

leiden tot een vergroting van de epidurale venen en compressie van de dura en zo een reductie van het

CSF volume geven. Er kan dan verwacht worden dat een gegeven hoeveelheid lokaal anestheticum, dat

geïnjecteerd wordt in het CSF, een uitgebreidere blok zal veroorzaken. [8]

Het uitvoeren van de spinale injectie

Spinale anesthesie gebeurt onder steriele omstandigheden; de

anesthesist draagt steriele handschoenen en de rug van de patiënt

wordt ontsmet met een antisepticum. Hierna lokaliseert de anesthesist

een geschikte interspinale ruimte. Waneer die gevonden is, wordt een

klein volume lokaal anestheticum subdermaal geïnjecteerd ter hoogte

van de voorgestelde punctieplaats. Vervolgens wordt de introducer

ingebracht tot het ligamentum flavum. Door de introducer insereert

men de spinale naald, die traag verder geduwd wordt, lichtjes in

chephale richting. Het ligamentum flavum wordt doorboord (verlies

van weerstand) en hierna volgt de dura mater (opnieuw verlies van

weerstand). Wanneer het CSF langzaam tevoorschijn komt, wordt de

naald geïmmobiliseerd en de spuit aan de naald bevestigd. Na een

lichte aspiratie kan het lokaal anestheticum langzaam geïnjecteerd

worden. Hierna worden naald en introducer teruggetrokken en de

injectieplaats wordt bedekt met een pleister. [8]

Figuur 46 Mediane en paramediane benadering

12

Zoals eerder te zien op figuur 46 kan de naald zowel mediaan als lateraal (paramediaan) ingebracht

worden. [3, 8]

Monitoring

Het is essentieel om de ademhaling, pols en bloeddruk nauwgezet te volgen. De bloeddruk kan snel vallen

na spinale inductie, zeker bij ouderen of minder adequaat gevulde patiënten. Alarmsignalen zijn

bleekheid, zweten, misselijkheid of algemeen onwel zijn. Ook bradycardie is vaak voorkomend tijdens

spinale anesthesie. Indien het hartritme te laag wordt of de hypotensie te uitgesproken, kan intraveneus

300-600 mcg atropine gegeven worden. Tijdens de chirurgie kan nog extra zuurstof gegeven worden via

een aangezichtsmasker a rato 2-4 l/min, zeker indien de patiënt sedatie gekregen heeft. [8]

3.3 EPIDURALE ANESTHESIE

Epidurale anesthesie is één van de meest bruikbare en veelzijdige procedures in de moderne

anesthesiologie. De techniek is veelzijdiger dan spinale anesthesie, en geeft de clinicus de mogelijkheid

zowel anesthesie als analgesie te verschaffen, net als behandeling voor chronische ziektesyndromen.

Epidurale anesthesie kan gebruikt worden in combinatie met algehele anesthesie, waardoor de diepte van

de narcose kan verminderd worden en zo een haemodynamisch stabieler operatief verloop gecreëerd

wordt. Deze techniek verstrekt ook betere postoperatieve pijncontrole en sneller herstel na de chirurgie.

Wanneer een epidurale gecombineerd wordt met spinale anesthesie, spreekt men van een CSE of

gecombineerde spinale epidurale. Hier worden de voordelen van beide technieken gecombineerd en de

tekortkomingen van elk afzonderlijk vermeden. Goed uitgevoerde gerandomiseerde studies hebben

aangetoond dat het perioperatief gebruik van epidurale anesthesie en analgesie de totale mortaliteit en

morbiditeit met 30% reduceert in vergelijking met algehele anesthesie met systemische opioïden. [4]

3.3.1 Indicaties epidurale anesthesie

Epidurale anesthesie wordt net zoals spinale anesthesie gebruikt voor procedures ter hoogte van de

onderste ledematen, bekken, perineum en het subumbilicaal deel van het abdomen. Naarmate men

vertrouwder geraakte met de techniek, werd het aantal mogelijke toepassingen steeds groter. Michalek

bracht verslag uit van een geslaagde parathyroïdectomie met implantatie van parathyroïd weefsel in de

voorarm onder cervicale epidurale anesthesie ter hoogte van C6-C7. [4]


13

Hij besloot dat gecombineerde procedures ter hoogte van de nek en bovenste ledematen veilig onder

cervicale epidurale blok konden gebeuren. Bij patiënten waar algehele anesthesie zou kunnen leiden tot

verlengde respiratoire zorg, zoals bij patiënten met diffuse interstitiële longziekten, is thoracale epidurale

anesthesie op zich beschreven als een succesvol alternatief. [4]

Hoewel het intrigerend is te realiseren dat een epidurale blok kan uitgevoerd worden voor ingrepen die

vroeger enkel onder algehele narcose mogelijk waren, mag niet uit het oog verloren worden dat de

beslissing of een neuraxiale blok al dan niet gebruikt kan worden, bepaald moet worden door de noden

van de patiënt. Bloks boven T5 hebben een veel groter effect op de hemodynamiciteit van de patiënt dan

bloks ter hoogte van T10 en lager. Wanneer de voordelen van een epidurale sterker wegen dan de risico’s

voor de patiënt en een sensorische blok nodig is, dan is de techniek aangewezen. [4]

3.3.2 Absolute contra-indicaties epidurale anesthesie

Absolute contra-indicaties voor epidurale (en spinale) anesthesie zijn [4, 9]:

Weigering van de patiënt

Coagulopathie of therapeutische anticoagulatie: insertie van een epidurale naald of katheter in de

epidurale ruimte kan een traumatische bloeding veroorzaken, wat kan leiden tot ontwikkeling van

een groot haematoom dat het ruggenmerg comprimeert.

Huidinfectie ter hoogte van de injectieplaats: insertie van een naald doorheen een geïnfecteerde

huidzone kan pathogene bacteriën in de epidurale ruimte brengen, wat kan leiden tot serieuze

complicaties zoals meningitis of epidurale abcessen.

Verhoogde intracraniële druk: accidentele perforatie van de dura bij een patiënt met een

verhoogde intracraniële druk zou kunnen aanleiding geven tot een herstenstamherniatie.

Hypovolemie: een epidurale blok van de sympathicus in combinatie met een ongecorrigeerde

hypovolemie kan een ernstige circulatoire collaps doen ontstaan.

3.3.3 Fysiologische effecten van epidurale anesthesie

Net zoals bij spinale anesthesie kunnen drie soorten zenuwvezels beïnvloed worden door een epidurale

blok. Ook hier worden de sensorische en autonome vezels als eerste geblokkeerd. De relatie tussen

sensorische en autonome geleiding is complex, maar de sympatische blok strekt zich gewoonlijk tot 1 à 2

niveaus hoger uit dan de sensorische blok. [9]

14

Ook op de orgaansystemen zijn er typische effecten:

Cardiovasculair systeem: vasodilatatie veroorzaakt een relatieve hypovolemie en tachycardie,

uiteindelijk resulterend in een bloeddrukval. Dit wordt uitgelokt doordat de sympatische vezels,

die de bijnieren bezenuwen, zijn geblokt, waardoor de vrijstelling van catecholamines wordt

tegengehouden. Indien de blok begint op T2, wordt de sympathische toevoer naar het hart (T2-

T5) onderbroken en dit geeft aanleiding tot bradycardie. Het veralgemeende resultaat is dan een

inadequate perfusie van de vitale organen, waardoor maatregelen moeten genomen worden om de

bloeddruk en cardiac output te herstellen, zoals toediening van vocht en vasoconstrictoren. [4, 9]

Respiratoir systeem: dit systeem wordt meestal niet beïnvloed behalve wanneer de blok hoog

genoeg is om de intercostale zenuwen te inhiberen (thoracale zenuwwortels), waardoor enkel nog

op het diafragma gesteund wordt wat betreft de ademhaling. Dit kan aanleiding geven tot

respiratoire nood bij de patiënt, aangezien die het gevoel krijgt niet in staat te zijn tot een

adequate ademhaling. [4, 9]

Gastro-intestinaal (GI) systeem: blok van de sympathische bezenuwing (T5-L1) van de GI tractus

resulteert in een predominantie van de parasympathicus, leidend tot actieve peristaltiek en

gerelaxeerde sfincters. Soms wordt een vergroting (tot 2 of 3 maal) van de milt gezien. [9]

Endocrien systeem: de bijnieren worden niet meer bezenuwd, waardoor de catecholamine

vrijstelling afneemt (zie hoger). [9]

Genito-urinair systeem: urinaire retentie is een vaak voorkomend probleem bij epidurale

anesthesie. Een ernstige bloeddrukval kan de glomerulaire filtratie in de nier beïnvloeden. [9]

3.3.4 De epidurale injectie

Anatomie

De epidurale ruimte (zie figuur 57) is kleiner dan de subdurale ruimte,

strekt zich uit van de schedelbasis tot de sacrale hiatus en omgeeft de

dura mater anterieur, lateraal en posterieur. De ruimte is gevuld met

vet, bindweefsel, lymfevaten, venen en zenuwwortels, maar geen vrij

vocht. Het vetvolume is groter bij obese individuen en kleiner bij

ouderlingen. Er wordt verondersteld dat de afname in epiduraal vet

verantwoordelijk is voor de leeftijdsafhankelijke veranderingen in de

vereiste epidurale dosissen. [4, 9]

7 http://www.nysora.com/regional_anesthesia/neuraxial_techniques/3026-Epidural-Blockade.html

Figure 57 1&2 = epidurale ruimte

15

Door middel van endoscopisch onderzoek, CT, MRI en secties van kadavers is er

ontdekt dat de epidurale ruimte meer gesegmenteerd is en minder uniform dan

aanvankelijk aangenomen werd. Tussen de epidurale segmenten (zie figuur 68)

grenst de dura aan het periost van de wervels, maar is er niet mee vergroeid. Op

die manier ontstaan virtuele ruimtes die kunnen gedilateerd worden bij injectie

van vocht. Er wordt verondersteld dat deze anatomische variaties in de epidurale

ruimte verantwoordelijk zijn voor de unilaterale blok of de onvoorspelbare

verspreiding van een medicament die occasioneel gezien wordt. [4]

Eenmalige epidurale injectie versus kathetertechnieken

Een eenmalige epidurale injectie, zonder het gebruik van een katheter, wordt nog steeds gebruikt in

variërende settings en is effectief in het verstrekken van intraoperatieve anesthesie en analgesie in de

onmiddellijke postoperatieve periode. Er zijn echter grote nadelen aan een éénmalig injectie. Ten eerste is

de postoperatieve analgesieduur gelimiteerd tot de actieduur van het gegeven anestheticum. Ten tweede is

er een risico verbonden aan de injectie van een volledige anesthetische dosis in de epidurale ruimte,

zonder eerst een testdosis te kunnen geven of te zorgen voor een trage toename van de dosis. Met name

het risico op een ongewild hoge blok, een totale spinale blok of het hogere risico op toxiciteit. Omwille

van deze redenen is het rechtvaardigen van het gebruik van eenmalige epidurale injecties, onder welke

omstandigheden ook, moeilijk. [9]

Wanneer de kathetertechniek gebruikt wordt, wordt na plaatsing eerst een testdosis van een lokaal

anestheticum, zoals 0,5% bupivacaïne 3,5 ml, toegediend. Vervolgens wordt de reactie in het oog

gehouden. Indien de dosis in de subarachnoïde ruimte zou terechtkomen, zou dit een complete anesthesie

veroorzaken onder het niveau van de injectie, begeleid door een bloeddrukval. Het is onwaarschijnlijk dat

de testdosis een significante sensorische blok of hypotensie veroorzaakt wanneer die correct toegediend

werd in de epidurale ruimte. Na de testdosis zal de verdere toediening van lokale anesthetica afhangen

van het doel van de epidurale. Het is belangrijk dat na elke bolusinjectie de respons zorvuldig wordt

gemonitord, zodat de anesthesist meteen kan ingrijpen bij elke ongunstige reactie. Wanneer de gewenste

blok is bereikt, kan die onderhouden worden door intermittente bolustoediening of continue infusie. [9]

8 http://www.nysora.com/regional_anesthesia/neuraxial_techniques/3026-Epidural-Blockade.html

Figuur 68 Gele zones =

epidurale segmenten

16

Keuze van het anestheticum

Welk soort anestheticum toegediend wordt, hangt af van de indicatie voor de epidurale.

