Artritis Reumatoide - Plus Medica

ARTRITIS REUMATOIDE

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Curso Virtual Presencial ENAM-Essalud 2011 www. PLUS-medica.com

1. Definición

Es una enfermedad en la que se inflaman las articulaciones produciéndose dolor, deformidad y dificultad para el movimiento, aunque también puede afectar otras partes del organismo. Es una enfermedad crónica, con una baja frecuencia de curación espontánea.

Aunque con un tratamiento adecuado se consigue un buen control de la enfermedad en la mayoría de los casos.

2. Epidemiología

La artritis reumatoide es una de las más de 100 enfermedades reumáticas existentes, con un pronóstico y un tratamiento específicos, por lo que el diagnóstico ha de ser preciso. Variables: Sexo: femenino,(pero también puede afectar a varones). Edad: entre los 35 y los 50 años (en el 80% de casos) Raza: en todas las razas

Gemelos monocigotos Sólo 15 a 20% son concordantes* para la AR.

*Concordante: si ambos presentan el carácter en cuestión.

HLA- DRB1 Hay un alto riesgo de concordancia para AR en los gemelos que presentan los dos alelos del antígeno leucocítico humano (human leukocyte antigen, HLA)- DRB1 vinculados a AR. HLA- DR4 Los principales factores de riesgo genético conocidos para AR son el alelo HLA-DR4 (DR 1*0401) .En los estudios iniciales se demostró que hasta70% de los pacientes con AR clásica o definida expresan HLA-DR4 en comparación con sólo 28% de los individuos control. Genes no HLA Hay alteraciones de genes que controlan la expresión de los receptores antigénicos de las células T y de las cadenas pesadas y ligeras de las inmunoglobulinas. Los polimorfismos en los genes del factor de necrosis tumoral (tumor necrosis factor, TNF) y en la interleucina (IL) 10 también se vinculan con la AR, al igual que una región situada en el cromosoma 3 (3q13).

3. Fisiopatogenia

Las articulaciones son las estructuras que unen huesos y permiten la movilidad del cuerpo humano. Las porciones finales de los huesos tienen unas superficies lisas que son los cartílagos,

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La incidencia de AR en las mujeres de 60 a 64 años de edad es más de seis veces mayor que en las de 18 a 29 años.

Aproximadamente 10% de los pacientes con AR tiene un familiar de primer grado que sufre la enfermedad.

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que permiten un rozamiento suave entre dichos huesos (figura 1).

Con el fin de nutrir y proteger estas terminaciones óseas recubiertas de cartílago, las articulaciones disponen de una membrana ( membrana sinovial).

AR produce inflamación de las articulaciones. Esta inflamación va a ser la responsable del dolor, de la hinchazón y de la sensación de rigidez que se puede notar por las mañanas. Algunas articulaciones se afectan más que otras, y hay algunas que casi nunca se alteran (figura 2).

La persistencia de la inflamación de la membrana sinovial, condiciona que el lugar del hueso en el que se fija la membrana sinovial se dañe dando lugar a pequeñas muescas (erosiones) (figura 3). Además, la inflamación mantenida de una articulación hace que el cartílago, que permite el rozamiento suave entre los huesos, adelgace y desaparezca.

SEROLOGÍA Y PATOGENIA

En el 80% de los casos se detecta el factor reumatoideo en la sangre, el cual corresponde a un conjunto de anticuerpos.

Figura 1

Figura 2 Figura 3

Figura 3

Especialmente fáciles de

detectar son los

anticuerpos Ig M, Ig G e

Ig A contra el fragmento

Fc de IgG

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Se constituye una molécula mayor autoantigénica IgG que produce los anticuerpos específicos o el factor reumatoideo y con ello posteriormente, los complejos inmunes. El método habitual detecta el factor reumatoideo IgM hasta en el 70% de los casos.

Falsos positivos

El factor reumatoideo puede encontrarse en algunos casos de lupus eritematoso genera -lizado, esclerodermia, dermatomiositis y otras enfermedades, como rubéola, lepra, malaria, y, además, en algunos individuos normales. A propósito de falsos positivos ….

Complejos inmunes Son fagocitados por monocitos y leucocitos en el tejido sinovial, con liberación de enzimas y otros productos. También se desarrolla inmunidad celular con participación de linfocitos T activados, linfocitos de auxilio y linfocitos B.

El fenómeno inicial de la inflamación sinovial parece ser un daño de vasos pequeños.

