De conceptuele (rïevolutie 111 de endocrmoiogie

Prof Dr J.A Ronujn

De conceptuele (rjevolutre in de endocrinologie

De conceptuele (r)evolut1e in de e11dom110/og1e 3

De conceptuele (r)evolutie in de endocrinologie.

Rede uitgesproken door

Prof. Dr. J.A. Rornijn

bl) de openlijke aanvaardmg van het ambt van hoogleraar m de inwendigegeneeskunde, m het bijzonder de stofwisselmgsziekten en endocnnologie,aan de Unrversiteit Leidenop vrijdag 8 oktober 1999

Universiteit Leiden

4 De conceptuele (r tevolune 1n de endocnnologie

Mijnheer de rector magnificus

Zeer gewaardeerde toehoorders,

Over enkele weken komt de goedheilig man aan Dan zal weer het bekende"Sinterklaas kapoentje" te horen ziJn Dit is voor endocnnologen toch eenwat wonderlijke strofe Ik zal u de reden van deze verbazmg uitleggen Eenkapoen is namelijk een haan, waarbij de geslachtsdelen ziJn verwijderd Ditleidt tot opvallende verandenngen De statige hanekam verdwijnt grotendeels, het kraaien houdt op en, voor culinair gernteresseerden, het vleeswordt fijner van smaak Overeenkomstige gevolgen bi) de mens waren aleeuwen bekend in de hoedanigheid van harembewaarder en sopraanzangerEchter, het was met bekend, waardoor de gevolgen van het verwijderen vande mannelijke klieren tot stand kwamen In dit opzicht ts de kapoen eenbelangrijk symbool in de endocnnolcgre In 1849 deed Berthold namelijk hetvolgende expenment HiJ castreerde hanen en bracht de testikels vervolgensweer in de buikholte Deze hanen veranderden met in een kapoen Hetbelang van deze observatie was, dat Berthold veronderstelde dat de effectenvan de testikels op de haan via het bloed tot stand kwamen (1) Vijftig Jaarlater, in 1905, rntroduceerde Starlrng het concept van hormonen HiJ steldevoor, dat hormonen chemische boodschappers zijn die via het bloed getransporteerd worden van het orgaan, waar ziJ geproduceerd worden, naar hetorgaan waar ziJ hun effect uitoefenen (2) Zo treden de verandenngen van dekapoen op, omdat door de verwijder mg van de testikels geen mannelijk hormoon meer aan het bloed wordt afgegeven Dit hormoon rs noodzakelijkvoor het in stand houden van de hanekam en het kraaien

BiJ de ietterlijke interpretatie van "Sinterklaas kapoentje" komt de vraag danook op of dit betekent dat Srnterklaas verschijnselen heeft, die doen denkenaan die van een kapoen of, vertaald in endocrrnologische termen, ofSrnterklaas een tekort aan mannelijk hormoon heeft Echter, de algemeen geldende karikatuur van Sinterklaas is een toonbeeld van mannelijkheid opoudere leeftijd De opvallend weeldenge baard simt een tekort aan mannehjkhormoon uit Hoe moeten we Srnterklaas kapoentje dan duiden? Van Dale'sGroot Vlfoordenboek der Nederlandse Taal redt zich eruit door te melden, dathet kapoentje van Sinterklaas de schertsende bijbetekerus van' deugmet'heeft Opvallend is de overeenkomst tussen deze interpretatie van kapoentjeen het begnp belhamel, waarmee ID de oorspronkchjke betekenis een gecastreerde ram bedoeld wordt

Ik houd de beschouwmj; over dit kmderliedje om u te introduceren ID deconcepten van de endocnnologie en de stofwisselmg Wat is endocnnologie?Endocnnologie is de wetenschap, die zich bezig houdt met hormoon produ-

cerende organen, hormonen en de effecten van hormonen Een bekendmechanisme van hormonale ziekten is, dat er teveel of te weimg hormoongemaakt wordt Dit kan leiden tot extreme ziektebeelden In het archief vanonze afdeling ts een foto van de reus van Rotterdam samen met enkele volwassen patienten met dwerggroei De reus van Rotterdam was 2 meter en 32cm lang ten gevolge van een tumor die groeihormoon produceerde Dekleine patienten waren slechts 90 centimeter lang door een afwezige groeihormoon productie Door betere diagnostiek en vroege behandelmg komenzulke extreme uinngen van endocriene ziektes in Nederland gelukkig vruwelmet meer voor Vanuit het concept van hormonen van Starlmg kunnen wehormonen geven bl) tekortschietende productie en hormoonproductie remmenbl) overproductie van hormonen zodanig, dat mm of meer normale hormooneffecten verkregen worden

Endocriene ziekten ontstaan met alleen door stoornissen m hormoon productie, maar ook door stoornissen m hormoongevoeligheid Een hormoon iste interpreteren als een soort sleutel, die een bepaald slot op een cel opentZo'n slot noemen we een receptor Nadat een hormoon aan ZIJn receptor isgebonden en het slot als het ware wordt omgedraaid, vmden er allerlei verandermgen plaats bmnen de betreffende cel Verandenngen in een receptorkunnen er toe leiden dat het slot beter of slechter geopend kan worden of, mandere woorden, dat een hormoon sterker of JU!St vermmderd werkt Eenpregnant, gelukkig zeldzaam voorbeeld hiervan ziJn genetische mannen, dieals vrouw worden geboren De oorzaak van deze endocnene ziekte begrijpenwe goed, omdat de receptor van het mannelijke hormoon zodanig veranderdis, dat de receptor het mannelijke hormoon met herkent De patient ontwikkeltzich hierdoor met de urterhjke kenmerken van een vrouw in plaats van dievan een man Een ander, veelvoorkomend voorbeeld van hormoonongevoehgheid, is die vorm van suikerziekte, die op oudere leeftijd optreedt Dezevorm van suikerziekte wordt met name veroorzaakt, doordat msulme mmdereffectief is om de suiker mt het bloed op te laten nemen De verhoogdebloedsuiker waarde is ovengens met het emge probleem van deze patientenVaak hebben ze ook een te hoge bloeddruk, stoormssen in de vetstofwisselmgen overgewicht Tezamen vormen deze factoren een groot risico voor hart- envaatziekten, die zelfs b1J 75 o/o van deze patienten optredenOuderdomssuikerziekte wordt dus vereenzelvigd met ongevoeligheid voorhet hormoon msulme Echter, we kunnen tot nu toe b1J de meeste patientengeen afwijkingen aan de msulme receptor vmden Bovendien, we kunnenvanuit een gestoorde werking van msulme de complexe veranderingen vandeze ziekte met begnjpen We begrijpen dus met goed hoe deze ziekte totstand komt Op dit probleem ga ik straks nader m

