PowerPoint-presentatie...Coombs test Klinisch informatief om onderscheid te maken welke antistoffen...

3-2-2017

1

Snapper Cursus 1 - 3 feb 2017

Schiermonnikoog

“Acute Hematologie”

Marco de Groot

Internist-hematoloog

UMCG

1

Casus 1: Man 45 jaar met collaps

• Voorgeschiedenis: blanco

• Anamnese: Laatste weken vermoeider en hartkloppingen

Geen infecties of hemorrhagische diathese

• Medicatie: geen

• Lab: Hb 3,2 mmol/L

• Wat wilt u weten van de bloeduitslagen?

2

Casus 1

• MCV 104 FL

• Leucocyten 8,4 x 10E9/L

• Trombocyten 210 x 10E9/L

• Reticulocyten 220 x 10E6/L

• LDH 800 IU/L

• Haptoglobine < 0.05 g/L

• Bilirubine 85 µmol/L

• Leverenzymen normaal 3

Casus 1

• MCV 104 FL



• Reticulocyten 220 x 10E9/L (N: 25-120 onrijpe erythrocyten)

• LDH 800 IU/L

• Haptoglobine < 0.05 g/L- hemolytische anemie - leveraandoeningen (verminderde synthese) Bilirubine 85 umol/L

• Leverenzymen normaal

4

Coombs test

• Klinisch informatief om onderscheid te maken welke antistoffen gebonden zijn

• Directe antiglobuline test

Let op !

Bij iemand die recent is

getransfundeerd

6

3-2-2017

2

AIHA • Warmte autoantistoffen

Incomplete warmteautoantistoffen

IgG- en IgA-klasse (37 ºC, geen complement)

IgM-klasse (complement binding)

Warmteauto-agglutininen / hemolysinen IgM

Geneesmiddelen geinduceerde hemolytische anemie

• Koude autoantistoffen (< 30 ºC)

Bifasische hemolysinen (IgG) / paroxismale koude hemoglobinurie

Koudeautoagglutinen/hemolysinen (IgM)

8

Proposed diagnostic workflow for AIHA. The conclusion of the middle arm

is based on the results presented in this paper.

Elisabeth M. Meulenbroek et al. Haematologica

2015;100:1407-1414

©2015 by Ferrata Storti Foundation

Future ?

9

Casus 1: DAT IgG positief, complement negatief

• AIHA obv warmte auto-antistoffen

• Behandeling?

10

Haematologica October 2014 99: 1547-1554 11

Casus 1

• Prednison 1 mg/kg/dag 3 weken. Bij normaal Hb, prednison uitsluipen.

• Overweeg evt gammaglobulines (kortdurend effect), rituximab (anti-CD20) of splenectomie

• Zoeken naar oorzaak:

• Idiopatisch

• Geassocieerd met:

• lymfoproliferatieve aandoeningen

• anti-fosfolipiden syndroom (b.v. SLE)

• medicamenteus (α-methyl Dopa, antibiotica)

• infecties (mycoplasma, EBV, CMV, HIV, parvovirus B19, malaria)

12

3-2-2017

3

Transfusiebeleid bij AIHA

• Transfusie vermijden; donorerytrocyten korte overleving, kans op alloantistoffen vorming

• Kliniek richtinggevend, “absolute” transfusie-indicatie: 3.5 mmol/l

• Kleine hoeveelheden transfunderen met ruime hydratie

• Bedrust / zuurstof

• Transfusie advies: Parvo B19 veilige bloedprodukten

en rhesus-, kell- en kidd bloedgroepen identiek 13

Autoantistoffen en transfusiebeleid

1. Compatibel voor alloantistoffen

2. Preventief voor alloantistoffen (Rh en K compatibel)

3. Compatibel voor autoantistoffen

(Alleen als regel 1 en 2 uitgevoerd zijn of als er geen effect is van transfusie. Dit

laatste is vaak het geval bij een auto-e).

Diagnostisch probleem

• Uitsluiten allo-antistoffen vaak tijdrovend

• Typering specificiteit niet altijd mogelijk

• Niet altijd tijd om hierop te wachten

• Mogelijkheid om zo compatibel mogelijk te transfunderen

Andere oorzaken van hemolyse

• Enzymdeficiënties

• Membraandefecten

• Hemoglobinopathie

• Hypersplenisme

• Microangiopathisch

• Ernstige leverziekte

• Infecties

• Toxisch

• PNH

• Hemolytische transfusiereacties

16

Casus 2

Jongeman 25 jaar afkomstig uit Angola en bekend met

homozygote sikkelcelanemie

• Anamnese

• Pijn thoracale wervelkolom en ribben

• Herkent dit als crises

• Geen koorts

• Hoe behandelt u patiënt?

17

Vaso-occlusieve crise

• Pijnstilling (morfine iv, PCM 4 dd 1 g, NSAID’s)

• Hydratie: 3-4 L/dag

• Opsporen uitlokkend moment: dehydratie, infectie, moeheid, medicatie, alcohol, koude, operaties

• Zuurstof

• Spirometrie

• Na 5 dagen ontstaat dyspnoe, koorts en saturatiedaling tot 82%

• WAT NU?

18

3-2-2017

4

Pathofysiologie

Infarcering

Hemolyse

- Inflammatie

- Adhesie ↑

- Stolling ↑

- Pijn

- Acute Chest

- Osteonecrose

Polymerisatie

(t.g.v. hypoxie etc.)