Dos tipos de fenómenos: Uno que lleva a la inflamación articular, probablemente mediado por linfocitos T y otro que lleva a la destrucción articular, donde vasos de neoformación, células sinoviales, células tipo fibroblastos y macrófagos,

constituyen el tejido de granulación que destruirá al cartílago y al hueso. Neoformación de Vs sanguíneos El primer hecho patológico en la AR es la generación de nuevos vasos sanguíneos sinoviales. Esto se acompaña de transudación de líquido y migración de linfocitos a la membrana sinovial y de polimorfonucleares al líquido sinovial, fenómenos mediados por la expresión de moléculas de adhesión específicas.

Citoquinas inflamatorias La activación de macrófagos lleva a la liberación de potentes citoquinas proinflamatorias, como la interleukina 1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), que inducen la expresión de moléculas de adhesión en el endotelio y la activación de metaloproteinasas. Esto favorece el reclutamiento celular y la destrucción tisular. Destrucción tisular La destrucción tisular lleva a la aparición de neoantígenos, como el colágeno tipo II, constituyente principal del cartílago articular, lo que contribuye a la cronicidad de la inflamación. .

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Secuencia del proceso inmunopatológico de la

artritis reumatoidea:

En la fase de inicio de la artritis reumatoidea, la célula presentadora de antígeno activa el macrófago; éste a su vez secreta diferentes citoquinas, entre ellas IL-1 y TNF alfa, las que estimulan los sinoviocitos y condrocitos para ocasionar el daño articular. Desregulación de citoquinas La fisiopatología de la AR se explica por una desregulación: - Con exceso de citoquinas proinflamatorias (TNF alfa, IL-1 e IL6) - Insuficiencia de citoquinas antiinflamatorias (IL4, IL10, IL13..

La ruptura del equilibrio de las citoquinas lleva al desarrollo de la sinovitis y el pannus, que a su vez provoca las lesiones del hueso y del cartílago.

MORFOLOGÍA En el desarrollo de la inflamación de la artritis reumatoidea se distinguen tres fases como se osbserva en la siguiente figura:

Primera fase (de inflamación sinovial y

perisinovial)

Caracterizada por: 1) Edema del estroma sinovial, lo que produce eminencias o proyecciones vellosas hacia la cavidad (hipertrofia vellosa). 2) Proliferación de células sinoviales que se disponen en 6 a 9 capas (normalmente están dispuestas en 1 a 3 capas). 3) Gran infiltración de células redondas: linfocitos, que pueden disponerse a manera de folículos linfáticos (cuerpos de Allison-Ghormley), plasmacélulas, monocitos y macrófagos y escasos leucocitos. 4) Exudado fibrinoso en la superficie sinovial y, en menor grado en el estroma. La fibrina puede convertirse en un material granular (granos de arroz). El líquido sinovial contiene leucocitos y complejos inmunes,

5) Daño de pequeños vasos (vénulas, capilares y arteríolas) que consiste en

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tumefacción endotelial, engrosamiento de la pared, infiltración de algunos leucocitos, trombosis y hemorragias perivasculares, 6) Microfocos de necrosis. Segunda fase (de proliferación o de desarrollo

de pannus)

Si la inflamación persiste se desarrolla tejido granulatorio, exuberante, llamado pannus, que se extiende sobre la superficie articular y se acompaña de vascularización del cartílago. El daño del cartílago y de los tejidos vecinos (cápsula, tendones, ligamentos y hueso) se produce por dos mecanismos: 1) Desarrollo de tejido granulatorio junto a proliferación de células sinoviales con destrucción directa del cartílago articular . 2) Liberación de enzimas lisosomales de sinoviocitos, polimorfonucleares y macrófagos; entre aquellas, proteasas ácidas y neutras, colagenasas y enzimas proteolíticas capaces de fragmentar proteoglicanos y fibras colágenas. La depleción de proteoglicanos con pérdida de la metacromasia del cartílago es causada por las proteasas liberadas. La prostaglandina PGE2, sintetizada por la sinovial afectada, tiene un papel importante en la reabsorción ósea. También participan enzimas del líquido sinovial. Tercera fase (de fibrosis y anquilosis)

En ella se produce deformación e inmovilidad articular. El tejido granulatorio se convierte en tejido fibroso en la cápsula, tendones y tejido periarticular inflamados, lo que produce gran deformación de la articulación.

La desaparición del cartílago articular y fibrosis del espacio articular conducen a la inmovilización articular (anquilosis).

