Pijnlijke diabetische neuropathie (PDNP) · met diabetes voor en is daarmee een van de meest...

Pijnlijke diabetische neuropathie (PDNP)

Richtlijnendatabase.nl - 14-05-2018

1

2

4

16

16

16

16

18

23

42

45

48

49

79

80

84

84

84

84

84

87

101

102

104

109

111

115

115

115

115

116

119

132

133

136

157

157

160

160

160

161

162

163

171

172

175

182

182

InhoudsopgavePijnlijke diabet ische neuropathie (PDNP)

Inhoudsopgave

Startpagina pijnlijke diabet ische neuropathie

Screening en diagnost iek van pijnlijke diabet ische polyneuropathie

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Inleiding

Conclusies

Samenvatting literatuur

Zoeken en selecteren

Referenties

Evidence tabellen

Evidence table for measuring instruments (questionnaires)

Exclusietabel

Overwegingen

Medicamenteuze behandeling van pijnlijke diabet ische polyneuropathie

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Inleiding

Conclusies



Referenties

Evidence tabellen

Exclusietabel

Overwegingen

Niet-medicamenteuze behandeling van pijnlijke diabet ische polyneuropathie

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Inleiding

Conclusies



Referenties

Evidence tabellen

Exclusietabel

Overwegingen

Evaluat ie van behandelef f ect bij pijnlijke diabet ische polyneuropathie

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Inleiding

Conclusies



Referenties

Evidence tabellen

Exclusietabel

Overwegingen

186

186

186

188

188

189

189

Randvoorwaarden (organisat ie van zorg) bij pijnlijke diabet ische polyneuropathie

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Inleiding


Referenties

Overwegingen

Startpagina pijnlijke diabetische neuropathie

Waar gaat deze richtlijn over?

De Richtlijn Polyneuropathie uit 2005 is herzien. De herziene richtlijn richt zich op patiënten met een

pijnlijke diabetische polyneuropathie (PDNP). PDNP komt bij 30 tot 40% van alle volwassen personen

met diabetes voor en is daarmee een van de meest voorkomende complicaties van diabetes. Een kwart

van de diabetes patiënten met PDNP heef t ernstige pijn die gepaard gaat met angst, depressie,

slaapstoornissen, beperkingen in mobiliteit en sociale isolatie. Helaas worden de klachten zowel door

patiënt als behandelaar vaak niet onderkend, waardoor naar schatting ruim de helf t van de patiënten

met pijnlijke neuropathie niet of inadequaat behandeld wordt. Het is aannemelijk dat er in Nederland

op dit moment meer dan 100.000 patiënten met pijnlijke neuropathie zijn die niet (afdoende) worden

behandeld.

Deze richtlijn richt zich op wat volgens de huidige maatstaven de beste zorg is voor volwassen

patiënten met een pijnlijke diabetische neuropathie. In de richtlijn komen de volgende onderwerpen aan

de orde:

Screening en diagnostiek pijnlijke diabetische neuropathie

Medicamenteuze behandeling pijnlijke diabetische neuropathie

Niet-medicamenteuze behandeling pijnlijke diabetische neuropathie

Evaluatie behandeling pijnlijke diabetische neuropathie

Organisatie van zorg pijnlijke diabetische neuropathie

Voor wie is de richtlijn bedoeld?

Deze richtlijn is bestemd voor alle zorgverleners die betrokken zijn bij de zorg voor patiënten met een

pijnlijke diabetische neuropathie.

Voor patiënten

Een ander woord voor diabetes mellitus is suikerziekte. Als iemand diabetes mellitus heef t, kan het

lichaam het bloedsuiker niet goed zelf regelen. Diabetische polyneuropathie komt bij 30 tot 40% van

de volwassenen met diabetes voor en is daarmee de meest voorkomende complicatie van diabetes.

Meer informatie over diabetes mellitus is te vinden op Thuisarts:

https://www.thuisarts.nl/diabetes-mellitus

Meer informatie over diabetes mellitus is te vinden op de website van de Patiëntenvereniging:

https://www.dvn.nl


© 2012 - 2018 Richtlijnendatabase is een product ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten 4/192

http://www.thuisarts.nl/diabetes-mellitus

https://www.dvn.nl

http://www.kennisinstituut.nl

Hoe is de richtlijn tot stand gekomen?

Het init iatief voor deze richtlijn is afkomstig van de Nederlandse Internisten Vereniging. De richtlijn is

opgesteld door de internisten, in samenwerking met anesthesisten, psychologen, neurologen en

huisartsen.

Laatst beoordeeld : 28-11-2017

Laatst geautoriseerd : 28-11-2017

De Nederlandse Internisten Vereniging is regiehouder van deze richtlijn en eerstverantwoordelijke op

het gebied van de actualiteitsbeoordeling van de richtlijn. De andere aan deze richtlijn deelnemende

wetenschappelijke verenigingen of gebruikers van de richtlijn delen de verantwoordelijkheid en

informeren de regiehouder over relevante ontwikkelingen binnen hun vakgebied.