De conceptuele (r)evolut1e 111 de endocrinologie 5

6 De conceptuele (rïevoiune 111 de endocnnologie

Suikerziekte is een stofwisselmgsziekte Wat wordt eigenlijk onder stofwisseling verstaan' Wetenschappers houden zich al eeuwen bezig met stofwisselmg Het was ze opgevallen, dat hetgeen het lichaam verlaat, een andere vormen mhoud heeft dan hetgeen het lichaam tot Zich heeft genomen Onzewetenschappers concludeerden, dat er dus sprake moest ZIJD van stofwisse!1Dg In hun theoneen was de stofwisselmg slechts beperkt tot opname enverbranding van voedsel, net als benzine, die wordt verbrand ID een autoLater bleek echter, dat er binnen het lichaam talloze processen plaatsvinden,waarbij contmu stoffen worden aangemaakt en afgebroken Vanuit het perspectief van de stofwissehng is het lichaam dus met een statisch geheel, maareen uiterst ingewikkeld, steeds veranderend perpetuum mobile, zoals Schranthet ID ZIJD rede ID 1862 alhier verwoordde (3) Of, ID andere woorden, udenkt wellicht dat u vandaag dezelfde persoon bent als gisteren, maar, vanuithet perspectief van de stofwisselmg, bent u met helemaal meer hetzelfdeHormonen zorgen voor de aanpassmg van het lichaam aan ID- en uitwendigeomstandigheden en vaneren de afstellmg van verschillende aspecten van destofwisselmg Een voorbeeld van de aanpassmgsmogehjkheden door hormonenis vasten Indien het lichaam op het normale nrveau zou doorfunctioneren,zou de gezonde mens het vasten maar 40 dagen overleven Echter, ten gevolgevan het vasten daalt het gehalte van schildklierhormoon in het bloed, waardoor er mmder eiwit wordt afgebroken ( 4) U kunt hierdoor het vasten met40, maar 60 dagen overleven Een verlaagd schildklierhormoon gehalte kanook het gevolg ZIJD van een schildklierziekte met een tekortschietende productievan hormoon In dit geval is de patient traag, dik en kouwelijk Deze patientmoet behandeld worden met schildklierhormoon De endocnnologie houdtzich dus enerzijds bezig met de rol van hormonen b1J aanpassmg van hetlichaam aan wisselende omstandigheden, en, anderzijds, met ziekten die hetgevolg ZIJD van overmatige of tekortschietende hormoonwerking

Het concept van hormonen is van fundamenteel belang gebleken voor hetbegnp en de behandelmg van veel endocriene ziektes Het eerste hormoon,adrenalme, werd m 1901 ontdekt Vervolgens was er een ware zegetocht vanontdekkmgen van medische gezien zeer belangnjke hormonen als msulme,schildklierhormoon, geslachtshormonen, bnruerhormoon, groeihormoonDeze hormonen kwamen allen snel beschikbaar als medJCIJD voor diverseziekten Heeft de endocnnologie hiermee ZIJD hoognjpenode gehad? Er ZIJDmderdaad mensen, die denken dat na 19 Nobelprnzen alle problemen vanendocriene en stofwisselmgsziekten wel ZIJD opgelost Echter, een ziekte alsouderdomssuikerziekte geeft aan, dat we met het traditionele denken overhormonen met alle endocriene ziekten kunnen oplossen Daarom wil ik detradrtionele concepten van de endocnnologie ter discussie stellen De titelvan mIJD rede rs derhalve De conceptuele [rlevolutie tn de endocrtnologte

Ik licht dit graag toe aan de hand van een aantal uitgangspunten van het tradinonele model van hormonen

1 Hormonen worden alleen in tradinonele endocriene klieren gemaakt

2 Hormonen ZIJn stoffen, die als kant en-klaar eindproduct worden geproduceerd

3 Hormonen worden door het bloed naar de plaats van werking vervoerden oefenen hun mvloed dus op afstand mt

4 Er is een fundamenteel verschil tussen hormonen en andere chemischeboodschappers

5 En tenslotte We kennen alle hormonen

Het eerste uitgangspunt van het traditionele endocriene model isHormonen worden alleen in de traditionele endocriene klieren gemaaktTraditioneel worden de volgende hormoonproducerende organen onderscheiden Als centrale regelkamer van de hormonen geldt de hypofyse, eenklem kliertje van 5 gram gelegen midden in het hoofd, dat aangestuurdwordt door het erbovengelegen hersendeel, de hypothalamus De hypothalamus en de hypofyse sturen Vla hormonen de hormoonproductie van deschildklier, de bijnieren en de geslachtsorganen aan Daarnaast ZIJn er m dealvleesklier cellen die msulme maken Het blijkt, echter, dat de andere organenook chemische stoffen aan het bloed afgeven, die aan de definitie van hormonen voldoen Als voorbeeld noem ik het vetweefsel Recent, in 1994, werdontdekt dat het vetweefsel een stof produceert, leptme, die aan het bloedwordt afgegeven en dat met name in de hersenen ziJn werking uitoefent Vlabmdmg aan een specifieke leptme receptor (5) Een belangrijke functie vanleptme is de regulatie van de eetlust Er ZIJn enkele extreem dikke patientenbeschreven, die geen leptme kunnen maken of die leptme met kunnenherkennen, doordat de leptme receptor defect is (6,7) Doordat leptine bl)hen met aanwezig is of met herkend wordt door de hersenen, bhjven ziJmaar dooreten Leptme is een hormoon volgens het traditionele concept vande endocrinologie en vetweefsel is dus een endocnen orgaan Hetzelfde geldtvoor de andere organen als het hart, de lever, de meren, de darmen, de cellendie de bloedvaten bekleden etc Al deze organen produceren hormonen, dieaan het bloed worden afgegeven en hun werking elders uitoefenen na bmdmgaan specifieke receptoren Er zijn dus veel meer endocriene organen, dan diewelke tot het traditionele werkterrein van de endocrinoloog gerekend wordenEchter, het is wel opvallend dat er nauweluks ziekten ZIJn gevonden, die pnmairziJn toe te schrijven aan een te grote of te gennge productie van hormonendoor deze nieuwe endocnene organen Dit zou op dne manieren verklaard

