Endocrinologie - Medica

Ine, Jolien, Filip en Kathleen Endocrinologie | 2015 - 2016

0 | P a g i n a

Endocrinologie

KATHLEEN DREESEN

FILIP HENDRIKX

JOLIEN JANSEN

INE BOLLEN ACADEMIEJAAR 2015 - 2016


1 | P a g i n a

Inleiding

Leerstof

Te kennen

o Cursus gewone druk

o Slides lipiden

Bijkomende informatie

o Slides

o Italics en kleinere druk in cursus

o Geanimeerde lessen: theorie, kliniek en semiologie

Examen

Telt voor 45% van het vak Algemene geneeskunde 2

Schriftelijk of mondeling (zie IER): 2 open vragen

Wat is endocrinologie?

Endocrinologie = studie van aandoeningen waarin hormonen, hun receptoren of intracellulaire

signaalcascades die ze aanzetten, verstoord zijn

Hormonen: Hormao = “in gang zetten”


2 | P a g i n a

Overgewicht en obesitas

Definities

1. BMI : Body Mass Index

Obesitas = ‘toestand van overtollige vetopstapeling’

Onderwaterweging

o = zeer nauwkeurige methode voor bepalen van hoeveelheid lichaamsvet

o MAAR

Duur

Moeilijk uitvoerbaar

Tijdrovend

Meestal niet beschikbaar in de dagelijkse praktijk

BMI = Body Mass Index

BMI =lichaamsgewicht in kg

(lengte in meter)2

o Voor inschatten vd hoeveelheid lichaamsvet in klinische praktijk

o Houdt rekening met lengte

Hierdoor: meer nauwkeurige maat van totaal lichaamsvet dan lichaamsgewicht op zich

o Beperkingen

Houdt geen rekening met

Geslacht

Leeftijd

Vetpercentage

Etnische origine

Eenzelfde BMI zal niet bij elk individu overeenkomen met gelijk vetpercentage

Bv. body builders: hoge spiermassa → BMI zal vetpercentage overschatten

Bv. oudere persoon: BMI zal vetpercentage onderschatten (want verminderde

spiermassa)

o Benamingen

Normaal gewicht: BMI 18,5 – 24,9 kg/m2

Overgewicht: BMI 25 – 29,9 kg/m2

Obesitas: BMI > 30 kg/m2

Zwaarlijvigheid: term die slaat op zowel overgewicht als obesitas

Classificatie van overgewicht en obesitas volgens WHO

Klassificatie BMI (kg/m²) Risico

Ondergewicht <18,5 Gestegen

Normaal 18,5 – 24,9 Normaal

Overgewicht 25 – 29,9 Gestegen

Obesitas I 30 – 34,9 Hoog

II 35 – 39,9 Zeer hoog

Morbiede obesitas III > 40 Extreem hoog

o Bijkomende risico’s

Verhoogde buikomtrek

Slechte lichaamsconditie

Specifieke rassen en ethnische groepen

o Deze indeling relateert BMI aan gezondheidsrisico

Gezondheidsrisico varieert

Sterk individueel bepaald

Verschil tss verschillende populaties

Andere risicofactoren

Personen met slechts beperkte graad van zwaarlijvigheid: kunnen toch multipele

andere risicofactoren hebben

Personen met ernstige obesitas: kunnen slechts weinig risicofactoren hebben

Niet enkel zwaarlijvigheid is risico: ook ondergewicht (BMI < 18,5 kg/m2)


3 | P a g i n a

Bv. Menstruatie stopt = indicatief voor onvoldoende vetreserves of spiermassa om

zws door te geraken

Opmerking: in de groep van ondergewicht: ook kankerpatiënten, terminalen, … →

jagen mortaliteit in deze groep omhoog

2. Lichaamsvetverdeling

Is ook belangrijke factor voor bepalen vh morbiditeits- en mortaliteitsrisico vd pt (naast

hoeveelheid vet)

2 opties verdeling lichaamsvet

o Abdominale (androïde, viscerale, appelvormige) vetverdeling: geassocieerd met hoger

gezondheidsrisico

Inschatten door meten middelomtrek

Eenvoudig en praktisch

Mbv. lintmeter op middelpunt tss onderste rib en crista iliaca

Huid niet samendrukken

Evenwijdig met grond

Meting op einde normale uitademing

Middelomtrek is onafhankelijke voorspellende factor

Hoewel middelomtrek en BMI gecorreleerd zijn

Hoge middelomtrek geassocieerd met

Toegenomen risico voor DM2

Verschillende cardiovasculaire risicofactoren bv. dyslipidemie, hypertensie

o Perifere (gynoïde, peervormige) vetverdeling

Risico op metabool syndroom (IDF classificatie 2006)

Land/etnische origine Buikomtrek

Europa Man Vrouw

≥ 94 cm ≥ 80 cm

VS Man

Vrouw

≥ 102 cm

≥ 88 cm

Azië Man Vrouw

≥ 90 cm ≥ 80 cm

Andere werelddelen Europese waarden (≥94 cm/≥80 cm)

tenzij andere data beschikbaar

Prevalentie

Frequentie overgewicht en obesitas neemt wereldwijd toe

Epidemiologisch 3 belangrijke tendensen

o Progressieve toename van zwaarlijvigheid

Ook in landen in ontwikkeling!

o Evolutie: steeds meer kinderen en adolescenten overgewicht/obesitas

Zeker in VS: hoger risico op DM2 op jeugdige leeftijd door overgewicht

o Globalisering: toename van obesitas in ‘groeilanden’ (bv. China, India)

Extra info

o 1988 – 1994

Gecombineerde prevalentie overgewicht en obesitas in VS

Volwassen mannen: 59,3%

Volwassen vrouwen: 49,6%

Ook in Be steeds meer

o 1980 – 1985

In Be onderzoek naar voeding en gezondheid

Obesitas

Mannen: 12,1%

Vrouwen: 18,4%

Toename met leeftijd was opvallend

o Obesitas in Be

progressief toegenomen


4 | P a g i n a

8% op einde jaren ‘70

15% midden ‘90

Eerste gezondheidsenquête – 1997: toename aantal mensen die te dik zijn

Nu: helft overgewicht, 14% obees

89% vd Belgische vrouwen tegen 2030: overgewicht

Opmerking les

o Gemiddelde jaarlijkse calorie-inname: ~ 1 miljoen kcal

o Gemiddelde jaarlijkse gewichtstoename: ~0,5 – 1 kg (~3500 – 7000 kcal)

o Dit is afwijking van 0,35 – 0,7% vh jaarlijkse energieverbruik OF fout van 10 – 20 kcal

dysbalans tss inname en verbruik per dag

Etiologie: welke factoren spelen rol?

1. Secundaire vormen

Slechts bij minderheid komt overgewicht/obesitas door onderliggende ziekte

Voorbeelden van medische aandoeningen die overgewicht induceren

o Genetische afwijkingen

Laurence-Moon-Biedl = obesitas, hypogonadisme, retinitis pigmentosa, polydactylie

Prader-Willi syndroom = Obesitas, hypogonadisme, mentale achterstand en neonatale

hypotonie

Translocatie of deletie van chromosoom 15 in 50% vd gevalen

(kinderen met weinig tonus, slappe boorling)

Leptine deficiëntie

Geen leptine of leptine-receptoren → hersenen denken: er is geen vet in de periferie

→ dus mensen eten veel

Oplossing: leptine inspuiten

POMC deficiëntie (defect in hersenen van POMC = waar ook melanocortine gemaakt w)

Melanocortine zorgt voor donker haar → igv obees kind met ros haar waarbij niemand

in familie ros: hieraan denken

o Endocriene stoornissen

Cushing-syndroom (te veel cortisol)

Hypothyroïdie

Te kort aan schildklierhormoon: aritmie, soms overgewicht

Schildklierhormoon = hét ontkoppelend hormoon

Vroeger in vermageringspillen maar probleem hiermee: zwengelt metabolisme

aan maar ook hartritme (aritmie), botcyclus (botontkalking)

Insulinoma

Gezwel: continu gevoel van lage bloedsuiker → meer eten en zo dikker

Maar is meestal niet eerste symptoom

o Letsels vd ventromediale hypothalamus

Craniofaryngioom: gezwel kan leiden tot

Verworven obesitas

Hoofdpijn

Groeiachterstand

Endocriene dysfuncties

‘Medicatie’ die overgewicht kan induceren

o Psychotrope medicatie

Tricyclische antidepressiva (TCA’s)

Mono-amine oxidase inhibitors (MAO-I)

Specifieke SSRI’s

Atypische antipsychotica

Lithium

Specifieke anticonulsiva

o Medicatie gebruikt bij diabetes

Insuline (staat op dopinglijst want effecten: meer spieren ofwel vet)


5 | P a g i n a

Sulfonylurea

Thiazolidinediones

o Sommige antiretrovirale therapie

o Tamoxifen

o Steroïd hormonen

Glucocorticoiden

Progestagenen

2. Erfelijke vs omgevingsfactoren

Meestal: etiologie van ‘exogene’ obesitas = multifactorieel

o Zowel erfelijke als omgevingsfactoren spelen rol

o “Obesity runs in families”

2 obese ouders: 80% kans dat kind obees

40% met 1 obese ouder

10% met normale ouders

Kans dat beide monozygote tweelingen obees zijn >> dizygote tweelingen

Erfelijke factoren

o Steeds meer genen met obesitas in verband gebracht

o Doorsnee vorm = polygenetisch

Omgevingsfactoren: essentiële rol!

o Tegenwoordig: mensen eten caloriedenser en bewegen minder

o Genen zijn belangrijk, maar de omgeving overruled de genen

Opmerkingen

o Ratten kunnen gewicht op peil houden op standaardvoeding

Als ‘cafetariavoeding’ → obees

Cafetariavoeding = Westerse voeding

Hoog vetgehalte

Smakelijke producten

Hoge energie-dichtheid

o In geïndustrialiseerde landen

Duidelijk verband tss sociaal-economische klasse en prevalentie van

overgewicht/obesitas

In ontwikkelingslanden: relatie vaak omgekeerd

o Emigranten vanuit niet-westerse landen (bv. Japan) naar westerse samenleving → toename

van lichaamsgewicht

o Vnl correlatie tss gewicht kind en genetische ouders (minder tss kind en adoptie-ouders)

Dus bepaalde aanleg speelt zeker rol!

MAAR omgeving overrulet de genen!!

3. Positieve energiebalans

Te veel lichaamsvet

o Bewijst slechts dat in verleden: positieve energiebalans

Dwz meer energie ingenomen dan noodzakelijk was voor verbruik

o Overschot aan energie: opgestapeld in vorm van vet

Energievergelijking heeft 2 zijden

o Energie-opneming = energieverbruik + energie-opslag

o Dus positieve energiebalans kan gevolg zijn van

Te grote toevoer

Te klein energieverbruik

Energieverbruik over 24 uren van individu: kan opgesplitst in 3 componenten van verbruik

o Ruststofwisseling (basaal metabolisme) = min of meer constante hoeveelheid energie,

nodig voor functioneren vh lichaam in rust in basale omstandigheden

Basale omstandigheden: thermoneutrale omgeving, 8 – 12u na maaltijd of fysieke

inspanning

Omvat energie voor


6 | P a g i n a

Werking bloedsomloop en ademhaling

Normale in nuchtere toestand verlopende stofwisselingsprocessen

60 – 65% vd totale energieconsumptie

Majeure determinanten

Vetvrije lichaamsmassa (totaal gewicht – vetmassa)

Parenchymorganen dragen bij tot E: lever, hersenen, nieren, darm, hart

Itt bijdrage aan gewicht = vnl spier en vet

Gevolgen

Makkelijker om te vermageren voor mensen met meer spieren dan mensen

met veel vet

Als je obees bent (dus meer vet), dan verbruik je meer dan wnr je mager

bent

Dus: als mensen gaan vermageren van 90 nr 80kg en ze blijven dezelfde

kleinere hoeveelheden eten, gaan ze op den duur minder en minder

vermageren omdat ze ook minder verbruiken naarmate ze magerder

worden

Geslachtsverschil: vrouwen meer (vnl subcutaan) vet dan mannen

Bv. als we vetplooi/huidplooi meten achteraan triceps: bij vrouwen 1 cm

vet, bij mannen niets

Rustmetabolisme: lager bij magere, dunne vrouwen dan meer gezette

mannen, DUS mannen vermageren sneller

Eiwit-turnover

Schildklierhormonen

o Thermogenese = energieverbruik in rust dat niet tot ruststofwisseling kan w gerekend

Energie die nodig is voor

Vertering

Absorptie

Metabolisme

Opslag van voedsel (DIT = Diet Induced Thermogenesis, thermogeen effect van

voedsel)

Effecten van

Blootstelling aan koude

Thermogene agentia

Psychologische invloeden en stress

Ong 15% van het totale E-verbruik

DIT = bij mens belangrijkste component vd thermogenese

Opmerkingen

Knaagdieren: toename vd facultatieve thermogenese = belangrijk mechanisme om

surplus aan E in het lichaam in warmte om te zetten

Bij te hoge energie-inname: deze E niet volledig in lichaamsreserves (vnl vet)

opgeslagen maar in warmte omgezet via futiele stofwisselingscycli waarmee oa

bruin vetweefsel betrokken is

Futiele stofwisselingscycli = stofwisselingsroutes die uiteindelijk zelfde product

leveren als de uitgangsstof

Bij deze omzettingen: ATP verbruikt → uiteindelijk energie vrij ovv warmte

Facultatieve thermogenese bestaat ook bij mens MAAR minder belangrijk

Koude-geïnduceerde thermogenese

Bij mens ondergeschikte rol

Enkel bij pasgeborene: warmteproductie via bruin vetweefsel min of meer

efficiënte afweer tegen koude omgevingstemperatuur

Neonati hebben bruin vet en jongeren ook nog beetje

Nu spreekt men van ‘beige’ vet → heeft kenmerken van neonatale bruine vet

Nl: ontkoppelen vd cycli en zo energie verbruiken

Dus men wil vet doen ‘beigen’, doen ontkoppelen

Thermogene agentia = nicotine en mindere mate caffeïne


7 | P a g i n a

Wél van belang voor totale E-verbruik

Roken verhoogt E-verbruik en onderdrukt eetlust

Stoppen met roken → gewichtstoename (meer voedsel ingenomen en E-

verbruik daalt)

Psychologische invloeden en stress: verhogen energieverbruik via oa toename

hartritme

o Activiteitenstofwisseling

Extra energieverbruik tijdens en na fysieke activiteit

15-20% van totale energieverbruik

Maar afhankelijk van duur en intensiteit vd spierarbeid

Kan w opgedreven naar 30% door veel sport

En extra E nodig voor

Groei

Herstel van ziekte/verwonding

Zwangerschap

Lactatie

Is energieverbruik verlaagd bij adipositas?

o Ruststofwisseling: obesen > magere personen

Bij adipositas is ruststofwisseling in absolute termen gestegen

Toename van lichaamsvet (draagt niet bij)

Verhoging vetvrije lichaamsmassa

Per kg vetvrije lichaamsmassa: ruststofwisseling identiek bij obesen en niet-obesen

o Thermogeen effect van voedsel: bij sommige obesen verlaagd

Vnl bij sinds kinderleeftijd bestaande obesitas

Dit compenseert hogere ruststofwisseling niet volledig

Over 24u gemeten E-verbruik in rust bij obesen: hoger dan bij magere personen

o Spierarbeid: geen belangrijke verschillen tussen obesen en mageren

Maar dragen “zakske van 20 kg extra” mee ivm ‘normale personen’ → meer

inspanningsgebonden verbruik dan lichtere mensen

o DUS: totale E-verbruik van obesen is verhoogd

1 kg extra = toename van E-verbruik met 20Kcal/dag

Om E-balans te handhaven → E-opname bij obesen > magere, sedentaire controle-

personen

Praktisch gevolg: na periode van vermagering: aangehouden beperking E-opname

noodzakelijk om lichaamsgewicht op lager niveau te behouden

Bv. post-obese pt na 20 kg vermagering: moet E-opname 400 kcal/dag lager houden

dan voor vermagering om gewicht te stabiliseren

Post-obese pt heeft dus lagere E-behoefte voor gewichtsstabilisatie dan toen dit

individu obees was

Als post-obese persoon ook verlaagd thermogeen effect van voedsel heeft: hindert

handhaven van lagere lichaamsgewicht sterk


8 | P a g i n a

Gevolgen → zijn er op 3 vlakken (kennen voor examen!!)

Mentaal

o Obese personen vaker depressief

o Vaker angststoornissen

o Persoonlijkheidsstoornis

o Vertroebeld zelfbeeld

Mechanisch

o Orthopedisch: artrose (gewrichtsoverbelasting)

o Gastrointestinaal: GERD

o Urinair: urine-incontinentie

o Pulmonair: OSAS

o Cutaan: intertrigo (schimmelinfectie tss allerlei huidplooien)

Voorbeschikking voor maceratie en commensale overgroei

Metabool: verminderde levensverwachting

o Verhoogd cardiovasculair risico

Metabool syndroom

Dyslipidemie

Arteriële hypertensie

Cardiovasculair lijden

Type 2 diabetes

o Verhoogd risico op andere metabole stoornissen

Jicht

Hepatosteatose/NASH

Cholelithiase

Kanker

PCOS (polycystisch ovariumsyndroom)

Infertiliteit

o Metabole gevolgen van obesitas: vnl door verhoogde opstapeling van vet abdominaal

Abdominaal vet: 2 effecten

Metabool actief (snel mobiliseerbaar als vrije vetzuren)

Zet inflammatoire substanties (cytokines, radicalen) vrij

Deze 2 effecten samen → lever vervet + w insulineresistent

Dit leidt tot metabool syndroom en alle cardiovasculaire gevolgen vandien!

Metabool syndroom: verhoogde mortaliteit door

Cardiovasculair risico verhoging

Sneller groeiende kankers

Definitie ‘metabool syndroom’: ≥ 3/5 moeten aanwezig zijn

Atherogene dyslipidemie

Stijging trigliceryden en daling HDL

Opmerking: LDL gaat van lever naar bloedvaten

Klein dens LDL = meer atherogeen dan fluffy LDL

Glucose-intolerantie/insulineresistentie

Hypertensie

Abdominale obesitas

Mannen: > 94 cm

Vrouwen: > 80 cm

Pro-inflammatoire/protrombotische status

Kan chirurg metabool syndroom genezen?

Bypass chirurgie: kan overgewicht doen verdwijnen

Plastische chirurgie (vet wegzuigen): NEE!

Want: subcutaan vet w weggezogen maar metabool syndroom is probleem

van intra-abdominaal vet!


9 | P a g i n a

Behandeling

1. Doelstellingen

Meeste volwassen: lichaamsgewicht loopt progressief op met 0,25 kg/jaar

o Eerste doelstelling op populatieniveau: stabilisatie van gemiddeld gewicht

Ideaal behandelingsresultaat voor individu met overgewicht/obesitas: terugkeer naar stabiel,

normaal gewicht

o Balans tss E-inname en uitgave moet hersteld worden!

o Correct en realistisch streefdoel voor de meeste mensen = gewichtsreductie 10% over 6 –

12 maanden

‘Beperkte’ vermagering MAAR wel al substantiële reducties van de gezondheidsrisico’s

Als streefdoel behaald: nadien beslissen over noodzaak tot verdere vermagering

o Reductie van <5% over 6 tot 12 maanden is te weinig/onvoldoende

o Vnl metabole effecten indrukwekkend: 40% risicoreductie op DM2 bij 5% gewichtsreductie

2. Strategieën voor gewichtscontrole → principes

Altijd combinatie van

o Dieet

o Toegenomen fysieke activiteit

o Gedragsverandering

Hieraan kan in geïndiceerde gevallen toegevoegd worden

o Farmacotherapie

o Bariatrische heelkunde

Zowel dieet als fysieke activiteit: positief effect op

o Gewicht

o Cardiovasculaire risicofactoren

o Comorbiditeiten

Elke strategie moet men aanpassen aan noden en mogelijkheden van individu

Elke strategie heeft ook een lange-termijn perspectief

Strategie hangt af van BMI-categorie en comorbiditeiten

Behandeling BMI-categorie (kg/m2)

25 – 26,9 27 – 29,9 30 – 34,9 35 – 39,9 ≥ 40

Dieet, fysieke

activiteit,

gedragstherapie

Als comorb Als comorb + + +

Farmacotherapie - Als comorb + + +

Heelkunde - - - Als comorb +

o Preventie van gewichtstoename door wijziging in levensstijl

Aangewezen bij iedereen met BMI > 25kg/m2

Zelfs zonder comorbiditeiten of risicofactoren

o Vermagering: niet strikt aangewezen bij BMI tss 25 – 29,9 kg/m²

Tenzij 2 of meer andere risicofactoren

Opgelet!!! Eigenlijk zou het beste zijn dat men steeds dieet, lichaamsbeweging en

gedragstherapie toepast, dus ook zonder comorbiditeiten!

3. Dieet

In alle gevallen: behandeling obesitas gebaseerd op caloriereductie

o Energie-inname moet lager zijn dan energieverbruik

o Basisprincipe van energiebeperkt dieet: moet voorzien in alle essentiële nutriënten

(eiwitten, mineralen, vitamines)

Graad van energierestrictie dient individueel bepaald te worden

Extra info

o Energiedeficiet van 7000 kcal komt overeen met gewichtsverlies van 1 kg

Dus matige energierestrictie 500 – 1000 kcal/24u → vermagering 0,5 – 1 kg/week


10 | P a g i n a

Op ong 6 maanden: streefdoel van 10% reductie tov oorspronkelijke gewicht kan

bekomen worden

Snellere initiële gewichtsreductie leidt niet tot betere resultaten op langere termijn

Energiebeperking veronderstelt ook reductie van

Inname van vetten

Alcohol

Om zo ook de energetische densiteit te reduceren

Koolhydraten en eiwitten hebben lagere energitische densiteit

o Strenge energiebeperking = Very Low Calorie Diets (VLCDs) – Protein Sparing Modified Fast

(PSMF)

Diëten gebaseerd op het uitsluitend gebruik van vervangingsmaaltijden

Indicaties

Falen matige energiebeperking

Aanwezigheid metabole en cardiovasculaire verwikkelingen van obesitas

Als snelle vermagering noodzakelijk is (bv. voor heelkundige ingreep)

Contra-indicaties

Kinderen en adolescenten

Nier- of leverfalen

Recent ischemisch hartlijden

Type 1 diabetes

Kanker

Psychiatrische stoornissen

Alcoholisme of toxicomanie

Extra info: zie p. 15

o Lesopmerlingen

In begin gaat afvallen makkelijker → dan moeilijker om verder te vermageren want

minder basaal metabolisme en minder totaal metabolisme!

Risico op CV mortaliteit bij BMI > 25 en pt die fit is vs BMI < 25 maar niet fit → beter

wat hogere BMI, maar wel fit dan andersom!

4. Gedragstherapie

Voedingsgedrag = alle handelingen/gedachten rond eten en drinken

o Dus hoe, waar, met wie, wanneer, wat en hoeveel gegeten en gedronken

o Bepaald door veelheid van factoren en omstandigheden

o Kan niet zomaar veranderd worden!!

Moet stap voor stap en systematisch

Elementen van gedragstherapie

o Bewust worden van te veranderen voedingsgedrag

Wordt duidelijk adhv eetverslag

Systematisch bijhouden

Hoe laat gegeten en gedronken

Wat en hoe veel

Ook situatie en stemming

Essentieel om factoren die voedingsgewoonten bepalen te onderkennen

o Beïnvloeden van voedingsgedrag

Veranderen of beheersen van prikkels die tot eten aanzetten (stimulus-controle)

Aandacht voor aankoop voedsel

Niet met lege maag naar supermarkt

Boodschappenlijst gebruiken

Plaats en tijd bv. vaste eettijden en eetplaats

Voedselopslag in huis bv. alle voedsel wegbergen en geen retsjes bijhouden

Feesten en vakantie

Bv. voor feestje laag-energetische maagvuller eten

Alcoholgebruik beperken: afwijzen van voedsel oefenen

Aanleren van technieken om voedingsgedrag zelf te beïnvloeden


11 | P a g i n a

Veel mensen eten snel en ongecontroleerd

Leidt tot ongemerkt meer eten

Dit doorbreken

Pauzeren tijdens eten

Geen andere bezigheden

10 – 20x kauwen per hap

o Bevestiging van nieuw voedingsgedrag

Bewustwording van

Negatieve gevolgen van te veel eten

Positieve gevolgen van doordacht en regelmatig voedingsgedrag

Eetverslag

Aanwijzen wat fout wordt gedaan

Aan geven hoe het goed kan en dat stimuleren

Voedingsgedrag helpen bevestigen

Zelfbeloning voor volgen vd stappen

Zoeken naar hobby’s of andere activiteiten

5. Fysieke activiteit = essentieel onderdeel van behandeling!

Maar obesitas: negatieve invloed op inspanningscapaciteit en –tolerantie

o Dus individu met zwaarlijvigheid: grotere inspanning om niveau van fysieke activiteit te

verhogen

Dagelijkse fysieke activteit

o Bestaat uit

Spontane activiteit

Activiteiten van dagelijks leven

Huishoudelijke activiteit

Professionele acitiviteit

Bijkomende regelmatige fysieke training of sportactiviteiten

o Verhogen: gunstige effecten op obesitas en comorbiditeiten

Lichaamsgewicht

1 kg vet verliezen = 7000 kcal verbruiken

25u wandelen aan 5 km/u

17u fietsen aan 20 km/u

Bij ptn die na succesvolle gewichtsreductie regelmatig blijven sporten → minder

tendens om opnieuw in gewicht toe te nemen

Fysieke activiteit vraagt langdurig tot levenslang engagement

Lichaamssamenstelling: toevoegen fysieke activiteit aan dieet veroorzaakt verlies van

vetmassa

Vetvrije massa blijft behouden en dus ook basaal energieverbruik

Relatief grotere afname van visceraal vet

Capaciteit voor mobilisatie en verbranding van vet

Door uithoudingsactiviteiten: tijdens en onmiddellijk na inspanning (en ook in rust)

Toename verbruik triglyceriden

Afname verbranding van bloedglucose en spierglycogeen

Voedselinname

Door fysieke inspanning: hongergevoel en drang tot eten zou gestimuleerd worden

Niet wetenschappelijk bevestigd

Hongergevoel onmiddellijk na intense inspanning: onderdrukt zonder latere

compensatie

Patronen van voedselinname en keuze van voedingsstoffen: vnl bepaald door

omgevingsfactoren en veel minder door metabole effecten van fysieke activiteit

Cardiovasculaire risicofactoren: gunstige invloed op

Lipidenpofiel

Insulinegevoeligheid

BD


12 | P a g i n a

Gemoedstoestand

Tijdens en onmiddellijk na inspanning: endorfines in hersenen → euforie-gevoel

Regelmatige lichaamsbeweging: verbetering van spanning, angst, depressie,

slaapstoornissen, lichaamsbeeld en zelfvertrouwen

Door betere gemoedstoestand: dieet beter volgehouden

Aandacht hebben: obesitas zelf geeft aanleiding tot fysieke deconditionering

o Kan primair ontstaan door stoornissen in natuurlijke lichaamsfuncties tgv overgewicht zelf

Cardiale en pulmonale dysfunctie met dyspnoe

Wijziging in samenstelling en metabolisme vd spieren

Excessief zweten

Huidmaceratie

Urinaire stressincontinentie bij vrouwen

GERD

Veneuze stase in OLM

o Vooraf moet grondige evaluatie gebeuren van

Cardiovasculaire toestand: angor, hypertensie

Metabole toestand: diabetes, hyperlipidemie, …

Musculoskeletale toestand: artrose, afwijkingen vd voetstatiek, gewrichtsprothesen, …

Urologische toestand: stress-incontinentie bij vrouwen

Psychosociale toestand

Doelstellingen van lichaamsbeweging moeten uitgelegd w

o NIET nadruk op gewichtsverlies

o Wel fysieke activiteit: 1 vd 3 voornaamste pijlers vd behandeling

(naast dieet en gedragstherapie)

o Beklemtonen van gunstige effecten op

Risicofactoren

Functionaliteit voor activiteiten

Lichaamsbeeld

Algemeen welzijnsgevoel

Realistisch activiteitenprogramma → individueel aanpassen aan

o Graad van overgewicht

o Verschillen in fysieke conditie

o Orthopedische problemen

o Cardiovasculaire problemen

o Motivatie

o …

Raadgevingen voor verhogen spontane dagelijkse activiteit = 1ste vereiste

o Sportactiviteiten: bijkomend aangewezen

o Algemeen om fysieke fitheid te verbeteren en significante beïnvloeding van risicofactoren

Minstens 3x/week sporten aan matige intensiteit

Aanbevolen richtpolsslag: 50 – 60% vd maximale hartfrequentie (maximale

hartfrequentie ≅ 220 – leeftijd)

6. Farmacotherapie

ENKEL als onderdeel van programma met ook dieet, fysieke activiteit en gedragstherapie

o Indicatie = beperkt

BMI > 30 kg/m2

BMI ≥ 27 kg/m2 (tot 30 kg/m2) mét minstens 1 gewichtsgerelateerde comorbiditeit

Pre-diabetes

Type 2 diabetes

Hypertensie

Dyslipidemie

OSAS

o Gewichtsreducties zijn eerder beperkt en vaak van korte duur: benadrukken!

o Gewichtstoename na stoppen = frequent


13 | P a g i n a

Geneesmiddelen voor gewichtscontrole

o Orlistat (Xenical®, Alli®) = tetrahydro-lipstatine

Werking: inhibitor van intestinale lipases → reductie vetabsorptie

DUS vet dat je eet: in darm niet geknipt → rechtstreeks naar stoelgang → vet w niet

opgenomen!

Ongewenste effecten

Evt daling absorptie vet-oplosbare vitaminen

Intestinale nevenwerkingen: vetdiarree, GI-last

o Liraglutide (Saxenda®)

Werking: glucagon-like peptide-1

Vertraagt maaglediging

Versterkt verzadigingsgevoel

Ongewenste effecten

Nauseau

Pancreatitis

Momenteel: enkel orlistat en liraglutide erkend voor de langdurige behandeling van obesitas

o Niet aangeraden

Magistrale bereidingen die meerdere geneesmiddelen associëren

Fytotherapie (problemen als terminale NI en kankers van urinewegen gerapporteerd)

o Mucilaginosa

Werking

Anorexigeen effect door zwelling in maag

Verhoogd verzadigingsgevoel

Slechts beperkt effect op gewichtscurve → doeltreffendheid niet bewezen

o Mysimba® (naloxone/bupropion)

Niet op Belgische markt

Psychofarmaca (naloxone, anti-opioid): medicatie die zorgen dat je andere

voedselkeuzes maakt

MAAR: eet- en genots-centrum liggen dicht bij elkaar → verhoogd risico op depressie,

zelfmoord, …

Daarom nu extra bupropion toegevoegd = anti-depressivum

Prof vindt dit geen goede oplossing

7. Heelkunde

Heelkunde bij obesitas = uitzonderlijke maatregel

o MAAR door opmars obesitas en ernstige gevolgen: steeds meer mensen in aanmerking

Steeds risico’s operatie afwegen tav risico’s persisterende morbide obesitas

o Doel: definitieve oplossing

Succes niet gegarandeerd (zelfs bij beste selectie, uitvoering en opvolging) op gebied van

o Doeltreffendheid

Gewichtsverlies

Verbetering van comorbiditeiten en verbonden risicofactoren

o Veiligheid: afwezigheid van vroegtijdige en laattijdige verwikkelingen

Heelkundige methoden

o Opdeling in 2 grote strategieën

Ingrepen die leiden tot malabsorptie: gebruik diverse derivatietechnieken → reductie

intestinale absorptie-oppervlakte

Ingrepen die maagvolume reduceren → verplichten zo voedselinname te verminderen

en te fractioneren

o Gebruikte technieken

Bilio-pancreatische en jejuno-ileale derivatietechnieken

Niet aanbevolen (tenzij in uitzonderlijke gevallen)

Leiden tot frequente en ernstige verwikkelingen

Gastroplastie

Eén vd meest toegepaste technieken: in Europa (ook Be)


14 | P a g i n a

Kan laparoscopisch uitgevoerd w

2 mogelijkheden

Verticale hechting/gastroplastie (ervaring grootste)

Aanpasbare maagband → voordelen

Igv problemen: makkelijk omkeerbaar

Diameter aanpassen na ingreep mogelijk

Eerst brede opening om aanpassing te verbeteren → daarna progressieve

vernauwing voor gewichtsverlies

Verbreden als te frequent braken

Maagderivatie = bypass dmv Roux en Y-lis

Eén vd meest gebruikte technieken: in VS meest toegepast

Zwaardere heelkundige ingreep

Voordelen

Groter gewichtsverlies

Minder interferentie met eetgedrag

Minder ongewenste effecten (reflux en braken)

o Al deze technieken: aanzienlijk en langdurig gewichtsverlies met aanvaardbare peri-

operatieve en langetermijn morbiditeit en mortaliteit

o Keuze techniek beïnvloed door

Mate obesitas

Ernst comorbiditeiten (voorkeur voor maagbypass)

Voedingsgedrag (zoetekauwen bij voorkeur maagbypass)

Economische overwegingen (prijs van aanpasbare maagband)

Ervaring chirurgisch team

Doeltreffendheid en veiligheid: afhankelijk van

o Soort chirurgie

o Ervaring chirurg

o Comorbiditeit patiënt

Gewichtsverlies

o Maximaal in 1e 6 maanden → daarna vertraging

o Na 12 maanden: 30-tal kg

o Op lange termijn

Stabilisatie gewicht (gewoonlijk zeker overgewicht)

Of terug trage toename

Langetermijnresultaten

o Nog beperkt

o Hoopgevende effecten op voorkomen en omkeren van comorbiditeit

Verwikkelingen

o Korte termijn: minder frequent bij teams die in domein ervaren zijn

Peri-operatieve mortaliteit

< 1% bij jonge mensen zonder comorbiditeiten en BMI <50 kg/m2

2 – 4% bij BMI > 60 kg/m2 met comorbiditeiten (DM, arteriële hypertensie, cardio-

respiratoire decompensatie)

Heelkundige verwikkelingen (< 10% vd ptn)

Loslaten van suturen

Subfrenische abcessen

Milttrauma

Longembolie

Wandinfecties

Inflammatoire stenose vd opening

o Laattijdige verwikkelingen → dringt aandachtige en intensieve opvolging van obese ptn na

bariatrische heelkunde op

Kunnen veroorzaakt zijn door

Laparotomie: wandhernia

Massale vermagering


15 | P a g i n a

Cholelithiasis

Plastische problemen

Maagrestrictie

Refluxoesofagitis

Braken

Acute obstructie vd opening

Maagderivatie: dumpingsyndroom

Malnutritie/malabsorptie → tekorten aan minerale zouten (vnl ijzer en vitamines)

Tekorten kunnen uitzonderlijk aanleiding geven tot neurologische stoornissen tgv

gebrek aan vitamine B

Belangrijkste verwikkeling: risico opnieuw bij te komen, langere tijd na ingreep

Kan vss redenen hebben

Reëxpansie van de bovenste maagzak

Loslaten van hechtingen

Veranderd eetgedrag

…


16 | P a g i n a

Lipidenstoornissen

Klinisch belang van stoornissen vh lipidentransport

Grotendeels rol die lipoproteïnen spelen bij atherogenese

Duidelijke stijging vd triglyceriden zorgt voor sterk verhoogd risico op pancreatitis

Karakteriseren vd dyslipidemie: belangrijk voor selectie vd juiste therapie

Overzicht van het lipidentransport

1. Plasma-lipoproteïnen

Vetten/lipiden: onoplosbaar in water

o W gekoppeld aan eiwitten voor transport

VVZ w gebonden aan circulerend albumine

Is geen eindeloze oplossing: in tijden van overvloed raakt systeem overbelast

Dan afzetting vetten in vaatwand

o Overige vetten getransporteerd in bolvormige lipoproteïnen complexen waarvan kern

hydrofobe lipiden bevat

Belangrijkste lipoproteïnen

o Exogeen lipidenmetabolisme = transport lipiden die toekomen via dieet

Chylomicronen (CM)

Rijk aan triglyceriden

Oorsprong: darm

Bevatten ApoB48 en ApoE!!

Functie: transport triglyceriden die toekomen via dieet (in maag-darmkanaal

opgenomen vetten)

Chylomicron komt via ductus thoracicus in bloedbaan terecht

Geeft VVZ af aan perifere weefsels (oa vetweefsel en spieren) → dan als CM-

remnant naar lever


17 | P a g i n a

o Endogeen lipidenmetabolisme

VLDL

Samenstelling

Vnl triglyceriden, cholesterol

Beetje fosfolipiden

Oorsprong

Lever

Aanmaak VLDL-partikels is reguleerbaar: lever maakt meer partikels igv rijk

aan vet en triglyceriden

VLDL is ook ApoB-gebonden!

Darm

Functie: transport hepatische triglyceriden

VLDL geeft langzaam TG af (zoals CM ook doet) → relatieve toename cholesterol in

partikel

LDL

Vnl cholesterol

Oorsprong: product van VLDL metabolisme

Functie: levert cholesterol aan cellen

Perifere weefsels: LDL-receptor

In perifere weefsels: nieuwe synthese van vrij cholesterol uit cholesterylesters

HDL

Vnl proteïnen

ApoA-gekoppelde proteïnen (!!!): halen vet op uit perifere weefsels → brengen het

terug naar lever

Functie: voert omgekeerd transport cholesterol uit

Is dynamisch gegeven!: alle partikels wisselen onderling veel met elkaar uit

o Dus Apo-gekoppelde proteïnen

Stijging ApoB-gekoppelde proteïnen = gevaar op meer afzetting vet in periferie

Stijging ApoA-gekoppelde proteïnen = meer vetopname uit periferie → naar lever

Belangrijkste lipiden in kernen

o Cholesterolesters

Relatieve concentratie cholesterolesters neemt toe in kern vd restanten (‘remnants’) vd

lipoproteïnen want staan hun triglyceriden af

Vnl in kern van

LDL

HDL

o Triglyceriden

Vnl in kern van

CM

VLDL partikels

Rond kern: monolaag

o Bestaat uit

Amfifiele fosfolipiden


18 | P a g i n a

Vrij cholesterol

o Aan oppervlak van monolaag: apoproteïnen

Apoproteïnen: niet-covalent gebonden aan lipiden

2. Metabolisme vd lipoproteïnen

VVZ: vrijgegeven uit triglyceriden van CM en VLDL aan perifere weefsels door hydrolyse door

lipoproteïne lipase (LPL) systeem

o LPL: gebonden aan capillaire endotheel van hart-, spier-, vet- en borstweefsel

o Rol insuline in vetweefsels!: activiteit LPL gestimuleerd door insuline

Hierdoor stockage vd TG uit circulerende lipoproteïnen

Bij vasten of diabetische ketoacidose (lage insulinespiegels): LPL activiteit vermindert →

voorkomt stockage van vetten

Uiteindelijk verliezen VLDL en CM triglyceriden uit hun kern

o Hierdoor afname van diameter vd partikels

o Lipiden vh oppervlak en C-apoproteïnen w getransfereerd naar HDL

o Wat overblijft: restanten die apoB en apoE bevatten en weinig apoC

ApoE = ligand voor remnant (overblijfselen van chylomicronen)

Specifieke interactie tss apoE en LDL-receptor controleert verwijdering van ApoE rijke

lipoproteïnen (VLDL, CM remnants, IDL, HDL-1)

Dus vnl lipoproteïnen die rijk zijn aan TG

Betrokken in 3 grote pathways

Opname van dieet-cholesterol van chylomicronen door lever

Hergebruik van lever-afkomstige cholesterol van VLDL door lever

Transport van cholesterol gedragen in HDL-A van perifere cellen naar lever

Link ApoE polymorfisme en atherosclerose: eerst in 1975 in ptn met familiale type

III hyperlipoproteïnemie → deficiëntie in verwijdering van Apo E lipoproteïnen

Andere namen: brede β-ziekte, familiale dysbetalipoproteïnemie

Stijging in chylomicronen en VLDL remnants resulteert in brede β-band op

elektroforese

Klinische gevolgen

Hypercholesterolemie

Xanthomen

Atherosclerose

ApoE: gecodeerd op lange arm van chromosoom 19 → glycoproteïne van 299 AZ’en

Er zijn 3 ApoE-isovormen!

2 puntmutaties in exon 4 vh apo E gen telt voor 3 gemeenschappelijke allelen E2,

E3 en E4 → coderen voor 3 gemeenschappelijke apo E isovormen

Apo E3 bevat cysteine op 112 en arginine op 158

Is predominante isovorm in alle populaties

Apo E2 bevat cysteine op beide posities

Duidelijk deficiënt vermogen om te binden aan LDL receptoren (< 2% van

apo E3)


19 | P a g i n a

ApoE2/E2 = verminderde affiniteit voor remnants → verminderde klaring

van chylomicronen

Op zich GUNSTIGE situatie (want chylomicronen zijn CV niet slecht):

minder opname TG uit voeding → meer circulerende CM (stoort op zich

niet) → LDL receptor w opgereguleerd (want lever denkt vetarm te zijn)

DUS meer klaring LDL uit bloedbaan! → zijn CV beschermd

MAAR als ze te vetrijk eten: overloop van CM want kunnen ApoE niet

opreguleren → overmaat van TG

Dus behandelen met verbeterd dieet (want is CM probleem)

Apo E4 bevat arginine op beide posities

ApoE4/E4: verhoogde affiniteit voor CM → lever shockvol met vet → reactie:

LDL-receptor downregulatie → minder opname LDL uit circulatie

Hebben hoog circulerend LDL → verhoogd CV risico

Kan je niet goed behandelen met dieet → andere manieren bv. statines

Er zijn 6 mogelijke fenotypes in menselijke populatie

Homozygoten (E3/E3, E2/E2 en E4/E4)

Meeste mensen: ApoE3/E3

Heterozygoten (E2/E3, E2/E4 en E3/E4)

Effect van polymorfisme van ApoE op behandeling dyslipidemie

Theoretisch: verschillende respons aan behandeling met HMG-CoA-reductase

inhibitoren

Gestegen cholesterolinhoud in hepatocyt bij ApoE4 → downregulatie van HMG-

CoA-reductase

Gedaalde cholesterolinhoud in hepatocyt bij ApoE2-genotype → upregulatie

van HMG-CoA-reductase

In praktijk: ApoE-polymorfisme beïnvloedt therapiekeuze niet echt

ApoE en ziekte van Alzheimer (AD)

60 – 70% vd AD-gevallen zijn gelinkt aan ApoE4-genotype

Probleem is dat er eigenlijk geen therapie voor is

DUS ApoE4-allel = ‘slecht genotype’: zowel cardiovasculair als neurologisch

ApoE2 → ‘goed genotype’: zowel cardiovasculair als neurologisch

Beter begrip van hoe ApoE-isovorm verschillen modificeert kan ontwikkeling latere

behandelingen helpen

o Restanten van CM

Opgenomen via hoge-affiniteit receptoren door lever

LDL-receptoren (B-100:E)

LDL receptor-related protein 1 (LRP1))

Endocytose vereist aanwezigheid van apo E-3 en E-4

Lipiden w opgenomen in hepatische pool en apoB-48 w afgebroken

Cholesterol van restanten van CM: oefent feedback uit op cholesterolbiosynthese in lever

o Restanten van VLDL

Ook deels opgenomen in lever via apo B-100:E receptoren → dan afgebroken

Restanten die niet hepatisch w geklaard: w omgezet naar LDL-partikels

Klaring van VLDL via lever is dus determinerend voor productie van circulerend LDL

Vorming LDL gebeurt door verwijderen vd TG uit de kern door hepatische lipase

Gefaciliteerd door apoE

LDL bevat cholesterolesters in kern en behouden apoB-100

In normale omstandigheden: overgrote deel van VLDL omgezet in LDL

HDL apoproteïnen

o Geproduceerd in lever en darm

o Overtollig cholesterol en fosfolipiden vd monolaag van VLDL en CM w getransfereerd naar

HDL wanneer partikelgrootte van VLDL en CM afneemt door hydrolyse vd TG

o Door LCAT enzyme: cholesterol omgezet naar cholesterolester in HDL partikels

o Functie

HDL is carrier voor apoC dat het uitwisselt met VLDL en CM


20 | P a g i n a

Zorgt voor centripetaal transport van cholesterol van perifere weefsels terug naar lever

o In lever: opgenomen via scavenger receptor, class B, type 1 (SR-BI)

o Groot deel van cholesterolesters van HDL w uitgewisseld naar LDL en triglyceridenrijke

lipoproteïnen door cholesteryl ester transfer proteïnen (CETP)

Stoornissen vh lipidentransport

1. Hypertriglyceridemie

Epidemiologische gegevens ondersteunen atherogene eigenschappen VLDL en zijn restanten

Oorzaken

o Meestal: te veel aanbod (exogeen of endogeen)

Gemiddelde pt: dikke pt die te veel vet heeft, te hoge CM + evt ook nog alcohol want

dan produceert lever meer VLDL (alcohol is vrije energie)

Behandeling: dieet

o Andere oorzaken

Deficiëntie van LPL of zijn cofactor

Familiaal gecombineerd hyperlipemie

1 – 2% vd populatie

Overproductie van VLDL/LDL

Familiale dysbetalipoproteinemie

Stoornis in lipidentransport die normaal CV beschermt

Maar bij overaanbod aan CM (uit voeding): afwijkingen!

Voornaamste bekommernis bij te hoge TG: pancreatitis

o W veroorzaakt vanaf TG > 1000 mg/dL

LPL-activiteit is gesatureerd bij TG-waarden van 800 – 1000 mg/dL → directe sterke

toename bij bijkomend aanbod aan TG

o Pancreas gaat over tot vertering vd vetten id bloedbaan: bedoeling is vetten te verdelen in

maag-darmkanaal en niet bloedbaan

o Pancreatitis heeft zeer hoge mortaliteit > 10% (zelfs bij jonge mensen)

Bv. casus: meisje 24 jaar, BMI 19, TG 3000 mg/dL

o Eerst nakijken of het wel nuchtere bloedname is! (anders prostprandiale meting = normaal

dat dit hoog is)

o Dit was pt met LPL-deficiëntie

o R/ Glybera

Behandeling: zie verder

2. Hypercholesterolemie

Hypercholesterolemie: oorzaak van premature CVD

Onderscheid

o Familiale hypercholesterolemie

1/500

Oorzaak: LDL-receptor of apo-B mutatie

Autosomaal dominant overgeërfd

Pt die heterozygote deficiëntie hebben van LDL-receptor!!

