PRE-EMPTIEVE EN INTRA-OPERATIEVE ANALGESIE TER PREVENTIE VAN POSTOPERATIEVE...

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Academiejaar 2010 - 2012

PRE-EMPTIEVE EN INTRA-OPERATIEVE ANALGESIE TER PREVENTIE VAN

POSTOPERATIEVE PIJN BIJ CHOLECYSTECTOMIE

Melissa VEREECKEN

Promotor: Prof. Dr. E. Mortier

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot

MASTER IN DE GENEESKUNDE

“De auteur(s) en de promotor geven de toelating deze scriptie voor consultatie beschikbaar te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit deze scriptie.” Datum Melissa Vereecken Prof. Dr. E. Mortier

i

Voorwoord Deze thesis werd geschreven in het kader van de masterproef 2010-2012, een onderdeel van de

opleiding geneeskunde aan de universiteit Gent. De vraagstelling in deze thesis handelt over de

werking van pre-emptieve en intra-peritoneale analgesie ter preventie van postoperatieve pijn bij

cholecystectomie. Laparoscopische cholecystectomie is een frequente ingreep die vaak wordt

uitgevoerd ter curatie van cholelithiasis. Postoperatieve pijn is een belangrijke complicatie, die

vaak de oorzaak is van een verlengde hospitalisatie. Vandaar dat adequate pijnstilling in de

postoperatieve setting zowel voor de patiënt als voor het ziekenhuis van groot belang is. De

vraagstelling is gegroeid vanuit het concept of er mogelijkheden bestaan die de transitie van acute

naar chronische pijn kunnen voorkomen. Dit werd nagekeken in de context van postoperatieve pijn.

Ook mogelijkheden ter preventie van acute en chronische postoperatieve pijn werden bekeken.

Ik heb gekozen voor het onderwerp pijn omdat deze klacht courant voorkomt. In elke discipline

komt is dit aanwezig. Het onderwerp pijn vind ik intrigerend en komt in onze opleiding maar

beknopt aan bod. Voor het schrijven van deze thesis was pijn een vaag begrip voor mij. Deze thesis

heeft mij nieuwe inzichten gegeven in dit onderwerp. Pijn blijft een complex fenomeen en er

blijven nog verschillende vragen onbeantwoord. Ik vond de vraagstelling van deze thesis echter één

van de belangrijke. Hoe pijn voorkomen kan worden, is een essentiële vraag bij chronische pijn.

Deze pijn kan immers niet altijd behandeld worden. Preventieve maatregelen treffen die ook

daadwerkelijk efficiënt zijn, zou in de toekomst veel leed kunnen voorkomen. Het was met andere

woorden een verrijkende ervaring om dieper in te gaan in de wereld van pijn.

Daarom wil ik graag mijn promotor Prof. Dr. E. Mortier, afgevaardigd bestuurder van het UZgent,

bedanken om me te begeleiden in dit interessante onderwerp. Steeds stond hij klaar om al mijn

vragen te beantwoorden. Bovendien heeft hij me begeleid in de overmaat aan informatie rond dit

onderwerp. Daarnaast wil ik zijn secretaresse mevr. M.-J. De Keyser bedanken voor het maken van

afspraken. Verder wil ik ook mijn commissaris Prof. Dr. W. Buylaert bedanken. Ook Prof. Dr. J.

Devulder en Dr. E. Crombez wil ik hier vermelden voor het mogen bijwonen van consultaties op de

pijnkliniek. Tot slot wil ik ook familie en collega-studenten bedanken en in het bijzonder mijn

vader en Frederick Dochy voor de nuttige tips en het nalezen van deze thesis.

Melissa Vereecken

ii

Inhoudsopgave

Voorwoord .......................................................................................................................................... i

Inhoudsopgave ....................................................................................................................................ii

Abstract .............................................................................................................................................. 1

1.1. Inleiding .............................................................................................................................. 1

1.2. Methodologie ..................................................................................................................... 1

1.3. Resultaten .......................................................................................................................... 1

1.4. Conclusie ............................................................................................................................ 2

Inleiding .............................................................................................................................................. 3

1. Definitie van pijn .................................................................................................................... 3

2. Definities in verband met pijn ................................................................................................ 3

3. Mechanisme ........................................................................................................................... 4

3.1. Acute en chronische pijn ................................................................................................ 4

3.2. Long-term potentiation .................................................................................................. 5

3.3. Perifere sensitisatie ........................................................................................................ 5

3.4. Centrale sensitisatie ....................................................................................................... 5

3.5. Emotionele en psychologische componenten van chronische pijn ............................... 6

4. Classificatie van pijn ............................................................................................................... 7

4.1. Indeling naar de duur van de pijn .................................................................................. 7

4.2. Indeling naar het onderliggend pathofysiologisch proces ............................................. 7

4.3. Indeling naar de oorsprong van de pijn. ........................................................................ 8

5. Postoperatieve pijn ................................................................................................................ 9

5.1. Definitie .......................................................................................................................... 9

5.2. Epidemiologie ................................................................................................................. 9

5.3. Mechanisme ................................................................................................................... 9

5.4. Risicofactoren ............................................................................................................... 10

5.5. Preventiemogelijkheden .............................................................................................. 11

6. Het concept van pre-emptieve analgesie ............................................................................ 11

6.1. Definitie ........................................................................................................................ 11

6.2. Doelstelling ................................................................................................................... 12

6.3. Medicatie ...................................................................................................................... 12

6.4. Huidige evolutie ........................................................................................................... 12

iii

7. Ernst van de pijn ................................................................................................................... 13

Methodologie ................................................................................................................................... 14

1. Onderzoeksvraag .................................................................................................................. 14

2. Methodologie ....................................................................................................................... 14

2.1. Bronnen ........................................................................................................................ 14

2.2. Sleutelwoorden ............................................................................................................ 14

2.3. Restricties ..................................................................................................................... 15

2.4. In- en exclusiecriteria ................................................................................................... 15

2.5. PICO .............................................................................................................................. 16

2.6. Kwaliteitscontrole van de artikelen ............................................................................. 16

2.7. Hiërarchie van evidentie .............................................................................................. 16

Resultaten ........................................................................................................................................ 18

1. Algemene karakteristieken van de geïncludeerde studies .................................................. 18

2. Cholecystectomie ................................................................................................................. 18

2.1. Primair eindpunt: postoperatieve pijn (VAS score) ...................................................... 18

2.2. Secundair eindpunt: postoperatief analgeticum gebruik ............................................ 25

2.3. Secundair eindpunt: bijwerkingen ............................................................................... 26

Discussie ........................................................................................................................................... 30

1. Definitie ................................................................................................................................ 30

1.1. Pre-emptief .................................................................................................................. 30

1.2. Pre-emptieve versus preventieve versus protectieve analgesie.................................. 30

2. Cholecystectomie en pijn ..................................................................................................... 31

2.1. Pijntypes ....................................................................................................................... 31

2.2. Multifactoriële oorzaken van pijn ................................................................................ 32

2.3. Psychologisch aspect .................................................................................................... 32

3. Werkingsmechanisme analgetica en anesthetica ................................................................ 33

3.1. NSAID/COX-2 inhibitoren ............................................................................................. 33

3.2. NMDA receptor antagonisten ...................................................................................... 33

3.3. Lokale wonde infiltratie................................................................................................ 33

3.4. Intra-peritoneale infiltratie .......................................................................................... 33

4. Bespreking resultaten .......................................................................................................... 34

4.1. Pre-emptieve analgesie ................................................................................................ 34

4.2. Intra-peritoneale infiltratie .......................................................................................... 39

5. Toekomst .............................................................................................................................. 41

iv

Conclusie .......................................................................................................................................... 44

Referentielijst ................................................................................................................................... 45

Bijlagen ................................................................................................................................................ I

1. Tabellen ................................................................................................................................... I

1.1. Tabel 1 ............................................................................................................................. I

1.2. Tabel 2 ............................................................................................................................. I

2. Toelatingen betreffende figuren ............................................................................................ II

2.1. Figuur 1 ........................................................................................................................... II

2.2. Figuur 2 .......................................................................................................................... III

2.3. Figuur 3 ........................................................................................................................... V

2.4. Figuur 4 ......................................................................................................................... VII

1

Abstract

1.1. Inleiding Ondanks dat laparoscopische cholecystectomie leidt tot minder pijn dan de open procedure, is het

geen pijnvrije operatie. De acute pijn na laparoscopische cholecystectomie is complex. Deze pijn is

verantwoordelijk voor een verhoogde morbiditeit en veroorzaakt een verlengde hospitalisatieduur.

Vandaar dat het belangrijk is om te zoeken naar goede postoperatieve pijnbestrijding. Hiervoor

bestaan er verschillende technieken. Het doel van deze thesis bestaat erin om het effect van pre-

emptieve en intra-operatieve analgesie te vergelijken. Bij pre-emptieve analgesie zal er specifiek

gezocht worden naar het effect van NSAID/COX-2 inhibitoren en lokale wonde infiltratie. De

resultaten worden preferentieel bekeken op lange termijn om het effect op chronische pijn te

evalueren. Als dit niet mogelijk is, zal het effect op korte termijn bekeken worden. De intensiteit

van acute pijn is immers een risicofactor voor het ontwikkelen van chronische pijn.

1.2. Methodologie Om het onderwerp te kunnen kaderen werd er eerst gezocht naar de pathofysiologie van acute en

chronische pijn. Daarna werden het mechanisme dat aan de basis ligt van de transitie van acute

naar chronische pijn en de verschillende preventiemogelijkheden bekeken. Tot slot werden pre-

emptieve en intra-operatieve analgesie bestudeerd. Hiervoor werden er RCT’s geïncludeerd. Er

werd zowel op ‘PubMed’ als op ‘ISI Web of Science’ gezocht. In totaal werden er 25 RCT’s

gevonden. Eén artikel werd geweerd omdat het niet dubbelblind was.

1.3. Resultaten Er waren 24 studies die aan de inclusiecriteria voldeden. Voor pre-emptieve analgesie werden

zowel NSAID/COX-2 inhibitoren als lokale wonde infiltratie besproken. Van de 8 studies met

NSAID/COX-2 inhibitoren hadden er 6 een positief resultaat voor de VAS pijn score. Het effect op

het postoperatief analgeticum gebruik was nog meer conform. Hier toonden 7 van de 8 studies een

daling van het gebruik van analgetica aan. Bij lokale wonde infiltratie waren de resultaten globaal

positief zowel voor de VAS pijnscore als voor het analgeticum gebruik. Er was slechts 1 studie met

een negatief resultaat. Dit resultaat was er wanneer de vergelijking werd gemaakt tussen pre-

incisionele toediening en deze na de verwijdering van de trocaar. Deze studie toonde echter een

positief resultaat wanneer het vergeleken werd met placebo. Voor intra-peritoneale infiltratie waren

de studies zeer heterogeen en zijn de resultaten controversieel. De meerderheid kan echter wel een

positief resultaat aantonen. Qua bijwerkingen blijken vooral lokale wonde infiltratie en intra-

peritoneale infiltratie zeer veilig te zijn. De NSAID’s en COX-2 inhibitoren hadden in de studies

geen ernstige bijwerkingen, maar omwille van de vele exclusiecriteria die in deze RCT’s toegepast

worden, kan dit zeker niet geëxtrapoleerd worden naar de algemene populatie.

2

1.4. Conclusie Bij de NSAID/COX-2 inhibitoren kan er geconcludeerd worden dat er verder onderzoek

noodzakelijk is om het positief effect te bevestigen. Het huidige positieve effect is echter gunstiger

dan dat van 10 jaar geleden. In verschillende studies wordt er aangeraden om een multimodale

analgesie te gebruiken in plaats van monotherapie met NSAID’s. Wat betreft de COX-2 inhibitoren

moeten de theoretische voordelen ten opzichte van de NSAID’s uitgezet worden tegenover de

verhoogde kosten en het risico op cardiovasculaire complicaties. Bij pre-emptieve lokale wonde

infiltratie met een anestheticum is er evidentie voorhanden dat deze behandeling effectief is om

postoperatieve pijn te verminderen. Bovendien is deze methode veilig. Ten slotte is ook het effect

van de intra-peritoneale infiltratie op de VAS pijnscore positief. Er is minder effect op het

postoperatief analgeticum gebruik. Het effect op de pijn is echter kortdurend. Verder onderzoek zal

nodig zijn om te bepalen of er ook een effect is op chronische pijn. Deze techniek blijkt echter

veilig te zijn en kan een voordeel hebben wanneer een dagopname gepland wordt, omwille van het

directe effect op pijnverlichting. Tot slot kan er gesteld worden dat het effect van een multimodale

aanpak toekomstperspectieven kent. De bovenstaande technieken worden immers al vaak

gecombineerd toegepast tijdens laparoscopische cholecystectomie.

3

Inleiding

1. Definitie van pijn De ‘International Association for the Study of Pain’ (IASP) stelt volgende definitie van pijn

voorop: “Pijn is een onaangename sensorische en emotionele ervaring die in verband wordt

gebracht met bestaande of dreigende weefselbeschadiging of die wordt beschreven in termen van

weefselbeschadiging. Pijn ervaren kan echter zonder duidelijke oorzaak”.(1, 2)

De pijnsystemen vormen een specifieke submodaliteit van het somatosensorieel systeem.(3) Zoals

bij andere sensorische systemen is de perceptie van pijn afhankelijk van gespecialiseerde neuronen

met specifieke receptoren, namelijk de nociceptoren. Deze neuronen detecteren de pijnlijke

stimulus en geven het signaal door naar het centrale zenuwstelsel.(4) Pijn en nociceptie zijn geen

synoniemen. De term nociceptie beschrijft enkel het antwoord op traumatische of schadelijke

stimuli. Derhalve is nociceptie het waarnemen van weefselbeschadiging. Vandaar dat alle

nociceptie pijn produceert, maar dat niet alle pijn afkomstig is van nociceptie. Veel patiënten

ervaren pijn zonder de aanwezigheid van een schadelijke stimulus.(4)

2. Definities in verband met pijn Hieronder worden enkele termen gedefinieerd die essentieel zijn in deze scriptie.(5)

Allodynie betekent dat een normaal niet-

pijnlijke stimulus toch pijn veroorzaakt (zie

ook Figuur 1 ‘Pijn sensitisatie’).(5, 6)

Analgesie is de afwezigheid van pijn

ondanks een stimulatie door een stimulus

die normaal gezien pijnlijk of schadelijk

is.(5)

Hyperalgesie is een overdreven pijnrespons

op stimuli die normaal slechts een mineure

pijn veroorzaken. Het reflecteert een

verhoogde pijnsensatie bij een stimulus die

hoger is dan de normale drempel. Huidige

evidentie suggereert dat hyperalgesie het

gevolg is van een afwijking van het nociceptieve systeem, samengaand met perifere en/of centrale

sensitisatie (cfr.infra) (zie ook Figuur 1 ‘Pijn sensitisatie’).(5, 6)

Hyperesthesie is een verhoogde sensitiviteit voor een stimulus. Het refereert naar cutane

sensibiliteit. Deze term wordt gebruikt om aan te geven dat er zowel een verlaagde drempel is voor

Figuur 1 Pijn sensitisatie

In deze grafiek wordt de pijnintensiteit uitgezet tegenover de stimulus intensiteit. Bij de normale pijn respons wordt er pijn door de patiënt pas waargenomen wanneer een bepaalde pijndrempel overschreden wordt. Een traumatische verwonding kan de normale curve laten opschuiven naar links. Hierbij veroorzaken normaal pijnloze stimuli een pijnrespons (allodynie) of is de pijnrespons op normaal mineure pijnstimuli overdreven. (hyperalgesie) Schadelijke stimuli kunnen dus het antwoord van het centraal zenuwstelsel sensitiseren op volgende stimuli, die in de toekomst zullen plaatsvinden.

Bron: Gottschalk et al.(6)

4

om het even welke stimulus en dat er een verhoogde respons is op normale stimuli. Dit in

tegenstelling tot allodynie waar het gaat over pijn na een stimulus die normaal niet pijnlijk is.

Hyperesthesia includeert zowel allodynie en hyperalgesie.(5)

De pijndrempel is de minste ervaring van pijn die een individu kan herkennen. Het reflecteert met

andere woorden de discriminatie tussen schadelijke en niet-schadelijke prikkels. Het is gevoelig

voor de identificatie van sensorische veranderingen in neuropathische situaties (zie ook Figuur 1

‘Pijn sensitisatie’).(5, 6)

Het pijntolerantielevel is het hoogste niveau van pijn dat een individu kan verdragen. Dit wordt

beïnvloed door motivatie en cultuur. (7)

3. Mechanisme

3.1. Acute en chronische pijn

De fysiologie van acute pijn kan men samenvatten als een pathway met een duidelijk begin- en

eindpunt. Een schadelijke stimulus veroorzaakt een transductie en activatie van een nociceptor.

Daarna volgt transmissie van het pijnlijk signaal naar het ruggenmerg en vervolgens gebeurt er

modulatie. Tenslotte is er perceptie van de pijn ter hoogte van de cortex. Bij acute pijn stopt de

transductie en transmissie wanneer er geen schadelijke stimulus meer aanwezig is. Dusdanig heeft

de fysiologie van acute pijn een biologische functie die het lichaam beschermt tegen schadelijke

stimuli.(8)

Bij chronische pijn worden

dezelfde pathways, moleculen,

synapsen en zenuwen gebruikt,

maar ze functioneren op een

andere wijze. Chronische pijn is

eerder een cyclus met een

onduidelijk begin- en eindpunt.

Perifere en centrale sensitisatie

zijn één van de mechanismen

waardoor acute pijn evolueert

naar een chronische cyclus.(8)

Een ander mechanisme is long-

term potentiation (LTP). LTP is

een vorm van centrale sensitisatie.

Meer waarschijnlijk is centrale sensitisatie een vorm van LTP. Dit wordt beschouwd als een

cellulair en synaptisch model voor het geheugen alsook voor het aanleren van gedrag.(9) Figuur 2

Figuur 2 Fysiologie van acute en chronische pijn

Bij acute pijn is er een duidelijk begin- en eindpunt. De transductie en transmissie stoppen wanneer er geen schadelijke stimulus meer aanwezig is.

Bij chronische pijn is de fyiologie eerder een cyclus met een onduidelijk begin- en eindpunt. Perifere en centrale sensitisatie zijn één van de mechanismen waardoor acute pijn evolueert naar chronische pijn.

Bron: Meyr et al.(8)

5

‘Fysiologie van acute en chronische pijn’ (8) toont het verschil in fysiologie tussen acute en

chronische pijn.

3.2. Long-term potentiation

LTP treedt op wanneer kortstondige hoogfrequente series van elektrische stimuli gestuurd worden

naar het centrale zenuwstelsel. Deze resulteren in een verhoogde efficiëntie van de transmissie in

synapsen in de hippocampus. Simultane activatie van meerdere receptoren is vereist voor de

inductie van spinale LTP. De tijdsduur van spinale LTP hangt enerzijds af van het karakter en de

intensiteit van de perifere pijnlijke geconditioneerde stimulus en anderzijds van de activiteitsgraad

in de dalende controlebanen van de hersenstam. In normale fysiologische omstandigheden is er een

dalende inhiberende baan die het effect van LTP voorkomt.(9)

3.3. Perifere sensitisatie

Perifere sensitisatie is het proces waarbij de transmissie van een pijnlijk signaal het ruggenmerg

dysproportioneel of in afwezigheid van een schadelijke stimulus bereikt.

Een gevolg van weefselbeschadiging is een gelokaliseerde, perifere inflammatie met inflammatoire

cytokines. Deze kunnen de nociceptoren via 2 wegen beïnvloeden. Cytokines kunnen de

nociceptoren activeren, waardoor er een transductie optreedt die niet het gevolg is van een

schadelijke stimulus. Daarnaast kunnen de inflammatoire mediatoren de fysiologie van de

nociceptoren veranderen door het verlagen van hun excitatiedrempel. Hierdoor is er minder

schadelijke stimulatie nodig voor transductie en transmissie. Dit proces noemt men primaire

hyperalgesie. Bovendien zorgt perifere inflammatie voor het recruteren van een groter aantal

gevoelige nociceptoren. Lokale inflammatie primet met andere woorden de receptoren.(8, 10)

Onder hyperalgetische priming verstaat men het mechanisme van neuronale plasticiteit in primaire

afferente nociceptieve zenuwvezels waardoor een acute inflammatoire verwonding kan leiden tot

langdurende hypersensitiviteit van de nociceptoren. De ε isoform van proteine kinase C (PKC) in

deze nociceptoren speelt een belangrijke rol in het fenomeen ‘hyperalgetische priming’. Normaliter

(unprimed) wordt mechanische hyperalgesie geïnduceerd door prostaglandine E2 (PGE2). PGE2

bindt op een prostaglandine E2 receptor en activeert proteine kinase A (PKA). Dit veroorzaakt

acute pijn. In de geprimede status leidt de binding tot activatie van PKC- ε wat aanleiding geeft tot

geamplificeerde en verlengde chronische hyperalgesie.(11)

3.4. Centrale sensitisatie

Bij centrale sensitisatie wordt het evenwicht tussen excitatie en inhibitie verstoord ten voordele van

excitatie. Centrale sensitisatie is een vorm van synaptische plasticiteit in het ruggenmerg die de

pijnsignalisatie amplificeert.(10) Twee elektrofysiologische kenmerken van centrale sensitisatie

zijn ten eerste wind-up van de actiepotentiaalfrequentie en ten tweede LTP (cfr. supra).(12)

6

Wind-up wordt beschouwd als een systeem dat verantwoordelijk is voor de amplificatie van een

nociceptief signaal afkomstig uit de perifere nociceptoren. Aan de hand van een moleculaire

pathway zal de productie van actiepotentialen vergemakkelijkt worden en zal dit leiden tot wind-

up.(13) Het volledige moleculaire concept van wind-up zal verder niet besproken worden.