Op modulair niveau is een onderhoudsplan beschreven. Bij het opstellen van de richtlijn heef t de

werkgroep per module een inschatting gemaakt over de maximale termijn waarop herbeoordeling moet

plaatsvinden en eventuele aandachtspunten geformuleerd die van belang zijn bij een toekomstige

herziening (update). De geldigheid van de richtlijn komt eerder te vervallen indien nieuwe

ontwikkelingen aanleiding zijn een herzieningstraject te starten.

Geldigheid/ f requentie herbeoordeling per module:

Module-1 (Screening): 2022/ eens in de vijf jaar

Module-2 (Medicamenteuze): 2019/ jaarlijks

Module-3 (Niet-medicamenteuze): 2020/ eens in de twee jaar

Module-4 (Evaluatie): 2020/ eens in de twee jaar

Module-5 (Organisatie): 2022/ eens in de vijf jaar

Init iatief : Nederlandse Internisten Vereniging

Geautoriseerd door:

Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie

Nederlandse Vereniging voor Neurologie

Nederlands Instituut van Psychologen

Autorisatiedatum en geldigheid

Initiatief en autorisatie

Algemene gegevens




De richtlijnontwikkeling werd ondersteund door het Kennisinstituut van Medisch Specialisten

(www.kennisinstituut.nl) en werd gef inancierd uit de Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten (SKMS).

Doel

De richtlijn heef t als doelstelling zorgprofessionals handvatten te bieden voor de screening,

diagnostiek, en behandeling van pijnlijke diabetische polyneuropathie (PDNP). Daarnaast beschrijf t de

richtlijn hoe de zorg voor een patiënt met PDNP het beste georganiseerd kan worden in Nederland.

Doelgroep

Deze richtlijn is geschreven voor alle leden van de beroepsgroepen die betrokken zijn bij de zorg voor

volwassen personen met diabetes en (risico op) PDNP. Deze beroepsgroepen bestaan onder andere uit

internisten, diabetes verpleegkundigen, huisartsen, praktijkondersteuners, neurologen, klinisch

neurofysiologen, anesthesiologen, revalidatieartsen, (diabetes) podotherapeuten, medisch pedicures

en klinisch psychologen.

De richtlijn Pijnlijke diabetische neuropathie is onderdeel van de Netwerkrichtlijn diabetes mellitus

ontwikkeld onder overkoepelend voorzitterschap van Dr. P.H.L.M. (Nel) Geelhoed, internist-

endocrinoloog, Haaglanden Medisch Centrum, Den Haag (Nederlandse Internisten Vereniging).

Voor het ontwikkelen van de richtlijn Pijnlijke diabetische neuropathie is in 2014 een multidisciplinaire

werkgroep ingesteld, bestaande uit vertegenwoordigers van de relevante specialismen die betrokken

zijn bij de zorg voor personen met diabetes en (een risico op) PDNP.

De werkgroepleden zijn door hun beroepsverenigingen gemandateerd voor deelname. De werkgroep

werkte gedurende twee jaar aan de totstandkoming van de richtlijn.

De werkgroep is verantwoordelijk voor de integrale tekst van deze richtlijn.

Werkgroep

Dr. J.L.M. (Joost) Jongen, neuroloog, afd. Neurologie, Erasmus MC, Rotterdam (voorzitter);

Nederlandse Vereniging voor Neurologie

Dr. C. (Camiel) Verhamme, neuroloog en klinisch neurofysioloog, afd. Neurologie, AMC

Amsterdam; Nederlandse Vereniging voor Neurologie

Dr P.S. (Sytze) van Dam, internist-endocrinoloog en -vasculair geneeskundige, afd. Interne

Doel en doelgroep

Samenstelling werkgroep





Geneeskunde, OLVG Amsterdam; Nederlandse Internisten Vereniging

Prof . Dr. N.C. (Nicolaas) Schaper, internist-endocrinoloog, Maastricht UMC+; Nederlandse

Internisten Vereniging

Dr G. (Gerbrig) Versteegen, klinisch medisch psycholoog, UMC Groningen; Nederlands Instituut van

Psychologen

Dr. A.J.M. (Bart) van Wijck, anesthesioloog-pijnspecialist, UMC Utrecht; Nederlandse Vereniging

voor Anesthesiologie

Klankbordgroep

Dr A. (Anneloes) Kerssen, huisarts en kaderarts diabetes, Huisartsenpraktijk Kerssen & van der Wal,

Den Haag; Nederlands Huisartsen Genootschap

Dr. C.J. (Cees) Vos, huisarts en kaderarts diabetes, Huisartsenpraktijk C.J. Vos, Spijkenisse;