De conceptuele (rievotuue 111 de endocnnologte 7

8 De conceptuele (r)evolut1e 111 de endocrinologie

kunnen worden Wellicht zijn deze nieuwe hormonen zo belangrijk voor debiologie, dat stoornissen ervan met met het leven veremgbaar zijn Het isechter ook mogelijk, dat we tot nu toe dit soort ziektes met herkend hebben.Tenslotte is het mogelijk, dat we eigenschappen met ons meedragen, die onsovergedragen ZiJn door de evolutie, maar die met meer zo belangrijk Zijn Uhoeft m deze maar te denken aan de blmde darm

Het volgende mtgangspunt, dat ik ter discussie wil stellen luidt Hormonenzijn stoffen, die als kant-en-klaar emdproduct worden geproduceerd Tussende cellen hgt bmdweefsel Van een bepaald soort bmdweefsel-molecuul kanhet laatste stuk worden afgeknipt Dit fragment functioneert dan opeens alseen hormoon endostatme (8) Dit hormoon bindt aan receptoren van decellen die de bloedvaten bekleden en remt de groei van nieuwe bloedvatenHormonen als endostatme zijn van groot belang voor biologische processen,als wondgenezmg, maar ook voor ziekten die gepaard gaan met de vormmgvan nieuwe bloedvaten, zoals voorkomt bij kanker Kortom, hormonen worden met altijd als kant-en-klaar emdproduct afgegeven door klieren, maarkunnen ook geproduceerd worden als fragment van een moedermolecuulmet een geheel andere functie

Het derde uitgangspunt bij het concept van hormonen luidt Hormonenworden door het bloed naar de plaats van werkmg vervoerd en oefenen hunmvloed dus op afstand mt Het bhjkt dat vervoer door het bloed evenmmmeer essentieel is voor hormonen. Hormonen kunnen namelijk hun werkmgook uitoefenen binnen het orgaan, dat het hormoon heeft geproduceerdEen cuneus voorbeeld hiervan is de cel lil de alvleesklier die msulme maaktDeze cel blijkt zelf ook receptoren voor msulme op zijn celoppervlak tehebben Met andere woorden, deze msuhneproducercndc cel is gevoelig voorhet hormoon dat zijzelf produceert, msulme Recent is naar voren gekomen,dat dit van betekenis kan zijn voor het ontstaan van ziekten Metverbluffende moderne technieken is bij muizen de volgende proef gedaanDe receptor van msulme werd verwijderd op de cellen m de alvleesklier diemsulme produceren, maar met lil andere delen van het lichaam (9) Totieders verbazmg ontstond bl) deze muizen suikerziekte Deze diertjes blekenopeens te wemig msulme te maken, waardoor de bloedsuiker waarde te hoogwerd Dit bewijst, dat hormonen met per se via de bloedbaan vervoerdbehoeven te worden, maar dus blijkbaar ook van belang zijn voor het functroneren van de cellen, die het hormoon produceren Stoornissen lil hormonalecornmumcatie tussen of meen cel kunnen dus leiden tot ziekte, lil dit gevaltot suikerziekte bij de mms Het is goed mogeluk, dat dit soort mechanismenook bl) de mens tot ziekten kunnen leiden

Het vierde uitgangspunt van het tradinonele concept is Er is een fundamenteelverschil tussen hormonen en andere chemische boodschappers De grenzen

•

van het hormoonconcept ZIJn in de afgelopen tud steeds verder vervaagdDat blijkt vooral als Je met een moleculaire blik kijkt naar receptoren Ik hebu al verteld dat hormonen hun effecten uitoefenen via bmdmg aan speofieke receptoren Ook vele andere chemische boodschappers, die met m hettraditionele denken als hormoon worden aangemerkt, binden aan receptorenNog opmerkelijker ts het, dat deze receptoren sterk lijken op de receptoren,waaraan de klassieke hormonen zich binden Zo'n groep receptoren noemenwe een superfanuhe (10) Ik geef u een voorbeeld Groeihormoon stimuleertde groei b1J kmderen door bmdmg aan de groeihormoon receptor Totdezelfde familie van receptoren behoren de receptoren van bepaalde afweerstoffen, die betrokken ZIJn b1J de reactie op infecties In het traditioneledenken behoren de signaalstoffen van het afweersysteem tot het vakgebiedvan de immunologie, maar het ZIJD wel degelijk hormonen Vanmt moleculairopzicht z1Jn eigenhjk alle chemische boodschappers, die via receptorenwerken, als hormonen te beschouwen U denkt wellicht, dat ik hiermee hetterntonum van de endocnnologie probeer te vergroten Dit is echter geenszmshet geval De kracht van een instituut als het LUMC zit JUJSt m demogelijkheden tot samenwerkmg Daarbij ts het zmvol om allerlei conceptenkntisch te bekijken, want die kunnen een nodeloze beperkmg zijn Zo is ervanuit het klassieke concept van hormonen geen reden om met eenimmunoloog te praten over groeihormoon Maar als Je fundamenteel onderzoek wilt doen naar de receptor van groeihormoon, is het wel degelijk interessant om na te gaan wat Je gezamenlijk kunt ontdekken Deze verwantschaptussen afweerstoffen en groeihormoon gaat namelijk heel ver Als Je kijktnaar de gebeurtenissen in de cel na aktivaue van de receptoren, is het zelfsheel moeilijk om de verschillen te zien tussen de effecten van groeihormoonen de afweerstoffen