Igv homozygoot: bijna altijd dodelijk < 1j

Gevolg: geïsoleerde stijging LDL

Heel hoog circulerend LDL owv verminderde affiniteit vd receptor

Specifiek bevragen bij jonge mensen want moeten behandeld w onafhankelijk van risico!

Behandeling

Statines vanaf 6 j bij hoge LDL-waarden

Ook dieet maar slechts beperkt effect

o Familiaal gecombineerde hyperlipidemie

1 – 2% vd bevolking

VLDL-overproductie

Gevolg: gecombineerde hyperlipidemie


21 | P a g i n a

Behandeling: dieet

o LP(A) hyperlipoproteïnemie

Voornaamste doel behandeling: atherogene eigenschappen van vnl LDL voorkomen

3. Secundaire dyslipidemie

Meest frequent

Terug te vinden bij ptn met

o DM

o Uremie

o HIV

o Corticosteroïden exces

o Exogene oestrogeeninname

o Alcoholgebruik

o NASH

o Nefrose

o Acromegalie

o Hypothyroïdie

o Immuunglobuline-lipoproteïne complex afwijkingen (bv. multipel myeloom)

Klinische gevolgen van dyslipidemie

Pathologie van CVD

o Meest voorkomende oorzaak = atherosclerosis

Probleem van lipiden: als te veel circulatie in bloedbaan → afzetting vetten in vaatwand

o Trage progessieve ziekte die start in kindertijd → ontwikkelt over decennia

o ‘Response to inury’ hypothese: stelt dat atherosclerose geïnitieerd is door beschadiging

aan/stimulatie van endotheel

o Komt vnl tot uiting in perifere circulaties!

Als je idee wil hebben vh CV risico: screenen van

Bloedvaten van hersenen (want terminale vascularisatie)

Coronairen (ook terminale vorm van vascularisatie)

Perifeer arterieel lijden (bv. thv voet bij diabetes)

Vnl hartinfarcten en beroerten bij atherosclerose!

Atherosclerose

o Normale vorm: endotheel heeft vss fysiologische functies die ontwikkeling van

atherosclerose vertragen

o Igv beschadiging endotheel: er gaan functies verloren

o Factoren die bijdragen aan letsel

Hypercholesterolemie (vnl geoxideerd LDL)

Hyperhomocystinemie

Immunologische factoren

Toxines

Virussen

Diabetes

Hypertensie

Roken

…

o Progressie van atherosclerose kan vertraagd worden en zelfs regressie

o Verloopt via reeks pathologische stadia: vorming van

Fatty streaks

Vroegst zichtbare aantasting

Bestaat vnl uit cholesterol geladen macrofagen = foam cells

Arteries kunnen niet expanderen als hart slaagt (elke slag stijgt BD) → verdere

beschadiging aan arteriewanden

Gevorderde laesies

Vergroten, verkalken, ‘rapture’ van fibrotische cap


22 | P a g i n a

Trombus

Klonters vormen sneller dan dat ze oplossen

Meer vernauwing

Losbreken (embolie)

Volledige obstructie van arteries → MI, beroerte

Samenvattende afbeeldingen

Cardiovasculair risico

o Belang om CV-risico te weten: je behandelt pt enkel als je CV-risico kan verlagen

Nooit behandeling lipidenprofiel op zich

o Framingham Heart Study

Prospectieve studie die risicofactoren heeft aangetoond op het ontwikkelen van een

cardiovasculair incident

Leeftijd

Geslacht

Familiale voorgeschiedenis

Genetisch

Post-menopauzaal

Reeds doorgemaakte CV episodes

…

Aangetoond dat geïsoleerde aanpak geen nut heeft: bij > 2 risicofactoren duidelijk veel

hoger risico op event → alle factoren aanpakken zover mogelijk

Risicofactoren voor CHD

o Niet-modifieerbare factoren

Leeftijd en geslacht

Man > 45 j

Vrouw > 55 j (postmenopauzaal)

Familiale voorgeschiedenis

Persoonlijke geschiedenis van CHD

Gendefecten bv. familiale hypercholesterolemie, polygenische stoornissen, …

Geslacht: hoger risico bij

Man

Postmenopauzale vrouwen

o Majeure modifieerbare factoren (zijn die wat je gaat behandelen voor daling CV-risico)

Hypertensie

Dislipidemie

Totaal cholesterol

LDL-c

Maar als LDL-c laag is: HDL-c daling voorspelt CHD risico!


23 | P a g i n a

Ook triglyceriden op zich: verhoging relatief risico op CV ziekten

Roken

Sedentaire levensstijl

DM / metabool syndroom

DM = verdubbeling risico op CV ziekten!

Obesitas (vooral abdominaal)

Atherogeen dieet

Cardiovasculair risico berekenen

o Mbv. SCORE-kaart

SCORE-kaarten: % kans van pt om binnen dit en 10 jaar CV event te doen

Men begint pas met berekenen dee scores vanaf leeftijd 48 jaar (owv laag risico

voordien)

Parameters

Geslacht

Roken

Systolische BD

Leeftijd

Totaal cholesterol

Ook vermenigvuldiging ahv andere factoren bv. HDL-c, familiale voorgeschiedenis,

triglyceriden, …

Belang berekening: terugbetaling (maar ook aanvaardbare NNT en NNH) er pas is vanaf

risico van 5%

Hoog risico: vanaf 10%

Problemen bij SCORE

Niet zo veelzeggend bij jongere mensen (bv. CV risico op 10 jaar zegt niet veel)

Je bevoordeelt ptn die roken bij terugbetaling → staat steeds meer ter discussie

SCORE kaarten mogen enkel gebruikt w bij ptn die geen heel hoog risico hebben

Bv. pte 47j, rookt, forse familiale VG (vader overleden op 45 j na herseninfarct)

TC 227, LDL 160, HDL 50, TG 180 mg/dL

KO 27 kg/m², BD 174/100

GEEN terugbetaling

Want < 48 jaar

Wel zeggen dat ze best kan stoppen met roken want halveert ongeveer risico

Stel zelfde pt maar van 57 jaar: moet behandeld w

SCORE-kaart: risico van 5%

Uiteindelijk 10,2% want owv familiaal antecedent x1,7 en owv HDL x1,2

o Heel hoog risico

Vastgestelde CVD door invasieve of niet-invasieve testen (bv. coronaire angiografie,

nucleaire beelvorming, stress echocardio, carotisplaque bij echo), voorafgaand myocard


24 | P a g i n a

infact, acuut coronair syndroom, coronaire revascularisatie (PCI, CABG) en andere

arteriële revascularisatie procedures, ischemische stroke, perifere arterie ziekte

DM 1 of 2 met ≥ 1 andere CV risicofactoren en/of target orgaan schade

Bv. micro-albuminurie: 30 – 300 mg/24u

Ernstige chronische nierziekte (CKD)= eGFR < 30 mL/min/1,73m2

Berekende SCORE > 10%

o Hoog risico

1 duidelijk verhoogde risicofactor bv. familiale dyslipidemie, ernstige hypertensie

DM 1 of 2 maar zonder CV risicofactoren of target orgaan schade

Matige chronische nierziekte (eGFR 30 – 59 mL/min/1.73m2)

Berekende SCORE van > 5% maar < 10%

o Matig risico: SCORE 1 – 5%

o Laag risico: SCORE < 1%

Behandeling van hyperlipidemie

Behandeling hoge triglyceriden

o Vnl dieet

Beperken van vetinname tot 30% vd totale E-behoefte

Totale vetinname: positief geassocieerd met CHD, obesitas

Erg lage vetdiëten (< 15% E) waarin vet w vervangen door koolhydraten (> 60% E):

ook niet zo heel goed owv toename atherogene lipoproteïnen

Shift naar onverzadigde vetten ipv verzadigde vetten

MUFA = mono-onverzadigde vetzuren → onduidelijke evidentie

Negatief geassocieerd met CV ziekten: minder MUFA voeding → meer CVD

Dus vetten in voeding omzetten in MUFA

Maar niet plots veel meer vetten gaan innemen want dat is ook niet goed

Mediterraans dieet

Veel vetten (> 40% vd E-behoefte): vnl olijfolie

Geassocieerd met lagere incidentie van CHD

PUFA = poly-onverzadigde vetzuren

Omega-6 vetzuren → onduidelijke evidentie

Negatief geassocieerd met CHD

Daling totaal cholesterol, LDL-c en TG

Omega-6 vetzuren → wel duidelijke evidentie

Hoge n-3 LCPUFA-inhoud: ‘wat zee voorziet’ (walvis, zeehond, zeevissen en

zeevogels)

Maar wederom: geen absolute substitutie doen want toename totale vetinname

geeft ook meer CVD

Alcoholinname beperken

o Ev fibraat starten (doel TG < 500 mg/dL)

Bij TG > 1000 mg/dL: absoluut indicatie tot starten van fibraat

Maar owv sterk fluctuerende waarden TG: raadzaam al > 500 mg/dL

o Statine ook aangeraden bij starten van behandeling van forse hypertriglyceridemie

Want precursor-product relatie tss VLDL en LDL → vaak β-shift als hypertriglyceridemie

afneemt: stijging van LDL

Behandeling gecombineerde hyperlipidemie of hypercholesterolemie

o Voornaamste doel: daling vh LDL-c


25 | P a g i n a

Zo cardiovasculair risico beperken

Vss studies: daling cholesterol → altijd daling events

o HyperLDL en totaal cholesterol antwoorden veel minder aan dieet dan hyperTG

o Belangrijk: niet enkel medicamenteus behandelen

Dus totale cardiovasculaire risico in kaart brengen alvorens farmacotherapie

Uitzondering hierop: familiale hypercholesterolemieptn: enkel dmv medicamenteuze

therapie bereikt men aanvaardbare LDL-c waarden

Medicatie

o Statines (HMG-CoA reductase inhibitoren) = eerste keuze

HMG-CoA-reductase inhibitie → minder aanmaak van cholesterol in lever → vnste effect:

LDL-receptoren upregulatie owv minder cholesterol in lever

Daling LDL-c: meeste bij laagste dosis

Bv. van 190 mg/dL → 160 mg/dL

Maar bij alle verdere verdubbelingen vd dosis: maar heel weinig bijkomend effect!

(dus je gaat er wsl niet geraken met statines alleen)

o Ezetimibe

Bij intolerantie voor statines of onvoldoende effect

Heeft synergistisch effect met statines!

Slechts heel weinig nevenwerkingen

Remt cholesterol opnamen thv enterocyten (brush border) → preventie en reductie

aflevering cholesterol aan lever

Reductie in hepatisch cholesterol → stijging opklaring van cholesterol uit bloed

Sinds 2012: daling CV risico bewezen voor combinatietherapie! (niet monotherapie)

Monotherapie kan evt wel als ptn statines niet verdragen bv. owv spierpijn

o Nieuwe therapieën

Apo B antisense oligonucleotiden (niet kennen, zijn mislukt)

Idee was iets te maken tegen transcriptie van ApoB maar gaven leververvetting

PCSK-9 inhibitoren (alirocumab, evolocumab)


26 | P a g i n a

Momenteel nog geen bewijs dat deze ook effectief cardiovasculaire morbiditeit en

mortaliteit doen dalen

Dit is wel wss gezien sterke daling van LDL-c

Werking

LDL-receptoren w gesynthetiseerd en uitgedrukt op celoppervlak v hepatocyten

LDL-receptoren zijn cruciaal voor verwijdering van LDL uit circulatie

Expressie LDL-receptoren is onderworpen aan feedbackregulatie: circulerend

LDL is omgekeerd evenredig met totale expressie LDL-receptoren

Dus LDL bindt aan LDL-R op hepatocytenoppervlak → samen cel binnen via

endocytose

In afwezigheid van PCSK9: LDL-R dissocieert van LDL → gaat terug naar

celoppervlak (recyclage)

LDL-c w gedegradeerd in lysosoom → proteïnen en lipidecomponenten

Receptor herhaalt 10-minuten cyclus 100 keren tijdens zijn 20-u lifespan

Maar als PCSK9 bindt aan LDL-R: LDL-partikel en LDL-R worden beiden

getarget voor lysosomale degradatie

LDL-R w gedegradeerd en recycleert niet terug naar celoppervlak

DUS: PCSK9 = natuurlijke inhibitor van LDL-receptor!

Daarom nu antilichamen tegen PCSK9 gemaakt

PCSK9-mutaties

Ptn met gain of function van PCSK9: minder LDL-R → hoger circulerend LDL →

hoog risico op atherosclerose en coronaire hartziekte (CHD)

Ptn met downregulatie van PCSK9 hebben lager CV-risico

Voordeel: slechts weinig nevenwerkingen

Nadeel: zijn antilichamen dus kan niet PO → 1x per 1 – 2 maanden inspuiten

Opmerking: TE laag LDL is ook niet goed want cholesterol naar periferie ook wel

nodig

Celmembranen hebben dit nodig

Cholesterol = precursor van steroïdhormonen bv. corticosterol

DUS niet < 20 mg/dL LDL gaan want anders risico op bijnierschorsdeficiëntie

→ mogelijk dodelijk

Synergistisch effect met statines

Want statines geven aanleiding tot

PCSK9 verhoging

Meer vetopname in voeding owv minder endogene opname

DUS door statine + PCSK9-inhibitie kom je aan hele hoge dalingen van LDL!!

MTP-inhibitoren


27 | P a g i n a

Diabetes mellitus

Definitie

Historisch en letterlijk: “overmatig verlies van suiker (glucose) via urine”

o Volksmond: ‘suikerziekte’

o Oorspronkelijke naam komt van oude Egyptenaren: diagnose diabetes door zoete urine

Correcter: syndroom gekenmerkt door

o Hyperglycemie = verhoging glucosegehalte (glycemie) vh bloed

Al dan niet geassocieerd met glucosurie

o Met geassocieerde veranderingen in metabolisme van eiwitten en vetten

o Veroorzaakt door relatief of absoluut tekort aan insuline of aan zijn cellulaire werking

Indeling

‘Syndroom’: betekent dat er meerdere vormen van diabetes zijn

o Verschillende oorzaken

o Vnl multipele gemeenschappelijke biochemische of klinische gevolgen

Glucosehomeostase van bloed

o Vitaal voor juiste energievoorziening van alle weefsels → dus voor globale overleving

o Bij diabetes: insuline te kort of doet werk niet

Op die manier kunnen doelorganen (spieren, vetten, lever, …) geen suikers opnemen →

glucosehomeostase verstoord

Opgelet: hersenen zijn geen doelorgaan voor opname glucose mbv. insuline!

o MAAR insuline ook belangrijk voor eiwitmetabolisme en vetmetabolisme

TG in bloed kan geknipt w in vrije vetzuren en opgenomen w in adipocyten

Weefsellipase w onderdrukt door insuline

Indeling

o Diabetes mellitus

Glycemie duidelijk verhoogd

Ongeacht oorzaak

o Gestoorde glycemie

Glycemie hoger dan normale grenzen

Maar onvoldoende voor diagnose diabetes

o Gestoorde glucosetolerantie / Impaired Glucose Tolerance (IGT)

Storing in glucosegehalte na orale glucosetolerantietest (OGTT)

2u na OGTT: > 140 maar < 200 mg/dL

Voorspelt verhoogd risico op diabetes en cardiovasculair lijden

Groep staat kort bij ontwikkelen van diabetes: conversie rond 7,5%/jaar

Ook typisch diabetesrisicoprofiel op ontwikkelen van diabetesverwikkelingen

Verdubbeling macroangiopathie-risico (atheromatose)

Sterk gestegen microangiopathie-risico (volgens NHANES III studie)

NHANES III studie vd VS: 1000’en mensen ondervragen naar

voedingsgewoonten, gezondheid, … en aantal zaken meten

Oogfunduscopie: voor opsporing retinopathie (specifiek gevolg van DM)

Conclusie: boven bepaalde waarde glycemie → sterke stijging prevalentie

van retinopathie


28 | P a g i n a

o Impaired Fasting Glucose (IFG)

Verhoging nuchtere glycemie: FPG > 100 maar < 126 mg/dL

Risicoprofiel nog onbekend (zeker niet hetzelfde als bij IGT)

Voorspelt verhoogd risico op diabetes en verwikkelingen (micro- en macrovasculair)

Maar kans op evolutie naar echte diabetes: duidelijk kleiner dan bij IGT

o ‘Echte’ diabetes mellitus

Ingedeeld volgens etiologie en/of insulineresistentie of insulinedeficiëntie in 4 grote

groepen

Type 1 diabetes mellitus (DM1)

β-celdestructie (produceren insuline)

Meestal immuungemedieerd: auto-immune destructie

Uitzonderlijk niet van immunologische oorsprong → van onbekende oorsprong

(idiopathisch)

Uiteindelijk evolutie naar absolute insulinedeficiëntie

Dus voor onmiddellijke overleving w ptn insuline-afhankelijk (‘insuline-

dependente diabetes mellitus’)

Type 2 diabetes mellitus (DM2)

Insulineresistentie met variabele residuele insulinesecretie

Relatieve bijdrage van insulineresistentie en deficiënte insulinesecretie kan

zeer sterk variëren

Meestal veralgemeende of minstens viscerale obesitas

Niet onm afhankelijk van insulinetoediening

(vroeger: ‘niet-insulinedependente diabetes’)

Andere specifieke vormen (secundaire diabetes)

Zeer uiteenlopende etiologieën

Moleculaire defecten

Genetische defecten van β-cel bv. glucokinase defect

Genetische afwijkingen vd insulinewerking

Zwangerschapsdiabetes

Ziekte van exocriene pancreas bv. pancreatitis

Endocriene afwijkingen bv. acromegalie

Drug-induced bv. glucocorticoïden, diazoxide, β-blokkers, thiazide

Infecties bv. congenitale rubella

Specifieke immunologische afwijkingen bv. anti-insuline (receptor)

antilichamen

Andere genetische syndromen bv. Down, Klinefelter, Turner, Prader Willy

…

Minder frequent dan DM1 of 2

Tonen aan dat glucosehomeostase door zeer verscheidene mechanismen kan w

verstoord

Zwangerschapsdiabetes (gestational diabetes)

Opmerking: kan gezien worden als secundaire diabetes maar hier apart vermeld

5 – 25% van alle zwangere vrouwen

Criteria

Vóór zws: geen diabetespatiënt

Verhoogde nuchtere of postprandiale glycemie

Gediagnosticeerd in 2e of 3e trimester vd zws

Na uitsluiting andere vormen diabetes

Afwijkende glycemie meestal vanaf 20 weken zws

Verdwijnt (tijdelijk) opnieuw na bevalling

Consequenties

30 – 50% krijgt later DM2

Verhoogd risico op zws-hypertensie

Ongunstige gevolgen voor foetale ontwikkeling

Macrosomie


29 | P a g i n a

Neonatale morbiditeit (long, lever, …)

GEEN verhoogde perinatale mortaliteit

Tenzij igv niet gekende vooraf bestaande vorm van diabetes die pas in zws

w vastgesteld

Screeningsstrategie

Veel discussie

Vlaanderen: glucose challenge test (GCT)

50g glucose belasting bij niet nuchtere vrouw: abnormaal als plasma

glycemie >140 mg/dL na 1u

Als positief: via OGTT bevestigen

Meer en meer centra in België en Europa: 1-staps screeningsstrategie

Alle zwangeren tss 24-28 weken krijgen direct 2u 75g OGTT (geen

voorafgaande GCT)

Verstrengde criteria: 1 abnormale waarde = voldoende voor diagnose

Diagnose

1. Glycemiebepaling

Momenteel enkel enzymatische methoden → meten selectief glucose

Glycemie gemeten op gehemolyseerd volledig bloed levert 15% lagere waarden op dan

plasmabepalingen

o Omdat RBC lager intracellulair glucosegehalte hebben vergeleken met plasma

o Bij langdurige bewaring: glycemie daalt progressief door metabolisatie in RBC

Arteriële en capillaire glycemie is gemiddeld 15% hoger dan veneuze

o Door verbruik van glucose in perifere weefsels

o Vnl na maaltijd

Diagnose diabetes w gesteld in labo op intraveneus staal

o Niet op capillair staal

o Owv accuraatheid vd metingen door kleine capillaire home-blood glucose meters

Interpretatie: volgens tijdstip van bloedname

o Willekeurige glycemie > 200 mg/dL

Hoogstwaarschijnlijk diabetes

In afwezigheid symptomen: bepaling moet herhaald w op andere dag voor diagnose (en

start behandeling)

o Nuchtere glycemie > 126 mg/dL

Herhaaldelijk gemeten: wijst op diabetes

Nuchtere glycemie is normaal < 100 mg/dL

Dus marge tusen 100 – 126 mg/dL: impaired fasting glycemie

o OGTT (orale glucosetolerantietest)

Enkel als nuchtere/willekeurige glycemie niet tot diagnose heeft geleid

Soms wel om residuele insulinesecretie te testen voor verdere classificatie van

gekende diabetes

Is challengetest om te zien hoe veel insuline β-cellen nog kunnen maken + hoe

gevoelig weefsel is

Test duurt lang en is gestandaardiseerd → niet “gewoon bij huisarts”


30 | P a g i n a

Voorbereiding vd test is gestandardiseerd

Voeding (geen vasten of koolhydratenbeperking) en lichamelijke activiteit moeten

min 3 dagen voor test normaal zijn

Pt moet minstens 8, hoogstens 16 uur nuchter zijn in basale omstandigheden

Test moet ’s ochtends beginnen

Tijdens test: tt mag niet

Roken

Medicatie innemen

Lichamelijke activiteit verrichten

Ook glucosebelasting: gestandardiseerd

75 g aan volwassenen

Kinderen 1,75 g/kg met maximum van 75 g

Voor GD vaak 100 g glucose

Met strengere cut-off waarden

95 mg/dL nuchter

155 mg/dL na 2 uur

Laatste jaren in Be voor GD vaker 2-uur 75g OGTT

Toegediende suiker

Glucose, niet sucrose

Voldoende verdund (max 25 g/100mL)

Mag smaakstof bevatten

Moet in ong 5 minuten uitgedronken

Zerotijd begint bij drinken van suikeroplossing

Bloednames moeten gestandardiseerd zijn

Bloedwaarden genomen op 0 en 120 min

Soms ook waarden op 30, 60 en 180 min (in randgevallen betere beoordeling)

Vermijden van capillair en volledig bloed

Bepaling van insuline en/of C-peptide

Evt nuttig voor classificatie (insulineresistentie of insulinedeficiëntie)

Niet voor primaire diagnostiek van diabetes

Glucosemetingen mbv. teststrookjes (terecht gebruikt voor zelfcontrole bij diabetici):

onvoldoende accuraat voor diagnostiek tijdens OGTT

Diagnose DM

o Voor diagnose diabetes: vereist

Klassieke diabetesklachten (bv. polyurie, polydipsie, onverklaard gewichtsverlies) +

‘random’ glycemie > 200 mg/dL of nuchtere glycemie > 126 mg/dL

OF

Bij klachtenvrije pt: 2 afwijkende metingen op vss dagen

Itt wel symptomen: dan is 1 enkele afwijkende waarde voldoende voor diagnose

o Tabel (ADA criteria voor diagnose DM)

Normaal IGT IFG Diabetes

Normaal < 100 mg/dL < 126 mg/dL 100 – 126 mg/dL >126 mg/dL of 7 mmol/L

OGTT na 2u

< 140 mg/dL 140 – 200 mg/dL > 200 mg/dL of 11,1 mmol/L

HbA1c 4 – 6% >6,5%

Random >200 mg/dl

OGTT < 140 mg/dL: normaal

OGTT >200 mg/dL: diabetes

OGTT 140 – 200 mg/dL: Impaired glucose tolerance (IGT)

2. Glucosurie = aanwezigheid van glucose in urine

Is aanwijzing voor diabetes

Maar géén bewijs voor diabetes: kan ook voorkomen bij renale glucosurie of bij personen met

versnelde glucose-absorptie (bv. na maagoperatie)


31 | P a g i n a

3. Geglyceerd hemoglobine

Goede maatstaf voor chronische (hyper)glycemie

o Maar diagnostisch minder gevoelig

o Weerspiegelt vrij goed gemiddelde glycemie waarmee RBC in contact geweest is tijdens

zijn levensduur

Hoe meer glucose in plasma, hoe meer glucose gaat kleven aan hemoglobine

Waarom zorgen hierover? → omdat er symptomen maar ook chronische problemen zijn

die te maken hebben met glycatie van weefseleiwitten

Geglyceerd hemoglobine (HbA1c) = percentage hemoglobine dat via terminaal AZ met

glucosemolecules bezet is

o Percentage

4 – 6% bij gezonde personen (schommelt afh van bepalingstechniek labo)

Loopt proportioneel op met gemiddelde glycemie

Is parameter voor opvolging gemiddelde glycemieregeling bij diabetespatiënten

Bij DM1 en DM2: directe correlatie tussen verwikkelingen en HbA1c-concentratie

o Mogelijke interferenties in HbA1c- of minder specifieke A1-bepaling bestaan

Abnormale HbF of S

Inname van medicatie

Maar meeste discordanties tss HbA1c en zelfcontrole door pt wijzen op incorrecte

bepalingen van HbA1c

Verkeerd noteren

Verkeerd bepalen van glycemie door pt

Nut

o Vnl voor screening naar DM2 in grote populaties is deze meting waardevol

Waarden

HbA1c > 6,5%: diabetes waarschijnlijk

HbA1c < 6,5%: sluit diagnose nog niet uit

Maar in België niet terugbetaald bij niet-gekende diabetesptn

Extra info: p. 32 schuine tekst

o Tool voor opvolging glycemiecontrole

o Correlatie met verwikkelingen

4. Andere diagnostische testen

Ketonen

Auto-antistoffen

Insuline, C-peptide

Specifieke tests voor oorzaken van secundaire diabetes

Etiologie – Evolutie – Prognose

1. Type 1 diabetes mellitus

Etiologie

Erfelijke achtergrond

o Hoge concordantie bij eeneiïge tweelingen: 30 – 50%

Itt 3 – 5% bij tweeeiïge tweelingen

Westerse bevolking 0,3%

o Oorzaak vermoedelijk multigenetisch

o Sterkste relatie met klasse II HLA-genen gelegen in MHC-complex (majeure

histocompatibiliteitscomplex) op chromosoom 6

Klasse II HLA-antigenen: spelen rol in antigenpresentatie aan immuunsysteem → zou

‘de link’ kunnen zijn met auto-immune karakter vd ziekte

> 95% van alle blanke DM1-ptn: DR3- of DR4-haplotype

Vs 40% vd normale bevolking


32 | P a g i n a

Vnl verklaard door associatie met HLA DQ-genen: neutraal AZ op positie 57 vd DQ β-

keten en arginezuur op positie 52 vd DQ α-keten → ernstige verhoging risico op DM1

Opmerking: men test eerstegraadsverwanten (broer/zus, zoon/dochter, mama/papa)

op aanwezigheid MHC klasse II-types en op aanwezigheid bepaalde auto-antistoffen

Zo: voorspellen of iemand binnen 5 jaar DM1 gaat ontwikkelen met quasi zekerheid

o Meerdere andere regio’s: ook geassocieerd met optreden DM1

Ook belangrijk gen: insuline

Genoomproject heeft gezorgd voor grote progressie

Omgevingsfactoren: rol maar precieze rol is omstreden

o Virussen

Bv. Cocksackie B (oa in Scandinavië), bof, …

o Voedingsproducten

Bv. Koemelk toegediend op jonge leeftijd

Bv. nitrosamines

Bv. toxische producten zoals alloxaan, streptozotocine, …

o Aanwezigheid van antistoffen bij genetisch voorbeschikt persoon

Kan evolueren over meerdere jaren

Klinisch: totaal symptoomloos

Auto-immune β-celdestructie

o Talrijke argumenten om DM1 als T-celgemedieerde (auto)immuunziekte te beschouwen

Insulitis

Infiltratie vd eilandjes door mononucleaire ontstekingscellen

Gaat selectieve β-celdestructie vooraf en dus ook DM

Autoantistoffen tegen 1 of meerdere eilandjesantigenen

Frequent aanwezig voor, tijdens en na optreden van DM1

Bijvoorbeeld

Tegen insuline

Tegen cytoplasmatische antigenen bv. glutamaat decarboxylase (GAD)

Tegen membranaire β-celeiwitten

Bij eerstegraadsverwanten van DM1-patiënten: hoge titers antistoffen zijn indicatie

van verhoogd risico op DM1 binnen 10 jaar

Associatie met andere auto-immuunziekten (igv 1 auto-immuunaandoening: steeds

meer risico op andere auto-immuunaandoening) → voorbeelden

Auto-immune schildklieraandoening (Graves, Hashimoto)

Pernicieuze anemie

Ziekte van Addison

Vitiligo

Gunstige (transiënte) effecten van immuuntherapie

Er is analogie met auto-immune diermodellen van DM1

o Hoe w ze vernietigd?: speelt wsl zelf rol in eigen destructie!

Iets mis met β-cel (bv. virale infectie): maakt enkele β-cellen stuk → eiwitten hiervan

komen in omgeving terecht

Opname in macrofagen of dendritische cellen → antigenpresentatie via MHC klasse II

eiwitten (daarom genetische link want sommige eiwitten betere presentatie)

Effectorcellen, aanvallende cellen en regulatorcellen w gemaakt

Afweersysteem gaat T- en B-lymfocyten aanmaken → activatie macrofagen en

monocyten → rechtstreeks aanvallen β-cellen

Iedereen maakt cyclus mee maar normaal geen ontwikkeling DM1: enkel als je

auto-immuun afweersysteem hebt, ga je cellen allemaal stukmaken!

β-cel die kapot gaat: chemokines en cytokines → nog meer inflammatie → verergering

o Belang van te weten dat auto-immuun is: owv toegenomen kans op andere

orgaanspecifieke auto-immuunziekten bv. Graves, Hashimoto, Addison, …

Door progressieve β-celdestructie: progressief verlies van residuele insulinesecretie

o Deze w (tijdelijk) gecompenseerd door verhoogde insulinegevoeligheid → soms regresseert

zelfs auto-immune activiteit zonder evolutie naar klinisch ziektestadium


33 | P a g i n a

Combinatie van genetische en immunologische merkers: kan toelaten bij risicogroepen

ontstaan van diabetes vroegtijdig te ontdekken / voorspellen

o Beste genetische merker: familie van iemand met DM1 (hoop genen gemeenschappelijk)

o Immunologische merkers: bepaalde auto-antistoffen

Symptomen en evolutie

Acute diabetessymptomatologie

o Treedt op als hoeveelheid residuele β-cellen klein geworden → plotse metabole

decompensatie

Kan nav één of andere andere vorm van stress (bv. infectie)

Vroeger was dan maar 10% vd β-cellen over, tegenwoordig nog ong 20 – 25% vd β-

celmassa (omdat mensen diabetes beter kennen)

o Leeftijd

Meestal op jonge leeftijd (vnl puberteit)

Maar kan ook op middelbare of oudere leeftijd

‘LADA’: late-onset auto-immune diabetes

Door absoluut insulinetekort: volledige metabole ontregeling

o Glucoseproductie in lever blijft hoog (oa door gluconeogenese)

o Perifere glucose-opname neemt af

o Door deze 2 mechanismen: ontstaan hyperglycemie

Zal al snel maximale glucose-reabsorptie-capaciteit vd nier overtreffen → glucosurie

Osmotische diurese met geassocieerd verlies van water en mineralen → waterverlies

induceert

Nycturie

Polyurie

Dorstgevoel → secundaire polydipsie


34 | P a g i n a

Evt deshydratatie

Verlies van calorieën (door verlies van glucose in urine) → asthenie en vermagering

ondanks gewone eetlust

Glucosurie verhoogt kans op microbiële infecties (blaas, vagina, glans penis, …)

Door tekort aan insuline

o Vetafbraak (lipolyse) gestimuleerd en vetsynthese verminderd

o Ook afbraak circulerende lipoproteïnes kan vertragen → verhoging serum

lipidenconcentraties (vrije vetzuren, triglyceriden en cholesterol)

o Als insulineconcentratie lang te laag: zelfs ketogenese in lever

Ketonen w gemaakt om andere organen (oa hart) van alternatieve energie te voorzien

Ernstigste gevolg: keto-acidotisch coma

Want ketonen (oa β-hydroxyboterzuur) doen pH verzuren

Overlijden als hieraan niks gedaan w

Symptomen keto-acidose

Polyurie, dorst

Braken, abdominale pijn

Daling bewustzijn (10% coma)

Küssmaul ademen

Dit is hyperventilatie: om CO2 uit te stoten

BD normaal (cave hypotensie)

o Eiwitafbraak neemt toe en eiwitanabolisme neemt af

Vrijgekomen aminozuren: gebruikt in toegenomen gluconeogenese

Negatieve eiwitbalans: verklaart mee verhoogde vatbaarheid voor infecties bij diabetes

Algemene klachten zijn frequent aanwezig: moeheid

Zonder insulinetherapie

o DM1 over verloop van weken tot maanden naar ketoacidose

o Uiteindelijk dood

Na klinisch dramatisch begin: remissieperiode kan optreden (honeymoon)

o Vnl bij intensieve en snelle behandeling bij jonge personen

o Kan bedriegelijke hoop op blijvende genezing veroorzaken

o Er bestaan vss argumenten voor intensieve normalisatie vd glycemieafwijkingen van zodra

diagnose gesteld is → residuele insulinesecretie langer of beter vrijwaren

2. Type 2 diabetes mellitus

Etiologie

Oorzaak (net als bij DM1) sterk erfelijk bepaald

o 1-eiige tweelingen bijna steeds concordant

Juiste genlocaties nog onbekend voor klassieke vorm → wsl polygenetische overerving

o Bij oudere volwassene

o Meestal obees

o Oude benaming: maturity-onset diabetes

Duale aandoening

o Falende insulinesecretie in β-cellen in eilandjes van Langerhans = insulinedeficiëntie

Reden van verminderde insulinesecretie


35 | P a g i n a

Ongekend

β-celdysfunctie en zelfs β-celdood mogelijk door

Inflammatoire cytokines aangemaakt door vetweefsel, lever en immuuncellen

Vetzuren

Vrije radicalen

β-celfunctie neemt progressief af over jaren

DUS DM2 is progressieve duale ziekte!!

Kenmerken

Vetraagde kinetiek

Verminderde pulsaliteit

Onvoldoende secretie na glucosestimulatie

Hierdoor steeds toenemende medicatienood voor behoud goede glycemiecontrole

Als iemand met DM2 lang genoeg leeft: gaat ooit insuline gaat nodig hebben want

progressieve β-cel falen

Zoektocht naar GM die progressieve deterioratie β-celfunctie kan tegenhouden

Sterkte van β-cel bepaalt of pancreas de insulineweerstandigheid kan overtreffen

Wat bepaalt sterkte van β-cel? (verklaart waarom niet iedereen die ‘dik’ is ook DM

heeft)

Vnl erfelijkheid

Etniciteit (Caucasiers sterkere β-cellen)

Omgevingsfactoren

Bv. voeding vd moeder tijdens zws: als foetus weinig eiwitten krijgt →

minder goede orgaanontwikkeling en dus ook pancreas

Cave invoer cola ed naar landen (bv. India, Afrika) waar veel hongersnood

is geweest: zijn niet zo obees en toch insulineresistentie

o Insulineresistentie: verminderde insuline-gevoeligheid in doelorganen (vnl lever-, spieren

vetweefsel)

Oorzaken

Deels door verminderd aantal insulinereceptoren

Vooral door postreceptorresistentie

Verminderde autofosforylatie (tyrosine-fosforylatie) van insulinereceptor zelf

Hierdoor is receptor minder actief als

Serine-kinase (fosforylatie van serine in verschillende eiwitten)

Activator van intracellulaire fenomenen (oa translocatie en activatie van

glucosetransporters)

Insulineresistentie: aantoonbaar jaren voor ontstaan van DM2 (zelfs in jeugdjaren)

Meestal geassocieerd met verhoogde incidentie van

Obesitas

Verklaart waarom DM2 meer in Westerse landen of rijkere klassen dan in

ontwikkelingslanden

Vooral abdominale of viscerale obesitas

Intra-abdominaal vet is metabool actiever dan andere vetdepots

Verhoogde vrijzetting VVZ (FFA) en inflammatoire cytokines (TNF-α)

Zouden via lever insulineresistentie veroorzaken

Verhoging glucoseproductie (lever: gluconeogenese en

glycogenolyse onvoldoende onderdrukt)

Ongunstig invloed op insulinesecretie (rechtstreeks of via

glucosetoxiciteit)

Perifere opname van glucose in spieren w door inflammatie bemoeilijkt

Ook geen fysieke activiteit hebben!!

NIET door veel koolhydraten eten/drinken (dus bv. niet door veel cola drinken):

maar wel als je te veel eet/drinkt en je stapelt het op als vet

Waarom heeft dan niet iedere obese persoon type 2 diabetes?: DM2 is duale

aandoening


36 | P a g i n a

Bij β-cellen van topkwaliteit bij hoge insulineresistentie toch geen diabetes

hebben (krijgen dan geen DM2 maar hebben wel cardiovasculair risico!)

Dyslipidemie

Hyperuricemie

Atheromatose

Hypertensie (= metabool syndroom)

Attractieve hypothese = ‘thrifty genotype hypothesis’

Genetische constitutie die DM2 karakteriseert

Biedt voordeel aan bevolking die regelmatig met hongersnood w geconfronteerd

Maar bij permanente overvoeding en sedentair leven → obesitas en DM2 (of

metabool syndroom)

Incretineconcept

o Incretinehormonen bv. GLP-1 (glucagon-like peptide 1) en GIP (glucose-dependent

insulinotropic polypeptide)

Vrijgezet door cellen vd dunne en dikke darm in respons op voedselinname

Als bolus voedsel passeert in dundarm: veel signalen naar hersenen dat dit gebeurt

→ hersenen sturen signalen naar darm om te zeggen dat eten aankomt

Dan begint darm GLP-1 en GIP te secreteren: gaan naar bloed

Levensduur deze natuurlijke hormonen: zeer kort (minuten)

Door zeer actieve afbraakenzymes (vnl dipeptidyl peptidase-4 (DPP4)) die circuleren

/ aanwezig zijn in bloedvatwand (endotheel)

Zorgen voor afbraak tss A en E vd peptiden → circulatie GLP-1 en GIP w

verminderd → slechts minderheid ervan geraakt aan pancreas, maag, …

Incretines: halfleven van 2-tal minuten

Probleem: is eiwithormoon (zoals insuline): als je dit PO zou geven: w afgebroken →

moet parenteraal maar halfleven zo kort dus ook probleem

Peptides komen rechtstreeks in portale systeem → werken in op vss doelorganen

Hersenen: remmen eetlust (dus anorectische werking)

Maag: vertragen maagontlediging

α-cel in pancreas: inhibitie van inadequate glucagon-secretie op glucose-afhankelijke

manier

β-cel in pancreas: verhogen vd insuline-secretie op glucose-afhankelijke manier

Incretine-effect: feit dat β-cellen meer insuline maken bij PO voedselbolus dan bij

zelfde glycemie-excursie IV

Lokale zenuwcellen in darm: via neuronale signalen via hersenen → beïnvloeden

doelorganen

o Bij DM2-patiënten: onvoldoene ‘incretine-effect’

Gevolg: onvoldoende suppressie glucagonsecretie bij voedselinname → postprandiale

hyperglycemie door onvoldoende onderdrukking vd hepatische glucose-output

Oorzaak ter discussie

Resistentie aan incretines

Secretiedefect

o Troeven vd incretines

Incretinesysteem is reëel therapiedoelwit


37 | P a g i n a

Incretine zou trofische werking hebben op β-cellen → mogelijkheid dat natuurlijke

evolutie van beta-cel in DM2 zou kunnen afgeremd worden

Symptomen

Symptomatologie DM2 kan zeer variabel zijn

Ontdekking

o Vaak per toeval ontdekt bij routine bloedname of urine-analysie (glucosurie)

Want door progressief verloop: vaak klachtenvrij

Als men dan inschat ahv retinopathie hoe lang ptn al DM hebben: wsl al 6 – 8 jaar

hyperglycemie voordat diagnose (daarom: aangeraden voor screening!; zie verder)

o Soms zeer geleidelijk ontwikkelen van diabetesklachten (~ type 1)

Hyperglycemie

Glucosurie en vochtverlies: polyurie, polydipsie, nycturie

Opmerking: geen ‘polakisurie’ (want dat is vaak plassen v kleine hoeveelheden)

Polydipsie: dorst en dus veel drinken komt door veel verlies water

Verhoogde vatbaarheid voor infecties

Door glucoseverlies, vetafbraak en eiwit afbraak: asthenie, vermagering

o Soms verwikkelingen (bv. oogletsels en coronaire letsels) die voor eerst doen denken aan

diabetes

Subjectieve klachten verdwijnen snel met aangepaste behandeling

o Ook zonder volledige normalisatie van bloedsuiker- of lipidengehalte

Meestal ‘niet-insuline dependent’

o Ontwikkelen geen keto-acidotisch coma

Tenzij bij uitzonderlijk zware intercurrente ziekten (‘ketosis-resistant’)

o Verklaring: residuele insulinesecretie voldoende om ernst van lipolyse voldoende te

beperken zodat geen ernstige ketogenese kan ontstaan

Morbiditeit belangrijk toegenomen

o Vnl door versnelde optreden macroangiopathie (MI, CVA, …)

o Microvasculaire verwikkelingen en neuropathie ook frequent

Levensverwachting is ernstig gecompromiteerd: relatieve sterftecijfers 2 – 3x hoger dan bij

niet-diabetische controlegroep

Voorkomen DM2

DM2 veel frequenter dan DM1

Bevolkingsgroepen

o 10% vd oudere blanke bevolking (> 70j): DM2

o Andere bevolkingsgroepen (bv. Pima Indianen en Polynesiërs): veel grotere prevalentie

Ziekte neemt snel toe in ontwikkelingslanden: van zodra ‘verbeterde’ voedingstoestand en

levenswijze (immobiliteit) het toelaat

Wie screenen?

Algemeen

o Alle personen > 65j

o Personen > 45j als volgende risicofactoren

Diabetes bij 1e-graadsfamilieleden

Algemene obesitas (BMI > 27 kg/m²)

Gebruik van diabetogene farmaca (bv. corticoïden)


38 | P a g i n a

Vroeger gestoord glucosemetabolisme (bv. bij chirurgie)

Hyperlipidemie: HDL-CH < 35 of TG > 250 mg/dL

Hypertensie: vanaf 140/90 mmHg

Abdominale obesitas → buikomtrek

M > 94 cm

V > 80 cm

Vroeger zwangerschapsdiabetes of baby > 4,5 kg

In Amerika verstrenging

o Alle personen > 45j

o IEDEREEN > 18j met overgewicht of obesitas (BMI >25 kg/m²) en minstens 1 vd volgende

risicofactoren

Diabetes bij 1e-graadsfamilieleden

Gebruik van diabetogene farmaca (bv. corticoïden)

Vroeger gestoord glucosemetabolisme (bv. bij chirurgie)

Hyperlipidemie: HDL-CH < 35 of TG > 250 mg/dL

Hypertensie: vanaf 140/90 mmHg

Abdominale obesitas → buikomtrek

M > 94 cm

V > 80 cm

Vroeger zwangerschapsdiabetes of baby > 4,5 kg

Vergelijking DM1 en DM2

Type 1 Type 2

Genetische background

- Concordantie 1eiige tweelingen

30 – 50% 80 – 100%

- Genlocalisatie Polygenetisch: vnl HLA Polygenetisch

- Risico bij kinderen Diabetische moeder: 3% Diabetische vader: 7%

ong 50% (cfr Leeftijd)

Pathogenese - β-celdestructie

- Auto-immuniteit - ? omgevingsfactoren

- Insulineresistentie en β-

celdysfunctie - Abdominale obesitas - Sedentair leven

Associaties Andere auto-immuunziekten Metabool syndroom

Frequentie (blanke bevolking) 0,3% 2 – 3% (> 10% bij ≥ 70j)

Optreden - Plots - Jong

- Mager

- Traag - > 40j

- (metabool) obees

Diagnostiek

- C-peptide Laag/afwezig Hoog – (N) – laag

- Auto Ab + -

- Ketosis ‘prone’ Resistent

Coma Ketoacidotisch Hyperosmolair

Laattijdige verwikkelingen Micro +++ Macro +++

Mortaliteitsrisico vs controles x2 x2

Eerste keuze behandeling Insuline Verandering van levensstijl (voeding en fysieke inspanningen)

Andere vormen: moleculaire defecten (monogenetsche oorzaken)

MODY: Maturity Onset Diabetes of the Young

o 14% MODY2: glucokinase mutatie waardoor iets hogere HbA1c

Autosomale dominante aandoening (aangeboren)

Glucokinase = glucosesensor vd β-cel

Bepaalt hoe veel glucose β-cel denkt dat in bloed zit

MODY2 → geen echte vorm van diabetes maar wel continu licht verhoogde glucose-

gehalte (stabiele hyperglycemie)


39 | P a g i n a

Behandeling

Dieet

Géén behandeling met medicamenten nodig (demedicaliseren)!