Nederlands Huisartsen Genootschap

Dr. J.V.H. (Jan) Palmen, huisarts en kaderarts diabetes, Aarveld Medisch Centrum, Heerlen; op

persoonlijke titel

Met ondersteuning van

Dr. K.N.J. (Koert) Burger, epidemioloog, senior adviseur Kennisinstituut van de Federatie Medisch

Specialisten

Drs. M. (Monique) Wessels, medisch informatiespecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch

Specialisten

L. (Linda) Niesink (MSc), medisch informatiespecialist, Kennisinstituut van de Federatie Medisch

Specialisten

N.F. (Natalia) Bullock, projectsecretaresse, Kennisinstituut van de Federatie Medisch Specialisten

S.K. (Sanne) Josso, senior projectsecretaresse, Kennisinstituut van de Federatie Medisch

Specialisten

Met dank aan

E. (Eglantine) Barends, beleidsmedewerker, Diabetesvereniging Nederland

De KNMG-Code ter voorkoming van oneigenlijke beïnvloeding door belangenverstrengeling isgevolgd. Alle werkgroepleden hebben schrif telijk verklaard of ze in de laatste drie jaar directef inanciële belangen (betrekking bij een commercieel bedrijf , persoonlijke f inanciële belangen,

Belangenverklaringen




onderzoeksf inanciering) of indirecte belangen (persoonlijke relaties, reputatie management,kennisvalorisatie) hebben gehad. Een overzicht van de belangen van werkgroepleden en het oordeelover het omgaan met eventuele belangen vindt u in onderstaande tabel. De ondertekendebelangenverklaringen zijn op te vragen bij het secretariaat van het Kennisinstituut van MedischSpecialisten.

Werkg ro ep lid Functie Nevenfuncties Perso o nl i jkefina ncië leb ela ng en

Perso o nl i jkere la ties

Rep uta tiem a na g em ent

Externg efina ncierdo nd erzo ek

Kennis va lo ris a tie O verig eb ela ng en

O nd erno m ena ctie

Jo ng en Neuro lo o g ,Era smusMC,Ro tterd a m

Lid r ichtl i jnp i jn b i j ka nker(o nb eta a ld )

sp o ra d is chesp rekersvergo ed ing , z ieh iero nd ervo o r d ea fg elo p entwee ja a r:Ned erla nd se Veren ig ingvo o rO nco lo g ie(na scho l ing )Two Ha nd sEvents ; hetp i jnsp reekuur(na scho l ing );Am g en (2x in2016;verg o ed ingt.n .v.Era sm us MC,o nd erzo ek,n iet t.b .v.m ijze lf)

sp o ra d is chesp rekersvergo ed ing , z ieh iero nd ervo o r d ea fg elo p entwee ja a r:Ned erla nd seVerenig ingvo o rO nco lo g ie(na scho l ing )Two Ha nd sEvents ; hetp i jnsp reekuur(na scho l ing ),Am g en(na scho l ing )

nvt Wetenscha p peli jko nd erzo ek,m ed eg efina ncierd(g ewees t)d o o r:Era sm us MC,StichtingEra sm usFo nd sp i jnb es tr i jd ingKWF/Ka nkerbes tr i jd ingNWO /STW

nvt nvt Geen

Kers sen huisa rts

g een g een g een g een g een g een g een Geen

Pa lm en huisa rts

a lska d erhu isa rtsD M: Ad viseurzo rg g ro ep ,Huisa rtsenO ZL;Ho o fd d o centD M, SO BH,Utrecht;D o cent La ng erha nsStichting ;D o Cent D M, Univ.Ma a s tr icht,3d eja a rs AIO S

g een g een g een g een g een g een Geen

Scha p er Ho o fdEnd o crino log ie ,a fd .InterneGeneeskundeMa a s trichtUMC

Ho o fd red a cteur D ia b etesed uca tieweb s ite D IEP(o nb eta a ld )


Va n D a m intern is t

g een g een g een g een in hetverled enwetenscha p peli jke tr ia ld ia b etis cheneuro p a th iem et a lfa -l ip ica cid . Tha nsd eelna m ea a nm lticentrertr ia lGrünentha lm etceb ra no p a do l

g een g een Geen




Va n Wijck a nes thes io loo g -p i jnspecia l is tinUMCUtrecht

g een Ik heb welp erso o nl i jkeb ela ng eng eha d , m a a rg eenp erso o nl i jkere la ties d ieh ier va nb ela ng z i jn .2014a d vies ra a dVersa ties va nGrunentha l2014 sp rekero p een d o o rGrunentha lg esp o nso rdsym p o s ium2013a d vies ra a dTa rg ina ctva nMund ip ha rma2012a d vies ra a dTa rg ina ctva nMund ip ha rma . Zie o o khettra nsp a ra ntiereg is ter