We z1Jn nog steeds bezig met de besprekmg van het vierde uitgangspunt Eris een fundamenteel verschil tussen hormonen en andere chemische boodschappers De grenzen tussen hormonen en andere stoffen worden vagernaarmate de kennis toeneemt Zelfs vetzuren blijken nu een hormoonachtigewerkmg mt te oefenen Nadat vetzuren aan hun receptor ZIJn gebonden,bindt de vetzuur receptor combinatie zich aan het erfehjke matenaal m decelkern (11) Vervolgens wordt het aflezen van de erfelijke eigenschappenvan de cel bemvloed, waardoor de regulatie van de stofwisseling wordtveranderd Vetzuren ZIJD dus met alleen maar bouwstoffen of brandstoffenvoor het lichaam, maar functioneren ook als een hormoon Ik ga met verderin op de zeer ingewikkelde regulatie van de vetstofwisselmg, maar u weet datvoedmg een zeer belangruke factor is m de vetstofwisselmg Er wordt danook wel gezegd "elk pondje, komt door het mondje" Amenkanen verwoordendit iets anders "We are what we eat" Dit Amenkaanse gezegde heeft eendiepere betekenis gekregen, omdat vetzuren rechtstreeks mgr!Jpen m de

De conceptuele (rïevolune 111 de endocrmoiogie 9

JO De conceptuele (rïevolut e til de endocnnologie

marner waarop erfelijk matenaal in de celkern wordt afgelezen Je zou danook kunnen zeggen dat fast food werkt tot in de genen

Maar er is nog meer aan de hand Dit zal ik toelichten aan de hand van devijfde uitgangspunt We kennen alle hormonen De grote successen van deendocrinologie in het verleden zouden inderdaad de indruk kunnen wekkendat alle hormonen bekend ZlJn Niets is minder waar Door nieuwe moleculairetechnieken ZlJn er namelijk b1J de mens al tientallen receptoren gevonden,waarvan de bijbehorende hormonen nog onbekend ZlJn (12) Deze receptorenworden "orphan" receptoren genoemd Orphan is het engelse woord voorwees Kortom, er bestaan veel sloten in het lichaam, waarvan de sleutels nogzoek ZlJn Het belang van deze orphan receptoren is, dat ZlJ bewijzen dat ernog talloze regelmechamsmen zun, die WlJ met kennen Het humanegenoom project zal hierop een grote invloed hebben Het humane genoomproject beoogt het gehele erfelijke matenaal van de mens in kaart te brengenDit project gaat in een ongekend tempo voort Dit zal resulteren in eenenorme hoeveelheid nieuwe genetische informatie binnen het bestek vanenkele Jaren In feite start met deze ontrafeling van het humane genoom eennieuw tijdperk in de biologie en de geneeskunde Het is te verwachten dat ernog meer orphan receptoren ontdekt zullen worden, naarmate het humanegenoom project meer genen van de mens in kaart brengt Dit wordt ookge1llustreerd aan C elegans, het wormpJe, waarvan alle genen inmiddels bekendZIJD Alleen al dit wormpje heeft honderden orphan receptoren (13) Het rsmet waarschijnhjk dat de mens eenvoudiger in elkaar zit

Orphan receptoren zijn geen obsessies van wereldvreemde biologen ZlJ zijnnu al van zeer groot belang voor de klinische endocrmologie Ik zal dit illustreren met twee voorbeelden De productie van groeihormoon in de hypofysestaat onder invloed van verschillende hormonen uit de hypothalamus Nublijkt er een orphan receptor te ZlJD op de cellen, die groeihormoon produceren Er ZIJD al verschillende medicijnen die deze receptor activeren en deafgifte van groeihormoon stimuleren, hoewel het natuurluke hormoon nogonbekend is (14) Zo is er ook een nieuwe generatie geneesmiddelen voor debehandeling van suikerziekte Deze geneesmiddelen werken op de receptor,waarvan pas recent is gebleken dat ZIJ vetzuren bmden als natuurlnk substraat,zoals ik ZOJUlSt besprak De chemische boodschapper, die bmdt aan de receptor,werd pas duidelijk, nadat de geneesmiddelen werkend op de receptor alwaren ontwikkeld (11) Deze geneesmiddelen worden nu al door meer daneen mihoen Amenkanen gebruikt en hebben bmnen een Jaar na de mtroducneal een Jaaromzet van meer dan 1,5 miljard dollar Kortom, deze sloten zondersleutel ZlJD een goudmnn voor de mdustne Het hgt m de hin der verwachtmg,dat de orphan receptoren nog meer verrassingen voor de endocrinologie inpetto hebben

lJ

Deze voorbeelden geven aan, dat de mgrupende verandenngen in het hormoonconcept de endocnnologie dus al veel nieuwe, spectaculaire gezichtspuntenheeft opgeleverd Er is dus sprake van een conceptuele evolutie, of misschienwel revolutie, m de endocnnologie

Ik vat de belangrukstc punten tot nu toe samen in de klassieke definitie z1Jnhormonen chemische boodschappers, die door het bloed vervoerd wordenvan het orgaan waar ZIJ geproduceerd worden naar het orgaan, waar ZIJ hunwerking uitoefenen Het blijkt dat met alleen de klassieke endocnene organen,maar m feite alle organen hormonen afgeven aan het bloed Hormonenworden met altijd als kant-en-klaar product gemaakt, maar kunnen een fragment z1Jn van een ander molecuul Een hormoon hoeft met per se via debloedbaan vervoerd te worden, maar kan ook op een nabij gelegen cel of opde producerende cel zelf werken Er z1Jn veel chemische boodschappers, diemet tot de klassieke endocnnologie gerekend worden, maar die in feite hormonen z1Jn Tenslotte, we kennen nog lang met alle hormonen gezien de veleorphan receptoren

