Pathofysiologie van pijn &

farmacologische aanpak

Guy Hans, MD, PhD

Hoofddocent Algologie & EBM

Universiteit Antwerpen

Géén belangenconflicten te

vermelden met betrekking tot de

inhoud van deze presentatie

Basisbegrippen Definitie (IASP)

Pijn is een onaangename sensorische of

emotionele ervaring, samenhangend met actuele of

potentiële weefselbeschadiging of beschreven in

termen van een dergelijke beschadiging.

Acute vs. Chronische pijn

• Acute Pijn

– Korte duur

– Protectieve (biologische)

functie

• Beschermt het lichaam tegen

beschadiging

– Aanwezigheid van een letsel

• Wonde

• Brandwonde

• Fractuur

• Weefselbeschadiging

• ...

• Chronische Pijn

– Lange duur

• > 3 (6) maanden

– Geen protectieve functie

• Geen bescherming

tegen beschadiging

– Vaak kan geen

anatomisch letsel meer

aangetoond worden

• Tijdelijke dysfunctie ?

Algemene Doelstellingen

• “Vermindering” van pijnklachten

– Farmacologisch - invasief

– Ondersteunend

• Verbetering van functionaliteit

• Reductie co-morbiditeit

• Reïntegratie in socio-economisch milieu

• Stopzetting van „medical shopping‟

Fysiologie & Pathofysiologie

• Transductie

– Activatie Nociceptoren

– Nociceptieve stimuli

• Transmissie

– Voortgeleiding impulsen

• Dorsale hoorn

• Hersenen

• Modulatie

– ↓↓ of nociceptieve

impulsen (dorsale hoorn)

• Perceptie

Fysiologie van pijn

Nolano et al., 1999

Nociceptors Aδ C Myelination low no

Diameter ± 4 µ ±1 µ

NCV (m/s) ± 10 ± 1

Thermal threshold (°C) ± 45 ± 40

Skin depth (µm) 20-500 20-500

Density (n/mm2) < 2 4 - 8

Receptor field (mm2) 200 20

Polymodal (Mechano-Heat) sensit. yes

Spinal projection spinal I I-IIa,b

Opiate receptors - +++

Peptides - - /+++

Sensory qualities pricking burning

localised diffuse

brief prolonged

“first” “second”

Glu

Glu

Glu

SP

Glu

SP

SP

Glu

SP

Mg++

-

-

NK-1

Receptor

AMPA

Receptor

NMDA

Receptor

Primary Afferent

Nerve Fiber

Spinal Sensory Neuron

Inhibitory

Interneuron

Pain Processing in Spinal Cord

Second Messenger

Formation

Ca++

Glu

Na+

Copyright

R. Sinatra MD

2002 Spinal Cord Neuron

Glycine

Receptor

GLY

Fine touch,

proprioception,

vibration

Nociception,

temperature,

coarse touch

SPINAL CORD

MEDULLA

THALAMUS

Pain, temperature, and

coarse touch cross the

midline in the spinal cord.

Fine touch, vibration,

and proprioception

pathways cross the

midline in the medulla.

Sensations are perceived

in the primary somatic

sensory cortex.

Sensory pathways

synapse in the thalamus.

Primary sensory neuron

Secondary sensory neuron

Tertiary neuron

KEY

1 1

2 2

3 3

4 4

Pathway Sensation 1st order 2nd order 3rd order Final destination

Spinothalamic pathway

Lateral

spinothalamic

Pain and

temperature

Dorsal root

ganglion

Posterior horn Thalamus Primary sensory

cortex (opposite

side)

Anterior

spinothalamic

Crude touch and

pressure

Dorsal root

ganglion

Posterior horn Thalamus Primary sensory

cortex (opposite

side)

Posterior column pathway

Fasciculus

gracilis

Proprioception, fine

touch and pressure

from inferior half of

the body

Dorsal root

ganglion

Medulla

oblongata

Thalamus Primary sensory

cortex (opposite

side)

Fasciculus

cuneatus

Proprioception, fine

touch and pressure

from superior half of

the body

Dorsal root

ganglion

Medulla

oblongata

Thalamus Primary sensory

cortex (opposite

side)

Spinocerebellar pathway

Anterior and

posterior

Proprioception Dorsal root

ganglion

Posterior horn Not present Cerebellar cortex

Figure 12.8a

Descending control of pain

Nociceptief insult …

Sensitivity before and after a burn lesion (53°C

30 s.)