Son características las deformaciones en ráfaga de los dedos de las manos en esta etapa.

4. Etiología

Se propone que AR es una manifestación de la respuesta del hospedador con predispo -sición genética a un agente infeccioso.

Entre los microorganismos propuestos se encuentran Mycoplasma, virus de Epstein-Barr(EBV), citomegalovirus, parvovirus y virus de la rubeola.

Otra teoría Se basa en que el microorganismo infeccioso saturaría el hospedador de determi -nantes con reacción cruzada, expresa- dos en la superficie articular a causa de la "similitud molecular". Superantígenos Los productos de los microorganismos infecciosos, como superantígenos, podrían inducir también la enfermedad.

Los superantígenos son proteínas con capacidad de unión a las moléculas HLA-DR

5. Cuadro clínico

Generalmente la AR se presenta como una poliartritis crónica. Período prodrómico(semanas a meses) Fatiga, anorexia, debilidad generalizada y síntomas musculoesqueléticos vagos,

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Síntomas específicos En forma gradual se presenta una afección poliarticular simétrica, en especial de manos, muñecas, rodillas y pies.

En el sector articular se puede observar lo siguiente:

Articulaciones frecuentemente afectadas: metacarpofalángica proximal (MCP), interfalángica proximal (IFP) y muñecas (> 85% de los pacientes).

Compromiso simétrico. Rigidez matinal que dura varias horas.

En algunos casos el patrón de afección articular puede ser asimétrico en algunos pacientes.

La inflamación generalmente aparece en las articulaciones periféricas y en las vainas tendíneas, con tendinitis y bursitis, y luego en las articulaciones más centrales. Respeta la columna, pero no en su porción cervical. Hallazgos que se pueden encontrar en el examen físico: MANOS • Desviación cubital • Atrofia de interóseos • Domo de camello • Cúbito en tecla • Dedos en cuello de cisne • Dedos en boutonier o en ojal • Pulgar en Z • Roturas tendinosas

Frecuencia de

compromiso de distintos

sitios articulares en AR

Otros órganos

comprometidos

en la AR

Sitio Articular % Cricoaritenoidea

Temporo-mandibular Esterno-Clavicular Columna cervical Codo Cadera Hombro Muñeca Rodilla Tobillo MCFs, IFPs MTCFs

10 30 30 40 50 50 60 80 80 80 90 90

Ojo Pericardio Pleura Pulmón Nódulos linfáticos Bazo Medula ósea Músculo Piel Sistema nervioso

Escleritis, queratoconjuntivitis Derrame Derrame Fibrosis, nódulos Reactivos, linfadenopatias Esplenomegalia Anemia Atrofia Atrofia, adelgazamiento Neuropatía periférica

En el 10% de los pacientes el inicio es más agudo y conlleva la aparición rápida de una poliartritis que se suele acompañar de síntomas generales

como fiebre, linfadenopatía

y esplenomegalia.

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PIES • Antepié en varo o hallusvalgus • Pie plano • Subluxación de articulaciones metatarsofalángicas • Valgo del tobillo y retropié

La presentación puede variar de episodios intermitentes insidiosos de inflamación articular a un curso persistente progresivo y destructivo. Su presentación proteiforme puede hacer difícil el diagnóstico en las etapas iniciales de la enfermedad. Se han desarrollado criterios clínicos que ayudan a establecer el diagnóstico.

El síntoma más característico es la rigidez matutina que dura de 30 minutos a varias horas (refleja la inflamación y el edema articular y periarticular que se acumuló en el reposo nocturno y que lentamente la circulación linfática reabsorbe).

El dolor en la movilidad o la presencia de sensibilidad de una articulación es un criterio diagnóstico que debe estar presente de modo contínuo durante más de 6 semanas. Edema de partes blandas de al menos una articulación debe ser documentado y presentarse por más de 6 semanas. El compromiso de una segunda articulación y el compromiso simétrico deben verificarse adecuadamente.

Manifestaciones Extra-Articulares de

la Artritis Reumatoide:

Nódulos Reumatoideos

(25 % a 30%) Son granulomas en los tejidos subcutáneos y en los tendones, se observan en las superficies extensoras y en las estructuras periarticulares sometidas a presión mecánica.

Criterios para la clasificación de la Artritis Reumatoidea

1.- Rigidez articular matutina y por una hora 2.- Artritis de tres o más áreas articulares 3.- Artritis de las manos (muñecas, MCF, IFP) 4.- Artritis simétrica 5.- Nódulos reumatoideos 6.- Factor reumatoideo sérico positivo 7.- Radiología típica en manos y muñecas

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Los nódulos reumatoideos son característi- cos de AR seropositiva y se asocian con formas más destructivas de la enfermedad.

