Pr S Christin-MaitreService d ’Endocrinologie

Hôpital Saint-Antoine, Paris

SEMIOLOGIE du

CYCLE MENSTRUELet de la

MENOPAUSE

• Cycle menstruel :

Intervalle entre 2 épisodes de règles

Durée normale 26 à 32 jours

• Cycle menstruel :

J1 = 1er jour des règles

1ère phase = folliculaire2ème phase = lutéale (durée 14 jours)

• Les Règles :

Sont la conséquence de la chute conjointede l’estradiol et de la progestérone

Durée normale 3 à 5 jours

• En cas de grossesse

Pas de chute de l’estradiolPas de chute de la progestérone

Pas de règles 1ère cause d’aménorrhée +++

• Le cycle menstruel nécessite

1.Axe hypothalamo-hypophysaire

2.Follicules ovariens

3.Utérus

GnRH

FSHLH

Cellules de la granulosaCellules de la thèque

HYPOTHALAMUS

HYPOPHYSE

GONADE

R FSHR LH

GnRHGonadotrophin Releasing

Hormone :10 acides aminés

Pro GlyGlu His TrpSer Tyr Gly Leu Arg NH2Pyro

0

1

2

3

4

5

0

5

10

15

0

3

6

9

0

1

2

3

4

0

5

10

-9 -6 -3 0 3 6 90510152025

Time (h) relative to insertion of progesterone implant

GnRH (Pg/ml)

Progesterone (ng/ml)

LH (ng/ml)

Pulsatilité

De la GnRH : 90 60 240 minutes

Syndrome de Kallmann de Morsier

Localisation chromosomique duSyndrome de Kallmann de Morsier lié à l’X : Xp22.3

• ANOSMINE = protéine de la matrice

extracellulaire molécule d’adhésion des cellules

neurales

GnRH

FSHLH

Cellules de la granulosaCellules de la thèque

HYPOTHALAMUS

HYPOPHYSE

GONADE

R FSHR LH

Récepteur GnRH

Mutations du récepteur de la GnRHadapté de Beranova, J Clin Endocrinol Metab 2001;86,1580

E90L

T32I

C200Y

L266R

C279YR139H

LH

Luteinizing Hormone

FSH

Follicle Stimulating Hormone

L’hormone lutéinisante (LH)

Sous-unité 1 92

Sous-unité

1 115

52 78

N N

30

N

L’hormone folliculotrope (FSH)

Sous-unité 1 92

Sous-unité

1 111

52 78

N N

7 24

N N

Cristallographie de la FSH

Mol Endo 2001; 15:378

• Liaisons non covalentes• 5 ponts disulfures SU • 6 ponts disulfures SU

• dans , « ceinture de sécurité »

J1

Welt et al. (1999) JCEM 84:105-111

20 ansaménorrhée primaireFSH=0LH =28.7 mIU/ml ---->104 mIU/mlE2 <0.1 pg/ml

Matthews, Nature genetics 1993; 5: 83-6

Mutation de la sous-unité FSH

Acides aminés de la FSH

0 20 40 60 80 100

61FSH tronquée

Association des sous-unités

Liaison au récepteur

86

Mutation de la sous-unité FSH

LH

Welt et al. (1999) JCEM 84:105-111

Le pic de LH possède trois fonctions :

l ’ovulation du follicule

la reprise de la méiose ovocytaire

l’arrêt de la division des cellules de la granulosa et la formation du corps jaune

• L ’ovulation du follicule survient lorsque le follicule mature a acquis une concentration adéquate en récepteurs de la LH

L ’ovulation ou expulsion

ovocytaire du follicule représente la phase terminale

d ’une cascade de modifications biochimiques complexes

= syndrome inflammatoire

GnRH

FSHLH

Cellules de la granulosaCellules de la thèque

HYPOPHYSE

GONADE

R FSHR LH

• Le cycle menstruel nécessite

1.Axe hypothalamo-hypophysaire

2.Follicules ovariens

3.Utérus

Cellules de la thèque

Cellules de la granulosa

Ovocyte

Oktay J Clin Endocrinol Metab 1997; 82: 3748

Primordiaux

Primaires

Secondaires

Préantraux

Antraux

Préovulatoire 20

2-5

0,15

0,03

Diamètre des follicules en mm

51 ans37 5ème moisintra-utero

6 M

1 M300 000

NOMBRE DE FOLLICULES PRIMORDIAUXNOMBRE DE FOLLICULES PRIMORDIAUX

PUBERTE

Primordiaux

Primaires

Secondaires

Préantraux

Antraux

Préovulatoire

Atrésie

14 jours71> 120??

Dormants

LA FOLLICULOGENESE JUSQU’AU STADELA FOLLICULOGENESE JUSQU’AU STADEPREOVULATOIRE EST UN PROCESSUS PREOVULATOIRE EST UN PROCESSUS

RARE :RARE :

400 follicules / 6 millions400 follicules / 6 millions

UN FOLLICULE MATURE UN FOLLICULE MATURE POSSEDE POSSEDE

DES RECEPTEURS DE LA FSHDES RECEPTEURS DE LA FSH

ET ET

DES RECEPTEURS DE LA LHDES RECEPTEURS DE LA LH

UN FOLLICULE MATURE UN FOLLICULE MATURE POSSEDE POSSEDE

DES RECEPTEURS DE LA FSHDES RECEPTEURS DE LA FSH

ET ET

DES RECEPTEURS DE LA LHDES RECEPTEURS DE LA LH==

THEORIE BICELLULAIRETHEORIE BICELLULAIRE

Welt et al. (1999) JCEM 84:105-111

Mutation du récepteur de la FSH

• Familles d’aménorrhée primaire• Nord de la Finlande• Effet fondateur

• Etudes de liaison :chromosome 2p

Aittomaki K, Cell 1995; 82: 959

Doherty, J Clin Endocrinol Metab 2002; 87: 1151

Biopsie ovarienne des patientes avec RFSH muté

Aittomäki K 1996 J Clin Endocrinol Metab 81: 3722

Primordiaux

Primaires

Secondaires

Préantraux

Antraux

Préovulatoire

Atrésie

14 jours71> 120??