Molecular complexity of primary nociceptors reponse to inflammatory mediators at the site of injury

Primaire Hyperalgesie

• Neurogene inflammatie

– Perifere sensitizatie

• productie prostanoiden ter hoogte van weefselbeschadiging

• inductie COX-2

– Activatie macrofagen (binnen ruggenmerg)

» Vrijzetting cytokines en chemokines

» Interactie op neuronen en gliale cellen

» Allodynie + Hyperalgesie

• Slecht gecontroleerde en/of langdurige pijn

– Inhiberende functie thv. antinociceptief systeem

Sensitizatie: perifeer naar centraal

Tissue Injury

Repetitive Stimulation of A-delta-fibers and C-fibers

Progressive Increase in Action Potentials

Prolonged Increase in Spinal Cord Excitability

A-fiber

Connections

Axon

Sprout

Synaptic

Removal

Microglial

Cells

NOS

Nitric Oxide

2nd Messengers, (IP, PK, cGMP)

Genome Activation, RNA& Protein Synthesis,

Hyperexcitability, Toxicity

NO NO

NO

NO, PG

Aracadonic Acid

COX-2

PGE2, PGI2

Interneuron

Cell Death

Inflammation

Hyperexcitability

Toxicity?

NMDA

PG

PG

PG

NO,

PG

Neurochemical-Anatomical Alterations

Leading to Persistent Pain

+ +

Ca++

sP Glu Glu

Copyright

R. Sinatra

MD, 2002

Spinal Sensory Neuron

Primary Afferent

Nerve Fiber

Interneuron

Secundaire Hyperalgesie (1)

• AMPA receptoren

– Na+ en K+ kanalen

• Dorsale hoorn neuronen

– Activatie door glutamaat

• NMDA receptoren

– Langdurige activatie AMPA

• Wijziging rustpotentiaal membraan

• Verwijdering Mg2+ plug op NMDA-R

• NMDA-R ontvankelijk voor activatie door glutamaat

– Centrale sensitizatie (wind-up)

• Gestoorde balans neurotransmitters, synthese gen proteïnen,

veranderingen in receptor binding en activatiedrempel zenuwen,

vorming nieuwe synapsen, apoptosis, …

• Klinische gevolgen NMDA activatie

– ↓ activatiedrempel zenuwstrukturen

• Hyperalgesie

– A-vezels betrokken bij pijngeleiding

• Allodynie

– ↓ activatiedrempel µ-opioid receptoren

• ↓↓ werkzaamheid endogene/exogene opioiden

• Tolerantie aan opioiden

• nood aan antinociceptive inhibitie

– ↓ gevoeligheid voor catecholamines

• Facilitatie transmissie pijnsignalen

– Uitbreiding sensitizatie naar

nabijgelegen neuronen in ruggenmerg

• Niet-dermatosomale verspreiding

Secundaire hyperalgesie (2)

Diagnose … !!

Diagnostiek … waar te beginnen?

• Identificatie van Nociceptief Syndroom

– Spontane + Geïnduceerde Nociceptie

– Kwantitatieve en objectieve meting van sensoriële functie en perceptie van pijn

• Intra-individuele verschillen

– Vergelijking met normatieve data!

• Opvolging over tijd

– Evaluatie therapie

– Identificatie van pijn-Type

• Nociceptief

– Somatisch

– Visceraal

• Neuropathisch (niet-nociceptief)

Klinisch beeld (1)

• Stimulus-uitgelokte (dependente) afwijkingen …

– Allodynie (+) • Niet pijnlijke stimulus lokt nu wel hevige pijn uit

– Analgesie (-) • Geen gewaarwording van pijn op normaal pijnlijke stimulus

– Hyperalgesie (+) • Verhoogde pijngewaarwording op normaal weinig pijnlijke stimulus

– Hyperesthesie (+) • Verhoogde gevoeligheid op verschillende stimulaties

– Hyperpathie (+) • Abnormaal pijnlijke reactie op herhaalde stimulatie (verhoogde drempel!)

– Hypoalgesie (-) • Verminderde pijngewaarwording op pijnlijke stimulus

– Hypoesthesie (-) • Globaal verminderde gevoeligheid op stimulaties allerhande

Klinisch beeld (2)

• Meer aandacht voor onderliggende

pathofysiologische mechanismen

– Ipv. aandoening-gebaseerd

– Behandeling gericht op pathofysiologie

• Op dit ogenblik echter vaak (nog) niet mogelijk om

specifiek pathologisch mechanisme bij individuele

patiënt te duiden

• Perifere en centrale mechanismen

• Verschillende contributie resulteert in kwalitatief

uiteenlopende pijnsyndromen

Elke patiënt is verschillend … !