- Pulm. HT

- Priapisme

- Ulcera

- Stroke

NO ↓

Oxidatieve stress

Vaso-occlusie

Rees et al. Lancet. 2010

- HbF-stimulerend

Pathofysiologie

Infarcering

Hemolyse

- Pijn

- Acute Chest

- Osteonecrose

Polymerisatie


- Pulm. HT

- Priapisme

- Ulcera

- Stroke

Vaso-occlusie

- Inflammatie ↑ - Adhesie ↑ - Stolling ↑

Reperfusie

NO ↓

Vasculopathie

Pathofysiologie

Infarcering

Hemolyse

- Pijn

- Acute Chest

- Osteonecrose

Polymerisatie


- Pulm. HT

- Priapisme

- Stroke

Vaso-occlusie


Reperfusie

NO ↓

Vasculopathie

Pathofysiologie

Infarcering

Hemolyse

- Pijn

- Acute Chest

- Osteonecrose

Polymerisatie


- Pulm. HT

- Priapisme

- Stroke

Vaso-occlusie


Reperfusie

NO ↓

Vasculopathie

Pathofysiologie

Infarcering

Hemolyse

- Pijn

- Acute Chest

- Osteonecrose

Polymerisatie


- Pulm. HT

- Priapisme

- Stroke

Vaso-occlusie


Reperfusie

NO ↓

Vasculopathie

Pathofysiologie

Infarcering

Hemolyse

- Pijn

- Acute Chest

- Osteonecrose

Polymerisatie


- Pulm. HT

- Priapisme

- Stroke

Vaso-occlusie


Reperfusie

NO ↓

Vasculopathie

- NO inhalatie

- L-arginine

- NO donor

3-2-2017

5

Pathofysiologie

Infarcering

Hemolyse

- Pijn

- Acute Chest

- Osteonecrose

Polymerisatie


- Pulm. HT

- Priapisme

- Stroke

Oxidatieve stress

Vaso-occlusie


Reperfusie

NO ↓

Vasculopathie

Pathofysiologie

Infarcering

Hemolyse

- Pijn

- Acute Chest

- Osteonecrose

Polymerisatie


- Pulm. HT

- Priapisme

- Stroke

Oxidatieve stress

Vaso-occlusie


Reperfusie

NO ↓

Vasculopathie

Antioxidanten

- Glutamine

- N-Acetylcysteïne

- Omega-3 vetzuren

Pathofysiologie

Infarcering

Hemolyse

- Pijn

- Acute Chest

- Osteonecrose

Polymerisatie


- Pulm. HT

- Priapisme

- Stroke

Oxidatieve stress

Vaso-occlusie


Reperfusie

NO ↓

Vasculopathie

Pathofysiologie

Infarcering

Hemolyse

- Pijn

- Acute Chest

- Osteonecrose

Polymerisatie


- Pulm. HT

- Priapisme

- Ulcera

- Stroke

NO ↓

Oxidatieve stress


Vaso-occlusie

Anti-inflammatie

- Statines

- Zileuton

Pathofysiologie

Infarcering

Hemolyse

- Pijn

- Acute Chest

- Osteonecrose

Polymerisatie


- Pulm. HT

- Priapisme

- Ulcera

- Stroke

NO ↓

Oxidatieve stress


Vaso-occlusie

Anti-adhesie

- Pan-selectine remmers

- Propanolol

Pathofysiologie

Infarcering

Hemolyse

- Pijn

- Acute Chest

- Osteonecrose

Polymerisatie


- Pulm. HT

- Priapisme

- Ulcera

- Stroke

NO ↓

Oxidatieve stress


Vaso-occlusie

Anti-stolling

- Prasugrel

- Heparine

3-2-2017

6

Verschillende soorten crisen

type omschrijving diagnostiek beleid

vaso-occlusie pijn door ischemie Hemolyse, infectie uitsluiten pijnstilling, vocht

aplastisch parvovirus B19 Reticulocyten , serologie transfusie, herstel 7-10 dagen

acute chest syndrome

vaso-occlusie long,

koorts, pijn thorax, pulmonale klachten, infiltraat

X-thorax,

kweken

02, pijnstilling, antibiotica, bloedtransfusie, euvolemie

hemolytisch Mn ttv infectie of 6-10 dgn na transfusie

Hemolyse, Hb Geen transfusie, evt steroiden/

-globulines

sequestratie milt/lever

acuut: buikpijn + circulatoire shock

LO, reticulocyten + anemie, echo abdomen

transfusie

31

Acute chest syndrome

type omschrijving diagnostiek beleid

vaso-occlusie botpijn door vaso-occlusie Hemolyse, infectie uitsluiten pijnstilling, vocht

aplastisch parvovirus B19 Reticulocyten , serologie transfusie, herstel 7-10dgn

acute chest syndrome

vaso-occlusie long

koorts, pijn thorax, pulmonale klachten, infiltraat

X-thorax,

kweken

zuurstof, pijnstilling, antibiotica, euvolemie,

bloedtransfusie

hemolytisch Mn ttv infectie of 6-10 dgn na transfusie

Hemolyse, Hb Geen transfusie, evt met steroiden/

-globulines

sequestratie milt/lever

acuut: buikpijn + circulatoire shock LO, reticulocyten + anemie, echo abdomen

transfusie

32

Acute chest syndroom

• Kliniek • Koorts, hoesten, dyspnoe, hypoxie, • Pijn, nieuw infiltraat op X-thorax

• Oorzaken (ONBEKEND) • infectieus, embolieën, • vetembolieën, infarcering ribben

• Aanvullend onderzoek • X-thorax, bloedgas analyse • Bloedkweken, sputumkweek/resp virussen

33

• DD

• Pneumonie

• Longembolie

• Behandeling

• Wissel-/bloedtransfusie afhankelijk kliniek en Hb

• Zuurstof (saturatie >95%)

• Empirisch breedspectrum antibiotica; patiënten zijn functioneel aspleen

• Optimale pijnbestrijding en vocht toediening

Acute chest syndroom

Management of Sickle Cell Disease Summary of the 2014 Evidence-Based Report

by Expert Panel Members; JAMA September 10, 2014 Volume 312, Number 10 34

Casus 3A: Man 32 jaar collaps


• Anamnese: vermoeider, vergeetachtiger en hartkloppingen

sinds vandaag hematomen en puntbloedingen aan

de extremiteiten.