Vasculitis En AR (8-10%) compromete capilares, vénulas y a veces arteriolas. La inflamación de estos pequeños vasos sanguíneos puede producir variadas manifestaciones clínicas. a veces parecen una Poliarteritis nodosa. Las lesiones más comunes ocurren alrededor de las uñas y aparecen transitoriamente durante el curso de una fase de "actividad" de la enfermedad. Vasculitis más persistentes pueden conducir a úlceras, que son muy dolorosas, y aún, a gangrena con necrosis alrededor de los maléolos. Es una característica de gravedad de la enfermedad.

Pleuritis, pericarditis y miocarditis Formas agudas y febriles de AR se asocian con pleuritis, pericarditis y miocarditis. Estos enfermos tienen títulos de factor reumatoide elevados y leucocitosis. Las manifestaciones pleuropulmo- nares de la AR incluyen nódulos reumatoideos en el pulmón, fibrosis pulmonar intersticial difusa, neumonitis y pleuresía con o sin derrame.

En general la enfermedad reumatoidea pleural es asintomática. A veces se ven grandes derrames los que son exudados, con baja concentración de glucosa (20 mg/dl o menos).

AR es la causa no infecciosa que produce mayor consumo de glucosa en el líquido pleural.

Mononeuritis múltiple

Se manifiesta por disminución de fuerzas (caída) de un pie o de la muñeca. Se debe a una vasculitis de los pequeños vasa nervorum.

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Manifestaciones Oculares de la AR Incluyen la xeroftalmia o sequedad ocular que obliga al uso de lágrimas artificiales asociada con un Síndrome de Sjögren (frecuente) y otras formas son la epiescleritis, escleritis y escleromalacia perforans (raras).

ENAM 8-A ( 68) : Mujer de 35 años, que

desde hace 6 meses refiere dolor y edema en ambas manos. Examen físico: Dolor con aumento de volumen en articulaciones metacarpofalángicas proximales y desviación cubital. ¿Cuál es el diagnóstico más probable? A. – Artritis reumatoide

B. – Fiebre reumática

C. - Lupus eritematoso sistémico

D.- Artritis gotosa

E.- Artritis infecciosa

Rpta. A

ENAM 8-B ( 86): ¿Cuál de los siguientes

criterios NO corresponde a la clasificación de artritis REUMATOIDE ? A.- Artritis simétrica

B.- Rigidez matutina de más de una hora

C.- Artritis de las articulaciones de las

manos

D.- Artritis de solo 2 zonas articulares

E.- Nódulos reumatoides.

Rpta. D

ENAM 08-B ( 67): ¿Cuál de los

siguientes criterios NO corresponde a

la artritis REUMATOIDE?

A. – Nódulos subcapsulares

B. – Rigidez matutina > 1 HORA

C. – Factor reumatoide sérico positivo

D.- Tumoración de 3 o más articulaciones

E.- Erosiones óseas en la radiografía de

mano

Rpta. D

ENAM 05-B ( 22): En el adulto, el

criterio principal de la artritis

REUMATOIDE es:

A. Poliartralgias migratorias

B. Monoartritis invalidante

C. Debilidad muscular

D. Poliartritis simétrica

E. Serositis recidivante

Rpta. D

6. Exámenes de laboratorio

I. Exámenes que orientan el diagnóstico nosológico Fundamentalmente el factor reumatoideo y los anticuerpos anticitrulina.

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Factor reumatoideo Es una inmunoglobulina por lo general IgM aunque puede ser IgA o IgG. No siempre es positivo en casos de Artritis reumatoidea, se dice que en el 80% de los enfermos el factor reumatoideo está presente, especialmente en la etapa inicial de la enfermedad.

Anticuerpos antinucleares

Pueden ser positivos, ya que estamos en presencia de una enfermedad de base inmunológica, pero contribuyen más a los diagnósticos diferenciales .

El patrón de ANA en AR es el moteado.

Anticuerpos anticitrulina Surgen como un examen cuya especificidad es de 90 a 98% y pueden ser útiles en el diagnóstico precoz, aún cuando la sensibilidad de este test es de 50 a 65% en el debút.

Estos anticuerpos pueden preceder al debút clínico de la enfermedad.