Chirurgische anesthesie: dit vereist een dense sensorische blok en meestal een matige tot dense

motorische blok. Om dit te bereiken zijn geconcentreerde oplossingen nodig. Het meest gebruikte

is 2% lidocaïne 10-20 ml (met of zonder adrenaline) of 0,5% bupivacaïne 10-20 ml. Deze laatste

heeft een langere werkingsduur maar een tragere start in vergelijking met lidocaïne. [9]

Analgesie tijdens arbeid: hier is een 0,1-0,25% bupivacaïne 5-10 ml oplossing het meest populair,

aangezien dit amper een motorische blok produceert. [9]

Postoperatieve analgesie: toediening van 0,1-0,166% bupivacaïne met of zonder lage dosissen

opioïden via bolus, continue infusie of PCEA (patient controlled epidural analgesia) is veilig en

efficiënt. [9]

Het uitvoeren van de epidurale techniek

De epidurale naald is typisch 16-18G en 8cm lang met

een schuine rand ter hoogte van de tip. De meest

gebruikte naald is de Tuohy naald. De spuit die gebruikt

wordt, heeft een stamper met een zeer lage weerstand in

vergelijking met standaardspuiten. Epidurale katheters

zijn ontworpen om door het lumen van een naald te

passeren en hebben ofwel één eindopening ofwel

meerdere zij-openingen (zie figuur 79,10

). Elke katheter

heeft ook een filter, zodat ongewilde injectie van kleine

partikels tegengehouden wordt. Het werkt ook als

bacteriële filter. [9]

Net zoals bij spinale anesthesie kan de blok uitgevoerd worden bij een zittende patiënt of een patiënt in

laterale decubitus. Ook hier is een goede flexie van de rug noodzakelijk. [9]

9 http://www.nda.ox.ac.uk/wfsa/html/u13/u1311_02.htm 10 http://product-image.tradeindia.com/00319749/b/0/Epidural-Tuohy-Needle-.jpg

Figuur 79,10

Epidurale katheters en Tuohy naald

17

De rug wordt steriel bedekt en de resterende blote huid wordt ontsmet. Met een lokaal anestheticum wordt

de huid verdoofd ter hoogte van de geplande punctieplaats. Vervolgens wordt de epidurale naald

ingebracht en verder, lichtjes in de cephale richting, door het ligamentum supraspinosum geduwd. Hierna

volgt het ligamentum interspinale tot de naald in het ligamentum

flavum zit. De epidurale ruimte is zeer nauw en wordt ook wel een

virtuele ruimte genoemd. Om deze ruimte te identificeren gebruiken de

meeste clinici een spuit, gevuld met een zoutoplossing (of lucht), om

het verlies in weerstand te voelen wanneer de naald het ligamentum

flavum doorboort en de tip in de epidurale ruimte komt (zie figuur 811

).

In het ligamentum flavum, die een lederachtige consistentie heeft, is er

een hoge weerstand bij het inspuiten van die oplossing, maar wanneer

het ligament doorboord is, valt die weerstand weg. Hierbij mag de

naald niet meer verder schuiven, want dan bestaat het risico op punctie

van de dura. De spuit wordt weggehaald en de katheter wordt

langzaam zo’n 15-18 cm naar binnen geschoven. Tenslotte wordt de

naald verwijderd en de katheter wordt ter hoogte van zijn ingang

vastgemaakt en bedekt met een pleister. [4, 9]

Dit was de beschrijving van de mediane benadering, maar de paramediane benadering bestaat eveneens

en wordt voornamelijk gebruikt op de mid-thoracale niveaus omwille van anatomische redenen. [9]


Figuur 811 Identificatie epidurale ruimte

18

MATERIALEN EN METHODES

1. ZOEKOPDRACHT

Deze thesis is gebaseerd op een literatuurstudie van recente artikels, met als doel zo accuraat mogelijk

antwoorden te kunnen formuleren op de gestelde onderzoeksvragen.

De selectie van de eerste reeks artikels in oktober 2008, gebeurde met behulp van de zoekmachine

PubMed. De database werd doorzocht, gebruik makend van de medical subject heading (MeSH) woorden

“toxicity, acute” “toxicity, drug”. Deze werden gelinkt via “AND” in de searchbox met volgende MeSH

termen : “anesthesia, conduction” (waaronder spinale en epidurale anesthesie vermeld werden)

gelimiteerd tot de Mesh subheadings “adverse effects” en “complications”.

Na het doorvoeren van de zoekopdracht, voldeden 269 artikels, waarvan 21 reviews, aan de ingegeven

MeSH termen. Door vervolgens op PubMed enkele “Limits” in te stellen, zodat enkel artikels in het

Engels, Nederlands of Frans die bovendien de link naar de volledige tekst moesten bevatten geïncludeerd

werden, werd het zoekresultaat vernauwd tot 133 artikels. Vervolgens werden enkel de relevante titels

weerhouden, waarbij na het overlopen van het abstract uiteindelijk 19 daarvan geschikt leken.

Bij de volgende zoekopdrachten was het de bedoeling om wat meer recente artikels te vinden. Hierbij

werden de “Limits” aangepast, zodat de zoekresultaten enkel Engelse, Franse of Nederlandse artikels,

gepubliceerd in de voorbije tien jaar en met een link naar de volledige tekst, zouden weergeven. Bij het

invoeren van de volgende zoektermen werden geen MeSH termen gebruikt. De zoekterm “cauda equina

syndrome regional anesthesia” gaf 22 resultaten, waarvan 5 reviews. Hieruit werden 16 artikels gefilterd,

enerzijds op basis van titel en abstract en anderzijds via de link “related articles”. Één artikel daarvan was

niet online beschikbaar, maar wel aanwezig in de bibliotheek van de anesthesie in het UZ Gent.

Vervolgens werd er nog gezocht onder “transient neurological symptoms regional anesthesia”. Van de

112 artikels bleken er 9 bruikbaar, geselecteerd via titel en abstract.

Tot slot werd er ook via Cochrane Library gezocht, maar dit leverde geen nieuwe artikels op.

Na het lezen en samenvatten van elk artikel, werd de verzameling van 44 publicaties teruggebracht naar

37 toen bleek tijdens de analyse van de volledige teksten dat 7 artikels geen meerwaarde hadden bij het

beantwoorden van de onderzoeksvragen.

De verzamelde publicaties omvatten zowel recente artikels als enkele artikels die meer dan tien jaar

geleden gepubliceerd zijn. Dit laatste om te onderzoeken welke evoluties doorlopen zijn wat betreft de

inzichten in de toxiciteit van lokale anesthetica.

Bij de extractie en vergelijking van gegevens en resultaten uit de publicaties, moet er ook rekening

gehouden worden met de waarde van elk artikel, meer bepaald de “levels of evidence”.

19

In het kader van evidence based medicine wordt immers een hiërarchische waardeschaal gebruikt naar

wat betreft de “kracht” van de studie en de hierbij gevonden resultaten.

De verzameling artikels omslaat 13 A1 publicaties, 6 RCT’s met level A2, 3 C publicaties en meerdere

case reports en expert opinies die een D level toebedeeld krijgen. Ook de 9 publicaties over experimenten

op dieren behoren tot level D. Toch konden deze studies niet geëxcludeerd worden, gezien de

onmogelijkheid om in deze context interventionele experimenten uit te voeren op de mens. Resultaten van

dergelijke experimenten kunnen wel degelijk voor nieuwe inzichten zorgen. Hierbij moet echter rekening

gehouden worden met de mate waarin de resultaten kunnen geëxtrapoleerd worden naar de mens.

2. ONDERZOEKSVRAAG

Zoals eerder al vermeld (zie blz.5), wordt in deze thesis ten eerste onderzocht wat de mogelijke

mechanismen van de toxiciteit van lokale anesthetica zouden kunnen zijn en ten tweede of er eventueel

risicofactoren kunnen geïdentificeerd worden. Verder wordt ook de toxiciteit van de lokale anesthetica

onderling vergeleken. Tenslotte wordt stilgestaan bij de maatregelen die kunnen getroffen worden om

locoregionale anesthesie zo mogelijk nóg veiliger te maken.

20

RESULTATEN

1. TOXISCHE VERSCHIJNSELEN

Lokale anesthetica kunnen histopathologische letsels en regionale haemodynamische veranderingen

induceren ter hoogte van het ruggenmerg. Er zijn talrijke oorzaken van neurologische letsels, zoals een

direct trauma door de insertie van een katheter of het aanprikken van het ruggenmerg, een

gecompromitteerde spinale perfusie en een direct neurotoxisch effect.

Neurotoxiciteit op zich kan resulteren uit een vermindering van de neuronale bloedtoevoer uitgelokt door

hoge concentraties van bepaalde oplossingen, door langdurige blootstelling aan lokale anesthetica of door

het gebruik van adjuvantia. [10]

De toxiciteit van lokale anesthetica ter hoogte van het ruggenmerg uit zich onder de vorm van twee

ziekteverschijnselen, met name de transiënte neurologische symptomen (TNS) en het cauda equina

syndroom (CES).

1.1 Transiënte neurologische symptomen (TNS)

TNS wordt gekarakteriseerd door rugpijn of pijn in de gluteale regio die uitstraalt naar beide benen,

zonder sensorische of motorische problemen. [5, 11] De symtomen van TNS kunnen ontstaan binnen de

paar uur tot 24 uur na een volledig herstel van de vlot verlopen spinale of epidurale anesthesie. [12]

De pijn varieert van licht tot ernstig, maar resolveert meestal spontaan binnen de drie dagen à één week.

Opvallend is dat zowel het neurologisch onderzoek als MRI en elektropathologische testen geen

abnormaliteiten kunnen aantonen. [5, 11]

Pollock et al. onderzochten de mate waarin de zenuwgeleiding beïnvloed werd bij patiënten die TNS

ondervonden. Er werden zowel acuut als bij latere opvolging geen abnormaliteiten gevonden wat betreft

zenuwgeleiding, EMG of SSEP, met uitzondering ter hoogte van de rechter peroneale en linker tibiale

zenuw. In deze twee gevallen was de zenuwconductie in de TNS groep iets vertraagd in vergelijking met

de niet-TNS groep. Beide waren echter nog binnen de grenzen van het normale. Wat de betekenis is van

deze variatie moet nog verder onderzocht worden. [13]

1.2 Cauda equina syndroom (CES)

Bij CES heeft de patiënt een blaas- en darmdysfunctie, met urinaire en fecale incontinentie tot gevolg, in

combinatie met letsels aan meerdere zenuwwortels. Schade aan laag gelegen moterneuronen geeft parese

van de benen terwijl sensorische afwijkingen een vlekkerig beeld vertonen en de dermatomen van de

perifere zenuwen volgen. [5] Dit gevoelsverlies is meestal gelokaliseerd ter hoogte van de zadelregio, met

andere woorden de perineale zone. [14]

21

2. INCIDENTIE

De incidentie van neurologische complicaties zou afhangen van de techniek die gebruikt wordt en het

lokaal anestheticum dat toegediend wordt.