• Medicatie: geen

• Lab: Hb 3,2 mmol/L

• Wat wilt u nu weten van de bloeduitslagen?

35

Casus 3A

• Hb 3,2 mmol/L

• MCV 105 FL




• LDH 800 IU/L




Wat valt op?

36

3-2-2017

7

Casus 3A

• Hb 3,2 mmol/L

• MCV 105 FL




• LDH 800 IU/L




Wat nu?

37

Aanvullend laboratorium onderzoek

Direct antiglobuline test: 1+

IgG: negatief

C3b/C3d: negatief

Fibrinogeen 4,5 g/L

D-dimeer 3,0

Perifere bloeduitstrijk

38

Perifere bloed

39

Trombotische trombocytopenische purpura

• Microangiopathische hemolytische anemie

• Thrombocytopenie

• Neurologische stoornis

• Nierinsufficiëntie

• Koorts 40

Behandeling TTP

• Plasmaferese

• Prednison 1 mg/kg

• 2e lijns behandelingen

• Rituximab

• Splenectomie

• Vincristine

• Relatieve contra-indicatie voor trombocytentransfusie

41

Behandeling TTP

• Plasmaferese

• Prednison 1 mg/ kg

• 2de lijns behandelingen

• Rituximab

• Splenectomie

• Relatieve contra-indicatie voor trombocytentransfusie

In afwachting op vervoer

FFP’s geven

42

3-2-2017

8

Pathogenesis of idiopathic TTP caused by

ADAMTS13 deficiency.

J. Evan Sadler Blood 2008;112:11-18

©2008 by American Society of Hematology 43

Plasmaferese

Educational 2014 American Society of Hematology 44

Casus 3B

• Man 67 jaar acuut coronair syndroom, percutane coronaire interventie meerdere stents

• Therapeutisch heparine en plaatjes remming met aspirine, clopidogrel en eptifibatide (GP Iib/IIIa-receptorantagonist)

• 6 uur post interventie daling trombocyten van 270 naar 6

• Spoedconsult!

Casus 3B

• Moet alle antiplaatjesmedicatie worden gestaakt?

• Moet de heparine worden gestaakt?

• Moet er een transfusie worden gegeven om bloedingen te voorkomen?

Casus 3B

• Bij LO ondanks infusen etc geen enkele bloedingsneiging

• In citraatbloed ook 6

• Volgende stap?

Casus 3B

• Bekijken direct preparaat: grote plaatjes aggregaten, dus pseudotrombopenie

• Normaal EDTA fenomeen (natuurlijk voorkomende IgM antilichamen tegen IIB/IIIA die tot expressie komen door calcium chelatie EDTA)

• Meestal dan in citraat normaal

• Bij behandeling met IIbIIIa antagonisten kan dit ook in citraat bloed

• In > 3% bij dit gebruik (pseudo)trombopenie

• Bij echte tr penie bij deze middelen bloeding zeldzaam en staken middel meestal voldoende

3-2-2017

9

Casus 3C

• 79 jarige vrouw aspirine en clopidogrel na coronairstent aantal weken eerder. Ontwikkelt stent trombose, myocard infarct en hartstilstand

• Na succesvolle reanimatie en PCI naar IC

• Aspirine, clopidogrel door en start therapeutische dosis ongefractioneerde heparine

• Cardiogene shock, MOF en daling plaatjes van 326 naar 28 op dag 5 van IC opname

• Wat zijn uw gedachten?

Casus 3C

• Op IC typisch bifasisch plaatjes beloop. Na initiële daling met nadir op dag 2-4 meestal fase met reactieve trombocytose.

• Progressieve trombopenie: • Consumptie • Bloeding • Ernstig orgaan falen

• Bij langzame daling in aantal dagen: • Vooral infectie, sepsis, beenmergtoxiciteit

• Bij snelle daling in 1-2 dagen gedurende tweede week na initieel herstel met name denken aan HIT of geneesmiddel geïnduceerde immuun trombopenie

Casus 3C

• Initiële daling goed te verklaren door ernstige ziekte.

• Bij daling < 30 op dag 5 HIT in de dd

• HIT score: 4 (2 voor trombopenie, 1 voor timing, 1 voor andere reden)

• Dus intermediate pretest probability (kans op HIT > 25% bij score ≥ 4)

• Danaparoid in profylactische dosis (HIT niet zeker en hoog risico bloeding)

Casus 3C

Casus 3C

• Sterk positieve anti-PF4/heparine IgG antilichamen in elisa

• Bevestiging met heparine afhankelijke plaatjes activerende antilichamen in de heparine geïnduceerde plaatjes activatie assay

• Over op therapeutisch fondaparinux

Casus 3C

• HIT meestal na 5-14 dagen na start UFH

• In tegenstelling tot andere DITP • Tr zelden onder de 20 (10-15%)

• Trombose meer dan bloeding

• Heparine naar non-heparine anticoagulans

• Antilichamen verdwijnen na 50-80 dagen na acute episode (dan ook binnen uren sterke daling wanneer weer expositie, bijv tijdens cardiochirurgie)

3-2-2017

10

Casus 3d

• Vrouw 62 jaar, behoudens ritmestoornis blanco VG • Opname elders met:

• Bloedneus, geen eetlust, afvallen?, defecatie, urine gb. 1 eer temp tot 38.5 • Med: oxazepam, losartan, clomipramine, omeprazol en metoprolol • LO; gb

• Lab: Hb 5.0, reti’s 158, fragmentocyten 1+, hapto 1,2 • leuco’s 10 met in de dif linksverschuiving • Tr 50 • Kreat 51, bili 16, AF 375, GGT 169, AST 89, ALT 15, LDH 1230, CRP 40 • Uw dd? Aanvullend lab/ therapie

• Coombs neg

• Stollingstijden verlengd, correctie bij mengproef

• D-dimeer >20.000

• 2e meting haptoglobine < 0.1

• Beleid?