II. Exámenes que permiten evaluar el proceso inflamatorio (marcadores de fase reactante aguda de la inflamación) Velocidad de eritrosedimentación (VSG), proteína C reactiva (PCR), ferritina, hemo- grama y el proteinograma electroforético (PEF). III: Exámenes que evalúan el balance lesional general y las repercusiones de los fármacos, fundamentalmente sobre función hepática y renal.

Anemia normocítica, a veces microcítica y normo siderémica, en general con leucocitosis alta.

En ciertos casos Crioglobulinas y anticuerpos antinucleares.

Eosinofilia puede marcar una vasculitis. Proteína C Reactiva. VSG (Velocidad eritrosedimentación). RA Test (Factor Reumatoideo). Anticuerpos contra citrulina (alta

especificidad 90-98%baja sensibilidad 50-65%).

Líquido sinovial

Es de tipo inflamatorio ( tipo III), el aspecto es turbio y la viscosidad está disminuida, con un recuento celular que varía entre 5 mil a 50 mil células/mm3, en su mayoría PMN.

Biopsia sinovial

Con respecto a la Biopsia por artroscopía o por punción, se puede observar el pannus. El pannus causa destrucción (erosión) del tejido articular situado en la zona de unión entre la membrana sinovial y el cartílago. La biopsia es un estudio que no es práctico para el diagnóstico, salvo en los raros casos en que la presentación de la AR es la de una monoartritis crónica (25 % en algunas series) de rodilla, por ejemplo.

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IMÁGENES

Los hallazgos más importantes en artritis reumatoide son:

Desmineralización en banda,

osteoporosis periarticular. Edema de partes blandas Pinzamientos simétricos del espacio

articular, disminución de espacio articular.

Geodas marginales, erosiones en los márgenes articulares. Luego en la etapa tardía de la enfermedad puede aparecer anquilosis.

Otros estudios como el cintigrama óseo rara vez se requieren en la práctica clínica.

7. Tratamiento

Medidas generales

Son muy importantes las medidas generales de educación, reposo adecuado, terapia física y terapia ocupacional.

A todos los enfermos con AR se les debe aconsejar para que alternen períodos de reposo (de modo de disminuir la inflamación debida a estrés mecánico) con períodos de actividad articular (para mantener los rangos de movilidad articular y la potencia muscular).

Hay que individualizar cada paciente para indicar férulas de reposo en la muñeca, bastones, muletas o aparatos ortopédicos de apoyo. Los estudios prospectivos a largo plazo en la AR señalan una declinación progresiva de la capacidad funcional a lo largo del tiempo. Este curso es poco influido por el tratamiento farmacológico, a menos que se inicie muy precozmente el uso de drogas antirreumáticas. Terapia con medicamentos

Antiinflamatorios no esteroideos y analgésicos.

Esteroides.

Antirreumáticos, que tienen capacidad de modificar los procesos patológicos responsables de la inflamación crónica.

Terapia biológica ANTIINFLAMATORIOS NO

ESTEROIDEOS (AINES)

Disminuyen el dolor y la inflamación.

Si el AINE elegido no es suficiente en disminuir el dolor y la inflamación (luego de 2 semanas de terapia al menos), se puede cambiar a otra variedad de AINE.

Los antiiflamatorios ayudan a reducir el dolor y la inflamación, pero no eliminan por completo los signos y síntomas de AR activa. Inhiben uno o ambos tipos de enzima ciclooxigenasa COX-1 (constitutiva) y COX-2 (en órganos inflamados).

El bloqueo selectivo de COX-2 por el celecoxib y rofecoxib, no difiere en los efectos antiinflamatorios de los AINEs convencionales pero tienen a su favor los menores efectos adversos gastrointes-

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tinales, especialmente menos hemorragias del aparato gastrointestinal superior.

CORTICOESTEROIDES

Los corticoides pueden retardar el daño articular al interferir con las actividades de la membrana celular, inhibir la síntesis de prostaglandinas y de leucotrienos.

Utilizados en conjunto con los agentes antirreumáticos pueden cubrir el lapso que ellos demoran en comenzar a actuar y otorgarle al paciente un período confortable con buena capacidad funcional. Se debe vigilar el desarrollo de efectos adversos como hipertensión arterial, hiperglicemia y osteoporosis.