2.1 Complicaties spinale anesthesie

Aangezien lidocaïne één van de meer toxische anesthetica zou zijn, vergeleken Hampl et al. in 1995 de

incidentie van TNS na toediening van 5% lidocaïne of 0,5% bupivacaïne bij 270 patiënten. Van die 270

patiënten kregen er 120 een spinale infiltratie met 5% lidocaïne en 150 een spinale infiltratie met 0,5%

bupivacaïne. [15]

Tabel 1 Incidentie en duur TNS (Hampl et al, 1995)

TNS ontstond bij 44 (36,7%) van de 120 patiënten die 5%

lidocaïne gekregen hadden, waarvan 77% hersteld was

binnen de 3 dagen. Bij de patiënten die een intrathecale

(=subdurale) injectie met 0,5% bupivacaïne kregen,

ontwikkelde slechts 1 persoon (0,7%) van de 150 TNS. [15]

De incidentie van het al dan niet onstaan van TNS hangt dus duidelijk af van het gebruikte anestheticum.

Toch moet voorzichtig omgegaan worden met deze cijfers want de studie heeft verschillende

beperkingen. Ten eerste was die niet gerandomiseerd, dus de priktechniek, de chirurgische ingreep en het

intraoperatief beleid varieerden. Ook waren de anesthesisten op de hoogte. Er kan bijgevolg niet

gesproken worden van een blinde studie. Tenslotte werd een hogere dosis lidocaïne dan bupivacaïne

gebruikt, en verschilden de oplossingen van bariciteit. [15]

Zeven andere studies onderzochten de incidentie van CES of radiculopathieën, waarbij verschillende

lokale anesthetica gebruikt werden, zonder dat die in rekenschap gebracht werden.

Dahlgren et al. (1995) onderzochten 8.501 spinale bloks, waarbij 3 patiënten nadien kloegen over

radiculopathieën. Scott et al. (1995) rapporteerden 8 gevallen van radiculopathieën op een

onderzoekspopulatie van 14.856 patiënten. Auroy et al. (1997) vonden 43 gevallen van radiculopathieën

en 5 cauda equina syndromen in een patiëntenpopulatie die 40.640 personen omvatte. Horlocker et al.

(1997) onderzochten een populatie van 4.767 waarvan 6 patiënten radiculopathieën ervoeren. [6, 16]

Aromaa et al. (1997) rapporteerden 25 gevallen van radiculopathie en 1 CES uit een groep van 550.000

patiënten terwijl een tweede studie van Auroy et al. (2002) 11 radiculopathieën en 3 CES noteerden na

onderzoek van 41.079 personen. Tenslotte vonden Moen et al. (2004) 20 gevallen van CES op een

onderzoekspopulatie van 1.260.000 patiënten. [6]

TNS 5%

Lidocaïne

(n=120)

0.5%

Bupivacaïne (n=150)

< 3 dagen 34 (28,3%) 0

3–5 dagen 9 (7,5%) 0

> 5 dagen 1 (0,8%) 1 (0,7%)

TOTAAL 44 (36,7%) 1 (0,7%)

22

Op basis van de resultaten van al deze studies werd de frequentie van radiculopathieën na spinale

anesthesie geschat op ongeveer 4 op 10.000 en van CES op 0,11 op 10.000 (zie tabel 2). [6]

Tabel 2 Geschatte frequentie van voorkomen van neurologische complicaties (Brull et al,2007)

Neurologische complicatie Geschatte frequentie van

voorkomen (n=10.000)

Heterogeniteit

Radiculopathie 3,78 (=0.038%) 168,70 P < 0,01

Cauda equina syndroom 0,11 (=0,0011%) 20,59 P < 0,01

Ondanks het feit dat deze incidentiecijfers laag liggen, zijn deze zeker niet te negeren. Het ongemak en de

pijn die TNS met zich meebrengt, weliswaar voorbijgaand, vertraagt het herstel van de patiënt en vereist

analgetische therapie bovenop de pijnstilling die reeds noodzakelijk is voor de ondergane chirurgie.

Hetzelfde geldt voor CES. Omwille van de verwoestende impact van urinaire en anale sfincter dysfunctie,

seksuele dysfunctie en zenuwpijnen op de levenskwaliteit van de getroffen patiënten, is deze

neurotoxiciteit klinisch erg belangrijk. [16]

2.2 Complicaties epidurale anesthesie

Epidurale anesthesie kan eveneens deze schadelijke effecten induceren. Scott et al. (1995) onderzochten

een patiëntenpopulatie van 108.133 individuen en vonden 38 gevallen van radiculopathieën. Holdcroft et

al. (1995) meldden 1 radiculopathie patiënt op 13.007 epidurale anesthesieën. Dahlgren et al. (1995)

rapporteerden dan weer 7 radiculopathieën uit een groep van 9.232 patiënten. Giebler et al. (1997) en

Horlocker et al. (2003) voerden dan weer ietwat kleinschaliger studies uit met respectievelijk 4.185 en

4.298 patiënten en vonden respectievelijk 10 en 0 gevallen van radiculopathieën. Auroy et al. deden twee

studies. In 1997 ondervroegen ze 30.413 patiënten waarvan 11 personen last hadden van radiculopathieën

maar geen CES, in 2002 hadden ze een populatie van 35.293, hier werden geen radiculopathieën en geen

CES gerapporteerd. Aromaa et al. (1997) vonden 5 radiculopathieën en 1 CES op 170.000 patiënten.

Paech et al. (1998) meldden dan weer 1 radiculopathie op 10.995 patiënten. Moen et al. (2004) tenslotte

beschreven 12 CES op een grote onderzoekspopulatie van 450.000 personen. Samengenomen werd de

fequentie van voorkomen van radiculopathieën na epidurale anesthesie geschat op ongeveer 2 op 10.000

en van CES op 0,23 op 10.000 wat niet significant bleek te zijn (zie tabel 3). [6]

Tabel 3 Geschatte frequentie van voorkomen van neurologische complicaties (Brull et al,2007)

Neurologische complicatie Geschatte frequentie van

voorkomen (n=10.000)

Heterogeniteit

Radiculopathie 2,19 (=0.022%) 142,30 P < 0,01

Cauda equina syndroom 0,23 (=0,0023%) 2,30 NS

Legende: NS = niet significant

23

Tabel 4 Neurologische complicaties na neuraxiale blok (gebaseerd op Brull et al, 2007) Neurologische

Complicatie

Studie Design Aantal

incidenten

Aantal

uitgevoerde

bloks

Frequentie van

voorkomen

(n=10.000)

Aantal

blijvende

schade

Spinale Anesthesie

Radiculopathie

Auroy 2002 P 11 41.079 2,68 ?

Aromaa 1997 R 25 550.000 0,45 7

Auroy 1997 P 43 40.640 10,58 ?

Horlocker 1997 R 6 4.767 12,59 2a

Dahlgren 1995 P,R 3 8.501 3,53 3

Scott 1995 P 8 14.856 5,39 0

Spinale Anesthesie

CES

Moen 2004 R 20 1.260.000 0,16 20

Auroy 2002 P 3 41.079 0,73 ?

Aromaa 1997 R 1 550.000 0,02 1

Auroy 1997 P 5 40.640 1,23 ?

Epidurale Anesthesie

Radiculopathie

Horlocker 2003 R 0 4.298 0 0

Auroy 2002 P 0 35.293 0 0

Paech 1998 P 1 10.995 0,91 ?

Aromaa 1997 R 5 170.000 0,29 1

Auroy 1997 P 11 30.413 3,62 ?

Giebler 1997 P,R 10 4.185 23,89 0

Dahlgren 1995 P,R 7 9.232 7,58 7

Holdcroft 1995 P 1 13.007 0,77 ?

Scott 1995 P 38 108.133 3,51 0

Epidurale Anesthesie

CES

Moen 2004 R 12 450.000 0,27 12

Auroy 2002 P 0 35.293 0 0

Aromaa 1997 R 1 170.000 0,06 1

Auroy 1997 P 0 30.413 0 0

Legende: P=prospectief, R=retrospectief, ?=data niet bekend, a = verdween binnen 24 maand

24

3. MECHANISMEN

Uitgebreid onderzoek naar de mechanismen van deze toxiciteit kunnen niet uitgevoerd worden op de

mens. Vandaar dat dierenexperimenten noodzakelijk zijn om tot nieuwe inzichten te leiden.

3.1 Blokkade van de Na 2+

-kanalen

Een eerste hypothese hield in dat de blokkade van de spanningsafhankelijke natriumkanalen, met andere

woorden de basis van het werkingsmechanisme van lokale anesthetica, op zich kon leiden tot

neurotoxiciteit. Sakura et al. vergeleken de effecten van intrathecaal toegediend lidocaïne, bupivacaïne

en tetrodotoxine (TTX) op de sensorische functie en de morfologie van het ruggenmerg in ratten. De

experimenten hadden tot doel te bepalen of het potentieel van lokale anesthetica om neurologische schade

te veroorzaken verschilde van dat van TTX, een zeer specifieke natriumkanaal blokker. [17]

Uit de studies bleek dat lidocaïne en bupivacaïne persisterende sensorische schade induceerden terwijl dit

bij TTX niet het geval was. Bij histologisch onderzoek van specimens 12 mm caudaal van de conus

medullaris, werd enkel significante schade onder de vorm van axonale degeneratie en infiltratie met

macrofagen gevonden bij de zenuwbundels die blootgesteld waren aan bupivacaïne, niet bij blootstelling

aan equivalente concentraties van TTX. Opvallend is dat het ruggenmerg zelf nergens morfologische

veranderingen vertoonde, althans onder een lichtmicroscoop. Toch is voorzichtigheid geboden bij

interpretatie van de resultaten. Ten eerste waren de concentraties die gebruikt werden om de toxiciteit te

beoordelen tien keer hoger dan nodig was om een anesthetisch effect te verkrijgen. Ten tweede bindt TTX

een andere receptor van het natriumkanaal dan lokale anesthetica, wat eventueel kan meespelen in het al

dan niet ontstaan van toxiciteit. [17]

Desalniettemin werd in de studie besloten dat de neurotoxiciteit van lokale anesthetica niet het gevolg is

van de blokkade van natriumkanalen op zich. [17]

3.2 Effect lokale anesthetica op de bloedvoorziening van het ruggenmerg

Hoe de bloedvoorziening van het ruggenmerg beïnvloed wordt door lokale anesthetica hangt af van het

type anestheticum en of het anestheticum in combinatie met epinefrine wordt toegediend.