• Microangiopathische hemolytische anemie met neg Coombs , trombopenie en gedecompenseerde DIS verdacht voor TTP

->plasmaferese en prednisolon

• Geen verbetering na 3 keer

• ADAMTS13: 85%

• Overplaatsing naar UMCG

Aanvullend onderzoek

• Beenmergbiopt: redelijk beoordeelbaar beenmergbiopt dat vrijwel volledig wordt ingenomen door metastatisch adenocarcinoom. Het carcinoom is grotendeels necrotisch.

• CT: oesofagusproces met vergrote lymfeklieren.

Hint naar de correcte diagnose

• Linksverschuiving bij anemie en trombopenie

• Geen septisch beeld

• DIS

Casus 4: Man 32 jaar, collaps


• Anamnese:

Wat meer vermoeid, vergeetachtiger en hartkloppingen

Sinds vandaag hematomen en puntbloedingen aan

de extremiteiten

60

3-2-2017

11

Laboratoriumonderzoek

• Hb 5,2 mmol/L

• MCV 90FL




• LDH 300 IU/L

• Haptoglobine 2,3 g/L



61


• Hb 5,2 mmol/L

• MCV 90FL




• LDH 300 IU/L

• Haptoglobine 2,3 g/L



62

Casus 4

63

Acute promyelocyten leukemie FAB classificatie AML M3 AML met translocatie (15;17)

• verhoogde tromboseneiging (5,2%): DVT (57%) of CVA (22%) tgv DIS

• verhoogde bloedingsneiging (5-7%): CVA (65%) en long (32%)

Tgv secundaire fibrinolyse en fibrinogenolyse

64

ATRA in treating APL. (A) Isomers of retinoic acid.

Zhen-Yi Wang, and Zhu Chen Blood 2008;111:2505-2515


Low and Intermediate risk APL ( WBC ≤ 10 x 109/l) treatment Groups

Lo-Coco2013 Jul 11;369(2):111-21. F et al. N Engl J Med 2013;369:111-121 66

3-2-2017

12

Outcome Estimates.

Lo-Coco F et al. N Engl J Med 2013;369:111-121

67

Acute Promyelocyten Leukemie

• Starten ATRA bij verdenking APL

• FFP’s

• Trombocyten > 50 x 10E9/L houden de eerste 10 dagen

68

Overleving van APL

Baljevic, Hem Onc Clin North Am, 2011

Early death rate 10-12%

69

Casus 5: vrouw 32 jaar


• Anamnese:

moeheid, heftige menstruatie en

meer blauwe plekken dan voorheen, geen infecties

• Afwijkende differentiatie perifere bloed.

70

Perifere bloed

71

Acute Leukemie?

• Welke vormen kent u?

• Welk onderzoek vraagt u aan en waarom?

72

3-2-2017

13

The hematologist’s handshake

73

Verdenking leukemie: work-up

BM

diagnose prognose

morfologie

cytogenetica

immunologie

moleculaire diagnostiek

pathogenese experimentele

technieken

gen-expressie profillen (GEP)

SNP-arrays

?

74

AML in patients less than 60 years of age.

Jacob M. Rowe, and Martin S. Tallman Blood

2010;116:3147-3156


Overall survival according to cytogenetic risk in patients

above 60 years.

Gert Ossenkoppele, and Bob Löwenberg Blood

2015;125:767-774


Overall survival according to cytogenetic risk in patients

above 60 years.

Gert Ossenkoppele, and Bob Löwenberg Blood

2015;125:767-774


Incidentie acute leukemie volwassenen

• AML NL: 450/jr, 2/3 van de patiënten is > 60 jaar

• ALL NL: 80/jr (120 bij kinderen)

78

3-2-2017

14

Incidentie acute leukemie volwassenen

• AML NL: 450/jr, 2/3 van de patiënten is > 60 jaar

• ALL NL: 80/jr (120 bij kinderen)

79

ALL: High risk disease definition HOVON/EORTC

t(9;22) , t(4;11) and other 11q23 abnormalities, hypodiploidy, complex aberrations (≥ 5)

Molecular detected: BCR-ABL, MLL-AF4

No CR after first induction

High white blood cell count at diagnosis

( > 30 x 10E9/L in B-ALL, > 100 x 10E9/L in T-ALL)

Based on Moorman, Blood 2007 80

Survival in adult ALL (1992-2005, HOVON)

Cornelissen, Blood 2009

Overall survival

Survival in volwassen ALL

(1992-2005 HOVON)

81

relapse ALL bij myeloablatief vs RIC Tx

Behandeling hematologische maligniteiten

Chemotherapie, autologe - & allogene stamceltransplantatie

83

Casus 6

• Vrouw 18 jaar


• Anamnese: moeheid, heftige menstruatie en snel blauwe plekken, geen infecties

84

3-2-2017

15

Casus 6

• Hb 6,1mmol/L

• MCV 64FL

• Leucocyten 8 x 10E9/L



• LDH 280 IU/L


• Kreatinine normaal

Wat is er aan de hand?