FSH dépendantFSH dépendant

FSH indépendantFSH indépendant

Le rétrocontrôle de l’ovaire :

les stéroïdes

les peptides : les inhibines

GnRH

LH/FSH

E2/P4

E2/P4

Cerveau

Hypophyse

Ovaire

Axe hypothalamo-hypophyso-ovarien

Pulsatilité : 90 60 240 minutes

GnRH

LH/FSH

E2/P4

E2/P4

Cerveau

Hypophyse

Ovaire

Axe hypothalamo-hypophyso-ovarien

inhibines

• Le cycle menstruel nécessite

1.Axe hypothalamo-hypophysaire

2.Follicules ovariens

3.Utérus

• 1ere partie du cycle := Prolifération de l’endomètre sous l’effet de E2

• 2ème partie du cycle := différenciation de l’endomètresous l’effet de la P4

• La fenêtre d’implantation :

J22-J24 du cycle

• Anomalies du Cycle menstruel

• Les Règles :

Dysménorrhée = règles douloureusesSpanioménorrhée = règles peu fréquentesOligoménorrhée = règles peu abondantes

Ménorragies = règles trop abondantesMétrorragies = saignement en dehors

des règles

• Les Règles :

Aménorrhée = absence de règles

Aménorrhée primaire = jamais de règlesAménorrhée secondaire = absence de

règles après au moins un an de règles

Aménorrhée primo-secondaire = après 6-12 mois de règles

• La ménopause

Définition clinique +++

• Ménopause débute un an après l’arrêt des menstruations

= arrêt définitif du fonctionnement ovarien

= épuisement folliculaire de l’ovaire

51 ansménopause

37 5ème moisintra-utero

6 M

1 M300 000

NOMBRE DE FOLLICULES PRIMORDIAUXNOMBRE DE FOLLICULES PRIMORDIAUX

puberté

Ovaire préménopausique Ovaire postménopausique

Age de survenue de la ménopause

(Torgerson en Angleterre, 1997)

> 45 ans : 88% femmes

40-45 : 9,7%

< 40 : 1,9%

Définitions

• Préménopause : période qui débute lorsque la durée des cycles change, que la FSH commence à s’élever et qui s’arrête à la dernière menstruation

• Périménopause : période qui englobe la préménopause et se termine un an après les dernières règles

Evolution de l’axe gonadotrope

38 ans: épuisement rapide de la réserve ovarienne

51 ans: <1000 follicules

• 1ère phase = Raccourcissement des cycles

• 2ème phase = Espacement des cycles• 3ème phase = Aménorrhée

Conséquences à court terme

• Syndrome climatérique :- Bouffées de chaleur 68 à 93% des

femmesdébut en périménopause, arrêt 2 à 3 ans après la ménopause en moyenne

Menopause Rating Scale (MRS)En ce moment, présentez-vous les symptômes suivants Pour chacun des symptômes, veuillez cochez la case la case qui vous semble le mieux correspondre à votre cas, si vous présentez le symptômeaucun (0) ; léger(1) ;modéré(2) ; fort(3) ; très fort(4)1. Bouffées de chaleur, transpiration (périodes de transpiration) 2. Gène au niveau du cœur (Battements de cœur inhabituels, palpitations, battements irréguliers, oppression) 3. Problèmes de sommeil (difficultés pour s’endormir, difficultés à dormir d’une traite, réveil matinal) 4. Humeur dépressive (se sentir déprimée, triste, au bord des larmes, manque d’énergie, sautes d’humeur)5. Irritabilité (sensation de nervosité, de stress, sensationd’agressivité) 6. Anxiété (sentiment d’angoisse, sensation de panique)7. Fatigue physique et mentale (intellectuelle)(diminution des performances en général, problèmes de mémoire, diminution de la concentration, tendance aux oublis) 8. Problèmes sexuels (changement du désir sexuel, de l’activité sexuelle et de la satisfaction sexuelle) 9. Problèmes urinaires (difficultés à uriner, besoin croissant d’uriner, incontinence10. Sécheresse vaginale (sensation de sécheresse ou brûlures du vagin, difficultés lors des rapports sexuels) 11. Géne musculaire et aux articulations (douleur aux articulations, rhumatismes)

Conséquences à moyen et à long terme

Osseux : ostéoporose, fractures vertébralesCardiovasculaires : IDM, accidents

vasculaires cérébraux

Woman mortality in the USA:

40-49 50-59 60-69 70-79 + 80

Coronary Insufficiency 2620 7771 24625 58075 139266

Breast Cancer 4841 6746 10136 10787 8742

US Department of Health and Services 1995

Conséquences à moyen et à long terme

Osseux : ostéoporose, fractures vertébrales

Cardiovasculaires : IDM, accidents vasculaires cérébraux

Troubles cognitifs ?

• 10 millions de femmes en France

• Chaque année 300 000 à 500 000 nouvelles femmes atteignent l’âge de la ménopause

TRAITEMENT IDEAL

+ ++

TRAITEMENT IDEAL

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