Zeldzaam complicaties, meestal geen enkel gevolg aan hyperglycemie

o 75% Transcription factors

69% MODY3: mutatie in HNF1α

Autosomaal dominant

HNF1α is één vd transcriptiefactoren die rol spelen in insulinesecretie

Gevolg mutatie: sputterende β-cellen → progressieve hyperglycemie

Magere personen, niet overdreven obees

Diagnose DM rond 20 – 25j (adolescent/jong adulte leeftijd)

Men denkt daardoor aanvankelijk aan DM1 bij deze ptn

Hb1Ac rond 6,5%

Behandelen volgens DM2

1/3 dieet

1/3 OHA

1/3 insuline

Complicaties wél mogelijk

3% HNF4α

3% HNF1β

<1% IPF1

<1% NeuroD1

o 11% MODY x

Wanneer denken aan NIET-type 1 in jonge mensen?

o Klinisch beeld

Diabetes karakteristieken

Niet-pancreatiche manifestaties

Familiaal

o Afhankelijk van geassocieerde symptomen: vss syndromen mogelijk (illustratief)

Bv. erfelijke vorm MODY5: jonge magere ptn met leveren niercysten

Bv. mucoviscidose: aantasting exocriene pancreas met fibrose en inflammatie → ook β-

cellen stuk

Overzicht DM1 – DM2 – MODY

MODY DM1 DM2

Glycemie variabel variabel variabel

Auto-antistoffen negatief > 95% bij diagnose zeldzaam GAD

C-peptide meetbaar (0 – 1 nmol/L)

verdwijnt > 3,5 jaar (< 0,33 nmol/L)

meetbaar, meestal hoog (> 1 nmol/L)

Lipiden normaal normaal hoge TG, lage HDL


40 | P a g i n a

Zwangerschapsdiabetes

Prevalentie

o België: ong 5 – 25% vd vrouwen ontwikkelen (meestal) asymptomatische (vnl

postprandiale) hyperglycemie

Zwangerschapsdiabetes (volgens hoorcollege): 1 – 7% afhankelijk van risicopopulatie

o Bepaalde raciale groepen (bv. Aziaten en Afrikanen): tot 35%

Definitie laatste jaren sterk ter discussie → recente ADA richtlijnen

o Zwangerschapsdiabetes als bij zwangere vrouw diabetes w vastgesteld tijdens zws zonder

argumenten voor andere vorm van diabetes (bv. type 1 of 2 diabetes)

Ontstaan

o Toenemende insulineresistentie ontwikkelt in normaal evoluerende zws

Normale zws: placenta maakt hoop hormonen → insulineresistentie

Hierdoor: meer glucose beschikbaar voor foetus (zonder dat je hierbij hypoglycemie

ontwikkelt)

Zwangere vrouw moet dus meer β-cellen maken (hyperplasie) en β-cellen moeten

meer insuline gaan maken (hypertrofie)

Zws-diabetes: toenemende insulineresistentie kan onvoldoende door β-cel hyperfunctie

gecompenseerd w

Kan oa als je al wat verminderde sensitiviteit hebt (bv. wat obees)

Dus zws is eigenlijk stresstest vd β-cellen

o Ontwikkelt vnl vanaf 20 weken zws

Maar kan ook eerder ontstaan als hoge insulineresistentie op voorhand

Screeningsmethodes

o Ook ter discussie

o Aangeraden bij iedere vrouw die zwanger wil worden of ten laatste in 1e trimester: nuchtere

glycemie bepalen

Zo voorafbestaande diabetes uitsluiten (want toenemende prevalentie van DM2 bij jonge

personen die vaak symptoomloos verloopt)

Als nuchtere glycemie < 126 mg/dL maar wel tss 100 – 125 mg/dL: actief zws-diabetes

opsporen voor 24 w zws door stresstest voor pancreas (100 g of 75 g OGTT)

Als nuchtere plasmaglycemie normaal (< 100 mg/dL) vroeg in zws: later in zws (vanaf

24 weken) zws-diabetes actief opsporen door stresstest voor pancreas

Hier verschillen richtlijnen

In Vlaanderen: 2-staps screening

Bij iedere zwanger vrouw: glucose challenge test

Vrouw moet 50 g glucose innemen → plasmaglycemie na 1u gemeten (normaal

< 140 mg/dL)

Als test gestoord (> 140 mg/dL): volledige OGTT (3u durende 100 g of 2u

durende 75 g glucose bij nuchtere pt)

Cave: afkapwaarden zijn verschillend van niet zwangere ptn

Laatste jaren in Be: meer 1-staps screening (sinds 2013 aanbevolen door WHO)

Igv geen diabetes werd vastgesteld in zws: alle zwangeren tss 24-28 weken: 2u

75g OGTT zonder voorafgaand eerst GCT

1 abnormale waarde is voldoende voor diagnose

Zie tabel p. 41 (illustratief)

o Wie screenen voor zws-diabetes?

Algemene screening (w aangeraden door WHO)


41 | P a g i n a

Screening van hoog risico personen (w nu gedaan)

Leeftijd (> 25 jaar)

Overgewicht (BMI > 27)

Tekens van metabool syndroom

Genetisch voorbeschikt

Ouders DM2

Moeder zwangerschapsdiabetes

Zelf voorgeschiedenis zwangerschapsdiabetes

Zelf zwaar kind bij vroegere bevallingen

Eigen hoog/laag geboortegewicht

o Algoritme UZ Leuven

Gevolgen van hyperglycemie tijdens zws

o Voor moeder

Meer kans op pre-eclampsie (hypertensie + proteïnurie)

Meer kans op zwangerschapshypertensie

Meer nood aan instrumentele verlossing (zoals keizersnedes)

Hogere kans op latere DM2

3%/jaar

30 – 50% vd ptn binnen 10j na bevalling

o Voor foetus: verhoogde kans op

Macrosomie (20 – 25% > 400 g)

Veel suiker via placenta naar foetus → foetus reageert met insuline-aanmaak: heeft

anabool effect → groei!

(schouder)dystocie

Perinatale morbiditeit

Preventie/behandeling

o Systematische opsporing na 20e zws-week

o Algemene maatregelen ter reductie van insulineresistentie

Vermijden excessieve gewichtstoename

Vermijden snelle suikers in dieet

Lichaamsbeweging

o Eventueel insuline-therapie

Impact van goede glycemiecontrole

o Zichtbaar bij foetus

Normaliseren van geboortegewicht

Minder schouderdystcie

o Maternele voordelen

Betere verloskundige afloop

Minder verwikkelingen

Minder pre-eclampsie

Iedere vrouw met zws-diabetes moet na zws verder opgevolgd worden

o Ter opsporing van DM2 in latere leven

2u 75 g OGTT tss 6 – 12 w na bevalling


42 | P a g i n a

Nadien nuchtere glycemiebepaling 1x/jaar

o Aangeraden

Gezonde voeding

Vermijden obesitas

Voldoende lichaamsbeweging

o Als prediabetes postpartum w vastgesteld: reductie diabetesincidentie met 40 – 50% door

Levensstijlmaatregelen: 5 – 10% gewichtsverlies + 150 min fysieke activiteit per week

Metmorfine ook efficiënt

Verwikkelingen

Inleiding: ptn met DM

Verwikkelingen eigen aan metabole ontregeling

Hyperglycemie

o Symptomen

Slaperigheid

Moeheid

Droge tong

Vaak plassen

Dorst

o Hyperglycemische coma’s: zie verder

Hypoglycemie

o Definitie: lage bloedsuiker < 70 mg/dL

(Europa had lang 60 mg/dL; mr nu Amerikaanse richtlijn)

o Symptomen: orthosympaticus (reactie lichaam op hypo),

zintuigelijke stoornissen en bewustzijnsstoornissen

Wisselend humeur

Hoofdpijn

Moeheid

Bleekheid

Honger

Zweten

Slecht zien

Duizeligheid

Beven

o Behandeling: glucose (PO 15 g) of glucagon geven

3 klontjes druivensuiker of half glas frisdrank, …

Indien nodig parenteraal glucose toedienen

Veel ptn hebben glucagon-hypo-kit in frigo: als zware hypo

→ deze inspuiten

Hogere kans op specifieke of aspecifieke verwikkelingen

Microangiopathie (aantasting van kleine bloedvaten)

o Zeer typisch voor diabetes: komt nooit voor bij mensen die geen diabetes hebben

o Kleine bloedvaatjes gaan lekken en uiteindelijk verstoppen

Tast in principe alle organen aan

Uit zich klinisch vnl in retina en nieren

o Weinig bij ptn met verminderde glucosetolerantie

Macroangiopathie = aantasting van grote bloedvaten

o Ptn met verminderde glucosetolerantie sterk verhoogde kans hierop

o Andere benaming: atherosclerose = slagadervernauwing en –verkalking

Iedereen kan dit krijgen bij verouderen maar bij mensen met diabetes: veel vlugger en

veel meer uitgesproken zijn

Uit zich door grotere kans op


43 | P a g i n a

Hartinfarct

Hersentrombose

Slechte circulatie in benen

Diverse vormen van zenuwaantasting: neuropathie

o Thv voeten: vaak tintelingen, prikkelingen en soms zelfs stekende of brandende pijnen

Verwikkelingen van diabetes: ook ifv tijdstip optreden indelen

Acuut

o Hypoglycemie

o Hyperglycemie

o Ketoacidose

Intermediair/niet specifiek: cataract

Chronische verwikkelingen: micro- en macrovasculaire verwikkelingen

1. Microangiopathie

Microangiopathie = typische aantasting van kleine bloedvaten

Typisch w kleinste bloedvaten in eindorganen aangetast

o Retina in oog

o Glomerulus in nier

o Kleine bloedvaatjes die zenuwen bevloeien

Lang twijfel of deze typische aantasting en andere verwikkelingen rechtstreeks gevolg waren

van ziekte of te wijten aan metabole gevolgen (secundair aan glycemie)

Momenteel: indirecte en directe argumenten dat secundair is aan metabole afwijkingen → DUS

kan voorkomen worden door betere diabetestherapie!

o Indirecte argumenten: biochemische basis voor microvasculaire afwijkingen

Hyperglycemie verhoogt IC glucose-, sorbitol- en fructoseconcentraties in cellen zonder

insulinereceptor (ooglens, zenuwcellen)

Hierdoor daalt myoinositolconcentratie en Na-K-ATPase activiteit → celbeschadiging

kan optreden

Vooral neuronen zijn gevoelig aan deze rechtstreeks toxische effecten

Hyperglycemie verhoogt posttranslatieglycatie van eiwitten

‘kortlevende’ eiwitten (bv. HbA1c als merker)

‘langlevende’ structuureiwitten

Advanced glycation products (AGE): kunnen structuur van mesangium (nier),

endotheelwand of macrofaagfuncties verstoren

Verdikking vd basale membranen en IC matrixaccumulatie leiden tot verstopping

van kleine bloedvaatjes

Mechanisme: centrale cel is endotheelcel: glucose gaat op niet-gecontroleerde

manier deze cellen binnen → alle eiwitten hiervan w bezet met glucose

Glycatie (NIET glycosylatie want dat zou enzymatisch zijn) → AGE

AGE w gesecreteerd → gaan in omgeving opgepakt w → zorgt voor proliferatie

endotheel, basale membraan (fibroblasten, …)

kleine bloedvaatjes gaan dichtgaan → eindorganen in problemen

o Directe argumenten: overtuigend aangebracht door grootschalige klinische studies

Diabetes Control en Complication Trial (DCCT)

1141 DM1 ‘ad random’ 6,5j behandeld met conventionele behandeling (1 – 2 injecties

insuline zonder zelfcontrole) of intensieve insulinetherapie (4 injecties/d of continue

subcutane insulinepomp met intensieve zelfcontrole en begeleiding)

Hierdoor daalde gemiddelde glycemie en het HbA1c

Aantal verwikkelingen daalde drastisch in intensief behandelde groep

Wel significant meer (ernstige) hypoglycemische accidenten en beduidende

gewichtstoename

Andere (meestal Europese) prospectieve studies bevestigen gunstige effect van

glycemiecontrole op optreden van diabetesverwikkelingen


44 | P a g i n a

Milde vormen van diabetische nefropathie kunnen (zeer traag) regresseren na geslaagde

pancreastransplantatie

Belang van glycemieregeling in het voorkomen van microvasculaire verwikkelingen in

DM2: ook absoluut bewezen in grote Britse studie (UKPDS)

> 5000 DM2 ptn gerandomizeerd in conventioneel (dieet alleen) en intensief

behandelde (orale antidiabetica en/of insuline) groep

Ook hier: reductie ontwikkelen microvasculaire verwikkelingen door intensieve

glycemiecontrole

Opnieuw wel significant meer hypoglycemieën én gewichtstoename

Algemeen besluit van studies: risico op micro-angiopathische verwikkelingen bij alle types

diabetesptn kan beduidend verminderd w mits strenge glycemieregeling

Diabetische retinopathie

Diabetische retinopathie: vnste oorzaak van verworven blindheid in Westerse bevolking

o Slechts 1 – 2% van alle diabetespatiënten w functioneel blind

Functioneel blind = visus < 1/10 aan beide ogen

o Praktisch 100% ontwikkelt minstens lichte vorm van retinopathie

o Ong 25% vertoont proliferatieve retinopathie na 25 j diabetes

Prevalentie stijgt met duur van ziekte en hyperglycemie

Strikte glycemieregeling zou deze frequentie in toekomst moeten doen dalen

Mechanisme: retina w voorzien door enkele eindtak vd a. ophtalmica

o Probleem thv periferie vd retina (gedeelte ad iris): retinocyten zitten daar zonder O2 /

voedingsstoffen → groeifactoren voor nieuwe bloedvaten vrij (bv. VEGF)

o Nieuwe bloedvaten zijn geen goede bloedvaten → gemakkelijk kapot en gemakkelijk

bloeden

Evolutiestadia

o a. Functionele afwijkingen (vnl thv retinacapillairen)

Verdikking vd basale membraan

Verlies van pericytaire cellen (zorgen normaal voor inhibitie van locale productie van

angiogene groeifactoren)

Abnormale bloedflow

Hogere bloedflow

Hogere viscositeit

o b. Background retinopathie

Microaneurysmata of locale uitzettingen van capillairen door verzwakking vd

pericapillaire cellen

Verhoogde capillaire doorlaatbaarheid

Exsudatie met wisselende samenstelling

Oedeem vd retina

Lek van fluoresceine bij fluoroangiografie

Kleine intraretinale bloedingen (punt- of vlekvorming; Dot and Blot)

Vernauwing vh lumen door vaatwandverdikking → gaat tot volledige occlusie

‘cotton wool’ exsudaten (kleine infarctjes, < 5)

Veneuze dillataties

o c. Pre-proliferatieve fase

Snelle toename in aantal microaneurysma’s

‘Paternoster’ venen

Overvloedige aanwezigheid van ‘cotton wool’ exsudaten en grotere bloedinszones

Uitgebreide gebieden van non-perfusie bij fluoroangiografie

o d. Proliferatieve retinopathie

Uitgroei van capillairen (neovascularisatie)

Oorzaak: vasoactieve peptiden geproduceerd in ischemische gebieden vd retina

Vnl voorkomend aan rand vd ischemische zones of aan papil (optic disc) zelf

Nieuwe, broze bloedvaatjes kunnen in vlak vd retina groeien of in glasvocht zelf

binnendringen


45 | P a g i n a

Mogelijke gevolgen nadien

Bloedingen in retina of in glasvocht

Fibrosering en tractie op retina → tenslotte netvliesloslating

Advanced diabetic eye disease: retinale loslating met/zonder retinale scheuren

Evolutie

Deze ernstige retinopathie kan soms zeer snel evolueren (‘rapid, bloody and

blinding’)

Verloopt meestal iets trager in meer occlusieve en minder exsudatieve vorm

Advanced diabetic eye disease (is eigenl stadium na proliferatieve retinopathie)

Retinale loslating met of zonder retinale scheuren

Rubeosis iridis

Als voorkamerhoek afgesloten w door nieuwvorming van bloedvaten: neovasculair

glaucoom kan optreden

o e. Diabetische maculopathie

Ipv evolutie naar proliferatieve retinopathie: background retinopathie kan ook evolueren

naar maculopathie

Ischemie en oedeem (soms cystisch oedeem) vd macula kan functie en dus visus

sterk compromitteren

Je ziet alles scherp behalve datgene waar je eigenlijk naar kijkt

Maculopathie is frequentst bij DM2 (ischemie als component?)

Factoren die optreden of ernst vd retinopathie ongunstig beïnvloeden

o Lange duur/minder goede controle vd diabetes

o Hypertensie

o Roken

o Erfelijke aanleg

Vroegtijdige detectie van diabetische retinopathie vereist

o Regelmatige (jaarlijkse) oftalmologische controle, (liefst) na papildilatatie

Anamnese??: er zijn geen symptomen behalve als bloeding is geweest (maar dan

eigenlijk te laat)

Dus jaarlijks oogfundusonderzoek

o Kan meestal oftalmoscopisch gebeuren maar kan beter beschreven en beoordeeld w tijdens

fluoroangiografie

Behandeling retinopathie

o Goede glycemiecontrole

o Lasertherapie of anti-groeifactoren (aVGEF): je offert perifere gezichtsveld op om te kunnen

blijven zien

Andere frequente oogletsels tgv diabetes: vnl toegenomen frequentie van cataract


46 | P a g i n a

Bij start diabetesbehandeling: extracellulaire hyperosmolariteit w veel sneller gecorrigeerd dan

in lens → door oedeem kunnen gedurende enkele dagen accommodatiestoornissen optreden

die naderhand volledig regresseren

Diabetische nefropathie

Prevalentie van ernstige diabetische nefropathie

o Kan oplopen tot ± 50% (meer recente cijfers 10 – 25%) bij DM1

Opgetreden voor leeftijd van 20 jaar

o Diabetes is frequentste oorzaak van ESRD in US en Europa

Momenteel is diabetes ook belangrijkste reden om in dialyse te gaan

Cave DM2 (want DM1 controleert beter)

o Ook hier: intensieve glycemieregeling zal dit cijfer in toekomst verder doen dalen

Nier = eindorgaan: iedere glomerulus hangt vast aan één vas afferens

Anatomopathologie

o Diffuse vorm

Verdikking vd bloedvatenwand in glomerus

Nadien gevolgd door vernauwing vh lumen

Tenslotte globale hyalinisatie vd ganse glomerulus

o Nodulaire vorm: nodulaire ophoping van proteïnen in mesangium van sommige glomeruli

→ progressieve compressie en hyalinisatie vd glomerus

o Deze letsels leiden tenslotte tot glomerulaire hyalinisatie en fibrose

Klinisch-functioneel: verschillende stadia

o Stadium I: bij ontdekking vd diabetes

Verhoogde glomerulaire filtratie en nefromegalie (hypertrofie vd nier)

Geeft druk op glomerulus → podocyten en tight junctions verder uiteen

Deze functionele afwijkingen kunnen regresseren met optimale behandeling

Glycemiecontrole

BD-controle

o Stadium II: glomeruli w meer aangetast → eiwit in urine (micro-albuminurie)

Meest abundante eiwit: albumine

Initieel kleine hoeveelheden albumine verloren: microalbuminurie 30 – 300 mg/24u

Kan je NIET opsporen met Albustix!

Die zijn pas positief vanaf 500 mg

Dus micro-albuminurie opsoren: op

24-uursurine

Staal: gecorrigeerd voor creatinine

In dit stadium: ook nog volledige regressie mogelijk dankzij optimale behandeling

Strikte glycemiecontrole

BD-controle: liefst met medicatie die inwerkt op het RAAS

o Stadium III: macro-albuminurie

Na gemiddeld 15 – 17 jaar diabetes bij niet-optimale behandeling

Protenurie w belangrijker

> 0,5 g/dag

Macro-albuminurie > 300 mg/24u

Vooraf verhoogde glomerulaire filtratie verdwijnt → ong 2j later: progressief

verminderde nierfunctie (verhoging vh serumcreatinine)

Met of zonder nefrotisch syndroom

Frequent geassocieerd met hypertensie

Ondertussen verhoogt nierdrempel voor glucose en kan insuline-behoefte afnemen

(daling vd insuline-afbraak)

o Stadium IV: dalende GFR

Nierschade is irreversibel

Renale functie deterioreert aan snelheid van 1 mL/maand

o Stadium V: ESRD


47 | P a g i n a

Na nogmaals evolutie van enkele jaren (3 – 5 jaar) treedt tenslotte terminale nier-

insufficiëntie op

Verloopt dodelijk zonder transplantatie of dialyse

Evolutie: vooral geremd door strikte bloeddrukcontrole

Vroegtijdige detectie van diabetische nefropathie

o Vereist regelmatige (jaarlijkse) screening vd urine naar albuminurie

o Vroegtijdige detectie van albuminurie → efficiente interventie mogelijk

DUS screening door micro-albuminurie opsporing essentieel

Behandeling nefropathie

o Strikte glycemiecontrole

o Bloeddrukcontrole: RAAS blokkeren

Meeste ptn: 2 – 3 GM nodig maar maakt niet uit wat je toevoegt aan RAAS-blokkade

o ESRD: dialyse of transplantatie

Andere nierletsels die frequenter bij diabetespatiënten voorkomen

o Urinaire infecties

o Papilnecrose

o Acute tubulusnecrose (oa na RX contraststoffen bij onvoldoende hydratatie)

2. Diabetische neuropathie

Aantasting vh perifere zenuwstelsel zou ontstaan door

o IC ophoping van sorbitol

o Verstoring vh myoinositolmetabolisme

o Aantasting vd kleine bloedvaatjes die perifere zenuwen bevloeien

Onderverdeling neuropathieën

o Polyneuropathie: perifeer

Sensorisch, motorisch én autonoom

“Diabetes discrimineert niet” – prof. Mathieu

Kenmerken polyneuropathie

Distaal

Perifeer

Symmetrisch

o Mononeuritis: zeldzaam, meestal craniale zenuw

Klinische verschijnselen

o Symmetrische polyneuropathie: gewoonlijk traag evoluerend

Sensibiliteitsstoornissen

Vooral in OLM

Vnl voeten want langste zenuw is die van rug naar teen

Symptomen

Abnormale gevoeligheid: paresthesieën en pijn vnl ’s nachts

Verminderde gevoeligheid: oppervlakkig of diep (stemvork)

Warm/koustoornissen

Screenen naar sensorische neuropathie: monofilament

Motorische uitval

Verminderde reflexen

Krachtverlies

Spieratrofie handen voetspiertjes


48 | P a g i n a

Verminderde motoriek

Abnormale stand vd tenen of vingers

o Autonome neuropathie

Gastro-intestinaal

Gestoorde slokdarmmotoriek

Gastroparesis diabeticorum (vertraagde maagevacuatie)

Diarree met evt nachtelijke incontinentie

Anorectale dysfunctie

Urogenitaal

Abnormale blaasontlediging

Impotentie (kan ook door vasculaire oorzaken w verergerd)

Cardiovasculair

Orthostatische hypotensie

Cardiale denervatie (verlies van variatie in hartritme)

Verlies van pijnsensatie bij angor of myocardinfarct

Zweetstoornissen

Afwezigheid zweten in OLM met compensatoir exces elders

Oa gustatory sweating

Orthosymatische ongevoeligheid voor hypoglycemie

o Zeldzamer

Monoradiculaire neuritis (écht niet frequent)

Sensoriële of motorische uitval van craniale (n. IV, VI, VII) of perifere zenuwen

Truncale neuropathie: zeer zeldzaam

Diabetische amyotrofie: asymmetrische, soms pijnlijke, atrofie vd proximale spieren vd

OLM

Opsporing neuropathie

o Grondige anamnese en KO (incl monofilament)

o EMG onderzoeken knn bevestigen

3. Macroangiopathie of ahteromatose

Atheromatose

o Frequenter bij diabetespatiënten dan bij doorsneebevolking

Letsels niet specifiek voor DM maar frequenter, vroeger of meer veralgemeend bij DM

Bij DM: itt niet-diabetische bevolking ook in hoge mate vrouw getroffen

o Klinisch vnl in (2 – 6x hoger risico)

Hart: ischemisch hartlijden (bv. angor pectoris)

Hersenen: cerebrovasculair lijden (bv. CVA)

OLM: perifeer vasculair lijden (bv. claudicatio intermittens)

o Risicofactoren van atheromatose (spelen natuurlijk ook doorslaggevende rol)

DM

Leeftijd

Geslacht

Lipiden (LDL-cholesterol)

Roken

Obesitas (abdominaal)

Hypertensie

Sedentair leven

…

Optreden van diabetische nefropathie met geassocieerde lipidenstoornissen versnelt nogmaals

atheromatoseproces

Om onduidelijke redenen: aanwezigheid (micro)albuminurie bij DM2 is goede merker voor

verhoogd cardiovasculair risico

Cardiovasculaire aandoeningen: momenteel bij alle diabetesptn doodsoorzaak bij uitstek

o Itt vroeger bij DM1: nefropathie (nu minder frequent door intensieve glycemieregeling)

Opsporing


49 | P a g i n a

o Grondige anamnese

Cardiovasculaire risicofactoren

Cardiovasculaire incidenten: CVA, MI, claudicatio intermittens

o KO

o Technische onderzoeken → vnl bijdrage cardiostress testen en duplex onderzoeken

Behandeling: in essentie preventie door algemene maatregelen die CV risico’s doen minderen

4. Dermatologische verwikkelingen

Huidinfecties: bacterieel of mycotisch

Necrobiosis lipoidica diabeticorum

Lipodystrofie op plaatsen insuline-injectie

Lipidenerupties

5. Diabetische voet

Voeten van diabetespatiënten: dikwijls slachtoffer van samenloop van ongunstige factoren

o Macroangiopathie

Afname pulsaties en flow in bloedvaten → opsporen door KO, Doppler of angiografie

Gevolgen

Claudicatio intermittens

Dystrofie van huid en nagels

Tenslotte ischemie met continue pijn of gangreen

o Microangiopathie

Kan wsl beperke zones van necrose veroorzaken

Waarschijnlijk relatief geringe bijdrage (cfr lage frequentie bij Aziaten)

o Neuropathie

Sensibele neuropathie: verminderde gevoeligheid → mechanisch of thermisch trauma

kan ongemerkt optreden of evolueren

Motorische neuropathie → verzwakking vd intrinsieke voetspieren → veranderingen in

voetstatiek → optreden van eelten en druknecrose

Autonome neuropathie → zweetsecretie kan verminderen → droge huid waarin

gemakkelijk kloven optreden

Uitzonderlijk: belangrijke botdestructie en vernietiging vd gewrichten vd middenvoet

kan leiden tot ‘Charcot voet’ met globale vervorming vd middenvoet

Medische urgentie

Presenteert als rode, warme en misvormde voet

o Verhoogde vatbaarheid voor infecties

o Verhoogde kans op huidletsels (met vertraagde wondgenezing)

o Veneuze insufficiëntie

Al dan niet geassocieerd met obesitas

Gevolgen

Ulceraties (bij 5 – 10% van alle ptn)

Malum perforans ± surinfecties

Gangreen

Kliniek

o Klinisch kan ‘neuropathische’ of ‘ischemische’ of ‘infectieuze’ voet domineren, maar echte

etiologie is frequent gemengd

Tintelingen, prikkelingen, soms zelfs stekende of brandende pijnen

o Kans op amputaties: duidelijk verhoogd (x15)


50 | P a g i n a

o Neuropathisch oedeem

o Pijnloze ulceraties

o ‘Risicovoeten’ kunnen en moeten systematisch opgespoord worden

Aanwezigheid neuropathie bv. verlies van oppervlakkige gevoeligheid of vibratiezin

Vasculaire insufficiëntie

Eelt

Belangrijke vervormingen vd voet

o Door visusvermindering of ouderdom: zelfinspectie en zelfzorg voor voet kan moeilijk w

Behandeling: vnl preventief!

o Goede voetverzorging

Zorgvuldig knippen van nagels

Dragen van goede schoenen

Vermijden van trauma’s (oa nooit blootvoets lopen)

Voeten warm, droog en rein houden

…

o Tijdige inspectie vd voeten

o Vooral behandeling van beginnende letsels

Vermindering van druk door aangepaste schoenen of gipsen

Lokale of systematische behandeling van infecties

Verwijdering van eelt of necrotisch weefsel

…

Voetinspectie behoort dus essentieel tot klinisch onderzoek vd diabetespatiënt

Gezien gemengde etiologie: problemen vereisen meestal ook multidisciplinaire aanpak met

vooral aandacht voor

o Voethygiëne

o Ontlasten vd voet

o Strikte glycemieregeling

Eenvoudige manier om sensorische neuropathie op te sporen = monofilamenttest

o Met siliconendraadje: gevoeligheid op verschillende punten vd voeten evalueren

6. Metabole coma’s

(Pre)coma bij diabetespatiënt kan door allerlei factoren worden uitgelokt (bv. CVA, intoxicatie,

…)

Enkele coma’s kunnen specifiek ontstaan tgv diabetesontregeling

o Tgv behandeling met insuline of bepaalde orale antidiabetica: hypoglycemie

Orthosympatische reacties

Evt (snel) geassocieerd met uitval vd corticale hersenfunctie

o Tgv insulinetekort: vss factoren kunnen bewustzijn verminderen

Acidose tgv accumulatie van ketozuren (vooral DM1)

Hyperosmolariteit en deshydratatie (vooral DM2)


51 | P a g i n a

Klinische verschijnselen (begrijpen, niet vanbuiten knallen!)

Hypoglycemisch coma

Hyperglycemisch ketoacidoatisch (pre)coma

Hyperglycemisch hyperosmolair coma

Ontstaan plots (min) traag (u – d) zeer traag

Aanleiding behandelde diabetes - ↑ toediening INS of

OAD - ↓ insulinebehoefte

- nieuwe DM1 - ↓ insulinetoediening

- ↑ insulinebehoefte

- nieuwe DM2 - intercurrerende ziekte/infectie/GM (β-bl, diuretica, CS, …)

Symptomatologie voor

(pre)coma - nausea - polyurie - bizar gedrag

– – +

+ + –

(+) ++ (+)

Klinisch onderzoek - huid

- ademhaling

vochtig

oppervlakkig

droog/

gedeshydrateerd diep/snel (Kussmaul)

droog

normaal

Labo - urine x glucose x aceton

- bloed x glycemie x acetest x HCO3

- x pH

x anionengap

(Na++K+) – (Cl-+HCO3-

)

0 - +++ 0 - +++

< 50 – – > 20 mEq/L normaal

< 16

+++ +++

300 +++ < 15 mEq/L < 7,3

> 20

+++ ±

>> 800 – > 15 > 7,3

< 16

Voorkomen DM1 of DM2 DM1 DM2

o Hypoglycemisch coma

Gewoonlijk plots

(Vooraf) gepaard met orthosympatische reacties

Huid: warm en vochtig

o Hyperglycemische coma’s

Soorten

Hyperosmolair: typisch DM2

Ontstaat enkel als men onvoldoende kan drinken (presentatie door dehydratatie)

Meestal niet dikke vrolijke 60'ers maar 85'ers die in rusthuis in stoeltje zitten en

niet meer zelf te been zijn want

60'er gaat heel veel drinken → geen hyperosmolair coma

Oude, zwakke mensen: geraken niet bij bekertje

Keto-acidose: typisch DM1

Seesaw hypothese: altijd situatie met onevenwicht tss insuline en counter-

regulerende hormonen → meer lipolyse in periferie → ketonvorming in lever

Bv. nieuwe diagnose DM1: niet genoeg insuline → onvoldoende suppressie

perifere lipolyse en lever die continu andere hormonen kan vrijstellen

Bv. iemand met DM1 met heel veel stress (zware roker, peritonitis, afgebrand

huis, zwaar auto-ongeval, …)


52 | P a g i n a

Waarom doen DM1 ptn wel ketoacidose en DM2 ptn niet?

DM1: absoluut insulinetekort (dat antwoord klopt eigenlijk niet want kan je ook

doen als je je insuline goed inspuit) → dus we weten eigenl niet waarom

DM2 doet dit normaal niet!: daarbij staat hyperglycemie op voorgrond!

Treden geleidelijk op over uren – dagen

Bij ketoacidose: compensatoire hyperventilatie (Kussmaul-ademhaling) met acetongeur

vd adem

Huid: droog en gedeshydrateerd

Diagnose

o Hypo-hyperglycemie: (capillaire) glycemiemeting met teststrook

o Acidose: ketoacidose w opgespoord door

Meting aceton in urine

Bepaling van HCO3- en pH (of ketonzuren) in plasma

o Osmolariteit

Directe meting

Indirecte schatting

mOsm/kg = 2 (Na + K inmEq

l) +

glycemie (mg%)

18 +

ureum (mg%)

60

o Anionengap

(Na+ + K+) − (Cl− + HCO3−)

Normaal < 16

Behandeling

o Hypoglycemie: onmiddellijk ter plaatse te behandelen

Glucose PO 15g (alleen indien pt nog pre-comateus is) of IV (10 – 20g)

Glucagon 1 mg SC, IM, IV

o Ketoacidose: hospitalisatie igv braken/(dreigend) coma

Water en ionen

Vnl NaCl 0,9%

Owv K+ depletie: later supplementeren met KCl en fosfaat

HCO3- bij ernstige acidose

Cave hersenoedeem

Insuline (bv. continu infuus aan 6 eenheden (=E)/uur)

o Niet-ketotisch hyperosmolair hyperglycemisch coma: hospitalisatie

Vnl rehydratatie (eventueel hypotone zoutoplossingen)

Kleinere hoeveelheden insuline

Preventie van ketoacidose

o Vereist snelle zelfevaluatie door pt van glycemie en acetonurie bij infectie of andere

vermoedens van diabetesontregeling

o Bij beginnende (keto)acidose kan patiënt soms door injecties van 6 – 10 E snelwerkende

insuline (IM om 2u of SC om 4u) evolutie naar ernstige acidose beletten

Behandeling

Behandeling van DM: fundamenteel verschillend voor type 1 of type 2

Doelstellingen zijn zelfde: optimaliseren vd

o Kwaliteit van leven

o Kwantiteit van leven

DUS vnl inspanning leveren om verwikkelingen van diabetes tegen te houden met realistische

therapie

o Acute verwikkelingen vermijden

Symptomen

Coma’s

o Complicaties vermijden

Microvasculaire en macrovasculaire complicaties

Intensieve glycemiecontrole


53 | P a g i n a

Voorkomt en beperkt

Microvasculaire en macrovasculaire verwikkelingen in DM1

Microvasculaire verwikkelingen in DM2

Speelt rol in macrovasculaire verwikkelingen in DM2

1. Behandeling van type 1 diabetes

Doelstellingen

Algemeen: behandeling van DM1 = vervangen van alle functies van β-cel

Acute doelstellingen

o 2 doelstellingen

Correctie van symptomen (dorst, polyurie, infectie)

Preventie van hyper- en hypoglycemische comata

o Deze objectieven zijn gewoonlijk makkelijk te bereiken, zodat pt subjectief klachtenvrij is

OPGELET: niet tevreden zijn met gedeeltelijke correctie van metabole onevenwicht!

Chronische hyperglycemie veroorzaakt verhoogde laattijdige morbiditeit en mortaliteit

Doel op lange termijn

o 2 doelstellingen

Preventie van verwikkelingen (micro-, macroangiopathie, neuropathie)

Maximale aanvaarding en zelfcontrole van eigen ziekte samen met maximale integratie

in normale maatschappij

o Als men ernstige vaatverwikkelingen wil uitstellen of vermijden: zeer strikte

glycemiecontrole aangewezen (indien psychologisch en technisch haalbaar)

o Normaal HbA1c-gehalte beschermt wss tegen alle diabetesverwikkelingen

Streefdoel = bereiken zo laag mogelijk HbA1c volgens mogelijkheden vd individuele pt

Realistisch bij DM1: streven naar ong 7%

Behandeling van diabetes type 1

o Zal altijd compromis zijn tss biochemisch wenselijke en psychologisch haalbare

Kinderen: compromis dikwijls ver vh biochemisch wenselijke

Oudere pt: compromis strenger

o Toch patiënt laten “leven”

o Super-glycemiecontrole vergt nauwkeurig samenspel tss

Insulinesubstitutie

Dieet

Lichaamsactiviteit

Middelen

o Insulinesubstitutie (belangrijk!)

o Educatie en zelfcontrole (belangrijk!!)

o Dieet

o Lichaamsbeweging

Middelen

Insulinesubstitutie

o Is ‘vervangen’ van β-cel

Maar: men moet alle functies vd beta-cel vervangen!! → ook: continu meten en juiste

hoeveelheid geven

Challenge: β-cel meet en secreteert normaal continu

Igv prikskes: maar 6x/d meting = geen continue controle

β-cel maakt continu insuline: ook 's nachts


54 | P a g i n a

Igv geen insuline: vorming ketonen (afbraak spieren vetweefsel)

DUS iemand met DM1 moet continu wat insuline hebben!!

Ook als ze nuchter moeten zijn (bv. preoperatief)!!!!

o Concentratie

Meeste insulines: concentratie van 100 eenheden/mL (U100)

Laatste jaren: meer geconcentreerde insulinevormen (door toename obesitas en hogere

insulinenood; bij lagere concentraties gaf dat anders te grote ‘boebels’)

Lispro U200

Glargine U300 → door hogere concentratie: ook ander werkingsprofiel dan U100 →

trager, langwerkender

o Men onderscheidt

Humane insuline (biosynthetisch)

Snelwerkend insuline (‘regular’, heldere flacon)

Bv. Actrapid®, Humuline Regular®, Insuman Rapid®

Werking na 20 min, werkingsduur 4u

Traagwerkende insuline (‘retard’, troebele flacon)

Bv. Insulatard®, Humuline NPH®, Insuman Basal® (protamine-gebufferd)

Werkingsduur 8u

Insuline-analogen

Ultrasnelwerkende insuline (helder)

Bv. Humalog® U100 en U200 (lispro), Novorapid® (aspart), Apidra® (glulisine)

Werking na 5 min, werkingsduur 2u)

Ultratraagwerkende insuline (helder)

Bv. Lantus® (glargine), Levemir® (detemir), Toujeo® (glargine U300)

Werkingsduur 24u

Mengpreparaten (enkel nog in gebruik voor type 2 diabetes)

Commerciële mengsels van traagwerkende humane insuline in combinatie met

Snelwerkende humane insuline

Of ultrasnelwerkend insuline-analoog

Bv. Humuline® 30/70 (30% regular insuline en 70% retard insuline), Novomix® 30

(30% aspart en 70% retard)

Deze mengsels bestaan in vss combi’s van percentages snelwerkende/

traagwerkende insulines

o Toedienen van insuline

Moet parenteraal

Meestal subcutane injectie: door pt zelf met spuit of pen

Enkel nog biosynthetische humane insulines of insuline-analogen w gebruikt

Snelheid van absorptie van humane insuline: verschilt volgens

Injectietechniek (diepte)

Type insuline

Injectieplaats: abdomen > arm > bovenbeen

Inspuiting bij voorkeur in zelfde lichaamsstreek

Abdomen, bovenarm of bovenkant van dijen

Maar voldoende afwisseling (binnen ‘regio’): omvorming vh onderhuids weefsel

(lipodystrofie) vermijden

Want lipodystrofie leidt tot wisselende resorptie van insuline

Wisselbaarheid van werking volgens plaats van injectie

Vnl bij gebruik van humane snelwerkende insuline

Minder bij analogen

Wisselbaarheid van resorptie: blijft groot probleem

Intrapatiëntvariaties

Rond 20% voor snelwerkende analogen

30% voor snelwerkende humane insuline

70% voor protamine-gebufferde traagwerkende insulines

Komst van traagwerkende insuline-analogen kon variabiliteit sterk reduceren


55 | P a g i n a

45% voor glargine

30% voor detemir

Bij (dreigend) hyperglycemisch coma: humane insuline beter IV of IM toegediend →

snellere activiteit

o Grootste moeilijkheid voor goede glycemiecontrole bekomen: insulinesubstitutie zo goed

mogelijk doen lijken op fysiologische insulinesecretie

Bij normale persoon

Insuline continu gesecreteerd in v. porta → bereikt rechtstreeks lever

Basale insulinesecretie (ong 50% of 0,7 E/u) met extra hoeveelheid (bolus) bij elke

maaltijd (overige 50% vd dagelijkse productie)

Bij exogene insulinesubstitutie: insuline w discontinu en subcutaan toegediend

o Evolutie

Eerste jaren

Enkel (ongezuiverde) insuline → 3 – 4 injecties per dag (telkens voor maaltijd)

Retrospectief: blijkt vrij efficiënt om microangiopathie te voorkomen

Rond 1935: eerste retard preparaten ontwikkeld door toevoeging van protamine

o Huidige soorten insuline

Humane insuline (Humuline Regular® of Actrapid®): identiek aan insuline die

gesynthetiseerd w door eigen β-cel vd pancreas

W onder huid ingespoten → dan eerst dissociatie tot monomeren nodig om in

bloedbaan terecht te kunnen komen

Snelle werking (na 30 min) maar korte werkingsduur (4u)

Itt als het rechtstreeks in bloedbaan zou ingespoten worden: onmiddellijke

werking en dan na 15 minuten al uitgewerkt

Probleem met subcutaan ‘regular insulin’

Om basaal profiel te dekken

Te kortwerkend

Piekwerking

Om maaltijden te dekken

Te trage start

Te lange duur

Humane insuline kan thv injectieplaats nog verder ‘vertraagd’ w door ze te binden

aan ankerstof → resorbeert nog geleidelijker uit injectieplaats

Ankerstof: typisch eiwit, meestal protamine (Insulatard® en NPH®)

Vroeger werd zink hiervoor ook gebruikt maar is te wisselend dus verlaten

Retard-insuline begint later te werken (na 2 – 4u) → 8u effectief (soms langer)

Altijd op voorhand goed schudden want anders eiwitten op bodem en regular

insulin erboven → je spuit enkel eiwit of enkel regular insulin in

Probleem fysisch vertraagde insuline: om basaal profiel te dekken

Te kortwerkend

Piekwerking

Variabiliteit +++ (insulinemoleculen vallen redelijk random af)

Insuline-analogen (synthetische analogen)


56 | P a g i n a

Ontworpen om ultrasnel (Humalog®, Apidra® en Novorapid®) of ultratraag (Lantus®

en Levemir®) effectief te zijn

Vervangen meer en meer humane insulines in intensieve insulinetherapie in DM1

Want benaderen fysiologische insulineprofiel meer bij deze ptn die volledig

insulinedeficiënt zijn en 100% aangewezen op exogeen insuline

Snelwerkende analogen = monomere analogen waarbij door manipulaties in AZ-

keten van insuline ladingsverschillen w geïnduceerd

Hierdoor: geen hexamerisatie meer → veel snellere migratie van subcutaan naar

bloedbaan bij SC injectie

Ladingsverschillen: a- en b-keten met gewijzigde AZ → afstoting (ipv vorming

hexameren)

Stoffen: lispro (Humalog® U100 en U200), Aspart (Novorapid® U100) en

glulisine (Apidra® U100)

Dit zijn monomeren die ptn voor maaltijd inspuiten

Snelle absorptie: binnen 10 min werking → na 2-tal uur uitgewerkt

Piekwerking die samenvalt met piek van KH absorptie

Ter info: alle 3 terugbetaald bij DM1 en DM2

Traagwerkende analogen

Gewenste eigenschappen van basale insuline-analogen

Trage en stabiele absorptie

Lange werkingsduur

Weinig fluctuatie in actieprofiel van dag tot dag

Voordeel van basale analogen: minder hypoglycemie, vnl tijdens nacht

Glargine (Lantus®): iso-elektrisch punt lager dan dat van humane insuline

Geïnduceerd door manipulaties in aminozuurketen van insuline

Door deze verandering: glargine oplosbaar bij zure pH

pH = 4 in flacon: heldere traagwerkende insuline!

Bij neutrale pH (7,4) na inspuiting SC: kristallisatie en neerslaan glargine

Dit is ‘platter’, langer, stabiel insuline

Vanuit dit depot: insuline geleidelijk opgenomen in bloedbaan (tot 24u)

Detemir: kleine wijziging in AZ-keten aangebracht maar vnl verbinding met

vetzuurstaart (myristic acid) aan B-keten → molecule kan hechten aan eiwitten

Detemir (Levemir®) ook oplosbaar in flacon (heldere insuline) maar bij SC

inspuiten: insuline hecht zich aan albumine

Hierdoor grote buffering → stabiel traagwekend insuline

Andere gevolgen wijziging + vetzuurstaart AZ-keten

Detemir hecht zich aan albumine in bloedbaan


57 | P a g i n a

Detemir hecht aan eiwitten in orgaan waarin insuline effectief is

Ter info: merken traagwerkende op markt in Be en terugbetaling in 2016

Lantus® (U100 glargine): DM1 en DM2

Enkel basaal (igv hypo’s of onvoldoende glycemiecontrole met humane

insuline)

Levemir® (U100 detemir): DM1

Toujeo® (U300 glargine): idem als Lantus®

Abasaglar®: ??

Ultra-lang werkend insuline: Insuline degludec (nog niet op markt denk ik)

o Huidige insulineschema’s

Zeer goede methode voor diabetescontrole: ‘basaal-bolus systeem’

Wat?

1 dosis snelwerkende insuline vóór

Ontbijt: controle glycemie gedurende voormiddag

Middageten: controle glycemie gedurende namiddag

Avondeten: controle glycemie tot slapengaan

1 dosis traagwerkende of ultratraagwerkende insuline voor slapen voor controle

van glycemie tijdens nacht tot aan volgende morgen

Welk insuline?: meer en meer w insuline-analogen gebruik

Dit schema: beter accepteerbaar maken dmv pen-injecties

Laat tevens toe bij iedere injectie dosis prospectief aan te passen aan

Actuele (zelfgemeten) glycemie

Voorzienbare inspanning en voeding

Van tijd tot tijd w basisschema (retrospectief) aangepast obv

Gemiddelde glycemie (± hypoglycemie) vd voorgaande periode

HbA1c

Streefcijfers

Nuchtere glycemie: 100 mg/dL

Overdag: 130-140 mg/dL

Intensieve insulinetherapie kan enkel tot goede resultaten komen als pt zelf therapie

in handen neemt

Veronderstelt intensieve glycemiemetingen (preprandiaal en voor slapengaan)

Om dit alles te kunnen beheersen: intensieve ptn-educatie nodig

Subcutaneous continuous insulin infusion = SCII = continue subcutane insuline-

toediening met pomp

Indicatie: diabetespt die zelfs met 4 injecties en intensieve zelfcontrole nog

onvoldoende glycemiecontrole heeft

HbA1c niet op streefwaarde

Onaccepteerbare glucosefluctuaties

Wat?: langs subcutaan ingeplante naald

Constante basisinfusie

Zodat je niet katabool w

Nog veel stabieler profiel dan met langwerkende insulines

Preprandiale bolussen insuline

Programmatie vd pomp (‘open loop’) moet door arts en pt zelf w uitgevoerd obv

glycemiebepalingen en voorziene maaltijden en/of inspanningen

Pompen kunnen gecombineerd worden met continue glucosemonitoring door

subcutane sensoren

Hierdoor: continu schatting vd glycemie (afgeleid uit meting vh aantal

glucosedeeltjes in onderhuids weefsel)

In toekomst ‘gesloten loop systemen’: continu glucose meten → insuline-

toediening automatisch door microcomputer aangepast

Artificiële pancreas: pompen die kunnen geïmplanteerd w in buik

o Alternatieve optimale insulinesubstitutie kan door β-cel of pancreastransplantatie

Maar geeft zeer grote praktische problemen bij mens


58 | P a g i n a

Vnl rejectiefenomenen

DM1 is (meestal) auto-immuunziekte → bij transplantatie genetisch compatibele

pancreas kan weer (auto)immune rejectie verwacht w

o Soms w hypoglycemische reacties subjectief niet aangevoeld

Vnl bij geassocieerde neuropathie

Hierdoor: contra-regulatorische rebound hyperglycemie → schijnt verhoging vd

insulinedosis te vragen → gevaarlijke viscieuze cirkel kan ontstaan (Somogyi effect)

Educatie vd patiënt en zelfcontrole

o Patiënt staat centraal in voor dagelijkse behandeling → vergt educatie en motivatie

Pt moet weten wat te doen als hypoglycemie, hoe zich insuline toe te dienen, …

Pt moet zich verantwoordelijk voelen voor zijn behandeling en moet zich gesteund

voelen door diabetesteam

o Deel vd controle vd behandeling: dus best door pt in normale levensomstandigheden

Zelfcontrole

Glycemiecontrole (uitzonderlijk glucosurie)

Wanneer?

