Epidemiologie en pathofysiologie

nierziekten bij diabetes

Bruce H.R. WolffenbuttelAfd Endocrinologie

UMCG

http://www.umcg.net

Achtergrond

- 85-90%- insuline resistentie

- luie ß-cellen, minder insuline- erfelijk- overgewicht- ouderen

(& steeds meer jongeren)- dieet, tabletten, insuline- 60% afwijkend cholesterol- >50% hoge bloeddruk

- 25% HVZ bij diagnose

Langerhans eilandje in de alvleesklier

Type 2 diabetes

- 10-15%

- maken géén insuline - autoimmuun ziekte

(ß-cellen gedood door eigen T-cellen)

- normaal lichaamsgewicht- ontstaat alle lft.- Insuline behandeling- slechts 10% dyslipidemie

- slechts 10% hypertensie

Langerhans eilandje in de alvleesklier

Type 1 diabetes

Diabetes is epidemisch:dit is vooral type 2 diabetes

10 Zimmet, 1994, IDF 1997

Noord Amerika

Azië

Europa

Latijns Amerika

Wereldwijd

1994 2010

Me

nse

n m

et

dia

bete

s (

Milj

oe

ne

n)

0

50

100

150

200

250

300

1997 2025

Big M

Diabetes kan verwoestend zijn

Diabetes neemt de vierde plaats in van ziekten die de dood tot gevolg hebben, en is de 7e belangrijkste oorzaak van sterfte in de VS

12 American Diabetes Association, Vital Statistics 1996

Belangrijkste oorzaak blindheid

bij volwassenen

Amputaties

15 maal zo vaak

2 - 4x maal zo grote kans op

hart- en vaatziekten en beroerte

Belangrijkste oorzaak van terminale nierinsufficiëntie

Stadia diabetische nefropathie:

eiwit in urineNatuurlijk beloop van nierschade bij

type 1 diabetes

Hyper-

filtratie Micro

albumi-

nurie

Macro

albumi-

nurie

Nierinsuf-

ficiëntie

Eind

stadium

nierziekte

15 - 20 jr 1 jr4 - 5 jr

Normo

albumi-

nurie

Stadium Beschrijving Structurele GFR UAE BP

verandering

St I Hyperfiltratie Hypertrofie = 150 soms N

of hypertrophie glomerulus ↑↑↑↑

St II Normo ↑↑↑↑ BM ↑↑↑↑ 20% - N N

albuminurie verdikking 30%

St III Microalbuminurie Verdere ↑↑↑↑ BM ↑↑↑↑ GFR 20 - 200 BP ↑↑↑↑

verdikking µµµµg/min -chol ↑↑↑↑

Std Beschrijving Structurele GFR UAE BP

verandering

St IV Manifeste Duidelijke ↓↓↓↓ >200 Hyper-

proteinurie weefsel µµµµg/min tensie

afwijkingen Stick

pos.

St V Eindstadium Glomerulaire ↓↓↓↓ >200 Forse

nierziekte occlusie µµµµg/min hyper-

tensie

is een uiting van vaatschadewaardoor patiënten vooral een

verhoogd risico hebben op hart- en vaatziekten,

én

is een vroege uiting van nierziektewelke onbehandeld uit kan monden in volledig verlies van de nierfunctie.

MicroalbuminurieMicroalbuminurie en proteinurie voorspellen

CVA en CHZ bij type 2 diabetes

U-Prot = Urinary protein concentration.Miettinen H et al. Stroke. 1996;27:2033-2039.

1

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

00 20 40 60 80 Stroke CHD

events

p<0.001

Incid

ence

(%)

Survival

Months

A

B

COverall: p<0.001

0

10

20

30

40

A: U-Prot <150 mg/L B: U-Prot 150–300 mg/L C: U-Prot >300 mg/L

Hypertensie bij type 2 diabetes

Prevalence ofhypertension

(%)

0

50

100

Normoalbuminuria (n = 323)

Microalbuminuria (n = 151)

Macroalbuminuria (n = 75)

Total (n = 549)

Hypertension defined as BP ≥140/90 mm Hg.Tarnow L et al. Diabetes Care 1994;17:1247-1251.