85

Casus 6

• Hb 6,1 mmol/L

• MCV 64FL

• Leucocyten 8 x 10E9/L



• LDH 280 IU/L


• Kreatinine normaal

Wat is er aan de hand?

86

Casus 6

• IJzer 5

• Transferrine 1.1

• Transferrinesaturatie 6%

• Ferritine 4 ug/L

• IJzergebreksanemie tgv hevige menstruatie

87

DD menorrhagie

• Gynaecologische oorzaak; oa myoom, endometriumpoliep

• Medicatie

• Stollingsstoornis:

ziekte van Von Willebrand (5-20%)

trombocytopenie

trombocytopathie

stollingsfactor deficiëntie

88

Hemorrhagische diathese

• Andere klachten passend bij hemorrhagische diathese • hematomen • bloedingen na operaties / kiesextracties • slijmvliesbloedingen; tandvleesbloedingen en/of bloedneuzen • hemarthros, spierbloeding • lang bloeden van wondjes (> 5 minuten)

• Medicatie?

• Positieve familieanamnese?

89

https://hematologiegroningen.nl/protocollen/

• Hemostase en trombose/algemeen/bloedingsneiging

• ISTH Bleeding Assessment Tool

3-2-2017

16

Onderscheid primaire en secundaire hemostase

• Primaire hemostase

• blauwe plekken (hematomen)

• slijmvliesbloedingen

• petechiën

• hypermenorrhoe

• Secundaire hemostase

• gewrichtsbloedingen (hemarthros)

• nabloedingen na operaties/ kiesextracties

91

Stoornis primaire hemostase

• Trombocytopathie

• Nierinsufficiëntie

• Medicatie, bv aspirine, NSAID, antibiotica, SSRI’s

• Erfelijke ziekten

• Trombocytopenie

• Tekort vWF; VWD meest voorkomende

92

Stoornis primaire hemostase

• Trombocytopathie

• nierinsufficiëntie

• medicijn gebruik, bv aspirine, NSAID, antibiotica, SSRI’s

• erfelijke ziekten

• Trombocytopenie

• Tekort vWF; VWD meest voorkomende

93

Stoornis secundaire hemostase

Tekort aan bloedstollingsfactoren

• Aangeboren (hemofilie A of B)

• Verworven

• Leverziekte

• Verbruik van stollingsfactoren

• Medicatie (asparaginase)

• Vitamine K deficiëntie

• Diffuse intravasale stolling

94

Casus 6

Stollingsonderzoek

Oriënterend lab onderzoek

APTT 33 sec (28-34)

PT 12 sec (10-12)

PFA licht verlengd

epi > 300 sec ( <163)

Trombocyten 278 x 10E9/L (ter interpretatie PFA)

95

Aanvullend stollingonderzoek: Von Willebrand Disease

Von Willebrand antigeen: 28% (35-150)

vWF-Risto cofactor acitiviteit: 23% (40-150)

vWF-activiteit: 21% (70-130)

RIPA

Factor VIII:C 63% (70-130)

Multimeren normaal

activity of the vWF in the patient’s plasma activity of the patient’s vWF using the patient’s platelets 96

3-2-2017

17

De Wee, EM et al, Sem Thromb Haemostas 2011;37:480-7 97

Degree severity vWD

Incidentie von Willebrand Disease

• Meest voorkomende bloedingsziekte

• Ongeveer 1% van de bevolking heeft vWD

• Uiteenlopende klinische verschijnselen

• Ernstige ziekte in ongeveer 0.5-5/miljoen

• Autosomale overerving (type 1+2)

• Mannen = vrouwen

99

Classificatie von Willebrand Disease

• Ziekte gevolg van kwantitatief of functioneel tekort aan vWF

• vWF = dragereiwit voor FVIII: daarom kan onvoldoende vWF

of slecht functionerend vWF leiden tot verlaagd FVIII

• Indeling • Type 1: 70% (partieel) kwantitatief tekort vWF (functioneel normaal) 70%

• Type 2: 25% kwalitatief tekort vWF

• Type 3: 5% volledig tekort vWF (+ laag FVIII: 0,10-0,12)

• Verworven vWD

100

milde – ernstige stollingstoornis

Symptomen

• Epistaxis 60%

• Hematomen 40%

• Menorrhagie 35% (nb 80% vd ♀♀ die menstrueren)

• Slijmvliesbloeding 35%

• GI bloeding 10%

• Kiesextractie 50%

• Trauma 35%

• Post-partum 25% (cave sec fluxus)

• Post-operatief 20% 101

Pieces of the von Willebrand disease treatment puzzle.

Ara D. Metjian Blood 2015;126:1975-1976

©2015 by American Society of Hematology

Iedere patiënt heeft een eigen behandelvoorschrift opgesteld door

hemofiliebehandelcentrum

3-2-2017

18

Casus 7

• 80 jarige man, hypertensie, PMR sinds 2007 onderhoud 2.5 mg prednisolon, AP?, 6 jaar geleden poliep verwijderd, geen gastroscopie

• Med: acetylsalicylzuur, pred, omeprazol 10 mg

• 14 Dagen terug totaal onverwachts midden in de nacht pijn in linker scheenbeen gekregen. De enkel werd ook wat dik. Er kwamen ook bloeduitstortingen.

103

LO

• Extremiteiten: scheenbeen geel DD bij geresorbeerd hematoom, zwelling enkels rechts > links. Op de voeten, tenen en rondom enkels bdz hematomen. Gewrichten knieen en enkels geen bewegingsbeperking.