Kristensen et al. vergeleken de reductie in bloedstroom na intrathecale toediening van 5% en 20%

ropivacaïne. Een onmiddelijke vermindering van de bloedvoorziening tot ongeveer 55% van de

uitgangswaarde gedurende 5 minuten werd genoteerd bij injectie van 20% ropivacaïne, waarna die

gradueel weer steeg en binnen de 20 à 40 minuten teruggekeerd was naar het predrug level. [18]

25

Bij toediening van 5% ropivacaïne was de daling kleiner en korter durend, en verschilde niet veel met de

groep die een zoutoplossing toegediend kreeg. [18]

Grafiek 1: Spinale bloedvoorziening na intrathecale injectie op 0 min. van een 0,9% zoutoplossing, 5% ropivacaïne

of 20% ropivacaïne. De ratten die 20% ropivacaïne kregen vertonen een significant lagere bloedoorziening van 0-10

min. dan de ratten die de zoutoplossing kregen. (Kristensen et al,1996)

Er kan dus gesteld worden dat ropivacaïne, toegediend in klinisch relevante dosissen (5%), slechts een

kleine vermindering in bloedstroom veroorzaakt zonder dat dit een belangrijk effect heeft. [18] Ook

andere anesthetica zijn op dit gebied al bestudeerd waarbij bleek dat het effect van die anesthetica op de

spinale bloedvoorziening benigne leek te zijn. Intrathecale toediening van lidocaïne, mepivacaïne en

tetracaïne veroorzaakt vasodilatatie waardoor de doorbloeding toeneemt. [19] Wat bupivacaïne betreft,

bestaan er tegenstrijdige resultaten. Het anestheticum zou volgens sommige experimenten de bloedflow

doen afnemen [18], terwijl recenter onderzoek net een vasodilatorisch effect veronderstelt. [19]

Epinefrine wordt vaak toegevoegd aan lidocaïne oplossingen om de duur van de spinale anesthesie te

doen toenemen. Epinefrine zorgt voor een afname van de spinale bloedvoorziening, wat mogelijks kan

bijdragen tot neurotoxiciteit. Het potentieel neurotoxisch effect van epinefrine zou echter nog andere

redenen kunnen hebben. Ten eerste zorgt de stof voor een vermindering van de absorptie van intrathecale

anesthetica waardoor de zenuwen er langer aan worden blootgesteld. Ten tweede wordt bij epinefrine

bevattende oplossingen het conserveringsmiddel bisulfiet toegevoegd. Dit is een antioxidant die snelle

desintegratie van epinefrine tegengaat en reeds geassocieerd werd met neurologische aantasting. [20]

Hashimoto et al. experimenteerden op ratten om het toxisch potentieel van epinefrine na te gaan. De

ratten werden onderverdeeld in 4 groepen. Elke groep kreeg een 1 uur durende intrathecale infusie met

één van de vier testoplossingen; 5% lidocaïne, 5% lidocaïne met epinefrine, epinefrine op zich of een

zoutoplossing. [20]

26

De resultaten van het onderzoek toonden aan dat de

toediening van een combinatie van epinefrine en

lidocaïne het voorkomen van sensorische stoornissen

en morfologische zenuwschade significant deed

toenemen, hoewel epinefrine alleen geen significante

functionele of morfologische effecten leek te hebben.

Dit laatste moet echter bedachtzaam geïnterpreteerd

worden. De dieren zouden mineure functionele

stoornissen kunnen gehad hebben die door beperkingen

van de testen niet gedetecteerd werden. [20]

Daarbij komt dat de incidentie van matige tot ernstige letsels aan de zenuwbundels wel degelijk iets hoger

lag bij epinefrine alleen dan bij de zoutoplossing. Er werd echter geen significant verschil gevonden

wegens gebrek aan bewijskracht. Tenslotte zou een meer sensitieve methode dan de lichtmicroscoop

misschien wel een morfologische verandering kunnen gedetecteerd hebben. [20]

Ondanks het feit dat een directe impact van epinefrine op neuraal weefsel niet kon geëxcludeerd worden,

waren de bevindingen toch meer consistent met een indirect effect, eventueel gemedieerd door epinefrine

geïnduceerde vasoconstrictie. Vasoconstrictie op zich kan eventueel goed getolereerd worden, maar een

reductie in de doorbloeding kan leiden tot een vertraging van de absorptie van het lokaal anestheticum

waardoor de blootstellingsduur toeneemt en zo ook de kans op toxiciteit.

De mogelijkheid dat bisulfiet een rol speelde in de neurotoxiciteit, waarover resultaten van eerdere

experimenten inconclusief waren, kon niet worden uitgesloten, maar toch werd aangenomen dat dit

onwaarschijnlijk was aangezien de concentratie een grootte-orde lager lag dan de concentraties in die

experimenten. [20]

Er kan dus besloten worden dat de neurotoxiciteit van lokale anesthetica toeneemt door de toediening

samen met epinefrine, waarbij het exacte mechanisme van die verhoogde toxiciteit nog niet met zekerheid

vastligt. [10, 20]

Grafiek 2: Zenuwschade aan secties 12 mm caudaal van de conus medullaris, 7dagen na de spinale infusie.

(Hashimoto et al, 2001)

27

3.3 Verstoring van de homeostase

Lokale anesthetica induceren multipele veranderingen in de neuronale homeostase. Het is niet geweten of

één enkel insult leidt tot alle anderen, of dat meerdere insulten leiden tot meerderen mechanismen van

neuronale dood of schade. Het is aanlokkelijk om te veronderstellen dat hogere dosissen van een

anestheticum neuronale dood of een langdurend letsel veroorzaken via een mechanisme dat te

onderscheiden is van het mechanisme dat voorbijgaande letsels induceert, geassociëerd met TNS, die

optreden bij lagere dosissen. Dit is evenwel niet vastgesteld. [21] Johnson et al. stelden dat lokale

anesthetica een toename van het cytoplasmatisch calcium veroorzaken in neuronale cellen. De bifasische

calciumrespons houdt in dat er zowel een vrijstelling is van de interne voorraden, waaronder het

endoplasmatisch reticulum, als een influx van calcium doorheen het plasma membraan. Op die manier

worden hogere calciumconcentraties bereikt. De resultaten van de studie toonden aan dat oplossingen van

lidocaïne 2,5% en meer, het cytoplasmatisch calcium doen stijgen tot toxische niveaus. Bupivacaïne en

lagere concentraties van lidocaïne veranderden het cytoplasmatisch calcium gedurende meerdere minuten,

zonder echter binnen de 60 minuten een neurotoxisch effect te induceren. [22] Lokale anesthetica

veroorzaken ook een snelle daling van de mitochondriale membraan potentiaal, die initieel reversibel is.

Ook een direct effect op de membranaire permeabiliteit zou aangetoond zijn. [16, 21] Verder onderzoek

naar het belang van deze observaties is echter nog noodzakelijk. [16]

3.4 Toxiciteit toegevoegde analgetica en adjuvantia

De mengsels die spinaal of epiduraal toegediend worden, bevatten naast het anestheticum vaak nog

verschillende andere stoffen. Hierbij moet zeker rekening gehouden met hun neurotoxisch potentieel.

Enerzijds zijn er de analgetica, waar opiaten een belangrijk onderdeel van vormen. Uit laboratorium-

studies en uitgebreide klinische ervaring met morfine, fentanyl en sufentanil, kan de veiligheid van het

toedienen van gelimiteerde intrathecale dosissen opiaten min of meer verzekerd worden. Ook het

associëren van clonidine, een α2 receptor agonist, met een anestheticum schijnt de toxiciteit ervan niet te

vergroten, hoewel de haemodynamische effecten ervan wel gevolgd moeten worden. [10, 19]

Dierenexperimenten testten reeds het gebruik van spinaal ketamine, waarbij de veiligheid in orde leek te

zijn. De commercieel verkrijgbare bereiding van ketamine bevat echter een ongetest conserveringsmiddel,

waardoor het gebruik ervan niet aangeraden wordt voor intrathecaal gebruik bij de mens aangezien dit

mogelijks toxische effecten kan induceren. [10, 19]

28

Anderzijds zijn er ook de adjuvantia, waaronder epinefrine en phenylepinefrine die, zoals hoger reeds

vermeld, het risico op neurotoxische verschijnselen zouden verhogen. [19]

Glucose is een frequent gebruikt adjuvant dat tot doel heeft de bariciteit van de oplossing te doen

toenemen. Er rees echter bezorgdheid dat de glucose geïnduceerde hyperosmolariteit op zich neurotoxisch

zou zijn. De verschillende dierenexperimenten en studies bij de mens die hierop volgden, toonden aan dat

de toediening van glucose in concentraties ≤ 7.5% geen negatieve gevolgen had. [10, 19]

De toevoeging van antioxidantia is dan weer nodig om een betere stabiliteit van het anestheticum te

bekomen bij een zure pH. De bekendste is bisulfiet, waarvan twijfelachtige resultaten bestaan wat betreft

zijn toxisch potentieel. Algemeen wordt aangenomen dat het geven van concentraties ≤ 0.05% binnen de

grenzen van het veilige blijft. Het EDTA werd naar voor geschoven als vervanging van het bisulfiet, maar

volgens dierenexperimenten induceerde dit spasticiteit, gevolgd door een slappe paralyse bij ratten,

suggererend dat EDTA neurotoxisch is. [10]

Onder de conserveringsmiddelen blijken de paraben veilig in de kleine dosissen, zoals die gegeven

worden. Het gebruik van chlorobutanol en benzethonium, beide conserveringsmiddelen voor ketamine,

zijn nog niet bestudeerd bij de mens, maar de eerste is neurotoxisch bij dieren en hoewel de tweede geen

neurohistologische veranderingen geeft bij bavianen, wordt de toediening van beide toch afgeraden. [19]

Tenslotte is de toevoeging van bicarbonaat aan zure oplossingen,voornamelijk met bupivacaïne, te

vermijden. Dit zorgt namelijk voor een kristallisatie van bupivacaïne, waardoor de zenuwen lokaal

worden blootgesteld aan hoge concentraties en het risico op schade toeneemt. [10]

Tabel 5: Samenvatting analgetica en adjuvantia

Stoffen die veilig geacht worden

Opiaten (morfine, fentanyl, sufentanil)

Clonidine

Glucose in concentraties ≤ 7,5%

Paraben

Stoffen die beter vermeden worden

Commerciëel beschikbare oplossingen van ketamine

Epinefrine en Phenylepinefrine in continue toediening

Sodiumbisulfiet ≥ 0,05%

Oplossingen die EDTA bevatten

Oplossingen die chlorbutanol of benzethonium bevatten

Bupivacaïne bicarbonaat oplossingen

29

4. LOCATIE LETSELS VAN HET RUGGENMERG

Wat de precieze locatie is van de letsels geïnduceerd door lokale anesthetica en welk beeld dit geeft onder

de microscoop, werd bestudeerd door Takenami et al. Ratten werden intrathecaal geïnjecteerd met

verschillende concentraties lidocaïne (beschouwd als het meest toxische anestheticum), gedistilleerd

water of een glucose-oplossing. Er werden histopathologische veranderingen gevonden ter hoogte van de

posterieure wortel en de posterieure witte stof, beperkt tot de groepen ratten die concentraties van 7,5%

tot 20% lidocaïne gekregen hadden. Elektronenmicroscopisch onderzoek toonde aan dat, in de perifere

zone rond de hoofdletsels, het axoplasma gevuld was met degenererende mitochondria en massieve

accumulaties van vlokkerige of fijn granulaire structuren. Het grootste deel van de neurofilamenten en

microtubuli was verloren gegaan. Deze kenmerken zijn typisch voor acute axonale degeneratie, maar hier

waren de myeline schedes nog intact. In het centraal deel van de letsels echter was er zowel ernstige

axonale degeneratie als disruptie van de myeline schede in combinatie met massieve infiltratie van

scavenger cellen. De degenererende zenuwvezels gaven een beeld gekarakteriseerd door sterk

oedemateuze zones, overspoeld met macrofagen. [23]

De letsels, veroorzaakt door intrathecaal lidocaïne, beginnen in het meest proximale deel van de

posterieure wortel. De uitbreiding van die letsels naar de posterieur gelegen witte stof lijkt compatibel met

Walleriaanse degeneratie van de zenuwvezels. Het is mogelijk dat het ongemyelineerd deel van de

posterieure wortel net aan zijn oorsprong sterk gevoelig is voor neurotoxische anesthetica. Deze stelling

wordt ondersteund door het feit dat er geen letsels werden gevonden in de meer distale delen van de

wortel. Opmerkelijk is dat de anterieure wortel en anterieure hoorn zelfs bij zeer hoge concentraties

lidocaïne gespaard bleven. [23]

Deze histologische bevindingen suggereren dat de neurotoxiciteit voornamelijk sensorische stoornissen

impliceert eerder dan motorische dysfuncties. [23]

Alvorens te stellen dat de neurologische schade volledig toe te schrijven is aan lidocaïne zelf, moet

nagegaan worden of er beïnvloedende factoren waren. De extreem hoge osmolariteit van 20% lidocaïne

zou ook kunnen bijdragen aan de schade. De 25% glucose-oplossing induceerde echter geen

zenuwaantasting hoewel de osmolariteit identiek was, wat veronderstelt dat een hoge osmolariteit op zich

niet bijdraagt tot de letsels. Ook het plaatsen van een katheter kan een traumatisch letsel veroorzaken,

maar het plaatsen van de katheter meer rostraal gaf dezelfde resultaten. Er kan dus besloten worden dat

neurotoxische letsels veroorzaakt door lokale anesthetica bij voorkeur voorkomen ter hoogte van het

proximaal deel van de posterieure wortel, voornamelijk onder de vorm van axonale degeneratie. [23]

30

Arai et al. suggereerden dat de primaire letsels en mechanismen bij CES en TNS identisch zouden zijn.