Ter hoogte van de centrale synaps in de dorsale hoorn van het ruggenmerg wordt centrale

sensitisatie geïnduceerd. Perifere excitatoire signalen resulteren in de loslating van neuropeptide

transmitters (bv. glutamaat en substance P). Repetitieve vrijstelling van deze peptides kan

magnesiumionen verplaatsen en kan leiden tot een stijging van intracellulaire calciumconcentratie.

Magnesiumionen blokkeren normaliter de N-methyl-D-aspartaat (NMDA) receptoren. Door hun

verplaatsing worden deze receptoren gedeblokkeerd en geactiveerd. Een status van centrale wind-

up wordt verworven door de intracellulaire calciumconcentratie.(8, 10, 14)

Wanneer de schadelijke stimulus of de perifere sensitisatie onderhouden wordt, kan centrale

sensitisatie voor een onbepaalde duur actief blijven. De NMDA-receptor weerspiegelt de drijvende

kracht van centrale sensitisatie en dit kan farmacologisch geblokkeerd worden (cfr. infra). Andere

interventies gericht op de excitatoire receptoren kunnen de wind-up fase voorkomen.(8, 10, 14)

Samengevat geeft dit het volgende mechanisme. Perifere sensitisatie veroorzaakt een lokale

primaire hyperalgesie die pijn en sensitisatie veroorzaakt ter hoogte van het gebied van

beschadiging. Centrale sensitisatie veroorzaakt een secundaire hyperalgesie waarbij de pijn en

inflammatie voorbijgaat aan het lokale beschadigde gebied. Centrale sensitisatie veroorzaakt ook

de sensatie van allodynie.(8, 10, 14)

3.5. Emotionele en psychologische componenten van chronische pijn

Niet alle mensen met inflammatoire verwondingen ontwikkelen chronische pijn. Er spelen nog

andere factoren mee in de transitie van acute naar chronische pijn. De activiteit van de dalende

inhiberende systemen kan mogelijks gemoduleerd worden door alertheid, aandacht, stress,

depressie en angst. Deze ongunstige psychologische toestanden kunnen de drempel om LTP te

induceren in pijnpathways verlagen. Gedragstherapieën en cognitieve therapieën die gebruikt

worden om patiënten met chronische pijn te behandelen, hebben waarschijnlijk een invloed op de

synaptische functies in de hersenen.(9) Angst, vrees en depressie kunnen een merker zijn van

globale processen in het centraal zenuwstelsel die ofwel de dalende banen moduleren ofwel zorgen

voor verhoogde levels van microgliale activatie bij verwonding. Daardoor verhoogt het zowel de

pijnduur als de probabiliteit dat nieuwe verwondingen chronische pijn zullen veroorzaken.(14) Dit

wordt verder niet besproken.

7

4. Classificatie van pijn Een duidelijke kijk op pijn kan verkregen worden door pijn onder te verdelen in verschillende

klassen. Dit kan aan de hand van de duur (acute vs. chronische pijn), de pathofysiologie

(nociceptieve, neuropathische of psychogene pijn), de oorsprong (postoperatieve pijn,…) of de

lokalisatie van pijn (bv lumbago,…). Dit laatste zal verder niet besproken worden.

4.1. Indeling naar de duur van de pijn

Acute pijn is van korte duur en is te wijten aan nociceptie. Dit kan een verwonding, een

ziekteproces of een abnormale functie van een spier of viscera zijn. Nociceptieve pijn is

noodzakelijk om weefselbeschadiging te detecteren, te lokaliseren en te beperken. Daarom kan

acute pijn beschouwd worden als een waarschuwingssignaal (cfr. supra). De meeste vormen van

acute pijn zijn zelflimiterend en zullen verdwijnen binnen enkele dagen of weken met een adequate

behandeling. Wanneer de pijn echter niet overgaat door een abnormale genezing of door een

inadequate behandeling, dan wordt de pijn chronisch.(4)

Bij chronische pijn heeft de pijn in se zijn functie verloren.(2) Chronische pijn kan te wijten zijn

aan nociceptie, maar hier spelen psychologische en gedragsfactoren ook een belangrijke rol (cfr.

supra en infra).

4.2. Indeling naar het onderliggend pathofysiologisch proces

Aan de hand van de pathofysiologie kan men pijn classificeren in 4 categorieën namelijk

nociceptieve, inflammatoire, neuropathische en psychogene pijn.

Vooreerst wordt nociceptieve pijn besproken. Dit ontstaat door stimulatie van een nociceptor. De

pijn die men voelt, wordt veroorzaakt door de activatie van perifere sensorische neuronen. Dit

gebeurt door een intens mechanisch, chemisch of thermisch schadelijke stimulus. Deze pijn wordt

onderverdeeld in somatische en viscerale pijn.(10)

Somatische pijn kan verder ingedeeld worden in oppervlakkige en diepe pijn. Oppervlakkige pijn

wordt veroorzaakt door een schadelijke stimulus ter hoogte van de huid, subcutane weefsels of

muceuze weefsels. Het is een goed gelokaliseerde pijn en wordt omschreven als een scherpe,

stekende, kloppende of brandende sensatie. Diepe somatische pijn is afkomstig uit spieren, pezen,

gewrichten of botten. In tegenstelling tot oppervlakkige pijn is het een doffe pijn, die minder goed

gelokaliseerd is.(4)

Bij laparoscopische cholecystectomie wordt de somatische pijn gedefinieerd als oppervlakkige pijn

op de buikwand die scherp afgelijnd is. Deze component wordt veroorzaakt door schade aan het

diafragma en aan het peritoneum. Het wordt door de patiënt waargenomen bij de insteekplaats van

de trocaars.(15)

8

Viscerale pijn refereert naar pijn die afkomstig is van een verwonding aan de interne organen of

aan ondersteunende weefsels. Dit kan bijvoorbeeld afkomstig zijn van de pariëtale pleura, het

pericard of het peritoneum.(4)

Bij laparoscopische cholecystectomie is viscerale pijn een diepe, doffe en moeilijk te lokaliseren

pijn in het abdomen.(15) De pijnintensiteit wordt beïnvloed door hoesten.(16)Viscerale pijn is

gerelateerd aan irritatie van het diafragma door koolzuur en door viscerale manipulatie tijdens de

operatie. (4)

Ten tweede wordt inflammatoire pijn besproken. Deze is een verhoogde pijnsensitiviteit die het

gevolg is van weefselbeschadiging en inflammatie. De loslating van inflammatoire mediatoren leidt

tot een verlaging van de pijndrempel van zenuwen die het ontstoken weefsel innerveren. Door de

verhoogde excitabiliteit van neuronen in het centrale zenuwstelsel is inflammatoire pijn ook

geassocieerd met een overdreven respons op normale sensorische stimuli. Dit fenomeen kan langer

duren dan de weefselbeschadiging. De veranderingen zijn echter reversibel en de normale

sensitiviteit wordt uiteindelijk hersteld. Deze pijn ligt aan de basis van acute postoperatieve pijn tot

de wonde genezen is (cfr. infra).(10)

Ten derde is er neuropathische pijn. Deze wordt veroorzaakt door veranderingen in het

zenuwstelsel. Deze zorgen ervoor dat de pijn blijft bestaan ondanks de verwonding reeds genezen

is. Meestal is er een primair letsel of dysfunctie van de perifere zenuwen of het centrale

zenuwstelsel zelf. Bij deze pijn is er een combinatie van sensorisch verlies samen met een

paradoxale hypersensitiviteit. Zenuwbeschadiging is het beginpunt van veranderingen in het

centrale zenuwstelsel. Deze zorgen ervoor dat de hersenen een abnormale functie uitvoeren zoals

spontane pijn, dysesthesie en hypersensitiviteit. (10)

Ten slotte is psychogene pijn een label voor alle soorten pijn die het best uitgelegd kan worden aan

de hand van psychologische problemen. Vaak vertonen patiënten met chronische pijn een graad

van psychologische stoornissen. Patiënten kunnen angstig of depressief zijn als gevolg van pijn,

maar angst en/ of depressie kunnen een bijdrage leveren aan het ontstaan van pijn. De psyche

beïnvloedt pijn en vice versa.(17)

4.3. Indeling naar de oorsprong van de pijn.

Zoals eerder vermeld kan pijn ook ingedeeld worden naargelang de oorsprong, zoals kankerpijn of

postoperatieve pijn. Aangezien deze thesis de rol van pre-emptieve analgesie zal pogen in te

schatten, wordt postoperatieve pijn hier breder omkaderd.

9

5. Postoperatieve pijn

5.1. Definitie

In tegenstelling tot pijn is er geen uniforme definitie voor chronisch postchirurgische pijn (CPSP).

Macrae et al. stellen volgende definitie voor. ‘Het is pijn die zich ontwikkelt na een chirurgische

ingreep. Deze pijn duurt minimum 2 maanden. Daarnaast zijn andere oorzaken voor de pijn

uitgesloten. De mogelijkheid dat de pijn een continuüm is van een vooraf bestaand probleem moet

onderzocht worden en indien mogelijk ook uitgesloten’.(18)

5.2. Epidemiologie

Chronisch postchirurgische pijn komt voor bij allerlei operaties, zoals lidmaatamputaties,

thoracotomie, mastectomie, liesbreukoperatie en cholecystectomie. De incidentie is zeer

verschillend, respectievelijk 30- 80%, meer dan 50%, 50%, 0- 37%, 3-56%(19) of volgens Macrae

50-85%, 5-65%, 20-50%, 5-35%, 5-50%.(20) Deze cijfers zijn schattingen en er is een grote

variatie naargelang het artikel waaruit de cijfers gehaald worden. Desalniettemin geeft de

prevalentie een goed beeld van de impact van het probleem.(20)

5.3. Mechanisme

Wat moeilijk begrepen wordt door pijnartsen, is dat elke CPSP eerst acuut is geweest. Dit betekent

dat aan de ontwikkeling van CPSP een transitioneel proces verbonden is. Er is echter geen simpel

continuüm van acute naar chronische pijn die correleert met de duur of intensiteit van een perifere

verwonding.

Zoals reeds eerder vermeld, kan pijn veroorzaakt worden door verschillende pathofysiologische

processen. De psychologische pijn wordt hier buiten beschouwing gelaten. Inflammatoire pijn ligt

aan de basis van acute postoperatieve pijn. In een subgroep van patiënten kan een continue,

inflammatoire respons leiden tot chronische pijn. De zenuwbeschadiging tijdens de operatie

veroorzaakt een neuropathische component die zich onmiddellijk ontwikkelt en die blijft bestaan

ondanks de afwezigheid van een perifere schadelijke stimulus. Schade aan zenuwen is

waarschijnlijk een noodzakelijke voorwaarde voor de ontwikkeling van CPSP. Het voorgaande is

mogelijk door neuronale plasticiteit. Beschadiging aan het perifere zenuwstelsel kan persisterende

maladaptieve plasticiteit produceren.(10)

Hieronder wordt het mechanisme aan de hand van figuur 3 ‘Mechanismen verantwoordelijk voor

chronische postoperatieve pijn’ uitgelegd door middel van 8 stappen.(10) Wanneer een axon

doorgesneden wordt ‘1’, zal het distale uiteinde degenereren en omgeven worden met

inflammatoire cellen. Deze actie zorgt voor het vrijlaten van pijnproducerende signaalmolecules

zoals TNF- α die ervoor zorgen dat de pijnsignalisatie verhoogd wordt. Vervolgens wordt door de

perifere zenuwbeschadiging een neuroma gevormd in het gebied van de verwonding. ’2’

Vervolgens is dit neuroma een bron van ectopische spontane excitabiliteit in sensorische vezels.

10

Deze ectopisch pacemakeractiviteit draagt bij tot spontane pijn, verhoogt de pijnsensitiviteit en

produceert tactiele allodynie. Veranderingen in genexpressie in het dorsale ganglion veranderen de

excitabiliteit, de antwoordmogelijkheid, de transmissie en de overleving van sensorische neuronen.

‘3’ Ook de dorsale hoorn wordt dus een gebied van veranderde activiteit en genexpressie. Dit zorgt

voor het ontstaan van centrale sensitisatie, een verlies aan inhibitorische interneuronen alsook

microgliale activatie. Dit heeft een amplificatie van het sensorisch signaal als gevolg. ‘4’ Ook

dalende banen van de hersenstam moduleren de transmissie in het ruggenmerg. ‘5’ Vervolgens

dragen het limbisch systeem en de hypothalamus bij tot een veranderd gemoed, gedrag en

autonome reflexen. ‘6’ Uiteindelijk wordt pijnsensatie gegenereerd in de cortex. ‘7’ Daarnaast

speelt er nog een factor van genomische predispositie van een patiënt voor chronische pijn mee. ‘8’

Ten slotte beïnvloeden deze genen eveneens de reactie op behandeling.(10, 20)

Samenvattend kan men concluderen dat chirurgische zenuwbeschadiging leidt tot neuronale

plasticiteit en centrale sensitisatie wat aan de oorsprong ligt van chronische pijn.(20) Aangezien

niet iedereen chronische pijn ontwikkelt zullen bepaalde risicofactoren een rol spelen in het

ontstaan.

5.4. Risicofactoren

Aangezien de etiologie van chronische pijn zijn wortels vindt in een biopsychosociaal model, zijn

fysische, psychologische en sociale factoren ook betrokken bij de ontwikkeling van CPSP. Men

Figuur 3 Mechanismen verantwoordelijk voor chronische postoperatieve pijn.

De zenuw wordt beschadigd tijdens chirurgie. 1 Macrofagen infiltreren in de beschadigde zone en produceren prostaglandines. Dit zorgt voor het pijnsignaal. 2 Er ontstaat dorsale genexpressie in het dorsale ganglion die de excitabiliteit, het antwoord, de transmissie en het overleven van sensibele zenuwen verandert. 3 Dit vindt ook plaats in de dorsale hoorn. 4 De dalende banen vanuit de hersenstam moduleren de transmissie in het ruggenmerg. 5 Het limbisch systeem en de hypothalamus dragen bij tot een veranderd gedrag en veranderde autonome reflexen. 6 De sensatie van pijn wordt gegenereerd in de cortex. Dit wordt beïnvloed door vorige ervaringen, cultuur en verwachtingen. 7 Tenslotte zijn er bepaalde genen die een patiënt predisponeren voor het ontwikkelen van chronische pijn en het effect van de ingestelde therapie. 8

Bron: Kehlet et al.(10)

11

kan de risicofactoren onderverdelen in biomedische en patiëntgerelateerde factoren. Tot de

biomedische factoren worden preoperatieve pijn, ernstige acute postoperatieve pijn, methodes van

anesthesie, chirurgische benaderingen en radio- of chemotherapie gerekend. Demografische,

psychosociale en genetische factoren behoren tot de patiënt gerelateerde factoren. Onder

psychosociale factoren verstaat men preoperatieve angst, sociale ondersteuning, depressie,

catastrofering, psychologische kwetsbaarheid, stress en late werkhervatting.(1, 10, 20-24)

5.5. Preventiemogelijkheden

Chronische pijn na chirurgie is meestal van neuropathische etiologie, waardoor het moeilijk

behandelbaar is. Preventie is daarom van groot belang.(20)

Aangezien chirurgie op zichzelf een risicofactor is, moet men alles in het werk stellen om het

aantal operaties terug te dringen. Dit kan door het vroegtijdig screenen, bv. bij borstcarcinomen,

waardoor er minder invasieve ingrepen nodig zijn. Soms is het ook beter een afwachtende houding

aan te nemen bij asymptomatische aandoeningen zoals bij een asymptomatische liesbreuk.

Niettemin zijn chirurgische ingrepen soms levensnoodzakelijk en kunnen ze niet vermeden

worden.(20) Daarom is men genoodzaakt om die chirurgische techniek te gebruiken die de minste

aanleiding geeft tot chronische pijn. Minimaal invasieve technieken bieden hier een mogelijkheid.

Op die manier wordt grote zenuwbeschadiging vermeden.(10, 23) Aangezien er evidentie bestaat

dat ernstige postoperatieve pijn geassocieerd is met een hoge incidentie van CPSP, moet goede

perioperatieve analgesie gestart worden.(20) Of pre-emptieve en intra-operatieve analgesia een

klinische betekenis kunnen leveren in het voorkomen van chronische postchirurgische pijn wordt

verder in het hoofdstuk discussie besproken (cfr. infra).

Andere strategieën zijn: educatie, patiëntbewaking, management van psychosociale factoren en

functionele rehabilitatie.(22) Deze worden verder niet besproken omdat ze hier niet van toepassing

zijn.

6. Het concept van pre-emptieve analgesie Het concept van pre-emptieve analgesie werd voor het eerst geïntroduceerd door Crile in 1913. Op

basis van klinische observaties bedacht men de hypothese dat het preoperatief toedienen van

analgesie postoperatieve pijn zou kunnen verminderen.(25, 26) Deze hypothese werd verder

uitgediept door Wall en Woolf. Zij onderzochten of het voorkomen van nociceptieve stimuli die het

ruggenmerg bereiken, een effect heeft op postoperatieve pijn.(25) De efficiëntie van dit concept

wordt in deze scriptie toegelicht aan de hand van cholecystectomie.

6.1. Definitie

Pre-emptieve analgesie wordt gedefinieerd als een anti-nociceptieve behandeling. Deze

behandeling moet de veranderingen in centrale processing van de afferente input voorkomen,

aangezien deze input postoperatieve pijn amplificeert.(25, 27) Dit is echter niet de enige definitie.

12

Er zijn er ongeveer 3 in omloop, die gebruikt worden als basis voor klinische studies. Ten eerste

wordt pre-emptieve analgesie gedefinieerd als een behandeling die start voor chirurgie. Dit is de

eenvoudigste benadering. De tweede omvat enkel de chirurgische periode. Deze heeft als doel om

de instelling van centrale sensitisatie te voorkomen die veroorzaakt wordt door de incisionele

verwonding. De derde definitie omvat de periode van chirurgie en de initiële postoperatieve

periode. Hierbij wordt de instelling van centrale sensitisatie voorkomen, die veroorzaakt wordt

door zowel incisionele als inflammatoire verwondingen. De definitie wordt verder besproken in de

discussie.(26)

6.2. Doelstelling

Er wordt verwacht van de pijnbehandeling met pre-emptieve analgesie dat deze in staat zou zijn om

onmiddellijke postoperatieve pijn te reduceren alsook om de ontwikkeling van chronische pijn te

voorkomen.(25) Door het volledig blokkeren van alle pijnsignalen afkomstig van de chirurgische

wonde zou het mogelijk zijn om de sensitisatie van het nociceptieve systeem te voorkomen. Dit

betekent dat de nociceptieve stimuli geblokkeerd moeten worden vanaf de incisie tot de heling van

de wonde. Met andere woorden betekent dit zowel pre-, intra- als postoperatief. Hier wordt reeds

duidelijk dat de timing en de duur van de analgesie een belangrijke impact op de efficiëntie zullen

hebben.(25)

6.3. Medicatie

Verschillende interventies kunnen gebruikt worden als pre-emptieve analgesie. De medicatie kan

niet-steroidale anti-inflammatoire drugs (NSAID)/ cyclo-oxygenase-2 (COX-2) inhibitoren,

intraveneuze opioïden of NMDA receptor antagonisten zijn. Overigens zijn ook de

toedieningsmogelijkheden verschillend. Epidurale, caudale en spinale regimes of perifere lokale

anesthetica behoren tot de mogelijkheden.(25, 27) Verder is men ook aan het experimenteren met

anti-epileptica en corticoïden.(28, 29) Intraveneuze opioïden worden hier verder niet besproken

aangezien men het erover eens is dat dit niet leidt tot vermindering van postoperatieve pijn.(27, 30)

Ook de behandeling met anti-epileptica en corticoïden worden hier niet besproken. Aangezien dit

eerder te beschouwen is als protectieve analgesie en niet pre-emptieve.(31)

6.4. Huidige evolutie

Aan de hand van cholecystectomie zal hier nagegaan worden wat de huidige stand van zaken is

betreffende de efficiëntie van pre-emptieve analgesie en intra-peritoneale infiltratie. Er is immers

een risico op chronische postoperatieve pijn van 10-40% (al naargelang de bron). In een studie van

Bisgaard et al. werd het aantal patiënten dat 1 jaar postoperatief nog pijn had, geschat op 5%.(32)

De operaties worden tegenwoordig meestal laparoscopisch uitgevoerd. Dit heeft verschillende

voordelen in vergelijking met de conventionele open procedure. De voordelen zijn dat er betere

cosmetische resultaten geboekt wordt, de hersteltijd sneller is, het ziekenhuisverblijf korter is, er

minder complicaties zijn en er minder pijn is. Toch is het geen pijnloze operatie en blijft

13

postoperatieve pijn een belangrijk probleem. Het is de frequentste klacht en de belangrijkste

oorzaak van uitstel van ziekenhuisontslag bij cholecystectomie.(15, 16, 33-37)

7. Ernst van de pijn Alvorens men pijn kan behandelen, is het noodzakelijk de ernst ervan te meten. Hiervoor kan men

gebruik maken van verschillende maatstaven. De Visual Analog Scale (VAS), Faces Pain Scales

(FPS), Verbal Rating Scale (VRS), een pijndagboek of de schaal van McGill worden besproken.