Liefst op einde vd werkingsperiode vd respectievelijke insuline (voor ontbijt,

voor middageten, voor avondeten en voor slapengaan)

Of bij ongewone omstandigheden (hypo- of hyperglycemiegevoel)

Gemotiveerde ptn kunnen regelmatig zelf capillaire glycemie bepalen dmv

aangepaste test-strookjes met afleesapparatuur (glucometer)

Vereist capillair bloed → typisch aan verkregen aan vingertoppen door

vingerprikken

Essentieel dat deze technieken correct w aangeleerd en gecontroleerd op juiste

uitvoering

Daarnaast: manieren om bloedloos waarde te kennen

Subcutane sensoren die continu of dyscontinu hoeveelheid onderhuidse

glucose te meten → omrekenen naar bloedglucose waarde

Acetonuriebepalingen (vnl bij vermoeden diabetesontregeling): ook noodzakelijk

Diabetesdagboek (papieren of elektronisch): verzameling al deze gegevens

Samen met verklaringen voor eventuele ‘uitschieters’

Glucosemeters vd pt kunnen ook ‘gedownloaded’ w → rechtstreeks overzicht vd

metingen

Nieuwe meters: kunnen ook gemiddelde dagcurves en suggesties voor insulinedosis

aanpassingen tonen

Arts controleert zelfgemeten glycemies meermaals/jaar + HbA1c-bepaling

Geeft verder nodige uitleg over aanpassing van dosis insuline, voeding, levenswijze,

injectietechniek

Meeste discordanties tss HbA1c en zelfcontrole door pt: wijzen op incorrecte

bepalingen of notities ervan door ptn

Minimum 1x/jaar (frequenter indien nodig): algemene controle op ontstaan van

mogelijke diabetesverwikkelingen

Screening nefropathie: nazicht micro-albuminurie (24u urine of staal gecorrigeerd op

creatinine)

Screening oftalmopathie: oogfundusnazicht via oftalmoloog

Klinisch nazicht voeten

Nazicht cardiovasculaire risicofactoren en cardiovasculaire staging

Dieet

o Verschilt duidelijk tss DM1 en DM2 (verdere uitleg hier gaat over DM1)

o Bij gezonde persoon: insulinesecretie past zich aan volgens

Voeding

Fysieke activiteit

Andere factoren die E-regeling vh lichaam beïnvloeden

o Ptn met DM1 kunnen voedsel ook laten variëren

Door


59 | P a g i n a

Insuline-analogen

Inzicht in samenstelling voeding (vnl aandeel koolhydraten in voedsel, uitgedrukt in

koolhydraatruilwaarden)

Allerlei apps of andere mindelen beschikbaar

Als pt niet in staat is zelf voeding of insulinedosis aan te passen: vaste dosis insuline

toegediend

In daaropvolgende periode moet vaste dosis voedsel (vnl koolhydraten) en vaste

dosis fysieke inspanning volgen om constante glycemies te bekomen

Gevraagde aanpassingen in dieet en inspanning: noodzakelijk owv onvolkomenheden

vd huidige insulinetherapie

o Eigenlijke samenstelling: verschilt bijna niet vd algemene richtlijnen ivm gezonde voeding

Zolang pt schema met humane insulines gebruikt: regelmaat in maaltijden belangrijk

Ong constante samenstelling

Genomen op ong vaste tijdstippen vd dag

Na gelijke dosis insuline: ook dagelijks zelfde hoeveelheid voedsel moet w ingenomen

Nog belangrijker naarmate pt zijn residuele insulinesecretie verloren heeft of grotere

hoeveelheden exogene insuline nodig heeft

Als pt niet elke dag zelfde menu wil eten: moet voedingsequivalentielijsten leren

gebruiken om maaltijden van constante samenstelling te bekomen

o Introductie vd insuline-analogen of gebruik van insulinepomp laten pt toe zijn tijdstip van

maaltijden vrij te verschuiven

o Totale hoeveelheid calorieën: meestal niet lager dan wat diabetespt vroeger spontaan at

want hebben meestal al normale BMI

Sommigen ptn: wel lichte caloriebeperking nodig als gewicht tijdens behandeling toch

stijgt

Verdeling calorieën per soort energiebron: niet zo verschillend van normale voeding

Itt oudere opvattingen: tegenwoordig grotere hoeveelheid koolhydraten (vnl

vezelrijke) aangeraden

50 – 60% koolhydraten

15 – 20% eiwitten

< 30% vetten

Waarvan < 10% vh totaal aantal calorieën verzadigde vetten

Liefst substitutie met mono-onverzadigde vetten

o Tot nu toe voorziet men meestal in eenvoudige uitwisseling van grammen koolhydraten tss

verschillende koolhydratenbronnen (ruilwaarden)

Recent besef: snelheid van absorptie en verhoging vd glycemie varieert volgens bron en

bereidingswijze vd koolhydraten

Sprake van ‘glycemische index’

Bv. glycemiestijging na eten van aardapelen en brood is groter dan na eten van

gelijke hoeveelheden koolhydraten ovv spaghetti of peulvruchten

Vaak hulp van diëtist nodig om goede, evenwichtige en toch smaakvolle en gevarieerde

voeding te bereiken

Beperking van ‘snelresorbeerbare’ koolhydraten (tenzij bij hypoglycemie): minder

belangrijk dan vroeger werd benadrukt

Maar nog steeds aangewezen want deze koolhydraten: bron van ‘lege’ calorieën →

als ze ingenomen w op nuchtere maag zal glycemie te snel verhogen

Beperkte hoeveelheden snelresorbeerbare koolhydraten (vnl sucrose) tijdens

gemengde maaltijd voor DM1 pt met normale BMI: kan als gewone koolhydraten w

verrekend

Vezelrijke voeding zou absorptiesnelheid van glucose vertragen

Alcoholgebruik: met gekende restricties niet tegenaangewezen (≤2 eenheden per dag)

o Preventie van cardiovasculaire verwikkelingen

Essentieel bij mensen met type 1 diabetes

Vandaar dat gezonde vetten (vooral mono-onverzadigde vetten) zullen aangeraden w

Lichamelijke activiteit


60 | P a g i n a

o Voldoende lichamelijke activiteit is bij DM1 aangewezen (net zoals bij iedereen)

o Waarom?

Spieractiviteit ‘verbrandt’ glucose zonder tussenkomst van insuline

Deze activiteiten helpen eveneens de pt te bevrijden van invalidencomplex

Sedentair leven bevordert atheromatose (oa door effect op HDL-cholesterol)

o Lichaamsactiviteit van jonge type 1 diabetici moet ingebouwd w in behandeling en vergt

evt aanpassing vh dieet en/of insulinedosis

2. Behandeling van type 2 diabetes

Doelstellingen

Grootste bekommernissen bij DM2

o Uitstellen/voorkomen van atheromatose

Insulineresistentiesyndroom: vss andere factoren die spelen en aangepakt moeten w!

Obesitas

Insulineresistentie

Hyperinsulinemie (initieel)

DM2 of verminderde glucosetolerantie

Dyslipidemie

Bloeddruk

Atherosclerose

o Preventie en behandeling van microvasculaire verwikkelingen

Metabole coma’s: weinig frequent bij DM2 want

o Weinig ‘ketosis-prone’

o Weinig insulinegevoelig

Symptomen van diabetes met polyurie, polydipsie, vaginitis, …: weinig uitgesproken en komen

vaak zelfs niet voor

DM2 is progressieve ziekte! → ptn hebben steeds meer pilletjes nodig

Middelen

Gewicht van behandelingen

o Educatie

Wat is DM

Wat is belang van dieet?

Belang van vet weg te krijgen voor CV risico

o Dieet

Gezond

Gebalanceerd (eiwit – KH – vetten)

Vermageren als obees

o Lichaamsbeweging: zorgt voor opregulatie glucosetransporters

o Multifactoriële aanpak → om totale mortaliteit te verminderen

o Hypoglycemiërende middelen (minder)

Orale en injecteerbare middelen

o Zelfcontrole (minder belangrijk, enkel als je hypoglycemiërende middelen gebruikt)

Aanpassing van voeding en levensstijl

o Ernstige aanpassing vd energiebalans noodzakelijk

Gezien relatie tss obesitas, insulineresistentie en DM2

Absolute hoeksteen van elke therapie

Beperkte calorie-inname

Correcte samenstelling voeding: relatieve verdeling koolhydraten, eiwitten en vetten

(zoals bij DM1)

Zo mogelijk verhoogd energieverbruik: door regelmatige lichamelijke inspanningen

o Dieet

Caloriedeficit van bv. 300 cal/dag: geeft gewichtsverlies van 1 kg/maand

Voor meeste ptn (initieel) haalbaar


61 | P a g i n a

Doel: normale BMI (< 25 kg/m²)

Maar in werkelijkheid vaak niet bereikt

Dus belangrijkste doel: vermageren tot ‘individueel haalbaar gewicht’ → hierdoor

Vermindering insulineresistentie

Overblijvende insulinesecretie zal instaan voor verbetering of verdringing van

alle glycemie- en lipidenafwijkingen

Dieet bestaat uit

Vermindering vh totaal aantal calorieën (hypocalorisch dieet)

Minder verzadigd vet

Afschaffen van snelresorbeerbare koolhydraten en alcohol (= lege calorieën)

Meer vezels en kunstmtige zoetmiddelen mogen wel aangeraden w

Defaitistische houding in gewichtsreductie is uit den boze

Zelfs kleine reducties van 5 – 10%: groot effect op reductie insulineresistentie

Intensieve begeleiding = vaak hulpmiddel

Bv. hulp van diëtiste

Medicamenteuze behandeling

Aangewezen als met enkel dieetmaatregelen onvoldoende resultaat (omdat pt dieet

niet volhoudt of omdat vermagering glycemie onvoldoende normaliseert)

Keuze tss orale antidiabetica en subcutane insulines (en meer recent ook subcutane

incretinemimetica)

Uitzonderlijk

PSMF-dieet nodig om gewichtsreductie te bekomen

Bariatrische heelkunde overwogen bij hoge BMI

o Levensstijl: lichaamsbeweging en rookstop

Naast voedingsmaatregelen: verhoogd energieverbruik noodzakelijk ifv

Leeftijd

Algemene en cardiovasculaire toestand vd pt

Voorkeur vd pt

Fysieke inspanningen: verbeteren ook vaak lipidenprofiel (stijging HDL)

Vorm en mate van lichaamsbeweging aanpassen aan profiel vd pt

Met introductie van kleine inspanningen (30 min stappen/dag): grote winst mogelijk in

insulineresistentie

o Gezien belang van atheromatose als doodsoorzaak bij DM2: alle andere cardiovasculaire

risicofactoren moeten zo goed mogelijk w gecontroleerd/vermeden

Absoluut rookverbod: nefast effect van roken op atheromatose

Medicamenteuze therapie: glucoseverlagende therapie

o Huidige richtlijnen

Bij iedere DM2 pt bij diagnose: opstart dieet + aangepaste levenswijze bij +

‘metformine’ (biguanide)

Als glycemie onvoldoende normaliseert: verdere medicamenteuze behandeling

Onvoldoende glycemiecontrole: meestal gedefinieerd als nuchtere glycemie > 100

mg/dL en/of HbA1c > 7%

Discussie wat daarna moet gebeuren

Insulinetherapie

Of bijbouwen orale antidiabetica type sulfonylurea of DPP4 inhibitoren

o Orale antidiabetica

Insulin-augmenting agents (medicatie die iets doet aan β-cel)

Sulfonylurea

Peroraal

Krachtigste glycemieverlagers van orale antidiabetica

Stimuleren β-cel tot glucose-onafhankelijke vrijzetting van insuline: via activatie

van sulfonylureareceptor

Sluiting ve kaliumpomp

Verhoging vd intracellulaire calciumconcentratie

Exocytose van insulinegranules


62 | P a g i n a

Hebben allemaal zelfde werkings-mechanisme maar verschillen door

Generische naam

Werkingsduur Klaring

Glibenclamide 60 u Renaal

Glipizide 24 u Renaal 80%

Gliquidone 7 u Hepatisch 95%

Gliclazide 12 u 24 u

Renaal 70%

Glimepiride 24 u Renaal 60%

Intrinsieke werkzaamheid (weerspiegeld in gemiddelde dagdosis)

Farmacologische eigenschappen (bv. werkingsduur, metabolisme, …)

Preparaten met kortere of langere werkingsduur beschikbaar

CI

Ernstige diabetesontregeling (acidose)

Insulinopenie (type 1 diabetes)

Nier- of leverlijden

Neveneffecten

Overdosage: met langdurige hypoglycemie !!!!

Gewichtstoename!!! (insuline = anabool)

Gastro-intestinale last

Huidrash

Zeldzame hematologische afwijkingen of ionenstoornissen

Glinides: binden ook aan sulfonylurea-receptor maar minder lang

Voordeel: minder hypoglycemie’s en minder andere NW

Nadelen

Gewichtstoename

Minder efficiënt

Gliptines = DPP4-inhibitoren = ‘incretine-enhancers’

Orale inname

Inhiberen enzym dat normaal GLP-1 en andere incretines afbreekt → eigen

incretines vd pt circuleren aan hogere spiegels en zijn meer effectief

Bij gewone inname gebeurt niks maar igv inname bij maaltijd wel

Dus op glucose-afhankelijk manier

Inhibitie van glucagonsecretie

Stimulatie van insulinesecretie

Voordelen

Geen hypo’s want glucose-afhankelijke stimulatie insulinesecretie

Verlagen HbA1c tot 1%

Resulteren in minder hoge incretinespiegels dan incretinemimetica → geen

nausea of gewichtsverlies

Zoals mimetica: inductie glucose-afhankelijke insulinesecretie en suppressie vd

glucagonsecretie in α-cel → vnl controle vd postprandiale glycemie

Cardiovasculaire outcomestudies: bewezen veiligheid van deze producten

Terugbetaling in België: beperkt tot DM2 onder metformine met onvoldoende

glycemiecontrole (HbA1c ≥ 7 – 9%)

Overzicht

Generische naam Werkingsduur Klaring

Sitagliptine 24 u Renaal**

Vildagliptine 12 u Renaal**

Saxagliptine 24 u Renaal**

Linagliptine 24 u Hepatisch

Alogliptine 24 u Renaal

* = combinatie met metformine

** = dosisreductie nodzakelijk bij nierfunctiebeperking

Insulin-assisting agents (medicatie die niets doen aan β-cel)

Biguanides (metformine)


63 | P a g i n a

Guidelines behandeling DM2: lichaamsbeweging + gezonde voeding + metformine

(want goedkoop en goed)

Peroraal ingenomen

Werkingsmechanisme: complex

Vnl verminderde glucoseproductie door lever: verlaagt glycemie zonder echt

gevaar voor hypoglycemie

In mindere mate

Verhoogde perifere insulinegevoeligheid: verbetering insulineresistentie

Vertraagde intestinale glucose-absorptie

Voordelen

Lichte gewichtsreductie

Verbetering vd insulineresistentie

Nevenwerkingen

GI klachten: metformine slaat op in darmepitheel (nausea, braken, …)

Lactaatacidose

Gevreesde, potentieel dodelijk!

Zeer zeldzaam: 1/60.000

Kan als spieren veel te veel metformine krijgen bv. bij nierfalen, overdosis,

coronair arrest, …

Maar lactaat in bloedname wil lang niet altijd zeggen dat er lactaatacidose

is door metmorfine! bv. kan ook door darmischemie

CI

Nierfunctiebeperking (creatinine > 1,5 mg/dL)

Leverfunctiestoornissen

Ernstige cardiale of respiratoire insufficiëntie

Ernstige hypertensie

In voorbereiding van operatie of bij risico op weefselhypoxemie of shock:

biguanides staken wegens risico op lactaatacidose

VG van lactaatacidose

Aanpassing dosis nodig ifv nierfunctie

GFR 30 – 60 mL/min: verlaging dosis

GFR < 30 mL/min: stop metformine

α-glucosidase inhibitoren

Vertragen intestinale glucose-absorptie door selectieve inhibitie van

disaccharidenvertering

Acarbose w oraal ingenomen bij iedere maaltijd → verlaagt glycemie (20 – 40

mg/dL)

Nevenwerkingen: vnl door koolhydratenvertering in dikke darm (flatulentie,

krampen, diarree, …)

Zelden gebruikt en niet terugbetaald in België (duur)

In China en regio’s errond wel veel gebruikt: flatulentie geen groot probleem

(sociaal) en daar eten ze veel meer koolhydraten dus dan heel efficiënt

Thiazolidinediones

Werking: activatie van nucleaire receptoren (PPAR-gamma)

Remming vrijzetting van vrije vetzuren

Stimulatie glycolyse

Remmen gluconeogenese

DUS: verminderen insulineresistentie vooral thv vetweefsel

Verbetering van glycemie treedt langzaam op maar is duurzaam

Nevenwerkingen

Hypoglycemie: niet!!

Vochtretentie!

Met verhoogd risico op hartdecompensatie

Gewichtstoename

Voorheen was vetweefsel resistent aan insuline, nu minder dus verdikken


64 | P a g i n a

Maar wel op goede plaatsen (bv. heupen, poep, …) terwijl intra-abdominaal

vet verdwijnt

Levertoxiciteit

Uitzonderlijk maar kan levensbedreigend zijn

Opvolging levertesten is aangewezen

5% verdraagt het niet; de rest heeft zware maag, geen zin in eten, …

1 product op markt: pioglitazone (Actos®)

In Europa minder gebruikt

SGLT2 blokkers (sodium glucose transporter 2)

Stofnamen: canagliflozine, dapagliflozine, empagliflozine

Blokkeren reabsorptie van glomerulair gefilterde glucose in proximale tubulus vh

nefron in nier

Hierdoor bij hyperglycemie: toegenomen glucosurie → glycemie zal dalen

Grote voordelen van deze manier van bloedsuikerverlaging

Verlagen HbA1c tot 1%

Mechanisme complementair aan alle andere bloedsuikerverlagende middelen

→ kan gecombineerd w met andere middelen in additieve wijze

Geen β-cel nodig om te werken

Kan dus theoretisch bij alle vormen van diabetes gebruikt w

Maar probleem bij DM1: vet kwijtraken en keto-acidose 5 – 10%

Door glucoseverlies: ook calorieverlies en dus gewichtsafname

Kan geen hypoglycemie veroorzaken

Ook wat natriurese → lichte BD-daling

Nadeel: werken niet bij sterke nierfunctiebeperking

Nevenwerkingen

(Licht verhoogd) risico op urinaire infecties (zeldzaam)

Verhoogd risico (3x hoger) op genitale (schimmel) infecties!

Vnl bij vrouwen

Osmotische diurese

Cave lisdiuretica

Cave deshydratatie bij ouderen

Empagliflozine bewees dat inname door ptn met voorafbestaand CV lijden leidt tot

reductie van cardiovasculaire mortaliteit met 38%

In België

Op markt: canagliflozine (Invokana®, 1x/d) en empagliflozine (Jardiance®,

1x/d)

Terugbetaling: beperkt tot DM2 onder metformine met onvoldoende

glycemiecontrole (HbA1c > 7 – 9%) en met renale klaring > 60 mL/min

Opmerking: SGLT2 inhibitie zou ook werken bij DM1 maar probleem: als je

glucose uitplast bij DM1 zou insuline ook moeten zakken

Gevolg: lipolyse niet onderdrukt in perifere weefsels → lever zet vrije vetten

om in ketonen → ketoacidose!

o Injecteerbare antidiabetica

Insuline-augmenting agents: GLP-1 mimetica / incretinemimetica

Generische naam Toediening

Exenatide 2x/dag

Exenatide LAR 1x/week

Liraglutide 1x/dag

Lixisenatide 1x/dag

Albiglutide 1x/week

Dulaglutide 1x/week

Subcutaan

Werking: analogen of homologen van humaan GLP1

Werken uren (itt extreem korte werkingsduur van GLP1 (minuten))

Door veranderingen in molecule

Product weerstandig aan afbraak door humane enzymes (DPP4)


65 | P a g i n a

Of trager renaal uitgescheiden

‘Once daily producten’

Homoloog: exenatide, lixisenatide

Analogen: liraglutide

Door veranderingen in oplossysteem of opnieuw veranderingen in molecule

(bv. ‘tweelingmolecule’): werkingsduur zelfs verlengd tot dagen

Once weekly: exenatide LAR, albiglutide, dulaglutide

Verlagen HbA1c met ong 1 – 2%

Zonder hypoglycemiegevaar want stimulering vd insulinesecretie in β-cel glucose-

afhankelijk is

Nevenwerkingen

Gastro-intestinaal

Nauseau en braken

Omdat continue feedback naar maag: ‘stop met eten’

Gewichtsverlies

Omdat continue feedback naar hersenen ‘stop met eten’

W bij obese ptn daarom gebruikt (1,8 mg/dag) → 8 – 10 kg vermageren

Terugbetaling in België: beperkt tot combinatie-therapie met metformine en

sulfonylurea en voor sommige producten combinatie met basale insuline

Insulinetherapie

Makkelijker bij DM2 dan bij DM1

Typisch opgestart als orale antidiabetica of incretinemimetica onvoldoende

glycemiecontrole geven (HbA1c > 7%)

Meestal kan met 1 traagwerkend (retard) product gestart w (voor slapen)

Dan dosis verder aangepast aan nuchtere glycemie → streven naar zo laag

mogelijk HbA1c (< 7%)

Bij sterke insulineresistentie: behoefte aan insuline veelal hoger dan normale

fysiologische productie/behoefte (40 E/d)

Door vermindering glucosurie: bij gelijkblijvende voedselinname zal meestal

gewichtstoename optreden (idem bij sulfonylurea)

DUS strikt volgen vh vermageringsdieet blijft minstens even noodzakelijk!

Hypoglycemische reacties moeten w vermeden (zoals bij DM1)

Onaangenaam

Dikmakend door noodzaak tot extra voedselinname

Soms gevaarlijk → zeker igv

Coronaire of cerebrovasculaire insufficiëntie

Ernstige oogletsels

Insulineschema

Voorkeur voor toevoegen traagwerkend preparaat aan orale medicatie

Maar soms (vnl bij ernstig falende β-cel): ook overdag insuline nodig

Ofwel combinatie snelwerkende met traagwerkende insuline (~ intensieve

insulinetherapie bij DM1)

Ofwel ‘split insulin therapy’ bij ptn bij wie 4 injecties/d niet haalbaar zijn

2 injecties/d van telkens mengsel (ultra)snelwerkende insuline en

traagwerkende (retard) insuline (instant klaar te maken of als commercieel

mengsel → 1x voor ontbijt en 1x voor avondeten)

Hieraan 4 controles/dag gekoppeld (glycemiedagprofiel): telkens op

eindperiode vd werkingsduur vd insulines

Meten voor ontbijt → effect traagwerkende insuline ’s avonds

Meten voor middageten → effect snelwerkende insuline ’s morgens

Meten voor avondeten → effect traagwerkende insuline ’s morgens

Meten voor slapen → effect snelwerkende insuline ’s avonds

Goede educatie en zelfcontrole ook bij DM2 aangewezen

Nadruk vnl op dieet en aanpassing vd levensstijl

Zelfcontrole: beperken tot


66 | P a g i n a

Enkele dagprofielen per maand (tenzij pt op intensief insulineschema)

Bij klachten suggestief voor hypo- of hyperglycemie

Arts zal zorgen voor nodige opsporing en behandeling van evt verwikkelingen of

geassocieerde afwijkingen (metabool syndroom)

Combinaties: incretinemimetica en insuline

Bij onvoldoende glycemiecontrole met traagwerkende insuline: meer en meer

combinatie met incretinemimeticum (ipv intensifiëren met kortwerkende

insulinepreparaten)

Goede glycemiecontrole

Minder gevaar op hypoglycemie en gewichtstoename dan als snelwerkend

insuline w toegevoegd aan traagwerkende insuline of als mengpreparaat

Be: momenteel combinatie tss basale insuline en enkele van deze producten (bv.

lixisenatide en albiglutide) mogelijk

o Multifactoriële medicamenteuze aanpak van cardiovasculair lijden bij type 2 diabetes

Voornaamste doodzoorzaak bij ptn met DM2: cardiovasculair lijden

Verlagen vd glycemie tot niveaus zo dicht mogelijk bij normale

Geeft verlaging risico op microvasculaire verwikkelingen

Maar om risico op macrovasculaire verwikkelingen te verlagen: multifactoriële

aanpak nodig

Ieder pt met DM2: beschouwen als hoogrisico pt op cardiovasculair gebied → noodzaak

Gezonde levensstijl (voeding en lichaamsbeweging, rookstop) aanbevelen

Statine geven

Zeer strenge BD-controle → vereist

Gezonde levensstijl

Bestrijding van overgewicht

Lichaamsbeweging

Zoutarm dieet

Vaak medicamenteuze therapie

Voorkeur: interferentie met RAAS owv gedeelde voordelen op

microangiopathie

β-blockers, CCB, diuretica en zelfs centrale antihypertensiva: bij veel ptn in

combinatie toegediend om gewenste BD (< 140/80 mmHg) te bereiken

Lage dosis bloedplaatjesremmers (aspirine) geven

DUS: ‘Targets’ (ADA 2015)

HbA1c: 7% of zo laag mogelijk als veilig is

Lipiden

LDL

< 100 mg/dL

Of < 70 mg/dL bij risicofactoren

Statine

Iedereen in secundaire preventie

Of > 40 j +1 additionele risicofactor

BD

< 140/80 mmHg

< 120/75 mmHg bij proteinurie

Aspirine inname (als 10 j risico >10%)

Rookstop


67 | P a g i n a

Algoritme behandeling DM2

o PS: bij jongere ptn met beperkte C-peptidesecretie moet vlugger insulinetherapie als

voorkeurstherapie toegepast w

Overzicht behandeling (~hoorcollege)

o Blauwe kader: voor iedereen gezonde levensstijl

o Roze kader: iedereen metformine van in begin (want betere insulinegevoeligheid en heel

goedkoop)

o 2e lijn: kies voor andere mogelijkheden (DPP4-inhibitoren, SGLT2, …)

In Be: sulfonylurea heeft voorkeur, maar eigenlijk is dit obsolete keuze!

Zou beter zijn om DPP4 inhibitoren of SGLT2 te kiezen (als geld niet zou uitmaken)

o Als alles faalt: basale insuline en snelwerkende insulines bij maaltijden

Terugbetaling in België

o Medicatie


68 | P a g i n a

α-glucosidaseremmers: NIET terugbetaald in België

Alle glucoseverlagende medicatie: A categorie (volledige terugbetaling)

Metformine, sulfonylurea, repaglinide: A categorie

Pioglitazone, DPP4-inhibitoren, SGLT2-inhibitoren: Af

Combinatie met metformine, sulfonylurea

Pio + DPP4

Combinatie met basale insuline voor DPP4 en SGLT2i

GLPR1R agonisten: Af

Als HbA1c > 7,5% onder combinatie metformine en SU

Sommige in combinatie met basale insuline

o Educatie

Zorgtrajecten

Diabetesconventie

Diabetespas

Private initiatieven

o Zelfmonitoringmateriaal

Zorgtrajecten

Diabetesconventie

Private initiatieven (bv. mutualiteiten)

Waarom geen bariatrie?

o Voldoende studies geweest om te weten dat deze ingrepen

Veilig zijn

Relatief effectief in gewichtsreductie

Zeer effectief in bijzonder op DM2: vanaf dag 1 al enorme stimulatie van secretie

incretines (door deviatie voedselbolus) → al heel snel terug goede suiker

o MAAR: β-cel gaat verder achteruit bij DM2 en niets kan dit stoppen!

o Terugbetaling: bij BMI >35

o Niet iedereen komt in aanmerking!: contra-indicaties

Ouderen

Eetstoornissen

Geen gezonde voeding

Psycologische problemen

3. Behandeling van patiënten met gestoorde OGTT

Wie?

o Ptn met familiale voorbeschiktheid voor diabetes

o Personen met gestoorde glucosetolerantie

Obesitas absoluut te vermijden → moeten ertoe aangezet w zo dicht mogelijk bij ideaal gewicht

te blijven

Staan bloot aan vroegtijdige (perifere) atheromatose → cardiovasculaire hygiëne ook bij hen

zeker van toepassing

4. Behandeling van microangiopathie

Diabetische retinopathie

o Background retinopathie

Geen specifieke maatregelen

Wél optimale diabetesregeling

o Proliferatieve retinopathie en ernstige maculopathie: lasertherapie

Doel: anoxemische zones door coagulatie vernietigen → uitschakelen vasoactieve

peptiden

Nuttig om evolutie naar verdere visusdaling of blindheid te vermijden: vnl igv tijdig

gestart en zorgvuldig gevolgd

o Verder

Optimale behandeling van arteriële hypertensie

Nicotinegebruik en ernstige hypoglycemische reacties uitschakelen


69 | P a g i n a

Vitrectomie igv herhaalde glasvochtbloedingen en nog behoorlijke netvliesfunctie

Diabetische nefropathie

o Goede diabetescontrole

o ‘Super’-controle vd BD (< 120/75 mmHg): vertraagt achteruitgang vd nierfunctie

o Matige eiwitbeperking (1 g/kg lichaamsgewicht) zou analoog effect hebben

o Sommige medicamenten (vnl ACE-inhibitoren)

Correctie intrarenale bloedflow

Vertraging achteruitgang vd nierfunctie (vooral in stadium van microalbuminurie)

o Hemodialyse of niertransplantatie

Evt vroegtijdig (creatinine ong 5 – 6 mg/dL) starten: voordat zware neuro-, retino- of

macroangiopathie de pt te sterk invalideert

Want ernstige nierinsufficiëntie versnelt evolutie van andere diabetesverwikkelingen

Niertransplantatie bij voorkeur geassocieerd met gelijktijdige pancreastransplantatie als

diabetes moeilijk regelbaar is en er geen technische contra-indicaties bestaan


70 | P a g i n a

Schildklierziekten

Inleiding

Schildklier (SK)

Rijkelijk gevasculariseerd vlindervormig orgaantje van 10 – 20 g/mL

o Igv > 20g = goiter

Bestaat uit

o 2 lobben

o Isthmus

Ontwikkeling

o Aanleg SK start vanaf 12w zws

o SK-hormoon-productie vanaf 20w zws

Histolgisch

o SK opgebouwd uit bolvormige follikels die bestaan uit

1-lagig epitheel (follikelcel of thyrocyt): maken schilklierhormoon aan

Centraal: visceus en eiwitrijk colloïd (stockageplaats voor SK-hormoon)

o Tussen follikels: parafolliculaire cellen (C-cellen)

Verantwoordelijk voor productie vh hormoon ‘calcitonine’ (niet fysiologisch essentieel en

levensnoodzakelijk hormoon itt SK-hormoon)

Schildklierziekten is spectrum → ‘regel van 3’

o Functie → risico schildklierfunctiestoornis: 1/20

o Volume → risico knobbel en/of goiter ½

o Aard → 5 – 10% vd knobbes zijn kwaadaardig

SK-hormoon

Gesynthetiseerd uitgaande van

o Essentiële micronutriënt jodium: opname via actieve jodiumpomp


71 | P a g i n a

Transporter: natrium-iodide symporter (NIS)

Actief transport: tegen concentratiegradiënt in

o Eiwit thyroglobuline (Tg): gesynthetiseerd in thyrocyt zelf

Via aantal enzymatische processen (oa gemedieerd door thyroperoxidase of TPO)

o Organificatie: tyrosineresidu’s w op thyroglobuline gejodeerd

o Koppeling (na organificatie): samengebracht in colloïd

SK-hormoon = aminozuur (tyrosine)-afgeleid hormoon

o Geen steroïdhormoon

o Hydrofoob hormoon → lost niet zomaar op dus eiwitdragende structuren nodig

> 99% eiwitgebonden

Binding aan

TBG

In mindere mate: prealbumine en albumine

Geeft totaal T4

< 1% niet-eiwitgebonden = fysiologisch actief = vrij T4

Gesecreteerd onder vorm van

o Thyroxine (T4): bevat 4 jodiumatomen

SK secreteert dit in hoofdzaak: ong 80%

Dit is ‘prohormoon’ → w via enzymen gemetaboliseerd tot actief T3

Enzymen = dejodinases

Aanwezig in vele weefsels

Maar hoogste activiteit in

Lever

Nieren

Hersenen

SK

Er bestaat ook nog ‘reverse T3’ (rT3) = inactieve metaboliet

In normale omstandigheden: serumconcentratie T4 = 60 – 70x hoger dan van T3

Meer aanmaak: dagelijkse T3 productie = 25% van T4

Langere halfwaardetijd: T1/2 T3 = 1 dag vs T1/2 T4 = 1 week

o Trijodothyronine (T3): bevat 3 jodiumatomen

Minder gesecreteerd: ong 20%

Dit is eigenlijke biologische actieve SK-hormoon

Vooral afkomstig uit perifere dejodering van T4 (80% vh perifere T4 w omgezet naar T3)

Receptor T3

Bevindt zich id celkern (nucleair receptor)


72 | P a g i n a

Uiteindelijke biologische activiteit SK-hormoon: w in belangrijke mate bepaald door

IC T3-concentratie id doelwitcel → w op zijn beurt bepaald door aantal factoren

Serumconcentratie van T4-T3

Schildklierhormoontransporters (bv. MCT8): nodig voor de opname T4-T3 in

doelwitcel

Dejodinases: intracellulaire enzymes die omzetting van T4 naar T3 (activering) of

naar inactieve metabolieten (bv. rT3) catalyseren

Schildklierhormoonreceptoren (TR)

Expressie en activiteit van transporters, dejodinases, receptoren = dynamisch

Varieert van weefsel tot weefsel (bv. TR-α expressie domineert ih hart (atria), TR-

β expressie domineert in hypofyse)

Is afhankelijk van factoren zoals

Leeftijd

Functionele SK-status

Ziektetoestand

SK-hormoon = fysiologisch essentieel en levensnoodzakelijk hormoon van intra-uteriene leven

tot hoge leeftijd

o Vroege leven (intra-uterien en neonataal)

Essentieel voor normale migratie en differentiatie van neuronen (dus normale

neurologische ontwikkeling)

Foetus is eerste 12 weken nog volledig afhankelijk van SK-hormoon van moeder

Vanaf 12w: eigen SK-hormoon-productie komt op gang

o In latere leven: cruciale factor oa in regulatie van

Basaal metabolisme (thermogenese, calorigenese)

Intermediair metabolisme

Eiwitten (oa normale spierfunctie)

Koolhydraten (oa gluconeogenese, glycogenolyse)

Vetten (oa lipolyse)

o Ook betrokken bij

Groei

Gonadale functie

Aantal/affiniteit van β-adrenerge receptoren

Effecten op vrijwel alle weefsels ih lichaam: hart, zenuwstelsel, bot, lever, …

Regulatie schildklierhormoon

o Extrathyroïdaal: hypothalamo/hypofysaire as → productie en secretie SK-hormoon is onder

controle van CZS

Geregeld dmv klassieke negatieve feedbackregulatie via HT/HF

HT: thyroïd releasing hormoon of TRH

HF: thyroïd-stimulerend hormoon of TSH

Hoe meer T4, hoe minder TSH en vice versa

Hierdoor: serumconcentratie van SK-hormoon in enge en gecontroleerde range die

interindividueel verschillend is (setpoint)

Setpoint: elk individu heeft eigen setpoint waar hij/zij weinig rond fluctueert

Maar onderling kan setpoint toch veel verschillen

Er is omgekeerd logaritmisch-lineair verband tss TSH (glycoproteïnehormoon) en T4

Bv. halvering vd serumconcentratie van T4 → > 100-voudige toename in serum TSH

Gevolg: TSH is meest gevoelige barometer van schildklierfunctie

Voorwaarde: normale hypofysefunctie

Overgrote meerderheid heeft setpoint rond 0,4 – 2,5

o Intrathyroïdaal: SK beschikt over autoregulatiesysteem: gestuurd door jodiumstatus

Jodiumdeficiëntie

Thyrocyt zal adapteren door

Verhoogde TSH gevoeligheid

Verhoogde NIS expressie → meer I-opname

Doel: SK-hormoonhomeostase garanderen → geen daling van T4


73 | P a g i n a

Jodiumexcess

Normale thyrocyt kan snel adapteren door

Gevoeligheid voor TSH verlagen

Tijdelijk jodiuminflux te inhiberen (I-opname verminderen)

Dit is ‘Wolff-Chaikoff-effect’: bescherming tegen hyperthyroïdie geen stijging T4

Zo: bescherming tegen hyperthyroïdie → geen stijging T4

o Lokale regulatie in doelwitcel: weefsel- en leeftijdsafhankelijk

Diverse types transporters en receptoren gekend

Schildklierhormoontransporters

Dejodinasen (D1-3)

Schildklierhormoonreceptoren (THR)

Zwangerschap

Ingrijpende veranderingen in SK-hormoonfysiologie

o Zws = stress-test voor SK!

Vanaf conceptie: sterk verhoogde estradiolconcentratie → hCG en TBG (= thyroïdbindend

globuline) verhoogd

o hCG: TSH-like effect → stimulatie vd thyrocyten

Tgv hoge hCG-concentraties tegen einde 1e trimester vd zws daardoor mogelijk

Laag tot zelfs onderdrukt serum TSH

Héél laag TSH is dus fysiologisch normaal!!!

TSH is spiegelbeeld van wat hCG doet

Verhoogde totale T4 en T3 serumwaarden

hCG piekt in 1e trimester

o TBG verantwoordelijk voor verhoogde extrathyroïdale serumpool van T4

Lever produceert meer TBG tijdens zws

TBG en TT4 stijgen bij begin zws al

Resultaat van deze aanpassingen vd SK tijdens zws

o Verhoogde SK-hormoonproductie (+50%)

o Volumetoename vd SK (10 – 15%)

o Doel: foetus van voldoende materneel SK-hormoon voorzien

Vnl cruciaal in 1e helft vd zws

Foetale SK-hormoonproductie nog absoluut (< 12w) of relatief

ontoereikend

Rond 20e zws-week: foetale SK-hormoonproductie bereikt

steady-state

Dus moeder op begin zws zeer hoge productie (foetus ook

voorzien) → neemt naarmate zws vordert geleidelijk af


74 | P a g i n a

Maternale dieetnood jodium neemt toe tijdens zws!

o Verhoogde SK-hormoon productie bij zwangere → meer jodium nodig

o Als foetus eigen SK-hormoon aanmaakt: jodium nodig van moeder

o Zws: meer jodium klaring

Exploratie van schildklierziekten: principes

Klinisch onderzoek vd schildklier

Eerste stap: inspectie vd halsstreek

o Voor pt zitten

o Pt eens laten slikken

Palpatie

o Achter pt gaan staan!

o Pt moet zitten op stoel

o Pt laten slikken

Met bijzondere aandacht voor

o Grootte

Normale SK: 10 – 20 mL

Oa afhankelijk vd gemiddelde jodiuminname

o ‘Diffuus’ (homogeen) of nodulair voorkomen

o Consistentie

Week/hard

Pijnlijk/pijnloos

o Ligging: duikend achter sternum-clavicula?

Normaal moet je onderrand vd schildklier kunnen voelen (zeker bij slikken)

o Doorbloeding

Suggestief voor hypervascularisatie

Thrill bij palpatie

Continu geruis bij auscultatie

o Druk op omliggende halsstructuren

Bloedvaten: van vena cava superior-compressie of kapmanteloedeem

N. recurrens: heesheid

Trachea: stridor

Slokdarm: dysfagie voor vast > vloeibaar voedsel

o Vergroeiing met huid

Nl moet huid los knn bewegen boven schildklier

Igv niet mogelijk: verdacht voor maligniteit

o Adenopathieën

Hard/week

Pijnlijk/pijnloos


75 | P a g i n a

Technische onderzoeken vd schildklier

Functionele onderzoeken

Laboratoriumbepalingen (bloedonderzoek: absolute 1ste lijnsonderzoek)

o TSH

Indicatie: screening SK-dysfunctie

Normale hypofyse reageert zeer gevoelig op minieme veranderingen id SK-

hormoonconcentratie door meer of minder TSH te secreteren

Hypothyroïdie → basale TSH-concentraties verhoogd

Hyperthyroïdie → ondetecteerbare lage waarden (TSH-suppressie)

Zeer milde, zich instellende SK-dysfunctie: TSH gestoord en SK-hormoonconcentratie

nog normaal of gecompenseerd

Andere naam: “subklinische SK-dysfunctie”

Noemen dit liever niet zo want niet zo dat er geen klachten knn optreden

Dus liever ‘milde SK-dysfunctie’

Moeilijk qua behandeling (al nodig of nog niet?)

Secundair: probleem niet in SK → SK is slachtoffer (pijltjes steeds in zelfde richting)

Hypothalamische/hypofysaire insufficiëntie → TSH-concentratie laag of

(inadequaat) normaal samen met lage perifere SK-hormoon concentraties

Zeldzaam!

Serum TSH-bepaling = 1e keuzetest voor screening SK-dysfunctie

Dé barometer van schildklierfunctie!

Voorwaarden

Normale hypothalamische/hypofysaire functie (zelden abnormaal)

Dus geen elementen aanwezig om centrale oorzaak te vermoeden

Afwezigheid van zws (hCG)

Afwezigheid van ernstige ziekte (zie verder)

Methodologie om TSH te bepalen is veel gevoeliger geworden → verenging vd

referentierange voor normaalwaarden tot gevolg

Iedere persoon heeft eigen individueel setpoint van TSH waarrond hijzelf niet zo veel

varieert maar variatie tss individuen: wel groter

Setpoint: afhankelijk van

Genetische factoren


76 | P a g i n a

Jodiumstatus

BMI

Hoger TSH bij hogere BMI

Igv vermageren: TSH setpoint w verlaagd

Leeftijd

Hoger TSH bij hogere leeftijd (dus setpoint schuift op bij ouder w)

Zws: ondergrens van TSH naar 0 mIU/L

Diurne variatie (zoals ACTH)

Weinig relevant in kliniek: piekwaarden treden op ‘s nachts (dan geen

consultaties) → geen rekening mee houden voor bloedname

Gebruik van bepaalde geneesmiddelen

Verhogen TSH: dopamine-antagonisten, metoclopramide, domperidone, haloperidol,

cimetidine, sulfapiridine, lithium, clomifeen, …

Verlagen TSH: dopamine-agonisten, metformin, glucocorticoïden, bromocriptine,

opiaten, salicylaten, clofibraat, …

…

Spanning ± 0,75 mIU/L

Normale populatierange voor serum TSH (setpoint): 0,4 – 4,5 mIU/L (naargelang

methode) met mediaan rond 1 mIU/L

Met uitsluiting van hypofysaire ziekte, acute ziekte en zws

TSH referentiewaarden

Onderste limiet: consensus 0,4 mIU/L

Dwz indien TSH < 0,4 mIU/L is kans op hyperthyroïdie zeer groot

Bovenste limiet: geen consensus

2,5 mlU/L of 4,5 mlU/L?

Realiteit vandaag

Voor screening schildklierdysfunctie: 4,5 mlU/L

Voor behandeling hypothyroïdie: 2,5 mlU/L

‘Grijze zone’ tss 4,5 – 10 mlU/L: ong evenveel kans op

Niet-pathologische ‘setpointvariant’

Beginnend schildklierfalen

o T4/T3

Indicatie bepaling T4/T3

T4: bij eerdere vaststelling ve afwijkend TSH

Herhaal TSH + vraag T4

T3: enkel bij vaststelling van daling TSH in combinatie met normaal T4

Want DD

Centrale hypothyroïdie

Milde (primaire) hyperthyroïdie

Dus indicaties hiervoor: beperkt

Totaal T4/T3: overgrote deel (> 99%) is gebonden aan eiwitten

Vnl TBG, in mindere mate albumine en transthyretine

Meting technisch eenvoudig maar misleidend: vss factoren knn aanleiding geven tot

afwijkingen deze eiwitten (oa geneesmiddelen, zws, ziekte, …)

Verhogen TBG

Erfelijk (congenitaal)

Oestrogenen (zwangerschap)

Hepatitis

GM: fenothiazine, 5-fluorouracil, clofibraat, opiaten, tamoxifen, raloxifen

…

Verlagen TBG

Erfelijk (congenitaal)

Cirrose

Nefrotisch syndroom

Ernstige ziekte

Androgenen

Glucocorticoïden


77 | P a g i n a

GH

Anabole steroïden

…

Competitie met TBG → verlaging gebonden T4 – T3 en verhoging vrije fractie)

GM: salicylaten, heparine, furosemide, sulfonylurea, …

Niet biologisch actief (vergelijkbaar met steroïdhormonen)

< 1% = vrije, biologische actieve SK-hormoon → goede inschatting krijgen

Directe meting

Meest logisch

Equilibriumdialyse = gouden standaard

Zeer complexe, dure technologie

Voorbehouden voor referentielaboratoria

Niet algemeen toepasbaar

Indirecte meting w in kliniek gebruikt

Sneller en goedkoper

Minder accuraat → zeker

Bepaling vrij T3 waarvan serumconcentratie zeer laag is

Igv sterk afwijkende eiwitbinding bv. bij zws

Soorden metingen

Commerciële gebruiksklare eenstapsmethoden (meest gebruikt)

Methode waarbij 2 metingen w gedaan

Meting van

Totale hormoonconcentratie (betrouwbare, robuuste methode)

Graad eiwitbinding (T3-uptake of resine uptake, vrij robuuste methode)

Ahv deze 2 metingen: ‘vrije index’ berekenen → goede inschatting vd reële

hoeveelheid vrij T4-T3

Techniek is minder onderhevig aan eiwitveranderingen dan commerciële

eenstapsmethoden

Maar: steeds minder in gebruik want

Maakt gebruik van radioactiviteit

Arbeidsintensief

Duurder

o Antistoffen

Thyroperoxidase (TPO)-antistoffen → diagnose auto-immune hypothyroïdie

TSH-receptor (TSH-R) antistoffen → diagnose en opvolging van auto-immune

hyperthyroïdie

Thyroglobuline (Tg)-antistoffen → enkel aangewezen voor opvolging gedifferentieerde

SK-kanker

Steeds in combinatie met bepaling van eigenlijke tumormerker thyroglobuline

o Tumormerkers

Calcitonine → diagnose en opvolging (zeldzame) medullaire SK-kanker

In combinatie met CEA

Thyroglobuline → opvolging gedifferentieerde SK-kanker na totale thyroïdectomie

Steeds in combinatie met bepaling van Tg-antistoffen: als Tg-antistoffen gestegen

zijn kan thyroglobulinebepaling vals-laag en dus vals geruststellend zijn

o Urinaire jodiumexcretie: evaluatie vd jodiumstatus

Bij individuele pt (bv. opvolging van jodium-geïnduceerde hyperthyroïdie)

Op bevolkingsniveau

2001 WHO criteria

Bevolking jodiumdeficiënt als mediane urinaire jodiumconcentratie < 100 µg/L → Belgische

bevolking nog steeds mild jodiumdeficiënt

Mediane concentratie > 300 µg/L is excessief

Scintigrafie

o Indicatie: opsporen etiologie hyperthyroïdie

o Werking

IV toediening ve tracerdosis isotopen


78 | P a g i n a

123jodium (123I)

99mTc-pertechnaat: meer praktisch en goedkoper

Thyrocyten nemen tracer selectief op via NIS → zo visualisatie (γ-camera) van

Mate van opname (captatie)

Verdeling vd tracer in halsstreek

Daarbij: onderscheid tss globaal of focaal verhoogde of verlaagde tracercaptatie

o Interpretatie

Verhoogde captatie

Globaal

Stimulatie vd TSH-receptor → stimulatie/verhoogde expressie NIS en → verhoogde

traceropname

TSH

TSH-R antistoffen

β-HCG

Zeldzaam: congenitale activerende mutatie van TSH-R of Gs-α

Jodiumdeficiëntie

Focaal (warme zone): hyperfunctionele (autonome, toxische) nodus tgv verworven

activerende TSH-R mutatie

Verlaagde captatie

Globaal

Exogeen SK-hormoon (factitia)

Jodiumexces

Inflammatie (thyroïditis) met lekkage van tracer

Focaal (koude zone)

Hypofuncionele vastweefselnodus

Cyste

o Voordelen

Evaluatie van etiologie vd hyperthyroïdie

Evaluatie van functionaliteit van SK-noduli

Zeldzaam

Detectie ectopisch SK-weefsel

Opsporing metastasen bij gedifferentieerde SK-kanker

o Nadelen

Lage resolutie → geen exacte afmetingen globaal noch van eventuele noduli

Noduli knn gemist w tenzij

Duidelijk hypercapterend (warm) of hypocapterend (koud)

Voldoende vergroot

Stralingsbelasting

Structurele onderzoeken

Echografie

o Voordelen

Afmetingen (3D) en aspect (echogeniciteit, vascularisatie)

Globale SK en eventuele inliggende noduli


79 | P a g i n a

Noduli: vast / cystisch / gemengd

Kleurendoppler: vascularisatie

Afmetingen en aspect van adenopathieën

Reactief?

