Sminia lezing 2013 meike_bartels.pptx

10/24/13

1

SMINIA LEZING 2013: SAMENSPEL VAN GENEN EN OMGEVING

MEIKE BARTELS

OMGEVINGSINVLOEDEN

GENEN

unieke omgevingsinvloeden gedeelde omgevingsinvloeden

10/24/13

2

Erfelijkheid? Nature-Nurture

1. Lichaamslengte

3. Sport Participatie

4. CITO

5. Roken

7. Welbevinden 8. Depressie

2. Lichaamsgewicht

6. Agressie

Erfelijkheid? Nature-Nurture

1. Lichaamslengte -> 80%

3. Sport Participatie -> males: 70-80%

-> females: age 13: 38%; age > 13 70-80% 4. CITO -> 60%

5. Roken -> initiation: males: 37%; females: 55%

-> current: males: 59%; females: 46%

7. Welbevinden -> 40% 8. Depressie -> 30-40%

2. Lichaamsgewicht -> 70%

6. Agressie -> 50%

www.tweelingregister.org

Scale / Instrument at each Age (1-‐14) A1 A2 A3 A5 A7 A9 A12 A14

Motor Development Y Y -‐ Y Y Y -‐ -‐

Big 5 Personality (NEO: Costa & McCrae, 60 items)

-‐ -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ Y

Anxious/Depressed (Achenbach) (parental report) -‐ -‐ Y -‐ Y Y Y -‐ Withdrawn, Rule breaking, Aggression, Social, SomaVc, Thought, AXenVon Pro* (Achenbach)

-‐ -‐ Y -‐ Y Y Y -‐

Anxious/Depressed (Achenbach) (teacher report) -‐ -‐ -‐ -‐ Y Y Y -‐ Withdrawn, Rule breaking, Aggression, Social, SomaVc, Thought, AXenVon Pro* (Achenbach)

-‐ -‐ -‐ -‐ Y Y Y -‐

Anxious/Depressed (Achenbach) (self report) -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ Y(s) Y Withdrawn, Rule breaking, Aggression, Social, SomaVc, Thought, AXenVon Pro* (Achenbach)

-‐ -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ Y(s) Y

Conners’ Parent RaVng Scales Revised Short Form (CPRS-‐R:S) -‐ -‐ -‐ -‐ Y Y Y -‐ Devereux Child Behavior checklist (DCB; Spivack and SpoXs, 1966 -‐ -‐ -‐ Y -‐ -‐ -‐ -‐ Obsessive Compulsive Symptoms (Achenbach) -‐ -‐ -‐ -‐ Y Y Y Y Self-‐Esteem (Rosenberg) -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ Y Life-‐saVsfacVon (Diener et al.) -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ Y Happiness (Lyobomyrski et al.) -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ Y Quality of Life (Cantril) -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ Y Happiness (parental raVng) -‐ Y Y Y Y Y Y -‐ Loneliness (Hughes et al., 3 items) -‐ -‐ Y -‐ Y Y Y Y EducaVonal achievement -‐ -‐ -‐ Y Y Y Y Y Health Y Y Y Y Y Y y Y

Scale / Instrument at each Vme point (1-‐9) T1 T2 T3 T4 T5 T6 T7 T8 T9

NeuroVcism, Extraversion, SomaVc anxiety, Lie (ABV: Wilde)

Y Y -‐ Y Y Y -‐ -‐ -‐

Big 5 Personality (NEO: Costa & McCrae, 60 items) -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ Y Y -‐ Anxious/Depressed (Achenbach) Y -‐ Y Y Y Y -‐ Y Y Withdrawn, Rule breaking, Aggression, Social, SomaVc, Thought, AXenVon Pro* (Achenbach)

Y -‐ Y Y Y -‐ -‐ Y -‐

Trait Anxiety (Spielberger) Y Y -‐ Y Y Y -‐ -‐ -‐ Trait Anger (Spielberger) Y Y -‐ -‐ -‐ -‐ Y -‐ -‐ DisinhibiVon, Boredom suscepVbility, Thrill & Experience seeking (Zuckerman)