Ten eerste bestaat er de Visual Analog Scale. Bij deze systematiek wordt aan de patiënt gevraagd

om de intensiteit van zijn pijn te visualiseren op een schaal van 0 tot 10, waarbij 0 ‘geen pijn’ is en

10 ‘ondraaglijke pijn’.(38)

Een tweede mogelijkheid is de Faces Pain Schaal. Dit wordt voornamelijk in de pediatrie gebruikt.

Aan de hand van gezichtsuitdrukkingen geeft men een cijfer betreffende de geschatte ernst van

pijn.(2)

Ten derde bestaat er de Verbale Rating Score (VRS). Bij de VRS wordt het pijngevoel omgezet

naar woorden zoals geen, milde, matige, ernstige of zeer ernstige pijn. Volgens Ohnhaus et al. geeft

de VRS een hogere score dan wat verkregen wordt via de VAS pijnscore. Dit laatste systeem

beantwoordt meer aan wat een patiënt echt ervaart. Toch wordt het VRS systeem vaak gebruikt in

RCT’s.(38)

Ten vierde bestaat er een pijndagboek. Dit pijndagboek bevat het aantal uren per etmaal dat de

patiënt in bed moet liggen omwille van onhoudbare pijn, hoeveel en welke medicatie hij gebruikt,

zijn Activities of Daily Living (ADL) niveau. Dit is handig om de pijn te beoordelen op lange

termijn, zonder dat het antwoord beïnvloed wordt door de intensiteit van de pijn op het moment

van de consultatie.(2)

Tot slot bestaat ook de McGill Vragenlijst. Deze McGill pijnvragenlijst is een checklist van

woorden die symptomen beschrijven. Door het analyseren van scores in verschillende sensorische

en affectieve dimensies kan men de kwaliteit identificeren.(39)

14

Methodologie

1. Onderzoeksvraag Na het opzoeken van achtergrondinformatie omtrent de evolutie van acute naar chronische pijn,

werd het accent gelegd op postchirurgische pijn. Naar aanleiding van de relatief hoge prevalentie

van chronische postchirurgische pijn, ontstond de vraag naar preventie. Daarvoor werden de

risicofactoren bekeken en de mogelijkheden om te interveniëren (cfr. supra). De onderzoeksvraag

betreft de werking van pre-emptieve en intra-operatieve analgesie. Meer bepaald: “Kan pre-

emptieve of intra-operatieve analgesie chronische postchirurgische pijn voorkomen?” Deze vraag

voldoet aan de FINER criteria.

2. Methodologie Achtereenvolgens worden bronnen, sleutelwoorden, restricties, in- en exclusiefactoren, ‘Patient

Intervention Controle Outcome’ (PICO), kwaliteitscontrole en hiërarchie van evidentie besproken.

2.1. Bronnen

Verschillende databases zoals ‘PubMed’ en ‘ISI’ werden geraadpleegd. Voornamelijk ‘ISI Web of

Knowledge’ werd gebruikt. Er werd ook gezocht in bibliotheken, o.a.’Cochrane Library’ en

‘Access Medicine’. Op de Cochrane Library werden er geen relevante artikelen gevonden. Op

‘Access Medicine’ daarentegen werd algemene achtergrondinformatie gevonden over acute en

chronische pijn en over bijwerkingen van medicatie. Bij het vinden van relevante artikelen, reviews

en meta-analyses werden de referentielijsten gecontroleerd op mogelijke essentiële informatie.

2.2. Sleutelwoorden

Omdat er een groot aanbod aan informatie bestaat, werd er specifiek per onderwerp gezocht. Deze

onderwerpen zijn acute en chronische pijn, chronische postchirurgische pijn, pre-emptieve

analgesie en intra-peritoneale infiltratie.

Vooreerst was het belangrijk om te beschikken over enige achtergrondinformatie om het onderwerp

te kunnen kaderen in de context. Daarom werden acute en chronische pijn en hun mechanismen als

eerste aangepakt. Er werd begonnen met zoektermen als ‘mechanism’ en ‘pathophysiology’ in

combinatie met ofwel ‘transition from acute to chronic pain’, ‘pain chronification’ of ‘evolution to

chronic pain’. Naarmate het inzicht in het onderwerp groeide, werden termen als ‘peripheral

sensitisation’, ‘central sensitisation’, ‘wind-up’ en ‘pain cycle’ toegevoegd.

Vervolgens werd het onderwerp vernauwd naar chronische postchirurgische pijn. Er werd specifiek

gezocht naar artikelen met als titel ‘chronic post*surgical pain’. Daarna werden er zoektermen

gebruikt als ‘transition from acute to chronic post*surgical pain’, ‘chronic post*surgical pain’ of

‘chronic post*operative pain’ in combinatie met ‘epidemiology’, ‘mechanism’, ‘risk factors’of

‘prevention’.

15

Ten slotte werd er een antwoord gezocht op de onderzoeksvraag. Ook hier is achtergrondinformatie

over pre-emptieve analgesie essentieel. Daarvoor werd de term ‘pre*emptive analgesia’ ingevoerd.

Later werd er gezocht naar cholecystectomie en pre-emptieve analgesie. Hiervoor werden volgende

zoektermen gebruikt. ‘Randomized Controlled Trial’ (RCT), ‘cholecystectomy’ werden in

combinatie met ‘pre*emptive analgesia’, ‘NSAID’, ‘COX-2 specific inhibitor’, ‘NMDA receptor

antagonist’, ‘local infiltration’ of ‘local instillation’ gebruikt. Verder werden ook de termen

‘pre*incisional’ en ‘post*incisional’ als zoektermen ingevoerd. Ten slotte werd er ook op de laatste

topic gezocht, namelijk intra-peritoneale infiltratie. De zoektermen hiervoor waren:

‘cholecystectomy’ en ‘intra*peritoneal infiltration’.

2.3. Restricties

Mogelijke beperkingen die kunnen opgelegd worden, zijn taal, beschikbaarheid, jaar van publicatie

en publicatietype. Uiteraard zorgt dit voor een selectie van bepaalde artikelen, waardoor de kans

bestaat dat artikelen met een goede inhoud kunnen ontbreken. Desalniettemin is het onmogelijk om

geen restricties op te leggen.

Er werd gekozen om Engelstalige, beschikbare en recente artikelen te selecteren. Met beschikbaar

wordt online of aanwezig in de biomedische bibliotheek te Gent bedoeld. Wanneer het echter gaat

om een relevant artikel dat niet gemist kan worden, wordt het aangekocht bij de Universiteit Gent.

Onder recente artikelen worden artikelen van de afgelopen 10 jaar verstaan. Als publicatietype

worden reviews gebruikt voor het vergaren van achtergrondinformatie. Echter voor het

beantwoorden van de onderzoeksvraag worden RCT’s en meta-analyses geselecteerd. Wegens de

vele voordelen van RCT’s wordt er geprefereerd om deze te gebruiken voor het beantwoorden van

de onderzoeksvraag.

2.4. In- en exclusiecriteria

Een goede grondgedachte voor het in- en uitsluiten van studies is noodzakelijk bij het maken van

deze scriptie. Deze criteria zijn de periode waarin studies gepubliceerd zijn, de populatie die

geaccepteerd is voor de studie, de belanghebbende ziekte of conditie, de interventie die bestudeerd

wordt, het al dan niet noodzakelijk zijn van een dubbelblinde studie, de aanvaardbare

controlegroepen, de verwachte primaire uitkomst, het maximale aantal ‘loss of follow-up’ dat

aanvaardbaar is en de minimaal aanvaardbare lengte van follow-up.(40) Wat de PICO (Patiënt,

Interventie, Controlegroep, Outcome) zou moeten inhouden wordt besproken in 2.5 (cfr. infra).

Om een klinisch relevant scriptie te schrijven, is het essentieel om up-to-date te zijn. Daarom

worden artikelen pre-2000 geweerd. De populatie moet volwassenen zijn, dierenexperimenten

worden buiten beschouwing gelaten. Bovendien is de populatiegrootte van de studie belangrijk

voor de power. Daarom wordt er voorzichtig omgesprongen met studies die een te kleine subset

van de populatie bespreken. Aangezien een dubbelblinde studie een performanter resultaat geeft,

16

moeten de studies dubbelblind zijn. De onderzoeksvraag betreft chronische post-chirurgische pijn,

meer bepaald na laparoscopische cholecystectomie. Om dit te onderzoeken is een follow-up van

minimum 2 maanden noodzakelijk. De meeste studies bekijken echter de acute postchirurgische

pijn. Aangezien dit bij sommige operaties een risicofactor is voor het ontwikkelen van chronische

pijn, wordt dit ook goedgekeurd. Ten slotte moet er ook rekening gehouden worden met de drop-

outs.

2.5. PICO

PICO bevat de essentiële dingen die bekeken moeten worden vooraleer verschillende RCT’s

vergeleken kunnen worden. In de RCT’s moet het gaan om patiënten die een operatie ondergaan,

meer bepaald een cholecystectomie. Deze patiënten moeten voorheen gezond geweest zijn. De

interventie is het toedienen van pre-emptieve analgesie of intra-peritoneale infiltratie. De controle

groep zijn mensen die geen pre-emptieve analgesie krijgen, maar wel dezelfde blokkade met

anesthetica op het einde van de chirurgie als de patiëntengroep met pre-emptieve analgesie. De

vergelijking met placebo wordt getolereerd, maar voorzichtige conclusies dienen hieruit genomen

te worden.

2.6. Kwaliteitscontrole van de artikelen

Om de kwaliteit van de artikelen na te gaan, moeten de impact factor, de bias en confounding, de

betrouwbaarheid en de interne en externe validiteit gecontroleerd worden. Enkel de impact factor

zal hier besproken worden.

De impact factor geeft aan hoeveel keer een tijdschrift citeert naar artikelen die gepubliceerd

worden in het desbetreffende tijdschrift per jaar. Een hoge impact factor betekent veel citaties en

dit is gerelateerd aan een grote betrouwbaarheid. Zo hebben ‘The Lancet’ en ‘The New England

Journal of Medicine’ een hoge impact factor, respectievelijk 30.8 en 47. Toch zijn tijdschriften met

een lage impact factor niet onbelangrijk. Wanneer een tijdschrift zich beperkt tot een bepaalde

specialisatie, zal dit tijdschrift nooit een groot aantal citaties kunnen halen. Bijgevolg is het

belangrijk om per vakgebied te kijken naar de top 10 van tijdschriften, die van betekenis zijn in de

anesthesie (zie tabel 1 ‘Top 10 Impact Factors’ in bijlage).(40, 41) Desalniettemin komen niet alle

artikelen uit tijdschriften die in deze top 10 staan. Toch moet ik rekening houden met de impact

factor van die tijdschriften. Daarom worden ze in kaart gebracht in tabel 2 (zie tabel 2 ‘Impact

Factors van de overige tijdschriften’ in bijlage).(41)

2.7. Hiërarchie van evidentie

Bij evidence-based medicine is er een niveau van bewijsvoering om de gevonden

wetenschappelijke literatuur te graderen. Er wordt aan een bepaald onderzoek meer bewijskracht

toegekend wanneer de design en uitvoering van het onderzoek ervoor zorgen dat er geen

systematische bias van de uitkomst kan zijn.(42) In de ideale situatie bestaat er over het onderwerp

17

een review van de verschillende RCT’s. Wanneer dit niet zo is, dan moet er gezocht worden naar

primaire onderzoeken. De grootste bewijskracht wordt geleverd door de RCT. Daarna volgen de

niet-gerandomiseerde klinische studies met een goede design, zoals cohorteonderzoeken,

patiëntcontroleonderzoek en dergelijke.(42) Deze volgorde van bewijskracht wordt uitgedrukt

volgens een ABCD-schaal. De tabel 3 ‘Indeling van methodologische kwaliteit van individuele

studies’ (42) toont aan dat er bij deze schaal een onderscheid gemaakt wordt tussen interventie,

diagnostische accuratesse-onderzoek en schade/bijwerkingen, etiologie en prognose. In deze tabel

is enkel de eerste kolom ‘interventie’ van belang voor deze thesis (zie tabel 3 vrij naar Offringa et

al.).(42)

Tabel 3 Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies.

Interventie Diagnostisch accuratesse onderzoek Schade/bijwerkingen*, etiologie, prognose

A1 Systematische review van tenminste twee onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken.

A2 Gerandomiseerd dubbelblind vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit en met een voldoende omvang aan patiënten en controles.

Onderzoek ten opzichte van een referentietest (een gouden standaard’) met tevoren gedefinieerde afkapwaarden en onafhankelijke beoordeling van de resultaten van test en gouden standaard. Dit betreffende een voldoende grote serie van opeenvolgende patiënten die allen de index- en referentietest hebben gehad

Prospectief cohorte onderzoek van voldoende omvang en follow-up, waarbij adequaat gecontroleerd is voor ‘confounding’ en selectieve follow-up voldoende is uitgesloten.

B Vergelijkend onderzoek, maar niet met alle kenmerken zoals genoemd bij A2. Hieronder valt ook patiënt-controle onderzoek en cohorte onderzoek.

Onderzoek ten opzichte van een referentietest. Er wordt echter niet voldaan aan alle kenmerken die onder A2 genoemd zijn.

Prospectief cohorte onderzoek. Er wordt niet aan alle kenmerken zoals genoemd onder A2 voldaan. Hiertoe behoren ook retrospectief cohorte onderzoek of patiënt-controle onderzoek.

C Onderzoek van niet-vergelijkende aard.

D Mening van deskundigen.

* Deze classificatie is alleen van toepassing in situaties waarin om ethische of andere redenen gecontroleerde trials niet mogelijk zijn. Zijn die wel mogelijk dan geldt de classificatie voor interventies. Bron: vrij naar Offringa et al. (42)

Op basis van de resultaten van de studies zullen er conclusies genomen worden. Tabel 4 ‘Niveau

van bewijskracht van de conclusie op basis van het aan de conclusie ten grondslag liggend bewijs’

(42) toont aan dat de conclusies van een verschillend niveau zijn afhankelijk van het type studie

waarop ze gebaseerd zijn (zie tabel 4, vrij naar Offringa et al.).(42)

Tabel 4 Niveau van bewijskracht van de conclusie op basis van het aan de conclusie ten grondslag liggend bewijs.

Niveau Conclusie gebaseerd op

1 Onderzoek van niveau A1 of ten minste twee onderzoeken van niveau A2, onafhankelijk van elkaar uitgevoerd

2 Één onderzoek van niveau A2 of ten minste twee onderzoeken van niveau B, onafhankelijk van elkaar uitgevoerd

3 Één onderzoek van niveau B of C

4 Mening van deskundigen

Bron: vrij naar Offringa et al.(42)

18

Resultaten

1. Algemene karakteristieken van de geïncludeerde studies De initiële zoekopdracht over pre-emptieve analgesie levert enorm veel resultaten op. Daarom

wordt er besloten om enkel studies te bekijken met betrekking tot cholecystectomie. Bovendien

wordt er een restrictie gezet op de verschillende mogelijkheden van pre-emptieve analgesie. Enkel

NSAID’s/COX-2 inhibitoren, NMDA receptor antagonisten en lokale wonde infiltratie worden

onderzocht. Aangezien lokale wonde infiltratie vaak samen gegeven wordt met intra-peritoneale

infiltratie, wordt dit ook bekeken.

Alle geïncludeerde studies zijn RCT’s. Al deze studies voldoen aan het A2 criterium behalve 1

studie.(43) Deze indeling is gebaseerd op de methodologische kwaliteit van een studie (zie tabel 3

‘Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies’). Hieruit volgt dat de conclusies

die gebaseerd zijn op deze studies, ten minste een bewijskracht niveau 2 zullen hebben (zie tabel 4

‘Niveau van bewijskracht van de conclusie op basis van het aan de conclusie ten grondslag liggend

bewijs’). De RCT’s zijn gepubliceerd tussen 2000 en 2011 en zijn geschreven in het Engels. De

studiepopulaties variëren tussen 33 en 263. De meeste studies selecteerden patiënten met een

American Society of Anesthesiology status I of II. De exclusiecriteria zijn in de meeste studies

acute en open cholecystectomie. Wanneer de studies NSAID’s/COX-2 inhibitoren gebruiken zijn er

meer exclusiefactoren. Dit heeft reeds een invloed op de bekomen resultaten.

De meest gerapporteerde uitkomsten zijn de VAS pijnscores, het analgeticum gebruik en mogelijke

bijwerkingen. Het primaire eindpunt is de VAS pijnscore omwille van de onderzoeksvraag. Als

secundaire eindpunten worden het analgeticum gebruik en bijwerkingen beschouwd omdat het

analgetica gebruik dicht aansluit bij de postoperatieve pijn. Omdat naast postoperatieve pijn de

bijwerkingen van de medicatie belangrijk zijn voor het postoperatieve herstel van de patiënt,

worden deze ook bekeken.

Ten slotte werd er gekeken naar de impactfactors. Deze zijn zeer laag. Van sommige tijdschriften

werd er zelfs geen impact factor gevonden (zie tabel 1 ‘Top 10 Impact Factors’ en 2 ‘Impact

Factors van de overige tijdschriften’ in bijlage).

2. Cholecystectomie

2.1. Primair eindpunt: postoperatieve pijn (VAS score)

De VAS pijnscores worden op verschillende tijdstippen gemeten in de studies, zoals na 4u, 6u en

12u postoperatief. Deze individuele tijstippen zijn niet van belang. De globale VAS pijnscore

tussen de verschillende studies zal vergeleken worden, wanneer dit mogelijk is. Om het effect te

bestuderen op chronische pijn zou er een follow-up van minimum 2 maanden moeten zijn. Dit is

19

echter zelden van toepassing. Daarom wordt het effect op acute postoperatieve pijn onderzocht. De

intensiteit van acute pijn is immers een mogelijke risicofactor voor de ontwikkeling van chronische

pijn.(20, 32)

2.1.1. NSAID/COX-2 inhibitor

Het pre-emptief effect van de NSAID’s en COX-2 inhibitoren werd onderzocht in 8 studies. Voor

een gedetailleerd overzicht van deze studies, wordt er verwezen naar tabel 5 ‘Resultaten van RCT’s

betreffende NSAID/COX-2 inhibitor bij cholecystectomie’. Van deze 8 rapporteerden er 6 een

gunstig resultaat voor preoperatieve analgesie (niveau 1 van bewijskracht).

Er is slechts 1 voorbeeld van een studie die opgebouwd werd vanuit de basis pre- versus

postoperatieve toediening (cfr. infra). Boccara et al. wilden aantonen dat de behandeling met

ketoprofen voor chirurgie effectiever was dan dezelfde behandeling op het einde van de chirurgie.

De conclusie van deze studie was dat de postoperatieve pijnintensiteit (VAS) lager was in de

preoperatieve studiegroep.(44) De 5 andere studies vergelijken het preoperatief toedienen van een

NSAID/ COX-2 specifieke inhibitor met placebo. Het effect op de VAS pijnscore was significant

beter met de NSAID/ COX-2 specifieke inhibitor.(45-49)

Aangezien postoperatieve pijn bij beweging een rol speelt in de snelheid van revalidatie is het

belangrijk dat dit ook bekeken wordt. Twee studies namen dit als een aparte parameter in hun

studie op. Papadima et al. bekeken zowel het effect op de VAS pijnscore in rust als bij beweging.

Beide scores waren significant lager met parecoxib en lornoxicam in vergelijking met placebo.(48)

Ook Yeh et al. bekeken dit en kwamen tot hetzelfde resultaat.(49) Bij Gan et al. werd het verschil

in normale activiteitsgraad bekeken, wat in direct verband staat met bewegingspijn. Ook dit was

significant beter in de behandelde groep.(47)

In tegenstelling tot deze gunstige resultaten waren er ook 2 studies met een negatief resultaat. Puura

et al. vonden geen statistisch significant verschil tussen de groepen wat betreft de postoperatieve

pijnintensiteit.(50) Ook bij Akaraviputh et al. verschilden de pijnscores op geen enkel tijdspunt

tussen de 2 groepen.(51) Deze 2 studies onderzochten slechts 70 patiënten, wat behalve de studie

van Papadima et al. het minste is van de 8 studies. De power van deze studies kan te laag zijn om

een effect aan te tonen. Bovendien is de dosis bij Akaraviputh de laagste van al de RCT’s. De kans

bestaat dat de dosis te laag was om een effect aan te tonen.(51)

20

Tabel 5 Resultaten van RCT’s betreffende NSAID/COX-2 inhibitor bij cholecystectomie

Referentie Ref. Nr.