Ik heb welp erso o nl i jkeb ela ng eng eha d , m a a rg eenp erso o nl i jkere la ties d ieh ier va nb ela ng z i jn .2014a d vies ra a dVersa ties va nGrunentha l2014 sp rekero p een d o o rGrunentha lg esp o nso rdsym p o s ium2013a d vies ra a dTa rg ina ct va nMund ip ha rma2012a d vies ra a dTa rg ina ct va nMund ip ha rma . Zie o o khettra nsp a ra ntiereg is ter

vice vo o rz itters ta fco nventUMC Utrecht

Ik b enb etro kken(g ewees t) b i jo nd erzo ekg efina ncierdd o o r As te l la senSa no fiPa s teurMSD . Be id eo nd erzo ekeng ing en o verp o s ttherp etisch neura lg ie .

g een g een Geen

Verha m m e neuro lo o g /klin is chneuro fys io loo g 0 ,8fte

g een g een g een O nb eta a ld :sp ierz iektenNed erla nd ,werkg ro eperfe l i jkp o lyneuro p a th ieën,m ed ischa d viseur.Interun ivers itair s teunp untneuro m uscu lair o nd erzo ek(ISNO ),s ym p o s iumen web s iteco m m is s ie

g een g een g een Geen

Vers teeg en kl in is chp sycholo o g

d o cent/m entor PPO p o s td o c.O p le id ingvo o r GZp sycho lo o gen kl in is chp sycho lo o g


Vo s huisa rts

g een g een g een l id co m m is s ieWhip la shNed erla nd

g een g een g een Geen

Er werd aandacht besteed aan het patiëntenperspectief door een in een eerder stadium door de

patiëntenvereniging uitgevoerde enquête onder haar leden (zie richtlijn Diabetes Mellitus; NIV, 2014).

Daarnaast zijn de conceptuitgangsvragen tijdens de knelpuntanalyse voorgelegd aan een viertal

representatieve patiënten (zie Verslag patiënteninterviews). De conceptrichtlijn is tevens voor

commentaar voorgelegd aan de patiëntenvereniging (Diabetesvereniging Nederland).

Inbreng patiëntenperspectief

Methode ontwikkeling



https://richtlijnendatabase.nl/gerelateerde_documenten/bijlage/016412/3/100/Verslag pati%C3%ABnteninterviews.html


Evidence based

In de verschillende fasen van de richtlijnontwikkeling is rekening gehouden met de implementatie van de

richtlijn (module) en de praktische uitvoerbaarheid van de aanbevelingen. Daarbij is uitdrukkelijk gelet

op factoren die de invoering van de richtlijn in de praktijk kunnen bevorderen of belemmeren. Het

implementatieplan is te vinden bij de aanverwante producten.

AGREE

Deze richtlijn is opgesteld conform de eisen vermeld in het rapport Medisch Specialistische Richtlijnen

2.0 van de adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwaliteit. Dit rapport is gebaseerd op het AGREE II

instrument (Appraisal of Guidelines for Research & Evaluation II; Brouwers, 2010), dat een internationaal

breed geaccepteerd instrument is. Voor een stap-voor-stap beschrijving hoe een evidence-based

richtlijn tot stand komt wordt verwezen naar het stappenplan Ontwikkeling van Medisch Specialistische

Richtlijnen van het Kennisinstituut van Medisch Specialisten.

Knelpuntenanalyse

T ijdens de voorbereidende fase inventariseerden de voorzitter van de werkgroep en de adviseur de

knelpunten. Tevens zijn er knelpunten aangedragen via een invitational conference (gezamenlijk voor

zeven richtlijnen die deel uitmaken van de netwerkrichtlijn diabetes, diabetische neuropathie,

diabetische voet, diabetische retinopathie, kinderen, ouderen met comorbiditeit, diabetes en

zwangerschap, diabetes en psychiatrie) door: de Nederlandse Internisten Vereniging,

Diabetesvereniging Nederland, Eerste Associatie Van Diabetesverpleegkundigen, Inspectie voor de

Gezondheidszorg, Koninklijke Nederlandse Organisatie van Verloskundigen, Menzis, Nefarma,

Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra, Nederlands Huisartsen Genootschap,

Nederlands Oogheelkundig Gezelschap, Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie, Nederlandse

Vereniging van Diëtisten, Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde, Nederlandse Vereniging

voor Klinische Geriatrie, Nederlandse Vereniging voor Neurologie, Nederlandse Vereniging voor

Obstetrie & Gynaecologie, Nederlandse Vereniging van Diabetes Podotherapeuten, Optometristen

Vereniging Nederland, Provoet (Brancheorganisatie voor de Pedicure), Verpleegkundigen &

Verzorgenden Nederland, Verenso, WCS Kenniscentrum Wondzorg, Zorgverzekeraars Nederland en

Zorginstituut Nederland. Een verslag van de invitational conference is opgenomen onder aanverwante

producten.