Ondanks deze fascinerende ontwikkelmgen kunnen we nog met alleendocnene en srofwrsselmgsziekten begnjpen vanuit de huidige conceptenvan endocnnologie Een belangrijk voorbeeld hiervan rs de suikerziekte b1Joudere mensen, type 2 diabetes mellitus Anders dan b1J type 1 diabetes mellitus, die vaak al b1J Jonge kinderen ontstaat, is een vermmderde msulmeproductie b1J deze patienten met de belangnjkste boosdoener Het lijkt er eerderop dat msulme mmder effectief werkt Onderzoek aan msulme receptorenheeft echter geen verklanng opgeleverd Daarvoor moeten we nog een stapverder gaan We moeten bereid ZlJn om over de grenzen van hormonen heente kijken

Ik ben b1J de bespreking van het traditionele concept met name mgegaan oprecente moleculaire en cellulaire cntwikkelmgen Echter, door de extremecomplexiteit van de mteracties tussen moleculen, cellen en organen, kan hetfunctioneren van het lichaam vaak met voorspeld worden vanuit dezeonderdelen afzonderlijk Dit is net zo mceiluk als het voorspellen van de mtslag van een voetbalwedstrijd op basis van de eigenschappen van de 22 spelersDeze onvoorspelbaarheid blijkt ook als men probeert op receptormveau eenverklarmg te vmden voor ouderdomssuikerziekte Ik vertelde u over de msulmeresistentie b1J deze suikerziekte Insulme werkt met name op spieren en deverrrunderde werking van msuhne zou dan ook veroorzaakt worden dooreen stoornis m spieren Echter, als Je deze hypothese test, blukt er een probleemte z1Jn Als de receptor voor msuhne bl) muizen m de spieren wordtuitschakeld, waardoor msulme met meer kan werken in de spieren, ontstaaner veranderingen m het vetmetabohsme maar blijkt er geen suikerziekte teontstaan (15) We hebben een moleculaire hypothese van msulme resistentie,

De conceptuele (rïevolune rn de endocrinologie 1 I

12 De conceptuele (r)ei olutie 111 de endocrinologie

namelijk een stoornis in de spieren, maar bij toetsing in een dierrnodel blijktdit met te kloppen Dit komt omdat we met beschikken over een blauwdrukvan het lichaam. Daarom benaderen we elk probleem vanuit een modelmatigebenadering van de werkehjkheid Telkens moeten we dit model aanpassen,als het onze bevindingen met verklaart

De oplossing van het raadsel van de ouderdomsdiabetes moet wellichteerder gezocht worden op het niveau van het lichaam als geheel Deendocrinologie bestudeert de biologie met alleen van mt moleculen en cellen,maar met name ook van mt het gehele organisme De functie van het hormonale stelsel is namelijk om de veelheid van cellen en organen binnen eenorganisme op elkaar af te stemmen, zodat het lichaam als een geheel kanfunctioneren In de vonge eeuw dacht men dat de stofwisseling gereguleerdwerd door het zenuwstelsel Door de opkomst van de endocrinologie verdweendeze gedachte naar de achtergrond (16) Echter, het komt nu steeds meernaar voren dat het zenuwstelsel toch belangrijke invloeden op de stofwisselinguitoefent via het autonome zenuwstelsel

Wat is dit autonome zenuwstelsel? Het autonome zenuwstelsel is dat deelvan het zenuwstelsel dat zeer belangrijke functies regelt buiten het bewustzijnom Buvoorbeeld, als u opstaat mt bed, blijft u staan Gezien dezwaartekracht zou al uw bloed in uw voeten terechtkomen, ware het met dathet autonome zenuwstelsel dit voorkomt Dit autonome zenuwstelsel is metalleen belangrijk voor de hartslag, de bloeddruk of de spnsvertering, maarook voor de stofwisseling Als voorbeeld noem ik de sybensche hamster Ditdiertje is zwaar in de zomer en verliest gewicht in de winter Deze verandenngen in gewicht worden met name veroorzaakt door variaties in deomvang van het inwendige vet, maar met in die van het onderhuidse vet Erzijn sterke aanwnzmgen, dat deze veranderingen in het binnenvet gestuurdworden via het autonome zenuwstelsel ( 17) Het vetweefsel van deze hamstersbhjkt zenuwuitlopers van het autonome zenuwstelsel te bevatten, waarbijmogelijk direct contact bestaat tussen vetcellen en zenuwuitlopers ( 17) Ditis een heel bijzondere bevinding, omdat men altijd dacht dat alleen bloedvatenin het vetweefsel contact hadden met zenuwen Er ZtJn duidehjke aanwuzmgen,dat het autonome zenuwstelsel belangnjk is voor de regulatie van dehoeveelheid lichaamsvet en btJ de regulatie van de stofwisseling in vetweefsel(18) Een andere opvallende ontdekking was, dat deze zenuwuitlopers in hetvetweefsel in functionele verbinding staan met de hypothalamus (19) Zoalsik u vertelde, is de hypothalamus van eminent belang voor de aansturingvan endocnene organen via de hypofyse Dus, het volgende beeld dringt zichop De hypothalamus stuurt de stofwisseling aan op twee manieren indirectvia hormonen, en direct via autonome zenuwen, waarmee de cellen en organenin contact staan Dit concept rs mtJns inziens de sleutel tot het begnjpen vancomplexe stofwisselingsziekten als ouderdomssuikerziekte