Publ.

jaar

Aantal in

controle/

behandeling

Dosis

(mg)

Tijdstip Effect: VAS* Effect:

Analg.

gebruik*

Conclusie van de auteurs

Joshi et al. (45) 2004 129/134 40 Preop + +

Preoperatief parecoxib is opioïdsparend.

Boccara et al.

(44) 2005 24/24/24/

26

100

2000

Preop

Postop

+ - Preoperatief ketoprofen verbetert postoperatieve analgesie.

Sandhu et al.

(46) 2011 59/60 120 Preop + + Pre-emptief etoricoxib reduceert postoperatieve pijn.

Gan et al. (47) 2004 129/134 40 30-45min Preop

+ + Preoperatieve parecoxib en postoperatieve valdecoxib zijn een waardige hulp in de behandeling van pijn en verbetert de patiënten hun resultaten.

Papadima et al.

(48) 2007 26/25/25 40

8

30 min Preop

+ + Parecoxib en lornoxicam zijn qua analgetisch effect gelijk en beiden zijn efficiënter dan placebo voor de management van pijn.

Akaraviputh et al.

(51) 2009 30/40 20 20

30 min Preop en 12u erna

- + Perioperatieve toediening van parecoxib heeft geen significant effect op de postoperatieve pijn verlichting, maar een preoperatieve infusie van 20 mg kan de postoperatieve opioïd consumptie reduceren.

Puura et al. (50) 2006 17/23/24 120 1u30 min Preop

- + Etoricoxib is geschikt als premedicatie voor LC omdat het de nood aan postoperatieve opioïden reduceert.

Yeh et al. (49) 2004 22/20/21/

20

40

40

30min. Voor incisie

DM+T&T/ DM&T:+(2,4u)

DM&DM+T:+(1u)

+ voor DM, DM+T

Pre-emptieve behandeling met dextromethorphan, niet tenoxicam, zorgt voor significante analgesie.

Legende: Ref. Nr.= referentienummer; Publ. jaar= publicatiejaar; Analg. gebruik= analgeticum gebruik; Preop=

preoperatief; Postop= postoperatief; DM= dextromethorphan; T= tenoxicam

2.1.2. NMDA receptor antagonist

Van de NMDA receptor antagonisten werd een goed resultaat verwacht omwille van hun

werkingsmechanisme. Anno 2000 werd er gerapporteerd dat ketamine de meest significante

voordelen had.(26) Op dit moment kan er geconcludeerd worden dat ketamine en

dextromethorphan een potentieel antihyperalgetisch hebben, maar dat het klinisch nut gelimiteerd

wordt door slechts matige effecten of door significante bijwerkingen.(31) Er werden slechts 2

21

studies gevonden die dateren uit 2001 en 2004.(49, 52) Deze studies combineren de toediening van

een NMDA receptor antagonist met een NSAID/COX-2 specifieke inhibitor of met lokale

infiltratie met ropivacaine. Bovendien werden er geen recentere studies gevonden. Daardoor kan

geconcludeerd worden dat het pad van de NMDA receptor antagonisten niet meer geëxploreerd

wordt.

2.1.3. Lokale wonde infiltratie

Een andere methode voor het pre-emptief toedienen van analgesie is de lokale wonde infiltratie.

Over deze topic werden er 5 studies gevonden. Voor de uitgebreide analyse van deze studies wordt

er verwezen naar tabel 6 ‘Resultaten van RCT’s betreffende lokale wonde infiltratie bij

cholecystectomie’. Van deze 5 studies werd Hasaniya et al. geweerd omdat deze RCT niet

dubbelblind is.(43) Er zijn 2 studies die pre- en post-incisionele lokale infiltratie vergelijken.

Cantore et al. noteerden een statistisch significant verschil, gunstig voor de pre-incisionele

groep.(53) Hiertegenover vond Uzunköy et al. geen verschil tussen de toediening voor en na

chirurgie. Er was wel een positief effect wanneer het vergeleken werd met placebo.(54) De overige

studies die de pre-incisionele infiltratie van een anestheticum met placebo vergeleken, gaven ook

allemaal een positief resultaat ondanks de verschillende dosissen die werden gebruikt (niveau 1 van

bewijskracht).(37, 43, 52, 54)

Naast verschillende dosissen werden er in de studies diverse medicaties gebruikt. Zo kan men

gebruik maken van ropivacaine, bupivacaine of levobupivacaine. Papagiannopoulou et al.

vergelijken ropivacaine met levobupivacaine en kwamen tot de conclusie dat levobupivacaine

effectiever is om postoperatieve pijn te reduceren. Zij berekenden echter geen gemiddelde VAS

pijnscore, waardoor deze studie minder betrouwbaar is.(37) Tot slot wordt opgemerkt dat deze

methode in recente studies vaak gecombineerd wordt met intra-peritoneale infiltratie.(16, 34, 55-

58)

22

Tabel 6 Resultaten van RCT’s betreffende lokale wonde infiltratie bij cholecystectomie

Referentie Ref. Nr.

Publ.

jaar

Aantal in

controle/

behandeling

Dosis

(mg of %)

Tijdstip Effect: VAS*

Effect:

Analg.

gebruik*


Papaziogas et al. (52) 2001 18/17/18 1mg/kg

10 mg/ml

Voor incisie

+ voor K+R, R in vgl met P

+ voor K+R,R in vgl met P

Pre-incisionele behandeling met IV ketamine en lokale infiltratie met ropivacaine vermindert postoperatieve pijn.

Cantore et al. (53) 2008 25/25 124 mg (7)

339 mg (post)

Pre- & post incisie

+ voor pre

+ voor pre

Pre-incisionele lokale infiltratie met levobupivacaine vermindert pijn en analgeticum gebruik.

Uzunköy et al. (54) 2001 15/15/15 0.25% Pre-& post incisie

+(vlg P)

-(pre en post)

+ (vlg P)

-(pre en post)

De injectie van bupivacaine in de trocaars reduceert postoperatieve pijn, maar er is geen verschil tussen preoperatief en postoperatief.

Hasaniya et al. (43) 2001 41/43 0.5% Voor incisie en trocar insertie

+ + Infiltratie van lokale anesthesie in de trocar sites reduceert postoperatieve pijn en vermindert medicatie gebruik.

Papagiannopoulou et al.

(37) 2003 18/20/19 1%

0.5%

Voor huid

incisie

+ op 4u

+ voor L op 24u

+ voor L Lokale infiltratie met levobupivacaine is effectiever dan ropivacaine in het reduceren van postoperatieve pijn.

Legende: Ref. Nr.= referentienummer; Publ. jaar= publicatiejaar; Analg. gebruik= analgeticum gebruik; K=

ketamine; R= ropivacaine; P= placebo; Pre= pre-incisioneel; Post= post-incisioneel; L= levobupivacaine

2.1.4. Intra-peritoneale infiltratie

Lokale wonde infiltratie wordt vaak samen gegeven met intra-peritoneale infiltratie. Ondanks het

feit dat dit geen pre-emptieve methode is, wordt dit toch besproken.

De studies omtrent intra-peritoneale infiltratie waren zeer heterogeen, zowel qua anestheticum,

dosis en tijdstip. De details van deze studies kunnen teruggevonden worden in tabel 7 ‘Resultaten

van RCT’s betreffende intra-peritoneale infiltratie bij cholecystectomie’. Wat echter wel consistent

is, is het feit dat de RCT’s allemaal een lokaal anestheticum met placebo vergelijken. Als lokale

anesthetica werden ropivacaine, bupivacaine en levobupivacaine gebruikt. De dosissen varieerden

tussen 0.25% en 0.75% of tussen 2 en 7.5mg/ml. Daarnaast was er ook een verschil tussen de

tijdstippen waarop het anestheticum toegediend werd.

Bij Labaille et al. werd de dosis ropivacaine 2 keer toegediend.(15) Ook bij Papadima et al. kregen

de patiënten 2 maal levobupivacaine, nl. onmiddellijk voor de extubatie en op 8u postoperatief.(16)

Dit werd ook toegepast bij Gupta et al. Er was echter 1 verschil. Dit verschil situeert zich in de

23

autonomie van de patiënt. Deze kon zelf kiezen op basis van de intensiteit van de postoperatieve

pijn of hij nood had aan een extra injectie.(58)

Er is 1 studie van Maestroni et al. die ropivacaine toediende voor het creëren van het

pneumoperitoneum. Er was enkel een positief resultaat op T0 (op tijdstip 0u) en T2 (op tijdstip 2u

postoperatief). Ze berekenden geen gemiddelde VAS pijnscore.(36) Bij 3 andere studies werd

ropivacaine gegeven nadat het pneumoperitoneum gecreëerd was. Kim et al. behaalden een positief

resultaat tot 24u postoperatief.(35) Ook Labaille et al. vonden een lagere VAS pijnscore in de

behandelde groep.(15) Daarentegen vonden Hilvering et al. geen verschil in VAS pijnscores tussen

de 2 groepen.(56)

Verder waren er 4 studies die het anestheticum op het einde van de chirurgie gaven. Ze bekwamen

controversiële resultaten. Memedov et al. concludeerden dat ropivacaine effectief was voor het

voorkomen van pijn gedurende de eerste 24u.(59) Ook Ng et al. bekwamen een positief resultaat.

Dit was echter enkel het geval wanneer de VAS pijnscore gemeten werd tijdens inspiratie. In rust

was er geen significant verschil.(57) Elfberg et al. vonden daarentegen geen vermindering van

postoperatieve pijn.(60)

Ahmed et al. hadden 4 studiegroepen. De eerste groep kreeg geen specifieke behandeling (groep

A), de tweede kreeg 0.9% NaCl (groep B), de derde bupivacaine (groep C) en de laatste lignocaine

(groep D). In hun resultaten werd een onderscheid gemaakt tussen abdominale en schouderpijn.

Wat betreft abdominale pijn was er een significant verschil tussen groep A en B op alle tijdstippen,

behalve op 24u. Verder had groep D significant minder abdominale pijn dan groep C. Daarentegen

was er geen verschil in schouderpijn tussen groepen A en B, behalve op 24u. Groepen C en D

waren statistisch significant in vergelijking met groep A, maar het toedienen van bupivacaine (C)

was niet verschillend van placebo (B).(55)

Daarnaast zijn er nog 3 studies die werken met herhaalde infiltratie. Papadima et al. dienden zowel

voor, onmiddellijk na, als 8u na chirurgie het anestheticum toe.(16) Dit regime zorgde voor een

reductie van postoperatieve pijn op alle tijstippen tot 24u nadien. Ook Labaille et al. gaven zowel

een infiltratie na het creëren van het pneumoperitoneum, als op het einde van de chirurgie. Zij

hadden een lagere viscerale pijnscore zowel tijdens rust, hoesten als beweging. De pariëtale

pijnscore was gelijkaardig tussen de 3 groepen.(15) Tot slot gaven Gupta et al. intermittente

injecties postoperatief. De patiënt kon hiervoor kiezen afhankelijk van de pijnintensiteit. Er werd

een statistisch significant verschil gevonden in pijnintensiteit gedurende de eerste 4 uur bij diepe

pijn en pijn tijdens hoesten, maar niet voor incisionele of schouderpijn.(58)

Tenslotte waren er 4 studies die een combinatie van de verschillende mogelijkheden gebruikten, nl.

pre-incisionele en intra-peritoneale infiltratie. Drie van de vier studies vonden een positief effect op

24

de VAS pijnscore (niveau 1 van bewijskracht). Enkel Hilvering et al. vonden geen verschil in VAS

pijnscores tussen de 2 groepen.(33-35, 56)

Tabel 7 Resultaten van RCT’s betreffende intra-peritoneale infiltratie bij cholecystectomie

Referentie Ref. Nr.

Publ.

jaar

Aantal in

controle/

behandeling

Dosis

Tijdstip Effect: VAS*

Effect:

Analg.

gebruik*


Louizos et al.

(34) 2005 25/25/26/

28

20 ml (0.25%)

Pre-incisie

&einde

- (enkel combinatie is +)

+ (alles in vgl met placebo)

De combinatie van pre-incisionele infiltratie met intra-peritoneale instillatie is gunstig.

Pappas-Gogos et al.

(33) 2008 20/20/20/

20/20/20

7.5 mg/ml

Begin & einde

+ + Pre-incisionele lokale infiltratie plus intra-peritoneale infusie met ropivacaine op het begin in combinatie met NaCl infusie op het einde vermindert pijn.

Elfberg et al.

(60) 2000 32/33 2 mg/k

Einde - - Intra-peritoneale bupivacaine reduceert pijn niet significant.

Ahmed et al.

(55) 2008 50/50/50/

50

0.25%

Einde + * Intra-peritoneale irrigatie met ofwel placebo, bupivacaine of lignocaine kan viscerale abdominale pijn verminderen. (lignocaine: best)

Kim et al. (35) 2010 20/20 2mg/kg in 100ml

Na pneumo-peritoneum

+ tot 24u + t.e.m. 48u

Intra-peritoneale instillatie van ropivacaine bij het begin van LC gecombineerd met placebo infusie is een effectieve methode om pijn te reduceren.

Hilvering et al.

(56) 2011 39/39 0.125% (100ml)

Voor huidincisie, na pneumo-peritoneum

- - Gecombineerde subcutane en intra-peritoneale toediening van levobupivacaine had geen invloed op postoperatieve pijn bij LC.

Memedov et al.

(59) 2010 15/15/15 150 mg R

16 mg L

Einde + + Zowel lornoxicam en ropivacaine zijn effectief voor het voorkomen van pijn gedurende de eerste 24u na LC.

Papadima et al.

(16) 2009 35/36 12 ml 0.5%

Voor incisie en op einde en 8u na

+ + 2 aparte dosissen van intra-peritoneaal toegediende levobupivacaine vermindert postoperatieve pijn en de nood voor opioïden in vergelijking met placebo.

Maestroni et al.

(36) 2002 30/30 5mg/kg

Voor pneumo-peritoneum

+ op T0,T2

- Het toedienen van ropivacaine voor het pneumoperitoneum is een waardige pre-emptieve

25

analgesie.

Labaille et al.

(15) 2002 12/14/11 100 mg

300 mg

Na pneumo-peritoneum en op het einde

+ + De intra-peritoneale toediening van ropivacaine voor en na chirurgie vermindert postoperatieve pijn.

Gupta et al. (58) 2002 17/16 0.5% 20 ml

Op het einde en na chirurgie

+ - Acute postoperatieve pijn kan verminderd worden door het gebruik van intermittente injecties met ropivacaine in het galblaasbed.

Ng et al. (57) 2004 22/21 20 ml

2.5mg/ml

Op het einde intraperitoneael en wonde infiltratie

+ (bij inspiratie)

- (in rust)

- Intra-peritoneale toediening van levobupivacaine met adrenaline staat gelijk met matige analgesie.

Ref. Nr.= referentienummer; Publ. jaar= publicatiejaar; Analg. gebruik= analgeticum gebruik; Vgl= vergelijking; LC=

laparoscopische cholecystectomie; T0= op tijdstip 0= direct na chirurgie; T2= 2u postoperatief; R= ropivacaine, L=

levobupivacaine,*= vergelijkingen tussen groep A-C, A-D, B-C en B-D significant (waarbij A: geen specifieke

behandeling, groep B: 0.9% NaCl, groep C : bupivacaine en groep D: lignocaine)

2.2. Secundair eindpunt: postoperatief analgeticum gebruik

2.2.1. NSAID/COX-2 inhibitor

Betreffende het analgeticum gebruik is er in het algemeen een positief effect van NSAID/ COX-2

inhibitor. (zie tabel 5 ‘Resultaten van RCT’s betreffende NSAID/COX-2 inhibitor bij

cholecystectomie’) Na de operatie is er dus een minder gebruik van analgetica (niveau 1 van

bewijskracht). Enkel Boccara et al. toonden een negatief resultaat. Dit is echter de enige studie die

ketoprofen gebruikt als preoperatief analgeticum.(44)

Bij Joshi et al. was het gebruik van fentanyl significant verschillend tussen de placebo en de

parecoxib groep gedurende de volledige periode van follow-up, nl. 5 dagen.(45) Ook volgens

Sandhu et al. is het postoperatief gebruik van orale analgetica minder in de etoricoxib groep.(46)

Zowel het aantal patiënten die postoperatief nood hadden aan analgetica, als de gemiddelde dosis

gebruikte analgetica was lager in de parecoxib en lornoxicam groep bij Papadima et al. Onderling

werd er geen verschil genoteerd.(48) De andere studies die parecoxib gebruikten waren Gan et al.

en Akaraviputh et al. die ook een positief resultaat rapporteerden gedurende de eerste 4u en de

eerste 24u respectievelijk.(47, 51) Yeh et al. bekeken het effect van zowel een NMDA receptor

antagonist al dan niet gecombineerd met een NSAID.(49) De groep waarbij men beide medicaties

kreeg, scoorde beter qua meperidine gebruik. Een andere studie die gebruik maakte van 2 methodes

was Puura et al. Men gebruikte etoricoxib al dan niet met paracetamol en op het einde van de

operatie infiltreerde men de 4 incisies met bupivacaine. Deze methode heeft een significant

fentanyl sparend effect gedurende de eerste 2 tot 20 uur postoperatief. Paracetamol heeft echter

geen bijkomend gunstig effect.(50)

26

2.2.2. NMDA receptor antagonist

Beide studies tonen een significante verbetering in het postoperatief analgetica gebruik. Net zoals

bij het primaire eindpunt, effect op VAS pijnscore, kan ook hier geen conclusie getrokken worden.

Er zijn immers te weinig recente studies.


De resultaten betreffende het postoperatief gebruik van analgetica zijn in grote mate

overeenkomstig met de resultaten voor de VAS pijnscore. Dit betekent dat er allemaal positieve

studies gevonden zijn, behalve 1. Het pre-emptief toedienen van lokale wonde infiltratie zorgt dus

voor een minder analgetica gebruik postoperatief in vergelijking met het toedienen van placebo

(niveau 1 van bewijskracht).(37, 43, 52-54)


De resultaten van intra-peritoneale infiltratie met betrekking tot het postoperatief analgeticum

gebruik liggen in dezelfde trend als het resultaat van de VAS pijnscore. Vijf van de 12 studies

tonen een negatief resultaat.(36, 56-58, 60) Bij 2 van deze 5 studies is er ook een negatief resultaat

betreffende de VAS pijnscore. Enkel Maestroni et al., Ng et al. en Gupta et al. hebben een

tegenstrijdig effect tussen de VAS pijnscore en het analgeticum gebruik, met respectievelijk een

positief resultaat voor de VAS pijnscore en een negatief resultaat voor het analgeticum gebruik.(36,

57, 58) Kim et al. vonden daarentegen een verschil in tijdsduur van effect. Zo zijn de VAS

pijnscore en het analgetica gebruik bij hen significant verschillend tot respectievelijk 24u en

48u.(35) Bij Ahmed et al. waren enkel de vergelijkingen tussen groep A-C, A-D, B-C en B-D

significant. Enkel deze laatste 2 zijn relevant voor deze scriptie aangezien ze een vergelijking

maken met placebo. Bij de A groep is er immers geen behandeling en dit is niet relevant.(55)

Aangezien het positief resultaat slechts bekomen wordt in een 7 van de 12 studies, kan geen

conclusie getrokken worden.

2.3. Secundair eindpunt: bijwerkingen

De veiligheid en tolerantie van medicatie wordt in studies vaak naar voor gebracht door het

evalueren van de bijwerkingen. Zowel de mogelijke bijwerkingen als de incidentie van de

bijwerkingen in de gevonden RCT’s worden hier uiteengezet.

2.3.1. NSAID/COX-2inhibitoren

NSAID’s inhiberen de COX-1 en COX-2 enzymes en verminderen op die manier de perifere en

centrale prostaglandineproductie. Daaruit kwam de hypothese naar voor dat ze ideaal zouden zijn

voor pre-emptief gebruik.(46)

De NSAID’s staan berucht voor hun vele bijwerkingen. De belangrijkste zijn gastro-intestinale en

hemorrhagische complicaties. In de gevonden studies wordt enkel ketoprofen als NSAID gebruikt.