Uitgangsvragen en uitkomstmaten

Implementatie

Werkwijze



https://richtlijnendatabase.nl/gerelateerde_documenten/bijlage/016412/3/80/Implementatieplan.html


Op basis van de uitkomsten van de knelpuntenanalyse zijn door de voorzitter en de adviseur concept-

uitgangsvragen opgesteld. Deze zijn met de werkgroep besproken waarna de werkgroep de

def init ieve uitgangsvragen heef t vastgesteld. Vervolgens inventariseerde de werkgroep per

uitgangsvraag welke uitkomstmaten voor de patiënt relevant zijn, waarbij zowel naar gewenste als

ongewenste ef fecten werd gekeken. De werkgroep waardeerde deze uitkomstmaten volgens hun

relatieve belang bij de besluitvorming rondom aanbevelingen, als krit iek, belangrijk (maar niet krit iek) en

onbelangrijk. Tevens def inieerde de werkgroep tenminste voor de krit ieke uitkomstmaten welke

verschillen zij klinisch (patiënt) relevant vonden.

Strategie voor zoeken en selecteren van literatuur

Voor deze richtlijn is geen overkoepelende oriënterende zoekactie uitgevoerd. Voor de af zonderlijke

uitgangsvragen is aan de hand van specif ieke zoektermen gezocht naar gepubliceerde

wetenschappelijke studies in (verschillende) elektronische databases. Tevens werd aanvullend gezocht

naar studies aan de hand van de literatuurlijsten van de geselecteerde artikelen. In eerste instantie werd

gezocht naar studies met de hoogste mate van bewijs. De werkgroepleden selecteerden de via de

zoekactie gevonden artikelen op basis van vooraf opgestelde selectiecriteria. De geselecteerde

artikelen werden gebruikt om de uitgangsvraag te beantwoorden. De databases waarin is gezocht, de

zoekstrategie en de gehanteerde selectiecriteria zijn te vinden in de module van desbetref fende

uitgangsvraag.

Kwaliteitsbeoordeling individuele studies

Individuele studies werden systematisch beoordeeld, op basis van op voorhand opgestelde

methodologische kwaliteitscriteria, om zo het risico op vertekende studieresultaten (risk of bias) te

kunnen inschatten. Deze beoordelingen kunt u vinden in de Risk of bias (ROB) tabellen.

Samenvatten van de literatuur

De relevante onderzoeksgegevens van alle geselecteerde artikelen werden overzichtelijk weergegeven

in evidence-tabellen. De belangrijkste bevindingen uit de literatuur werden beschreven in de

samenvatting van de literatuur. Bij een voldoende aantal studies en overeenkomstigheid (homogeniteit)

tussen de studies werden de gegevens ook kwantitatief samengevat (meta-analyse) met behulp van

Review Manager 5.

Beoordelen van de kracht van het wetenschappelijke bewijs

A) Voor interventievragen (vragen over therapie of screening)

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd bepaald volgens de GRADE-methode. GRADE staat

voor: Grading Recommendations Assessment, Development and Evaluation (zie

http://www.gradeworkinggroup.org/).



http://www.gradeworkinggroup.org/


GRADE onderscheidt vier gradaties voor de kwaliteit van het wetenschappelijk bewijs: hoog, matig,

laag en zeer laag. Deze gradaties verwijzen naar de mate van zekerheid die er bestaat over de

literatuurconclusie (Schünemann, 2013).

GRADE Def init ie

Hooger is hoge zekerheid dat het ware ef fect van behandeling dichtbij het geschatte

ef fect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;

het is zeer onwaarschijnlijk dat de literatuurconclusie verandert wanneer er

resultaten van nieuw grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden

toegevoegd.

Matig/

Redelijker is matige/ redelijke zekerheid dat het ware ef fect van behandeling dichtbij

het geschatte ef fect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;

het is mogelijk dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw

grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Laager is lage zekerheid dat het ware ef fect van behandeling dichtbij het geschatte

ef fect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;

er is een reële kans dat de conclusie verandert wanneer er resultaten van nieuw

grootschalig onderzoek aan de literatuuranalyse worden toegevoegd.

Zeer laager is zeer lage zekerheid dat het ware ef fect van behandeling dichtbij het

geschatte ef fect van behandeling ligt zoals vermeld in de literatuurconclusie;

de literatuurconclusie is zeer onzeker.

B) Voor vragen over diagnostische tests, schade of bijwerkingen, etiologie en prognose

De kracht van het wetenschappelijke bewijs werd eveneens bepaald volgens de GRADE-methode:

GRADE-diagnostiek voor diagnostische vragen (Schünemann, 2008), en een generieke GRADE-

methode voor vragen over schade of bijwerkingen, etiologie en prognose. In de gehanteerde

generieke GRADE-methode werden de basisprincipes van de GRADE methodiek toegepast: het

benoemen en prioriteren van de klinisch (patiënt) relevante uitkomstmaten, een systematische review

per uitkomstmaat, en een beoordeling van bewijskracht op basis van de vijf GRADE criteria (startpunt

hoog; downgraden voor risk of bias, inconsistentie, indirectheid, imprecisie, en publicatiebias).