3 subtypes of PHN patients

• Prominent allodynia + minimal sensory deficits

– Central sensitization, maintained by abnormal activity in primary afferent nociceptors (LA)

• Spontaneous pain, little or no allodynia + marked sensory deficits in the areas of greatest pain

– Central hyperacitivity resulting from deafferentiation

• Both sensory deficits and allodynia

– Deafferentiation accompanied by central reorganisation

» Sprouting of large myelinated fibers into substantia gelatinosa

Perifere

sensitizatie

Ectopische

ontladingen,

spontane

activiteit

Centrale

sensitizatie

Chronische Pijn

Sympathetisch

afferente

koppeling

•

Postoperative Neuralgie

Perifere

Sensitizatie

Ectopische

ontladingen,

spontane

activiteit

Centrale

sensitizatie

Sympathische

afferente

koppeling

Chronische Pijn

Corticosteroiden

NSAIDS

Lidocaine topic

Carbamazepine

Gabapentin

Opioids

Antidepressants

NMDA antag.

Sympathetische

blocks

• Identificatie van pijnsyndromen volgens

– Symptomen (sensorieel!)

– Klinische tekens

– Kwantitatief sensorieel onderzoek

– Respons(en) op farmacologische trials

– Snelle screening (tools)

– Risico-inschatting op chronificatie

• Pre-operatief – Aanpassing anesthesie

– Intensieve follow-up

• Functionele MRI (fMRI) – Visualisatie van corticale activatie

• Centrale sensitizatie en wind-up

• Activatie van ZS op specifieke externe stimulaties

– Druk, temperatuur, chemische prikkels

• Therapeutische implicaties

– Neurostimulatie

» Somato-sensorische corticale stimulatie

– Specificiteit ???

Diagnostische Oppuntstelling (1) Diagnostische Oppuntstelling (2)

• Kwantitatief Sensorieel Onderzoek (QST)

– Vibratie

– Mechanisch

– Thermaal

– Cold sensation

– Warmth sensation

– Cold pain

– Heat pain

• Kwantiatieve evaluatie

• Kwalitatieve evaluatie

• Predictieve waarde

• Kan herhaald worden

• Geringe klinische toepassing …

– Tijdrovend (120min + 60 à 90 min)

– Uitrusting duur in aankoop

– Geen uniform protocol voor uitvoering

Diagnostische Oppuntstelling (3)

• Conditioned Pain Modulation

– Functionaliteit van descenderend inhiberend

systeem

– Dubbele thermale stimulatie (2 lichaamzones)

• Conditionerende stimulus

• Test stimulus

– Mate van effectiviteit van descenderende inhibitie (-)

– Hyper- en hypo-activiteit meting mogelijk

• Semi-kwantitatief onderzoek !

– Predictie / profylaxis / behandeling

Diagnostische Oppuntstelling (4)

• Kwantificering van pijn(intensiteit) …

– Autonome multiparameter evaluatie

• Photopletysmografie

– Amplitude en variatie in amplitude

• Huidweerstand (fluctuaties)

• Hartfrequentie

– Variabiliteit

– Intervaltijd

– Patiënt-specifieke “pijn-index”

• Continue opvolging tijdens operatie/revalidatie

• Opvolging tijdens behandeling

• Gekoppeld aan QST onderzoeken

Behandeling

Algemene richtlijn

• Multimodaal

– Polyfarmaceutisch beleid

– Neuromodulatie

– Levenshygiëne (oa.voeding)

• Intensieve opvolging patiënt

• Multidisciplinariteit

• One size does not fit all

– Subtypering !!

5. Perception

3. Transmission

1. Transduction

Multimodal Analgesia

- -

Copyright R. Sinatra MD.2002

6. CNS Responses

Muscle Relaxants,

Beta Blockers

NSAIDS, COX-2 Inhibitors,

Anti-Histamines, Topical

Local Anesthetics

Peripheral Nerve Block

Local Anesthetics

Epidural Block

Local Anesthetics

Opioids,

Clonidine,

COX-2 Inhibitors

Opioids, Paracetamol,

Clonidine, Ketamine,

Gabapentin, Tricyclics

PAIN

4. Modulation

2. Conduction

Perifeer Zenuwstelsel (1)

• Locale anesthetica – Blokkade Na+-kanalen in neuronale membranen

– Lidocaine 5% pleister (Versatis®)

• Terugbetaling voor PHN – Andere perifere neuropathische pijnsyndromen

• Naast perifere, ook centrale werking (dewinding?)

– Selectieve infiltratie van perifere zenuwstrukturen

• Echografie

• Selectieve behandeling mogelijk (diagnose !)

– Proximaal van „plaats van beschadiging‟

• Weinig belastend voor patiënt

• Nieuwe mogelijkheden voor RF-behandeling ...

– Onvoldoende lange-termijn effecten ...