Dit heeft als belangrijkste bijwerkingen dyspepsie en abnormale leverfunctietesten.(61) Bovendien

27

kan het een anafylactische of toxische reactie teweegbrengen.(44) De COX-2 inhibitoren zijn beter

dan de niet-selectieve NSAID’s in de postoperatieve setting, omdat zij minder gastro-intestinale

bijwerkingen alsook minder bloedingsneigingen geven.(46) De belangrijkste bijwerkingen zijn van

cardiovasculaire aard: acuut myocardinfarct, cerebrovasculair accident en hypertensie.(62) Verder

worden ook hoofdpijn en diarree weerhouden.(63)

Joshi et al. kwamen tot de vaststelling dat er meer ongunstige parameters waren in de placebo

groep. Deze waren echter voornamelijk gecorreleerd met pijn. Hoofdpijn, buikpijn, pijn in het

algemeen en arthralgie worden voorop geschoven. In de parecoxib/valdecoxib groep was er een

grotere incidentie aan nausea, moeheid, braken en duizeligheid. Dit is echter niet significant. Er

wordt geconcludeerd dat het gebruik van pacecoxib en valdecoxib niet geassocieerd is met een

verhoogd risico op bijwerkingen.(45) Ook bij Boccara et al. werd er gekeken naar de incidentie van

nausea, braken en sedatie. Sedatie was niet verschillend in de 4 groepen. Nausea en braken was

echter meer frequent in de groep die preoperatief placebo kreeg en postoperatief propacetamol.(44)

Er werd geen verschil aangetoond qua bijwerkingen bij Sandhu et al. Noch de incidentie van

nausea en braken, noch bijwerkingen als hoofdpijn waren significant verschillend.(46) Papadima et

al. rapporteerden geen enkele bijwerking. Er was slechts 1 patiënt van de 25 die lornoxicam kregen

die gebraakt had. Verder werden er geen episodes van bloedingen geobserveerd.(48) Ook Yeh et al.

observeerden geen medicatiegerelateerde bijwerkingen.(49) Gan et al. vonden dezelfde resultaten:

de patiënten in de parecoxib/valdecoxib groep hadden minder last van nausea en braken.(47)

Er worden geen bijwerkingen beschreven in het artikel van Akaraviputh et al.(51)

2.3.2. NMDA receptor antagonisten

De NMDA receptor antagonisten hebben negatieve effecten op het centrale zenuwstelsel,

waaronder confusie, opwinding, irritatie, zenuwachtigheid en het serotonine syndroom.(64)

Papaziogas et al. rapporteerden geen psychologische symptomen, die te wijten zouden kunnen zijn

aan het gebruik van ketamine.(52)


De anesthetica die gebruikt worden voor lokale wonde infiltratie zijn bupivacaine, ropivacaine en

levobupivacaine.

Bupivacaine heeft veel bijwerkingen, waarvan de incidentie moeilijk te bepalen is. Wanneer er

neurologische symptomen optreden, dan kan dit geïnterpreteerd worden als een voorbode voor

convulsies en dit moet beschouwd worden als een ernstige intoxicatie. (65)

Ropivacaine is een S-enantiomeer dat chemisch gerelateerd is aan bupivacaine. Het is echter

aangetoond dat dit minder cardio- en neurotoxisch is.(59) De belangrijkste bijwerkingen van

28

ropivacaine zijn hypotensie, bradycardie, nausea, braken en rugpijn.(66) Papaziogas et al. toonden

aan dat er geen verschil was in incidentie van postoperatieve nausea en braken tussen de

verschillende groepen.(52) Dit was ook het geval bij Papagiannopoulou et al. Geen enkele patiënt

had een bijwerking van ropivacaine.(37)

Levobupivacaine is een s-isomeer van bupivacaine en is een langwerkend lokaal anestheticum. Het

is minder toxisch dan bupivacaine. Er zijn minder bijwerkingen op het myocard en op het centrale

zenuwstelsel, waardoor het risico op cardiovasculaire complicaties en convulsies lager is.

Bovendien heeft het hetzelfde anesthetisch vermogen als bupivacaine.(53, 56, 57) De aanbevolen

dosis van levobupivacaine voor incisionele analgesie is 150mg. Papagiannopoulou et al. toonden

aan dat levobupivacaine een groter effect had op de postoperatieve pijn dan ropivacaine.(37)

Verder wordt er gesuggereerd om levobupivacaine te combineren met adrenaline, zodat er minder

systemische absorptie is.(57)

In de studie van Papagiannopoulou et al. werden er geen bijwerkingen gerapporteerd die

geassocieerd zouden zijn met levobupivacaine.(37) Ditzelfde resultaat was er bij Cantore et al.

Geen enkele patiënt had last van bijwerkingen die te wijten waren aan de lokale anesthetische

infiltratie.(53) Omwille van zijn hoge efficiëntie, minimale toxiciteit, beter farmacokinetisch

profiel en bredere therapeutische marge wordt er gesuggereerd dat levobupivacaine de beste keuze

is.(16, 57) Uzunköy et al. bespraken geen bijwerkingen.(54)


Net zoals bij lokale wonde infiltratie worden ropivacaine, bupivacaine en levobupivacaine gebruikt

bij intra-peritoneale infiltratie. Verder wordt er ook gebruik gemaakt van lornoxicam en lignocaine.

Maestroni et al. rapporteren geen bijwerkingen gerelateerd aan het gebruik van ropivacaine.(36)

Ook bij Gupta et al. worden er geen grote complicaties gezien.(58, 67) Zowel bij Labaille et al. als

bij Gupta et al. is de incidentie van nausea en braken niet significant verschillend.(15, 58)

Postoperatieve nausea en braken blijven de belangrijkste problemen na laparoscopische

cholecystectomie.(58)

Bij Louizos et al. worden er geen bijwerkingen gerapporteerd die te wijten kunnen zijn aan het

gebruik van levobupivacaine.(34) Ook bij Hilvering et al. is dit het geval.(56) Papadima et al.

rapporteren dat er geen klinische tekens van neurovasculaire of cardiovasculaire toxiciteit

geobserveerd worden. Bovendien zijn er ook geen episodes van epigastrische pijn, postoperatieve

bloedingen, nausea of braken.(16)

Ook Pappas-Gogos et al. bekeken de incidentie van braken en nausea. Dit komt voor in alle

groepen.(33) Ook Ahmed et al. vinden op dit punt geen verschil tussen de placebo groep en de

groepen behandeld met bupivacaine of lignocaine.(55) Ook Ng et al. concluderen dit.(57)

29

Ondanks bupivacaine neuro- en cardiotoxisch is, worden er bij Elfberg et al. geen klinische tekens

van neurovasculaire of cardiovasculaire toxiciteit geobserveerd.(60)

Kim et al. bespreken geen bijwerkingen.(35) Ook Memedov et al. geven geen exacte cijfers weer

van mogelijke bijwerkingen die zouden opgetreden zijn tijdens hun studie.(59)

30

Discussie

1. Definitie

1.1. Pre-emptief

Het begrip ‘pre-emptief’ is controversieel. Er zijn verschillende definities in omgang en er worden

verschillende benaderingsmogelijkheden weerhouden om de werking aan te tonen.

Zoals eerder vermeld, zijn er 3 verschillende definities die aan de basis liggen van de klinische

studies. De eerste heeft als eenvoudige eis dat de analgesie toegediend moet worden voor chirurgie.

Dit is echter een verkeerde definitie die kan leiden tot valse conclusies. Pre-emptief betekent niet

enkel ‘pre-incisioneel’.(27) Een insufficiënt afferente blokkade van de nociceptoren kan immers

niet pre-emptief zijn, ook al wordt het voor de incisie toegediend. De tweede definitie omvat enkel

de chirurgische periode en laat de centrale sensitisatie aan zich voorbij gaan. De centrale

sensitisatie wordt veroorzaakt door inflammatie. Deze inflammatoire verwonding gebeurt

gedurende de initiële postoperatieve periode. De derde definitie is de breedste. Het start voor de

incisie en omvat zowel de chirurgische periode als de initiële postoperatieve periode.(26)

Om de werking van pre-emptieve analgesie aan te tonen, zijn er 2 benaderingsmogelijkheden. De

eerste controleert of pre-emptieve analgesie in staat is om pijn en analgeticum gebruik te

verminderen. Om dit te kunnen bewijzen zijn er studies nodig van het type behandeling/controle

groep (PRE versus PLACEBO). De andere mogelijkheid is om aan te tonen dat een behandeling

voor chirurgie effectiever is dan dezelfde behandeling op het einde van de chirurgie (PRE versus

POST).(68) Dahl et al. vinden dat er een groot verschil is qua belang van beide designs. Positieve

resultaten uit studies met een design van pre versus placebo suggereren wel een waardevol klinisch

voordeel, maar die resultaten zijn volgens hen geen evidentie. Daarvoor zijn er studies nodig

volgens de bovenvermelde 2e benadering. (25)

Aangezien in deze thesis het primaire eindpunt het effect op de VAS pijnscore is en het secundaire

eindpunt het effect op het analgeticagebruik, is het logisch dat de meeste studies volgens de eerste

benadering zijn opgesteld. Hiermee wordt de hypothese al dan niet bevestigd en zal er toekomstig

onderzoek noodzakelijk zijn (cfr. infra).

1.2. Pre-emptieve versus preventieve versus protectieve analgesie

Het verschil tussen pre-emptieve en preventieve analgesie betreft de timing van de analgetische

behandeling. Pre-emptive analgesie wordt meestal toegediend voor de chirurgische incisie en heeft

als doel om te voorkomen dat vroege schadelijke impulsen het centrale zenuwstelsel bereiken en

sensitisatie veroorzaken.(69) Katz en Kissin et al. definiëren preventieve analgesie als ruimere

analgesie dan pre-emptieve. De term preventieve analgesie beslaat om het even welk perioperatief

analgetisch regime dat in staat is om centrale sensitisatie te voorkomen. Dit is enkel mogelijk door

31

een volledige blokkade van pijnsignalen afkomstig van de chirurgische wonde vanaf de incisie tot

de heling van de wonde. De interventie kan al dan niet gegeven worden voor chirurgie. Deze

behandeling is effectief als de postoperatieve pijn of het analgeticum gebruik verminderd is op een

bepaald moment in de tijd dat langer is dan het te verwachten effect. (68-70) Deze definitie ligt aan

de basis dat sommige studies de VAS pijnscore enkel op bepaalde tijdstippen vergelijken en niet

het volledig gemiddelde. Dit laatste is echter van groter belang in de klinische praktijk. Volgens

Pogatzki-Zahn et al. ligt het verschil tussen pre-emptieve en preventieve analgesie in het design,

respectievelijk pre versus post en pre versus placebo (cfr. supra).(71)

Het verschil tussen pre-emptieve en protectieve analgesie zit vervat in de medicatie. Zo worden er

bij pre-emptieve analgesie conventionele analgetica gebruikt, zoals NSAID en opiaten. Bij

protectieve analgesie wordt er gebruik gemaakt van combinaties met analgetica en

antihyperalgetica, zoals gabapentin. Het doel van antihyperalgetica is het blokkeren van de

pathologische pijn en het intact laten van fysiologische pijn. Dit is wat men de protectieve functie

noemt.(31)

Deze drie mechanismen hebben dus ongeveer hetzelfde basisprincipe, nl. dat de medicatie gegeven

wordt voor de incisie en dat deze het doel heeft om de pijn erna te verminderen. Volgens Kissin

hoeft er geen verschil gemaakt te worden tussen protectieve (definitie van Moiniche et al.),

preventieve (definitie volgens Katz en Kissin) en pre-emptieve analgesie.(68) Dit zou voordelen

bieden in de toekomst wanneer er vertrokken zou worden vanuit 1 definitie. Het is immers niet

vanzelfsprekend om een algemene conclusie te trekken uit studies die uitgaan van verschillende

definities. Volgens Kissin is dit de belangrijkste reden van controversie.(26)

2. Cholecystectomie en pijn

2.1. Pijntypes

De pijn na laparoscopische cholecystectomie kan onderverdeeld worden in 3 componenten. Er is

zowel incisionele/pariëtale pijn (somatische pijn), viscerale pijn (diepe intra-abdominale pijn) als

schouderpijn (gerefereerde pijn) (cfr. supra).(16, 35, 67, 72, 73) Over welke de belangrijkste

component van de postoperatieve pijn is, bestaat er geen consensus. Hoewel door Verma et al. en

Labaille et al. viscerale pijn vooropgesteld wordt (15, 53) suggereren Kim et al. en Cantore et al.

dat pariëtale pijn de belangrijkste is.(35, 53) Viscerale en pariëtale pijn blijken wel allebei het

belangrijkst te zijn in de eerste 24 tot 48 uren na chirurgie.

Pariëtale pijn kan gecontroleerd worden door pre-incisionele wonde infiltratie en intra-peritoneale

infiltratie. Viscerale pijn wordt verminderd door het gebruik van intra-peritoneale lokale

anesthetica.(33, 55) Ook schouderpijn kan op deze manier gecontroleerd worden, aangezien

32

schouderpijn in deze context gerefereerde pijn is die uitgaat van het diafragma. Schouderpijn is de

belangrijkste klacht op de 2e postoperatieve dag.(16)

2.2. Multifactoriële oorzaken van pijn

De pijn na laparoscopische ingrepen kan beïnvloed worden door verschillende oorzaken. Zo spelen

het type en de temperatuur (opgewarmd is minder pijn) van het gas dat gebruikt wordt voor het

creëren van het pneumoperitoneum, de druk in het peritoneum en het volume gas dat overblijft na

chirurgie een belangrijke rol. Het volume van het ingeblazen gas is gecorreleerd met de lengte van

de operatie. Desalniettemin is het totale volume gas een belangrijkere factor dan de duur waarin

men blootgesteld wordt aan het gas. Een andere oorzaak voor pijn is de vorming van koolzuur uit

CO2, waardoor intra-peritoneale acidose ontstaat. Daarentegen zou het verliezen van gal in de

intra-peritoneale ruimte tijdens de operatie niet geassocieerd zijn met meer pijn.(36, 59, 73, 74)

Andere redenen voor de variatie in pijn tussen verschillende individuen zou te maken kunnen

hebben met de graad van invasiviteit van de chirurgie, de ervaring van de chirurg en de

hoeveelheid bloedverlies peroperatoir.(67)

Aangezien de pijn multifactorieel is, zal een gecombineerde aanpak van de verschillende methodes

de grootste pijnverlichting met zich meebrengen.(59, 69, 73) Dit is wat men verstaat onder een

multimodale aanpak zoals voorgesteld in figuur 4

‘multimodale aanpak’.(6) Er wordt gesuggereerd dat

een rectus cover block, het plaatsen van een intra-

abdominale drain (voor CO2 aflating), intra-

abdominale infiltratie met lokale anesthetica of

opioïden, het gebruik van intramusculaire morfine

injecties, patiënt-gecontrolleerde analgesie en injecties

met lokale anesthetica in de poortsites postoperatieve

pijn kunnen verminderen.(59) Multimodale

analgetische technieken zouden gebruikt moeten

worden bij elke chirurgische ingreep om maximale

analgesie te induceren met minimale bijwerkingen.

Volgens Lamacraft heeft deze techniek de meeste kans

om het ontwikkelen van chronische post-chirurgische

pijn te voorkomen.(69) Verder onderzoek die dit kan

onderbouwen is noodzakelijk. Deze aanpak valt echter

buiten het bestek van deze scriptie.

2.3. Psychologisch aspect

Er mag niet vergeten worden dat pijn een subjectieve sensatie is en dat het moeilijk is om pijn te

meten ondanks de verschillende methodes waarvan men gebruik maakt (cfr. supra). Pijn is niet

Figuur 4 Multimodale aanpak

Postoperatieve pijn kan gereduceerd worden door

verschillende targets op de pijnpathway te inhiberen.

Deze gecombineerde aanpak van de verschillende

methodes wordt de multimodale aanpak genoemd.

Bron: Gottschalk et al.(6)

33

enkel een sensorische stimulus, maar heeft ook motivationele en affectieve componenten.

Bovendien moet pijn gerelateerd worden aan vorige ervaringen. Het is belangrijk dat de pijn

aangepakt wordt, aangezien postoperatieve complicaties het herstelproces beïnvloeden alsook het

ziekenhuisontslag vertragen.(36, 53)

3. Werkingsmechanisme analgetica en anesthetica

3.1. NSAID/COX-2 inhibitoren

NSAID’s danken hun werking aan het inhiberen van de cyclo-oxygenase enzymes, zowel type 1 als

type 2. De COX-1 enzymes zijn belangrijk voor de normale fysiologische werking van de

bloedplaatjes en de cellen in de maag en nier. COX-2 wordt daarentegen enkel geïnduceerd in

inflammatoire toestanden. Hieruit kan afgeleid worden dat de inhibitie van COX-1 en COX-2

respectievelijk verantwoordelijk is voor de bijwerkingen en voor de pijnbestrijding.(46)

Door de inhibitie van de cyclo-oxygenase enzymes verminderen NSAID’s de perifere en centrale

prostaglandinesynthese. Op die manier verhinderen ze inflammatie, wat een pijntrigger is.

Bovendien moduleren ze nociceptoren en verzwakken ze de centrale sensitisatie. Door deze

eigenschappen zijn NSAID’s ideaal voor pre-emptief gebruik, want zowel de perifere als centrale

sensitisatie worden gereduceerd.(44, 46, 51)

3.2. NMDA receptor antagonisten

Zoals in de inleiding reeds verteld zijn de NMDA receptoren van belang bij centrale en perifere

sensitisatie (cfr. supra). De NMDA receptor is de belangrijkste receptor voor glutamaat, wat een

neurotransmitter is bij pijn. De activatie van deze receptor speelt een rol in het proces van

sensitisatie.(52) De activatie van deze receptor triggert de cyclo-oxygenase activiteit, zorgt voor

een grotere centrale prostaglandine productie en leidt tot hyperalgesie.(49) Verder spelen deze

receptoren een rol bij het ‘wind-up’ mechanisme. Ketamine is de belangrijkste NMDA receptor

inhibitor. Door inhibitie van deze receptor blokkeert ketamine de neuronale transmissie alsook de

sensitisatie.(52)

3.3. Lokale wonde infiltratie

Het gebruik van een lokaal anestheticum induceert antinociceptie door te werken op de

zenuwmembranen. Het heeft een effect op weefselproteïnen in de membraan en inhibeert de

loslating en werking van bepaalde stoffen (prostaglandines) die nociceptoren sensitiseren of

stimuleren en die bijdragen tot inflammatie.(53) Lokale infiltratie blokkeert de input van C-vezels

naar het dorsale ruggenmerg en inhibeert op die manier centrale sensitisatie.(52)

3.4. Intra-peritoneale infiltratie

Ook hier wordt gebruik gemaakt van lokale anesthetica (cfr. supra). Dit voorkomt de transmissie

van zenuwsignalen van de beschadigde zone naar het ruggenmerg en vermindert neurogene lokale

inflammatie ter plaatse.(34)

34

4. Bespreking resultaten De resultaten van de besproken RCT’s zijn niet uniform. Mogelijke oorzaken worden hier

besproken. Verder bestaan er in de literatuur reeds reviews en meta-analyses over dit onderwerp.

Een vergelijking zal hier uiteengezet worden voor pre-emptieve analgesie (NSAID/COX-2

inhibitor en lokale wonde infiltratie) en voor intra-peritoneale infiltratie.

4.1. Pre-emptieve analgesie

4.1.1. NSAID

4.1.1.1. VAS pijnscore

Het pre-emptief effect van de NSAID’s en COX-2 inhibitoren werd in deze scriptie in 8 studies

bekeken. Van deze 8 hadden er 6 een gunstig resultaat voor preoperatieve analgesie.

Van de reeds bestaande reviews zijn er 2 van de 4 gunstig voor de pre-emptieve toediening van

NSAID. Bij Wills et al. tonen de studies een statistisch significante daling van postoperatieve pijn.

Deze pijnverlichting is echter kortdurend.(73)

Bij Bisgaard wordt aangegeven dat het voordeel van NSAID’s of COX-2 inhibitoren vervat zit in

een continu profylactisch gebruik en in dagelijkse orale toediening tijdens de postoperatieve

periode. Dit vermindert de pijnintensiteit en het opioïdgebruik. Er wordt aangeraden om NSAID’s

routinematig te gebruiken. De behandeling moet gestart worden kort voor of tijdens de inductie van

anesthesie of tijdens chirurgie en moet verder gezet worden gedurende 3 tot 4 dagen.(72) Dit sluit

aan bij de studie van Joshi et al. Ook hier wordt voor beide eindpunten een positief resultaat

gevonden.(45)

Bij Ong et al. en bij Moiniche et al. worden RCT’s van het type pre- versus postoperatief

vergeleken. Bij Ong et al. hebben er 6 van de 12 studies een statistisch resultaat in het voordeel van

de pre-emptieve behandeling. Wanneer men echter de p-waarde berekent, is deze niet

significant.(27) Ook bij Moiniche et al. demonstreren de 20 RCT’s geen voordeel voor het pre-

emptief gebruik.(30)

4.1.1.2. Analgeticum gebruik

Qua analgeticum gebruik wordt er in het algemeen een positief effect van NSAID/ COX-2 inhibitor

vastgesteld. Enkel Boccara et al. tonen een negatief resultaat. Dit is echter de enige studie die

ketoprofen gebruikt als preoperatief analgeticum.(44)

De reeds bestaande reviews geven hetzelfde aan. Volgens Wills et al. is het belangrijkste voordeel

van NSAID’s dat het opioïdsparend is.(73) Desondanks resulteert dit niet in een daling van

postoperatieve nausea en braken of sedatie. Bij Bisgaard wordt aangegeven dat het opioïdsparend

35

effect ongeveer 20-30% is.(72) Bij Ong et al. zijn 8 van de 12 RCT’s gunstig voor de pre-emptieve

behandeling.(27)

4.1.1.3. Bijwerkingen

Door het gebruik van NSAID’s zou men vermoeden dat het risico op gastrointestinale bloedingen

of hemorrhagische complicaties verhoogd is. Bij Boccara et al. wordt vastgesteld dat er geen

verhoogd risico is. Er wordt wel vermeld dat mogelijke bijwerkingen zoals anafylactische en

toxische reacties niet vergeten mogen worden.(44) Van de COX-2 specifieke inhibitoren wordt dan

weer verwacht dat het risico op bloedingen minder is.