C) Voor vragen over de waarde van meet- of classif icatie-instrumenten (klinimetrie).




Deze instrumenten werden beoordeeld op validiteit, intra- (test-hertest) en inter-

beoordelaarsbetrouwbaarheid, responsiviteit (alleen bij meetinstrumenten) en bruikbaarheid in de

praktijk. De kracht van het wetenschappelijk bewijs werd bepaald met de generieke GRADE-methode

(zie ook Mathieson 2015).

Formuleren van de conclusies

Voor elke relevante uitkomstmaat werd het wetenschappelijk bewijs samengevat in een of meerdere

literatuurconclusies waarbij het niveau van bewijs werd bepaald volgens de GRADE methodiek. De

werkgroepleden maakten de balans op van elke interventie (overall conclusie). Bij het opmaken van de

balans werden de gunstige en ongunstige ef fecten voor de patiënt afgewogen. De overall

bewijskracht wordt bepaald door de laagste bewijskracht gevonden bij een van de krit ieke

uitkomstmaten. Bij complexe besluitvorming waarin naast de conclusies uit de systematische

literatuuranalyse vele aanvullende argumenten (overwegingen) een rol spelen, werd afgezien van een

overall conclusie. In dat geval werden de gunstige en ongunstige ef fecten van de interventies samen

met alle aanvullende argumenten gewogen onder het kopje Overwegingen.

Overwegingen (van bewijs naar aanbeveling)

Om te komen tot een aanbeveling zijn naast (de kwaliteit van) het wetenschappelijke bewijs ook

andere aspecten belangrijk en worden meegewogen, zoals de expertise van de werkgroepleden, de

waarden en voorkeuren van de patiënt (patient values and preferences), kosten, beschikbaarheid van

voorzieningen en organisatorische zaken. Deze aspecten worden, voor zover geen onderdeel van de

literatuursamenvatting, vermeld en beoordeeld (gewogen) onder het kopje Overwegingen.

Formuleren van aanbevelingen

De aanbevelingen geven antwoord op de uitgangsvraag en zijn gebaseerd op het beschikbare

wetenschappelijke bewijs en de belangrijkste overwegingen, en een weging van de gunstige en

ongunstige ef fecten van de relevante interventies. De kracht van het wetenschappelijk bewijs en het

gewicht dat door de werkgroep wordt toegekend aan de overwegingen, bepalen samen de sterkte

van de aanbeveling. Conform de GRADE-methodiek sluit een lage bewijskracht van conclusies in de

systematische literatuuranalyse een sterke aanbeveling niet a priori uit, en zijn bij een hoge bewijskracht

ook zwakke aanbevelingen mogelijk. De sterkte van de aanbeveling wordt alt ijd bepaald door weging

van alle relevante argumenten tezamen.

Randvoorwaarden (Organisatie van zorg)

In de knelpuntenanalyse en bij de ontwikkeling van de richtlijn is expliciet rekening gehouden met de

organisatie van zorg: alle aspecten die randvoorwaardelijk zijn voor het verlenen van zorg (zoals

coördinatie, communicatie, (f inanciële) middelen, menskracht en inf rastructuur). Randvoorwaarden die

relevant zijn voor het beantwoorden van een specif ieke uitgangsvraag maken onderdeel uit van de




overwegingen bij de bewuste uitgangsvraag. Meer algemene, overkoepelende, of bijkomende

aspecten van de organisatie van zorg worden behandeld in de module Randvoorwaarden.

Indicatorontwikkeling

Er zijn geen nieuwe kwaliteitsindicatoren ontwikkeld omdat er voor diabetes al voldoende indicatoren

bestaan, onder andere behorend bij de NDF Zorgstandaard Diabetes (NDF 2015).

Kennislacunes

T ijdens de ontwikkeling van deze richtlijn is systematisch gezocht naar onderzoek waarvan de

resultaten bijdragen aan een antwoord op de uitgangsvragen. Bij elke uitgangsvraag is door de

werkgroep nagegaan of er (aanvullend) wetenschappelijk onderzoek gewenst is om de uitgangsvraag te

kunnen beantwoorden. Een overzicht van de onderwerpen waarvoor (aanvullend) wetenschappelijk van

belang wordt geacht, is als aanbeveling in de bijlage Kennislacunes beschreven (onder aanverwante

producten).