71

9093

80 apoB ↑

apoA1 ↓

LDL-c = TC – HDL – (0,45 * TG)

Nierafwijking komt niet alleen !

Diabetische maculopathie

Apotheker 11

Non-proliferatieve retinopathie Het gevolg van retinopathie

Normale visus Zoals gezien door iemand

met diabetische netvliesafwijkingen

Proliferatieve retinopathie Druk = eelt = hoog risico ulcus

Diabetische voet

Nierafwijking door de jaren heen

165

89

0

20

40

60

80

100

120

140

160

180

1990 1995 1999

PMP

BE-WAL

BE-FLAN

AT

DK

GR

UK-SCO

NL

FI

UK-E/W

NO

Nieuwe gevallen nierfunctievervangende therapie - 1990-1999

838

535

200

300

400

500

600

700

800

900

1990 1995 1999

PMP

BE-WAL

BE-FLAN

GR

AT

UK-SCO

DK

NL

FI

UK-E/W

NO

Totaal aantal mensen met nierfunctievervangende therapie

1990-1999

838

535

200

300

400

500

600

700

800

900

1990 1995 1999

PMP

BE-WAL

BE-FLAN

GR

AT

UK-SCO

DK

NL

FI

UK-E/W

NO

Totaal aantal mensen met nierfunctievervangende therapie

1990-1999

0

5

10

15

20

25

30

GN Pyelo PKD HT RVD DM Misc Unkn

1990 1999

Oorzaken van nierfalen

Nieuwe gevallen nierf.verv. therapie bij

type 1 diabetes

16

50

10

20

30

40

50

60

70

1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999

PMP

45-64

65+

0-44

Onveranderd ondanks 15%

toename type 1 diabetes

Nieuwe gevallen nierf.verv. therapie bij type 2 diabetes

59

1

0

10

20

30

40

50

60

70

1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999

PMP

65+

45-64

0-44

Patiënt overleving op dialyse

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 100.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Type I DM

Type II DM

Non DM

N=3,643

N=4,141

N=29,525

Years Since Start Dialysis

Su

rviv

al

Pro

bab

ilit

y

Risico factoren voor ontwikkelen van

diabetische nefropathie

• Slechte regulatie diabetes

• Lange duur van diabetes

• Aanwezigheid van andere complicaties

• Ras (Asiatisch)

• Pre-existente hoge bloeddruk

• Familie geschiedenis van diabetische nephropathie

• Familie geschiedenis van hypertensie

Toch neemt diabetische nefropathie af !Steno Kliniek, Denemarken, 600 patiënten met type 1 diabetes,

begin 1965-84

Hovind P, et al. Diabetes Care 2003

1961-65

1966-70

1966-70

1971-751971-75

1976-80 1976-80

Diabetische nefropathieProliferatieve diabetische retinopathie

1965-691965-69

1970-741970-74

1975-791975-79

1980-841980-84

30

20

10

40

Iets over pathofysiologie

Hyperglycemie Complicaties

GH / IGF-1

lipidenbloeddruk

PKC

VEGF en anderegroeifactoren

Aldose reductase

AGE vorming

Angiotensine-II

omgeving

genen

+

Advanced glycation endproducts (AGEs)

� AGEs zijn het gevolg van hoge bloedglucose speigels

� Zij worden gevormd doordat glucose aan eiwit plakt

� Dit zorgt dat eiwit minder goed functioneert:

� Elastine: stijve huid, stijve bloedvaten

� Collageen: verstijving gewrichten, carpaal tunnel syndroom

� Cholesterol deeltjes: meer atherogeen, ernstiger atherosclerose

� Eiwitten in het hart: slechtere hartfunctie

Algemeen principe van AGE-vorming

Wolffenbuttel. NTVG 1996

'Stiff hand' syndroom en 'limited joint mobility'

Controle Diabetes

AGE ophoping in de nier

Expressie van CML-AGE in diabetische nefropathie in mesangiale matrix, glomerulaire en tubulaire b.m., bloedvaten

Glycation and CML levels in skin collagen predict risk progression of diabetic retinopathy and nephropathy

Complicaties en erfelijkheid ?