In sommige studies wordt er ook nagegaan of er minder nausea en braken is. Bij Gan et al. hebben

de patiënten in de parecoxib/valdecoxib groep minder nausea en braakten ze minder. Dit heeft

waarschijnlijk te maken met het feit dat er in deze groep minder postoperatieve pijn is, waardoor er

minder postoperatief analgeticum gebruik is. Opioïden zijn geschikt als postoperatief analgeticum,

maar zij hebben nausea, braken en moeheid als bijwerking. Het verminderd voorkomen van deze

bijwerkingen is te wijten aan een minder gebruik van opioïden doordat parecoxib/ valdecoxib

minder postoperatieve pijn veroorzaken. (47)

In het algemeen wordt er geconcludeerd dat het gebruik van NSAID/COX-2 inhibitor niet

geassocieerd is met een verhoogd risico op bijwerkingen.(45, 46, 48, 49) In de reviews en meta-

analyses wordt dit echter niet besproken.

4.1.1.4. Redenen voor de bekomen resultaten

Het eerste review is van Wills et al. dat gepubliceerd werd in 2000.(73) Moiniche et al.

publiceerden een nieuwe review in 2002 en 3 jaar later publiceerden Ong et al. een nieuwe meta-

analyse rond dit onderwerp.(27, 30) Ten slotte kwam er in 2006 een kritische beoordeling rond de

evidentie van de huidige behandeling na laparoscopische cholecystectomie door Bisgaard.(72, 73)

De verschillen in data is een eerste reden voor de controversiële resultaten.

Bij Wills et al. werden alle mogelijke procedures besproken die voor pijnverlichting kunnen zorgen

na cholecystectomie.(73) Hiertegenover staan de reviews van Ong et al. en van Moiniche et al.

Deze zijn echter vooral gericht op het aantonen van het effect van pre-emptieve analgesie

onafhankelijk van de chirugische ingreep. Deze opbouw is een tweede reden voor het verschil in

resultaten. Ong et al. hebben dezelfde opbouw als de studie van Moiniche et al. Ze vergelijken ook

de effecten van de verschillende pre-emptieve mogelijkheden op de pijn scores, het postoperatief

analgeticum gebruik en de tijd tot het eerste analgeticum gebruik. Verder werden er in beide

reviews een kwaliteitscore gegeven aan elke RCT. Bij Moiniche et al. werden er punten toegekend

aan randomisatie, dubbelblind en beschrijvingen van aantal en redenen voor withdrawals. Bij Ong

et al. werd dit uitgebreid naar pijnintensiteit en grootte van de studie.(27, 30)

36

Moiniche et al. bekeken de resultaten van 80 studies omtrent pre-emptieve analgesie met als

hypothese dat pre-emptieve analgesie een voordeel biedt in pijncontrole. De resultaten van de

pijnscore werden vergeleken en alle mogelijkheden voor pre-emptieve analgesie kwamen aan bod.

Zowel NSAID, opioïden, NMDA antagonisten als wonde infiltratie gaven een negatief

resultaat.(30) Ook Ong et al. zagen een negatief resultaat wat betreft de pijnscores. Enkel epidurale

analgesie had een positieve uitkomst. Het effect op de drie eindpunten samen, nl. pijnscore,

analgeticum gebruik en tijd tot analgeticum gebruik, werd ook bekeken. Dit globaal resultaat is

enkel negatief voor NMDA receptor antagonisten en voor opioïden.(27)

Er worden een aantal suggesties gedaan bij Moiniche et al. om dit negatieve resultaat te verklaren.

Problemen met het meten van de uitkomsten, een te lage of te hoge schadelijke stimulatie bij de

operatie, insufficiënte afferente blokkade door de analgesie, onvoldoende centrale inhibitie en een

te korte behandelingsduur stellen Moiniche et al. voorop.(30) Bij Ong et al. wordt er gesuggereerd

dat er een meer uitgesproken effect zou zijn wanneer pre-emptieve analgesie een verlengde

werkingsduur zou hebben in de postoperatieve periode.(27)

Deze resultaten zijn verschillend van de huidige, waarbij bijna alle RCT’s een gunstig resultaat

opleveren voor NSAID en lokale wonde infiltratie. De derde reden die dit verschil in resultaat kan

verklaren is de verschillende design tussen de studies. Zowel Moiniche en Ong et al. includeerden

enkel studies van het type preoperatieve versus postoperatieve toediening. In deze thesis zijn er

veel meer RCT’s van het type preoperatieve toediening van een analgeticum versus placebo.

Bovendien vergelijken beide meta-analyses verschillende types operaties met elkaar. Dit zou een

vierde reden kunnen zijn. In tegenstelling tot deze thesis wordt cholecystectomie praktisch niet

beschreven. Er zijn dus andere studies gebruikt om een conclusie uit te trekken.(27, 30) Bij

Bisgaard en bij Wills et al. werd er wel een restrictie gezet op het type chirurgie, nl.

laparoscopische cholecystectomie. Beiden raden een multimodale aanpak aan omwille van de

verschillende pijncomponenten (cfr. supra).(72, 73)

Er zijn verschillende varianten op dit concept. Zo kan men een preoperatieve intraveneuze COX-2

inhibitor postoperatief verder zetten met een perorale. Er is evidentie voorhanden dat dit resulteert

in een korter verblijf en een grotere tevredenheid van de patiënten.(51) Verder kan een NSAID met

een NMDA receptor antagonist gecombineerd worden. Deze combinatie geeft een beter effect op

de postoperatieve pijn dan een NMDA receptor alleen.(49) Ten slotte kan men ook intra-

peritoneale infiltratie combineren met een COX-2 inhibitor. Dit is een voorbeeld van een

multimodale therapie.(51)

37

Een negatief resultaat qua pijnverlichting zou ook verklaard kunnen worden door een te lage

dosis.(51) Bij Bisgaard et al. werd vastgesteld dat de literatuur niet in staat is om een concrete

conclusie te geven betreffende de dosis.(72)

Ten slotte is er het probleem van de exclusiefactor bij studies over NSAID’s. Een groot aantal

patiënten worden uitgesloten omwille van leeftijd, nier- of hartfalen.(73)

4.1.2. Lokale infiltratie

4.1.2.1. VAS pijnscore

In de huidige review worden er slechts 4 studies gevonden die een antwoord op bovenstaande

vraag zochten. De studie die de pre- en post-incisionele infiltratie vergelijkt was gunstig voor de

pre-incisionele behandeling.(53) Daarentegen was de studie van Uzunköy et al. negatief.(54) De

overige studies vergeleken de pre-incisionele infiltratie van een anestheticum met placebo. Zij

gaven allemaal een positief resultaat ondanks de verschillende dosissen die worden gebruikt. Er

kan geconcludeerd worden dat pre-incisionele lokale infiltratie effectief is.

Bij Gupta komt men tot dezelfde conclusie. Van de 6 studies die lokale infiltratie vergelijken met

placebo zijn er 5 significant ten voordele van lokale infiltratie met een anestheticum. De VAS

pijnscores zijn lager gedurende de vroege postoperatieve periode. Deze auteur is van mening dat

lokale infiltratie routinematig toegepast moet worden omdat er een pijnverlichtend effect is en het

geen schade veroorzaakt.(67)

Ook bij Bisgaard zijn er gunstige resultaten voor pre-incisionele infiltratie in vergelijking met

placebo. Zo begunstigen 7 van de 8 studies het gebruik van incisionele lokale anesthetica. Er wordt

een significant analgetisch effect gevonden tot 24u postoperatief. Verder zijn er ook 2 studies die

het effect bekeken van lokale anesthetica voor en na chirurgie. Hierbij is er echter een negatief

resultaat.(72)

Deze trend wordt verder gezet bij Ong et al. waarbij pre-incisionele versus post-incisionele

infiltratie vergeleken wordt. Hier is er eerder een ongunstig resultaat voor de pre-incisionele

infiltratie. Slechts 5 van de 11 RCT’s zijn ten voordele van de pre-incisionele behandeling. De

overige 6 zijn niet-significant of significant voor de post-incisionele groep. Er wordt echter geen

restrictie gezet op het type chirurgie, waardoor niet enkel laparoscopische cholecystectomie

bekeken werd.(27)

Daarnaast worden bij Coughlin et al. opnieuw beide designs vergeleken. Enkel wanneer lokale

infiltratie met een anestheticum vergeleken wordt met placebo, vermindert de VAS pijnscore op 4u

en op 24u. Het pre-incisioneel effect is gelijkaardig met het post-incisioneel. Ook hier worden naast

laparoscopische cholecystectomie ook andere types laparoscopische chirurgie beschreven.(75)

38

Vervolgens zijn er bij Moiniche et al. 16 studies die preoperatieve met postoperatieve incisionele

infiltratie vergelijken. De chirurgische procedures zijn opnieuw verschillend. Zo omvat deze studie

ook liesbreukherstel, hysterectomie en tonsillectomie. In slechts 1 studie is de pijnscore significant

verminderd 24u na de operatie in de pre-emptieve groep. In 2 andere is het enkel verlaagd op

enkele tijdstippen in de post-incisionele groep. In de andere RCT’s wordt er geen verschil

opgemerkt.(30) Alle reviews die geen restrictie zetten op het type chirurgie zijn minder

representatief om te vergelijken met deze scriptie.

Ten slotte wordt er bij Wills et al. aangetoond dat er wel enig voordeel is van lokale wonde

infiltratie, maar dat dit effect kortdurend is. Bovendien is een pre-emptieve toediening volgens hen

niet even effectief als een postoperatieve injectie. Deze review includeert echter slechts 3 RCT’s,

die zeer verouderd zijn.(73)

4.1.2.2. Analgeticum gebruik

De toediening van pre-emptieve lokale anesthesie zorgt voor een minder analgeticum gebruik

postoperatief. Dit wordt aangetoond in de 5 studies. Een verminderd analgeticum gebruik kan geld

uitsparen en kan de nadelige bijwerkingen van opioïden voorkomen.

Bij Gupta waren er maar 2 van de 6 studies die het analgeticum gebruik als eindpunt bekeken. De

overige studies bekeken de tijd hoe lang het duurde tot het eerste analgeticum werd ingenomen. Dit

is irrelevant voor deze scriptie.(67) Bij Bisgaard et al. is er een opioïdsparend effect in 4 van de 8

studies.(72) Bij Coughlin et al. wordt er geen significant verschil gevonden tussen het opioïd en

non-opioïdgebruik.(75)

4.1.2.3. Bijwerkingen

Qua bijwerkingen kan er besloten worden dat lokale anesthetica veilig zijn. Het is een veilige

methode wanneer het juiste anestheticum in de correcte dosis gebruikt wordt.

4.1.2.4. Redenen voor de bekomen resultaten

Qua VAS pijnscore en analgeticum gebruik is er een positief effect wanneer de pre-emptieve

toediening vergeleken wordt met placebo. Dit effect komt minder tot uiting wanneer het vergeleken

wordt met een postoperatieve toediening. De reviews die dit bespreken, hebben echter geen

restrictie gezet op het type chirurgie. Bovendien is het moeilijker om een significant resultaat te

verkrijgen wanneer er postoperatief een anestheticum toegediend wordt. Het verschil in

eindpunten, onder andere de VAS pijnscore, wordt dan immers kleiner. Een andere hypothese is

dat het niveau van anesthesie niet diep of lang genoeg is om een pre-emptief effect aan te

tonen.(54) Verder onderzoek is hiervoor noodzakelijk.

Ondanks de verschillende dosissen en de verschillende anesthetica die gebruikt worden, is er

globaal een gunstig effect. Er mag echter geen conclusie getrokken worden tussen de verschillende

39

anesthetica. Dit kan enkel wanneer een studie deze onderling vergelijkt. Papagiannopoulou et al.

vergelijken ropivacaine met levobupivacaine. Ze komen tot de conclusie dat levobupivacaine

effectiever is om postoperatieve pijn te reduceren. Zij berekenen echter geen gemiddelde VAS

pijnscore, waardoor deze studie minder betrouwbaar is.(37)

4.2. Intra-peritoneale infiltratie

4.2.1. Effect op VAS pijnscore

In de huidige thesis worden er 12 studies gevonden over intra-peritoneale infiltratie. Wanneer men

de verschillende settings buiten beschouwing laat, kan er geconcludeerd worden dat 9 van de 12

studies een positief resultaat rapporteerden (niveau 1 van bewijskracht). Dit wil zeggen dat de

toediening van een intra-peritoneaal anestheticum de postoperatieve VAS pijnscore vermindert. Bij

deze conclusie wordt er echter geen rekening gehouden met het tijdstip waarop de infiltratie plaats

vindt, alsook de dosis en het anestheticum (cfr. infra).

Dit resultaat is relatief beter dan wat er in reeds bestaande meta-analyses gevonden werd. Zo was er

bij Boddy et al. slechts in de helft van de 24 studies een significante verbetering in postoperatieve

pijnverlichting.(74)

Ook bij Gupta liggen de kaarten niet anders. Van de 23 studies zijn er 14 die een significant effect

aantoonden. Maar er wordt wel een discreet verschil opgemerkt tussen resultaten van studies

waarop de intra-peritoneale infiltratie gebeurt op andere tijden. De 8 studies waarbij de lokale

anesthesie post-incisioneel geïnfiltreerd wordt, hebben betere postoperatieve analgesie dan de

placebogroep. De studies waarbij dit gebeurt op het einde van de chirurgie hebben minder gunstige

resultaten. Slechts bij 5 van de 13 studies is er een vermindering in de VAS pijnscore. Wanneer de

lokale anesthesie effectiever is dan placebo, is het voordeel vaak kortdurend. Toch wordt er in

sommige studies een pijnverlichting gezien tot 24u.(67) Bij Bisgaard worden er 24 RCT’s bekeken,

waarbij intra-peritoneale infiltratie vergeleken wordt met placebo. Hiervan hebben er 15 een

positief resultaat. In tegenstelling tot bij Gupta wordt er geen associatie gevonden met

instillatieplaats, dosis, timing en de graad van pijnverlichting.(67, 72)

Bij Coughlin et al. wordt er opnieuw een onderscheid gemaakt tussen de resultaten die vergaard

zijn bij studies die pre-emptieve intra-peritoneale infiltratie met een anestheticum versus placebo

vergelijken en studies die pre-emptieve versus postoperatieve infiltratie vergelijken. Er zijn 6

studies van dit laatste type. De pre-emptieve toediening heeft een lagere VAS pijn scores op 8, 12

en 24u, maar niet op 4u.Verder zijn er 9 RCT’s waarbij er een vergelijking wordt gemaakt met

placebo. Bij deze studies wordt een daling van de VAS pijnscores gezien op 4u en 24u. Hier moet

er echter opgelet worden met het gebruik van de term pre-emptief. Intra-peritoneale infiltratie is

immers geen pre-emptieve methode. Hier wordt er bedoeld dat de infiltratie direct na de incisie

40

gebeurt.(75) Bij Wills et al. zijn de resultaten van de 13 studies tegenstrijdig. Enkel 8 studies tonen

enig voordeel voor pijnreductie. De grootte en duur van deze pijnverlichting is kortdurend.(73)

Ten slotte konden Moiniche et al. in 2002 nog geen conclusie maken betreffende een mogelijk

effect van intra-peritoneale infiltratie wegens een tekort aan data.(30)

4.2.2. Analgeticum verbruik

Zoals reeds eerder vermeld hebben 7 van de 12 studies een gunstig resultaat voor intra-peritoneale

infiltratie. Dit wil zeggen dat het effect op het analgetica verbruik onzeker is, aangezien er maar

een beperkte positieve meerderheid is. Dit resultaat is vergelijkbaar met overige meta-analyses

alhoewel deze over het algemeen negatiever zijn.

Bij Gupta zijn er 9 van de 21 studies die een minder postoperatief gebruik van analgetica

rapporteren. De overige 12 tonen geen verschil aan.(67) Bij Boddy et al. wordt er geen significant

effect gevonden op het totaal analgeticum gebruik in de postoperatieve periode, terwijl er wel een

effect wordt gevonden op de VAS pijnscore. Dit wordt verklaard door het feit dat lokale anesthesie

enkel een effect heeft in de eerste uren.(74)Ten slotte wordt er bij Coughlin et al. een onderscheid

gemaakt tussen de verschillende designs. Beiden tonen een negatief resultaat.(75)

4.2.3. Bijwerkingen

Qua bijwerkingen zijn alle studies het erover eens dat intra-peritoneale infiltratie een veilige

techniek is. Er worden geen belangrijke bijwerkingen beschreven. Wel moet men in de toekomst

bedacht blijven op de toxische concentratie zodat deze zeker niet overschreden wordt.

4.2.4. Redenen voor de bekomen resultaten

De verschillende resultaten kunnen te wijten zijn aan allerlei oorzaken. De studies zijn immers zeer

heterogeen. Er zijn verschillen zowel in de chirurgische en anesthetische procedures, als in de

design van de RCT’s.

Ten eerste kunnen de chirurgische en anesthetische technieken verschillend zijn. Dit kan de

postoperatieve pijn al op voorhand beïnvloeden. De verschillen betreffende anesthesie zijn: de

dosis en concentratie van het lokale anestheticum en de plaats, de timing en de frequentie van

instillatie. Ook het volume van het locale anestheticum kan een rol spelen in het analgetisch

effect.(16, 55, 58, 59) De meeste studies tonen een voordeel aan van een klein volume van zowel

bupivacaine als NaCl.(73) Bij Labaille et al. wordt er geconcludeerd dat een gefractioneerde

injectie van 100 mg ropivacaine een pijnverlichtend effect heeft. Dit opdrijven tot een concentratie

van 300 mg verbetert het resultaat niet.(15)

Wat betreft de plaats van de instillatie zijn er verschillende opties. Studies tonen een voordeel om

zowel de linker- als rechterzijde van het diafragma te instilleren.(73) Verder zijn er 3 plaatsen waar

men kan infiltreren: onder het diafragma (subdiafragma), in het galblaasbed of over de galblaas

41

wanneer de infiltratie gebeurt voor de dissectie en algemeen intra-peritoneaal.(16, 74) Hierbij

wordt reeds duidelijk dat men de keuze heeft om de infiltratie voor of na de dissectie van de

galblaas uit te voeren.(74) Het tijdstip van infiltratie werd reeds onderzocht. Sommige auteurs zoals

Barczynski et al. menen dat de optimale timing op het begin van de procedure is, terwijl anderen

ook goede uitkomsten hebben met een infiltratie onmiddellijk na het creëren van het

pneumoperitoneum of op het einde van de chirurgie.(33) Boddy et al. vergelijken deze en

concluderen dat er een significant verschil is in het voordeel van lokale anesthesie vóór

chirurgie.(74)

Bij chirurgie spelen het pneumoperitoneum, het volume van residueel CO2 en de hoeveelheid gal

en bloedverlies in het peritoneum een rol. Bovendien speelt ook de techniek die gebruikt wordt

door de chirurg een rol.(15) De eerste laparoscopische cholecystectomie gebeurde in Frankrijk in

1987. Sindsdien zijn de technieken en chirurgische vaardigheden veranderd, wat een invloed zal

hebben op de resultaten van de studies naargelang hun datering.(35) Niet enkel de chirurgische

techniek is erop vooruitgegaan, maar ook de anesthetica zijn geëvolueerd door de komst van

levobupivacaine.(56) Ten slotte hebben de ernst van de niet-viscerale pijn en de keuze van

postoperatieve analgesie een effect op het mogelijk resultaat van intra-peritoneale infiltratie.(74)

Deze factoren kunnen verklaren dat in sommige studies het effect van intra-peritoneale infiltratie

kleiner is dan in andere.(76)

Naast de verschillen in chirurgische en anesthetische technieken zijn er ook meerdere manieren om

de postoperatieve pijn te meten. Men kan dit kwantitatief of kwalitatief bekijken.(35) Men kan

gebruik maken van de VAS pijnscore, een numerische schaal (verbal rating scale) of een

descriptieve schaal (cfr. supra).(67) Daarnaast kan de pijn gemeten worden bij beweging, tijdens

hoesten en in rust. Ten slotte kan men ook een onderscheid maken in welke pijn men meet (cfr.

supra). Naast de algemene abdominale pijn is er ook de viscerale, oppervlakkige of schouderpijn.