Tumoraal?

Begeleiding bij punctie in SK of in lymfeklieren

Kosten-effectief

Geen stralingsbelasting

o Nadelen

Geen evaluatie van functionaliteit

Geen evaluatie van duikende SK-component

Geen evaluatie van tracheacompressie

Sterk onderzoekerafhankelijk

CT hals

o Cave: zonder gebruik van jodiumhoudend contrast

Want risico op uitlokken hyperthyroïdie

Alternatief: MRI hals indien ter beschikking

o Voordelen

3D afmetingen bij duikende SK-component

Beoordeling tracheacompressie

o Nadelen

Minder accurate evaluatie van

Afmetingen/aspect van SK-noduli

Adenopathieën

Vascularisatie

Stralingsbelasting (CT)

Punctie

SK-punctie met fijne naald (idealiter onder echografische begeleiding) kan diagnostisch en

therapeutisch zijn

o Diagnostisch: FNAC = fijnenaaldaspiratiecytologie → aspiratie cellen (geen weefsel, dus

geen biopsie) uit

Vastweefselnodus

Vaste component van gemengde nodus

Verdachte halsklier voor mircoscopisch onderzoek

o Therapeutisch: evacuatie van vocht igv symptomatische uni- of pauciloculaire cyste

Voordelen

o Performant onderzoek

Zeker igv onder echografische begeleiding (±90% diagnostische stalen)

± 90% sensitiviteit, ± 90% specificiteit

o Verfijning indicatiestelling heelkunde

o Kosten-efficiënt

o Eenvoudig, veilig

Cave antistolling (INR < 2)

Nadelen

o Niet elke nodus bereikbaar voor punctie

o Laag maar niet onbestaand risico op vals-negatief resultaat

Zeker igv geen echografische begeleiding

o Lokale hinder

Meestal tijdelijk en licht

Zelden bloeding

o Gedeeltelijk cystische noduli leveren vaak celarm (niet-diagnostisch) staal op

Ziekten van de schildklier kunnen gepaard gaan met

Functionele afwijkingen (hypo/hyperthyroïdie)


80 | P a g i n a

Structurele afwijkingen (goiter – adenoom – kanker)

Beiden

Functionele schildklierziekten

Inleiding

Soorten dysfunctie

o Primaire schildklierdysfunctie

Veruit meest frequente oorzaak van schildklierdysfunctie

Oorzaak ligt in schildklier zelf

TSH zal zeer gevoelig reageren

o Secundaire schildklierdysfunctie

Zeldzaam

Oorzaak buiten schildklier

Hypothalamo-hypofysair

Dejodinase

Schildklierhormoonreceptor

…

o Subklinische schildklierdysfunctie

Uitsluitend TSH bij herhaling afwijkend maar SK-hormoonconcentratie zelf nog normaal

Betere naam: ‘milde’ schildklierdysfunctie

Presentaties kunnen verschillen → bepalend voor klinisch beeld en aanpak

o Naargelang oorzaak: progressief of acuut ontstaan

o Reversibel of irreversibel verloop

o Mild of overt

Hypothyroïdie

Definitie en pathofysiologie

= tekort aan circulerend T4 (in gevorderde gevallen ook aan T3)

Correcter: ‘hypothyroxinemie’

o Waarbij hyothyroïdie (onvoldoende productie) voornaamste oorzaak vormt

Prevalentie: 4 – 10%

o Sterk afhankelijk van

Gebruikte cut-offs voor TSH

Jodiumstatus

…

o Vrouw >> man (5:1 tot 8:1)

o Bij ouderen en zeker bij oudere vrouwen kan prevalentie oplopen tot 15%

Pathofysiologie

o Hypofysair/hypothalamisch: tekort aan TRH of TSH (zeldzaam)

o Schildklier

Onvoldoende productie

Onvoldoende secretie

o Eindorgaan (Receptor – TR)

Ongevoeligheid of resistentie (zeer zeldzaam)

Etiologie

Voornaamste oorzaken van hypothyroïdie

o Auto-immune destructie: ziekte van Hashimoto

Aanwezigheid TPO antistoffen

Is meest voorkomende auto-immuunziekte!!

Maar duurt jaren

Extra bedacht zijn igv

Familiaal voorkomen


81 | P a g i n a

Down Syndroom

Turner syndroom

Meestal irreversibel

o Destructie door andere oorzaken (meestal irreversibel)

Na radioactief jodium (131I)

Heelkunde

Externe halsbestraling

o Chronische ernstige jodiumdeficiëntie (reversibel)

o Jodiumexces

Meestal reversibel (cfr. Wolff-Chaikoff effect)

Soms definitieve hypofunctie bij falende autoregulatie

Meestal bij onderliggende latente Hashimoto

o 2e fase thyroïditis: tijdelijke uitputting schildklierhormoonvoorraad

o Geneesmiddelen (reversibel)

Lithium

Amiodarone

Thyrostatica (iatrogeen)

Interferon-α

Tyrosine kinase inhibitoren

Immuunmodulatoren (anti CD52, anti PD1, anti CTLA4, …)

o Centraal (hypothalamo/hypofysair) = zeldzaam

Bijna altijd in combinatie met andere hypofysaire deficiënties

Oorzaken

Massa (meestal hypofyse adenoma)

Geneesmiddelen (anti-CTLA4, …)

o Zeldzaam

Congenitale primaire hypothyroïdie (schidklierdysgenese, dyshormonogenese)

Congenitale centrale hypothyroïde (TRH/TSH, meestal in combinatie met andere

hypofysaire insufficiënties)

Congenitale schildklierhormoonresistentie (verminderde eindorgaangevoeligheid door

inhiberende TR mutatie)

Congenitale TSH-resistentie (verminderde gevoeligheid voor TSH door inactiverende

TSH-R mutatie)

Infiltratieve ziekten van schildklier en/of hypofyse (hemochromatose, sacroïdose,

tuberculose, IgG4 related disease, …)

Ziekte van Graves met inhiberende ipv activerende TSH-R antistoffen

Symptomen en verwikkelingen

Zeer gevarieerde kliniek

o ~ vss receptoren voor SK-hormoon → zeer diverse effecten T4/T3 in alle organen/weefsels

Afhankelijk van

o Graad en snelheid ontstaan hypothyroïdie

Bv. auto-immune hypothyroïdie type Hashimoto: geheel vd symptomen/tekens meestal

zeer progressief en in milde mate

Typisch over verloop van maanden tot meerdere jaren

Vnl oudere ptn met traag ontstane hypothyroïdie: kunnen paucisymptomatisch zijn

Extreme hypothyroïdie en/of snel ontstane hypothyroïdie kan resulteren in extreem

klinisch beeld met multi-orgaanaantasting

Zeldzaam maar klinisch beeld mag niet miskend worden

o Leeftijd

Bijkomende kliniek igv hypothyroïdie op kinder/adolescente leeftijd en foetaal/neonataal

Jongere personen eerder globale kliniek

Oudere personen eerder paucisymptomatisch (moeilijker herkenbaar)

Subjectieve klachten

o Vaak vaag en aspecifiek (bv. gewichtstoename, vermoeidheid)


82 | P a g i n a

o Soms zelfs afwezig

Algemene symptomen/tekens

o Daling vh metabolisme

Koude-intoleranties

Verminderd zweten

Matige gewichtstoename ondanks zelfde of verminderde voedselinname

o Veralgemeende vertraging vd voornaamste lichaamsfuncties

Bradycardie

Obstipatie

Neuropsychologische symptomen (traagheid, concentratiestoornissen, depressie,

hyporeflexie)

Verminderde hypoxemische en hypercapnische stimuli voor de ademhaling (zeer zelden)

Soms hypertrofie vd spieren (syndroom van Hoffman)

o Dermatologisch

Droge haren die trager groeien en sneller uitvallen (ook wenkbrauwen)

Verdikte broze nagels

Subcutane infiltratie met mucopolysachariden (myxoedeem) met dikker, droger en

ruwer worden vd huid

Zelden veralgemeende opzwelling gelaat

Vooral rond ogen

Vaalbleke kleur

Zwelling vd tong en larynx met schorre hese stem

o Cardiovasculair

Bradycardie

Soms cardiomegalie

Zeldzame gevallen: pericardiale effusie

o Genitaal

Sub/infertiliteit

Miskraam

Gedaald libido

Erectiele dysfunctie

Menorragie: frequent

o Kliniek secundair aan anemie

Typisch macrocytair

Soms microcytair door ferriprivie

o Soms goiter → oa bij

Chronisch jodiumdeficiëntie

Chronisch overmatig thyrostaticagebruik

Chronisch lithiumgebruik

Initieel diffuus (compensatoir)


83 | P a g i n a

Nadien nodulair

o Kliniek van hypoglycemie door verhoogde glucosetolerantie

Zeldzaam: enkel in extreme gevallen

o Kliniek van hyponatriëmie door onaangepaste ADH-productie (SIADH)

o Kliniek van dyslipidemie: vnl verhoogd totaal cholesterol en LDL

Stollingsstoornissen en versnelde atheromatose

Bij de novo ontstaan dyslipidemie: denk aan hypothyroïdie

Symptomen variërend volgens leeftijd

o Kinderen/adolescenten

Analoge kliniek als bij volwassenen, maar bijkomend groeistoornissen

Welke groeistoornissen?

Vertraagde lengtegroei

Vertraagde puberteit met achterstand in botleeftijd (epifysaire verbening)

Vertraagde tandontwikkeling

Gestoorde mentale ontwikkeling

Afhankelijk vd

Leeftijd

Duur vd hypothyroïdie

Graad van hypothyroïdie

o Foetaal/neonataal

T3: essentiële rol in normale neurologische ontwikkeling foetaal en neonataal

Tijdens zws (1e zws-helft): foetus aangewezen op materneel T4-T3

Laag T4-T3 kan zeer ernstige gevolgen hebben

Maternele hypothyroïdie bv. Hashimoto

Foetale hypothyroïdie bv. schildklieragenese

Gemengd materneel-foetale hypothyroïdie bv. ernstige jodiumdeficiëntie

Laag T3 vroeg intra-uterien: kan leiden tot

Miskraam

Doodgeboorte

Congenitale afwijkingen

Laag T3 neonataal

Leidt over verloop van weken – maanden tot

Slechte eetlust

Somnolentie

Algemeen myxoedemateus uitzicht

Vertraagde sluiting van fontanel

Navelbreuk

…

Ondertussen ontstaat een irreversibele neurologische schade

Jodiumdeficiëntie = nog steeds belangrijkste reversibele oorzaak van mentale

retardatie

Indien miskend/onbehandeld: ontwikkeling cretinisme (dwerggroei, mentale

retardatie, spasticiteit, doofheid, …)

Tijdens hielprik neonataal: gescreend naar congenitale hypothyroïdie (1/3000

geboorten) mbv TSH-meting → zodat snel behandeling kan starten

Bij snelle detectie en behandeling: prognose is uitstekend

Verwikkeling: extreme hypothyroïdie of ‘myxoedeemcoma’ (of crisis)

o Voorkomen

Zeer zeldzaam (verhoogde TSH-screening leidt meestal tot vroegtijdige diagnose)

Meestal oudere vrouwen

o Uitlokking

Soms resultaat van traag progressief proces

Soms precipiterende factor (oa acute ziekte, heelkunde, …)

o Endocrinologische urgentie

Sterk verminderde activiteit van alle orgaansystemen en metabole processen


84 | P a g i n a

Hypothermie

Verminderd of veranderd bewustzijn tot (zelden) coma

Hypoventilatie

Hypotensie

Bradycardie

Hyponatriëmie

Hypoglycemie

Rhabdomyolysis

Acute nierinsufficiëntie…

Soms gelijktijdig ook bijnierschorsinsufficiëntie (auto-immuun primair of centraal) → kan

gemaskeerd zijn door vertraagde cortisolafbraak bij hypothyroïdie pt

o Aanpak = endocrinologische urgentie!!!

Diagnose bij vermoeden obv symptomen/tekens of bij screening naar SK-dysfunctie

Bepaal TSH (tenzij aanwijzing centrale problematiek)

o Igv gestegen

Herhaal TSH

Bepaal T4

Bepaal TPO-antistoffen

In > 90% vd gevallen gestegen bij auto-immune hypothyroïdie (vnste oorzaak van

hypothyroïdie)

o Momenteel: onvoldoende evidentie voor routine bijbepaling van T3

T3 zal pas zeer laat verlagen door compensatoir verhoogde conversie vanuit T4

Echografie: niet aangewezen tenzij klinische afwijking (nodus, pijnlijke palpatie, …)

Scintigrafie: niet aangewezen

Enkel igv aanwijzingen voor mogelijke centrale hypothyroïdie (zz): ook aanvragen

o TSH en T4 samen

o Biochemische screening vd overige hypofysaire assen

o MRI hypofyse

Verder grondige anamnese

o Persoonlijke en familiale VG

o Geneesmiddelen

o Heelkunde, 131I, bestraling

Vermoeden jodiumtekort → bepaal jodium op urine (staal of beter nog 24u collectie)

Vermoeden inflammatoire component → inflammatoire parameters (CRP, WBC)

Behandeling

Causaal indien mogelijk

o Jodiumsupplementen bij deficiëntie

o Stop thyrostaticum of ander oorzakelijk geneesmiddel

o Immuunmodulerende therapie voor auto-immune hypothyroïdie: (nog) niet toegepast

Afwachten igv geen symptomen + reversibele etiologie (bv. thyroïditis)

Substitutie met schildklierhormoon

o Substitutie: aangewezen indien

TSH > 10 mlU/L

TSH > 4,5 mlU/L met positieve TPO-antistoffen OF met uitgesproken kliniek

o Preparaten

Zuiver T4 PO 1x/dag (levothyroxine of L-T4, Euthyrox®)

Tabletten: 25 tot 100 µg (per 25 µg)

In normale omstandigheden: GI absorptie heel goed (±80%)

Momenteel onvoldoende evidentie voor meerwaarde van mengpreparaten T4-T3

Meer studies hierover vereist

Dierlijke preparaten zijn in elk geval tegenaangewezen

o Dosis

Geschatte dosis mag ineens gestart worden (geen dosisopbouw nodig)


85 | P a g i n a

Bij absolute afwezigheid endogene SK-hormoonproductie (bv. na totale thyroïdectomie)

of bij TSH > 20 mlU/L

Gemiddeld 1,8 µg/kg/dag nodig

Meestal 100 – 150µg/d

Bij partiële hypothyroïdie (TSH < 20 mlU/L)

Starten met intermediare dosis (50 – 75 µg/d)

o Doel bij substitutiebehandeling: bereiken normaal TSH in enge range tss 0,4 – 2,5 mlU/L

TSH-range voor screening SK-dysfunctie is breder: 0,4 – 4,5 mlU/L

o Eenmaal substitutietherapie gestart is: volstaat om enkel TSH (= gevoeligst) op te volgen

(opvolging is voor huisarts)

Hierop w dosis L-T4 getitreerd

Dus geen opvolging T4 of TPO-antistoffen vereist igv auto-immune hypothyroïdie

Bereiken van steady state na opstarten/wijzigen vd dosis L-T4 duurt 6 – 8 weken

Dus TSH-controle ter verificatie van opgestarte dosis dient niet eerder te gebeuren

Bij definitieve hypothyroïdie: controle TSH iedere 6 – 12 m voldoende eens stabiele

onderhoudsdosis LT4 bereikt is

Bv. na thyroïdectomie, eindstadium auto-immune hypothyroïdie

Bij centrale hypothyroïdie: TSH kan niet gebruikt w → streven naar serum T4 in

hoognormale range

o Aanpassingen dosis

Ernstige cardiovasculair belasting en/of ernstige (niet levensbedreigende) hypothyroïdie

en/of oudere ptn → meestal start met lagere dosis L-T4 → progressief opdrijven

Iatrogene oversubstitutie (zelfs mild): moet vermeden worden!

TSH in range 1 – 5 mlU/L volstaat ook in deze patiëntenpopulatie

Zo snel mogelijk normalisatie van serum T4 proberen bekomen (dus onmiddellijk met

hoge dosis (evt. zelfs oplaaddosis) starten) igv

Nieuwe diagnose hypothyroïdie bij zws

Diagnose congenitale hypothyroïdie (via hielprik)

GI malabsorptie

Bij myxoedeemcrisis (zie onder)

o Steeds rekening houden met interacties met geneesmiddelen en andere ziekten

Daling GI absorptie van SK-hormoon

Malabsorptie (bv. coeliakie, post-gastric bypass)

Gastritis

GM: PPIs, calciumcarbonaat, ijzersulfaat, raloxifene, magnesium, multivitaminepreparaten, …

Stijging metabolisatie SK-hormoon

Carbamazepine, fenobarbital

Mogelijk ook door tyrosine kinase inhibitoren

Daling conversie T4 naar T3

GM: glucocorticoïden, propanolol, amiodarone, …

Stijging renaal verlies van SK-hormoon

Nefrotisch syndroom

Zwangerschap(swens) en gekende hypothyroïdie

o Preconceptioneel: adequate substitutie = essentieel

o Postconceptioneel

Behoefte aan SK-hormoon stijgt

+30% op 10w zws

+50% op 20w zws → nadien meestal stabiel

Dosis L-T4 moet onmiddellijk verhoogd w met ong 30% met opvolging serum TSH en

vrij T4 om 6 – 8 w

Streefwaarde TSH: 0 – 2 mlU/L

Streefwaarde vrij T4: hoognormale range

o Postpartum

Terug overschakelen op L-T4 substitutiedosis van voor zws (mag onmiddellijk)

Borstvoeding: geen contra-indicatie bij SK-hormoonsubstitutie

Behandeling bij verwikkeling: myxoedeemcoma


86 | P a g i n a

o Stressdossisen hydrocortison

Eerst doen!!

Owv soms onderliggende gemaskeerde bijnierschorsinsufficiëntie die getriggerd kan w

door opstarten SK-hormoonsubstitutie

o IV toediening van T4 en T3

Vaak onvoldoende opname van via maagsonde door mucosaal oedeem

o Supportieve behandeling

o Causale behandeling (van bv. pneumonie, hypotensieve shock, …)

Hyperthyroïdie

Definitie en pathofysiologie

= exces circulerend T4 en/of T3 (soms geïsoleerde T3-hyperthyroïdie)

Strikt genomen: correcter te spreken over ‘hyperthroxinemie’

o Waarbij hyperthyroïdie (overmatige productie): voornaamste oorzaak

Prevalentie: ong 1%

o Bij oudere vrouwen ± 5%

o Vrouw > man (5:1)

o Vnste oorzaak: afhankelijk van leeftijd

Jonge personen: hoger risico op auto-immune hyperthyroïdie

Ouderen: hoger risico op hyperthyroïdie door 1 of meerdere toxische noduli

Pathofysiologie

o Hypofysair/hypothalamisch (centraal): exces TRH of TSH

Zeer zeldzaam

o Schildklier

Exces productie

Exces secretie/lekkage

o Exogeen

Bewust (om slank te blijven) of onbewust

Niet onfrequent

Etiologie: voornaamste oorzaken van hyperthyroïdie

Auto-immuun door TSH-R antistoffen met stimulerend effect op TSH-R: ziekte van Graves

o Extra bedacht zjin igv

Familiaal voorkomen

Orbitopathie

Pretibiale zwelling of erythema nodosum-like letsel(s)

o Typische leeftijdscategorie: 20 – 40 jaar

o (zelden: op korte termijn spontaan reversibel verloop)

Solitair toxisch adenoom (mstl > 2,5cm) of toxische multinodulaire goiter (nodus/meerdere

noduli) met frequent activerende TSH-R of Gsα-mutatie

o Frequenter in jodiumdeficiëntie gebieden door compensatoire chronische TSH-stimulatie

(oa België)

o Typische leeftijdscategorie: 40 – 60 jaar

o Irreversibel

Jodiumexces (jood-Basedow hyperthyroïdie)

o Bv. jodiumhoudend contrast, amiodarone

o Bij falende autoregulatie (meestal bij onderliggende sluimerende toxische nodus)

o Reversibel

1e fase thyroïditis: lekkage van SK-hormoonvoorraad

o Extra bedacht zijn igv

Pijn

Faryngitis

Biochemisch forse inflammatie

Bepaalde geneesmiddelen


87 | P a g i n a

o Reversibel

Geneesmiddelen

o Welke GM?

Amiodarone

Iatrogeen: overbehandeling met SK-hormoon of factitia (misbruik van SK-hormoon)

Lithium

Immuunmodulatoren (anti CD52, anti PD1, anti CTLA4, …)

o Reversibel

Zeldzaam

o Centraal (TSH-oma)

o hCG-exces = gestationele thyrotoxicose → hoger risico bij

Meerlingzwangerschap

Mola

Hyperemesis gravidarum

o Struma ovarii

o Congenitale activerende TSH-R mutatie

o Functionele metastasen van SK-kanker


Symptomatologie kan zeer gevarieerd zijn (vaak aspecifiek)

o Biologische effecten van T4 – T3: in zowat alle organen

o Leeftijd

Jongere personen: meestal typische globale symptomen

Ouderen: hyperthyroïdie dikwijls paucisymptomatisch

o Snelheid ontstaan hyperthyroïdie

Igv auto-immune hyperthyroïdie type Graves: snel (enkele weken tot maanden)

Igv toxische nodus: veel trager (maanden tot jaren)

o Graad van hyperthryroïdie

Bij zeer milde vormen: symptomatologie soms zelfs afwezig

Bij extreme hyperthyroïdie: ‘thyrothoxische storm’

Algemene symptomen/tekens

o Vermagering ondanks normale eetlust

o Warmte-intolerantie

o Cardiovasculair

Tachycardie

Hartkloppingen

Grotere differentiële BD

o Gastro-intestinaal: toename stoelgangsfrequentie

o Neuromusculair


88 | P a g i n a

Spierzwakte, soms objectieve vermindering van spiermassa

Hyperreflexie

Fijne snelle rusttremor (tremor digitorum)

o Psychisch

Toegenomen emotionaliteit (nervositas, opvliegendheid, emotionele labiliteit)

Slaapstoornissen

Soms zelfs psychose

o Dermatologisch

Warme, vochtige, dunne huid

Haarverlies (diffuus, minder en dunner)

o Respiratoir: dyspneu d’effort

o Genitaal

Vrouw

Verminderde menstruaties (volume/frequentie)

Sub/infertiliteit

Hyperemesis

Gravidarum

Man: soms gynaecomastie

Door stijging SHBG: daling vrij testosteron

o Soms kliniek van osteoporose door versneld botverlies

Vnl belangrijk bij postemenopauzale vrouwen

o Soms kliniek van leverfunctiestoornissen

o Soms kliniek van geassocieerde auto-immuunziekten (vitiligo, coeliakie, …)

o Zelden: verminderde glucosetolerantie of diabetes mellitus

Symptomen variërend volgens oorzaak van hyperthyroïdie

o Goiter

Auto-immune hyperthyroïdie: zowel normovolemische SK als diffuse symmetrische

goiter mogelijk

1 enkelvoudige of multipele grotere noduli: typisch voor hyperthyroïdie door

Toxisch adenoom

Toxische multinodulaire goiter

Pijnlijke zwelling vd SK = typisch voor subacute ‘de Quervain thyroïditis’

Soms komt gecombineerde problematiek voor

Bv. nodulaire goiter met gesuperponeerde auto-immune hyperthyroïdie

o Oogsymptomen

Bij alle vormen van hyperthyroïdie: teken van Von Graefe kan positief w

Sclera boven iris w zichtbaar bij neerwaartse blik of bij star vooruit kijken

Door verhoogde sympaticotonus met spasme vd m. levator palpebrae

Gevolgen

Toegenomen traansecretie mogelijk

Indruk van uitpuilende ogen (symmetrisch, pseudo-exoftalmie)

Orbitopathie en reële exoftalmie (proöptosis): enkel bij auto-immune hyperthyroïdie →

Gravesorbitopathie

In 20 – 40% vd gevallen: niet enkel schildklierweefsel maar ook retro-orbitaal vet-

en spierweefsel doelwit van auto-immune inflammatie

Meestal mild

In 10% vd gevallen ernstig

Met oa verhoogde aanmaak van glycosaminoglycanen

Exacte mechanisme: nog grotendeels onbekend

Risico verhoogd bij

Mannen


89 | P a g i n a

Rokers

Hoge titers aan TSH-R antistoffen

Zelden komt Gravesorbitopathie voor zonder begeleidende hyperthyroïdie (die

zich dan meestal wel later ontwikkelt)

Kenmerkend

Periorbitaal oedeem

Zwelling van oogleden

Chemosis

Roodheid vd sclera

Protrusie oogbol

Door toename volume retro-orbitaal vet- en spierweefsel

Zichtbaar op MRI of echografie

Hierdoor w oogbol naar voor geduwd

Kan uni- of bilateraal (meestal asymmetrisch)

Gevolgen

Parese of paralyse van 1 of meerdere oogspieren → strabisme of diplopie

Initiële inflammatoire letsels (actief stadium) w later meer fibrotisch (uitgedoofd

stadium)

Met of zonder herstel normale oogspiermotoriek

Door proöptose: cornea soms onvolledig bedekt door oogleden

Uitdroging

Ulcuraties

Infecties

Tractie op n. opticus → blindheid mogelijk

Oogdruk kan toenemen (glaucoom)

o Infiltratieve dermopathie (huidafwijkingen)

Pretibiaal ‘myxoedeem’ of Gravesdermopathie: non-pitting oedeem

Zeldzame infiltratieve huidverwikkeling

1 – 2% vd gevallen van auto-immune hyperthyroïdie

Meestal ook orbitopathie

In extreme gevallen elefantiasis-like beeld

Vaak irreversibel

Zeldzaam ‘thyroïd acropachy’

Osteo-artropathie vd falangen van handen en voeten

Clubbing

Zwelling zachte weefsels

Verwikkelingen

o Cardiale verwikkelingen

VKF

Zelfs bij subklinische hyperthyroïdie: al duidelijk verhoogd risico

Paroxymale atriale tachycardie (PAT)

‘high output failure’

Verergering angor pectoris

o Psychische decompensatie

Ernstige psychose

Depressie

o Bot

Acute hypercalcemie (met laag PTH) door verhoogde calciummobilisatie uit bot

Osteoporose

o Oogverwikkelingen (zie boven)

o Thyrotoxische storm

Plotse levensbedreigende opflakkering van hyperthyroïdie

Meestal bij niet-behandelde of niet-herkende hyperthyroïdie verwikkeld met medische

stress

Typisch: ziekte van Graves of amiodarone


90 | P a g i n a

Trigger is medische stress bv. operatie, infectie, bevalling

Kenmerken

Koorts (tot > 40°C)

Delirium of coma

Snelle tachycardie met vasculaire collaps

Deshydratatie

Ionenstoornissen

Endocrinologische urgentie!! want zonder snelle therapie: meestal fataal

Diagnose

Bij vermoeden obv symptomen/tekens of bij screening naar SK-dysfunctie: bepaal TSH

o Igv gedaald

Herhaal TSH

Bepaal T4

Igv beschikbaar: bepaal ook TSH-R antistoffen

In > 80% vd gevallen van auto-immune hyperthyroïdie gestegen

o Bepaling T3: aangewezen igv gesupprimeerd TSH en normaal T4

Soms geïsoleerde primaire T3-hyperthyroïdie

Verlaagd tot normaal T3 suggereert centrale hypothyroïdie

NA biochemische bevestiging hyperthyroïdie

o Echografie

Ook bij normaal KO vd SK

o Scintigrafie

Contra-indicaties

Zws/borstvoeding

< 6w geleden nog jodiumcontrastonderzoek

Amiodaronebehandeling

Interpretatie resultaat

Captatie diffuus gestegen: auto-immune hyperthyroïdie (Graves)

Captatie focaal gestegen: toxische nodus (nodi)

Captatie diffuus gedaald: jodium, factitia, thyroïdititis

Verder

o Grondige anamnese

Persoonlijke en familiale VG

Geneesmiddelen

o Bij vermoeden 1e fase thyroïditis

Bepaal inflammatoire parameters (sedimentatie, CRP) bij pijnlijke schildklierpalpatie

Bepaal TPO-antistoffen bij vermoeden silent/postpartumthyroïditis

Dus igv pijnloos

o Bij vermoeden jodiumexces: bepaal jodium op urine (staal of beter nog 24u collectie)

o Enkel igv aanwijzingen voor mogelijke centrale hyperthyroïdie (zeer zz)

TSH en T4 in zelfde tijd aanvragen

Andere hypofysaire assen biochemisch screenen

MRI hypofyse aanvragen


91 | P a g i n a

Behandeling

Conservatief: nooit!

o Itt hypothyroïdie: daar wacht men wel eens af

Causaal

o Indicatie

Jodiumexces (indien exogene bron weg te nemen)

Factitia of overbehandeling met L-T4

o Auto-immune hyperthyroïdie: causale behandeling met modulatie vd auto-immune reactie?

Voorlopig enkel experimenteel

Anti-inflammatoir

o Indicatie

Ernstige thyroïditis type de Quervain

Geneesmiddelen geïnduceerde thyroïditis

o Mechanisme

Remming van lekkage van SK-hormoon

Pijnstilling

Glucocorticoïden: verminderen conversie van T4 naar T3

o PO NSAID of salicylaten

o Soms glucocorticoïden

Bv. methylprednisolone 32 mg PO → trage afbouw over enkele weken

Thyrostatica

o Igv schildklierhormoonoverproductie

Enkel effectief bij overproductieproblematiek

Niet nuttig bij lekkageproblematiek (thyroïditis)

o Werkingsmechanisme: inhibitie TPO enzym → remming productie SK-hormoon

Dus daling van overproductie T4/T3

Mogelijk ook immuunsuppressief effect

o Producten

Thiamazol = Strumazol®

1 tablet = 10 mg

Startdosis meestal 20 – 30 mg/d

1 inname/d (= eenvoudig)

Eerste keuze want

Goedkoop

Krachtig

Lange werkingsduur

Veilig

PTU = propylthiouracile

1 tablet = 50 mg

Startdosis meestal 200 – 300 mg/d

Innames spreiden (kortere werkingsduur)

Voordeel: minder teratogeen → enkel te verkiezen periconceptioneel

Ptn met ziekte van Graves en actieve zws-wens

In 1e zws-trimester

o Toedieningsvorm

Peroraal

Bij onmogelijkheid tot slikken

Via maagsonde

Zeldzaam: rectaal ovv suppo’s of lavement

o Mogelijke nevenwerkingen

Allergie (urticaria, jeuk)

Vaak transiënt

Te behandelen met antihistaminica

Agranulocytose (meer gevreesd)

± 0,5% vd gevallen


92 | P a g i n a

Aan denken bij optreden koorts of faryngitis onder thyrostatica → controle vd

leukocytaire formule

Levertoxiciteit: zeldzaam

Maar kan tot acuut leverfalen leiden (hoger risico bij PTU)

Teratogeniciteit: zowel voor Strumazol als PTU maar minder ernstig bij PTU

Daarom voorkeur PTU 1ste trim zws

o Indicaties

Kortdurend (enkele weken) en in getitreerde monotherapie: behandeling van

Jodiumgeïnduceerde hyperthyroïdie

Toxisch adenoom of auto-immune hyperthyroïdie

In afwachting van heelkunde of 131I

Als kortdurende nabehandeling na 131I

Zwangere pt met auto-immune hyperthyroïdie of gestationele thyrotoxicosis

Pt met gekende SK-nodus/goiter bij gepland jodiumcontrastonderzoek: best

preventief thyrostatica

Bv. Strumazol 30 mg/d vanaf dag -1 tem dag 10 na onderzoek

Langdurend (12 – 18 m) ter behandeling van auto-immune hyperthyroïdie type Graves

Gekozen voor

131I

Medicamenteuze therapie met thyrostatica

Totale thyroidectomie: zelden

Thyrostaticabehandeling

12 – 18 maanden: idealiter tot negativatie TSH-R AS

Getitreerde monotherapie met titratiedosis: op geleide van biochemie

Dus tussentijdse bloedonderzoeken TSH/T4/T3

Voordeel: minder tabletten

Of block-replacement-therapie

Hogere dosis thyrostatica aangehouden

Doel: maximale suppresie endogene SK-hormoonoverproductie

In 2e tijd associatie L-T4: preventie van iatrogene hypothyroïdie

Praktischer: stabielere waarden → minder tsstijdse bloedcontroles nodig

Voor- en nadelen thyrostatica bij auto-immune hyperthyroïdie

Voordelen

Eenvoudig

Effectief zolang inname medicatie

Niet-destructief

Kan ook tijdens zws (monotherapie in laagst mogelijke dosis)

Nadeel: recidief hyperthyroïdie bij stop inname

Na medicamenteuze therapie 12 – 18 maanden: permanente genezing bij

±50% vd patiënten met ziekte van Graves

Risicofactoren voor recidief

Groot schildkliervolume (goiter)

Hoge TSH-R antistoftiter

Jonge leeftijd bij diagnose

Postpartum

Man

Bij recidief kan geopteerd w voor

Thyrostatica

131I

Heelkunde

Igv gebruikt voor hyperthyroïdie voor toxische nodus: recidiefkans ± 100% na

stop therapie

Destructieve therapie

o Heelkunde

Indicaties


93 | P a g i n a

Hyperthyroïdie door volumineus toxisch adenoom of toxische multinodulaire goiter

Met ook

Factor structurele (mechanische) hinder

Contra-indicatie voor 131I

Hemithyroïdectomie: bij unilaterale letsel(s)

Totale thyroïdectomie: igv bilateraal letsels

Auto-immune hyperthyroïdie

Indien

Mechanische hinder

Contra-indicatie voor

Thyrostatica (bv. eerdere angranulocytose)

131I (bv. ernstige orbitopathie)

Recidief hyperthyroïdie na eerdere therapie met thyrostatica of 131I

Steeds totale thyroïdectomie + 10 d vooraf niet-radioactief jodium

Schildklieringreep moet in quasi euthyroïde toestand gebeuren! → voorbehandeling

Vooraf enkele weken thyrostatica

Igv auto-immune hyperthyroïdie: bijkomend 10 dagen voor ingreep hoge dosis

jodium associëren (‘plummeren’)

3x 2 druppels Lugol (bestaande uit KI en I2) per dag

Doel: hypervascularisatie en synthese/ecretie verminderen

Heelkundige resectie garandeert definitieve oplossing vd hyperthyroïdie

Voordelen

Effectief

Igv volumeprobleem: zelfde tijd behandeld

Veilig igv ervaren chirurg

Nadelen

Invasief

Permanente hypothyroïdie (sowieso voor rest van leven, bij radio-actief I misschien)

Risico 100% bij totale thyroïdectomie; 50% na hemithyroïdectomie

Maar eenvoudig te substitueren

Risico hypoparathyroïdie (1 – 2%)

Risico bij totale thyroïdectomie > hemithyroïdectomie

Meestal transiënt maar soms definitief

Risico recurrensparalyse (<1%)

N. recurrens ligt achter SK

Gevolg: heesheid na operatie

Voorkomen afhankelijk van

Uitgebreidheid heelkunde: risico totale > hemithyroïdectomie

Ervaring chirurg

o Radioactief jodium (131I)

Indicatie: igv geen mechanische hinder bij

Auto-immune hyperthyroïdie

Toxisch adenoom

Toxische multinodulaire goiter

Voorkeursbehandeling bij ptn > 40 j maar eigenlijk veilig vanaf leeftijd 10 jaar!

Contra-indicatie: zws

Zwangerschap moet uitgesloten zijn op ogenblik vd inname

Zws tegenaangewezen gedurende eerste 6 maanden post 131I

In gebruik sinds jaren 1950 → geen evidentie voor belangrijke laattijdige verwikkelingen

Toediening

Eenvoudige PO eenmalige inname: gelule of oplossing

Na GI absorptie: quasi selectieve opname in en radiatie-geïnduceerde destructie van

hyperfunctioneel schildklierweefsel (via NIS)

Dosis

Geen voordeel van “berekende” dosissen vs “fixed” dosissen


94 | P a g i n a

Toediening moet in quasi euthyroïde toestand gebeuren

Voorbehandeling: thyrostatica tot 1 week voor 131I beandeling

Lugol kan NIET vooraf gegeven w want dan zou hyperfunctioneel

schildklierweefsel verzadigd zijn met niet-radioactief jodium

Principe w gebruikt om bij nucleaire rampen SK te verzadigen/beschermen

Definitieve effect van 131I: pas gezien na 3 – 6 maanden

Meestal ook kortdurende nabehandeling met thyrostatica aangewezen

Starten 1 week na 131I behandeling

Geven gedurende 2 – 3 weken

In meeste gevallen resulteert eenmalige behandeling in

Euthyroïdie

Hypothyroïdie

Kans: grootste bij auto-immune hyperthyroïdie

Igv persisterende hyperthyroïdie

Evt na 4 – 6 maanden tweede dosis 131I gegeven

Ofwel heelkunde

Voordelen

Eenvoudig (gelule, drankje)

Effectief

Ambulant

Eenmalig (en herhalen mogelijk)

Nadelen 131I

Licht verhoogd risico op uitlokken/verergering Gravesorbitopathie

Evt profylactisch glucocorticoïden geven

Weinig effect op volume

Dus recidiefkans (vooral bij groot SK-volume)

Hypothyroïdie (vooral bij Graves)

Stralingsbelasting → veiligheidsmaatregelen: te nemen door pt naar omgeving toe

Gedurende 1 week geen langdurig (meerdere uren) contact op < 2 m

In bijzonder met

Kinderen <12 jaar

(potentieel) zwangere vrouwen

Geen gemeenschappelijk gebruik eetgerei

Geen sexueel contact + 1 week gescheiden van partner slapen

Igv werkzaam in gezondheidssector of < 2 m van collega’s: 1 week ziekteverlet

Igv gegeven voor toxische nodus/goiter: zelden (5%) uitlokken auto-immune

hyperthyroïdie (“secundaire” Graves)

Zelden transiënte thyroïditis: radiatiethyroïditis (< 1%)

Contra-indicaties

Owv veiligheidsredenen (verzorgend personeel, medeptn): niet bij ptn die in ZH of

rusthuis verblijven

Niet bij afhankelijke urinair incontinente ptn (want initieel na toediening: excretie via

urine en speeksel en radiatie via hals)

Bij ptn < 40 jaar: voordelen afwegen tegen nadelen

Bv. actieve zwangerschapswens, jonge kinderen, veiligheidsmaatregelen, …

Ernstige actieve orbitopathie

Itt milde actieve orbitopathie: gedurende enkel w profylactisch CS geassocieerd

(methylprednisolon 32 mg PO → trage afbouw over enkele w)

Bijkomende symptomatische therapie bij hyperthyroïdie

o Onafhankelijk vd etiologie vd hyperthyroïdie: β-blokkers

Kan gegeven w vanaf diagnose

Snel intredend effect op symptomen: vnl tachycardie en tremor

In afwachting van verdere diagnostiek en therapie

Bij voorkeur: niet-selectieve β-blokkers (propanolol)

Remmen ook conversie van T4 naar T3


95 | P a g i n a

Andere geneesmiddelen die dit ook doen: glucocorticoïden en PTU

Igv reversibele hyperthyroïdie (meeste gevallen van silent of postpartum thyroïditis):

enkel therapie met β-blockade volstaat

o (tijdelijk) aangewezen

Psychische en fysieke rust

Beperking van excitantia (koffie, nicotine, …)

Zwangerschap(swens) en gekende hyperthyroïdie

o Bij milde hyperthyroïdie door toxisch adenoom of ziekte van Graves: zws toegestaan en

kan afgewacht w met behandeling

Ziekte van Graves verbetert vaak spontaan tijdens zws (2/3 gevallen)

o Bij auto-immune hyperthyroïdie

PTU in laagst mogelijke dosis aangewezen

Als hieronder vlot en met lage dosis PTU euthyroïdie w bereikt: zws kan onder PTU

Bij 2/3 vd ptn met auto-immune hyperthyroïdie treedt remissie op → mogelijkheid

tot staken van thyrostatica id loop vd 1e zws-helft

Bij blijvende nood aan thyrostatica na 2e trimester: omschakeling naar Strumazol

aangewezen

Bij blijvend sterk verhoogde maternale TSH-R antistoffen in 3e

zwangerschapstrimester en/of blijvende nood aan hoge dosissen thyrostatica (beiden

passeren transplacentair)

Intensieve multidisciplinaire opvolging aangewezen (gynaecoloog, neonatoloog)

Owv risico op ernstige foetale/neonatale schildklierdysfunctie

Postpartum: steeds beducht zijn voor (soms snel) recidief van ziekte van Graves

o Slechts in zeldzame gevallen: heelkunde aangewezen tijdens zws

Voorkeur 2e zws-trimester

Igv matige tot ernstige hyperthyroïdie of intolerantie thyrostatica: thyroïdectomie

voorstellen pre-ZWS

o Na behandeling met 131I: zws gecontra-indiceerd gedurende 6 mnd

o Inname lage dosis thyrostatica: geen contra-indicatie voor borstvoeding

Zeldzaam: bij TSH-oma

o Heelkunde vd hypofyse

o Somatostatine

Behandeling van verwikkelingen

o Oogsymptomen

Eenvoudige retractie vh bovenste ooglid (niet specifiek voor Graves): vereist geen

behandeling

Igv orbitopathie bij actief roker: in elk geval rookstop (!!)

Snel bekomen en behouden van euthyroïdie (maar ook vermijden TSH-stijging)

Block-replacemant therapie

Of totale thyroïdectomie in sommige gevallen

Géén 131I

In milde gevallen kan men spontane evolutie van orbitopathie meestal afwachten

Igv onvolledige sluiting vd oogleden door proöptose

Kunsttranen overdag en oogzalf: tegen uitdroging van cornea ’s nachts

Soms zelfs tijdelijke blefarosutuur

Igv diplopie

Tijdelijk prismabril voorgeschreven

Rijverbod

Zelden: bij zeer hoge inflammatoire ziekte-activiteit

Igv opticusneuropathie

Hoge dosis IV glucocorticoïden aangewezen

Soms chirurgische decompressie

Igv zeer uitgesproken actieve infiltratieve orbitopathie

Immuunsuppressiva (oa anti-CD20)

Externe bestraling


96 | P a g i n a

Na uitdoving (!) vd actieve orbitopathie kan indien nodig en/of gewenst door pt

correctieve heelkunde plaatsvinden (oogspiercorrectie, ooglidcorrectie, …)

o Hartritmestoornissen

Lege artis medicamenteus behandelen

Beantwoorden best aan β-blokkers

Minder goed aan digitalis

Belang van snel bereiken euthyroïdie!