• Lab:

• Hb 4.9, MCV 64.8 , Tr 368 , L 12.6

• PT 11.3 (9-12) sec, APTT 42 (23-33) sec

• Hoe verder?

Bereik van de globale stollingstesten PT protrombine tijd APTT geactiveerde partiële thromboplastinetijd

•

APTT

PT

Tissuefactor

+ FVII (a)

F IX a

( + F VIII a)

F XI a

F X a

( + F V a)

F II a

(trombine)

Fibrinogeen Fibrine

105

Stollingscascade • APTT verlengd

• Factor XII, XI, VIII, X, V, II, fibrinogeen

• XII leidt niet tot verhoogde bloedingsneiging

• Ongefractioneerde heparine

• Lupus Anticoagulans

• PT verlengd

• factor VII, X, V, II en fibrinogeen

108

3-2-2017

19

PT en APTT verlengd

• Geïsoleerde stollingsfactordeficiëntie (Factor II, V, X of fibrinogeen)

• Globale stollingsfactordeficiëntie

• Leverinsufficiëntie

• Massaal bloedverlies

• Diffuse intravasale stolling

• Ernstige vitamine K deficiëntie

• Gebruik coumarine derivaten

109

• Ongefractioneerde heparine

aanvullend onderzoek: trombine-tijd

• Therapeutisch laag-moleculair gewicht heparine

geeft zelden verlenging APTT

als APTT verlengd, dan zeer beperkt (< 40 sec)

Gebruikt de patiënt medicatie?

110

• Wat voor aanvullend onderzoek vraagt u aan?

111

Plasma van patiënt mengen met normaal plasma 1 : 1

APTT herhalen

Als APTT

Normaliseert, dan pleit dit voor stollingsfactordeficiëntie (immers minimaal 50% van de individuele stollingsfactoren is nu aanwezig)

Verlengd blijft, dan pleit dit voor aanwezigheid van een

remmer of medicatie

Mengproef

112

113

PT en aPTT verlengd Mengproef

114

3-2-2017

20

Casus 7 vervolg

Bij de patiënt normaliseert de APTT in de mengproef

APTT 42 sec

APTT + normaal plasma 29 sec

Wat is nu uw differentiaal diagnose?

115

normale PT

Aanvullend onderzoek stollingsfactoren

FVIII activiteit: 12%

vWF antigeen 196%

remmer FVIII 10.0 U

Mengproef: APTT normaliseert

116

Voorkomen deficiënties

• FVIII deficiëntie; hemofilie A of ziekte van von Willebrand

• FIX deficiëntie; hemofilie B

• FXI deficiëntie; zeldzaam, ook wel hemofilie C genoemd

• FXII deficiëntie; klinische niet relevant, geen bloedingsneiging

117

Beleid:

• prednisolon 1 mg per kg (in combinatie met het ophogen van de PPI, calcium, Vitamine D). Respons +/- 50 % In combi met cyclofosfamide +/- 70% en sneller. Niet gegeven vanwege leeftijd. (rituximab duurt langer dan cyclo en 10% minder respons)

• Bij levensbedrijgende bloedingen FVIIa of of geactiveerd protrombinecomplexconcentraat (aPCC).

• Bij minder ernstige bloedingen varkens factor VIII. Bij lage antistoftiters (<5 BE) humaan FVIII-concentraat of desmopressine (DDAVP)

dd

• Lage incidentie (1.5 per miljoen)

• 50% idiopathisch

• Pre/post partum

• Reumatologische aandoeningen

• Hematologische / solide maligniteit

• Medicamenten (penicillines)

• Onderzoek tr digestivus volgt

Casus 8: Man 60 jaar

Vergrote klier van 4 cm rechts in de hals

Wat wilt u anamnestisch weten?

Waar let u op bij LO?

120

3-2-2017

21

Casus 8

Lokaal: infectie

cyste

metastase

lymfoproliferatieve ziekte

Gegeneraliseerd: infectie (CMV, EBV, HIV, toxoplasmose, brucellose auto immuun (SLE)

sarcoïdose

(hematologische) maligniteit

121

Casus 8

• Waar vraagt u specifiek naar bij de anamnese?

• Wat zijn de aandachtspunten bij het lichamelijk onderzoek?

• Welk laboratoriumonderzoek wilt u nu zeker weten?

122

Casus 8

• Anamnese: Pijnlijk, rood, warm, snelle progressie, elders in KNO gebied klachten, elders klieren, gewichtsverlies, nachtzweten (B-symptomen).

• LO: Koorts, lymfadenopathie, lever en milt

• Lab: Hb 7,5 mmol/l, leucocyten 47,3 x 10E9/L, trombocyten 151 x 10E9/l

• Casus : geen klachten, overal klieren palpabel en milt 2 cm palpabel

• Wat is uw voorlopige conclusie en meest waarschijnlijke diagnose?

123

Casus 8

• 60 jarige man met gegeneraliseerde pijnloze lymfadenopathie en milde splenomegalie zonder B symptomen.

• Verdacht voor chronische lymfatische leukemie

• Hoe kunt u de diagnose stellen?

124

Perifeer bloed

125

Gumprechtse schollen

Diagnostiek CLL

• Immunofenotypering van het perifere bloed

monoclonaal, IgM, CD19/20, CD5 en CD23

• Hoe gaat u de patiënt behandelen?

126

3-2-2017

22

Casus 8: behandeling CLL

• Vroegtijdig behandelen verbetert prognose niet!