Y Y -‐ Y Y Y -‐ S -‐

Type-‐A behavior (Jenkins) Y -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ CogniVve Failure Q’naire (Broadbent) Y -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ Parental raVng behavior problems Y -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ Beck Depression Inventory (Beck) -‐ Y -‐ Y -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ Burnout (CBS) -‐ -‐ -‐ -‐ Y -‐ -‐ -‐ -‐ Phobia: social, blood, agora (Marks & MaXhews) -‐ -‐ -‐ Y Y -‐ -‐ -‐ -‐ Obsessive Compulsive Disorder () -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ Y -‐ Y -‐ Self-‐Esteem (Rosenberg) -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ Y -‐ Y -‐ Life-‐saVsfacVon (Diener et al.) -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ Y -‐ -‐ -‐ Happiness (Lyobomyrski et al.) -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ Y -‐ Y -‐ PAI-‐BOR (Morey, 24 items) -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ Y Y -‐ ADHD index (CAARS, 12 items) -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ Y Y -‐ ADHD total, inaXenVve, HyperacVve /impulsive (CAARS, Conners, 30 items)

-‐ -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ Y -‐ -‐

Loneliness (Hughes et al., 3 items) -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ Y Y -‐ Hospital Anxiety Depression Scale (depr items) -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ Y -‐ Tics -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ Y -‐ Hoarding -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ Y -‐ Dental Anxiety Scale (DAS) -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ Y SVmulus quesVonnaire (dental anxiety) -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ Y Graded Chronic Pain Scale -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ -‐ Y

Netherlands Twin Register (NTR): Longitudinal Survey Study (children, adolescents and adults)

1991 (L1)

1993 (L2)

1995 (L3)

2000 (L5)

1997 (L4)

2005 (L7)

2003 (L6)

2009 (L8)

2011 (L9)

2013 (L10)

ANTR: Adults Twins, Sibs, Parents & Spouses : Self-‐Report on health, personality, wellbeing,

psychopathology, lifestyle, religion, ferLlity, educaLon, demographics, addicLon

Age 1

Age 2

Age 3

Age 7

Age 5

Age 12

Age 9

Age 14

Age 16

YNTR: Young Twins and Sibs: Parental, Teacher, Self-‐report on CBCL, TRF, YSR, CPRS-‐R:S,

DCB, health, school, lifestyle, wellbeing, religion, demographics, peer-‐relaLons, family funcLoning

18+ year old twins and family members from YNTR to ANTR survey collecVon

10/24/13

3

Netherlands Twin Register (NTR): beyond survey studies (children, adolescents and adults)

LVS & CITO data

Psychiatric Interviews: CIDI for adults / DISC for Children

EEG, ERP, MRI, fMRI (e.g. BRAINSCALE)

Beta-‐cell funcLon

IQ tesLng & Neuropsychology (processing speed, memory, execuLve funcLon)

DNA collecLon (buccal cells) for candidate genes, GWA and epigeneLc studies

NTR Biobank: Serum, plasma, DNA (GWA), RNA ((un)challenged), LCL cell lines, urine, stool -‐> biomarkers, metabolomics

Stress tesLng

Cardiovascular and autonomic funcLon (BP, ECG, ICG, RR, RSA, PEP)

Exercise & health

Twee ‘soorten’ tweelingen

IdenVcal = MonozygoVc (MZ) = eeneiig Fraternal = DizygoVc (DZ)= twee-‐eiig IdenVcal = MonozygoVc (MZ)

10/24/13

4

Het Klassieke Tweeling Model

Leeftijd 1

Leeftijd 2

Leeftijd 3

Leeftijd 7, 10, 12

Leeftijd 14, 16

10/24/13

5

aggression, RB

depression

Thought problems

AaenLon problems

OCD

juvenile bipolar

Gedrags- en Emotionele Problemen tijdens de kindertijd

girls boys

25 jaar data verzameling Aandachtsproblemen

Prenatal smoking predicts offspring externalizing but not internalizing problems at age three Lot M Geelsa,c,, Jacqueline M Vinka,b, Toos CEM van Beijsterveldta, Michael C Nealea,d, Dorret I Boomsmaa, b, c & Meike Bartelsa, b, c

N=1377 twin pairs

Maternal and paternal prenatal smoking were both related to offspring externalizing problems. Maternal but not paternal smoking was related to offspring internalizing problems. For externalizing problems, maternal prenatal smoking was a stronger predictor than paternal smoking. Offspring of mothers who continued to smoke during pregnancy showed increased externalizing, but not internalizing problems at age three. No differential effects of maternal smoking only in the first or last trimester were observed.