Al deze onderverdelingen bemoeilijken de evaluatie van het primaire eindpunt.(56, 74)

Maar zelfs bij de VAS pijnscore is men het er in de literatuur niet over eens wat als significant

beschouwd kan worden. Er wordt uitgegaan van een verschil van 13mm om statistisch significant

te zijn. Bij Boddy et al. toont de review een significant verschil van 9mm aan. Deze 9mm is een

reductie in pijn en elke reductie in pijn is voordelig voor de patiënt zolang er geen bijwerkingen

mee geassocieerd zijn. Bovendien is een klein verschil bij patiënten met een lage VAS score als

basis reeds sneller significant. Tot slot kan dit het verschil maken tussen een dagopname en een

overnachting in het ziekenhuis.(74)

5. Toekomst Vanuit de zwaktes die opgemerkt werden tijdens het schrijven van deze thesis worden suggesties

gedaan voor toekomstige studies.

42

De verschillende definities zorgen voor een eerste probleem. Er is nood aan een eenduidige

definitie. Dit is het geval voor de verschillen tussen pre-emptieve, preventieve en protectieve

analgesie enerzijds en tussen de verschillende definities van pre-emptieve analgesie anderzijds.

Hier valt ook de design (pre vs post en pre vs placebo) van de studies onder. Een eenduidige

definitie zal tot gevolg hebben dat er correctere conclusies zullen getrokken worden, want

conclusies trekken uit heterogeen opgebouwde studies is moeilijk.

Met heterogeen wordt niet enkel de definitie bedoeld. Zowel voor NSAID als voor intra-peritoneale

infiltratie worden er verschillende methodes gecombineerd. Deze verschillende methodes zullen

het best naast elkaar gezet worden zodat men te weten komt welke het meest effectief is. Hierbij

moet men wel rekening blijven houden met het feit dat een laparoscopische cholecystectomie in de

toekomst mogelijks een ‘outpatient’ procedure wordt. Herhaalde infiltraties via een drain zijn in dat

opzicht onhaalbaar.

Vervolgens wordt er niet in elke studie een globale pijnscore berekend. Wanneer een pijnscore

significant is op een bepaald tijdstip, maar niet over de volledige lijn is dit minder relevant. Dit is

zoals hoger vermeld, afhankelijk van welke definitie men als basis gebruikt bij het opstellen van de

studie. Studies in de toekomst zouden zeker een globale pijnscore moeten berekenen en van daaruit

conclusies trekken.

Bij sommige studies wordt er een onderscheid gemaakt in viscerale en pariëtale pijn. Voor een

patiënt is deze onderverdeling relevant. Daarom zouden toekomstige studies best allemaal een

onderscheid maken tussen deze componenten. Gupta et al. is het hier mee eens. Het is belangrijk

om de postoperatieve pijn op te splitsen in zijn componenten omdat de oorzaken voor deze pijn

multifactorieel zijn.(58) Daarenboven is het ook nuttig om een verschil te maken tussen pijn bij

beweging en pijn in rusttoestand. Pijn bij beweging is immers een belangrijke parameter voor de

snelheid van revalidatie. Het is dus belangrijk om te kunnen zorgen voor een pijnverlichting in

beide situaties.

In de huidige RCT’s wordt er ook geëxperimenteerd met verschillende dosissen. Dit gebeurt echter

in verschillende studies. Toekomstige studies zouden de verschillende dosissen in één studie naast

elkaar moeten zetten, zodat men de ideale dosis te weten komt.

Bovendien moeten de verschillende variaties verder onderzocht worden. Er moet een antwoord

gezocht worden op vragen zoals ‘Is een herhaalde infiltratie effectiever dan een eenmalige?’ of ‘Is

een infiltratie voor of na het creëren van het pneumoperitoneum het meest effectief?’.

Vervolgens is het opgevallen dat de meeste studies zich richten op de eerste postoperatieve dagen.

De hypothese van pre-emptieve analgesie gaat echter ook over het voorkomen van chronische pijn.

Een langere follow-up is dus nodig.

43

Tot slot zijn er enerzijds studies nodig die de kosten-effectiviteit bekijken en anderzijds die

rekening houden met zachte eindpunten zoals levenskwaliteit. Dit gebeurde reeds bij Gan et al. en

dit wordt ook bij Wills et al. aangegeven.(47, 73)

44

Conclusie De conclusies die hieronder volgen zijn ingedeeld naargelang het onderwerp, NSAID/COX-2

inhibitoren, lokale wonde infiltratie en intra-peritoneale infiltratie.

Bij de NSAID/COX-2 inhibitoren kan er geconcludeerd worden dat er verder onderzoek nodig is

om het positief effect te bevestigen. Dit zou moeten gebeuren aan de hand van RCT’s van het

designtype preoperatieve versus postoperatieve toediening. De huidige resultaten zijn echter

gunstiger dan die van 10 jaar geleden. Het pre-emptief gebruik van NSAID/COX-2 inhibitoren

reduceert de VAS pijnscore en zorgt voor een minder gebruik van analgesie postoperatief. Er wordt

aangeraden om gebruik te maken van een multimodale pre-emptieve analgesie dan NSAID’s

alleen. Bovendien moeten de theoretische voordelen van de COX-2 inhibitoren ten opzichte van de

NSAID’s uitgezet worden tegenover de verhoogde kosten en het risico op cardiovasculaire

complicaties.

Bij pre-emptieve lokale wonde infiltratie met een anestheticum is er evidentie voorhanden dat deze

behandeling effectief is om postoperatieve pijn te verminderen. Verder vermindert het ook het

postoperatief analgeticum gebruik en is deze methode veilig. Vandaar wordt aangeraden om deze

techniek toe te passen bij laparoscopische cholecystectomie. In de huidige situatie wordt dit al

regelmatig gecombineerd met intra-peritoneale infiltratie. Dit kan uitgebreid worden naar de

multimodale therapie. Deze aanpak en zijn efficiëntie vallen echter buiten het bestek van deze

scriptie.

Deze scriptie verleent ondersteuning voor het gebruik van intra-peritoneale infiltratie bij

laparoscopische cholecystectomie. Er is voornamelijk een effect op de postoperatieve pijn en

minder op het postoperatief analgeticum gebruik. Het effect op de pijn is echter kortdurend. Deze

techniek blijkt echter veilig te zijn en resulteert in een reductie van de postoperatieve pijn. In

toekomstperspectief kan dit een voordeel hebben wanneer de operatie wordt gepland als een

‘oupatient’ procedure.

Aangezien deze technieken acute postoperatieve pijn verminderen, zou er mogelijk een langduriger

effect kunnen zijn. De intensiteit van acute postoperatieve pijn is immers een risicofactor voor de

ontwikkeling van chronische postoperatieve pijn bij laparoscopische cholecystectomie. Tot slot kan

er geconcludeerd worden dat verder onderzoek noodzakelijk is om het effect van pre-emptieve

analgesie ter preventie van chronische postoperatieve pijn aan te tonen. Hiervoor is een langere

follow-up in de studies noodzakelijk.

45

Referentielijst 1. Young CC, Greenberg MA, Nicassio PM, Harpin RE, Hubbard D. Transition from acute to chronic pain and disability: a model including cognitive, affective, and trauma factors. Pain. 2008;134(1-2):69-79. Epub 2007/05/17. 2. Zuurmond W. Chronische pijn: oorzaken en behandeling van langdurige pijn. Leuven: Davidsfonds; 2004. 3. Paemeleire K. Pijnsystemen [Unpublished lecture notes]. D001645A Zenuwstelsel en zintuigen. University Ghent Lecture given 2009 Dec 10. 4. Morgan GE, Mikhail MS, Murray MJ. Clinical Anesthesiology. 4 ed. New York: McGraw-Hill; 2005. 5. Merskey H, Bogduk N. Classification of Chronic Pain. Second ed. Seattle: IASP Press; 1994. 6. Gottschalk A, Smith DS. New concepts in acute pain therapy: preemptive analgesia. American family physician. 2001;63(10):1979-84. Epub 2001/06/05. 7. Yarnitsky D, Crispel Y, Eisenberg E, Granovsky Y, Ben-Nun A, Sprecher E, et al. Prediction of chronic post-operative pain: Pre-operative DNIC testing identifies patients at risk. Pain. 2008;138(1):22-8. 8. Meyr AJ, Saffran B. The Pathophysiology of the Chronic Pain Cycle. Clinics in Podiatric Medicine and Surgery. 2008;25(3):327-46. 9. Rygh LJ, Svendsen F, Fiska A, Haugan F, Hole K, Tjolsen A. Long-term potentiation in spinal nociceptive systems--how acute pain may become chronic. Psychoneuroendocrinology. 2005;30(10):959-64. Epub 2005/06/21. 10. Kehlet H, Jensen TS, Woolf CJ. Persistent postsurgical pain: risk factors and prevention. The Lancet. 2006;367(9522):1618-25. 11. Reichling DB, Levine JD. Critical role of nociceptor plasticity in chronic pain. Trends in Neurosciences. 2009;32(12):611-8. 12. Vikman KS, Kristensson K, Hill RH. Sensitization of dorsal horn neurons in a two-compartiment cell culture model: Wind-up and long-term potentiation-like responses. The Journal of Neuroscience. 2001;21(169):1-6. 13. Herrero JF, Laird JMA, Lopez-Garcia JA. Wind-up of spinal cord neurones and pain sensation: much ado about something? Progress in Neurobiology. 2000;61(2):169-203. 14. Carroll I, Wang CK, Hah JM. Factors contributing to pain chronicity. Curr Pain Headache R. 2009;13(1):7-11. 15. Labaille T, Mazoit JX, Paqueron X, Franco D, Benhamou D. The clinical efficacy and pharmacokinetics of intraperitoneal ropivacaine for laparoscopic cholecystectomy. Anesth Analg. 2002;94(1):100-5. Epub 2002/01/05. 16. Papadima A, Lagoudianakis EE, Antonakis P, Filis K, Makri I, Markogiannakis H, et al. Repeated intraperitoneal instillation of levobupivacaine for the management of pain after laparoscopic cholecystectomy. Surgery. 2009;146(3):475-82. Epub 2009/09/01. 17. Partners CH. Definitions and types of pain. 2011 [updated 1 November 2011]; Available from: http://www.healingchronicpain.org/content/introduction/definitions.asp. 18. Macrae WA, Davies HTO. Chronic postsurgical pain. Epidemiology of Pain. 1999;IASP Press, WA,USA:125–42. 19. Perkins FM, Kehlet H. Chronic pain as an outcome of surgery - A review of predictive factors. Anesthesiology. 2000;93(4):1123-33. 20. Macrae WA. Chronic post-surgical pain: 10 years on. Brit J Anaesth. 2008;101(1):77-86. 21. Hinrichs-Rocker A, Schulz K, Järvinen I, Lefering R, Simanski C, Neugebauer EAM. Psychosocial predictors and correlates for chronic post-surgical pain (CPSP) - A systematic review. European Journal of Pain. 2009;13(7):719-30. 22. Visser EJ. Chronic post-surgical pain: Epidemiology and clinical implications for acute pain management. Acute Pain. 2006;8(2):73-81.

http://www.healingchronicpain.org/content/introduction/definitions.asp

46

23. Katz J, Seltzer Z. Transition from acute to chronic postsurgical pain: risk factors and protective factors. Expert Rev Neurother. 2009;9(5):723-44. Epub 2009/05/01. 24. Akkaya T, Ozkan D. Chronic post-surgical pain. Agri : Agri. 2009;21(1):1-9. Epub 2009/04/10. 25. Dahl JB, Moiniche S. Pre-emptive analgesia. Brit Med Bull. 2004;71(1):13-27. 26. Kissin I. Preemptive analgesia. Anesthesiology. 2000;93(4):1138-43. 27. Ong CKS, Lirk P, Seymour RA, Jenkins BJ. The efficacy of preemptive analgesia for acute postoperative pain management: A meta-analysis. Anesth Analg. 2005;100(3):757-73. 28. Fukami Y, Terasaki M, Okamoto Y, Sakaguchi K, Murata T, Ohkubo M, et al. Efficacy of preoperative dexamethasone in patients with laparoscopic cholecystectomy: a prospective randomized double-blind study. J Hepato-Biliary-Pan. 2009;16(3):367-71. 29. Pandey CK, Priye S, Singh S, Singh U, Singh RB, Singh PK. Preemptive use of gabapentin significantly decreases postoperative pain and rescue analgesic requirements in laparoscopic cholecystectomy. Can J Anaesth. 2004;51(4):358-63. 30. Moiniche S, Kehlet H, Dahl JB. A qualitative and quantitative systematic review of preemptive analgesia for postoperative pain relief - The role of timing of analgesia. Anesthesiology. 2002;96(3):725-41. 31. Dahl JB, Mathiesen O, Moiniche S. 'Protective premedication': an option with gabapentin and related drugs? A review of gabapentin and pregabalin in the treatment of post-operative pain. Acta anaesthesiologica Scandinavica. 2004;48(9):1130-6. Epub 2004/09/09. 32. Bisgaard T, Rosenberg J, Kehlet H. From acute to chronic pain after laparoscopic cholecystectomy: a prospective follow-up analysis. Scandinavian journal of gastroenterology. 2005;40(11):1358-64. Epub 2005/12/13. 33. Pappas-Gogos G, Tsimogiannis KE, Zikos N, Nikas K, Manataki A, Tsimoyiannis EC. Preincisional and intraperitoneal ropivacaine plus normal saline infusion for postoperative pain relief after laparoscopic cholecystectomy: a randomized double-blind controlled trial. Surgical endoscopy. 2008;22(9):2036-45. Epub 2008/02/14. 34. Louizos AA, Hadzilia SJ, Leandros E, Kouroukli IK, Georgiou LG, Bramis JP. Postoperative pain relief after laparoscopic cholecystectomy: a placebo-controlled double-blind randomized trial of preincisional infiltration and intraperitoneal instillation of levobupivacaine 0.25%. Surgical endoscopy. 2005;19(11):1503-6. Epub 2005/12/06. 35. Kim TH, Kang H, Park JS, Chang IT, Park SG. Intraperitoneal Ropivacaine Instillation for Postoperative Pain Relief after Laparoscopic Cholecystectomy. J Korean Surg Soc. 2010;79(2):130-6. 36. Maestroni U, Sortini D, Devito C, Pour Morad Kohan Brunaldi F, Anania G, Pavanelli L, et al. A new method of preemptive analgesia in laparoscopic cholecystectomy. Surgical endoscopy. 2002;16(9):1336-40. Epub 2002/05/04. 37. Papagiannopoulou P, Argiriadou H, Georgiou M, Papaziogas B, Sfyra E, Kanakoudis F. Preincisional local infiltration of levobupivacaine vs ropivacaine for pain control after laparoscopic cholecystectomy. Surgical endoscopy. 2003;17(12):1961-4. Epub 2003/10/25. 38. Ohnhaus EE, Adler R. Methodological problems in the measurement of pain: a comparison between the verbal rating scale and the visual analogue scale. Pain. 1975;1(4):379-84. Epub 1975/12/01. 39. Gomella L, Haist S. Clinician's Pocket Reference. 11 ed. USA: The McGraw-Hill Companies; 2007. 40. Hulley SB, Cummings SR, Browner WS, Grady DG, Newman TB. Designing clinical research. 3 ed. Philadephia: Lippincott Williams & Wilkins; 2007. 41. Reuters T. Journal Citation Reports. ISI Web of Knowledge; 2012 [updated 28/09/2011; cited 2012]; Available from: http://admin-apps.webofknowledge.com/JCR/JCR?RQ=HOME. 42. Offringa M, Assendelft WJJ, Scholten RJPM. Inleiding in evidence-based medicine. 3 ed. Houten: Bohn Stafleu van Loghum; 2008.

http://admin-apps.webofknowledge.com/JCR/JCR?RQ=HOME

47

43. Hasaniya NW, Zayed FF, Faiz H, Severino R. Preinsertion local anesthesia at the trocar site improves perioperative pain and decreases costs of laparoscopic cholecystectomy. Surgical endoscopy. 2001;15(9):962-4. Epub 2001/10/18. 44. Boccara G, Chaumeron A, Pouzeratte Y, Mann C. The preoperative administration of ketoprofen improves analgesia after laparoscopic cholecystectomy in comparison with propacetamol or postoperative ketoprofen. Brit J Anaesth. 2005;94(3):347-51. 45. Joshi GP, Viscusi ER, Gan TJ, Minkowitz H, Cippolle M, Schuller R, et al. Effective treatment of laparoscopic cholecystectomy pain with intravenous followed by oral COX-2 specific inhibitor. Anesth Analg. 2004;98(2):336-42. 46. Sandhu T, Paiboonworachat S, Ko-iam W. Effects of preemptive analgesia in laparoscopic cholecystectomy: a double-blind randomized controlled trial. Surgical endoscopy. 2011;25(1):23-7. Epub 2010/07/01. 47. Gan TJ, Joshi GP, Viscusi E, Cheung RY, Dodge W, Fort JG, et al. Preoperative parenteral parecoxib and follow-up oral valdecoxib reduce length of stay and improve quality of patient recovery after laparoscopic cholecystectomy surgery. Anesth Analg. 2004;98(6):1665-73. Epub 2004/05/25. 48. Papadima A, Lagoudianakis EE, Antonakis PT, Pattas M, Kremastinou F, Katergiannakis V, et al. Parecoxib vs. lornoxicam in the treatment of postoperative pain after laparoscopic cholecystectomy: a prospective randomized placebo-controlled trial. European journal of anaesthesiology. 2007;24(2):154-8. Epub 2006/08/30. 49. Yeh CC, Wu CT, Lee MS, Yu JC, Yang CP, Lu CH, et al. Analgesic effects of preincisional administration of dextromethorphan and tenoxicam following laparoscopic cholecystectomy. Acta anaesthesiologica Scandinavica. 2004;48(8):1049-53. Epub 2004/08/19. 50. Puura A, Puolakka P, Rorarius M, Salmelin R, Lindgren L. Etoricoxib pre-medication for post-operative pain after laparoscopic cholecystectomy. Acta anaesthesiologica Scandinavica. 2006;50(6):688-93. Epub 2006/09/22. 51. Akaraviputh T, Leelouhapong C, Lohsiriwat V, Aroonpruksakul S. Efficacy of perioperative parecoxib injection on postoperative pain relief after laparoscopic cholecystectomy: a prospective, randomized study. World journal of gastroenterology : WJG. 2009;15(16):2005-8. Epub 2009/04/29. 52. Papaziogas B, Argiriadou H, Papagiannopoulou P, Pavlidis T, Georgiou M, Sfyra E, et al. Preincisional intravenous low-dose ketamine and local infiltration with ropivacaine reduces postoperative pain after laparoscopic cholecystectomy. Surgical endoscopy. 2001;15(9):1030-3. Epub 2001/07/10. 53. Cantore F, Boni L, Di Giuseppe M, Giavarini L, Rovera F, Dionigi G. Pre-incision local infiltration with levobupivacaine reduces pain and analgesic consumption after laparoscopic cholecystectomy: a new device for day-case procedure. Int J Surg. 2008;6 Suppl 1:S89-92. Epub 2009/03/07. 54. Uzunkoy A, Coskun A, Akinci OF. The value of pre-emptive analgesia in the treatment of postoperative pain after laparoscopic cholecystectomy. Eur Surg Res. 2001;33(1):39-41. Epub 2001/05/08. 55. Ahmed BH, Ahmed A, Tan D, Awad ZT, Al-Aali AY, Kilkenny J, et al. Post-laparoscopic cholecystectomy pain: effects of intraperitoneal local anesthetics on pain control--a randomized prospective double-blinded placebo-controlled trial. The American surgeon. 2008;74(3):201-9. Epub 2008/04/02. 56. Hilvering B, Draaisma WA, Van der Bilt JDW, Valk RM, Kofman KE, Consten ECJ. Randomized clinical trial of combined preincisional infiltration and intraperitoneal instillation of levobupivacaine for postoperative pain after laparoscopic cholecystectomy. Brit J Surg. 2011;98(6):784-9. 57. Ng A, Swami A, Smith G, Robertson G, Lloyd DM. Is intraperitoneal levobupivacaine with epinephrine useful for analgesia following laparoscopic cholecystectomy? A randomized controlled trial. European journal of anaesthesiology. 2004;21(8):653-7.