127

Fludarabine Cyclofosfamide Rituximab

Long term follow up

CLL8 trial: 6 years follow-up

4,7 years

Not reached

Ficher, Blood Oct 2015 128

Fitte patiënt

Vaststellen fitheid CIRS score Afkap 6

Score 0 - 4

129

Stimulus

Celdood remmende eiwitten

Verandering in stimuli

- Immuunmodulatie

Lenalidomide

Receptor blokkade

- Antistoffen

Rituximab

GA101

Signaal remming

- Kinase remmers

Idelalisib

Ibrutinib

Celdood eiwit remming

- Small molecules

Venetoclax

receptor

Signalen in de cel

130

1 jaar ibrutinib

Casus 9: Vrouw 63 jaar

• Folliculair lymfoomNHL/MDS progressie na meerdere lijnen chemo, auto Tx, waarvoor start idelalisib in opzet naar allo Tx

• Veel nachtzweten ('s nachts 4x verschonen), ook overdag. Koude rillingen aantal avonden achter elkaar gehad. Koorts tot 39.5 graden.

• CRP 225

3-2-2017

23

Casus 9

• Kweken negatief voor start, langdurig antibiotica iv (vancomycine/ceftriaxon) , geen allo Tx

Casus 10: 40 jarige man

• VG: blanco

• Anamnese: Hij heeft al enige tijd eenmaal per maand enkele dagen wat pijn in de buik. Nu sinds 1 dag heftig krampende buikpijn, opzetten van de buik, misselijkheid en heftig braken.

• Bolle buik met spaarzame darmgeluiden. Met name in de rechter onderbuik forse druk- en loslaatpijn aldaar ook een weerstand palpabel lijkt.

136

Casus 10: laboratoriumonderzoek

Hb 8.5 mmol/l

Leuko’s 11.7 x 109/l

Trombo’s 425 x 109/l

Bilirubine totaal 22 mmol/l direct 4 mmol l/l,

Gamma-GT 19 U/I

ASAT 51 U/l

ALAT 42 U/l

LDH 877 U/l

AF 74 U/l

CRP 200

137

Casus 10

Hb 8.5 mmol/l

Leuko’s 11.7x109/l

Trombo’s 425 x 109/l

Bilirubine totaal 22 mmol/l direct 4 mmol l/l,

Gamma-GT 19 U/I

ASAT 51 U/l

ALAT 42 U/l

LDH 877 U/l

AF 74 U/l

CRP 200

138

3-2-2017

24

Burkitt lymfoom

139

Burkitt lymfoom

• Endemische Burkitt-lymfoom

60-70% van de patiënten in de kaak en de orbita.

• Sporadische Burkitt-lymfoom uit zich meestal in intra-abdominale massa’s die buikpijn, abdominale zwelling of een veranderd defecatiepatroon kunnen

• LDH fors verhoogd

• Verdubbeld zich iedere 25,6 h

• De oorzaak is in 80% van de gevallen de translocatie t(8;14); deze veroorzaakt een ontregeling van het proto-oncogen C-myc.

• Intensieve chemotherapie

140

Tumor lysis syndroom

• Enkele uren tot dagen na het begin van de chemotherapie

kunnen uit de tumorcellen massaal afbraakproducten

vrijkomen o.a. kalium, fosfaat en urinezuur.

• Nierinsufficiëntie en hartritme stoornissen kunnen het gevolg

zijn

• Indicaties voor preventieve maatregelen:

AML, ALL, hooggradige maligne lymfomen met hoge

tumorload

141

16-10-2015 Rasburicase

waarna immunochemotherapie

Allopurinol en Rasburicase zijn alleen urinezuurverlagend

Preventie tumor lysis syndroom

• Indien mogelijk minimaal 2 dagen vóór chemotherapie aanvangen

• Hydreren 4l NaCL 0.9% ; streven naar een urineproductie van 1cc/kg/uur, zn lisdiureticum toevoegen

• 2 dd 300 mg allopurinol

• Geen tijd, grote tumorload, rasburicase

• Dagelijks controle kreat, kalium, Ca2+,

, fosfaat, urinezuur en vochtbalans

• Cave suppletie

Natriumbicarbonaat

Toename neerslag calciumfosfaat

kristallen

Verminderde oplosbaarheid Xanthine

143

Chemotherapie

• ‘neutropenie’ kuren

• B.v. (R-)CHOP, DHAP, AML kuren

• ‘lymfopenie’ kuren

• Fludarabine, Cladribine, ATG, NMA allo Tx

• ‘Ctrl-Alt-Del’ kuren

• HDM, BEAM

144

3-2-2017

25

Neutropenie kuren

• Duur neutropenie afhankelijk van kuur

• CHOP: 3-5 dagen

• DHAP: 5-7 dagen

• AML kuren (cytarabine): 21-28 dgn

• Vooral bacteriële infecties, candida

• Vaak profylaxe antibiotica en schimmel

145

Lymfopenie kuren

• Vaak langdurige cellulaire immuundeficiëntie (6-12 maanden)

• Vooral virale verwekkers en opportunisten

(CMV/EBV reactivatie)

• Profylaxe: PJP, HSV

• Indicatie bestraalde bloedproducten!

146

‘Ctrl-Alt-Del’ kuren

• Autologe SCT (HDM/BEAM) • Tijd tussen SCT en herstel neutrofielen gemiddeld 11-12

dagen • Herstel cellulaire immuniteit meestal veel later

• Allogene SCT (myelo ablatief:cyclo/TBI of Bu/Cy) • Neutropenie identiek aan autoSCT • T-cel stoornis vrijwel volledig • Revaccinatie kinderziektes na 12 mnd

147

Casus 11: 43 jarige man, commando

• Al paar weken pijnklachten rug en afvallen (6 kg), later ook misselijkheid/braken

• 5 keer gezien in ziekenhuis op SEH/orthopedie/neurologiepijnstilling met diclofenac/morfine

• Welk laboratoriumonderzoek vraagt u aan?