ANTIRREUMÁTICOS. (DMARS)

También llamadas drogas antirreumáticas de acción lenta o modificadoras de la artritis reumatoídea. Revisaremos algunos DMARs: drogas modificadoras de la AR, sus indicaciones en AR y en otras condiciones y los posibles mecanismos de acción. Agentes antimaláricos Cloroquina e Hidroxiclororoquina -Vida media : prolongada. -Comienzo de su acción : tardío, 3 a 5 meses. -Reacciones adversas : indigestión, exantema cutáneo, alteraciones visuales y retinopatía aunque la toxicidad de la retina es baja en las dosis recomendadas. -Dosis: hasta 4 mg / kilo de peso ideal para la cloroquinadifosfato y de hasta 6mg / kilo día peso ideal para la hidroxicloroquina sulfato, que es mucho menos tóxica para la retina.

Se recomienda control cada 6 meses con oftalmólogo para la cloroquina y cada 1 año para la hidroxicloroquina. Si aparecen indicios de retinopatía se suspende el tratamiento.

Mecanismo de acción: Inhibe a las enzimas lisosomales; inhibe in vitro las respuestas de PMN y de linfocitos; inhibe in vitro la liberación de IL-1 y protegería al cartílago in vitro. Sales de Oro La tasa de respuesta es de 60% sin toxicidad y de 80% con toxicidad mínima en el tratamiento con Oro parenteral. -Dosis terapéutica completa: es de 1 g (alrededor de 10 a 50 mg semanal i.m.).

Si después de haber obtenido respuesta y de haber suspendido el tratamiento la actividad de la artritis reaparece las sales de oro deben reinstalarse.

Una vez obtenida la remisión se usa en dosis de mantención (50 mg i.m. al mes). -Reacciones adversas: toxicidad menor es la aparición de un exantema no pruriginoso, leucopenia leve o proteinuria mínima. Exigen discontinuar la droga la aparición de rash con prurito, estomatitis, sabor metáli- co, proteinuria > 500 mg/24h, leucocitope- nia (< 3.000/mm3) o trombocitopenia (< 100.000/mm3). La aparición de eosinofilia puede preceder otras reacciones adversas más graves como las discrasias sanguíneas, la nefropatía y las complicaciones pulmonares. Mecanismo de acción: Estudios in vitro han demostrado que el oro tiene un débil efecto antibacteriano; inhibe la fagocitosis de los macrófagos y de los PMN; inactiva grupos sulfhidrilo; e inhibe la mitogénesis inducida por mitógenos y antígenos. También inhibe la presentación antigénica por los macrófagos. Inhibe la actividad de las células T y B.

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Metotrexate (MTX) Ha demostrado ser la droga de elección en el tratamiento de la artritis reuimatoide. Es de acción rápida, la sinovitis desaparece en 1 a 2 meses y hay sensación de bienestar. Es un agente efectivo y bastante seguro para el tratamiento de la AR. Dosis Se usa en una dosis una vez por semana; las dosis se han de ajustar según respuesta y según toxicidad, a partir de 7,5 mg a 25 mg semanal. Es de uso oral, intramuscular o subcutáneo. En general a los 6 meses de uso el MTX ha alcanzado su acción máxima.

Efectos adversos Efectos adversos comunes son dolor abdominal, náuseas, estomatitis y más raro diarrea; ceden en general a la disminución de la dosis y al agregar terapia con ácido fólico. La Hepatotoxicidad por tratamiento con MTX es común, con elevación de enzimas hepáticas, las que se suelen normalizar al retirar la droga; la fibrosis o cirrosis hepática es rara. Por MTX es frecuente la anemia macrocítica, y más raras son neutropenia y pancitopenia. Puede haber alopecía que cede al bajar las dosis. En el sistema respiratorio hay neumonitis, más frecuente en pacientes fumadores lo que obliga a suspender la droga. Los pacientes en tratamiento con MTX tienen mayor riesgo de hacer infección por virus Herpes zoster.

La dosis de suplemento de ácido fólico es 1 mg al día y parece reducir la frecuencia de algunos efectos adversos como la estomatitis, el adelgazamiento del pelo y la mielosupresión.

Contraindicaciones Son contraindicaciones absolutas para su prescripción una enfermedad renal preexistente o una enfermedad hepática o el abuso de alcohol.. Son complicaciones potenciales graves la mielosupresión y la neumonitis por MTX.