Commentaar- en autorisatiefase

De conceptrichtlijn werd aan de betrokken (wetenschappelijke) verenigingen en (patiënt) organisatie

voorgelegd ter commentaar. Daarnaast werden de volgende verenigingen en organisaties benaderd

voor commentaar: Diabetesvereniging Nederland, Vereniging Innovatieve Geneesmiddelen (voorheen

Nefarma), Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra, beroepsorganisatie voor

diabetesverpleegkundigen en praktijkondersteuners, Nederlandse Vereniging voor Klinische Geriatrie,

Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland, Verenso, Zorgverzekeraars Nederland, Zorginstituut

Nederland, Inspectie voor de Gezondheidszorg, Nederlandse Vereniging van Diabetes

Podotherapeuten, Nederlandse Vereniging van Podotherapeuten, ProVoet, Nederlandse Vereniging

voor Heelkunde, Nederlandse Vereniging van Revalidatieartsen, Nederlandse Orthopaedische

Vereniging, Nederlandse Diabetes Federatie, Stichting InEen, Nederlandse Vereniging voor de

Gezondheidszorgpsychologie, Koninklijke Nederlandse Maatschappij ter bevordering der Pharmacie,

Nederlandse Vereniging van Ziekenhuisapothekers, Bijwerkingencentrum Lareb, en Koninklijk Nederlands

Genoodschap voor Fysiotherapie. De commentaren werden verzameld en besproken met de

werkgroep. Naar aanleiding van de commentaren werd de conceptrichtlijn aangepast en def init ief

vastgesteld door de werkgroep. De def init ieve richtlijn werd aan de deelnemende (wetenschappelijke)

verenigingen en (patiënt) organisaties voorgelegd voor autorisatie en door hen geautoriseerd dan wel

geaccordeerd.

Literatuur

Brouwers MC, Kho ME, Browman GP, et al. AGREE II: advancing guideline development, reporting and

evaluation in health care. CMAJ. 2010;182(18):E839-42. doi: 10.1503/cmaj.090449. Epub 2010 Jul 5.

Review. PubMed PMID: 20603348.




Mathieson S, Maher CG, Terwee CB, et al. Neuropathic pain screening questionnaires have limited

measurement properties. A systematic review. J Clin Epidemiol. 2015. pii: S0895-4356(15)00155-9. doi:

10.1016/j.jclinepi.2015.03.010. [Epub ahead of print] Review. PubMed PMID: 25895961.

Medisch Specialistische Richtlijnen 2.0. Adviescommissie Richtlijnen van de Raad Kwalit ieit. 2012. Link:

http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html.

NDF. Zorgstandaard Diabetes. 2015. Link: http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/ [geraadpleegd op 20

januari 2017].

Ontwikkeling van Medisch Specialistische Richtlijnen: stappenplan. Kennisinstituut van Medisch

Specialisten. Link xxx.

Schünemann H, Brożek J, Guyatt G, et al. GRADE handbook for grading quality of evidence and

strength of recommendations. Updated October 2013. The GRADE Working Group, 2013. Available

f rom http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html.

Schünemann HJ, Oxman AD, Brozek J, et al. Grading quality of evidence and strength of

recommendations for diagnostic tests and strategies. BMJ. 2008;336(7653):1106-10. doi:

10.1136/bmj.39500.677199.AE. Erratum in: BMJ. 2008 May 24;336(7654). doi: 10.1136/bmj.a139.

PubMed PMID: 18483053.

Zoekacties zijn opvraagbaar. Neem hiervoor contact op met de Richtlijnendatabase.

Zoekverantwoording



http://richtlijnendatabase.nl/over_deze_site/over_richtlijnontwikkeling.html

http://www.zorgstandaarddiabetes.nl/

http://gdt.guidelinedevelopment.org/central_prod/_design/client/handbook/handbook.html

https://richtlijnendatabase.nl/contact


Screening en diagnostiek van pijnlijke diabetische polyneuropathie

Wat is de optimale methode voor het screenen op, en vaststellen van neuropathische pijn bij volwassen

personen met diabetes mellitus?

1. Wat is de plaats van gestructureerde vragenlijsten bij het screenen op, en vaststellen van

neuropathische pijn bij volwassen personen met diabetes mellitus?

2. Wat is de plaats van anamnese en lichamelijk onderzoek (inclusief bedside testen) bij het stellen

van de diagnose polyneuropathie bij volwassen personen met diabetes mellitus die positief

screenen voor neuropathische pijn?

Bij personen met diabetes in het kader van de jaarlijkse controle, of tussentijds:

1. Vraag de persoon of er sprake is van pijn aan de voeten en/of handen.

2. Als er sprake is van pijn, verricht de DN4; een score van 4 of hoger betekent waarschijnlijk

neuropathische pijn.

3. Controleer op de aanwezigheid van alarmsymptomen die niet passen bij een geleidelijk

progressieve sensibele of sensomotorische distale, symmetrische polyneuropathie of dunne vezel

neuropathie: acuut begin, asymmetrie, een voornamelijk proximale aandoening, overwegend

motorische klachten, of snelle progressie of veel pijn.

4. Bespreek bij aanwezigheid van neuropathische pijn het mogelijke belang van goede diabetes

regulatie en de mogelijkheid van symptomatische therapie.