• Slechts 30–50% ontwikkelt nefropathie, hoe slecht diabetes

regulatie ook is

• Clustering van complicaties in families kan beïnvloed worden

door andere factoren zoals omgeving en voeding

• Aanwezigheid (maar niet ernst) van nefropathie en ernsti

(maar niet aanwezigheid) van retinopathie clustert in families

(DCCT)

• Hoogste correlatie in moeder/kind paren: kan ook wijzen op

intrauterine milieu, of specifieke van de moeder geërfde

factoren (mitochondriaal DNA)

Het ACE I/D polymorfisme

Het ACE I/D polymorfisme in diabetes

• Slechtere nierfunctie bij type 2 diabetes met DD (Yoshida et al, Kidney Int 1996)

• Nierfunctie slechter bij type 1 diabetes met DD (Marre et

al, JCI 1997)

• ACE-remmer heeft groter effect bij type 1 diabeet met II polymorfisme (Penno et al, Diabetes 1998; Jacobsen et al.

Kidney Int 1998)

Iets over behandeling

Ons lichaam heeft geheugen voor ‘hyperglycemie’

Intensieve therapie bij type 1

diabetes remt complicaties

Langere follow-up (beide groepen

intensieve behandeling) toont langerdurend benefit

DCCT follow-up 2000DCCT 1995

Strikte bloedglucose regulatie heeft zin !UKPDS

0 10 20 30 40

any diabetes-relatedendpoint

acute myoc infarction

retinopathy

albuminuria

all microvascularendpoints

Vermindering van events (%)

<-- P=0.052

intensief (HbA1c 7.0%) vs

conventioneel (HbA1c 7.9%)

Behoud van nierfunctie en minder albuminurie

uitscheiding door ACE remmers

Effecten ACE-remmers UKPDS - intensieve bloeddruk verlaging is gunstig

0 10 20 30 40 50 60

hartfalen

beroerte

diabetes sterfte

diabetes eindpunten

retinopathie

albuminurie

alle microvasculaireeindpunten

Vermindering van events (%)

144/82 vs 154/87

UKPDS – hoe bereikt men beste bloeddruk controle

1 2 3 4 5 6 7 80

20

40

60

80

100

% o

f p

atie

nts

LessTight Control Policy

1 2 3 4 5 6 7 8

Years from randomisation

None one two > two

Tight Control Policy

number of antihypertensive agents

Gecombineerde effecten van bloedglucose en bloeddruk controle in de UKPDS

less

tightint

conv

0

20

40

60

80

100

RR

BG

Both need

to be treated !

Educatie essentieel

De helft van alle complicaties is te voorkomen

door betere diabeteseducatie !

Als de patiënt inzicht heeft in het belang van

• controle en regulatie van de eigen bloedglucosewaarde

• streefwaarden glykemische parameters, lipiden en bloeddruk

• (zelf) formuleren van haalbare behandeldoelen mbt gewicht,

rookgedrag, lichaamsbeweging en medicatietrouw

• dagelijkse inspectie voeten bij matig of hoog risico ulcus

• adequaat passend schoeisel en sokken zonder dikke naden

• regelmatige oogheelkundige controle

• herkennen hyper- en hypo, en hoe hierop te reageren

• adequaat handelen bij ziekte, koorts, braken en verre reizen

Samenvatting

• Ondanks betere behandeling toch meer patiënten met nierproblemen en aan de dialyse

• Microalbuminurie screening essentieel

• Preventie richt zich op:

betere diabetes, bloeddruk, lipiden regulatie

voorkomen van diabetes

www.umcg.net

© Howlin' Wolf, 2008