In dit kader ZIJn ook opmerkelijke mzichten over de relatie tussen ondervoedmg rond de geboorte en het ontstaan van ziektes later in het levenDaarom wil ik met u de late gevolgen van de hongerwmter m de tweedewereldoorlog bespreken In die penode was de dagelnkse inname van caloneendoor volwassenen mmder dan 1000 kcal per dag ZIJ kregen per dag slechts27 % van de normale dagehjkse behoefte aan eiwit Dit gold ook voor zwangerevrouwen (20) De ongeboren kinderen stonden dus bloot aan de slechtevoedmgstoestand van de moeders Het blijkt nu, dat kinderen die aan dezematernale ondervoedmg blootgesteld waren tijdens de zwangerschap, op50 Jange leeftijd verstonngen hebben van hun glucose stofwisseling,waarschijnhjk door een vermmderde werking van insulme, een gestoord vetprofiel in het bloed hebben, en dikker ZtJn (20) Uit deze resultaten van hethongerwinter onderzoek blijkt, dat deze aandoenmgen mogehjk een oorspronghebben m de foetale penode of in het vroege leven Wat ts nu de verklanngvoor deze afwijkmgen? U moet bedenken dat de hersenen bu kleine babiesnog lang met uitontwikkeld ziJn BIJ proefdieren blijkt de uiteindehjke vormen functie van de hypothalamus afhankelijk te ZtJn van de voeding rond degeboorte (21) De gevonden afwukmgen bu de personen geboren rond dehongerwmter zouden dus kunnen samenhangen met een veranderde functievan de hypothalamus, die als het ware rond de geboorte geprogrammeerd tsvoor de rest van het leven Mogelijk stelt de hypothalamus bij ondervoedingrond de geboorte de stofwisseling in op karigheid voor de rest van het levenBtJ een overdaad aan voedsel knjgen deze mensen kennelijk eerder last vansuikerziekte of vetzucht Hoewel er nog veel onderzoek nodig is om ditverder te onderbouwen, ondersteunen deze waarnemmgen de veronderstellmgvan het belang van de hypothalamus biJ het aansturen van de stofwisselmgHet nieuwe concept van de regulatie van de stofwisselmg rs dan ook, dat destofwisselmg geregeld wordt door verschillende mechanismen, met namebestaande mt hormonen, locale factoren, en het autonome zenuwstelsel

De meeste patienten met ouderdomssuikerziekte hebben overgewicht Dezegrote vetmassa is met inert, maar gaat bijvoorbeeld gepaard met een stimulatievan het autonome zenuwstelsel Patienten met ouderdomssu1kerz1ekte produceren door hun grotere vetmassa meer leptme (22) BIJ proefdierenactiveert leptme via de hypothalamus het autonome zenuwstelsel (23) ErZIJn inderdaad aanwuzmgen, dat de functie van de hypothalamus b1J dikkemensen veranderd rs (24) Het is goed mogelijk dat de stimulatie van hetautonome zenuwstelsel bi] overgewicht bijdraagt aan de vermmderde werkmg van msulme b1J ouderdomssuikerziekte Deze vermmdenng van de werkingvan insulme kan met begrepen worden vanuit het klassieke concept van deendocnnologie Stimulatie van het autonome zenuwstelsel zou bovendienkunnen verklaren, dat hypertensie en een verrrunderde werkmg van insulmevaak tegeluk voorkomen De term suikerziekte bl) ouderdomssmkerz1ekte ts

De conceptuele (rïevolune in de endocrmologte 13

14 De conceptuele (r)ei olutie ,n de endocnnologte

dan e1genhJk geen goede naam, daar er meer sprake is van een gestoordeintegratie van verschillende lichaamsfuncties dan van suikerziekte

Tenslotte z1Jn er aanwijzmgen dat erfelijke factoren mee moeten spelen b1Jhet ontstaan van ouderdomssmkerz1ekte Hoewel het meeste onderzoek zichgencht heeft op het zoeken van mutaties rond de msulme receptor, kan hetheel goed mogehjk ZIJn dat erfelijke afwukmgen buiten de msulme receptor,b1Jvoorbeeld in de hypothalamus of m andere kernen van het autonomezenuwstelsel hierbij betrokken ZIJn Dus, het concept dat het autonomezenuwstelsel essentieel rs b1J het aansturen van van de stofwisseling, opentnieuwe wegen voor onderzoek b1J een ziekte als ouderdomsdiabetes

U ziet dat de endocnnologie voor grote uitdagmgen staat Er z1Jn veelnieuwe ontwikkelmgen, die voor de gezonde en zieke mens hoogst relevantZ!Jn Hoe zou het endocrinologrsche onderzoek er idealiter mt moeten zien?Endocnnologie is een excellent voorbeeld van een wetenschap, waann fundamentele en klmische research meen mterdisciplmair contmuum kan enmoet worden uitgevoerd H1erb1J ZIJn dwarsverbanden en grensoverschnjdendesamenwerkmg belangrijk Van emment belang voor het slagen van deNederlandse endocnnolog1e m de toekomst is verder een betere profilermgnaar buiten noodzakelijk Het rs nu namelijk voor bestuurderen en buitenstaanders zeer moeihjk een overzicht over de research in de endocnnologiete verkrijgen In Nederland rs er vaak sprake van versmppenng van basale enklmische groepen, die zich met endocrinologie en stofwisselmgbezighouden Dit blijkt ook duidelijk mt het laatste Disciphne rapportGeneeskunde van de Korunkhjke Nederlandse Academie van Wetenschappen(25) De endocnnologie kwam er bekaaid af, doordat veel endocnnologischonderzoek in ander onderzoek was ondergebracht In dit kader is het ookbelangnjk dat we brnnen het LUMC de krachten op het gebied van stofwisselrng en endocrinologie bundelen Tenslotte, we moeten als endocrrnologenduidelijk aan de maatschappij uitleggen waarom ons onderzoek van emrnentbelang is Een goed voorbeeld hiervan is de actieve lobbyrng, die diabetesorgarusaties m Amenka naar de politiek hebben gedaan Z1J hebben hierbijduidelijk gemaakt, welke epidemische vormen de ziekte aanneemt met eenenorme morbiditeit en mortaliteit Een van de recente inzichten rn Amenkais bovendien dat ouderdomssu1kerz1ekte nu wordt gezien b1J krnderen Ditheeft m korte tijd geresulteerd in aandacht van de Amenkaanse presidentHet gevolg van dit optreden van de diabetescnderzoekers heeft vervolgensgeleid tot een aanzienlijke verhogmg van de hoeveelheid geld, die door deNational Institutes of Health voor diabetes z11n mtgetrokken Dit toont aan,dat profilenng naar buiten kan leiden tot een versterkrng van deendocnnologie, ook in Nederland