Mecanismo de acción: El MTX es un análogo del ácido fólico y de la aminopterina, inhibe la enzima dihidrofolatoreductasa. Circula unido a albúmina sérica y es metabolizado por el hígado. Disminuye la actividad de la thymidilatosintetasa y así altera la síntesis de DNA. Disminuye la quemotaxis de los PMN, reduce los receptores solubles de IL- Leflunomida Es un agente nuevo desarrollado para el tratamiento de la AR, la eficacia clínica es similar a la del metotrexate. Efectos adversos Son exantema, alopecía, alergia, baja de peso, diarrea, trombocitopenia y hepatotoxicidad. Mecanismo de acción: Es un inmunorregulador. Inhibe de un modo reversible la enzima dihidroorotato deshidrogenasa a la que se une el metabolito activo de la leflunomida, por lo que se reduce la producción de uridina y por lo tanto de UDP; y así inhibe la síntesis de novo de las pirimidinas. Las células en proliferación activa como son los linfocitos autoinmunes activados aumentan la síntesis de nucleótidos de 8 a 16 veces; los niveles bajos de uridina detienen a estas células en la fase G1 del ciclo celular, lo que se produce por activación del proto-oncogen P53. Otros mecanismos de acción de la leflunomide son que inactiva a la enzima tirosinakinasa lo que interfiere con la activación de los linfocitos T; inhibe la adhesión de los leucocitos al endotelio; altera la síntesis de citoquinas, aumenta las que son inmunosupresoras: TGFb 1 y disminuye a las inmunoestimuladoras: IL-2.

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También inactiva a la enzima ciclooxigenasa COX-2, y así tiene un efecto antiinflamatorio. Sulfasalazina Se desarrolló en los años treinta para el tratamiento de la AR Es mejor que el placebo en la AR y en las espondiloartropatías: artritis de la EAA, artritis psoriática, artritis reactiva persistente y artritis de las enfermedades inflamatorias intestinales. La mitad de los pacientes desarrolla algún efecto adverso durante los primeros 4 meses de terapia como exantema cutáneo, náuseas, dolor abdominal, elevación de las enzimas hepáticas, oligoespemia, alteraciones del sistema nervioso central y discrasias sanguíneas en los portadores de déficit de la enzima glucosa 6 fosfato dehidrogenasa. Mecanismo de acción: Es una combinación de dos drogas sulfapiridina y ácido 5-amino salicílico. Inhibe la migración de los PMNs, reduce la respuesta linfocitaria e inhibe la angiogénesis. Azatioprina Es un inmunosupresor y es otra opción en la terapia de la AR si otros agentes han fallado, si bien es igualmente efectiva que otros DMARs la toxicidad es mayor. Sería de más utilidad en presencia de manifestaciones extra-articulares graves de la AR. Efectos adversos Son manifestaciones adversas comunes la diarrea, náuseas y vómitos. Son graves pero más raras y obligan a suspender la droga la supresión de la médula ósea y la hepatitis.

Un problema es que se asocia con el desarrollo tardío de enfermedades linfoproliferativas luego de tratamientos prolongados.

Contraindicaciones Está contraindicado el uso de azatioprina en los sujetos portadores de déficit de la enzima de los eritrocitos tiopurinametil -transferasa. Mecanismo de acción: Es un análogo de las purinas que interfiere en la síntesis de DNA (adenosina y guanina) e inhibe la proliferación de linfocitos. Ciclosporina Este inmunomodulador es tan efectivo como la azatioprina. Se usa en AR y en el tratamiento de la nefritis lúpica. Se usa en dosis de 2,5 mg / kilo a 5 mg / kilo día. La ciclosporina A es un compuesto liofílico, y su absorción es incompleta. El problema mayor de la ciclosporina es que un número importante de enfermos, especialmente aquellos que utilizan AINEs simultáneamente, desarrollan algún grado significativo de disminución de la función renal e hipertensión que suele volver a lo normal al suspenderse la droga.

Es necesario un monitoreo estricto de la creatininemia y asegurar que se usen las dosis correctas por peso. Otro efecto adverso es el hirsutismo, no tolerable para muchas mujeres pese a que la artritis haya cedido con ciclosporina.

Mecanismo de acción: Es un inmunomodulador que bloquea selectivamente la síntesis y liberación de la IL-1 de los monocitos y de la IL-2 de los linfocitos T de ayuda.

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Antagonistas del factor de necrosis tumoral - alfa (TNF-a) Tienen un potente efecto antiinflamatorio en AR. Etanercept -Dosis: 25 mg por vía subcutánea dos veces por semana; cerca del 70 % de los enfermos mejoran a las 2 semanas en la extensión de la inflamación.

Esta mejoría aumenta en combinación con metotrexate.