148


• BSE 119

• Hb 5.9

• L 3.9

• Tr 249

• Kreat 643

• Ca 3.48

• Alb 22.5

• Paraprot IgG kappa 45 g/l (IgM/IgA onmeetbaar)

• Β2-microglobuline 2.8

• Wat vraagt u nog meer aan?

• Wat is u waarschijnlijkheidsdiagnose?

149

Whole body CT scan

8 cm

gekrompen

150

3-2-2017

26

Beenmergonderzoek

Biopt ( ≥ 10% monoclonale

plasmacellen),

immunofenotypering en cytogenetica

151

Multipel Myeloom IKC registratie

700 new cases/year; mean age 62 yrs; 45%> 70 yrs 152

Eiwitelektroforese/ immunofixatie

> 30 g/l

153

Diagnose asymptomatisch Multipel Myeloom

• M-proteine in serum ≥ 30 g/L

• en/of urine M-proteine ≥ 500 mg/24 uur

• en/of monoclonale plasmacellen ≥10% in beenmerg

154

Symptomatisch Multipel Myeloom CRAB criteria

• CRAB criteria

-Calcium

-Renal failure

-Anemia

-Bone lesions

• Ultra High risk

- Free light chain ratio ≥ 100 (kappa) of < 0.01 (lambda)

- Plasmacelinfiltratie ≥ 60%

- Focale beenmerg laesie MRI of PET-CT scan

Rajukumar Lancet Oncol. 2015

155 Greipp, P. R. et al. J Clin Oncol; 23:3412-3420 2005

Stadium Score Overleving (m)

1 β2M <3.5 and albumin > 35 g/l 62

2 β2M 3.5-5.5, or albumin <35 g/l 44

3 β2M ≥ 5.5 29

International Staging System (ISS) Risicoclassificatie op klinische gronden

Conventionele chemotherapie

Chemotherapie icm melfalan en autoSCT

156

http://jco.ascopubs.org/content/vol23/issue15/images/large/zlj0150522040004.jpeg

3-2-2017

27

Revised ISS 2015

157

(A) Progression-free survival (PFS) in patients with multiple myeloma stratified by revised

International Staging System (R-ISS) algorithm.

Antonio Palumbo et al. JCO doi:10.1200/JCO.2015.61.2267

©2015 by American Society of Clinical Oncology 158

2010

Daratumumab

pomalidomide

carfilzomib

elotuzumab

Ixazomib

panobinostat

Ricolinostat

R-ISS

159

Standaardtherapie < 65-70

• Inductie (combi’s met bortezomib, lenalidomide)

• Stamcelaferese

• Autologe SCT na HDM (high dose melfalan)

• Onderhoudstherapie huidige richtlijn niet meer van toepassing

160

Casus 12: 83 jarige man

• Voorgeschiedenis blanco

• Anamnese: al jaren lang hoofdpijnklachten continue en jeuk tijdens het douchen

• Bij jaarlijkse check-up Hb 11.0 mmol/l Ht 0.55

• Welke diagnostiek?

161

Casus 12

• Lichamelijk onderzoek

Plethorisch gelaat

Geen lymfklieren

Milt randje palpabel

• Laboratoriumdiagnostiek

Hb 11.1, Ht 0.55

Tr 580, L 11.6 (enige granulocytose)

EPO spiegel laag

JAK-2 mutatie

162

3-2-2017

28

JAK2 mutatie

163 164

WHO criteria PV

major minor

Hb > 11,5 (10.2) (m) of Hb > 10,2 (9.9)(v) of Hb of Ht > 99e percentiel van een bepaling die gecorrigeerd is voor leeftijd, geslacht en hoogte (m) > 49%, (v) > 48%

PA: trilineaire hypercellulariteit met duidelijke erytroïde, myeloïde en megakaryocytaire proliferatie.

JAK-2-mutatie.

Serum erytropoietine onder de ondergrens van normaal.

Spontane erytroïde koloniegroei bij beenmergkweek.

Als 2 major + 1 minor, of eerste major + 2 minor

2014 Proposed Revised WHO Diagnostic Criteria (Tefferi et al. Leukemia. 2014;28(7):1407 165

Diagnostisch algoritme verdenking Myeloproliferatieve ziekte

166

167

Klinische problemen bij MPN Somatische problemen

• Thrombose (veneus/arterieel)

• Bloedingen

• Ziekte progressie (BM fibrose/extra-medullaire

hematopoiese/leukemische transformatie)

Quality-of-life problemen (Mesa, 2007)

• Moeheid 81%

• Pruritus 52%

• Nachtzweten 49%

• Botpijn 44%

• Koorts 14%

• Gewichtsverlies 13% 168

3-2-2017

29

Tefferi blood 2014 169

Overleving patiënten met MPN Behandelingsalgoritme voor ET en PV

170

171

Myelofibrose Myelofibrose

172

Bedankt voor jullie aandacht

173

Revised International Staging System (R-ISS) and

overall survival (OS) by type of treatment.

Antonio Palumbo et al. JCO doi:10.1200/JCO.2015.61.2267

©2015 by American Society of Clinical Oncology

Immunomodulatory based

No SCT SCT

Proteosome inhibitor based

174

3-2-2017

30

Hemoglobine

Hb molecuul

-2 alpha ketens

-2 beta ketens

175

PowerPoint-presentatie...Coombs test Klinisch informatief om onderscheid te maken welke antistoffen...

Documents

Transcript of PowerPoint-presentatie...Coombs test Klinisch informatief om onderscheid te maken welke antistoffen...