Ik heb met u tot nu toe gesproken over wetenschappelijke ontwikkehngen inde endocnnologie Graag wil ik een aantal opmerkmgen maken over de khnische taken van de mtermst-endocnnoloog Er ZtJn endocnene ziekten, diezeer veel voorkomen Zo ZlJn er in Nederland alleen al enkele honderdduizenden pa tienten met suikerziekte Op basis van de beschikbare capaciteitis het met mogelijk voor endocrinologen om al deze patienten te behandelenDeze zorg kan gelukkig 001.. goed door andere interrusten en soms doorhuisartsen worden geleverd De voorwaarde hierbn is evenwel, dat de zorgbetreffende endocnene ziektes zodanig gestructureerd is, dat elke pattent eenoptimale behandelmg krijgt aangeboden Ik vind het b1J uitstek de taak vande mtermst-endocrmoloog deze zorg rond endocnene ziektes te structurerenDaarnaast ziJn er endocnene ziekten, die uitsluitend in centra met uitgebreidemultidiscrphnaire endocnene expertise behandeld dienen te worden Ik denkhierbn aan hypofysetumoren en aan kwaadaardige ziekten van endocneneorganen Ik ben in dit kader dan ook zeer onder de indruk van de uitstekendesamenwerking in Leiden met de clnrurgische, neurochirurgische, nucleairgeneeskundige en andere afdehngen, waardoor WlJ patienten met endocneneziektes een behandeling op het hoogste niveau bieden

Ik heb gesproken over endocnene concepten en de rol van hormonen b1Jziekten De verworvenheden van de endocnnologie ZlJn echter niet alleenvan belang voor patienten, maar de endocnnologie is overal. Ik geef u eenaantal voorbeelden, hoe hormonen onze maatschappij bemvloeden Zogebruiken de meeste Jonge vrouwen mt onze bevolking, 1,4 miljoen vrouwenm totaal, de anticonceptie pil, hormonen dus (26) In Nederland plast deveestapel per dag 5000 kilogram phyto-oestrogenen mt, afkomstig mt deverwerking van soja producten in hun voeding Deze phyto oestrogenen zijnplantaardige producten die doordat ze binden aan de oestrogeen receptorendocriene effecten kunnen uitoefenen Er Z!Jn duidehjke aanwijzingen, datdeze hormoonachtige stoffen in het oppervlaktewater effecten hebben op devruchtbaarheid van sommige vissoorten (26) Recent heeft u in de media derel rond hormoonbehandeling van koeien kunnen lezen, die ovengens mAmenka is toegestaan Tenslotte, m parfums worden tegenwoordig kunstmatigeferomonen verwerkt Feromonen zijn reukloze stoffen, die door dieren en demens worden afgescheiden en door receptoren van een klem orgaantje in deneus worden waargenomen Het blijkt dat feromonen leiden tot geslachtsspecifieke veranderingen van gedrag, verandenngen in de functie van hetautonome zenuwstelsel en van de afgifte van de hypofysehormonen, die degeslachtsorganen bemvloeden (27) We mogen aannemen, dat sommige parfums met alleen maar reuksensaties b1J u oproepen

De conceptuele (r}evolutte 111 de endocrtnologte 15

16 De conceptuele (r)ei o/ut e 111 de endocnnologie

Hoewel het concept van hormonen al bijna 100 par bekend is, staat deendocrinologie nog steeds m volle bloei Ik hoop u iets van m1Jn fascinatievoor de vele ontwikkelingen m de endocnnologie te hebben overgedragen

Dames en Heren, aan het emde van mijn rede wt! ik graag emge woordenvan dank uiten

Het College van Bestuur van de Unrversitert Leiden en de Raad van Bestuurvan het Leids Unrversitair Medisch Centrum,

Ik dank u, mijnheer de rector magmficus, het College van Bestuur van deUrnversiteit Leiden, alsmede de Raad van Bestuur van het Leids UnrversitairMedisch Centrum voor het m mij gestelde vertrouwen, maar ook voor hetvertrouwen in de endocrinologie als wetenschap en m de kwaliteiten van deafdeling Endocnnologie en Stofwrsselmgsziekten

Hooggeleerde Quendo,

In oktober 1948 stond u op deze plaats (28) U markeerde met uw rede metalleen het begm van onze afdeling, maar ook van de khnische endocnnologiem Nederland Ik ben dan ook zeer vereerd dat u hier vandaag aanwezig bentIk beschouw het als een groot voorrecht een onderdeel te mogen ZIJD van deendocnnologrsche traditie m Leiden, die u gestart hebt

Hooggeleerde Meinders, beste Edo,

Beiden hebben we onze wortels liggen m Amsterdam Beiden delen we hetenthousiasme voor de mterne geneeskunde Beiden delen we de fascinatievoor de endocrinologie Ik ben Je dankbaar voor Je steun in de afgelopenJaren en de WlJZe waarop Je onze afdeling hebt geloodst door een moeilijkepeno de

Hooggeleerde Sauerwein, beste Hans,

Als Jonge dokter heb Je geen overzicht over de mogelijkheden en risico's \ aneen academische carnere Een zeer belangrijke voorwaarde voor het slagenin de diverse beproevmgen is een beschermengel Je bent met alleen m1Jnmentor, maar ook geworden tot een vnend zonder Vvte il, hier met had gestaan

Hooggeleerde Tauber, Hooggeleerde Wrersmga, beste Jan en Wilmar,

Een van de belangnjkste factoren, die keuzebepalend ZIJD voor een leerling,is de mogehjkheid om Je met Je leermeesters te kunnen idennficeren Ik

dank Jullie voor de WIJZe, waarop Jullie m1J de endocnnologie hebbengeleerd en zal deze verder uitdragen

Hooggeleerde Koster, hooggeleerde Vreeken, hooggeleerde van Leeuwen,hooggeleerde Ansz, hooggeleerde Bnet, hooggeleerde Speelman,

Het was mlJ gegund onder u allen als leermeesters m de inwendigegeneeskunde het vak te leren en mt te oefenen Door uw verschillende persoonluke stijlen en de verschillende strommgen en tijden in de mternegeneeskunde, die u vertegenwoordigde, heb ik zeer veel geleerd Metbetrekkmg tot de structuur van de academische mwendige geneeskunde ziJner dus meerdere goede wegen, die naar Rome leiden

Dames en heren, Medewerkers van de Afdelmg Stofwisselingsziekten enEndocnnologie,