Efectos adversos Una reacción tipo influenza y una reaccción local en el sitio de inyección. Infliximab -Dosis: 3 mg/ kilo dosis intravenosa cada 8 semanas; tiene un efecto clínico similar al del etanercept. Adalimumab Es antagonista del TNF-a completamente humanizado; se usa en dosis de 40 mg sc cada 14 días. Mecanismo de acción: El TNF es una citoquina inflamatoria potente en la AR que se expresa en cantidades aumentadas en el suero y en el líquido sinovial de los enfermos con AR. EL TNF promueve la liberación de otras procitoquinas inflamatorias, las interleuquinas IL-1, IL-6 e IL-8 y estimula la producción de proteasas. EL etanercept es una proteína compuesta de 2 cadenas idénticas de receptor-TNF-a recombinante humano fusionado con la porción Fc de la IgG1 humana; el etanercept se une al TNF soluble in vitro y lo inactiva. El infliximab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el TNF, al que se une con alta afinidad y especificidad y así neutraliza su actividad biológica.

Ciclofosfamida La ciclofosfamida es un agente alquilante derivado de la mostaza nitrogenada, se usa por vía oral o intravenosa. -Vida media en el plasma : 2 a 10 horas.

Es convertida a su metabolito activo por el hígado y así causa su efecto inmunosupresor y citotóxico y también la temida toxici -dad vesical.

Es una droga demostradamente efectiva en la AR grave con vasculitis, en el lupus eritematoso generalizado con glomérulone- fritis lúpica tipo IV (es la forma prolifera -tiva difusa) y en las vasculitis sistémicas. Dosis habituales : 50 mg oral a 150 mg oral (alrededor de 0,7 a 3 mg / kilo día) y en general en clínica se prefiere el uso IV ya que permite que las dosis totales acumulativas de ciclofosfamida sean menores y posiblemente que haya una menor toxicidad mediante dosis en bolos intermitentes de ciclofosfamida de 0,5 a 1 g IV por bolo (alrededor de 0,5 a 1 g metro cuadrado de área de superficie corporal) cada 4 a 6 semanas. Efectos adversos Los efectos adversos son frecuentes: neutropenia, supresión de la médula ósea; inmunosupresión con un riesgo aumentado de infecciones por gérmenes habituales y no habituales; supresión gonadal en mujeres (esterilidad, menopausia prematura) y en hombres; la cistitis hemorrágica que tiene un potencial de transformarse en cáncer vesical; y un aumento de la frecuencia de linfomas y de otras neoplasias hematólogicas a veces mucho tiempo después de haber discontinuado la droga.

ARTRITIS REUMATOIDE

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Mecanismo de acción: Mediante "cross-linking" de DNA conduce a muerte celular. Disminuye los linfocitos Ty B de la circulación. Otros antirreumáticos son la d-penicilamina, minociclina, clorambucil y otros. Otras terapias son la plasmaféresis que tiene un papel en las vasculitis, crioglobulinemias y en la hemorragia pulmonar del lupus eritematoso. El uso de gamaglobulinahiperinmune intravenosa que se indica en el Kawasaki, dermato y polimiositis, artritis reumatoíde juvenil y púrpura trombocitopénicaagentes biológicos y otros agentes terapéuticos de efecto no comprobado. Las drogas modificadoras antirreumáticas (DMARs) se asocian con una reducción de la morbilidad y mortalidad de los enfermos con AR. Se deben utilizar apenas se establece el diagnóstico y antes de que se presenten las erosiones de la enfermedad. Habitualmente se usan junto con los AINES y con dosis de prednisona entre 2,5 mg y 10 mg / día si es necesario. En la siguiente tabla hay una lista de algunos de los DMARs en uso actual. Los mecanismos de acción de la mayoría de los DMARs no son bien comprendidos. ENAM 8-B (10): Mujer de 32 años, con

diagnóstico de artritis REUMATOIDE. ¿Cuál de los siguientes hallazgos indica un buen pronóstico? A.- Elevación de la velocidad de sedimentación.

B.- Títulos elevados del factor reumatoidea.

C.- Títulos elevados de haptoglobina.

D.- Presencia de nódulos subcutáneos.

E.- Ausencia de erosiones en radiografía de

manos.

Rpta. E

ENAM 05-A ( 49): Durante la

gestación, la artritis REUMATOIDE

suele:

A. Afectar las rodillas

B. Empeorar

C. Mejorar

D. Producir manifestaciones renales

E. Producir nódulos

Rpta. C

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