48

58. Gupta A, Thorn SE, Axelsson K, Larsson LG, Agren G, Holmstrom B, et al. Postoperative pain relief using intermittent injections of 0.5% ropivacaine through a catheter after laparoscopic cholecystectomy. Anesth Analg. 2002;95(2):450-6. 59. Memedov C, Mentes O, Simsek A, Kece C, Yagci G, Harlak A, et al. Comparison of Analgesic Effects of Intraperitoneal Lornoxicam and Ropivacaine Administration in Laparoscopic Cholecystectomy. Trak Univ Tip Fak De. 2010;27(2):142-9. 60. Elfberg BA, Sjovall-Mjoberg S. Intraperitoneal bupivacaine does not effectively reduce pain after laparoscopic cholecystectomy: a randomized, placebo-controlled and double-blind study. Surgical laparoscopy, endoscopy & percutaneous techniques. 2000;10(6):357-9. Epub 2001/01/09. 61. McGraw-Hill. Drug Monographs: ketoprofen. 2010 [cited 2012]; Available from: http://accessmedicine.com/drugContent.aspx?mid=6422&section=5. 62. Maloteaux JM. Gecommentarieerd Geneesmiddelenrepertorium: Niet-steroïdale anti-inflammatoire middelen. 2012 [cited 2012]; Available from: http://www.bcfi.be/GGR/Index.cfm?ggrWelk=/GGR/MPG/MPG_H.cfm. 63. McGraw-Hill. Drug Monograph: celecoxib. 2010 [cited 2012]; Available from: http://accessmedicine.com/drugContent.aspx?mid=5850&section=5. 64. McGraw-Hill. Drug Monographs: dextromethorphan. 2010 [cited 2012]; Available from: http://accessmedicine.com/drugContent.aspx?mid=6008&section=5. 65. McGraw-Hill. Drug Monographs: bupivacaine. 2010 [cited 2012]; Available from: http://accessmedicine.com/drugContent.aspx?mid=5766&section=5. 66. McGraw-Hill. Drug Monographs: ropivacaine. 2010 [cited 2012]; Available from: http://accessmedicine.com/drugContent.aspx?mid=6924&section=5. 67. Gupta A. Local anaesthesia for pain relief after laparoscopic cholecystectomy--a systematic review. Best practice & research Clinical anaesthesiology. 2005;19(2):275-92. Epub 2005/06/22. 68. Kissin I. Preemptive analgesia at the crossroad. Anesth Analg. 2005;100(3):754-6. Epub 2005/02/25. 69. Lamacraft G. The link between acute postoperative pain and chronic pain syndromes. South Afr J Anaesth Analg. 2012;18(1):45-50. 70. Dahl JB, Kehlet H. Preventive analgesia. Current opinion in anaesthesiology. 2011;24(3):331-8. Epub 2011/04/12. 71. Pogatzki-Zahn EM, Zahn PK. From preemptive to preventive analgesia. Current opinion in anaesthesiology. 2006;19(5):551-5. Epub 2006/09/09. 72. Bisgaard T. Analgesic treatment after laparoscopic cholecystectomy: a critical assessment of the evidence. Anesthesiology. 2006;104(4):835-46. Epub 2006/03/31. 73. Wills VL, Hunt DR. Pain after laparoscopic cholecystectomy. The British journal of surgery. 2000;87(3):273-84. Epub 2000/03/16. 74. Boddy AP, Mehta S, Rhodes M. The effect of intraperitoneal local anesthesia in laparoscopic cholecystectomy: a systematic review and meta-analysis. Anesth Analg. 2006;103(3):682-8. Epub 2006/08/26. 75. Coughlin SM, Karanicolas PJ, Emmerton-Coughlin HMA, Kanbur B, Kanbur S, Colquhoun PHD. Better late than never? Impact of local analgesia timing on postoperative pain in laparoscopic surgery: a systematic review and metaanalysis. Surgical Endoscopy and Other Interventional Techniques. 2010;24(12):3167-76. 76. Barczynski M, Konturek A, Herman RM. Superiority of preemptive analgesia with intraperitoneal instillation of bupivacaine before rather than after the creation of pneumoperitoneum for laparoscopic cholecystectomy: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Surg Endosc. 2006;20(7):1088-93.

http://accessmedicine.com/drugContent.aspx?mid=6422&section=5

http://www.bcfi.be/GGR/Index.cfm?ggrWelk=/GGR/MPG/MPG_H.cfm





I

Bijlagen

1. Tabellen

1.1. Tabel 1 Tabel 1 Top 10 Impact factors

Tijdschrift Impact Factor 5-jaars Impact Factor

1 PAIN 5.371 6.125

2 ANESTHESIOLOGY 5.354 4.891

3 REGION ANESTH PAIN M 4.157 3.309

4 BRIT J ANAESTH 3.827 3.487

5 EUR J PAIN 3.612 4.163

6 ANESTH ANALG 3.083 2.650

7 CLIN J PAIN 3.005 3.423

8 ANAESTHESIA 2.855 2.675

9 J NEUROSURG ANESTH 2.412 1.990

10 CAN J ANAESTH 2.306 2.150

1.2. Tabel 2 Tabel 2 Impact Factors van de overige tijdschriften

Tijdschrift Impact Factor 5-jaars Impact Factor

AM SURGEON 1.363 1.493

TRAK UNIV TIP FAK DE / /

BRIT J SURG 4.444 4.842

SURG LAPARO ENDO PER 1.000 0.990

SURG ENDOSC 3.436 3.290

J KOREAN SURG SOC / /

SURGERY 3.406 3.821

INTERNATIONAL JOURNAL OF SURGERY / /

EUR SURG RES 1.214 1.342

http://admin-apps.isiknowledge.com/JCR/JCR?RQ=RECORD&rank=1&journal=PAIN

http://admin-apps.isiknowledge.com/JCR/JCR?RQ=RECORD&rank=2&journal=ANESTHESIOLOGY

http://admin-apps.isiknowledge.com/JCR/JCR?RQ=RECORD&rank=3&journal=REGION+ANESTH+PAIN+M

http://admin-apps.isiknowledge.com/JCR/JCR?RQ=RECORD&rank=4&journal=BRIT+J+ANAESTH

http://admin-apps.isiknowledge.com/JCR/JCR?RQ=RECORD&rank=5&journal=EUR+J+PAIN

http://admin-apps.isiknowledge.com/JCR/JCR?RQ=RECORD&rank=6&journal=ANESTH+ANALG

http://admin-apps.isiknowledge.com/JCR/JCR?RQ=RECORD&rank=7&journal=CLIN+J+PAIN

http://admin-apps.isiknowledge.com/JCR/JCR?RQ=RECORD&rank=8&journal=ANAESTHESIA

http://admin-apps.isiknowledge.com/JCR/JCR?RQ=RECORD&rank=9&journal=J+NEUROSURG+ANESTH

http://admin-apps.isiknowledge.com/JCR/JCR?RQ=RECORD&rank=10&journal=CAN+J+ANAESTH

http://admin-apps.webofknowledge.com/JCR/JCR?RQ=RECORD&rank=1&journal=AM+SURGEON

http://admin-apps.webofknowledge.com/JCR/JCR?RQ=RECORD&rank=1&journal=BRIT+J+SURG

http://admin-apps.webofknowledge.com/JCR/JCR?RQ=RECORD&rank=1&journal=SURG+LAPARO+ENDO+PER

http://admin-apps.webofknowledge.com/JCR/JCR?RQ=RECORD&rank=1&journal=SURG+ENDOSC

http://admin-apps.webofknowledge.com/JCR/JCR?RQ=RECORD&rank=1&journal=SURGERY

http://admin-apps.webofknowledge.com/JCR/JCR?RQ=RECORD&rank=1&journal=EUR+SURG+RES

II

EUR J ANAESTH 1.679

1.594

ACTA ANAESTH SCAND 2.196 2.069

WORLD J GASTROENTERO 2.240 /

JOURNAL HEPATOBILIARY PANREAT SURG / /

BRIT MED BULL 3.211 3.371

CURRENT OPINION IN ANAESTHESIOLOGY / /

BIOMED PHARMACOTHER 2.208 2.336

J CLIN ANESTH 1.279 1.540

SCAND J GASTROENTERO 1.966 1.911

2. Toelatingen betreffende figuren

2.1. Figuur 1

2.1.1. E-mail

From: [email protected]

To: [email protected]

Subject: RE: Dissertation about the transition from acute to chronic pain

Date: Sun, 1 Apr 2012 17:18:01 +0000

Feel free. Good luck with your dissertation!

________________________________


Sent: Sunday, April 01, 2012 6:31 AM

To: Allan Gottschalk

Subject: Dissertation about the transition from acute to chronic pain

Dear Mr. GOTTSCHALK,

I am a 5th year medical school student at the university of Ghent in Belgium and

I am making a dissertation about the transition from acute to chronic pain, more

specific postoperative pain.

Whilst searching for literature I found two figures in your article that I can use in

my dissertation.

It would be great to have your permission to include it in my dissertation.

This is the article, and those are the two figures in the article that I would like to

include :

New Concepts in Acute Pain Therapy: Preemptive Analgesia

ALLAN GOTTSCHALK, DAVID S. SMITH Am Fam Physician. 2001 May

15;63(10):1979-1985.

http://admin-apps.webofknowledge.com/JCR/JCR?RQ=RECORD&rank=1&journal=EUR+J+ANAESTH

http://admin-apps.webofknowledge.com/JCR/JCR?RQ=RECORD&rank=1&journal=ACTA+ANAESTH+SCAND

http://admin-apps.webofknowledge.com/JCR/JCR?RQ=RECORD&rank=1&journal=WORLD+J+GASTROENTERO

http://admin-apps.webofknowledge.com/JCR/JCR?RQ=RECORD&rank=1&journal=BRIT+MED+BULL

http://admin-apps.webofknowledge.com/JCR/JCR?RQ=RECORD&rank=1&journal=BIOMED+PHARMACOTHER

http://admin-apps.webofknowledge.com/JCR/JCR?RQ=RECORD&rank=1&journal=J+CLIN+ANESTH

http://admin-apps.webofknowledge.com/JCR/JCR?RQ=RECORD&rank=1&journal=SCAND+J+GASTROENTERO

III

Figure 1 and 2.

Many thanks in advance.

Best regards,

Melissa Vereecken

2.2. Figuur 2

2.2.1. E-mail

Date: Mon, 7 Nov 2011 06:30:52 -0500

Subject: Re: dissertation about the transition from acute to chronic pain



Is OK by me, but permission needs to come through Clinics for reproduction.

I have dealt with them in the past, and it's usually not a big hassle.

On Sun, Nov 6, 2011 at 2:34 PM, Melissa Vereecken <[email protected]>

wrote:

Dear Mr. Meyr,


I am making a dissertation about the transition from acute to chronic pain, more

specific postoperative pain.

Whilst searching for literature I found a figure in your article that explains the pain

cycle very well.


This is the article, and it is figure 2 that I would like to include :

Title:

The Pathophysiology of the Chronic Pain Cycle

Author:

Andrew J. Meyr,Barry Saffran

Publication:

Clinics in Podiatric Medicine and Surgery

Publisher:

Elsevier

Date:

July 2008


Best regards,

Melissa Vereecken

mailto:[email protected]

IV

2.2.2. Copyright.com



Subject: Thank you for your RightsLink / Elsevier transaction Date: Sat, 10 Dec 2011 09:30:40 -0600

To view this email as a web page, go here.

Do Not Reply Directly to This Email

To ensure that you continue to receive our emails, please add [email protected] to your address book.

Thank You For Your Order!

Dear Mrs. Melissa Vereecken, Thank you for placing your order through Copyright Clearance Center's RightsLink service. Elsevier has partnered with RightsLink to license its content. This notice is a confirmation that your order was successful. Your order details and publisher terms and conditions are available by clicking the link below: http://s100.copyright.com/CustomerAdmin/PLF.jsp?lID=2011120_1323530928823 Order Details Licensee: Melissa Vereecken License Date: Dec 10, 2011 License Number: 2805390360823 Publication: Clinics in Podiatric Medicine and Surgery Title: The Pathophysiology of the Chronic Pain Cycle Type Of Use: reuse in a thesis/dissertation Total: 0.00 EUR To access your account, please visit https://myaccount.copyright.com. Please note: Online payments are charged immediately after order confirmation; invoices are issued daily and are payable immediately upon receipt. To ensure we are continuously improving our services, please take a moment to complete our customer satisfaction survey. B.1:v4.2

+1-877-622-5543 / Tel: +1-978-646-2777 [email protected] http://www.copyright.com

http://click.info.copyright.com/?qs=85069966b6f08608df9560defe4977eb2cbf3c0c2bdcef2b484ce8161b444806f461df72f3f05304


http://click.info.copyright.com/?qs=85069966b6f08608261f0e26247b8b494e46d4e3154a4425923ed4b8ed171f986bb33a929bb37408

http://click.info.copyright.com/?qs=85069966b6f0860800e9b3a1ea21f177ed6ec2218f56d20e49c09169b7ac0a6d7cefbc9fa33d859c

http://click.info.copyright.com/?qs=85069966b6f08608f51b322907384d85ebbaf1f4afd914d72ed713ffe07056eb776768e67cd9443f

http://click.info.copyright.com/?qs=85069966b6f086087c50513478023953fb313831aa224af38e04eaa2bfce73aad69b8747a2975ebd


http://click.info.copyright.com/?qs=85069966b6f08608105637a30a2727e9e295aba5b1569e67bbe94af976d50d9f3d2460739e36b657

http://click.info.copyright.com/?qs=85069966b6f08608105637a30a2727e9e295aba5b1569e67bbe94af976d50d9f3d2460739e36b657

V

This email was sent to: [email protected]

Please visit Copyright Clearance Center for more information.

This email was sent by Copyright Clearance Center 222 Rosewood Drive Danvers, MA 01923 USA

To view the privacy policy, please go here.

2.3. Figuur 3

2.3.1. E-mail



Subject: SV: dissertation about the transition from acute to chronic pain

Date: Thu, 10 Nov 2011 09:15:36 +0000

Dear Melissa Vereecken

Fine with me to use the Lancet article, but you have to ask Lancet for permission.

Best regards

Henrik Kehlet, Prof., MD, Ph.D.

Section for Surgical Pathophysiology 4074

Rigshospitalet, Blegdamsvej 9,

DK-2100 Copenhagen, Denmark

Phone: +45 3545 4074 Fax: +45 3545 6543

E-mail: [email protected]

Fra: [email protected]

Sendt: 6. november 2011 20:53

Til: Henrik Kehlet

Emne: dissertation about the transition from acute to chronic pain

Dear Mr. Kehlet,


I am making a dissertation about the transition from acute to chronic pain, more specific

postoperative pain.

Whilst searching for literature I found a figure in your article that explains the sites and

mechanisms responsible for chronic postsurgical neuropathic pain very well.


This is the article, and it is the figure in the article that I would like to include :

Title:

Persistent postsurgical pain: risk factors and prevention

Author:

Henrik Kehlet,Troels S Jensen,Clifford J Woolf

Publication:

The Lancet

http://click.info.copyright.com/?qs=85069966b6f0860829990add0168d15cd88123e48592e304472f611b422a766c5d27745c63b17cf4

http://click.info.copyright.com/?qs=85069966b6f0860836a07bd8492b61b42e5931005993d3b713c27ae1cfe47ce524522c04ce766421

VI

Publisher:

Elsevier

Date:

13-19 May 2006


Best regards,

Melissa Vereecken

2.3.2. Copyright.com


To: [email protected] Subject: Thank you for your RightsLink / Elsevier transaction

Date: Sat, 10 Dec 2011 09:23:33 -0600

To view this email as a web page, go here.

Do Not Reply Directly to This Email

To ensure that you continue to receive our emails, please add [email protected] to your address book.

Thank You For Your Order!

Dear Mrs. Melissa Vereecken, Thank you for placing your order through Copyright Clearance Center's RightsLink service. Elsevier has partnered with RightsLink to license its content. This notice is a confirmation that your order was successful. Your order details and publisher terms and conditions are available by clicking the link below: http://s100.copyright.com/CustomerAdmin/PLF.jsp?lID=2011120_1323530496092 Order Details Licensee: Melissa Vereecken License Date: Dec 10, 2011 License Number: 2805381440092 Publication: The Lancet Title: Persistent postsurgical pain: risk factors and prevention Type Of Use: reuse in a thesis/dissertation Total: 0.00 EUR To access your account, please visit https://myaccount.copyright.com. Please note: Online payments are charged immediately after order confirmation; invoices are issued daily and are payable immediately upon receipt. To ensure we are continuously improving our services, please take a moment to complete our customer satisfaction survey. B.1:v4.2

http://click.info.copyright.com/?qs=183f67ff52722152ac1667b4702f3a7a187724505a465a4783247434fd1166e876cc9c00e1253c33


http://click.info.copyright.com/?qs=183f67ff52722152538aebad646361523584cf9353923587a4a30561a92b1ccf99d083b90fbc0a88

http://click.info.copyright.com/?qs=183f67ff527221527a48be522802d32d4c1aa140ba215cc30ce972e0592c8adff553ec75741842b6

http://click.info.copyright.com/?qs=183f67ff5272215267a97c12e588900c6fc936eda0614edbe2e06a72342c6c2a67b25278568ebf64

http://click.info.copyright.com/?qs=183f67ff527221525d58ac793271452da76b6d6293a715de6a410b273cbe68bac8ed8b686a58acf2

http://click.info.copyright.com/?qs=183f67ff5272215204f55ef1d8c902d9a2f3333f970d80c82e39e97b7cd8d4153558dc31429295e0

VII

+1-877-622-5543 / Tel: +1-978-646-2777 [email protected] http://www.copyright.com

This email was sent to: [email protected]

Please visit Copyright Clearance Center for more information.

This email was sent by Copyright Clearance Center 222 Rosewood Drive Danvers, MA 01923 USA

To view the privacy policy, please go here.

2.4. Figuur 4

2.4.1. E-mail



Subject: RE: Dissertation about the transition from acute to chronic pain

Date: Sun, 1 Apr 2012 17:18:01 +0000

Feel free. Good luck with your dissertation!

________________________________


Sent: Sunday, April 01, 2012 6:31 AM

To: Allan Gottschalk

Subject: Dissertation about the transition from acute to chronic pain

Dear Mr. GOTTSCHALK,



postoperative pain.

Whilst searching for literature I found two figures in your article that I can use in my

dissertation.


This is the article, and those are the two figures in the article that I would like to include :


ALLAN GOTTSCHALK, DAVID S. SMITH Am Fam Physician. 2001 May

15;63(10):1979-1985.


http://click.info.copyright.com/?qs=183f67ff5272215204f55ef1d8c902d9a2f3333f970d80c82e39e97b7cd8d4153558dc31429295e0

http://click.info.copyright.com/?qs=942a0c6e8acc220d0764b34b3cd75ebc6734c42216ba02b3ddca9085d19bcdcef3b51a912c38dffb

http://click.info.copyright.com/?qs=942a0c6e8acc220d0922a9f00a470512807a695faa57e923690f990b71673ee0d38a9d53165ff6af

VIII

Figure 1 and 2.


Best regards,

Melissa Vereecken

2.4.2. Copyright

E-mail naar [email protected] en het antwoord


Subject: permission request

Date: Mon, 9 Apr 2012 18:06:05 +0200


Dear,



postoperative pain.

Whilst searching for literature I found two figures in an article that I can use in my

dissertation.




ALLAN GOTTSCHALK, DAVID S. SMITH Am Fam Physician. 2001 May 15;63(10):1979-

1985.

Figure 1 and 2.


Best regards,

Melissa Vereecken

Date: Mon, 9 Apr 2012 14:26:26 -0500



Subject: Re: permission request

Please contact the illustrator at:

David Klemm

Faculty & Curriculum Support (FACS)

Illustration and Graphics


IX

Preclinical Science Bldg, Room GM-6

Box 571419

Washington, DC 20057-1417

Fax: 202-687-1412 [email protected]

Mindy Cleary

Sr. Legal Assistant

AAFP

11400 Tomahawk Creek Parkway

Leawood, KS 66211

913-906-6000, x6452

913-906-6083, fax

>>> Melissa Vereecken <[email protected]> 4/9/2012 11:06 AM >>>

Dear,



postoperative pain.


dissertation.




ALLAN GOTTSCHALK, DAVID S. SMITH Am Fam Physician. 2001 May 15;63(10):1979-

1985.

Figure 1 and 2.


Best regards,

Melissa Vereecken

E-mail naar [email protected] en het antwoord

Date: Mon, 9 Apr 2012 17:49:27 -0400

Subject: Re: permission request



Since your project is for educational purposes only, I would grant you permission.

Thanks for asking!

Dave Klemm

On Mon, Apr 9, 2012 at 4:28 PM, Melissa Vereecken <[email protected]> wrote:

Dear,




X



postoperative pain.


dissertation.




ALLAN GOTTSCHALK, DAVID S. SMITH Am Fam Physician. 2001 May 15;63(10):1979-1985.

Figure 1 and 2.


Best regards,

Melissa Vereecken

Dave Klemm, MA

Faculty & Curriculum Support

Georgetown University School of Medicine

Rm GM-6 Preclin. Science Bldg.

3900 Reservoir Rd, NW

Washington, DC 20057

Phone: 202-687-1148

Fax: 202-687-1412

http://www8.georgetown.edu/dml/facs/graphics/index.htm

http://www8.georgetown.edu/dml/facs/graphics/index.htm

PRE-EMPTIEVE EN INTRA-OPERATIEVE ANALGESIE TER PREVENTIE VAN POSTOPERATIEVE...

Documents

Transcript of PRE-EMPTIEVE EN INTRA-OPERATIEVE ANALGESIE TER PREVENTIE VAN POSTOPERATIEVE...