Ik dank u voor de Wl)Ze waarop u m1J in uw midden heeft opgenomen envoor het in mi; gestelde vertrouwen Ik ben onder de mdruk van de wi;ze,waarop u de endocnnologie beoefent Ons wacht een veelbelovendetoekomst

Weledele Dames en Heren Studenten,

In de geschiedenis van een wetenschap is dat tijdperk het aantrekkehjkste,waarm ZIJ in volle groei en bloei verkeert (29) Het is dan ook een grootgenoegen u deelgenoot te maken van de belangrijke aspecten van deendocnnologie en de inwendige geneeskunde

Lieve vader en moeder, lieve Kaki,

M1;n gevoelens Jegens julhe wil ik graag op een andere w1;ze dan in dezerede tot uitdrukking laten komen Ik dank Jullie voor de grote vnjheid,waardoor ik mun eigen keuzes kon maken en de nimmer aflatende steun, dieJullie betoonden b1J deze keuzes

Tenslotte, waarde toehoorders, ik dank u zeer voor het bijwonen van miJnvoordracht

Ik heb gezegd

De conceptuele (rïevolvt,« tn de endocrinologie 17

18 De conceptuele (rïevolutie in de endocnnoiogie

Referenties

1 A A Berthold Transplantation der Hoden Arch Anat Physiol WissMed 1848,42 46

2 Starlmg E H On the chemical correlation of the functions of the bodyLancet 1905,2 339-341

3 J M Schrant Over de empirische ontwikkelmg van het zrektebegrrpRedevoermg uitgesproken ter aanvaardmg van het hoogleeraarsambt aande Hoogeschool van Leiden, 17 oktober 1862

4 D F Gardner, MM Kaplan, CA Stanley, RD Unger Effect of tn iodothyronme replacement on the metabolic and pituitary responses to starvanon N Engl J Med 1979,300 579 84

5 YY Zhang, R Proenca, M Maffei, M Barone, L Leopold, JM FnedmanPositional clonmg of the mouse obese gene and its human homologNature 1994;372 425-432

6 IS Farooqi, SA Jebb, G Langmack, E Lawrence, CH Cheetman, AMPrentice, I A Hughes, MA McCamish, S O'Rahilly Effects of recombinant leptm therapy in a child with congemtal leptm deficiency N Engl JMed 1999,341 913 5

7 K Clement, C Vaisse, N Lahlou, et al A mutation in the human leptmreceptor gene causes obesity and pituitary dysfunction Nature1998,392 398 401

8 M S O'Re11ly, T Boehm, Y Smgh, et al Endostatm an endogenousinhibrtor of angiogenesis and tumor growth Cell 1997,88 277-85

9 RN Kulkarni, J C Brunmg, JN Wmnay, C Postre, M A Magnuson,C R Kahn Tissue-specific knockout of the msulm receptor m pancreaticbeta cells creates an insulm secretory defect sirmlar to that in type 2 diabetes Cell 1999,96 329 339

10 C Carter Su, LS Smit Signallmg via JAK tyrosine kinases growth hormone receptor as a model Recent Progr Horm Res 1998,53 61 82

11 J Auwerx Review PPARy, the ultimate thnfty gene Diabetologia1999,42 1033 1049

12 J Gustafson Seekmg ligands for lonely orphan receptors Science1999,284 1285-6

13 CI Bargmann Neurobiology of the Caenorhabditis elegans genomeScience 1998,282 2028-2033

14 CY Bowers Growth hormone-releasing peptides Cell Mol Life Se11998,54 1316-29

15 JC Bruning, MD Michael, JN Wrnnay, T Hayashi, D Horsch, D Acili,L J Goodyear, C R Kahn A muscle specific insulin receptor knockoutexhibits features of the metabolic syndrome of NID DM without alteringglucose tolerance Molecular Cell 1998,2 559 669

16 VC Medvei A history of endocrinology The Hague, MTP press Ltd,1983

17 TG Youngstrom and T J Bartness Catecholarnmergic innervation ofwhite adipose tissue in Siberran hamsters Am J Physiol1995,265 R744-R751

18 T J Bartness, and M Bamshad Innervation of mammalian white adiposetissue rmplications for the regulation of total body fat Am J Physiol1998,275 R1399-Rl411

19 M Bamshad, VT Aoki, M G Adkinson, WS Warren, T J BartnessCentral nervous system ongins of the suprachiasmatrc nervous systemoutflow to white adipose tissue Am J Physiol 1998,275 R291-R299

20 AC J Ravelli Prenatal exposure to the Dutch famine and glucoseintolerance and obesity at age 50 Thesis, University of Amsterdam, 1998

21 DI Philips Birth weight and the future development of diabetes Areview of the evidence Diabetes Care 1998,21 (Suppl 2) B 150-5

22 RV. Consadme, M K Sinha, M L Heiman et al Serum imrnunoreactrveleptm concentrations in normal-weight and obese subjects N Engl JMed 1996,334 292 5

23 N Satoh, Y Ogawa, Y Numa ta, et al Sympathetic actrvation of leptm viathe ventromedial hypothalamus leptm-mduced increase in catecholaminesecretion Diabetes 1999,48 1787-93

24 M Matsuda, Y Lm, S Mahankali et al Altered hypothalamic function inresponse to glucose ingestion in obese humans Diabetes 1999,48:1801-6

25 Royal Netherlands Academy of Arts and Sciences Disciplme Report on(Biojlvledical and Health Sciences Research in the Netherlands 1998

26 Gezondheidsraad Hormoonontregelaars in ecosystemen Den Haag,Gezondheidsraad, 22 Juli 1999

27 L Monti-Bloch, C Jennings-White, DL Berliner The humanvomeronasal system A review Ann N Y Acad So. 1998,855·373-389

De conceptuele (r)evolut1e ,n de endocnnolog1e 19

20 De conceptuele (r )ei olutte 111 de endocrinologie

28 A Querido De betekems van de pathologische physiologie voor degeneeskunde Unrversrtaire Pers Leiden, 1948

29 A Heynsms. Over het tegenwoordig standpunt der physiologie en haar verband met de geneeskunde Redevoermg ter aanvaarding van het hoogleraarsambt aan de Hoogeschool te Leiden, Amsterdam, C G van der Post,1866