Medicamenteuze of elektrische reconversie: aangewezen igv persisterende VKF na

herstel van euthyroïdie

Anticoagulantia: aangewezen tijdens fase van VKF

o Thyrotoxische storm

Vereist urgente behandeling

Urgent

Hoge dosis propanolol

Hoge dosis thyrostatica (bv. methimazol)

Hoge dosis glucocorticoïden

Gevolgd door Lugol (niet-radioactief jodium)

Supportief

Sedativa

Vocht

Ook behandeling van evt uitlokkende factor (bv. infectie)

In extreme gevallen ziekte van Graves

Plasmaferese (TSH-R AS)

Dialyse

Subklinische (milde) schildklierdysfunctie

= (bevestigd) afwijkend TSH in aanwezigheid van normale perifere schildklierhormoonwaarden

o Meestal zuiver biochemische bevinding bij asymptomatische pt

o Maar ‘subklinisch’ w beter vervangen door ‘mild’ want soms ook symptomatisch

Bij milde hyperthyroïdie en nog veel meer bij milde hypothyroïdie

o Nog geen eenduidige consensus rond al dan niet behandelen (klinische stratificatie!): door

Gebrek aan interventiestudies met harde klinische eindpunten

Vragen rond kosten-effectiviteit

Risico’s van overbehandeling

o Ook nog veel discussie rond normale bovengrens van TSH (zeker bij ouderen)

Prevalentie

o Hypothyroïdie: 4,6%

0,3% klnisch

4,3% subklinisch

o Hyperthyroïdie: 1,3%

0,5% klinisch

0,7% subklinisch

Igv reversibele oorzaak: meestal afwachten → spontane evolutie opvolgen

Effecten van interfererende ziektetoestand of geneesmiddeleninteracties met SK-

hormoonwaarden moeten w uitgesloten


97 | P a g i n a

Goede interpretatie van SK-functietesten: meer mogelijk als ook aandacht besteed w aan VG,

clinoco-anamnestische bevindingen en kennis van co-morbiditeit en medicatie

o Bij herhaald beeld milde hyperthyroïdie met irreversibele etiologie (toxische nodus, Graves)

Onderzoeken

Beeldvorming vragen (echo- en scintigrafie)

TSH-R antistoffen bepalen (indien mogelijk)

Bij postmenopauzale status eveneens botdensitometrie (DXA)

Men stelt behandeling voor obv klinische stratificatie (risicofactoren)

Argumenten pro behandeling

Leeftijd < 65 jaar

Postmenopauzale status

Osteoporose

Cardiovasculair lijden

Kliniek van hyperthyroïdie

Behandeling met 131I

Bij TSH < 0,1 mlU/L

Bij multinodulaire goiter (irreversibel)

Aanwezigheid van 1 of meerdere risicofactoren

Observeren met 6-maandelijkse klinische en biochemische herevaluatie

Bij TSH tussen 0,1 – 0,4 mlU/L

En evidentie voor Graves zonder risicofactoren

Opmerking milde hyperthyroïdie

Associatie met cardiovasculair risico (dus totale mortaliteit stijgt)

Ook associatie met voorkomen VKF

Bot: osteoporose

o Bij herhaald beeld milde hypothyroïdie (na uitsluiten transiënte etiologie)

Aangewezen om etiologie op te sporen


98 | P a g i n a

Bij (vermoeden) irreversibele oorzaak (bv. Hashimoto): stratifiëren volgens

Leeftijd (< 70 jaar of niet)

≥ 70 jaar en TSH > 10 mlU/L: L-T4 substitutie

< 70 jaar en TSH < 10 mlU/L: observatie met TSH controle om 6 maanden

Bij risicofactoren: drempel om substitutie te starten verlagen

Symptomen

Hoog cardiovasculair risico

Goiter

TSH (≥ 10 mlU/L)

Want meer coronaire events en CV mortaliteit

Uitzondering: milde hypothyroïdie (TSH > 4 – 4,5 mlU/L) bij zws(wens) of infertiliteit

(incl herhaald miskraam): altijd indicatie voor schildklierhormoonbehandeling

Doel TSH < 2 mlU/L

Aanpak minder eenduidig

Zeker igv TSH tss 4 – 10 = ‘grijze zone’

Tenzij zws/infertiliteit/herhaald miskraam: steeds TSH > 4 mIU/L behandelen

Iatrogene oversubstitutie dient in elk geval vermeden te worden

Doel TSH igv start substitutie

‘Enge’ referentierange: 0,4 – 2,5 mIU/L

Bij ouderen (> 60j) volstaat in principe TSH in range 1 – 5 mlU/L

Owv risico iatrogene oversubstitutie

Zwangerschap: 0 – 2 mIU/L

Opmerking milde hypothyroïdie in meta-analyse: geen associatie met coronaire events,

cardiovasculaire mortaliteit en totale mortaliteit

Dus neg effecten milde hypothyroïdie (CV, mortaliteit, cognitie, …) niet éénduidig

Laag T3-syndroom

= verandering SK-hormoonstatus bij ernstige ziektetoestand, vasten, trauma

o In afwezigheid ve onderliggende schildklierziekte

o Bij voordien eurthyroïde patiënt

Synoniemen

o NTI: non-thyroïdal illness

o Euthyroïd sick syndrome

Gekenmerkt door

o Acute fase

Laag T3 met reciproke verhoging inactieve metaboliet rT3 door

Inhibitie dejodinase 1 en 2

Activatie dejodinase 3

T4 blijft meestal nog normaal


99 | P a g i n a

o Bij langdurige ziekte volgt verlengde ziektefase

Gevolgen

Effect op dejodinase

Neuro-endocriene dysfunctie: beeld van centrale hypothyroïdie

Verlaging TRH en TSH (meestal niet volledig gesupprimeerd)

Verminderde TSH-pulsatiliteit

Oa wegvallen van nachtelijke TSH-stijging

In deze fase ontstaat meestal ook T4 verlaging

Lage T4-waarden: gecorreleerd met hoge mortaliteit

o Na herstel vd ernstige ziekte

Vaak eerst episode transiënte TSH-stijging (recuperatie)

Uiteindelijk: volledig herstel vd thyrotrope as en normale dejodinase-activiteit

Door sommigen geïnterpreteerd als mogelijk functionele transiënte centrale en perifere

hypothyroïdie/adaptatie tijdens ziekte

o Hierdoor beperking van

Energieverbruik

Eiwit- en weefselafbraak

o Dus bescherming tegen excessief weefselkatabolisme → sparen van orgaanfuncties

Mechanisme van NTI: nog grotendeels onopgehelderd

o Mss secundair aan hypercorticisme door stress, aan dopamine, cytokines, …

Schildklierfunctie: niet screenen bij acuut ernstig zieke patiënt

o Tenzij bij ernstige klinische verdenking op vooraf bestaande schildklierdysfunctie

o Reden: TSH-waarden en perifere SK-hormoonwaarden zijn zeer moeilijk interpreteerbaar

NTI

Gewijzigde

Bindingseiwitten

Kinetiek

Invloed geneesmiddelen

Laag T3 bij NTI: moet niet behandeld w want onvoldoende beschikbare evidentie voor voordeel

substitutie T4-T3

o Enkel bij duidelijke argumenten voor hypothyroïdie (VG, symptomen/tekens, TSH < 20

mlU/L): substitutie overwegen

Interferentie medicatie

Niveau effect Voorbeeld

Daling TSH Glucocorticoïden, dopamine

Daling T4 naar T3 conversie β-blokkers, glucocorticoïden

Stijging T4 metabolisatie Anti-epileptica

Daling eiwitbinding T4 Heparine

Daling GI absorptie exogeen LT4 Fe supplementen

o Wijziging setpoint, geen reële schildklierdysfunctie!

o Geen indicatie diagnostische exploratie of behandeling

Screening schildklierfunctie (TSH)

NIET universeel bij asymptomatische volwassenen

o En ook niet bij elke gehospitaliseerde patiënt

WEL ‘case finding’

o Vrouwen > 60 j

o Hoog risico schildklierdysfunctie

Suggestieve symptomen en kliniek (palpabele SK-afwijking)

VG van

Hyper/hypothyroïdie

Behandeling met 131I of schildklierheelkunde

Vroegere externe bestraling

Dysfunctie-auto-immuunziekte (DM1 of andere auto-immuunziekten)

Familiaal voorkomen van schildklierproblemen

VKF!!


100 | P a g i n a

Geneesmiddelen: bv. lithium, amiodarone, tyrosine kinase inhibitoren, …

o Zwangerschap(swens) in geselecteerde gevallen

VG van postpartumthyroïditis

TPO antistoffen (wanneer bekend!)

Infertiliteit, herhaald miskraam of preterme geboorte

Leeftijd > 30 jaar

BMI> 40

Woonachtig in jodiumdeficiënt gebied (België)

Gebruik van medicatie met gekend effect op SK of gebruik van jodiumhoudend contrast

Cave aangepaste interpretatie van TSH bij reeds zwangere pt

Zwangerschaps(wens) en jodium

o Aan jodiumsupplement denken!! (supplement 100 µg/d)

o Voordeel > risico

o (jodiumdeficiëntie = werelds meest voorkombare oorzaak van mentale retardatie!!)

Thyroïditis

Inleiding: schildklierontsteking is spectrum

Acuut – subacuut – chronisch

Pijnlijk – pijnloos

Euthyroxinemie – hypothyroxinemie – hyperthyroxinemie – opeenvolging ervan

Acute vorm: bacteriële thyroïditis

Zeer zeldzaam maar ernstig!

Kliniek

o Acuut ontstaan van

Pijn++

Zwelling

Roodheid

o Algemene malaise

o Hoge koorts

o Kliniek van schildklierdysfunctie

Meestal door hematogene verspreiding bacteriën

o S. aureus, E. coli, Salmonella, …

o Kinderen > volwassenen

Onderzoeken

o Labo

Verhoging T4 > T3 door lekkage (of daling bij verregaande destructie)

Inflammatoir ++

o Scintigrafie: captatie gedaald

o Echografie: grillig afgelijnde zones

o Evt punctie voor kweek

Behandeling

o AB

o Soms chirurgische drainage

Kan onbehandeld verwikkelen met

o Tromboflebitis


101 | P a g i n a

o Mediastinitis

Subacute vorm

Verloopt vaak bifasisch

o Hyperthyroxinemische fase

o Enkele weken later gevolgd door hypothyroxinemische fase

o Nadien volledig herstel

Pijnlijk = subacute (granulomateuze) thyroïditis vd Quervain

o Transiënte inflammatie vd SK

o Eerder zeldzaam

o Vaak volgend op virale infectie vd bovenste luchtwegen → virale etiologie w vermoed

o Kliniek

Pijnlijke SK (“je mag er bijna niet naar kijken vd pijn”)

Soms op 1 plaats beginnend → daarna veralgemeend over schildklier

Met evt uitstraling naar oor of keel (frequent)

Vaak schildklierzwelling, soms “beenhard” aanvoelend

Sliklast (frequent)

Koorts en algemene malaise

Vaak maar niet steeds symptomen van hyperthyroïdie

o Biochemie

Forse inflammatie: sedimentatie, CRP, leukocytose

SK-functie

Lekkagefase: ↓ TSH en ↑ T4 en T3

Typisch T4 > T3 gezien dit in overmaat in SK gestockeerd zit

Uitputtingsfase: ↓ T4 en ↑ TSH

Normaal TSH sluit diagnose echter niet uit

o Echografie

Onduidelijk afgelijnde hypo-echogene zones

Vaak schildklierzwelling met gebombeerd aspect

o Scintigrafie: ↓ captatie in 1e fase

Meestal globaal

Soms focaal

o FNAC

Acuut inflammatoir beeld met reuscelgranuloma’s

In principe niet vereist voor diagnostiek: die is meestal klinisch/biochemisch

o Ziekteverloop: transiënt, vaak bifasisch

Ziekte verloopt over periode van enkele weken naar volledige genezing

Soms episode van hypothyroxinemie (tijdelijke uitputting schildklierhormoonvoorraad)

na hyperthyroxinemie

o Behandeling


102 | P a g i n a

Niet behandelen igv

Geen of milde klachten (maar meestal zijn er wel klachten!)

En geen fors gestegen T4

NSAID of salicylaten gedurende enkele weken

Indien onvoldoende effectief: switch naar glucocoticoïden

Bv. methylprednisolon 32 mg PO

Snel afbouwende doses tot verdwijnen van kliniek

Evt β-blokkers (propanolol) tijdens 1e fase

Evt tijdelijk L-T4 tijdens 2e fase

Pijnloos = subacute lymfocytaire thyroïditis

o Men vermoedt auto-immune etiologie (variant van Hashimoto)

Vrouw >> man

Vaak maar niet altijd: TPO As positief

o Verloop: transiënt

In typische gevallen: bifasisch verloop

Maar vaak is enkel

Thyrotoxische fase: in 30% vd gevallen

Hypothyroxinemische fase: 50% vd gevallen

Soms (10-15%): aansluitend evolutie tot blijvende hypothyroïdie (meestal pas later)

o Symptomen

Pijnloos

Hyperthyroïdie vaak mild

Zelden zwelling

o Onderzoeken

Labo: idem de Quervain maar

Geen inflammatie

Typisch (maar niet noodzakelijk)

+ TPO As

- TSHR As

Scintigrafie: captatie daalt

Echo: hypo-echogeen patroon

o Postpartumthyroïditis

5 – 10% van alle vrouwen ontwikkelen < 12 mnd na bevalling (of miskraam) pijnloze

thyroïditis

Met afwezige of beperkte volumetoename vd SK

Etiologie: vermoedelijk analoog met die van chronische lymfocitaire thyroïditis

In hyperthyroxinemische fase: DD met postpartum recidief ziekte van Graves (=

overproductie- ipv lekkageproblematiek)

o Silentieuze (sporadische) thyroïditis

Gelijkaardig transiënt ziektebeeld kan zich voordoen buiten postpartumperiode

Verloop en beleid = identiek

o Behandeling

Meestal ziekteverloop van postpartumthyroïditis: mild → geen behandeling nodig

Bij uitgesproken hyperthyroxinemie: tijdelijk β-blockade (propanolol)

Bij hypothyroxinemie: tijdelijk L-T4, soms definitief

Chronische vorm

Hashimoto thyroïditis of chronische lymfocytaire thyroïditis

o Frequent!

o Pijnloze, chronische auto-immuumziekte

Vrouwen >> mannen (10:1)

Piekincidentie 30 – 50 jaar

Vaak familiaal voorkomen

o Symptomen

Pijnloos


103 | P a g i n a

Al dan niet kliniek van hypothyroïdie (zelden voorafgegaan door fase hyperthyroïdie)

Zelden goiter

o Typisch traag progressief (over jaren)

Uiteindelijk in uitgedoofde fase meestal volledige schildklierdestructie

Typisch kleine hypovasculaire schildklier

Permanente hypothyroïdie

Vrijwel steeds irreversibel

o Onderzoeken

In meerderheid vd gevallen: hoge titer aan TPO-antistoffen (> 90%)

Biochemie

Eu- tot milde tot overte hypothyroïdie (volgens stadium)

Zelden treedt in begin fase van voorbijgaande hyperthyroxinemie op

“Hashitoxicosis”

Vergelijkbaar met silentieuze thyroïditis

Soms transiënte schildklierzwelling

Echografie: niet vereist voor diagnose maar toont typische afwijkingen die vaak in

vroeger stadium knn w vastgesteld dan biochemische afwijkingen

Vaak hypo-echogeen aspect

In actief stadium

Hypervasculair aspect

Soms reactieve adenopathieën

In eindstadium

Atrofie

Hypovasculair aspect

FNAC

Lymfoplasmocytaire cellen

In principe niet vereist voor diagnostiek: die is klinisch/biochemisch

o Behandeling

Causaal: geen

Symptomatisch: schildkliersubstitutie als TSH > 4,5 mlU/L en TPO As owv te verwachten

progressief en irreversibel karakter

Drug-induced thryroïditis

o Meestal pijnloze destructieve thyroïditis

o Aangewezen voor start van deze GM

Klinisch schildklieronderzoek

Biochemie: minstens TSH meting

Vervolgens om 3 – 6 maand

o Behandeling

Propanolol

Bij overte thyrotoxicosis: methylprednisolon

Indien mogelijk: stopzetten oorzakelijke drug

In resistente gevallen: soms semi-urgente thyroïdectemie

o Men dient hierop bedacht te zijn bij

GM Mechanisme

Amiodarone - jodiumexcess

- intrinsiek drug effect

Tyrosine kinase inhibitoren antivasculair effect?

Immuuntherapieën (anti-CTLA4, anti-

PD1, …)

immuunmodulatie

Behandeling met amiodarone (meest frequent; zeer jodiumrijk!)

Reëel risico op ontstaan schildklierdysfunctie

Amiodarone kan veroorzaken

Hypothyroïdie (meestal bij vooraf bestaande TPO-antistoffen)

Hyperthyroïdie (in regio’s van milde jodiumdeficiëntie)

Men onderscheidt 2 types


104 | P a g i n a

“Type 1” amiodarone-geïnduceerde thyrotoxicosis (AIT)

Vergelijkbaar met jodiumgeïnduceerde hyperthyroïdie (overproductie SK-

hormoon)

W meestal gezien bij onderliggende nodulaire schildklier of onderliggende

Graves → kunnen beiden overt w door exces jodium

Typisch: echografisch hypervasculaire (al dan niet nodulaire) schildklier

Behandeling

Stop amiodarone (zo mogelijk)

Thyrostatica (Strumazol-monotherapie) gedurende enkele maanden

Tot urinaire jodiumexcretie < 300 µg/24u

“Type 2” AIT

Eigenlijk destructieve thyroïditis (lekkage)

Echografisch: hypovasculaire, meestal niet-nodulaire schildklier

Behandeling: glucocorticoïden (methylprednisolon 32 – 64 mg PO)

Gedurende enkele weken, soms maanden

Progressief dalende dosissen

Veelal ook mengbeeld type 1 – type 2 AIT → behandeling

Direct Strumazol en methylprednisolon: zeker bij ernstige floride thyrotoxicosis

Soms noodzaak tot semi-urgente thyroïdectomie bij falen medicamenteuze

therapie

Behandeling met 131I is geen optie

(toenemend) tyrosine kinase inhibitoren

(toenemend) immuunmodulatoren

Riedels thyroiditis (zeer zeldzaam)

o Geen thyroïditis strictu sensu maar uitgebreide fibrosering vd SK

SK: klinisch beenhard

Soms extrathyroïdale extensie van spieren, parathyroïden, …

Ontstaan van compressieklachten

o Symptomen

Meestal pijnloos

Soms snelle groei → DD met anaplastische schildklierkanker en schildklierlymfoom kan

moeilijk zijn

o Hypothyroïdie en hypoparathyroïdie kunnen ontstaan

o Pathogenese ongekend

Owv soms samen voorkomen met retroperitoneale fibrose: Riedels thyroïditis w

beschouwd als IgG4-gerelateerde ziekte

o Verloop: chronisch

o Behandeling

Glucocorticoïden

Soms tamoxifen

Soms heelkunde bij onvoldoende effect

Structurele schildklierziekten

Structurele schildklierziekten = spectrum


105 | P a g i n a

Incidenteel gevonden asymptomatische kleine solitaire nodus tot volumineuze intrathoracale

multinodulaire goiter met uitgesproken compressie

Hypo- tot hyperfunctionaliteit

Goedaardigheid tot uiterst agressieve maligniteit

Multinodulaire goiter

Definitie en etiologie

Goiter = struma = krop

Multinodulaire goiter = schildkliervergroting (> 20 mL) gekenmerkt door

o Abnormale groei

o Structurele veranderingen van één of meerdere zones in schildklierweefsel

Nodulair vs diffuus

In enge vorm: “simpele nodulaire goiter” → is wanneer sprake van goiter

o Met noduli

o Maar in afwezigheid van

Schildklierdysfunctie

Inflammatie

Maligniteit

Etiologie: blijft grotendeels onopgehelderd

o Vermoedelijk complexe interactie tss endogene/genetische/omgevingsfactoren

Wsl belangrijke rol: chronische TSH-stimulatie secundair aan beperkte hypothyroïdie (oa

door chronische jodiumdeficiëntie) → daardoor chronische groeistimulans

o Omgevingsfactoren

Jodiumtekort

Jodiumdeficiëntie komt nog veel voor

In berggebieden met tekort aan jodium: echt endemisch goiter

Roken

Natuurlijke “goitrogenen” in de voeding (nitraten, thiocyanaten, perchloraat)

Stress

Infecties


106 | P a g i n a

Bepaalde geneesmiddelen (oa lithium iatrogeen door thyrostatica)

o Genetische factoren (cfr familie- en tweelingstudies)

TSH-R

NIS

Thyroglobuline

MNG-1

o Endogene factoren: geslacht

Vrouw > man (5:1)

Verloop: door chronische stimulatie ontstaat

o In eerste instantie hyperplasie

o Maar door verhoogde proliferatierate: ook hypertrofie met verhoogde mutagenese (wsl

door vorming vrije radicalen, H2O2)

Ontstaan, groei en expansie van celclonen met somatische mutatie met “groeivoordeel”

In eindstadium: ontstaan van

Hyperfunctionele ‘autonome’ (scintigrafisch warme) noduli

Hypofunctionele (scintigrafisch koude) noduli

Uiteindelijke functie van goiter

o Optelsom van functie van

Vss inliggende noduli

Evt concommittante auto-immuniteit

o Zowel eu-, hyper- als hypothyroïdie mogelijk


Klinisch beeld kan zeer sterk variëren

Ptn met multinodulaire goiter: vaak asymptomatisch

Symptomen kunnen ingedeeld worden in regel van 3

o Secundair aan SK-volume: doorgaans pas klachten vanaf ± 50 mL (compressiesymptomen)

Subjectief druk- of globusgevoel

Compressie (zeker igv duikende component)

Op trachea → dyspnee/stridor/hoesten

Oesofagus → hoesten, dysfagie

Stembanden, n. recurrens → heesheid

Larynx → dysfonie

Esthetische bezwaren

Doorgaans geen pijn

o Kliniek secundair aan dysthyreose (SK-functie)

Hyperthyroïdie

Hypothyroïdie: zelden (kan op papier, maar in praktijk zelden gezien)

o Zelden: kliniek secundair aan ontstaan maligniteit in goiter

Verwikkelingen

o Ernstige respiratoire problematiek

Nachtelijke stridor

Problematische in/extubatie bij anesthesie

…

o Vena cava superior-syndroom

Kapmanteloedeem


107 | P a g i n a

Teken van Pemberton: pt beide armen laten opheffen → beide clavicula in beetje andere

hoek → veneuze reflux geblokkeerd (platgedrukt tss goiter en clavicula)

o Zeldzaam

Horner syndroom

Paralyse n. recurrens

Diagnose

Vermoeden obv anamnese en KO

Exploratie schildkliervolume

o Echografie: 1e lijnsonderzoek!

o Igv duikende component en/of compressiesymptomen: onvolledige visualisatie bij echo

CT hals

Zonder contrast! → anders jodium-excess

Evt MRI hals

o Eventueel RX slikfunctie, longfunctie, …

Exploratie schildklierfunctie

o Serum TSH

Indien afwijkend: bijkomende biochemie (zie eerder)

Bevindingen

Meestal eu- of hyperthyroïdie

Hypothyroïdie: zeldzaam

o Igv gedaald TSH: scintigrafie ter detectie van hypercapterende nodus (noduli)

Exploratie maligniteit

o Inschatting maligniteitsrisico obv klinische en radiologische kenmerken

Zelden klinisch duidelijk

Aspect op beeldvorming (echo ± CT/MRI)

o Evt punctie van geselecteerde nodi

o Opmerking: risico op maligniteit

Bij multinodulaire goiter = risico bij solitaire nodus

Duidelijke scintigrafisch hypercapterende nodus: vrijwel steeds benigne

Behandeling

Causaal

o Zelden mogelijk

o Bij gekende oorzaak: oorzakelijke factor moet gecorrigeerd worden → aangewezen igv

Jodiumdeficiëntie

Overbehandeling met thyrostatica

o Meestal: goitervorming in later stadium grotendeels irreversibel (bv. na jarenlang lithium)

Conservatief: vaak!

o Observatie aangewezen (watchful waiting) en vaak mogelijk: igv

Geen volumehinder (compressief, esthetisch)

Geen dysfunctie

Geen risico op maligniteit

o Spontane evolutie v multinodulaire goiter kan zeer sterk variëren → moeilijk te voorspellen

o Follow-up

Minstens jaarlijks klinisch nazicht gecombineerd met TSH-bepaling


108 | P a g i n a

Nieuwe echografie: slechts aangewezen bij klinische veranderingen

(nieuwe) CT hals zonder contrast: bij

Ontstaan van compressietekenen

Onvolledige visualisatie op echografie

o Pt verwittigen

Igv om andere redenen onderzoeken waarbij gebruik w gemaakt van jodiumhoudend

contrast (CT, angiografie, …)

Tijdelijke behandeling met Strumazol ter preventie jodiumgeïnduceerde

hyperthyroïdie (Strumazol 30 mg/d d -1 tem d 10 na contrast)

Of minstens controle TSH 4-6w na contrastonderzoek

Igv cardiale indicatie voor amiodaronebehandeling: preventieve behandeling (131I of

heelkunde) overwegen alvorens amiodarone te starten (indien mogelijk)

1 pilletje amiodarone = voldoende voor jodiumaccumulatie voor half jaar

(opstapeling in vet)

Heelkunde: totale thyroïdectomie

o Indicaties

Belangrijke mechanische hinder

Risico op maligniteit

Klinisch of echografisch verdacht letsel

Verdachte FNAC (cytologisch verdacht)

Minimale tracheadiameter < 10 mm (CT/MRI hals)

o Partiële of subtotale schildklierresectie: niet aangewezen!

Risico op recidief groei vd schildklierrest → noodzaak tot nieuwe heelkunde jaren later

Enkel hemithyroïdectomie igv zeldzame unilaterale multinodulaire goiter

o Voordelen

Efficiënte volumereductie

Snelle decompressie

Snelle regressie van symptomen

Definitieve histologische diagnostiek

o Nadelen

Hospitalisatie

Hoge kost

Operatief risico

Risico op

Hypoparathyroïdie

Recurrensparalyse

Levenslange L-T4 substitutie

Radioactief jodium (131I)

o Indicaties: voorkeursbehandeling igv

Hyperthyroïdie

Zonder belangrijke mechanische hinder

EN in afwezigheid van verdenking op maligniteit

(zeldzaam: volumereductie bij contra-indicatie voor heelkunde)

o Voorwaarde voor effectiviteit: voldoende jodiumcaptatie (obv scintigrafie)

o Meestal voorbehandeling met getitreerde monotherapie Strumazol® (zie eerder)

o Contraceptie tot 6 m nadien

o Voordelen

Ambulant

Lagere kost

Doorgaans weinig neveneffecten

Volumereductie

Kan herhaald w

o Nadelen

Slechts graduele milde volumereductie

Veiligheidsmaatregelen naar omgeving


109 | P a g i n a

(laag) risico op hypothyroïdie

Risico op

Radiatiethyroïditis

Secundaire Graves

Langetermijnrisico SK-kanker? (ongekend, wsl heel laag)

Schildklierhormoonbehandeling ter suppressie van TSH

o Vroeger: suppressietherapie zeer veel gebruikt (eenvoudig en goedkoop)

Doel: gesupprimeerd TSH < 0,1 mlU/L

Vandaag: deze aanpak volledig verlaten owv ongunstige “benefit/risk” ratio!!

o Relatieve suppressietherapie: wel nog toegepast

Als TSH in hoognormale of licht supranormale range: lage dosis L-T4 kan gegeven w →

bekomen van TSH in laagnormale range

± 0,4 – 2,5 mlU/L bij jongere patiënten zonder comorbiditeit

± 1 – 3 mlU/L bij oudere patiënt en/of comorbiditeit

TSH 6-maandelijks controleren

Hierdoor stabilisatie (of ideaal lichte reductie) van schildkliervolume

o Voordelen

Niet destructief

Geen stralingsbelasting

Buiten ziekenhuis

Goedkoop/eenvoudig

o Nadelen

Levenslang

Lage efficiëntie voor volumereductie

Niet toepasbaar indien al hyperthyroïdie

Neveneffecten!!: hart (VKF), bot (osteoporose), …

Schildkliernodus en schildklierkanker

Definitie en etiologie

Schildkliernoduli zijn zeer prevalent

o Vooral bij vrouwen en bij ouderen

o In bijzonder in gebieden met milde (oa België) en ernstige (oa hooggebergte- en

deltagebieden) jodiumdeficiëntie

o Prevalentie hoog

Klinisch palpabele nodules: ± 5%

Prevalentie bij radiologische beeldvorming (toenemend gebruik CT, MRI, PET, duplex

carotiden, …): tot > 50%

Zeker in jodiumdeficiënte studiepopulaties bv. België!

Schildklierkanker = zeldzame kanker

o Slechts 5 – 10% vd schildkliernoduli zijn kwaadaardig

Dus proberen om zeldzame schildklierkanker efficiënt en tijdig te herkennen tss vele

talrijkere goedaardige noduli

o Wereldwijd en zeker ook in België: wel evidentie voor toenemende incidentie van

schildklierkanker in afgelopen decaden

Hierbij: hoofdzakelijk

Kleine, weinig agressieve subtypes

Vermoedelijk meestal toevallig ontdekt (incidentalomen) naar aanleiding van

(toenemende) technische onderzoeken: vnl beeldvorming (duplex/CT/MRI/PET)

Schildklierheelkunde voor andere indicatie dan vermoeden maligniteit

Goedaardige schildklierzwelling kan bestaan uit

o Vocht: cyste

Bloeding

Al dan niet in voorafbestaand letsel

Colloïdnodus


110 | P a g i n a

o Vast weefsel

Hyperplastische nodus

Folliculair adenoma

Lymfocytaire thyroïditis

…

o Gemengd vocht – vast weefsel

Kwaadaardige schildkliernodus kan veroorzaakt worden door

o Kanker uitgaande vd thyrocyt of follikelcel zelf

Goed gedifferentieerde vormen (> 80%)

Vnl papillaire vorm

>80%

Piekleeftijd 20 – 50 jaar

Maar ook bij kinderen

Vooral lymfatische uitbreiding

Gevolgd door folliculaire vorm

10%

Piekleeftijd 40 – 60 jaar

Hematogene uitbreiding

Doorgaans zeer traaggroeiend

Vrijwel steeds afunctioneel

Doorgaans zeer goede prognose

> 10% afstandsmetastasering

> 90% 10-jaarsoverleving

Slecht gedifferentieerde tot ongedifferentieerde (anaplastiche) vormen

Zeldzaam (< 5%)

Op oudere leeftijd

Zeer agressief

Meestal metastasering bij diagnose

Zeer slechte prognose: meestal lethaal binnen jaar

o Kanker uitgaande vd C-cel of parafollikelcel (<10%): medullair schildkliercarcinoma (MTC)

Produceert

Calcitonine

CEA

Lymfatische uitbreiding

25% erfelijke vorm: activerende mutatie RET oncogen → Multipele Endocriene Neoplasie

(MEN) 2

MEN2a: MTC + feochromocytoma + primaire hyperparathyroïdie

MEN2b: MTC + feochromocytoma + mucosale neurinomen en andere

FMTC: variant MEN2a met enkel MTC

10-jaarsoverleving: 80%

o Andere = zeldzaam

Bv. lymfoom

Bv. metastase (van oa renaalcelcarcinoom, melanoom, borstcarcinoom)

Situatie België

o Toenemende diagnose: vnl van zeer kleine (< 1 cm) papillaire kankers

o 2013: 941 nieuwe diagnoses van schildklierkanker in België

o Doorgaans zeer goede prognose: in 2012 slechts 94 sterftes door schildklierkanker in België

o Vrouwen 3x vaker dan mannen

Etiologie schildkiernodus

o Benigne (etiologie zoals multinodulaire goiter)

Grotendeels onopgehelderd

Wel meer voorkomen in gebieden met jodiumtekort

o Maligne

Familiale schildklierkanker: RET oncogen → medullaire vorm

Irradiatie: enige gekende risicofactor voor schildklierkanker


111 | P a g i n a

2 bronnen straling

Medisch bv. externe halsbestraling, total body irradiation

Niet-medisch bv. nucleaire rampen (Tchernobyl, Fukushima)

Vatbaarheid hoogst op jonge leeftijd en bij jodiumtekort: hoge proliferatierate in

schildklier → meer risico op radiatie-geinduceerde mutagenese

Symptomen

Klinisch beeld kan zeer sterk variëren (van asymptomatisch tot symptomatisch+++)

Hangt samen met het

o Volume

Zeer variabel

Kleine nodus vaak asymptomatisch

o Functie

Hyperthyroïdie bij toxische nodus

Zelden hypothyroïdie

o Aard vd nodus

Men dient bedacht te zijn op schildklierkanker bij

o Snelle groei (waardoor secundair pijn mogelijk is)

o Plotse heesheid of dysfagie of stridor

o Harde consistentie

o Vergroeiing met omliggende structuren

o Adenopathieën

o VG van externe halsbestraling

o Leeftijd < 20 j of > 70 j

o Diameter nodus > 40 mm

o Gekende andere maligniteit

o Familiaal voorkomen van schildklierkanker (medullaire vorm)

o FDG-PET-positiviteit (PET om andere reden uitgevoerd → PET-incidentaloma)

Diagnose

Vaststelling vd schildkliernodus

o Inspectie

o Palpatie

o Of na beeldvorming incidentaloma


112 | P a g i n a

Bij vaststelling schildkliernodus: TSH + echografie

o Igv TSH gedaald: scintigrafie

Hypercapterende (warme, toxische) nodus: risico op maligniteit quasi 0%

Geen FNAC

Verdere evaluatie voor hyperthyroïdie

Igv niet-hypercapterend (iso/hypocapterend): FNAC in geselecteerde nodi

o TSH normaal of gestegen: FNAC in geselecteerde nodi

Evt na voorafgandelijke scintigrafie igv meerdere noduli

Criteria voor FNAC van niet-toxische nodus

Risico op maligniteit FNAC

Zeer weinig verdacht echografisch aspect < 3% > 20 mm

of opvolgen

Weinig verdacht echografisch aspect 5 – 10% > 15 mm

Intermediair verdacht echografisch 10 – 20% > 10 mm

Verdacht echografisch aspect 70 – 90% > 10 mm

(Zeer) weinig verdachte echografische karakteristieken

Vastweefselnodus met iso- of hyperechogeen aspect

Nodus met partieel cystisch aspect

Nodus met spongiform aspect

Zuiver cystisch letsel

Intermediair tot sterk verdachte echografische karakteristieken

Microcalcificaties (pathognomonisch voor papillaire schildklierkanker)

Hypervasculair aspect (Doppler)

Vastweefselnodus met hypo-echogeen aspect

Onregelmatige aflijning

Invasieve groei (extrathyroïdale extensie)

Adenopathie

Zeker igv cystisch of inliggende microcalcificaties: pathognomonisch voor

halskliergemetastaseerde papillaire schildklierkanker

Mogelijke FNAC-resultaten: 6 categorieën (Bethesda classificatie)

Risico op maligniteit Aanpak

1. Niet-diagnostisch 1 – 4% Herhaal FNAC

2. Goedaardig 0 – 3% Opvolgen

3. Atypie van onbekende betekenis

(of atypische folliculaire lesie)

5 – 15% Opvolgen (heelkunde igv

echografisch verdacht)

4. (Verdacht voor) neoplasie 15 – 30% Heelkunde

5. Verdacht voor kwaadaardigheid 60 – 75% Heelkunde

6. Kwaadaardig 97 – 99% Heelkunde

Behandeling

Asymptomatische afunctionele goedaardige nodus: geen behandeling vereist → opvolging

o Jaarlijkse TSH-controle

o Gedurende 3 – 5 jaar echografische opvolging

Igv echografisch stabiel volstaat nadien

Klinische opvolging

Jaarlijks TSH


113 | P a g i n a

Symptomatische goedaardige nodus: igv mechanische hinder en/of hyperthyroïdie → redeneer

ivm therapeutische opties zoals bij multinodulaire goiter: overweeg heelkunde of 131I

o Igv toxische nodus die niet (te) veel hinder geeft: 131I

o Igv kliniek van compressie (met of zonder hyperthyroïdie): heelkunde

Igv solitaire nodus en echografisch volstrekt normale contralaterale lob: beperken tot

hemithyroïdectomie

Lager risico op hypoparathyroïdie

Lager risico op recurrensproblemen

Risico op postoperatieve hypothyroïdie ong 50% ipv 100% na totale thyroïdectomie

Cytologische (Bethesda 4) en/of echografische intermediaire voor maligniteit verdachte nodus

→ heelkunde

o Wat?

Minstens hemithyroidectomie

Bij bilaterale schildkliernoduli: totale thyroïdectomie

o Voor definitieve (histologische) diagnostiek

Cytologische (Bethesda 5 – 6) en/of echografisch sterk voor maligniteit verdacht nodus →

totale thyroïdectomie

o Typisch bij papillaire schildklierkanker omdat FNAC hier meestal éénduidig is

o Geeft ook definitieve histologische diagnostiek

Bijkomende behandelingsmodaliteiten igv schildkliermaligniteit

o In sommige gevallen: beperkt tot hemithyroidectomie of zelfs observatie

Bij nodus < 10 mm en afwezigheid evidentie voor adenopathieën

Na hemithyroïdectomie: meestal in 2e tijd totalisatie-thyroïdectomie aangewezen

o Gedifferentieerde schildklierkanker: na totale thyroïdectomie (met evt ook

halsklierevidement)

In geselecteerde gevallen nog nabehandeling met hoge dosis 131I

Geselecteerde gevallen

Nodus >40mm

Duidelijke extrathyroïdale extensie

Metastasen

Dosis

Hoge dosis: 100 – 150mCi

Soms zelfs vss toedieningen om 6 maanden

Doel: ablatie resterende schildkliercellen in hals en behandeling van evt metastasen

Maximale effectiviteit: als radioactief jodium w gegeven wanneer TSH bij pt hoog is

Opdat maximale captatie in resterende SK-cellen w bekomen

Door

SK-hormooninname tijdelijk te stoppen (“onttrekking”) → vaak tijdelijk sterk

symptomatische hypothyroroïdie

Exogene toediening van recombinant TSH → laat toe behandeling met SK-

hormoon niet te onderbreken


114 | P a g i n a

Levenslange behandeling met L-T4 in TSH-suppressieve dosissen

Want TSH = groeifactor voor mogelijk achtergebleven cellen

In opvolging: oa dosage serum thyroglobuline (+ Tg-antistoffen) als tumormerker

o Medullaire schildklierkanker: na totale thyroïdectomie (meestal met halsklierrevidement)

In geselecteerde gevallen nog externe halsbestraling

Want C-cellen exprimeren geen NIS → niet gevoelig voor 131I

In opvolging: tumormerkers

Serum calcitonine

CEA gebruikt

TSH suppressie is nooit vereist want C-cellen exprimeren ook geen TSH-receptor

o Progressieve gemetastaseerde schildklierkanker (zowel medullaire als jodiumrefractaire

gedifferentieerde schildklier)

Therapie met tyrosine kinase inhibitoren kan overwogen worden

o Anaplastische schildklierkanker

Geen goede therapeutische opties

Heelkunde in uitzonderlijke geval dat er nog geen extrathyroïdale uitbreiding is

Resultaten met systemische chemotherapie en externe bestraling: ontgoochelend en

veroorzaken veel neveneffecten

Vaak w enkel supportieve/palliatieve behandeling gegeven

Intensief onderzoek verricht naar nieuwe moleculen die

Gevoeligheid voor chemo- en/of radiotherapie zouden kunnen verhogen

en/of “redifferentiërend” effect zouden hebben op kankercellen bv. opnieuw

expressie NIS met opnieuw ontstaan van gevoeligheid voor 131I


115 | P a g i n a

Ziekten van de hypofyse

Inleiding

Normale hypofyse

Klein kliertje

o 1,5 x 1 x 0,75 cm

o 0,5 g

Gelegen in beenderig kuiltje in schedelbasis (sella turcica)

o Achter neus, tegen sinus sphenoidalis

o Belangrijk want schedel is omsloten doos: iedere zwelling in hypofyse geeft aanleiding tot

tumorale symptomen

Hoofdpijn

Chiasma opticum

Uitval bitemporaal gezichtsveld

Igv zeer acuut: plotse blindheid

Zelden uitbreiding naar sinus sphenoidalis → liquorfistel (gevaarlijk!)

Zeer belangrijk endocrien orgaan

o Maakt verbinding met hypothalamus


116 | P a g i n a

o Vervult zeer veel endocriene functies

Bestaat uit

o Hypofysevoorkwab / adenohypofyse

± 75% vh totale volume

Secretoire, celrijke, vaatrijke deel

Door sterke bevloeiing: roze in verse toestand

Bloedvoorziening

Deels via arterieel bloed afkomstig van zijtak a. carotis interna

Deels via portaal systeem

Veneus bloed uit HT bevloeit via portale venen hypofysevoorkwab →

hypothalamische releasing factoren leveren specifiek aan hun targetcellen

Van ectodermale oorsprong

Bevat vss endocriene celtypes die specifieke hormonen secreteren

Somatotrope of groeihormoon (GH) producerende cellen (± 50% celpopulatie)

Lactotrope of prolactineproducerende cellen (± 20%)

Corticotrope of ACTH-producerende cellen (± 15%)

Thyrotrope of TSH-producerende cellen (± 5%)

Gonadotrofineproducerende (FSH en LH) cellen (< 10%)

Groeihormoon- en prolactinesecreterende cellen

Geen targetorgaan voor feedback

Maar hebben dubbele hypothalamische controle

Tabel targetorgaan, targethormoon, hormoon HF en hormoon HT

Target Hormoon target Hormoon HF Hormoon HT

Bijnier cortisol ACTH CRH

Schildklier T4 TSH TRH

Gonaden testosteron

oestradiol

LH, FSH GnRH

Groei IGF-1 GH GHRH+

somatostatine –

Lactatie Prolactine TRH +

dopamine –

TSH, LH en FSH = grote glycoproteïnehormonen

Gemeenschappelijke α-subunit

Variabele biologische actieve β-subunit

FSH en LH: stimulatie eierstokken en testes → voortplanting, sexualiteit, puberteit

Prohormoon pro-opiomelano-corticotropin (POMC)

In adenohypofyse: synthetisatie ACTH hieruit

Vanuit POMC: ook

Melanocytstimulerend hormoon (MSH)

β-endorfine

Tss endocriene cellen van adenohypofyse: dendritische cellen (folliculo-stellaatcellen) →

regulerend effect op vss netwerken

o Hypofyseachterkwab / neurohypofyse

Is verbreding van hypofysesteel

Neurale deel, rijk aan axonen → wit in verse toestand

Bevat neuraal weefsel

Staat rechtstreeks in verbinding met enkele kernen van hypothalamus

Secreteert 2 (verwante) peptidehormonen

Vasopressine of Antidiuretisch hormoon (ADH) → essentieel in complexe controle van

waterhuishouding

Staat onder controle van delen van ZS die verantwoordelijk zijn voor controle

Osmotische druk

Bloeddruk

Circulerend volume

Bij toename plasmaosmolariteit (Posm > 287 mosm/kg)


117 | P a g i n a

Via osmoreceptoren: ADH-secretie gestimuleerd

Gevolg

Verhoogde H2O-reabsorptie (via aquaporine-waterkanalen) in

nierverzamelbuisjes → verhoogd concentrerend vermogen vd nier

Verhoogd dorstgevoel

Oxytocine

Rol bij lactatie, baringsproces en voorplantingsgedrag

Contractie vd baarmoederspier

Contractie vd myo-epitheel cellen id borst → melkejectie

Klinische pathologie van oxytocine: niet bekend

Ziekten vd neurohypofyse

Diabetes insipidus

Definitie: insufficiëntie van ADH-secretie of ADH-werking

Werking: ADH is essentieel in complexe controle van waterhuishouding

o Staat onder controle van delen van ZS die verantwoordelijk zijn voor controle

Osmotische druk

Bloeddruk

Circulerend volume

o Bij toename plasmaosmolariteit (Posm > 287 mosm/kg)

Via osmoreceptoren: ADH-secretie gestimuleerd

Gevolg

Verhoogde H2O-reabsorptie (via aquaporine-waterkanalen) in nierverzamelbuisjes →

verhoogd concentrerend vermogen vd nier

Verhoogd dorstgevoel

Dus ADH verdedigt ons in woestijn tegen deshydratatie: plasma-osmolaliteit stijgt als dorst en

niet knn drinken → verdededigingssysteem is vocht bijhouden

Etiologie

ADH-gevoelige of centrale diabetes insipidus

o Door partiële of volledige afwezigheid van ADH-productie/opslag/secretie secundair aan

hypothalamische pathologie: zenuwkernen of axonen vd HT zijn vernietigd

Zenuwkernen en axonen van n. paraventricularis en n. supraopticus

Vernietiging van

Hypofysesteel

Of neurohypofyse met secundaire degeneratie van zenuwcellen

o Oorzaken

Idiopathische atrofie: vermoedelijk auto-immune destructie

Secundair (= meest voorkomend) → beeldvorming!

Tumoren

Primair bv. craniofaryngeoom


118 | P a g i n a

Metastatisch

Post-hypofysechirurgie (tijdelijk)

Schedeltrauma (accidenteel of chirurgisch)

Bestraling

Infectieus-inflammatoir-infiltratie bv. encefalitis, meningitis, abces, TBC, sarcoïdose,

hemochromatose, …

Hypoxie bv. bij hypotensieve shock

Zeldzaam

Gestationeel: placentaire productie van vasopressinases → versnelde afbraak van

vasopressine (transiënt)

Familiale diabetes insipidus (mutatie vasopressine-argininegen)

Anorexia nervosa

Wolframsyndroom

…

ADH-resistente of nefrogene diabetes insipidus

o Veroorzaakt door ondanks aanwezigheid adequate hoeveelheid ADH: falen van

Creëren/behouden van osmotische gradiënt in medulla (nefron)

Gebruik van osmotische gradiënt

o Aangeboren vormen (zeldzaam): mutatie in

Vasopressine 2-receptorgen

Aquaporinegen

o Verworven

Ionenstoornissen (hoog Ca, laag K)

Osmotische diurese

GM: oa lithium, amfotericine B, ofloxacine, …

Zeldzaam

Zeldzame chronische nieraandoeningen

Bv. na wegvallen lage-urinewegobstructie

Amyloïdose

Genetische cystische nierziekten

…

Symptomen

Polyurie

o Oorzaak: verminderde H2O-reabsorptie in verzamelbuisjes door verminderde ADH-activiteit

o Is waterdiurese (excessieve output H2O)

Minstens 3 L/24u

Meestal 5 – 18 L/24u

Hypotone urine: lage densiteit én osmolariteit

Polydipsie (plots of gradueel)

o Door toename dorstgevoel ter compensatie van polyurie

o Voorkeur: (ijskoud) water

o Cave: bij gebrek aan vocht door gestoord dorstgevoel of onmogelijkheid tot compensatie

(bv. bewusteloosheid, diarree) → snel ontstaan levensbedreigende deshydratatie

Verloop

o Verworven centrale diabetes insipidus op volwassen leeftijd: ontstaat polyurie/-dipsie veelal

plots

o Nefrogene diabetes insipidus: meer gradueel ontstaan

Eventueel symptomen vd primaire pathologie

Diagnose: urine- en plasma-osmolaliteit!!

Hypotone urine

o Densiteit < 1005

o Osmolariteit urine is laag

< 300 mosm/kg


119 | P a g i n a

En lager dan plasmaosmolariteit

Ook na verhoging van plasmaosmolariteit dmv zorgvuldig gecontroleerde en

bewaakte dorstproef ter stimulatie endogeen ADH

Elk uur meten van

UOsm (= maat voor ADH-secretie/effect)

Urinedebiet

Lichaamsgewicht

Bloeddruk

Elke 2 uur meten

POsm

PNa

W gedaan tot

POsm 295 – 300 mosm/kg

3 – 5% verlies lichaamsgewicht

UOsm <30 mosm/kg stijging in 2 opeenvolgende uren

ADH analoog toediening → correctie dorstproef?