N= 9,982 children

10/24/13

6

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

Meisjes: Int_age12 Jongens: Int_age12 Meisjes: Ext_age12 Jongens: Ext_age12

Getrouwd tot leeftijd 12

Gescheiden tussen leeftijd 3-12

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18




Human genome project

•  aimed at determining the sequence of all base pairs which make up DNA and to identify and map the approximately 25,000 genes of the human genome from both a physical and functional standpoint.

•  The project began in 1990, initially headed by James D. Watson at the NIH. A working draft of the genome was released in 2000 and a complete one in 2003, with further analysis still being published. A parallel project was conducted by the Celera Corporation (Craig Venter).

The White House -‐ June 26, 2000

Venter Clinton Collins

10/24/13

7

Genome Wide Association

…

… ?

…

Control

Control

Scz

Scz

Associating phenotypic and genotypic variation

Genome Wide Association 2005 2006

2007 second quarter

2007 third quarter 2007 fourth quarter First quarter 2008

Manolio, Brooks, Collins, J. Clin. Invest., May 2008 Stephen Channock

10/24/13

8

Published Genome-Wide Associations through 9/2009, 536 published GWA at p < 5 x 10-8

NHGRI GWA Catalog www.genome.gov/GWAStudies

Published Genome-Wide Associations through 6/2010, 904 published GWA at p<5x10-8 for 165 traits


Published Genome-Wide Associations through 06/2011, 1,449 published GWA at p≤5x10-8 for 237 traits


10/24/13

9

Published Genome-Wide Associations through 07/2012, Published GWA at p≤5X10-8 for 18 trait categories

NHGRI GWA Catalog www.genome.gov/GWAStudies www.ebi.ac.uk/fgpt/gwas/

Published Genome-Wide Associations through 12/2012, Published GWA at p≤5X10-8 for 17 trait categories

It took 4 months, a handful of scientists and ~ US$1.5 mil to sequence the genome of DNA pioneer James Watson

Next Generation Sequencing High-throughput sequencing

10/24/13

10

Samenspel tussen Genen en Omgeving

1.  Additief à Verschillen tussen mensen = genen + omgeving 2.  Gen-omgevings correlatie 3.  Gen-omgevings interactie 4.  Epigenetica

Gen-omgevingsinteractie

•  De omgeving beinvloedt de expressie van genen •  Genen beinvloeden de reactie op de omgeving •  Genen beinvloeden de gevoeligheid voor de omgeving •  Genetic effects depend on the environment

10/24/13

11

Diathesis-stress model: Individuals at genetic risk for psychopathology (diathesis predisposition) are especially sensitive to the effects of stressful Environments -> vulnerability genes Differential Susceptibility Framework: Individuals sensitive to both negative as well as positive influences -> plasticity genes

Measured Genotypes

Measured Genotypes Klassieke Tweelingmodel– Verschillende Omgeving

Kendler, Nov 2001, Archives General Psychiatry

Social control model: Sociale normen en gewoonten beperken de activiteiten en keuzes van een individu binnen een bepaalde sociale context. Een consequentie

daarvan is dat dit genetische expressie onderdrukt.

10/24/13

12

Measured Genotypes

•  Sommige mishandelde kinderen vertonen op latere leeftijd agressief of antisociaal gedrag

•  Er zijn ook mishandelde kinderen die later geen agressief of antisociaal gedrag vertonen

Waardoor kan dit verschil verklaard worden?

Measured Genotypes

Childhood Maltreatment - during the first decade of life (ages 3 to 11 years) - behavioral observations - parental reports - retrospective reports by study members once they reached adulthood

MAOA

•  Is een enzym dat gecodeerd wordt door een gen gelokaliseerd op het X-chromosoom

•  Dit enzym metaboliseert neurotransmitters (bijvoorbeeld norepinephrine NE, serotonine 5-HT en dopamine DA)

•  Hierdoor worden deze neurotransmitters inactief gemaakt >> tekort = meer AGG

MAOA en Agressie 1.  Genetische tekorten in MAOA activiteit zijn gerelateerd aan agressiviteit bij muizen en

mensen (Rowe, 2001)

2.  Muizen waarbij het MAOA-gen weg was gehaald, vertoonden meer agressiviteit en hadden hogere levels van bepaalde neurotransmitters (NE, 5-HT, DA). Als de expressie van dit gen werd hersteld, nam de agressie weer af (Cases, 1995; Shih & Thompson, 1999).