Perifeer

Zenuwstelsel (2)

• Capsaicine (Qutenza®) – Perifere neuropathie

– Applicatie 30 – 60 min

– 3 maanden analgesie

– Quid lange-termijn ?

• Neurodegeneratieve veranderingen (perifeer + centraal) – ↓ efficaciteit synaptische transmissie dorsale hoorn

• NSAID – Inhibitie van cyclooxygenase enzyme

• ↓↓ vrijzetting inflammatoire mediatoren (PG)

– Neveneffecten !!

– Topical applicatie … ?

Electro-Therapie

• TENS

– Pijn-reducerende stromen

• Milli-ampère

– „Poort‟ theorie + vrijzetting van Endorphines

• -ampère stroom (MET)

– intensiteit

– puls-lengte

• in vergelijking met TENS

• Langduriger effect ( dagen)

– Weefselherstel

• ATP-productie, transport van aminozuren

– Acute, chronische, post-heelkundige/trauma

• TSE (Transcutaneous Spinal Electro-analgesia)

– Veralgemeende pijnsyndromen (widespread pain)

Opioiden

• Verschillend klinisch profiel naargelang receptor interactie

• Buprenorfine, methadon

• Morphine, fentanyl, sufentanil, oxycodone, hydromorfone

• Tapentadol

MOR-NRI

• Tweevoudig werkingsmechanisme

– µ-opioid receptor

– heropname NA

• Vgl. Venlafaxine in diermodellen

• Werkzaamheid nociceptieve pijn

– Vergelijking met oxycodone

• Quid neuropathische pijn !?

– DPN

• GI neveneffecten

– Nausea, obstipatie en braken

• tolerantie

• Quid cardio-vasculair ?

2 ligands (Ca2+)

• Binding subeenheid van voltage-

afhankelijke Ca2+ kanalen op

neuronale membranen

– ↓↓ excitatoire neurotransmitters

• Activatie descenderende

inhiberende banen

– NA concentratie spinaal

• Gabapentine, pregabaline

Descenderende inhibitie

• 2(A)-adrenoreceptor agonisten – Clonidine

– Dexmedetomidine

• Grotere selectiviteit 1620:1 (vs. 300:1)

• T1/2: 2 à 3 uur

• Essentiële rol in descenderende pijnmodulatie

– Stimulatie veralgemeende analgesie

• Locus coeruleus

• Parabrachiale nucleus in medulla

– G-proteïne gemedieerde K+ kanalen

Therapeutische infusies

• Intraveneuze lidocaine

– Effectief in syndromen gekenmerkt door

• Sensitizatie

• prikkelbaarheid van nociceptieve afferenten

• Mechano-insensitieve nociceptoren (hyperalgesia)

• perifere vrijzetting van mediatoren

– Toediening onder continue hemodynamische monitoring

• (inductie-dosis) + onderhoudsdosis

– Langdurige analgesie

• Individueel grote verschillen in analgetische respons (intensiteit én duur)

• Intraveneuze ketamine

– Effectief bij wind-up/sensitizatie fenomenen

– Mogelijke neveneffecten !

• Toevoeging van benzodiazepines

– Orale (langdurige) behandeling moeilijk uitvoerbaar

Dosis...?

“Corticale” Sensitizatie

• TCA‟s

– “7 farmaca in één”

• Serotonin reuptake inhibitoren

• Norepinephrine reuptake inhibitoren

• Anticholinerge-antimuscarine farmaca

• Alpha-1 adrenerge antagonisten

• Antihistaminica

• Opioid-achtige effecten

• Locale anesthetica

• (SSRI‟s)

• SNRI‟s

– Venlafaxine (Efexor®)

– Duloxetine (Cymbalta®)

Autonome Dysregulatie

• Complex Regionaal Pijnsyndroom (CRPS)

– Farmacologische behandelingsmogelijkheden

– Interventionele R/ thv. sympathische ganglia

• Locale anaesthetica thv. sympathetische paravertebrale ganglia

• Regionale intraveneuze behandeling (sympathicolysis)

– Guanethidine (beschikbaarheid!?)

– Locale anaesthetica

– Heelkundige sympathectomie

• Zeer beperkte evidentie !

– Risico op uitgesproken oedeem

» Blijvende overgevoeligheid

– Fysiotherapie (beweging)

• Uitermate belangrijk !

• Aangetoond effect op lange-termijn

– pijn en actieve mobilisatie

» Lymfe-drainage: géén voordeel

– Psychologische behandeling ( fysiotherapie)

• Langdurige symptomatologie

Conclusie

Multimodale en Multidisciplinaire

therapeutische aanpak

Farmacotherapie

Interventionele

behandelingen

Psychotherapie

Revalidatie

(Reactivatie)

Reïntegratie

Reëducatie