DD nefrogene diabetes insipidus: geen correctie (ADH wel aanwezig maar kan

werking niet uitvoeren thv nier)

DD primaire polydipsie: normale dorstproef

Plasmahypertoniciteit

o Hypernatriëmie: ≥ 140 – 145 mEq/L of meer

o Hyperosmolariteit (serum osmolaliteit hoog)

Voor centrale diabetes insipidus: ook afwezigheid van

o NI

o Ionenstoornissen

o Glucosurie

o Medicatie met invloed

o …

DD

Excessieve input H2O

o Primaire polydipsie

Mogelijke oozraken

Psychogeen (‘potomanie’)

Hypothalamische ziekte

Xerostomie (bv. ziekte van Sjögren)

Geneesmiddelen (bv. anticholinergica)

Plasmaosmolariteit en serumnatrium aanvankelijk lager (Na+ 135 – 140 mEq/L)

Urineosmolariteit w hoger dan plasmaosmolariteit bij bewaakte dorstproef (adequaat

concentratievermogen van nier)

Anamnestisch geen nycturie

o Iatrogeen: overmaat IV vochttoediening

Differentiatie tussen ADH-gevoelige en ADH-resistente vormen

o Indirecte diagnose: therapeutische proef met toediening vasopressineanaloog

(desmopressine of Minirin®) na bewaakte dorstproef

Pas als UOsm stabiel of POsm > 295 mosm/kg → anders geen maximaal endogeen ADH

o Direct door ADH-dosage (in praktijk weinig gebruikt)

Behandeling

Vochtsubstitutie (vrij H2O)

o Secundaire polydipsie alleen volstaat soms bij partiële diabetes insipidus: drinken volgens

dorstgevoel

o Op voorwaarde dat dorstgevoel intact is

ADH-gevoelige diabetes insipidus: vasopressine-analoog dDAVP (desmopressine = 1-

desamino-8-d-arginine-vasopressine = dDAVP = Minirin®)


120 | P a g i n a

o Effecten ivm echt vasopressine: desmopressine

Geringer hypertensief effect

Langere werkignsduur

o Toediening: endonasaal of oraal

o Zo laag mogelijke dosis gebruiken owv risico op hyponatriëmie/vochtretentie

ADH-resistente diabetes insipidus

o Causaal indien mogelijk

Maar meestal irreversibel

o Voldoende hydratatie = hoeksteen van behandeling

o Verder vochtoutput beperken dmv amiloride, NSAID, … → meestal beperkt resultaat en (te)

veel neveneffecten

Verwittigingskaart!!: wat te doen igv bewusteloosheid of accident

SIADH (Syndrome of inappropriate ADH secretion) = Schwartz-Barttersyndroom

Defintie

= exces aan ADH

Gekenmerkt door

o Relatief hoge (niet aangepast lage) urineosmolariteit ondanks lage plasmaosmolariteit

o Hyponatriëmie

Met of zonder cerebrale stoornissen (symptomen igv <120 mEq/l)

o Euvolemie (heel belangrijk voor DD!)

o Relatief hoge urinaire natrium excretie

Etiologie

Ectopische ADH-secretie door (maligne) tumoren (bv. bronchus, pancreas)

Pathologie van CZS (trauma, operatie, tumoren, …)

Thorax en abdomen

o Pathologie van thorax: infecties, trauma, positieve drukbeademing

o Na majeure chirurgie (thorax en abdomen)

Geneesmiddelen bv. carbamazepine, cyclofosfamide, desmopressine, NSAID, SSRI’s, …

o Klassiek: ptn met diabetes insipidus die desmopressine krijgen en dit overgebruiken

Symptomen

Meestal toevallige vaststelling van hyponatriëmie bij euvolemische patiënt

o Geen symptomen van over- of ondervulling)

Bij ernstige serumhypotoniciteit (Na+ < 120 mEq/L) en vnl bij snel intreden ervan: celebrale

stoornissen mogelijk door hersenoedeem

o bv. nausea, lethargie, hoofdpijn, convulsies, coma, …

Diagnose

Lage plasmaosmolariteit

Zonder aangepast lage urinaire osmolariteit

DD: andere aandoeningen waarbij ook hyponatriëmie en gedaalde plasma-osmolariteit

Euvolemie: zeldzaam

o Hypothyroïdie

o Primaire polydipsie (oa potomanie)

o Bierdrinkershyponatriëmie

Volumedepletie

o Met vnl zoutverlies

Dus hypoNa door meer zout dan vocht verliezen

Symptomen: gewichtsverlies, lage BD, orthostatisch, …

o Renaal verlies

Addison


121 | P a g i n a

Diuretica

Salt loosing nefropathie

Cerebral salt wasting

o Extrarenaal verlies

Diarree

Braken

Third space verlies bv. bij ernstige brandwonden

Overvulling

o Overvulling

HypoNa door overvulling

Symptomen: gewichtstoename, oedemen, gestegen CVD, …

o Cirrose

o Hartfalen

o Nefrotisch syndroom

o Acuut en chronisch nierfalen

Behandeling

Behandeling primair onderliggende aandoening!

Cave te snelle correctie hyponatriëmie: gevaar voor centrale pontiene myelinolyse (osmotische

demyelinisatie)

Acute behandeling

o Vochtrestrictie

500 – 800 mL/d bij ernstige vorm

1500 mL/d bij milde vorm

o Bij ernstige SIADH of onvoldoende effect vochtrestrictie

Hypertoon NaCl met lisdiuretica (zelden)

Of meer recent: vasopressinereceptorantagonisten (nog niet beschikbaar in België)

Chronische behandeling: vochtrestrictie

Bij therapieresistentie of onmogelijkheid vochtrestrictie en hypertoon NaCl: inhibitie ADH

(opdrijven waterdiurese)

o Ureum

o Lithium

o Demeclocycline

Ziekten van de adenohypofyse

Insufficiëntie van de adenohypofyse

Inleiding

Klinische symptomatologie: vrij complex

o Want mogelijkheden

Afwezigheid ieder hypofysehormoon geïsoleerd

In alle mogelijke combinaties afwezige hypofysehormonen

Globale afwezigheid

o Symptomatologie hangt samen met

Ernst vd insufficiëntie

Snelheid van ontstaan ervan

Uitval: vaak bepaalde associatie

o Bij progressieve globale aantasting van adenohypofyse

Gewoonlijk eerst uitval vd gonadotrofe en somatrotrope as

Terwijl TSH- en ACTH-secretie langer bewaard blijven

o Omgekeerd bij uitval van bv. thyrotrope as: meestal concomittant uitval vd gonadotrofe,

somatotrope en corticotrope as


122 | P a g i n a

o Al dan niet met hyposecretie vd neurohypofyse

Er zijn aantal functies waar we niet zonder kunnen

o Bv. ACTH!!: bijnier is essentieel voor overleving

o DUS igv pt met FSH/LH deficit: eraan denken om na te kijken of bijnier nog goed werkt

Etiologie

Hypothalamische pathologie → uitval normale stimuli of transport van releasing factoren:

secundair aan

o Traumatic brain injury: schedelbasisfractuur met hypofysesteelsectie

o Radiatie voor

CZS maligniteiten

Nasopharyngeale maligniteiten

o Subarachnoïdale bloeding

o Massa: tumor bv. craniofaryngeoom

o Infectie (bv. tuberculeuze meningitis), inflammatie, infiltratie

o Functioneel: frequent, zeker bij vrouwen

Bv. psychosociale of fysieke stress (bv. extreem sporten)

Malnutritie (bv. anorexia nervosa: lage vetmassa + sport)

o Genetisch (zeldzaam): meestal selectief uitval van gonadotrope as, vaak geasocieerd met

anosmie (Syndroom van Kallmann)

Hypofysaire pathologie secundair aan

o Massa

Adenoom

Craniofaryngeoom

Cyste

Metastase

o Bloeding in hypofyse (apoplexie)

o Iatrogeen (operatie, bestraling)

o Ischemisch

Bv. syndroom van Sheehan: ernstige postpartumbloeding met hypotensieve shock

Hypofyse is gevoelig: lactatie valt weg → ook bedacht zijn op andere hormonen

Soms leidend tot empty sella

Bv. na CABG-chirurgie

o Infectie, inflammatie, infiltratie

Infiltratie: hemochromatose, lymfocytaire hypofysitis

Hypofysitis als neveneffect w in toenemende mate gezien bij behandeling met

immuunmodulatoren (bv. anti CTLA4, anti PD1, …)

o Genetisch (zeldzaam): geïsoleerde of meervoudige deficiënties

Symptomen

"Panhypofysaire" insufficiëntie: symptomatologie vanuit geheel van endocriene deficiënties

o Vss symptomen volgens

Leeftijd

Snelheid van ontstaan van deficiëntie

Ernst van ontstaan van deficiëntie

o Groeistoornissen vallen op bij kinderen: GH-deficiëntie veroorzaakt belangrijke

groeiachterstand

Vnl na eerste 2 levensjaren duidelijk zichtbaar

DD kleine gestalte

Niet-endocriene oorzaken

Familiaal genetisch (cfr. gestalte ouders)

Genetische syndromen (bv. Turner, …)

Prenatale oorzaken (intra-uteriene groeistoornissen )

"constitutioneel" (= vertraagde doch uiteindelijk meestal normale maturatie,

puberteit en groei)


123 | P a g i n a

Chronische ziekten

Malnutritie

Endocriene oorzaken

Hypothyroïdie

Hypercortisolisme (endogeen/exogeen)

Hypoparathyroïdie

Vitamine D-deficiëntie

Pubertas praecox

Congenitale bijnierschorshyperplasie

o LH – FSH

Delayed puberty: uitblijven van normale puberteit bij adolescenten

Wegvallen van seksuele functies bij volwassenen

Amenorroe bij vrouwen

Libidoverlies bij mannen

Met mogelijk verdwijnen

Axillaire beharing

Pubisbeharing

Infertiliteit

Osteoporose

Lactatie valt weg (Sheehan)

o Globale cachexie

Vermagering

Veralgemeende zwakte

Hypothermie

Vroegtijdige verouderingstekens vd huid

o Variabele tekens van secundaire hypothyroïdie en/of bijnierschorsinsufficiëntie: gewoonlijk

minder typisch dan bij geïsoleerde eindorgaandeficiëntie

TSH: hypothyroïdie

ACTH

Bijnierschorsinsufficiëntie: BD-daling, ernstige vermoeidheid, …

Hypopigmentatie (want ACTH verwant met melatonine-stimulerend hormoon)

Syndroom van Sheehan: bloedverlies na bevalling met evt diffuse intravasculaire stolling

veroorzaakt (partieel) hypofyse-infarct met als gevolg

o Geen lactatie

o Secundaire amenorroe

o Progressieve (partiële) tekens van panhypopituïtarisme

Geïsoleerde deficiëntie: vaak goed gelijkend op deficiëntie van eindorgaan

o Bv. hypothyroïdie, bijnierschorsinsufficiëntie, hypogonadisme

o Geïsoleerde verworven GH-deficiëntie

Aspecifieke symptomen bv. verminderd algemeen welbevinden

Abnormale lichaamssamenstelling: verminderde spiermassa, verhoogde vetmassa

Osteoporose

Diagnose

Biochemisch

Target Hormoon target Hormoon HF Stimulatietest

Bijnier cortisol LAAG ACTH LAAG insuline – CRH – hypoglycemie

AFWEZIG

Schildklier T4 LAAG TSH LAAG TRH AFWEZIG

Gonaden testosteron LAAG

oestradiol LAAG

LH, FSH LAAG GnRH AFWEZIG

Groei IGF-1 LAAG GH LAAG insuline – hypoglycemie – arginine

± GHRH

AFWEZIG

Lactatie Prolactine LAAG


124 | P a g i n a

o Basale concentraties hypofysehormonen: enkel dit meten is meestal niet of weinig relevant

Laat DD tss normale en (onaangepast) verlaagde waarden NIET toe

TSH is variabel dus minder betrouwbaar!

o Door gelijktijdig meten van concentratie van eindorgaanhormonen kan igv ernstige

deficiëntie vaak wel diagnose gesteld worden

T4, cortisol, testosteron, oestradiol

Wel rekening houden met diurne variatie van aantal hypofysehormonen

Bv. corticotrope en gonadotrope as te evalueren om 8 – 9u ’s morgens

Igv GH (pulsatiele secretie): meet serumconcentratie van insulinlike growth factor 1

(IGF-1) = hepatisch eiwit geproduceerd via stimulatie door GH

o Stimulatietesten

Indicaties

Milde deficiënties met intermediaire hormoonconcentraties

Hypofysaire reserve beoordelen

Simulaties met

Al dan niet gecombineerde releasing factoren (LHRH, TRH, CRH, GHRH)

Voor ACTH-stimulatie: hypoglycemie door insulinetoediening (insulinetolerantietest

of ITT)

Voor GH: ook insulinetolerantietest of arginine ± GHRH, …

Igv al gedocumenteerde ACTH-, TSH- en gonadotrofinedeficiëntie: kans op GH-

deficiëntie uiterst groot

Radiologisch na biochemische diagnose: MRI hypofyse ter uitsluiting van onderliggend ruimte

innemend proces

Behandeling

Owv praktische en economische redenen

o Meestal niet hypofysaire hormonen zelf

o Wel perifere hormonen (uitzondering: GH)

Belang behandeling deficiënties

o ACTH- en TSH deficiëntie: (levens)noodzakelijk

o GH- en gonadotrofinedeficiëntie: niet (levens)noodzakelijk

o Prolactinedeficiëntie: geen klinische gevolgen en w niet behandeld

Thyrotrope as

o Levothyroxine (L-T4)

PO

Zeldzaam IV

o Te titreren tot hoognormaal serum-T4 w bekomen (TSH kan hier niet gebruikt worden!)

Corticotrope as

o Hydrocortison (PO, IM, IV)

IV indien acuut

Is belangrijkste want is essentieel voor overleving

o Cave bij gecombineerde TSH- en ACTH-deficiëntie: steeds eerst hydrocortison substitueren!

Gonadotrope as

o Standaard

Mannen: androgenen (testosteron)

IM om 2 – 3 weken (meestal)

Of transdermaal dagelijks

Vrouwen: oestroprogestagenen

PO dagelijks

Transdermaal

o Indien ook reproductie (kinderwens) gewenst: steeds proberen hypofysaire hormonen te

subsitueren: gonadotrofines (of zelden LHRH)

Zowel bij man als vrouw (in vss doseringen) β-hCG

= analoge werking LH, Pregnyl®

Meestal samen met recombinant FSH SC


125 | P a g i n a

Evt pulsatieve GnRH-therapie

Cave ovariële stimulatie met risico op oa meerlingzwangerschappen

Bij man: behandeling voldoende lang geven om tot volwaardige spermatogenese te

komen

Somatotrope as: groeihormoon

o Toediening: SC, 1x/dag 's avonds

o Indicaties

Kinderen met GH-deficiëntie, groeifalen of kleine gestalte → aangewezen voor groei

Voor sluiten van groeikraakbeenschijven

Indien ook puberteitsinductie nodig (bv. panhypopituitarisme, Turner): éérst moet

groeihormoonbehandeling gestart w

Bij volwassenen met ernstige kliniek en/of biochemie van GH-deficiëntie: gebruikt in

lagere dosering ter verbetering

Algemene malaise

Lichaamssamenstelling

Botmassa

o Duur en enkel terugbetaald bij meerdere hypofysaire insufficiënties en correcte substitutie

vd overige assen

Hyperfunctie van de adenohypofyse

Inleiding

Exces adeno-HF-hormonen: meestal geïsoleerd (itt insufficiëntie van adeno-HF-hormonen)

Soorten hyperfunctie van adenohypofysehormonen

o Primaire hypersecretie van TSH (adenoom, TSH-oma)

Gevolg: secundaire hyperthyroïdie

Uiterst zeldzaam

o Primaire hypersecretie van gonadotrope hormonen

Gevolg bij kinderen: pubertas praecox

Uitertst zeldzaam

o Lichte hypersecretie van LH: bij polycystisch-ovariumsyndroom (PCOS)

o Hypersecretie van ACTH → ziekte van Cushing

o GH- en prolactinehypersecretie

o Primaire maligne hypofysetumoren

Uiterst zeldzaam

Hypersecretie van groeihormoon (acromegalie)

Etiologie

o Meestal: goedaardig hypofyseadenoom

Hormoonproducerende cellen

GH-producerende cellen

Of cellen die GH en prolactine cosecreteren

Soms bijmenging andere hormoonproducerende cellen maar zonder secretie in

bloedsomloop

Micro- of macroadenoom: afh van maximale diameter

Micro-adenoom: < 10 mm

Macro-adenoom: > 10 mm

Soms zelfs supra- en parasellaire uitbreiding

o Zeldzaam: hyperplasie tgv exces GHRH

Symptomen

o Vóór sluiting groeikraakbeenschijven: gigantisme

Lengtegroei tot ± 2,5 m


126 | P a g i n a

o Na sluiting groeikraakbeenschijven: typisch beeld van acromegalie

Tumorale verschijnselen: tgv primaire tumor zelf → druk op omgevende structuren

Hoofdpijn

Bitemporale hemaniopsie

Verdrukking van sellabodem → ontstaan van liquorfistel (doorbraak naar sinus

sphenoidalis)

Hormoonexces (GH, soms ook prolactine)

Vergroting van skelet

Typisch gelaat

Grote mandibula

Uit elkaar staande tanden

Prognatie van onderkaak

Opgeblazen sinussen

Neusverdikking

Vergroting van handen en voeten (trouwring en schoenmaat!)

Versnelde artrose en spondylartrose owv vervorming van

Skelet

Bekledend kraakbeen

Vergroting van sesamoïdbeentjes

Groei van weke weefsels

Vergroting van talrijke organen: hart, lever, schildklier, tong, larynx, nieren,

spieren, …

Verdikking van huid en huidaanhangsels → dikkere huidplooien

Meer zweet- en sebumsecretie

Ruwe gelaatstrekken

Hypermetabolisme

Eetlust en zweetsecretie toegenomen

Ook diabetogeen effect van GH: soms IGTT of manifeste diabetes mellitus

secundair als eerste teken!

Hierdoor ook verhoogde morbiditeit en mortaliteit bij onbehandelde acromegalie

Verdrukking van zenuwen (bv. carpal tunnel syndroom)

Abnormale secretie van andere hormonen

Soms hyperprolactinemie met

Cyclusstoornissen (vrouw)

Erectiele dysfunctie (man)

Uitval van andere hypofysaire hormonen door compressie (bij macro-adenomen)


127 | P a g i n a

Acromegalie: comorbiditeiten

Mortaliteit en morbiditeit: vroeger 3x hoger dan normaal (nu iets beter)

Diagnose

o Acromegalie: vaak langdurig miskend owv traag-progressieve veranderingen

o Random serum-GH-bepaling: enkel diagnostisch igv extreem verhoogd

(owv fysiologische pulsatiele GH-secretie: daling na maaltijd, stijging ’s ochtends en bij stress)

o Serum IGF-1-concentratie: verhoogd

= goede integratie vd dagelijkse GH secretie

Kan gebruikt w als marker

o GH-bepaling voor en na glucosetoediening (OGTT)

Nodig voor bevestiging van GH-exces

Normaal: suppressie GH tot < 1 ng/ml (of 3 mIU/L) bij normale persoon na drinken van

suikerwater

o Ook altijd prolactine en andere hypofysaire assen bepalen (cave uitval) want zijn grote

tumoren

o Aangewezen voor evaluatie van tumoraal proces zelf (na biochemische diagnose!)

MRI hypofyse (sella tursica)

Oftalmologische controle (gezichtsveld)

Behandeling

o Chirurgie = voorkeur

Transsfenoïdaal (bij voorkeur)

Voor selectieve resectie of debulking vh adenoom

Door gespecialiseerde neurochirurg

Transfrontaal: alleen igv zeer groot macroadenoma

o Medicatie

Langwerkende somastatineanalogen: octreotide, lanreotide

Meestal efficiënt

Vergen levenslange therapie met potentiële neveneffecten (bv. galstenen)

Evt GH-receptorantagonist (bv. pegvisomant)

Als chirurgie + somatostatine-analogen onvoldoende zijn

Dopamine-agonisten

Soms geassocieerd igv cosecretie van prolactine

o Bestraling: zeldzaam

Enkel igv geen ziektecontrole via heelkunde (of inoperabel) en medicamenteus

Laattijdige neveneffecten: oa

Panhypofysaire insufficiëntie

Secundaire hersentumoren

Hypersecretie van prolactine

Normale prolactinesecretie: 3 belangrijke punten

o TRH stimuleert prolactine

o Dopamine inhibeert prolactine

o Prolactine inhibeert gonadotrofines → hierdoor sexuele steroïden


128 | P a g i n a

Vrouwen: voorkomen dat ze zwanger w

Mannen: daling testosterone

Etiologie

o Fysiologisch

Zwangerschap

Lactatie

Stress!!!: prolactine is stresshormoon → gewoon prik van naald kan voldoende zijn om

prolactine omhoog te laten schieten

Frequent

Maar meestal slechts zeer discrete prolactinestijging

…

o Teveel TRH- of te weinig dopaminesecretie (dopamine = prolactin inhibiting factor)

secundair aan

Hypofysesteelsectie / druk op hypofysesteel (bv. niet-functioneel adenoom)

Hypothalamische pathologie (tumor, infectie, …)

Primaire hypothyroïdie

o Secundair aan bepaalde geneesmiddelen (zeer frequent)

Dopamine-antagonisten

Psychotrope farmaca (bv. fenothiazines, haloperidol)

Anti-emetica (metoclopramide, domperidon, …) en H2-histamineblockers (cimetidine)

Antidepressiva

Opiaten (morfine, codeïne, …), marihuana

Oestrogenen

Antihypertensiva (α-methyldopa) en verapamil

o Chronisch nierfalen

o Hypofyseadenoom of hyperplasie (prolactinoom = adenoma van hypofyse dat prolactine

secreteert)

Micro- of macroadenoom

Prolactine alleen of gemengde tumor

Uitsluitingsdiagnose

Symptomen

o Soms geen → toevallige vondst bij bloedname

o Tumorale symptomen (hoofdpijn, visusklachten) bij macro-prolactinoom

o Hormonale effecten: secundair hypogonadisme (daling gonadotrofines)

Man

Seksuele dysfunctie

Infertiliteit

Gynaecomastie (zeldzaam)

Vrouw

Secundaire amenorroe

Prolactine-exces: 1 vd voornaamste oorzaken van infertiliteit

Door inhibitie van secretie van gonadotrope hormonen

Galactorroe

Minder frequent

Osteoporose kan tgv chronisch hypogonadisme

Frequentie van (gedetecteerde) prolactinoma's: groter bij vrouw dan bij man


129 | P a g i n a

Diagnose

o Dosage serum prolactine (hoog)

Zo nodig: bij herhaling om fysiologisch stresseffect uit te sluiten

Simulatietest: meestal NIET gedaan

o Ook dosage van

IGF-1: want soms co-secretie GH

LH, testosteron (man) en oestradiol (vrouw) = laag → beeld secundair hypogonadisme

o Uitsluiten andere oorzaken hyperprolactinemie (bv. hypothyroïdie, medicatie)

o NA biochemische bevestiging hyperprolactinemie: tumordetectie met MRI sella turcica

Behandeling

o Causaal indien mogelijk

Let vooral goed op veroorzakende geneesmiddelen

o Prolactinoma zonder compressietekens

Dopamine-agonisten = voorkeur

Producten

Bromocriptine (Parlodel® aan bv. 3x 2,5 mg per dag)

Quinagolide (Norprolac® aan 75 µg/dag)

Cabergoline (Sostilar® 1 – 2 mg/week): meest gebruikt

Effecten

Galactorroe snel onder controle

Fertiliteit herstelt relatief vlot

Langdurige therapie: vaak regressie van tumorvolume

Igv zwangerschapswens

Aangewezen om bromocriptine te onderbreken van zodra zws zeker is

Owv theoretisch doch niet aangetoond teratogeen effect

Zeer zelden (<1%): tijdens zws plotse groei en/of bloeding in hypofyseadenoom

Symptomen

Plotse zware hoofdpijn

Visusstoornissen

Tekens van cerebrale overdruk

Dan: noodzaak tot heelkunde

o Prolactinoma met druk op chiasma → heelkunde in zeldzame gevallen dat

dopamineagonisten niet onmiddellijk helpen

Hypofyse-incidentaloma

lncidentaloma van hypofyse

o Zeer frequent

Zeker sinds gebruik van gevoelige radiologische technieken zoals CT en MRI

Prevalentie is hoog: tot 10%

o In meerderheid: letsels < 1 cm en niet functioneel


130 | P a g i n a

Diagnose

o Functionaliteit uitsluiten!!

Belangrijk, in 1ste instantie

Bepaling prolactine en evt IGF-1

Volstaat als klinisch geen evidentie van hormoonexces

Cortisolurie (~ACTH)

Dexamethasone supressietest

o Ook hypofunctie is mogelijk: vnl bij grotere letsels (zie hypofysaire insufficiëntie)

Behandeling

o Kleinere niet-functionele letsels

(Tijdelijk) radiologisch en biochemisch opgevolgd

Meestal geen progressie → geen behandeling nodig

o Behandeling van grotere (> 1 cm) niet-functionele letsels

Neurochirurgie al dan niet gecombineerd met radiotherapie

Afhankelijk van

Mogelijke neurologische implicaties (gezichtsveld!)

Evt groei tijdens radiologische follow-up

o Functionele letsels w behandeld cfr supra en infra (cushing, acromegalie en prolactinoma)


131 | P a g i n a

Bijnierziekten

Inleiding

2 bijnieren

o Wegen elk ± 5 g

o Opgebouwd uit

Medulla (merg)

Neuro-ectodermale oorsprong

Chromaffiene, neuro-endocriene cellen

Cortex (schors)

Mesodermale oorsprong

Bevat veel vet (lipiden, cholesterol → steroïd hormonen produceren)

Histologisch: van buiten naar binnen

o Cortex

Zona glomerulosa → vooral mineralocorticoïden (aldosteron)

Water- en elektrolythuishouding (dus effect op BD)

Secretieregeling aldosteron

Nier voelt bloeddrukdaling → stimulatie RAAS systeem

Via RAAS: bijnier geprikkeld tot secretie aldosteron

Aldosteron: stimuleert Na/K pomp in nier

Stimulatie Na/K pomp → extra Na+ en vocht naar binnen en K+ naar buiten

= apart systeem voor BD-controle

Zona fasciculata → vooral glucocorticoïden (cortisol)

Bijnier kan je niet missen!

Energiehuishouding: omzetten eiwitten naar glucose

Effect op immuunsysteem

Secretieregeling cortisol

ACTH-cortisol secretie kent dag-nacht ritme

Diurne variatie waarbij cortisol hoger is in ochtend

Hormoon staat onder controle van hypothalamus en hypofyse


132 | P a g i n a

Inhibitie is heel belangrijk (vaak gebruikt in farmacie!)

Zona reticularis → zwakke androgenen: oa androsteendion, DHEA(S)

Masculinisatie en anabolisme

Zwakke androgenen

Belangrijk voor man en vrouw

Zijn zwak MAAR kunnen toch rol in pathologie spelen want

In 1000x hogere concentratie dan T vrijgezet

Knn omgezet w tot testosteron

Opm: welke organen knn androgenen maken?

Testes

Ovaria

Bijnier

o Medulla

Chromaffiene cellen → produceren catecholamines (adrenaline, noradrenaline)

Behoort tot paraganglia

= gespecialiseerde neuro-endocriene cellen geassocieerd met autonoom ZS

Paraganglia: oa ook carotis- en aortalichaampjes, orgaan van Zuckerkandl thv a.

mesenterica inferior, …

Grote pathways in steroïd biosynthese

o Alle steroïden afkomstig van cholesterol → gelijken allemaal zeer sterk op elkaar

o Welk hormoon geproduceerd w: afhankelijk van batterij enzymen die aanwezig zijn

Er kunnen kleine genetische foutjes zijn waardoor mensen te weinig van bepaalde

hormonen maken en te veel van andere (zie verder)

Ziekten vd bijniermedulla

Tekort aan bijniermerghormoon

Primaire destructie bijniermerg

o Kan in associatie met aantasting vh CZS voorkomen (maar zz)

o Voornaamste teken: orthostatische hypotensie

Bloeddruk zakt systolisch > 20 mmHg en diastolisch > 10 mmHg bij rechtstaan

Behandeling

Substitutie met catecholamines = vrij zinloos!

Aangepaste houding en verhoging totale bloedvolume om klachten te beperken

Hoe?: hoge zoutinname, evt empirisch mineralocroticoïden PO

Gevaar van hypertensie bij neerliggen w hierbij groter


133 | P a g i n a

o Kan ook voorkomen bij reeks van polyneuropathieën

Bv. diabetes, amyloïdose, paraneoplastisch, …

Bij diabetische neuropathie kan hierbij ook verlies optreden van catecholaminesecretie

tijdens hypoglycemie (cave!)

“Hypofunctie bijniermerg = zz”

Feochromocytoom

Etiologie - pathogenese - voorkomen

Feochromocytoom = catecholamine-producerende tumor

o “Allegaartje van vss soorten hormonen w gehypersecreteert: dopamine, adrenaline, …”

Zeldzaam: < 1% van alle patiënten met hypertensie

Lokalisatie

o Meestal: bijnier

o Buiten bijnier = paraganglioom

In 10% vd gevallen

Waar?

Meestal abdominaal para-aortisch

Zelden thoracaal

Zelden in hals

o Uitzonderlijk bilateraal (10%)

Uitzonderlijk maligne tumoren (<10%)

Verloop

o Meestal curabel

o Zonder tijdige herkenning dodelijk

Familiaal voorkomen

o 15 – 20% vd gevallen

o Vormen

MEN2 door autosomaal dominante overerving van activerende mutatie in RETgen

In associatie met neurofibromatose (café-au-laithuidvlekken)

Ziekte van Von HippelLindau

o Kenmerken

Kans op bilaterale bijnierletsels groter

Presentatie vaak op jongere leeftijd

Ook familiale paraganglioma-syndromen komen voor (mutaties in succinaat

dehydrogenase-gen)

Geheugensteun: pheo ‘Rule of 10’

o 10% extra-adrenaal (maar eerder 15%)

o 10% in kinderen

o 10% familiaal (dichter bij 20%)

o 10% bilateraal of multipel (meer igv familaal)

o 10% recidief (meer igv extra-adrenaal)

o 10% maligne

o 10% toevallig ontdekt

Symptomen (“6 P’s”)

Hypertensie (‘Pressure’)

o Presentatie

Continu met opstoten, dikwijls resistent aan antihypertensiva

Alleen tijdens crises

Met variabele frequentie: enkele malen per week tot enkele malen per jaar

Met variabele duur (± < 1u)

o Soms intermittente hypotensie

Vnl orthostatisch door inkrimping van circulerend bloedvolume (idem na resectie van

tumor)


134 | P a g i n a

Geassocieerde symptomen

o Gewoonlijk ook in crisis voorkomend

o Geassocieerd met soms zeer hoge bloeddrukwaarden

Hoofdpijn (‘Pain’)

Meestal occipitaal

Bonzend

Hartkloppingen (‘Palpitaties’), tachycardie of andere ritmestoornissen

Zweten (‘Perspiration’)

Angstig gevoel met thoracale beklemming, dyspneu of nausea

Bleekheid in gelaat (‘Palor’)

Nadien soms flush

Aanvallen (‘Paroxysmaal’) → uitlokking

o Spontaan

o Bij drukverhoging vh abdomen (fysieke inspanning,...)

o Na contrasttoediening voor CT

o Na excitantia (bv. caffeïne)

o …

Soms toevallige vondst bij beeldvorming (zie verder incidendaloma)

Diagnose

Aan denken bij

o Paroxysmale hypertensie

o Met triade van

Hoofdpijn

Hartkloppingen

Zweten

Dosage catecholaminen of metabolieten in urine (24 uurscollectie)

o Metanefrines = voorkeursanalyse (want meest sensitieve test)

o Adrenaline en noradrenaline

Diagnostisch igv > 2x bovengrens van labreferentiewaarde

o Cave: vals positief bij

Uitgesproken fysieke/psychische stress

Ziekte

Bepaalde medicatie (levodopa, tricyclische antidepressiva, meeste psychoactieve

farmaca (niet SSRl's))

Ethanol

Lokalisatie tumor: enkel aangewezen NA positieve urinecollectie!! (want veel afwijkingen knn

in nier zichtbaar zijn)

o Waarschijnlijke lokalisatie

Dominant adrenalinesecretie suggereert bijnierlokalisatie → feochromocytoma

Dominant noradrenaline suggereert ectopische lokalisatie → paraganglioma

o CT (zonder contrast) of MRI (typische T2-hyperintensiteit)

Bv. MRI T2

Zwelling, appelsien groot

Hyperintens (veel catecholamine aanmaak)

o Scintigrafie met MIBG (1311-metaiodobenzylguanidine)

MIBG w actief door chromaffiene-cellen opgenomen


135 | P a g i n a

Bv. 41-jarige pt met tumor verspreid over alle chromafiene cellen (metastatisch

feochromocytoom): zeer gevaarlijke situatie

Kan eveneens aangewezen zijn voor optimale lokalisatie

Zeker aangewezen als CT of MRI

Negatief is

Multipele tumoren toont

Groot solitair feochromocytoma >10 cm diameter (verhoogde kans op maligniteit)

toont

o FDG-PET scan heeft ook hoge sensitiviteit (minder specifiek)

Evt dosage van tumormerker (chromogranine) indien beschikbaar

o Aspecifiek

o Enkel gestegen igv voldoende groot tumorvolume

Cave ook vals-positief bij concomittante inname van proton pompinhibitoren

Behandeling

Heelkunde (meestal laparascopisch)

o Moet altijd verwijderd w indien mogelijk

Maar hoog risico: als je tumor manipuleert kan je tijdens operatie grote hoeveelheid

catecholaines vrijzetten → BD-daling of stijging

Vroeger soms mortaliteit hierdoor (voor tijd van voorbereiding)

o !! na goede pre-operatieve voorbereiding

α-blockers

Nadien β-blockers of calciumantagonisten

Voldoende zoutrijke voeding ter verhoging vh intravasculaire volume

o !! Goede anesthesiecontrole (sommige farmaca kunnen crisis uitlokken)

o Team met veel ervaring!

α- en β-blockers gecombineerd IV tijdens crisis/peroperatoir of oraal igv functionele meta’s

(prazosine (Minipress®) = oraal actieve α-blocker; labetalol = IV gecombineerde α- en β-

blocker (ook oraal)

Ziekten vd bijniercortex

Bijnierschorsinsufficiëntie

Etiologie

Primair = ziekte van Addison = destructie bijnierschors

o Autoimmuun

Soms geassocieerd met andere autoimmuunziekten bv.

Hashimoto

DM (type 1)

Hypoparathyroïdie

Pernicieuze anemie

Vitiligo

Opmerking: bekendste pt was JF Kennedy

o Destructie door inflammatoire of infectieuze aandoeningen

Bv. tbc, hiv, histoplasmosis, …


136 | P a g i n a

o Destructie door tumoren (vnl metastasen)

o Destructie door vasculaire insufficiëntie (bloeding of infarct)

Bv. bij WaterhousenFriederichsensyndroom, sepsis, shock

o Iatrogeen: na bijnierchirurgie

o Zeldzaam

Congenitale enzymenstoornissen (zie verder)

Adrenoleukodystrofie

Familiale glucocorticoïddeficiëntie

Secundair aan hypofysaire-hypothalamische pathologie

o Dan geen mineralocorticoïdendeficiëntie

Tertiair = meest frequent!

o Soms irreversibel

o Na onderbreking (langdurige) exogene glucocorticoïden → langdurige suppressie vd

corticotrope as

Maw: alle ptn die langdurig CS hebben gekregen: iatrogene onderdrukking

Igv plots stoppen CS: eigen systeem zit met platte batterij → extra complicaties!

o Dan geen mineralocorticoïdendeficiëntie

Symptomen

Gevolgen bijnierschorsinsufficiëntie knn zich manifesteren door

o Progressief optredende, veelal lang miskende symptomen

Vaak eerst deze chronische fase

Ptn w dan soms lange tijd versleten als ‘chronisch vermoeidheidssyndroom’

o Plotse acute, levensbedreigende crisis

Treedt dan plots op als ptn in stress-situatie komen

Moeheid, spierzwakte

GI

o Anorexie

o Vermagering

o Braken

Ptn krijgen te vaak gastroscopie dan

Belang: kunnen GM niet meer binnenhouden → inspuiting!! (GM PO is onvoldoende)

o Atypische gastro-intestinale klachten (constipatie, diarree, buikpijn)

Huidaandoeningen

o Hyperpigmentatie (huid, mucosae, nagels)

Vooral zichtbaar in handpalmen, mondmucosa (gebronzeerde huid)

Veroorzaakt door ACTH-MSH-hypersecretie bij primaire bijnierschorsinsufficiëntie

o Vitiligo = witte plekken (plaatsen zonder pigment) (auto-immuunaandoening)

CV: hypotensieklachten

o Aanvankelijk vooral orthostatisch door vermindering van circulerend bloedvolume

Zouthonger (mineralocorticoïdendeficiëntie)

Hypoglycemie

o Nuchter of laattijdig postprandiaal

o Oorzaak: hebben geen reactionele mechanismen om suiker onder controle te houden

Seksuele disfunctie

o Vermoedelijk niet primair door tekort aan (zwakke) bijnierandrogenen maar door

verslechtering vd algemene situatie

o Frequent

Potentieklachten

Amenorroe

o Verminderde oksel- en pubisbeharing kan optreden bij vrouw

Acute bijniercrisis ('addisoncrisis')

o Door acuut cortisoltekort igv majeure stress (infectie, zware chirurgische ingreep, …)

o Gekenmerkt door

Shock


137 | P a g i n a

Dehydratatie

Braken

Abdominale pijn

Diagnose

Cortisoldeficiëntie: serumcortisol meten

o Met correctie voor verhoogde transcortineconcentratie (of cortisolbindend globuline, CBG)

Oa bij gebruik contraceptieve pil = vrij cortisol

o Hetzij basaal

's Morgens vroeg om 8 – 9 u te meten

Suggestief wanneer < 5 µg/dL

o Hetzij na stimulatie

Na ACTH-injectie (Synachten®) igv vermoeden van primaire bijnierpathologie

Na ITT (insulinetolerantietest) of CRH stimulatie igv vermoeden hypofysaire pathologie

Aldosterondeficiëntie (bij primaire bijnierschorsinsufficiëntie)

o Ionenstoornissen

Na+

K+

Ca eventueel

o Aldosteron

o Plasmarenineactiviteit (PRA)

Secundaire aanpassingen

o Serum-ACTH zeer hoog igv primaire bijnierschorsinsufficiëntie: belangrijk voor onderscheid

tussen primaire en secundaire/tertiaire bijnierschorsinsufficientie

lonen- en andere stoornissen (vooral bij acute bijniercrisis)

o Na+ , K+ , evt Ca (zie boven)

o HC03-

o Glycemie

(TSH hoog?)

Verdere etiologische differentiaal diagnose vergt soms bijkomende testen: oa

o Antistoffen tegen bijnierweefsel

o Tbc?

o Geassocieerde autoimmuunziekten?

o Geassocieerde hypofysaire pathologie?

o Congenitale enzymenstoornissen vd bijnier? (zie verder)

Behandeling

Causaal indien mogelijk (bv. tbc)

Substitutie

o Cortisoldeficiëntie → hydrocortison PO (dagdosis 15 – 20 mg/d)

Grootste hoeveelheid 's morgens vroeg: nabootsen normale diurne patroon

Dosering verder aanpassen oa obv

Klinische evolutie

Subjectief welzijn

BD

Ionogram

Serumcortisolwaarde

Urinaire cortisolexcretie

Moet levenslang

o Aldosterondeficiëntie → 9α- fludrocortison (30 – 200 µg PO per dag)

Dosering aan te passen obv

Klinische evolutie

BD

Zouthonger

Ionogram


138 | P a g i n a

Plasmarenineactiviteit (normaal tot hoognormaal)

o Bijnierandrogenen (DHEA) → meestal niet gesubstitueerd

Educatie vd patiënt

o Noodzaak tot continue (= dagelijkse) behandeling

Ook igv ziekten (braken, …)

Bij onmogelijkheid tot inname glucocorticoïden PO → IM of IV (Solucortef®)

o Tijdelijke verhoging vd dosis glucocorticoïden (+ 25 mg tot + 150 mg naargelang ernst)

igv majeure stress

Hoge koorts

Chirurgie

…

o Identificatiekaart "addison"!!

Met voorstel aanpassing doseren corticoïden ifv graad van medische stress

Als acuut ziek: grens moet laag zijn om parenteraal CS toe te dienen

o Cave: crisis door

Zoutverlies

Diuretica

Plotse zoutbeperking in voeding

Bewusteloosheid

…

Hyperfunctie vd bijnierschors

Primair hyperaldosteronisme

Is groep afwijkingen waarbij chronische hypersecretie van aldosteron optreedt

o Combinatie hoge plasmaaldosteronconcentratie (PAC) + lage plasmarenineactiviteit (PRA)

Dus niet secundair aan stimulatie door renine-angiotensinesysteem

o Geeft aanleiding tot meestal ernstige hypertensie

Etiologie

o Bijnieradenoom → syndroom van Conn

In 2/3 gevallen

Is (zeer) klein solitair goedaardig adenoom (meestal < 2 cm diameter)

o Bilaterale nodulaire hyperplasie of idiopathisch hyperaldosteronisme

± 1/3 vd gevallen

Diffuse en focale hyperplasie in zona glomerulosa met onbekende etiologie

o Zeer zeldzaam (< 1%)

Carcinoom

Genetisch: familiaal hyperaldosteronisme

Type I: glucocorticoïdgevoelig hyperaldosteronisme door genfusie tss promotor van

11β-OHase en aldosteronsynthetase

Type II: aldosteronproductie in ACTH-gevoelige zona fasciculata

Symptomen

o Arteriële hypertensie

Vroeger geschat: < 1% van hypertensieptn door primair hyperaldosteronisme

Nu: cijfer hoger ingeschat, vnl bij mensen met moeilijke te controleren hypertensie

Geen oedemen

o Hypokaliëmie die niet verklaard kan w (diuretica, laxativa, …)

Niet noodzakelijk aanwezig!

Meestal niet sterk uitgesproken

K+ 3 – 3,5 mEq/L

Tenzij na inname zoutrijk (NaCl) dieet

Kan spierzwakte en obstipatie veroorzaken

o (Milde) metabole alkalose

o Milde hypernatriëmie en hypomagnesiëmie

Diagnose


139 | P a g i n a

o Soms toevallige vaststelling van bijniermassa

o Te onderscheiden van

Secundair hyperaldosteronisme = hoge PAC + hoge PRA

Bv. diuretica

Bv. renovasculaire hypertensie

Lage PAC + lage PRA

Bv. Cushingsyndroom door ectopische ACTH-productie

Zeer zeldzaam

Syndrome of apparent mineralocorticoid excess (mutatie 11βOH-steroid

dehydrogenasegen)

Chronische inname zoethout (inhibeert 11βHSD2-enzym → geen inactivatie cortisol tot

cortison met activatie mineralocorticoidreceptor door cortisol)

o Screening

Wie screenen?

Hypokaliëmie en hypertensie

Ernstige (> 160 mmHg SBD of > 100 mmHg DBD) of therapieresistentie HT

Bijnierincidentaloma (zie verder) met HT

HT + familiaal verhaal van early-onset HT of CVA < 40 j

Hypertensieve eerstegraadsverwanten van ptn met primair hyperaldosteronisme

Screeningstest

Dosage van PAC + PRA

PAC: typisch hoognormaal tot verhoogd (> 15 ng/dL)

Niet-meetbare PRA

Cave interfererende antihypertensiva

PAC/PRA ratio

Kan men berekenen op voorwaarde van minstens hoognormale PAC

Igv primair hyperaldosteronisme: hoog

> 20 of > 50 → afhankelijk van gebruikte techniek voor PRAmeting

Verhouding aldosterone/renine = hallmark van primair hyperaldosteronisme!!

o Bevestigingstest voor aldosteronexces

Zoutbelastingstest PO of IV ter suppressie van endogene aldosteron productie

PO: 6 g NaCl (gelules) per dag gedurende 3 dagen → dan metingen

24 u urinecollectie → aldosteron, Na en creatinine

Plasma Na en K

IV: 2L NaCl 0,9%/4u → dan meten PAC (< 15 ng/dL)

Resultaat

Normaal valt aldosteronesecretie dan plat

Igv nog autonome aldosteronescretie: suppressie onmogelijk

Proeftherapie met spironolacton of epleneron

Producten

Spironolacton = niet-selectieve aldosteron-antagonist

Epleneron = selectieve aldosteron-antagonist maar in BE nog niet verkrijgbaar

Moet in progressief stijgende dosis hypokaliëmie en hypertensie corrigeren

Geeft tevens goed beeld van wat kan bekomen w door chirurgie

o Onderscheid tss adenoom en nodulaire hyperplasie

Door CT of MRI (pas na overige diagnose-testen!)


140 | P a g i n a

Evt aangevuld met selectieve veneuze sampling voor aldosterondosage

Bv. igv bilaterale bijnierletsels of bij leeftijd > 40 jaar

Behandeling

o Adenoom

Soms volstaat medicamenteuze therapie met aldosteronantagonisten in combi met

zoutarm dieet

Spironolacton (starten met 50 – 100 mg/d PO) of epleneron

Dosage op geleide van

Bloeddruk

Ionogram

PRA

Heelkunde (als je zeker bent dat het lokale overproductie is)

Laparascopisch zo mogelijk

Normaliseert bloeddruk in >70%

o Hyperplasie → medicatie

Aldosteronantagonisten (spironolactone)

Zoutarm dieet

Soms noodzaak tot associatie van andere antihypertensiva

Hypercortisolisme: syndroom van Cushing

Etiologie - Pathogenese

o Endogene cortisoloverproductie

ACTH-dependent (70%)

Hypofysair adenoom = eigenlijke "ziekte van Cushing"

Gewoonlijk < 1 cm (micro-adenoom)

Vnl opgebouwd uit basofiele ACTH-producerende cellen → secundaire bilaterale

bijnierschorshyperplasie

Ectopische productie van ACTH of CRF door tumoren

Vnl bronchuscarcinoma en kleincellig longcarcinoom

Maar ook gastro-intestinale of andere tumoren

ACTH-independent (15%)

Bijnieradenoom

Bijniercarcinoom

Zeer zeldzaam

Vaak cosecretie van andere bijnierschorshormonen

o Exogeen (zéér frequent): door inname farmacologische dosis glucocorticoïden

Symptomen

o Metabole effecten op niveau lipiden-, eiwit- en koolhydratenmetabolisme

Lipiden: centripetale obesitas met herverdeling vh lichaamsvet

Magere armen en benen

Vetaccumulatie

"Maan facies": in wangen


141 | P a g i n a

Soms ook blos op wangen

Buffalo hump: dorsocervicaal

Supraclaviculaire vetkussentjes: supraclaviculaire fossae

Exoftalmie: retro-orbitaal

Abdominale obesitas (verhoogde waist)

Eiwitten

Spieratrofie

Leidend tot (typisch) proximale spierzwakte

Huidveranderingen

Bv. purpere, brede striae op abdomen, dijen, …

Dunne broze huid met frequente ecchymosen

Hyperpigmentatie (igv ACTH-exces)

Verhoogde kans op peptisch maagulcus

Verhoogd osteoporoserisico (toegenomen botresorptie en afgenomen botformatie)

Koolhydraten

Diabetes of verminderde glucosetolerantie (!)

o Toename eetlust → gewichtstoename

o Mineralocorticoïdeffect (via aldosteronreceptor)

Na /K → hypertensie

Enkel igv uitgesproken cortisoloverproductie met cosecretie mineralocorticoïden: bv.