CES zou zich ontwikkelen wanneer de posterieure wortels op de niveaus S2-S4 ter hoogte van hun

oorsprong beschadigd zijn, wat aanleiding geeft tot de blaas- en rectumdysfunctie. TNS daarentegen zou

ontstaan wanneer er schade is aan dezelfde oorsprongszone van de posterieure wortels, maar ditmaal op

het niveau L5 of S1, in combinatie met intacte zenuwen afkomstig van S2-S4. [24]

5. RISICOFACTOREN

Er zijn bepaalde factoren die het risico op het ontstaan van neurotoxiciteit doen toenemen.

Freedman et al. analyseerden de invloed van potentiële risicofactoren op het ontstaan van al dan niet

reversibele neurologische schade. De lithotomiepositie, ook gekend als dorsosacrale positie of

gynaecologische houding, is een houding waarbij de patiënt in rugligging, met heup en knieën volledig in

flexie en met de voeten vastgezet in de gewenste positie, op de operatietafel ligt. Indien patiënten

chirurgie ondergingen in deze positie onder locoregionale anesthesie met lidocaïne, werd een significant

toegenomen incidentie van TNS en andere neurologische schade genoteerd. In contrast daarmee werd er

geen toename gezien bij gebruik van andere lokale anesthetica zoals bijvoorbeeld tetracaïne (met of

zonder phenylepinefrine). [25-28]

Hoewel het mechanisme van de interactie tussen lidocaïne en en de lithotomiepositie niet gekend is,

wordt er verondersteld dat deze positie voorbeschikt tot neurotoxiciteit door lidocaïne, omwille van het

uitrekken van de cauda equina. Hierdoor vermindert de weefselperfusie en neemt de kwetsbaarheid van

de zenuwvezels toe. [26, 28, 29]

Een hogere incidentie van neurologische symptomen werd ook aanschouwd bij patiënten die een

arthroscopie ondergaan hadden. Tijdens de ingreep wordt het been, dat niet geoperereerd wordt, in flexie

gehouden, terwijl het ander been continu gemanipuleerd wordt om de chirurgie te vergemakkelijken. [26,

27] Ook hier zou dit leiden tot een overdreven rekking van de lumbosacrale zenuwen, wat bijdraagt tot

het ontwikkelen van symptomen. [26, 27]

Freedman et al. beschreven in 1998 een tweede significante risicofactor, namelijk ambulante chirurgie.

Patiënten die een ingreep ondergingen en dezelfde dag nog huiswaarts keerden, dus niet één of meerdere

nachten doorbrachten in het hospitaal, hadden een verhoogd risico op TNS. Op basis hiervan werd

gesuggereerd dat snelle mobilisatie van de poliklinische patiënt en dus vroege heropname van zijn

alledaagse activiteiten, eerder een negatief effect hadden op vlak van neurologische symptomen. Welk

anestheticum gebruikt werd voor de locoregionale anesthesie had in deze setting geen invloed op de

uitkomst. [25-27]

31

Enkele jaren later volgde echter een studie, volledig gefocust op deze vermeende risicofactor. In 2005

onderzochten Cramer et al. wat het effect was van het tijdstip van de mobilisatie op de incidentie van

TNS na een spinale injectie van lidocaïne 2%. Groep 1 werd zo snel mogelijk gemobiliseerd, terwijl

groep 2 moest blijven liggen tot 6 uur na de intrathecale injectie. Elke groep omvatte dertig patiënten. In

totaal klaagden 15 patiënten van TNS, 7 in groep 1 (23%) en 8 in groep 2 (27%). Dit verschil was echter

niet significant. Ook Lindh et al. die in 2001 reeds een gelijkaardige studie uitvoerden, vonden geen

verschil in TNS incidentie tussen de groepen die wel of niet vroeg gemobiliseerd werden. [30]

Daarnaast bracht ook obesiteit (BMI>30) volgens Freedman et al. een verhoogd risico op toxiciteit met

zich mee. De resultaten waren echter wel maar nét statistisch significant te noemen. De risico verhogende

eigenschap van obesitas zou eventueel berusten op de hogere concentraties van lokale anesthetica in het

cerebrospinaal vocht, doordat obese patiënten een lager cerebrospinaal vochtvolume hebben. [25, 26]

Kalichman en Calcutt onderzochten het verband tussen diabetes en zenuwletsels geïnduceerd door

lokale anesthetica. Ze concludeerden dat het risico op neurotoxiciteit was gestegen in de experimenten

waarbij diabetogene ratten werden gebruikt. Patiënten met diabetes, die vaak reeds diabetische

neuropathieën hebben, zouden dus een verhoogde gevoeligheid kunnen hebben voor zenuwletsels bij het

ondergaan van spinale of epidurale anesthesie. [31]

Continue spinale anesthesie, waarbij het anestheticum continu via een katheter wordt toegediend, wordt

vaak gelinkt aan neurotoxiciteit. Dit zou veroorzaakt worden door het fenomeen maldistributie. [16]

Lambert en Hurley toonden aan dat hyperbare lokale anesthetica zich opstapelden in het onderste deel

van het spinaal kanaal en er dus geen goede vermenging met het cerebrospinaalvocht bereikt werd. In dit

model zou, wanneer een katheter wordt gebruikt, de sacrale zone blootgesteld worden aan hoge

concentraties en grote hoeveelheden lokaal anestheticum. De positie en de locatie van de kathetertip zijn

van belang. Een laag gelegen naar caudaal gerichte tip, verhoogt het risico op maldistributie. [28]

De snelheid waarmee een anesthetische oplossing wordt toegediend doorheen een katheter, kan eveneens

de verdeling van het anestheticum beïnvloeden. Omwille van de hogere weerstand is de maximale

toedieningssnelheid doorheen een microkatheter veel lager dan doorheen een bredere epidurale katheter.

Dit kan bijdragen tot een niet gelijkmatige verdeling van de anesthetische oplossing. [14, 29, 32, 33]

Aanvankelijk werd er verondersteld dat de injectiesnelheid, het soort naald en de richting van de

naaldopening, ook bij de eenmalige spinale injectie een belangrijke rol speelden. [26, 29] Freedman et

al. vonden echter geen verhoogd risico bij gebruik van pencil-point naalden en ook de andere factoren

bleken geen effect te hebben. [25, 26]

32

Pathologieën van de wervelzuil vormen ook een risicofactor voor complicaties. De prevalentie van

osteoporotische, degeneratieve en andere pathologische processen van de wervelzuil neemt toe met de

leeftijd. [34] Usubiaga et al. toonden aan hoe het verouderen van de wervelzuil een reductie van de

epidurale ruimte en de sluiting van de intervertebrale foramina met zich meebrengt. Een epidurale injectie

van 10 ml lokaal anestheticum, deed de epidurale druk sterker stijgen bij ouderen dan bij jonge personen.

Ook de longitudinale verspreiding was groter bij de ouderen, waardoor de anesthesie uitgebreider was.

Welk volume epiduraal ook toegediend wordt, telkens zou zich hetzelfde fenomeen voordoen, en dit

mechanisme kan eventueel deels het ontstaan van CES verklaren, na een voor de rest ongecompliceerde

epidurale blok. [34]

De aanwezigheid van arachnoïde cystes kan zorgen voor compressie van het ruggenmerg en maakt het op

die manier meer fragiel. Een lumbale stenose, congenitaal of door ouderdom, verhoogt de druk in het

spinaal kanaal gedurende een intrathecale toediening van een anestheticum, en doet zo de lokale

bloedcirculatie afnemen. Dit kan bijdragen tot het onwikkelen van ischemie van de zenuwwortels en het

ruggenmerg tijdens de locoregionale anesthesie. [33, 35]

Omtrent bariciteit als risicofactor op zich zijn er tegenstrijdige meningen. Aanvankelijk werd gedacht dat

de osmolaliteit van de oplossing bij spinale injectie een rol speelde in de toxiciteit. Ondertussen is uit

meerdere studies, waaronder één door Freedman et al., gebleken dat deze factor uiteindelijk geen effect

had. [25, 26] Hetzelfde geldt voor het geslacht van de patiënten. Deze variabele op zich zou geen bijdrage

leveren aan het ontstaan van neurotoxiciteit. [26]

Tabel 6: Risicofactoren voor het ontwikkelen van neurologische symptomen

Risicofactoren voor het ontwikkelen van TNS/CES

Lithotomiepositie (of arthroscopie chirurgie) in combinatie met lidocaïne spinaal

Ambulante chirurgie (?)

Obesitas

Diabetes

Pathologieën van de wervelzuil (bv. spinaalstenose, arachnoïdcysten) of ouderdom

Continue spinale anesthesie met een hyperbaar anestheticum via een microkatheter

Legende: ? = tegenstrijdige gegevens hieromtrent

33

6. TOXISCH POTENTIEEL

De grootste verschillen tussen de lokale anesthetica zijn gesitueerd op vlak van neurotoxiciteit, snelheid

waarmee de stof begint te werken, werkingsduur en tenslotte intensiteit van de motorische en sensorische

blok. [12]

De toename van het aantal ingrepen in dagkliniek heeft de nood aan een lokaal anestheticum gegenereerd

dat snel begint te werken en een korte werkingsduur heeft, zodat een snel herstel en een vroeg ontslag uit

het ziekenhuis mogelijk zijn. Tot nu toe voldoet enkel lidocaïne volledig aan dit profiel. [12]

Het probleem is dat lidocaïne het meest neurotoxische anestheticum zou zijn, voortgaand op de vele

studies die dit onderzocht hebben. [36]

Studies waarbij gevarieerd werd met verschillende concentraties en dosissen van lidocaïne toonden aan

dat de incidentie van TNS niet dosis-dependent was. Alle vormen van lidocaïne werden geassocieerd met

TNS: hyperbaar, isobaar, tot zelfs lidocaïne verdund met cerebrospinaal vocht. [11]

Kirihara et al. bestudeerden in een studie op ratten het verschil tussen epidurale en spinale toediening

van lidocaïne. De ratten werden geïmplanteerd met een intrathecale of epidurale katheter ter hoogte van

L4-L5 in de caudale richting. Hierna werden ze in groepen ingedeeld en kregen ze verschillende

concentraties lidocaïne toegediend, afhankelijk van de groep en het lopende experiment. Op basis van de

opgemaakte dosis-effect curves, kon geconcludeerd worden dat spinaal lidocaïne vijf maal krachtiger is

dan epiduraal lidocaïne. De tail flick test, waarbij het antwoord van de staart op een pijnlijke warmte-

stimulus gemeten wordt, en de paw pressure test, waarbij de respons van de poten gevolg wordt na een

pijnlijke mechanische stimulus, werden uitgevoerd.