3.  Het zeldzame geval van een ‘human knockout’, waarbij het MAOA-enzym niet geproduceerd wordt, correleert met antisociaal gedrag bij mannen (Brunner et al., 1993; Jorm et al., 2000; Parsian et al., 2001; Manuck et al., 2000; Samochowiec et al., 1999).

4.  Bij mensen is een verhoogde NE en 5-HT activiteit gerelateerd aan agressief gedrag (Berman et al., 1997).

10/24/13

13

Measured Genotypes

•  Er bleek geen hoofdeffect te zijn voor MAOA activiteit.

•  Er was wel een hoofdeffect voor mishandeling

•  Er is een interactie-effect tussen MAOA activiteit en mishandeling.

•  Mishandelingseffecten op antisociaal gedrag waren significant zwakker bij jongens met hoge MAOA-activiteit, dan bij jongens met lage MAOA-activiteit. 0

2

4

6

8

10

12

14

16

18




0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

Boys_

nond

ivorce

d

Boys_

divorc

ed

Girls_n

ondiv

orced

Girls_d

ivorce

d

Nonshared Environmental Influences

Shared Environmental Influences

Genetic Influences

Internalizing Exernalizing

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90%

100%

Boys_

nond

ivorce

d

Boys_

divorc

ed

Girls_n

ondiv

orced

Girls_d

ivorce

d

Gen-‐omgevingscorrelaVe

GeneVc control of exposure to the environment

GeneVsche controle van de blootstelling aan de omgeving

10/24/13

14

Gen-omgevingscorrelatie

§  Passief: Ouders dragen zowel genen als omgeving over aan hun kinderen.

§  Reactief: Ouders en anderen creëren een omgeving in reactie (evocatief) op het genotype van het kind.

§  Actief: Individuen selecteren of creëren een omgeving die past bij hun genotype.

Gebeurtenissen

13. Hieronder volgt een lijst van gebeurtenissen die wel of niet in jouw leven zijn voorgekomen. Geef bij iedere gebeurtenis aan of het bij jou is voorgekomen.

Let op: Er zijn meerdere antwoorden mogelijk: iets kan meerdere keren zijn voorgekomen, bijvoorbeeld korter én langer dan 2 jaar geleden.

niet voor-‐ gekomen

korter dan 2 jaar geleden

voorgekomen

langer dan 2 jaar geleden

voorgekomen

a. Je bent naar een andere wijk of woonplaats verhuisd………………... £0-‐0of1 £1-‐0of1 £2-‐0of1

b. Een goede vriend/vriendin is verhuisd…………………………….... £0-‐0of1 £1-‐0of1 £2-‐0of1

c. Je bent van school veranderd (niet van basis-‐ naar vervolgonderwijs)..

£0-‐0of1 £1-‐0of1 £2-‐0of1

d. Je bent ernsVg ziek geweest of hebt een ernsVg ongeluk gehad……....

£0-‐0of1 £1-‐0of1 £2-‐0of1

e. Iemand uit je nabije omgeving was of is ernsVg ziek……………….... £0-‐0of1 £1-‐0of1 £2-‐0of1

f. Iemand uit je nabije omgeving is overleden…………………………. £0-‐0of1 £1-‐0of1 £2-‐0of1

g. Je ouders hebben serieuze conflicten/ ruzies………………………... £0-‐0of1 £1-‐0of1 £2-‐0of1

h. Je moeder of vader is thuis weggegaan of je ouders zijn gescheiden…

£0-‐0of1 £1-‐0of1 £2-‐0of1

i. Een nieuwe partner van je vader of moeder is bij jullie komen wonen

£0-‐0of1 £1-‐0of1 £2-‐0of1

j. Je broer of zus is uit huis gegaan……………………………………. £0-‐0of1 £1-‐0of1 £2-‐0of1

k. Je moeder of vader is werkeloos geworden…………………………. £0-‐0of1 £1-‐0of1 £2-‐0of1

l. Je moeder of vader is weer gaan werken na een lange Vjd thuis……...