Ectopische ACTH secretie

Bijniercortexcarcinoom

o Groeiretardatie bij kinderen

o Toegenomen risico op trombo-embolische fenomenen

o Immuuneffect

Immuunsuppressie → verhoogd infectierisico

Schimmelinfecties

Heropflakkering van tbc

o Algemeen psychisch effect

Emotionele labiliteit

Soms manie, depressie

o Invloed op geslachtshormonen

Igv ook exces bijnierandrogenen (dus igv ACTH-dependente vorm)

Acne

Hirsutisme (vrouw)

Soms virilisatie bij vrouw

Beginnende temporale recessie vd haarlijn bij vrouw

Suppressie gonadotropin releasing hormoon

Hypogonadisme en evt gynaecomastie (man)

Cyclusstoornissen (vrouw, DD met oa PCOS)

Diagnose

o Vermoeden cushingsyndroom is frequenter dan echte diagnose

Bv. igv obesitas, hypertensie, osteoporose, diabetes

DUS belangrijk: voornaamste screeningstesten voor cushing correct gebruiken en

interpreteren

Pas NADAT er biochemisch evidentie bestaat voor (endogeen) hypercortisolisme:

beeldvorming aangewezen

o Screeningstest cortisolexces

Bepaling plasmacortisol

2 opties

Totaal cortisol met correctie voor eiwitbinding (transcortine) = "vrij cortisol"

Speekselcortisol = vrij cortisol

's Avonds (> 20 – 24 u): normaal om 24 uur < 7,5µg/dL (totaal cortisol)

Overnight dexamethasonsuppressietest

Inname 1 mg dexamethason om 23 u ‘s avonds


142 | P a g i n a

's morgens na inname: normaal < 1,8 µg/dL (totaal cortisol)

Verlies diurne variatie bij 24 uurs-serumcortisoldagprofiel

Verhoogde urinaire excretie van cortisol (24 uurs-urinecollectie)

o Bevestigingstest cortisolexces: verhoogde cortisolemie (en cortisolurie) na inname 2 mg

dexamethason gedurende 2 d

Dus ‘s ochtends geen suppressie na dexamethason ‘s avonds

o Differentiaaldiagnose

ACTH-independent

Bijniertumor

Lage ACTH-concentratie

Igv carcinoom

Zeer hoge cortisolemie

Evt. cosecretie androgenen, mineralocorticoïden

Beeldvorming: CT of MRI bijnieren

Exogeen

Laag cortisol + laag ACTH

Diagnose: anamnese

ACTH-dependent

Hypothalamo-hypofysaire cushing

Normale tot verhoogde ACTH-concentratie

MRI hypofyse

In 40% vd hypofysaire cushings w geen letsel gevisualiseerd

Selectieve bilaterale sampling vd sinus petrosus

ACTH-gradiënt ‘sinus petrosus vs perifeer bloed’

> 2 basaal

> 3 na CRH-injectie

Vergelijking concentratie Re/Li is minder betrouwbaar om tumorlokalisatie vast

te stellen

Bilaterale bijnier(schors)hyperplasie op CT/MRI

In principe niet aan te vragen bij ACTH-dependent hypercortisolisme

Ectopische ACTH-secretie

Zéér hoge ACTH- en cortisolconcentraties

Door mineralocorticoïd effect: frequent

Metabole alkalose

Hypokaliëmie

Primaire tumor opsporen

Ahv diverse beeldvorming: CT, MRI, octeotridescintigrafie

Evt aangevuld met endoscopie igv vermoeden bronchus- of GI-tumor

Indien nodig selectieve veneuze ACTH-sampling op diverse plaatsen

Behandeling

o ACTH-independent

Adenoom: heelkunde (laparoscopisch)

Bijniertumor (carcinoom)

Zo mogelijk tumorresectie

Medicatie

Indicaties

Inoperabel

Bij persisterende ziekte

Mitotane of o,p'DDD (Lysodren®) = inhibitor van steroïdogenese

Suppressie adrenale cortex: legt CS-productie volledig stil

o ACTH-dependent

Hypothalamo-hypofysaire cushing

Transsfenoïdale heelkunde

Zelden noodzaak tot bilaterale bijnierresectie (cave: hypofysaire "Nelson" tumor)

Medicatie: ketoconazole = inhibitor van cortisolproductie


143 | P a g i n a

Indicaties

Inoperabiliteit

Ter voorbereiding van heelkunde bij ernstig cortisolexces

Cave leverfunctiestoornissen

Zelden hypofysaire bestraling

Ectopische ACTH-secretie

Zo mogelijk tumorresectie

Medicamenteus

Ketoconazole

Of somatostatinereceptorantagonisten

Evt. bilaterale bijnierresectie: enkel in laatste instantie maar igv nodig zeker doen

want chronische situatie hypercortisolemie is onhoudbaar

fExogeen: dosisreductie indien mogelijk

Cave tertiaire bijnierschorsinsufficientie bij stop

Igv nodig: tijdelijke of permanente substitutie met fysiologische dosis hydrocortison

Congenitale bijnierschorshyperplasie

Is reeks van congenitale afwijkingen in biosynthese bijnierschorshormonen → secundaire

hyperplasie vd bijnieren door ACTH-overproductie

o Kenmerken

Verminderde cortisolproductie (in meer of mindere mate)

Gestoorde productie van mineralocroticoïden en bijnierandrogenen

Afhankelijk vd plaats vd syntheseblock

o Vormen

21-hydroxylasedeficiëntie

Meest frequente vorm

Autosomaal recessief overervingspatroon

1/50.000

Androgeenexces

Bij meisje

Pseudohermafrodisme: uitwendige genitalia gelijken op die van jongen

Igv mildere enzymenstoornissen: wisselende graad

Hirsutisme

Cyclusstoornissen

Bij jongen: pubertas praecox zonder testisvergroting

Vss mate van cortisoldeficiëntie ± aldosterondeficiëntie → vormen

Klassiek of salt loosing vorm

Dan meestal al diagnose op relatief jonge leeftijd

Niet-klassieke of late-onset vorm: vaak enkel androgeenexces

Meest frequente vorm



144 | P a g i n a

Zeer zeldzaam

Idem als 21-hydroxylasedeficiëntie maar door corticosteronexces: natriumretentie

en hypertensie

Zeldzaam

Desmolasedeficiëntie

Deficiëntie van alle steroïden met uitgesproken addison

Snel dodelijk

3β-OH dehydrogenase

Cortisol- en aldosterondeficiëntie (salt loosing)

DHEA-exces

Gewoonlijk dodelijk op jonge leeftijd


Normale cortisolsecretie

Deficiënte aldosteronsecretie: salt loosing

Globale gevolgen (afhankelijk van ernst en type enzymdeficiëntie)

o Deficiëntie van cortisol ± aldosteron

o Exces androgenen

Foetaal → onvolledige differentiatie van genitalia bij meisje

Postnataal

(vroegtijdige) virilisatie

Pubertas praecox (in beide geslachten)

Gewoon hirsutisme of cyclusstoornissen bij zeer milde late-onset vormen

"niet-klassieke" congenitale bijnierschorshyperplasie

Vermoedelijk meest frequente vorm (te onderscheiden van PCOS)

Diagnose

o Dosering van plasmasteroïden vlak voor syntheseblok bv. bij 21-hydroxylasedeficiëntie:

17α-OH-progesteron kan gemeten w

Igv intermediair verhoogde plasmaconcentratie 17α-OH-progesteron: stimulatietest met

ACTH (Synachten®) → extra stijging 17α-OH-progesteron

o Salt-loosing vorm

Gedaald aldosteron/gestegen PRA

HypoNa, hyperK

o Verhoogd

Serum (vrij) testosteron: vrouw

Serum androsteendion: man, vrouw

Behandeling

o Klassieke vorm

Substitutie met hydrocortison

Substitutie met mineralocorticoïden

Igv salt loosing vorm

Voor slapengaan: krachtiger (synthetisch) glucocorticoïd associeren

Bij actieve kinderwens igv onvoldoende suppressie vd adrenale androgeenproductie

Bv. langwerkend prednisolon of dexamethason → onderdrukken vroegochtendlijke

ACTH-piek

Cave nevenwerkingen door iatrogeen cortisolexces

o Niet-klassieke vorm

Vrouw

Igv kliniek secundair aan androgeenexces (hirsutisme, acne, cyclusstoornissen): ook

hydrocortison → streven naar suppressie van ACTH- en daardoor androgeenexces

Bij onvoldoende effect: evt switchen naar krachtigere prednisolon of dexamethason

voor slapengaan

Man: geen behandeling nodig


145 | P a g i n a

Hirsutisme en virilisatie

Definitie

o Hirsutisme = overdreven beharing vh mannelijke type bij vrouw

Lokalisaties: bovenlip, kin, borst, bovenarmen, bovenrug, supraumbilicaal, onderrug,

pubis, dijen

Ernst nagaan

Hoe dikwijls moet je ontharen? (!)

Klinisch goed kijken hoe ernstig bv. score van Ferriman-Gallwey

Hoe snel opgetreden?

Altijd kijken of er ook virilisatietekens zijn!

Soms tevens acné

o Virilisatie

Optreden van andere mannelijke karakteristieken

Verzwaring stem

Clitoromegalie

Temporaal hoofdhaarverlies

…

Verlies van vrouwelijke kenmerken

Atrofie van borsten

Aamenorree

…

Etiologie

o Polycytisch ovarium syndroom (PCOS, zie ook cursus gynaecologie): stijging androgenen

ovarieel

Zeer frequent voorkomend

Biochemische of klinische tekens van hyperandrogenisme

Aanwezig samen met

Oligo/anovulatie

Onregelmatige menses

Subfertiliteit

Polycystische ovaria bij gynaecologische echografie

Diagnose: 2 vd 3 kenmerken moeten aanwezig zijn, andere oorzaken uitgesloten

Vaak ook obesitas en/of insulineresistentie aanwezig

PCOS kan zich manifesteren met

Hirsutisme

Biochemisch hyperandrogenisme

Gewoonlijk ook stijging

LH-concentratie

Insuline

o Idiopathisch hirsutisme

Meestal slechts lichte stijging van androgeenconcentratie in serum


146 | P a g i n a

Vnl

(vrije) testosteronconcentratie

Androsteendion

DHEA

DHEA-sulfaat

Androgenen kunnen zowel van ovariële- als van bijnierorigine zijn

Soms normale plasmahormoonconcentratie → vermoed dat perifere organen

(haarfollikel en sebumklieren) verhoogde gevoeligheid voor androgenen bezitten

Bv. snellere conversie van testosteron naar DHT, gevoeligere androgeenreceptor

Er bestaat familiale-raciale aanleg

Vnl mensen van Middellandse zeegebied met donkere huidskleur

Meestal minder klassieke plaatsen van beharing dan man

o Enzymstoornissen in biosynthese bijnierschorshormonen (zie hoger): zeldzaam

o Androgeen producerende tumoren → meestal tekens van virilisatie eerder dan hirsutisme

Zeldzaam

Tumoren van vnl

Bijnier

Ovarium

Zowel benigne als maligne

Plasmatestosteron ± bijnierandrogenen zijn meestal sterk gestegen

o Ziekte van Cushing: enkel ACTH-dependente vormen (zie hoger)

Behandeling

o Heelkunde igv tumor

o Cosmetisch (epileren, bleken, laser, …)

o Medicamenteus

Igv 21-OHasedeficiëntie: suppressie adrenale androgeenoverproductie door

ACTHsuppressie met toediening ’s avonds

Hydrocortison

Indien nodig: krachtigere prednisolon (of dexamethason)

Igv PCOS of idiopathisch hirsutisme

Suppressie van ovariële androgeeenoverproductie met orale anticonceptie (niet-

gedoseerde pil)

Anti-androgenen in ernstige gevallen

Cyproteronacetaat (Androcur®, 10 – 50 mg/d)

Spironolacton

Flutamide

!! steeds in associatie met contraceptie !!

Metformin (igv ook insulineresistentie aanwezig)

Doet niks aan hirsutisme maar veel ptn met PCOS hebben ook DM

Indien ook zwangerschapswens: ovariële stimulatie

Clomifenecitraat

Evt gonadotropinen

Ook zwanger zijn zelf kan soelaas brengen en verbetering van hirsutisme geven

Bijnierincidentaloma

Per definitie letsel >1 cm

Frequent sinds grootschalig gebruik gevoelige radiologische technieken zoals CT en MRI

Belangrijk: naast functionaliteit ook maligniteit (hoe zeldzaam ook) uitsluiten

o Maligniteit: vooral bepaald door

Grootte vh letsel: verdacht igv > 4 cm

Radiologische kenmerken vh letsel

Typisch voor adenoom

Regelmatige aflijning

Hoog vetgehalte bv. lage densiteit in hounsefieldunits (HU) op CT

o Functionaliteit uitsluiten vergt


147 | P a g i n a

Ikv medulla: bepaling van urinaire metanefrines in 24 uurscollectie

Ikv cortex

Ionogram (hypokaliëmie)

24 uur cortisolurie

Evt aangevuld met dexamethasonsuppressietest

Bij hypertensie ook bepaling

PAC en PRA (cave interfererende antihypertensiva)

Ratio PAC/PRA igv PAC minstens hoognormaal en PRA laag

Behandeling: enkel aangewezen bij functionaliteit en/of verdenking op maligniteit

o Kleinere niet-functionele letsels: (tijdelijk) radiologisch en biochemisch opgevolgd

o Meestal is er geen progessie → geen behandeling nodig


148 | P a g i n a

Ziekten vd bijschildklieren en stoornissen vh cacliummetabolisme

Inleiding

Bijschildklieren

Anatomie: 4 bijschildklieren

o Totale gewicht (alle 4): slechts ± 120 mg

o Ligging

Tegen achterzijde van schildklier

Vooral onderste bijschildklieren knn zeer vss lokalisatie vertonen

Soms in thymus of mediastinum

o Soms ook surnummeraire bijschildklieren

Bijschildklieren = belangrijk voor calciumhuishouding

o Er zijn 3 organen in lichaam voor calciumhuishouding: heel strikt geregeld

Welke organen?

Darm: Ca w dagelijks opgenomen uit voeding

Nier: enorme hoeveelheden Ca w uitgeplast

Bot = belangrijk reservoir van Ca (reserve w opgebruikt als problemen met Ca)

Bijschildklieren zijn eigenlijk thermostaat vh calcium

o Bijschildklieren zijn calciumsensoren: detecteren Ca → zorgen dat Ca in serum binnen zeer

strikte grenzen blijft

Ca bindt aan Ca-receptoren → ifv hoeveelheid Ca in circulatie: PTH secreteren

Ca hoog = PTH laag

Ca laag = PTH hoog

(gezien ze van elkaar afhangen: je moet Ca altijd interpreteren ifv PTH!!)


149 | P a g i n a

Effect van PTH op calcium en fosfaat metabolisme: PTH mobiliseert calcium

Enerzijds uit bot: release calcium en fosfaat

Anderzijds uit nier

Meer fosfaatexcretie

Meer calciumreabsorptie

Verloopt normaal al efficiënt maar nu nog efficiënter

Meer vorming calcitriol = actief vitamine D → meer intestinale CaPo4 absorptie

Vitamine D is ‘brother in arms’ van PTH: ook Ca-regulerend hormoon

Aanmaak vitamine D

7-dehydrocholesterol (cholesterolderivaat) w oiv UVB omgezet in vit D3

In lever w vit D3 snel afgebroken naar 25(OH)D

Dit ga je meten in bloed (dus je meet vit D gemaakt door lever)

Nier maakt uiteindelijk actieve vit D: 1,25(OH)2D: calcitriol

Is calciumregulerende hormoon

Meten we nl niet: w snel gemaakt ifv behoeften maar concentratie ong

1.000x lager dan vit D gemaakt door lever

Hypoparathyroïdie

Etiologie

Deficiënte PTH-secretie

o Postoperatief na halsingreep

Veruit meest voorkomende oorzaak

Vooral na chirurgie bijschildklier (hungry bone) of schildklier

Tijdelijk of blijvend

o Hypomagnesiëmie: vnl

Voedingsstoornissen

Alcoholisme

o Idiopathisch (autoimmuun): zeldzaam

o Congenitaal (soms geassocieerd met thymusdeficiëntie): zeldzaam

Deficiënte PTH-werking: pseudohypoparathyroïdie of PTH-resistentie


150 | P a g i n a

o Abnormaal PTH

o Deficiëntie PTH-signalisatie

Oa pseudohypoparathyroïdie of PHP

Type 1a: PTH-resistentie + vaak multihormonale resistentie + Allbright hereditary

dystrophy = AHO (ook TSH-resistentie)

Type 1b: PTH resistentie zonder AHO

Oorzaak: defect in GNASl-gen waardoor defect in stimulerend Gsa eiwit

Symptomen

Tgv hypocalciëmie: verhoogde neuromusculaire excitabiliteit

o Igv belangrijk

Carpopedaalspasmes ("main d'accoucheur") = spasmen vd handen en voeten

Vrij frequent!: eerste klacht die ze hebben zijn vaak paresthesieën vd handen

Kan je verergeren door ze uit te lokken: Trousseau (zie onder)

Veralgemeende tetanie en convulsies

Laryngospasme

o Zo beperkt

Paresthesieën (handen – gelaat)

Positief teken van Chvostek (n. facialis) en Trousseau (hand)

Trousseau: opblazen machette tss SBD en DBD waardoor meer spasmen of

tintelingen

Positief EMG

Tgv ectopische calcificaties

o Cataract

o Symptomen zoals bij parkinson (secundaire verkalking vd basale ganglia) zijn zeldzaam

Bv. pt met aangeboren deficit, eigenaardige neurologische klachten → bleek heel laag

Ca te hebben en calcificaties in basale ganglia

Psychisch

o Depressie

o Psychose

Cave: verlengd QT-interval op EGC! → ernstige en soms zelfs letale hartritmestoornissen

mogelijk

Diagnose

Bevestiging van daling van geïoniseerd of eiwit-gecorrigeerd calcium

Uitsluiting andere oorzaken van hypocalciëmie (DD)

o Deficiënte werking PTH = pseudohypoparathyroïdie

Laag Ca, hoog PTH, (hoog P)

Soms geassocieerd met andere resistenties – TSH (1A)

o Hypovitaminose D (bv. na bariatrische heelkunde) of metabolisatiestoornis vitamine D (bv.

anti-epilepticagebruik)

o Magnesiumdeficiëntie

PTH kan niet functioneren zonder magnesium

o Valse hypocalcemie: laag eiwit

Daling 1 g/dL albumine = daling 0,8 mg/dL calcium

Is niet echt te laag vrij calcium maar gewoon daling eiwit

Na gadolinium (dus contrastonderzoek)

o Fosfaatretentie

Pancreatitis


151 | P a g i n a

Chronische nierinsufficiëntie

Tumorlysis

o Medicaties: IV bisfosfonaten, denosumab, …

o Abnormaal vit D metabolisme?

Meestal bij vit D tekort: tekort aan Ca minder uitgesproken omdat PTH wel nog Ca kan

mobiliseren uit skelet

DUS tekort w deels opgevangen: minder uitgesproken hypoCa!

PTH-bepaling voor differentiaaldiagnose

o Laag igv gewone hypoparathyroïdie

o Hoog igv pseudohypoparathyroïdie (PTH resistentie)

Hypofunctie bijschildklier = hypoparathyroïdie = hypocalcemie

DUS

o Hypoparathyroidie: laag Ca, hoog P en laag PTH

o Pseudohypoparathyroidie: laag Ca, hoog PTH, (hoog P)

Behandeling

Toediening Ca-supplement PO

SC toediening van PTH (nog) niet mogelijk → daarom: levenslange toediening van vitamine D

metabolieten (1 – 2 µg/d)

o Owv afwezigheid PTH en dus afwezigheid 1-α-hydroxylatie kan gewoon vitamine D hier niet

w gebruikt dus gebruik van

1α-OH vitamine D (α-calcidiol of 1 α-Leo®)

Of 1,25-(OH)2D3 (calcitriol of Rocaltrol®)

Hyperparathyroïdie

Soorten hyperparathyroïdie

Primair: PTH-hypersecretie

Secundair = gestegen PTH tgv laag serumcalcium

Tertiair: hyperplastische bijschildklieren owv secundaire oorzaken hypersecretie van PTH maar

blijft autonoom bestaan na volledige of gedeeltelijke correctie van primaire oorzaak (bv. na

niertransplantatie)

Primaire hyperparathyroïdie

Etiologie en voorkomen

Etioloogie

o Meestal (> 80%) 1 adenoom, soms multipele adenomen

o Soms hyperplasie vd 4 parathyroïden (15 – 20%)

o Extreem zelden carcinoom (0,5%)

DD met secundair = gestegen PTH met laag normaal calcium (zie verder)

Voorkomen

o Vooral voorkomend bij vrouwen na menopauze (60%)

o Frequent: incidenties 1/500 – 1.000

o Vrouwen > mannen

o Soms familiaal voorkomen (MEN 1 en 2) bij hyperplasie

Symptomen

Dikwijls asymptomatisch (80%)

o Toevallige diagnose door bepaling van serumcalcium bij routinebloedname

o Tegenwoordig meest frequente presentatie: itt vroeger meestal presentatie met

niersymptomen (vnl) of botziekte

Algemene en aspecifieke klachten

o Moeheid

o Adynamie


152 | P a g i n a

o Hoofdpijn

o Depressie

Klinische manifestatie: ‘bones, stones and groans’

o "Nier"symptomen

Polyurie - polydipsie

Nierstenen (vooral Ca-oxalaat en Ca-fosfaat)

Evt nierinsufficiëntie

o Gastro-intestinale symptomen

Anorexia, vermagering

Peptisch ulcus

Pancreatitis

o Bot- en kraakbeenletsels

Frequent veralgemeend waardoor verlaagde botdensiteit: osteoporose

Vooral corticaal bot bv. femur, radius

Radiologisch pas zichtbaar indien zeer uitgesproken

Bv. subperiostale botresorptie thv falangen en clavicula

"peper en zout" ontkalkingen vd schedel

Demineralisatie van boven- en onderkaak rond de tanden

Biochemisch: soms verhoogde alkalische fosfatasen

Pseudojicht of chondrocalcinose

Artritisverschijnselen tgv calciumkristallen in synoviale vloeistof (oa handen, knieën)

Zware cystische ontkalkingen (osteitis fibrosa cystica van Von Recklinghausen)

Zeldzaam (< 5%)

Geeft ‘chocoladecysten’: cysten in bot gevuld met vocht

Diagnose

Uitsluiten van andere oorzaken van hypercalciëmie

o Tumoren (blauw van rood differentiëren op figuur; x-as = calcium, y-as = PTH): niet-PTH

dependente stijging van calcium

Hematologische tumoren met beenmerginvasie (Kahler, leukemie)

Maligne tumoren met uitgebreide botmetastasen

(Maligne) tumoren zonder botmeta's doch met secretie van botresorberende factoren

(cytokines, PTH-related peptide)

o Granulomateuze ziekten (zoals sarcoïdose) met secretie van exces 1,25-(OH)2D3 door

verhoogde 1-α-hydroxylaseactiviteit

o Endocrinologische ziekten

Hyperthyroïdie

Addison (crisis)

o Immobilisatie tijdens verhoogde botturn-over (na fractuur, paraplegie, paget, …)


153 | P a g i n a

o Geneesmiddelen: deze GM steeds stoppen voordat je diagnose primaire hyperparathyroidie

kan stellen

Thiaziden!

Vitamine A- en vitamine D-intoxicatie

Lithium

…

o Familiale hypocalciurische benigne hypercalciëmie (FHH)

Eerder zeldzaam

Inactiverende mutatie van calciumsensingreceptor (CaSR)

Autosomaal dominant overerfbaar

Gekenmerkt door

Zeer lage urinaire calciumexcretie

Hypercalciëmie (setpoint error)

Kan potentieel verward w met primaire hyperparathyroïdie

Symptomatische hypercalcemie: polyurie, polydipsie, nierinsufficientie

Opsporen van positieve argumenten voor PTH-exces

o Verhoogd of inadequaat "normaal" PTH (en eventueel ook 1,25-(OH)2D3)

o Laag serum-P en verminderde tubulaire reabsorptie van P

o Hoge calciumexcretie (verschil met FHH)

Lokalisatie vd bijschildklieren dmv

o Echografie hals

o Bijschildklierscintigrafie: 99Tc-sestamibi(MIBl)/ 123I substractiescintigrafie

MIBI: door schildklier + bijschildklier gecapteerd

123I enkel door schildklier

o Lokalisatiestudies: enkel doen NADAT diagnose van primaire hyperparathyroïdie

biochemisch vaststaat

Vnl nuttig bij evt noodzaak tot second look ingreep (discussie rond nut voor 1e ingreep)

Vaak predictief bij solitaire adenomen (90%) maar veel minder igv

Meerdere adenomen

Hyperplasie

Behandeling

Heelkunde: exploratie vd hals met wegnemen adenoom of hyperplastisch bijschildklierweefsel

(evt selectief met intraoperatieve PTH-dosage)

o Ook igv negatieve lokalisatiestudie (na uitsluiten FHH)

o Richtlijnen voor heelkunde

Leeftijd < 50 jaar)

Lage botmassa: BMD < -2,5 T-score

Beperkte nierfunctie: creatinineklaring < 60 mL/min

En/of hoog serumcalcium: > 1 mg/dL boven bovengrens

Conservatief

o Zo niet aan richtlijnen heelkunde voldaan

o Voorwaarden

Voldoende hydratatie voorzien

Halfjaarlijks opvolgen van serumcalcium

Evt geassocieerde vitamine D deficiëntie behandelen bij bejaarden

Medicamenteus

o Antiresorptieve therapie voor bot: oa bisfosfonaten igv

Maligne hypercalciëmie

Ter voorbereiding van heelkunde

Of inoperabiliteit

Of failed surgery

Osteoporose

o Calcimimetica

Cinacalcet (Mimpara®): verlaagt serum-Ca en PTH


154 | P a g i n a

Maar geen effect op bot te verwachten

Igv inoperabiliteit of failed surgery en blijvend duidelijk verhoogde calciëmie: > 11,5

mg/dL

Follow-up

o Serumcalcium iedere 6 mnd

o Jaarlijks botdensiteit

Secundaire hyperparathyroïdie (zie ook cursus nefrologie)

Ontstaat telkens als serumcalcium (langdurig) gedaald is → vooral bij

o Vitamine D-deficiëntie of stoornis in metabolisme ervan (zie verder)

o Chronische nierinsufficiëntie

Renale osteodystrofie ontstaat vooral door

Fosfaatretentie: intestinale absorptie overtreft urinaire excretie

Gevolg: verhoging vh serumfosfaat en daling vh serumcalcium (meer gebonden

Ca maar minder vrij Ca) met secundaire hyperparathyroïdie

Deficiënte productie 1,25-(0H)2D3 door verminderde niermassa en hyperfosfatemie

Dit veroorzaakt

Verminderde intestinale calciumabsorptie

Verminderde botmineralisatie (osteomalacie)

Hypersecretie van PTH

Bepaalde mate skeletresistentie voor PTH

Gevolg: vrije bloed Ca2+ daalt en bijschildklieren w gestimuleerd om meer PTH aan te

maken

Klinisch ontstaat

o Vooral progressieve osteoporose en/of osteomalacie (eventueel botpijn of fractuur)

o Veralgemeende spierzwakte

o Soms secundaire metastatische calcificaties

Biochemisch

o Laag Ca

o Hoog P

o Hoge alkalische fosfatasen

o Sterk verhoogd PTH

Behandeling

o Igv chronische NI

Vermindering van hyperfosfatemie

Inname beperken: oa eiwitbronnen

Absorptie beperken: CaCO3, fosfaatchelatoren lanthaan, sevelamer

Soms toediening van 1,25-(0H)2D3

o Igv vitamine D-deficiëntie: vitamine D-substitutie (zie verder)

Cholecalciferol= (D-Cure®)

Of α-calcidiol (Dedrogyl®)=25-0HD3

Metabole botziekten

Inleiding

Skelet bestaat uit

o Reeks cellen: osteoblasten, osteoclasten, en osteocyten

o Omgeven door extracellulaire matrix opgebouwd uit

Organisch materiaal

Ong 1/3

Bevat vooral collageen en niet-collagene bestanddelen (osteocalcine, osteonectine en

proteoglycanen)

Anorganisch materiaal

Ong 2/3

Bestaat vooral uit calcium en fosfaat


155 | P a g i n a

Aanvankelijk ovv amorf zout

Later als hydroxyapatietkristallen

Regeling botaanmaak en botafbraak = complex

o Trage turn-over

o Botziekten: uitgebreide lijst

Bv. Paget, osteogenesis imperfecta, osteopetrosis, …

Hier w 2 belangrijke metabole botziekten besproken

Osteomalacie en rachitis = reeks ziekten

Kenmerken van deze ziekten

Tekort aan mineralisatie van organische botmatrix

Dus overmaat aan nieuwgevormd doch niet-verkalkt osteoïd

o Normaal = ‘kaas met gaatjes’

o Rachitis = grotere gaten doordat ‘kaas’ minder goed gemineraliseerd is

Veroorzaakt door alles wat nadelig is voor mineraliseren

Vit D deficiëntie

Laag calcium (enkel igv zeer uitgesproken)

Fosfaatdeficiëntie

Verzwakking botten door deficiënte of inadequate botmineralisatie

Microscopisch: bot dat niet goed verkalkt is

Zwart = verkalkt bot, rood = osteoid

Itt osteoporose: bij rachitis / osteomalacie kan hoeveelheid bot normaal zijn maar

grotere zones osteoid (niet verkalkt)

Osteomalacie = ziekte van mature botten

Rachitis = ziekte van groeiende botten


156 | P a g i n a

Etiologie - pathogenese

Stoornis in vitamine D-beschikbaarheid of metabolisme

o Deficiënte inname of absorptie

Onvoldoende vitamine D synthese in huid

Inadequate blootstelling aan zonlicht

Bv. kinderen, bejaarden, immigranten met donkere huidskleur

Onvoldoende absorptie of overdreven GI-verlies van vitamine D

Malabsorptie (bv. coeliakie)

Gastrectomie

Small bowel disease

Pancreasinsufficiëntie

o Deficiënte 25-hydroxylatie: leverfunctiestoornissen

Biliaire cirrose

Alcoholische cirrose

Anti-epileptica

o Deficiënte 1-α-25-hydroxylatie in nier

Aangeboren (recessief): enzymdeficiëntie of vitamine D-dependente rachitis

Verworven

Hypoparathyroïdie

(Chronisch) nierfalen

o Resistentie aan vitamine D (door fout in receptor) = zeldzaam

Onvoldoende aanvoer calcium in voeding

o In zijn extreme vorm zeer zeldzaam tenzij bij malabsorptie

Onvoldoende beschikbaarheid van fosfaat vooral door verlies in urine

o Oa fosfaatdiabetes

Bv. syndroom van Fanconi met vss varianten met tubulaire reabsorptiestoornis van

fosfaat, aminozuren, glucose

o Andere naam: ‘vitamine D-resistente rachitis’

o Voorkomen

Frequent familiaal voorkomen (meestal X-gebonden)

Maar kan ook verworven zijn: tumor induced osteomalacie

Door mesenchymale tumoren die Fibroblast growth factor 23 produceren

Symptomen

Kinderen: vooral in 1e levensmaanden ("rachitis of Engelse ziekte")

o Vertraagde groei en tandontwikkeling

o Hypotonie en spierzwakte

o Vervorming skelet

Bv. vertraagde sluiting fontanel

Bv. vervorming schedel, lange botten (X of O benen), pols en ribben (harrisongroeve)


157 | P a g i n a

Volwassenen: minder spectaculair verloop dan bij snelgroeiende kinderen

o Botpijn bij druk

o Spierzwakte

o Fractuur en pseudofracturen

Diagnose

Soms typische radiologische bevindingen

o Bij kinderen

Vertraagde ossificatie van epifyse

Verbreding en onregelmatige aflijning van groeikraakbeenschijven

Vervorming skelet met dunne cortex

o Bij volwassenen

Pseudofracturen (lange botten, pubistakken, scapulae, ribben) met veralgemeende

verminderde botdensiteit en variabele tekens van secundaire hyperparathyroïdie

'Milkman – Looser' lijntjes op RX = (pseudo)fractuur thv heup

Ook soms zichtbaar op botscintigrafie (DD botmetastasen): soms ptn verwezen owv

botmeta’s en blijkt dan uitgesproken osteomalacie

Biochemisch

o Vit D deficiëntie

Laag of laagnormaal serumcalcium (ook na correctie voor albumine)

Secundaire hyperparathyroïdie

Hoog PTH en verhoogde alkalische fosfatasen

Laag 25(OH)D3

o Fosfaatdeficiëntie

Laag serumfosfaat (tenzij igv chronische nierinsufficiëntie)

Vandaar laag Ca-fosfaat product

Maar

Normaal calcium

Normale PTH


158 | P a g i n a

Relatief laag 1,25-(OH)2D3

Igv secundaire vorm: hoog fibroblast factor 23

Hoog urine fosfaat

Typische bothistologie

o Veel en dik osteoïd en lage mineralisatiesnelheid bij dubbele tetracyclinemerking

o Histologische diagnose w in praktijk weinig toegepast

Behandeling

Zo mogelijk causaal

Vitamine D-substitutie

o Voor gewone vitamine D-deficiëntie

Vitamine D of 25-0HD3 PO in fysiologische hoeveelheden

400 – 1.000 IE/d D-Cure®

Of 10 – 25µg/d Dedrogyl®

Bij malabsorptie: vaak hogere dosissen nodig!

o Voor stoornissen van 1α-hydroxylatie: 1α-gehydroxyleerde vitamine D-metabolieten

Dosis: 1 – 2µg/d

Bv. 1-Alpha Leo® en Rocaltrol®

Voor mineralendeficiëntie in voeding

o Calciumsupplementen

o Fosfaatsupplement bij fosfaatdiabetes

Frequente inname per dag tot > 3 g/d neutraal fosfaat

Vaak ook gecombineerd met α-gehydroxyleerde vit D-metabolieten: zeker tijdens groei

Osteoporose (zie ook cursus geriatrie)

Osteoporose = heterogene aandoening met multifactoriële etiologie

Veroorzaakt zeer frequent ernstige verwikkelingen of mortaliteit bij oudere, vnl vrouwelijke

populatie

Botmassa is afgenomen

o Welke soort bot?

Trabeculair bot

Of corticaal bot

Of beide

o Maar mineraalgehalte per eenheid bot is ongewijzigd

o Ook organische matrix heeft normale samenstelling

Verloop botmassa ifv leeftijd

o Botvolume neemt eerst met leeftijd progressief toe door

Enchondrale botvorming

Kraakbeen gevormd in groeikraakbeenschijven w verkalkt → w later botweefsel

Stopt enkele jaren na puberteit

Periostale botvorming (ganse leven)

o Periode van maximale botmassa of piekbotmassa: 20 – 40 j

o Nadien w botafbraak groter dan botaanmaak bij iedere cyclus van bot-"remodelling"

Maar door vss redenen w draagkracht vh skelet progressief te klein


159 | P a g i n a

Maximale botmassa op volwassen leeftijd te klein (piekbotmassa)

Genetisch (2/3e vd botmassa die je hebt, w bepaald door ouders)

Voeding

Fysieke activiteit

Secundaire ziekte en medicatie

Negatieve botbalans groter dan normaal: afname botmassa / botkwaliteit

Oorzaken

Vroeg menopausaal botverlies (daarom vnl dames veel frequenter breuken)

Calcium/vitamine D deficiëntie

Andere factoren

Versnelde botafbraak in osteoporose

Normaal: eerst afbraak, dan reversal en dan opbouw

Osteoporose: veel sterkere resorptie

Mineralisatie en opbouw is er maar kunnen dat niet aan

Imbalans: gaatjes niet helemaal opgevuld + putjes blijven over = botverlies

Diepere resorptiecaviteiten in postmenopausaal bot concentreren mechanische stress →

hierdoor gaat bot neigen tot fractuur op deze plaatsen

Gedaalde botmassa

Juiste grens vanaf wanneer men hiervan spreekt: moeilijk te definiëren

o Maar aanwijzingen voor verminderde draagkracht vh bot

Optreden van fracturen of indeukingen bij afwezigheid van of slechts minimaal trauma

Voorafgaand: radiologisch/scintigrafisch reeds aantoonbare vermindering vd totale

botmassa (= osteopenie)

Diagnose

o DEXA = dual X-ray absorptiemetrie (beste techniek): ganse lichaam of kritiek onderdeel

ervan w met dubbele X-straal onderzocht

Zo: bepaling vd botmassa (BMC), vet- en spiermassa

Hieruit densiteit per oppervlakte bot (BMD) afgeleid → vergeleken met

Gemiddelde waarden van leeftijdsgenoten

Of piekbotmassa

Of zogenaamde fractuurdrempel

Internationale overeenkomst

Osteoporose (bij postmenopauzale vrouw) = BMD < -2,5 SD onder gemiddelde vd

botmassa op jeugdige leeftijd

Osteopenie = < -1 SD onder voorgaande norm

Elke daling van BMD-gehalte bij postmenopauzale vrouwen van 1 SD is geassocieerd

met verdubbeling van gemiddelde (relatieve) fractuurrisico

o FRAX-score = schatting vh absolute risico op osteoporotische fracturen: w bepaald obv

BMD

Aantal andere belangrijke risicofractoren (www.sheft.ac.uk/FRAX)

Leeftijd

Geslacht

Al dan niet gebruik corticoïden

Familliale voorbeschiktheid

Etiologie – pathogenese

Primaire osteoporose

o Botgehalte neemt langzaam af met leeftijd

Zeker vanaf 40 – 50 jaar

http://www.sheft.ac.uk/FRAX


160 | P a g i n a

Maar botverlies kan op sommige leeftijden versnellen

Juveniele idiopathische osteoporose (zeldzaam)

Postmenopauzale osteoporose: snellere daling botmassa na menopauze (spontaan of

iatrogeen) tgv tekort aan oestrogenen

Klinisch vooral tss 50 – 70 jaar

Tast vooral trabeculair bot aan: wervels, radiusuiteinde

Seniele osteoporose: verminderde botmassa in beide geslachten op hogere leeftijd

> 75 jaar

Treft vooral corticaal bot: dus ook femurhals- en humerusfracturen

o Primaire postmenopauzale en seniele osteoporose = majeure bevolkingsproblemen

Jaarlijkse frequentie heupfracturen bij Westerse vrouw

Ong 0,6% tss 76 – 79 jaar

2 (– 5)% > 90 jaar

Amerikaanse man of vrouw die 90 jaar w: respectievelijk 17 en 32% kans op die leeftijd

reeds heupfractuur te hebben doorgemaakt

o Risicofactoren voor primaire osteoporose

Vrouw

Vroegtijdige menopauze

Blank

Magere tengere lichaamsbouw

Fysieke inactiviteit

Roken

Mogelijk ook relatie met lage calcium- en hoge eiwitinname of alcoholabusus

Voorafgaande fracturen

Secundaire osteoporose

o Hormonale disfuncties (zie ook andere delen vd cursus) zoals

Hyperthyroidie: stimleert botafbraak

Hyperparathyroidie

Hypercortisolisme: CS is nefast voor bot

Remming botvorming

Stimulatie botresorptie

Hypogonadisme (man en vrouw): tekort aan oestrogenen maar ook aan testosteron

o Niet-hormonaal in combinatie met

Malabsorptie

Malnutrutie

Immobilsatie

Levercirrose

Maligniteiten (oa Kahler)

Osteogenesis imperfecta = collageenafwijking

Meestal familiaal

Typisch ook

Fracturen op reeds zeer jonge leeftijd

Blauwe sclerae: diagnose door huidbiospie


161 | P a g i n a

Algemeen: vanaf bepaalde leeftijd is botafbraak groter dan botaanmaak bij iedere cyclus van

bot-"remodelling" → maar door vss redenen w draagkracht vh skelet progressief te klein

o Maximale botmassa op volwassen leeftijd te klein (piekbotmassa)

Genetisch (2/3e vd botmassa die je hebt, w bepaald door ouders)

Voeding

Fysieke activiteit

Secundaire ziekte en medicatie

o Negatieve botbalans groter dan normaal: afname botmassa / botkwaliteit

Versnelde botafbraak in osteoporose

Normaal: eerst afbraak, dan reversal en dan opbouw

Osteoporose: veel sterkere resorptie

Mineralisatie en opbouw is er maar kunnen dat niet aan

Imbalans: gaatjes niet helemaal opgevuld + putjes blijven over = botverlies

Oorzaken

Vroeg menopausaal botverlies (daarom vnl dames veel frequenter breuken): primaire

osteoporose

Calcium/vitamine D deficiëntie

Andere factoren: secundaire osteoporose

Diepere resorptiecaviteiten in postmenopausaal bot concentreren mechanische stress →

hierdoor gaat bot neigen tot fractuur op deze plaatsen

o Trauma: meer osteoporotische fracturen bij val

Risicofactoren voor vallen

Spierzwakte

Slecht evenwicht

Slecht zicht

Gebruik benzodiazepines

Slechte algemene gezondheid

Risicofactoren voor fractuur igv val

Val niet kunnen breken

Vallen op zijde

Leeftijd

Lage botmassa

Slechte botgeometrie

Hoge botturnover


162 | P a g i n a

Symptomen osteoporose (primair en secundair)

Fracturen en verwikkelingen ervan

o Vertebrale indeukingen (vooral T8 – L3) zonder voorafgaand trauma

Pijn

Verlies lengte door toegenomen kyfose

Radiologische tekens van wervelindeuking

o Laagenergetische fracturen van bv.

Pols

Femurhals

Cave ± 20% mortaliteit bij bejaarden binnen jaar na fractuur!

Ribben

Verminderde botdensiteit bij specifiek onderzoek

o Radiologisch: ontkalking pas zichtbaar als 1/4 – 1/3 vh calciumfosfaat verdwenen is

o Onderzoek

Bepaling bone mineral content van femur (femurhals) en lumbale wervels

Of dmv DEXA: - 2,5 SD T-score thv heup of lumbale wervelzuil

o Eventuele symptomen van verwikkelde osteoporose

Bv. neurologische uitval door ruggemergcompressie bij ernstige wervelfracturen

Behandeling (zie ook curus geriatire)

Causaal: igv secundaire vorm

Preventief: vooral voor risicogroepen (bv. bejaarden met lage calciuminname en lage

zonexpositie)

o Calciuminname én vitamine D (800 IE per dag) optimaliseren

Aanbevolen totale calciuminname (voeding én supplementen): 1200 – 2000 mg per dag

o Indien mogelijk: verhogen fysieke activiteit

o Valpreventie steeds te overwegen

Curatief

o Voldoende calcium + voldoende vitamine D = ook aangewezen in curatieve setting

o Evt gecombineerd met botresorptieremmers (antiresorptiva): remmen botresorptie af en

verminderen hierdoor fractuurrisico

Bisfosfonaten bv. alendronaat (Fosamax®), risedronaat (Actonel®), zolendronaat

Dagelijks of wekelijks PO

Bisfosfonaten = synthetische analogen van pyrofosfaat → inhiberen osteoclast-

activiteit

Effecten

Remmen botafbraak en verhogen botmassa

Reductie van zowel wervel- als heupfracturen

Ikv osteoporose: aangewezen bij

Bewezen osteoporose (BMD)

Starten langdurige of belangrijke dosis glucocorticoïden

Neveneffecten: vnl gastro intestinaal

Alternatief: IV bifosfonaten beschikbaar (zoledronate (Aclasta®) IV 1x per jaar)

Selectieve Oestrogenen Receptor modulatoren of SERM's bv. raloxifen (Evista®)

Positieve effecten

Verminderen risico op borstcarcinoom

Reduceren fractuurrisico (wervelfracturen) met ongeveer 50%

Nadelige effecten

Soms ongunstig effect op subjectieve postmenopauzale symptomen

Verhogen mogelijk ook risico op trombo-embolische verwikkelingen

DUS niet aangewezen bij vrouwen met belaste voorgeschiedenis

Denosumab (Prolia®)

Subcutane injectie 2x/jaar

Remt botresorptie af door immunologische inhibitie vd vorming van osteoclasten via

antagonisme vd RANKL


163 | P a g i n a

RANKL = belangrijkste stimulator van osteoclastvorming

Oestrogeentherapie (HRT, hormone replocement therapy) bij postmenopauzale vrouwen

Effecten

Zeker efficiënt om verder botverlies te verminderen

Vermindert risico op fracturen

W NIET meer in primaire indicatie van osteoporose gebruikt (zie ook cursus

gynaecologie) owv ongunstige risk-benefit verhouding

o Naast resorptieremmers kan men ook soms (bij ernstige osteoporose) ANABOLE therapie

gebruiken: stimuleert botvorming → fractuurrisico verminderen

Bv. PTH 1-34: teriparatide (Forsteo®)

Dagelijks subcutane injectie

Stimuleert botvorming meer dan botafbraak → reduceert wervelfracturen (-50%)

Botwinst kan na 18 maanden therapie gestabiliseerd w door overschakeling naar

bisfosfonaten of SERM's

Strontiumralenaat (Protelos®) PO

Enkel bij patiënten > 80 jaar en zonder cardiovasuculairerisicoprofiel

In praktijk nog weinig gebruikt

Endocrinologie - Medica

Documents

Transcript of Endocrinologie - Medica