De resultaten van deze testen en van het histologisch onderzoek van de cauda equina nadien toonden aan

dat de functionele stoornissen en de histologische schade geïnduceerd door intrathecaal lidocaïne een

graad ernstiger zijn dan bij epiduraal lidocaïne. [37, 38]

Aangezien lidocaïne sterk neurotoxisch is, zou het vinden van een volwaardige vervanger een belangrijke

vooruitgang zijn. Hampl et al. startten een prospectieve dubbelblinde studie waarin prilocaïne en

bupivacaïne met lidocaïne vergeleken werden op vlak van werkingsduur en risico op TNS. Negen van de

dertig patiënten die lidocaïne kregen ervaarden TNS, in vergelijking met 1 op dertig bij prilocaïne en geen

bij bupivacaïne. De tijd die verstreek alvorens de patiënten weer op de been waren en in staat te urineren

of defaeceren was gelijkaardig na lidocaïne en prilocaïne toediening, maar verlengd na bupivacaïne. [39]

Ook de Weert et al. voerden een gelijkaardige studie uit waarbij prilocaïne en lidocaïne met elkaar

vergeleken werden, met vergelijkbare resultaten tot gevolg. [40]

34

Uit beide studies werd besloten dat TNS minder voorkomt na spinale anesthesie met prilocaïne dan met

lidocaïne. Verder bevestigden de resultaten eveneens dat de sensorische en motorische blok verkregen

met prilocaïne vergelijkbaar is met lidocaïne. Kortom, deze resultaten veronderstellen dat prilocaïne

eventueel een geschikt alternatief zou zijn voor lidocaïne in de context van korte chirurgische procedures,

voornamelijk in ambulante setting. [39, 40] Grotere studies omtrent deze kwestie zijn echter noodzakelijk

om met zekerheid te kunnen stellen dat de incidentie van TNS bij prilocaïne laag genoeg is om een

bruikbaar alternatief te zijn voor lidocaïne. [39, 40]

Freedman et al. vergeleken lidocaïne met bupivacaïne en tetracaïne. Ook in deze studie vertoonden

patiënten in de lidocaïne groep een significant hoger risico op het ontwikkelen van TNS, in vergelijking

met patiënten die bupivacaïne of tetracaïne kregen. Het relatief risico geassocieerd met lidocaïne was 5,1

in vergelijking met bupivacaïne en 3,2 in vergelijking met tetracaïne. [26] Dus TNS wordt ook iets vaker

gezien na toediening van tetracaïne dan na bupivacaïne.

Hoewel bupivacaïne geacht wordt één van de veiligste lokale anesthetica te zijn, maakt diens relatief

lange werkingsduur het anestheticum ongeschikt voor korte procedures en dus ongeschikt als vervanger

voor lidocaïne. [11, 25, 26]

Meperidine is een phenylpiperidine derivaat met een sterk opioïd agonistisch effect. In tegenstelling tot

andere opioïden wordt meperidine reeds vele jaren gebruikt in de spinale anesthesie, waar dit zorgt voor

een segmentale sensorische en motorische blok. Lewis et al. beschreven in 2002 een eerste geval van

TNS na spinale anesthesie met meperidine voor een urologische procedure. Voordien waren er nog geen

gevallen van neurotoxiciteit geobserveerd. Toch is het gebruik van meperidine intrathecaal dus niet vrij

van eventueel neurotoxische gevolgen. [41]

Ropivacaïne is minder krachtig dan bupivacaïne, wat resulteert in een lagere incidentie van motorische

blokkade. Hierdoor is ropivacaïne beter geschikt voor gebruik tijdens ambulante ingrepen. Net zoals het

geval was bij meperidine, was er voor ropivacaïne een tijd lang geen bewijs dat dit eventueel

neurotoxisch zou kunnen zijn. Ganapathy et al. publiceerden in 2000 echter een eerste geval van TNS na

intrathecale toediening van ropivacaïne. Onderzoeken om eventueel andere pathologieën uit te sluiten

waren negatief. Verder gebruik en studies omtrent dit anestheticum zijn nodig om de incidentie van

neurologische complicaties te bepalen. [42]

35

Salazar et al. hadden in hun studie tot doel de incidentie van TNS te bepalen na spinale toediening van

isobaar mepivacaïne 20mg/ml en van isobaar lidocaïne 20mg/ml, bij patiënten die in rugligging mineure

orthopedische ingrepen ondergingen aan de onderste ledematen. TNS symptomen onstonden bij drie

personen uit de groep die mepivacaïne kreeg en bij één patiënt uit de groep die lidocaïne kreeg. Doordat

de bestudeerde groep patiënten klein was, konden er geen conclusies getrokken worden over het verschil

in incidentie van TNS tussen de twee groepen. [43]

Er wordt wel gesuggereerd dat isobaar mepivacaïne niet veiliger zou zijn dan lidocaïne. [43] Het is

mogelijk dat spinale anesthesie met mepivacaïne geassocieerd is met een vergelijkbare frequentie van

TNS als met lidocaïne. [11]

Vijftien studies met een patiëntenpopulatie van 1392 personen, waarvan er van 1377 patiënten uiteindelijk

resultaten beschikbaar waren, onderzochten het verschil in neurotoxiciteit tussen lidocaïne en andere

lokale anesthetica. De resultaten gaven aan dat het risico op het ontwikkelen van TNS na spinale

anesthesie met lidocaïne versus bupivacaïne, prilocaïne, procaïne of ropivacaïne significant hoger was,

met een totaal relatief risico (RR) van ongeveer 7,16. Indien echter ook rekening gehouden werd met

mepivacaïne, werd voor lidocaïne versus de andere lokale anesthetica een totaal relatief risico gevonden

van 4,47. Op basis van de relatieve risico’s (RR), waarbij lidocaïne steeds vergeleken werd met een ander

lokaal anestheticum, kan een soort hiërarchie opgesteld worden. Levobupivacaïne (RR 9,69) zou het

veiligst zijn, hierna volgt procaïne (RR 6,94), daarna bupivacaïne (RR 6,65). Vervolgens komt

ropivacaïne (RR 5,81), met erna prilocaïne (RR 5,62) en tetracaïne (RR 3,2). Als voorlaatste, dus met een

toxisch potentieel dicht bij lidocaïne, mepivacaïne (RR 1,05) snel gevolgd door lidocaïne zelf. [11]

Rosen et al. bestudeerden de gevolgen van een accidentele spinale anesthesie, waarbij dus onopzettelijk

de dura mater doorprikt werd tijdens epidurale anesthesie, bij schapen en apen. Een acute toename van het

cerebrospinaal vocht (CSF) volume door intrathecale toediening van relatief grote volumes lokaal

anestheticum zou de CSF druk kunnen verhogen, zodat de bloedvoorziening in het gedrang komt en

neurologische schade optreedt. Of een dergelijk barotrauma nu de oorzaak was van de ontstane

neurologische schade kon niet bevestigd worden. Wel konden Rosen et al. uit de studie besluiten dat de

toediening van grote hoeveelheden lokale anesthetica klinische neurologische deficits of histologische

abnormaliteiten konden veroorzaken, onafhankelijk van het soort toegediend anestheticum. Met andere

woorden, geen enkel lokaal anestheticum was meer neurotoxisch dan een ander, wanneer ze in grote

hoeveelheden intrathecaal werden toegediend. Hierbij moet echter vermeld worden dat ook de spinale

toediening van grote volumes van een oplossing met een lage pH of van een oplossing dat sterk gelijkt op

CSF gelijkaardige veranderingen veroorzaakten. [12, 44]

36

Tabel 7: Frequentie van TNS met lidocaïne versus andere lokale anesthetica (Zaric et al, 2005)

Studie Lidocaïne Andere lokale

anesthetica

Relatief risico

Bupivacaïne

Aouad 2001 0/100 0/100 NVT

Hampl 1995 9/28 0/16 11,14

Hampl 1998 4/15 0/30 17,44

Keld 2000 9/35 1/35 9,00

Philip 2001 1/30 2/28 0,47

Pollock 1996 16/107 0/52 16,19

Salmela 1998 3/15 0/30 13,56

Totaal 42/330 3/291 6,65

Mepivacaïne

Liguori 1998 6/27 0/30 14,39

Salazar 2001 1/40 3/40 0,33

Salmela 1998 3/15 11/30 0,55

Totaal 10/82 14/100 1,05

Prilocaïne

deWeert 2000 7/35 0/35 15,00

Hampl 1998 5/15 1/30 10,00

Martinez-Bourio 1998 4/98 1/102 4,16

Østgaard 2000 7/49 2/50 3,57

Totaal 23/197 4/217 5,62

Procaïne

Hodgson 2000 11/35 2/35 5,5

Le Truong 2001 8/30 0/30 17,00

Totaal 19/65 2/65 6,94

Ropivacaïne

Breebaart 2003 1/15 0/30 5,81

Totaal 1/15 0/30 5,81

Levobupivacaïne

Breebaart 2003 2/15 0/30 9,69

Totaal 2/15 0/30 9,69

Legende: NVT = niet van toepassing

37

7. BEHANDELING TNS

Het cauda equina syndroom is het gevolg van irreversibele schade aan de zenuwen en hiervoor bestaat

dus geen behandeling. Transiënte neurologische symptomen daarentegen zijn, zoals de naam het zegt,

voorbijgaand, maar blijken desondanks zeer oncomfortabel te zijn voor de patiënten. De huidige

behandelingsopties voor TNS zijn beperkt tot traditionele medicatie en enkele interventionele therapieën.

Tot mogelijke medicaties behoren opioïden, NSAIDs en spierrelaxantia. In het algemeen reageren de

patiënten goed op de NSAIDs, met adequate pijnstilling tot gevolg. Indien spierspasmen een belangrijk

deel vormen van de TNS, kan de toevoeging van een spierontspanner, zoals cyclobenzaprine, verlichting

brengen. Tot de symptomatische therapie behoren elevatie van de benen en warme kussens. Eventueel,

indien weinig verbetering wordt gezien, kan er overgegaan worden naar trigger point injecties,

fysiotherapie of transcutane elektrische zenuwstimulatie (TENS). [27]

Tabel 8: Behandelingsopties voor TNS (Pollock, 2002)

Therapie Doeltreffendheid op TNS

Opioïden Matig

NSAID Beste van wat heden beschikbaar is

Spierrelaxantia Effectief indien er spierspasmen zijn

Symptomatische therapie (warmte, fysiotherapie) Matige verlichting van de pijn

Trigger point injecties Zeer experimenteel, maar met een laag risico,

effectief indien er spierspasmen zijn

8. PREVENTIE

Omwille van het feit dat CES niet te behandelen is en TNS niet steeds reageert op de beschikbare

behandeling en daarbij niet te onderschatten ongemakken veroorzaakt voor de patiënt, is het zoeken naar

preventieve maatregelen, die men kan treffen om de incidentie van neurotoxiciteit zoveel mogelijk terug

te schroeven, niet onbelangrijk.