£0-‐0of1 £1-‐0of1 £2-‐0of1

m. Er is een broertje of zusje geboren of geadopteerd………………….. £0-‐0of1 £1-‐0of1 £2-‐0of1

Levensgebeurtenissen / Life Events

A = Erfelijkheid (AddiVve geneVc factors) C = Gedeelde omgeving (Common / shared environment) E = Unieke omgeving (Environment)

10/24/13

15

EpigeneVca

E

epigenetics is the study of changes in gene expression (DNA methylation), caused by mechanisms other than changes in the underlying DNA sequence

(e.g. environmental influences)

Twee vormen: 1.  Aanpassingen aan het DNA zelf (Methylering) 2.  Aanpassingen aan de Histonen waar DNA omheen gewikkeld zit

Ad. 1 aan de nucleotide cytosine (C) kan een methylgroep (-CH3) toegevoegd zijn. We noemen die nucleotide dan gemethyleerd. Als de promotor van een gen gemethyleerd is, is transciptie niet mogelijk

10/24/13

16

Wellbeing

Large groups of people live healthy and happy lives

Individual Differences

I wonder

Why do many individuals stay healthy and happy even when faced with severe adversity?

I envision

The enormous potential of using information on causes of individual differences in wellbeing to help those who suffer

What is lacking and critically needed?

Research on the causes of individual differences in Wellbeing

GENES- 40%

ENVIRONMENT- 60%

10/24/13

17

Current State of Art

Wellbeing

Income

Exercise

Economic Crisis

SES

Life Events

Religion

Gene

Gene

Gene

Gene

Gene

Gene

Life SaVsfacVon PosiVve Affect 1 AGES ✔ ✔ 2 ALSPAC ✔ ✔ 3 ASPS ✔ 4 CoLaus ✔ 5 CROATIA-‐Korcula ✔ 6 CROATIA-‐Split ✔ 7 CROATIA-‐Vis ✔ 8 DHS ✔ 9 EGCUT-‐370 ✔ ✔ 10 EGCUT-‐OmniX ✔ ✔ 11 ERF ✔ 12 FinnTwin ✔ 13 HBCS ✔ 14 HCS ✔ 15 HPFS (CHD) ✔ ✔ 16 HPFS (KS) ✔ ✔ 17 HPFS (T2D) ✔ ✔ 18 HRS ✔ ✔ 19 KORA-‐KF3 ✔ ✔ 20 KORA-‐KF4 ✔ ✔ 21 LBC-‐1921 ✔ 22 LBC-‐1936 ✔ 23 MCTFR ✔ 24 MOBA-‐cases ✔ 25 MOBA-‐controls ✔ 26 NFBC1966 ✔ 27 NHS (BrCa) ✔ ✔ 28 NHS (CHD) ✔ ✔ 29 NHS (KS) ✔ ✔ 30 NHS (T2D) ✔ ✔ 31 NTR ✔ ✔ 32 QIMR ✔ 33 RS-‐III ✔ 34 RS-‐II ✔ 35 RS-‐I ✔ 36 RUSH ✔ ✔ 37 SardiNIA ✔ 38 STR ✔ ✔ 39 TEDS ✔ ✔ 40 TRAILS ✔ ✔ 41 TwinsUK ✔ 42 YFS ✔ ✔ 43 LifeLines ✔ ✔ 44 23andMe ✔

25 datasets in discovery (so far) 40 dataset in discovery (so far)

1st Meta-Analysis: Positive Affect

40 input files

Nmax = 92883 (max: 105590) individuals

Total number of SNPs: 2410454

10/24/13

18

the Bio-Psycho-Social model of Wellbeing

GE correlation

Epigenetics

WELLBEING

Life Satisfaction Happiness Quality of Life

Self-Control Resilience Personality Goal Attainment

BIOLOGICAL FUNCTIONS Brain

Hormones

Immune System Autonomic Nervous System

GENOME

Environment

GE interaction

Samenvatting en Conclusies

-  Het Nature-Nurture debat is niet meer relevant

-  Genen en Omgeving doen er beide toe

-  De zoektocht naar genen is niet eenvoudig maar begint zijn vruchten af te werpen

-  Genetische en omgevingsinvloeden correleren en interacteren -  Epigenetica is een relatief nieuw onderzoeksveld die genen en omgeving integreerd

-  Wanneer we naar meer dan ziekten kijken zouden we nieuwe inzichten kunnen krijgen in preventie en interventie

Dank aan alle tweeling-families

Sminia lezing 2013 meike_bartels.pptx

Health & Medicine

Transcript of Sminia lezing 2013 meike_bartels.pptx