Het gebruik van spinaal lidocaïne volledig verlaten is waarschijnlijk niet gerechtvaardigd. Zorgvuldige

selectie van de patiënten is echter wel cruciaal. Wanneer een patiënt een hoog risico heeft op het

ontwikkelen van neurologische symptomen, bv. door de vereiste lithotomiepositie tijdens de ingreep bij

ambulante patiënten die eventueel onderliggend lijden hebben, is het aangewezen om geen lidocaïne te

gebruiken. Hier zou prilocaïne een alternatief kunnen zijn. [27]

38

Eventueel kan gekozen worden voor zeer lage dosissen van een lokaal anestheticum, zoals bv.

bupivacaïne, gecombineerd met spinale opioïden, waardoor de gewenste korte werkingsduur kan

benaderd worden. [16, 27]

Veel clinici raden voorzichtigheid aan bij gebruik van locoregionale anesthesie (spinaal of epiduraal) bij

patiënten met voorafbestaande neurologische ziektes, zoals amyotrofe lateraal sclerose of multiple

sclerose, omwille van verslagen die melden dat dit de ziektes zou kunnen verergeren. [16] Dezelfde

voorzichtigheid geldt voor patiënten met een geschiedenis van een spinaal stenose. Epidurale anesthesie

wordt hierbij best vermeden, aangezien zelfs kleine volumes anestheticum een duidelijke stijging in druk

veroorzaken, interfererend met de perfusie van neurologische structuren. [2]

Aanvullende aanbevelingen omtrent spinale lidocaïne anesthesie zijn de volgende: de dosis wordt best

beperkt tot 60mg en concentraties zouden de 2,5% niet mogen overschrijden. Ook epinefrine wordt beter

niet gebruikt om de duur van de anesthesie te verlengen. Een beter alternatief is het uitvoeren van een

gecombineerde spinale-epidurale techniek met een ander lokaal anestheticum om de werkingsduur te

verlengen. [16, 45]

In geval van toediening van een epidurale dosis intrathecaal, moet er repititief kleine volumes (4-5ml)

cerebrospinaal vocht uit de spinale ruimte worden getrokken. Vervanging met een zoutoplossing moet

overwogen worden, ongeacht het toegediend anestheticum. Hoewel wetenschappelijke bewijzen omtrent

deze techniek tot nu toe ontbreken, werd in de praktijk gezien dat dit het herstel van de blok versnelde.

Men gaat ervan uit dat dit maneuvre de blootstelling van de zenuwwortels aan de toxische hoeveelheid

anesthetische oplossing minimaliseert en zo ook het aantal complicaties vermindert. [45]

Wanneer een spinale anesthesie faalt, is het belangrijk niet zomaar opnieuw te proberen. Indien na de

injectie CSF werd geaspireerd, kan er worden aangenomen dat het anestheticum intrathecaal werd

toegediend. Indien een tweede toediening wordt overwogen, mag de totale dosis de maximum dosis, die

een clinicus veilig acht, niet overschrijden. Tijdens de tweede injectie moet de techniek ook aangepast

worden om zo te vermijden dat dezelfde distributiebeperking optreedt. Aanpassingen die men kan

doorvoeren zijn bv. de positie van de patiënt en een ander lokaal anestheticum met een verschillende

bariciteit. [45]

Verbetering van de technieken en training is belangrijk, maar niet voldoende. Procedures zouden nog

beter gedefinieerd en toegepast moeten worden, en systeemfouten zouden uitgebreid geanalyseerd moeten

worden zodat locoregionale anesthesie een ultraveilige techniek wordt. [46]

39

DISCUSSIE

Vertrekkende vanuit de onderzoeksvraag en op basis van de voorgaande resultaten, kunnen enkele

conclusies getrokken worden.

De toxiciteit van lokale anesthetica uit zich onder de vorm van twee ziektebeelden, met name de

transiënte neurologische symptomen (TNS) en het cauda equina syndroom (CES). De incidentiecijfers

van deze neurologische complicaties liggen hoger bij spinale anesthesie dan bij epidurale anesthesie. De

frequentie van radiculopathieën bevindt zich rond de 4 op 10.000 na spinale anesthesie versus 2 op 10.000

na epidurale anesthesie. CES zou dan weer bij 0,11 op 10.000 patiënten voorkomen na spinale anesthesie.

Bij epidurale anesthesie was het gevonden incidentiecijfer voor CES niet significant. [6]

Ondanks het feit dat deze incidentiecijfers laag liggen, zijn deze zeker niet te negeren. Het ongemak en de

pijn die TNS met zich meebrengt, vertraagt het herstel van de patiënt en maakt extra therapie

noodzakelijk. De urinaire en anale sfincter dysfunctie, de seksuele dysfunctie en de zenuwpijnen, die

CES karakteriseren, hebben een verwoestende impact op de levenskwaliteit van de getroffen patiënten,

waardoor deze neurotoxiciteit klinisch erg belangrijk is. [16]

Verschillende artikels werden onder de loep genomen tijdens de zoektocht naar de mechanismen van de

neurotoxiciteit van lokale anesthetica en op basis van de gevonden resultaten kunnen de volgende

besluiten geformuleerd worden. Als potentieel mechanisme van de lokaal anestheticum toxiciteit, werd

gesuggereerd dat de blokkade van Na2+

- kanalen eventueel de oorzaak was of mede kon leiden tot die

toxiciteit. Sakura et al. vonden in hun studie daaromtrent echter geen bewijzen dat tetrodotoxine, een

uiterst selectieve Na2+

- kanaal blokker, dezelfde neurologische afwijkingen zou induceren als lidocaïne of

bupivacaïne. Bij de interpretatie van deze resultaten moet evenwel rekening gehouden worden met het feit

dat TTX en lokale anesthetica de kanaalblokkade uitoefenen via binding op andere receptoren. Toch kan

besloten worden dat neurotoxiciteit, of toch tenminste gedeeltelijk, door andere mechanismen wordt

gemedieerd. [17]

Een tweede suggestie hield in dat lokale anesthetica de bloedvoorziening van het ruggenmerg, via een

intrinsiek mechanisme, in gevaar zouden brengen en op die manier ischemie zouden induceren. Die

ischemie zou dan de neurologische schade moeten verklaren. Kristensen et al. vonden echter dat

ropivacaïne intrathecaal toegediend in klinisch relevante dosis geen belangrijke maligne reductie van de

bloedvoorziening deed ontstaan. Ook andere studies sloten zich aan bij de stelling dat anesthetica wel

degelijk een invloed op de bloeddoorstroming konden hebben, maar niet in die mate om een belangrijke

ischemie te ontwikkelen. [18]

40

Een derde optie stelde dat lokale anesthetica de homeostase van de neuronale cel in die mate zouden

verstoren, dat ze reversibele of irreversibele celschade zouden veroorzaken, eventueel afhankelijk van de

blootstellingsintensiteit en - duur. Johnson et al. toonden aan dat oplossingen van ≥ 2,5% lidocaïne het

cytoplasmatisch calciumgehalte doen stijgen tot toxische niveaus. Lagere concentraties lidocaïne en

bupivacaïne gaven dit echter niet. Daarbij beschreven ze ook een snelle daling van de mitochondriale

membraan potentiaal en een verandering van de membranaire permeabiliteit. [21, 22] De betekenis van

deze resultaten moet zeker verder onderzocht worden. Indien één of meerdere, al dan niet met elkaar

interagerend, van deze observaties relevant zijn voor het ontstaan van toxiciteit, zou dit kunnen leiden tot

nieuwe uitdagingen voor de toekomst. Er zou dan moeten gezocht worden naar een stof die enerzijds een

anesthetisch effect bewerkstelligt, met andere woorden zorgt voor blokkade van de Na2+

- kanalen, maar

anderzijds de neuronale homeostase niet in gedrang brengt.

Zeker is dat neurotoxiciteit niet enkel ontstaat door een intrinsiek effect van het lokaal anestheticum, maar

dat deze kan uitvergroot worden door de toevoeging van andere stoffen in de oplossingen die toegediend

worden. Dit impliceert dat de anesthesist niet om het even welk adjuvans in zijn anesthetische cocktail

kan toevoegen, wanneer het creëren van een zo veilig mogelijke regionale anesthesie wordt beoogd.

De commercieel beschikbare oplossingen van ketamine worden beter vermeden, net zoals epinefrine of

phenylepinefrine in continue toediening. Ook glucoseconcentraties van >7,5% , sodiumbisulfiet ≥ 0,05%

en bupivacaïne bicarbonaat oplossingen zouden de toxiciteit verhogen. Tenslotte zijn oplossingen die

EDTA, chlorbutanol of benzethonium bevatten eveneens uit den boze. [10, 19]

Het risico op neurotoxiciteit kan niet alleen toenemen door toevoeging van bepaalde adjuvantia aan de

oplossingen, er zijn ook factoren verbonden met de patiënt zelf, de chirurgie of de anesthetische techniek,

die dit risico doen stijgen. Als eerste valt hieronder de lithotomiepositie (of de positionering voor

arthroscopie) . Freedman et al. onderzochten een patiëntenpopulatie van 1.863 patiënten. Hierbij zagen ze

duidelijk dat de lithotomiepositie een significant verhoogd risico op TNS gaf, dit echter enkel wanneer

lidocaïne spinaal gegeven werd. Volgens Freedman et al. vormden ambulante chirurgie en obesitas ook

een verhoogd risico op de ontwikkeling van TNS. De eerst vernoemde was echter enkel significant

wanneer de hele patiëntengroep beschouwd werd. Binnen de relatief kleine groep die TNS ontwikkelde

na bupivacaïne, was dit dan weer niet significant. Hetzelfde wat betreft obesiteit, die nét significant was

binnen de gehele populatie, maar niet binnen de bupivacaïne groep. [26] Deze observatie kan eventueel

wel te wijten zijn aan het feit dat de bupivacaïne groep niet groot was en op die manier een significant

verschil, binnen die groep, niet naar boven kwam.

41

Enkele jaren later werd het effect van de poliklinische patiëntenstatus opnieuw onderzocht door Cramer et

al. Zij vonden in tegenstelling tot Freedman et al. dat deze factor geen effect had op het ontstaan van

TNS. [30] De onderzoekspopulatie was echter klein en het mobilisatieverschil niet zodanig uitgesproken,

aangezien de patiënten nog steeds de dag van de chirurgie zelf naar huis moesten. Omwille van deze

redenen kan een significant verschil eventueel gemist worden, rekening houdend met de incidentie van

TNS. Daarom wordt best rekening gehouden met het feit dat deze factor eventueel een risico vormt voor

neurologische symptomen. Patiënten met diabetes, die sowieso al voorbeschikt zijn voor de ontwikkeling

van neuropathieën, en pathologieën van de wervelzuil (of ouderdom) zouden ook een verhoogd risico

lopen op het ontwikkelen van neurologische schade. [31, 34] Bij continue spinale anesthesie moet gelet

worden op de richting en hoogte van de kathetertip, de bariciteit van de oplossing en wordt het gebruik

van een microkatheter beter vermeden, vermits al deze factoren verbonden zijn met het fenomeen

maldistributie. Maldistributie leidt lokaal tot blootstelling van zenuwwortels aan hoge concentraties

anesthetica, wat de toxiciteit zou verhogen. [14, 28, 29, 32, 33] Het gebruik van pencil-point naalden en

het geslacht van de patiënt zijn variabelen die geen verhoogd risico met zich meebrengen. [26]

Verscheidene studies onderzochten hoe lokale anesthetica ten opzichte van elkaar staan wat betreft hun

neurotoxiciteit. Op basis hiervan kan een hiërarchie gemaakt worden. Uit de resultaten bleek dat lidocaïne

het meest toxische anestheticum is, op de voet gevolgd door mepivacaïne. Daarna volgt tetracaïne,

vervolgens prilocaïne en ropivacaïne en tenslotte komen bupivacaïne, procaïne en levobupivacaïne. [11]

Er moet echter voorzichtig omgesprongen worden met deze zogenaamde hiërarchie.

Rond sommige lokale anesthetica, zoals levobupivacaïne, procaïne en ropivacaïne, zijn nog niet veel

vergelijkende studies gebeurd. Hierdoor kan een vertekend beeld ontstaan omtrent hun veiligheid. In de

toekomst moeten, zeker rond voornoemde drie anesthetica, verdere studies ondernomen worden zodat

men op basis van zeer grote patiëntenaantallen betrouwbare conclusies kan trekken wat betreft hun

veiligheid.

Ter conclusie kunnen er naar de toekomst toe een aantal maatregelen getroffen worden, die neuraxiale

anesthesie nog veiliger moeten maken. Bij elke patiënt moeten de voordelen ten opzichte van de nadelen

van locoregionale anesthesie nauwkeurig afgewogen worden, rekening houdend met risicofactoren die al

dan niet aanwezig zijn bij die specifieke patiënt. Indien de locoregionale techniek de beste optie blijkt te

zijn voor de patiënt, maar die patiënt toch een verhoogd risico heeft, is het raadzaam te overwegen een

ander lokaal anestheticum te gebruiken dan lidocaïne, bv. prilocaïne, of een combinatie van een lage dosis

lokaal anestheticum en opioïden. Wanneer toch voor lidocaïne gekozen wordt, mag de dosis niet hoger

zijn dan 60mg met een concentratie van 2,5%. [45]

42

Bij het toedienen van cocktails bestaande uit meerdere stoffen, is het noodzakelijk dat steeds nagegaan

wordt dat geen enkel van de adjuvantia of conserveringsmiddelen behoren tot de lijst stoffen die

mogelijks de toxiciteit verhogen. Ook bij het falen van een spinale injectie mag niet zomaar een tweede

injectie uitgevoerd worden, daar de kans bestaat dat de oplossing in dezelfde beperkte ruimte terecht komt

en de concentratie daar torenhoog wordt, met neurologische schade tot gevolg. Verbetering van de

technieken en training is belangrijk, maar niet voldoende. Procedures zouden nog beter gedefinieerd en

toegepast moeten worden, en systeemfouten zouden uitgebreid geanalyseerd moeten worden zodat

locoregionale anesthesie een ultraveilige techniek wordt. [46] De laatste woorden rond dit onderwerp zijn

zeker nog niet gezegd. Verder onderzoek naar de mechanismen van de neurotoxiciteit en naar de toxiciteit

van lokale anesthetica onderling is nodig. De zoektocht naar een stof die een 100% veilige locoregionale

anesthesie garandeert, is een uitdaging voor de toekomst.

43

REFERENTIES

1. Allen, B., Chemical Hazards Handbook. 1999, London Hazards Centre.

2. Faccenda, K.A. and B.T. Finucane, Complications of regional anaesthesia - Incidence

and prevention. Drug Safety, 2001. 24(6): p. 413-442.

3. NYSORA. Spinal anesthesia. 2009 2009-03-16 [cited; Available from:

http://www.nysora.com/regional_anesthesia/neuraxial_techniques/3119-

spinal_anesthesia.html.

4. NYSORA. Epidural Blockade. 2009 2009-02-28 [cited; Available from:

http://www.nysora.com/regional_anesthesia/neuraxial_techniques/3026-Epidural-

Blockade.html.

5. Kleinman W, M.M., Spinal, Epidural, & Caudal Blocks, in Clinical Anesthesiology.

2005, Lange. p. 289-320.

6. Brull, R., et al., Neurological complications after regional anesthesia: Contemporary

estimates of risk. Anesthesia and Analgesia, 2007. 104(4): p. 965-974.

7. Morgan GT, M.M., Murray MJ, Local anesthetics, in Clinical Anesthesiology. 2005,

Lange. p. 263-275.

8. Casey, W. Spinal Anaesthesia - a Practical Guide. 2000 [cited; Available from:

http://www.nda.ox.ac.uk/wfsa/html/u12/u1208_01.htm.

9. Visser, L. Epidural Anesthesia. 2001 [cited; Available from:

http://www.nda.ox.ac.uk/wfsa/html/u13/u1311_01.htm.

10. Malinovsky, J.M. and M. Pinaud, The neurotoxicity of intrathecally administered agents.

Annales Francaises D Anesthesie Et De Reanimation, 1996. 15(5): p. 647-658.

11. Zaric, D., et al., Transient neurologic symptoms after spinal anesthesia with lidocaine

versus other local anesthetics: A systematic review of randomized, controlled trials.

Anesthesia and Analgesia, 2005. 100(6): p. 1811-1816.

12. Zaric, D., et al., Transient neurologic symptoms (TNS) following spinal anaesthesia with

lidocaine versus other local anaesthetics. Cochrane Database of Systematic Reviews,

2005(4).

13. Pollock, J.E., et al., Spinal nerve function in five volunteers experiencing transient

neurologic symptoms after lidocaine subarachnoid anesthesia. Anesthesia and Analgesia,

2000. 90(3): p. 658-665.

14. Rigler, M.L., et al., Cauda-Equina Syndrome after Continuous Spinal-Anesthesia.

Anesthesia and Analgesia, 1991. 72(3): p. 275-281.

15. Hampl, K.F., et al., Transient Neurologic Symptoms after Spinal-Anesthesia. Anesthesia

and Analgesia, 1995. 81(6): p. 1148-1153.

16. Johnson, M.E., Potential neurotoxicity of spinal anesthesia with lidocaine. Mayo Clinic

Proceedings, 2000. 75(9): p. 921-932.

17. Sakura, S., et al., Local-Anesthetic Neurotoxicity Does Not Result from Blockade of

Voltage-Gated Sodium-Channels. Anesthesia and Analgesia, 1995. 81(2): p. 338-346.

18. Kristensen, J.D., R. Karlsten, and T. Gordh, Spinal cord blood flow after intrathecal

injection of ropivacaine: A screening for neurotoxic effects. Anesthesia and Analgesia,

1996. 82(3): p. 636-640.

19. Hodgson, P.S., et al., The neurotoxicity of drugs given intrathecally (spinal). Anesthesia

and Analgesia, 1999. 88(4): p. 797-809.

44

20. Hashimoto, K., et al., Epinephrine increases the neurotoxic potential of intrathecally

administered lidocaine in the rat. Anesthesiology, 2001. 94(5): p. 876-881.

21. Johnson, M.E., Neurotoxicity of lidocaine: Implications for spinal anesthesia and

neuroprotection. Journal of Neurosurgical Anesthesiology, 2004. 16(1): p. 80-83.

22. Johnson, M.E., et al., Effect of local anesthetic on neuronal cytoplasmic calcium and

plasma membrane lysis (necrosis) in a cell culture model. Anesthesiology, 2002. 97(6):

p. 1466-76.

23. Takenami, T., et al., Intrathecal lidocaine causes posterior root axonal degeneration

near entry into the spinal cord in rats. Regional Anesthesia and Pain Medicine, 2002.

27(1): p. 58-67.

24. Arai, T. and S. Hoka, Neurotoxicity of intrathecal local anesthetics. Journal of

Anesthesia, 2007. 21(4): p. 540-541.

25. Farid IS, H.-P.V., Youssef GN, Mekhail NA, Bupivacaine induces transient neurological

symptoms after subarachnoid block. Pain Practice, 2002. 2(1): p. 53-55.

26. Freedman, J.M., et al., Transient neurologic symptoms after spinal anesthesia: An

epidemiologic study of 1,863 patients (vol 89, pg 633, 1998). Anesthesiology, 1998.

89(6): p. 1614-1614.

27. Pollock, J.E., Transient neurologic symptoms: Etiology, risk factors, and management.

Regional Anesthesia and Pain Medicine, 2002. 27(6): p. 581-586.

28. Gaiser, R.R., Should intrathecal lidocaine be used in the 21st century? Journal of Clinical

Anesthesia, 2000. 12(6): p. 476-481.

29. Naguib, M., et al., Adverse effects and drug interactions associated with local and

regional anaesthesia. Drug Safety, 1998. 18(4): p. 221-250.

30. Cramer, B.G., et al., Transient neurological symptoms with subarachnoid lidocaine:

effect of early mobilization. European Journal of Anaesthesiology, 2005. 22(1): p. 35-39.

31. Waters, J.H., T.B. Watson, and M.G. Ward, Conus medullaris injury following both

tetracaine and lidocaine spinal anesthesia. Journal of Clinical Anesthesia, 1996. 8(8): p.

656-658.

32. Drasner, K., Local anesthetic neurotoxicity and cauda equina syndrome, in

Complications in regional anesthesia and pain medicine. 2006, Elsevier. p. 99-106.

33. De Tommaso, O., A. Caporuscio, and V. Tagariello, Neurological complications

following central neuraxial blocks: are there predictive factors? European Journal of

Anaesthesiology, 2002. 19(10): p. 705-716.

34. Moen, V. and N. Dahlgren, Severe neurological complications after central neuraxial

blockades in Sweden 1990-1999. Anesthesiology, 2004. 101(4): p. 950-959.

35. de Seze, M.P., et al., Severe and long-lasting complications of the nerve root and spinal

cord after central neuraxial blockade. Anesthesia and Analgesia, 2007. 104(4): p. 975-

979.

36. Farid, I., et al., Diagnosis and management of transient neurologic symptoms following

subarachnoid block with single-shot isobaric 2% lidocaine. Journal of Clinical

Anesthesia, 2001. 13(7): p. 521-523.

37. Kirihara, Y., et al., Comparative neurotoxicity of intrathecal and epidural lidocaine in

rats. Anesthesiology, 2003. 99(4): p. 961-968.

38. Sakura, S., Research on local anesthetic neurotoxicity using intrathecal and epidural rat

models. Journal of Anesthesia, 2007. 21(4): p. 533-534.

45

39. Hampl, K.F., et al., Transient neurologic symptoms after spinal anesthesia - A lower

incidence with prilocaine and bupivacaine than with lidocaine. Anesthesiology, 1998.

88(3): p. 629-633.

40. de Weert, K., et al., The incidence of transient neurological symptoms after spinal

anaesthesia with lidocaine compared to prilocaine. Anaesthesia, 2000. 55(10): p. 1020-

1024.

41. Lewis, W.R. and A.C. Perrino, Transient neurological symptoms after subarachnoid

meperidine. Anesthesia and Analgesia, 2002. 94(1): p. 213-214.

42. Ganapathy, S., et al., Transient neurologic symptom (TNS) following intrathecal

ropivacaine. Anesthesiology, 2000. 93(6): p. 1537-1539.

43. Salazar, F., et al., Transient neurologic symptoms after spinal anaesthesia using isobaric

2% mepivacaine and isobaric 2% lidocaine. Acta Anaesthesiologica Scandinavica, 2001.

45(2): p. 240-245.

44. Rosen, M.A., et al., Evaluation of Neurotoxicity after Subarachnoid Injection of Large

Volumes of Local-Anesthetic Solutions. Anesthesia and Analgesia, 1983. 62(9): p. 802-

808.

45. Drasner, K., Local anesthetic neurotoxicity: Clinical injury and strategies that may

minimize risk. Regional Anesthesia and Pain Medicine, 2002. 27(6): p. 576-580.

46. Benhamou D, A.Y., Overview of regional anesthesia complications, in Complications in

regional anesthesia and pain medicine. 2006, Elsevier. p. 9-16.

Toxiciteit van lokale anesthetica ter hoogte van het ruggenmerg · 2011-02-19 · Lokale...

Documents

Transcript of Toxiciteit van lokale anesthetica ter hoogte van het ruggenmerg · 2011-02-19 · Lokale...