Start bij stap 2 als een persoon met diabetes mellitus bij de jaarlijkse controle of tussentijds zelf

aangeef t pijn te hebben aan de voeten en/of handen.

Nederlandse versie van DN4: www.neuropathie.nu/download/Vragenlijsten/DN4.pdf

Verwijs een persoon met diabetes mellitus met alarmsymptomen door naar een neuroloog voor nader

onderzoek.

Overweeg bij pijnklachten en een DN4 score van minder dan 4 een andere oorzaak voor de pijn,

bijvoorbeeld vasculair, arthrogeen, medicamenteus.

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Inleiding



http://www.neuropathie.nu/download/Vragenlijsten/DN4.pdf


In Nederland zijn er in 2015 naar schatting 930.000 mensen met gediagnosticeerde diabetes mellitus

(VTV, 2014). De medische zorg voor mensen met diabetes mellitus wordt voor het grootste deel

verzorgd door de eerste lijn (huisarts, praktijkondersteuner (POH), specialist ouderengeneeskunde) en

tweede lijn (internist, diabetesverpleegkundige(DVK)). In de eerste lijn wordt de meerderheid van de

type 2 diabetespatiënten gezien, in de tweede lijn de mensen met diabetes mellitus type 1, zeldzame

vormen van diabetes, en patiënten met gecompliceerde type 2 diabetes. T ijdens de jaarlijkse controle

door de huisarts, internist, POH en/of DVK worden cardiovasculaire risicofactoren in kaart gebracht en

wordt nagegaan of er complicaties zijn opgetreden. Diabetische polyneuropathie is een van de meest

voorkomende complicaties van diabetes en komt in populatiestudies bij 30 tot 90% van alle volwassen

mensen met diabetes voor. De kans op een pijnlijke diabetische polyneuropathie neemt toe met het

aantal jaren dat de patiënt diabetes mellitus heef t, met een slechte glykemische controle (hoog HbA1c)

en met de aanwezigheid van andere systemische afwijkingen (nef ro- en retinopathie). 16 tot 34% van

de mensen met diabetes mellitus heef t een pijnlijke diabetische neuropathie (Javed, 2015).

Het is wenselijk t ijdig met meer zekerheid de diagnose PDNP vast te kunnen stellen, zowel om

lichamelijke klachten van de patiënt te kunnen verklaren, als om een behandeling te kunnen starten.

Optimalisatie van de diabetesregulatie lijkt een eerste logische stap. Bij DM1 is aangetoond dat

verbetering van glucoseregulatie en daling van het HbA1c door intensieve insulinebehandeling

neuropathie voorkomt; bij DM2 is hiervoor onvoldoende bewijs (Fullerton, 2014; Hemmingsen, 2013 en

2015; UKPDS, 1998; DCCT, 1995). Optimale glucoseregulatie verlaagt de kans op neuropathie en bij

patiënten met PDNP kan optimale glucoseregulatie de klachten mogelijk verminderen. In deze

langdurige follow-up studies is echter niet apart gekeken naar de vermindering van neuropathische pijn.

Een kleinere studie met zowel DM1 als DM2 patiënten geef t hiervoor wel ondersteuning (Archer, 1983).

De patiënten hadden allemaal een snelle en ernstige gewichtsreductie met daarbij een gestoorde

diabetesregulatie, waarbij na herstel hiervan de neuropathische klachten verbeterden. Naast

optimalisatie van de diabetesregulatie kan medicamenteuze of niet-medicamenteuze symptomatische

therapie worden overwogen.

Om de optimale methode vast te stellen om neuropathische pijn bij volwassen personen met diabetes

mellitus vast te stellen, is besloten twee deelvragen te formuleren.

De eerste deelvraag is om te onderzoeken of er betrouwbare, gevalideerde en voor de dagelijkse

praktijk bruikbare gestructureerde vragenlijsten bestaan voor het vaststellen van neuropathische pijn bij

volwassen personen met diabetes mellitus die door de zorgverleners kunnen worden gehanteerd bij de

jaarcontrole of tussentijds, wanneer patiënten zich melden met klachten die bij neuropathische pijn

kunnen passen.

De tweede (vervolg) deelvraag is of bij volwassen personen met diabetes mellitus die bij een vragenlijst




positief screenen voor neuropathische pijn bij (aanvullende) anamnese, lichamelijk onderzoek en

eenvoudige bedside testen de diagnose distale symmetrische pijnlijke polyneuropathie kan worden

gesteld. De voorkeur gaat dan uit naar gestandaardiseerde vragen in de anamnese en

gestandaardiseerde testen bij het lichamelijk onderzoek, eenvoudige bedside testen, of combinaties

hiervan. Een groot aantal vragenlijsten, testen bij het lichamelijk onderzoek en eenvoudige bedside

testen is beschikbaar, maar het is noodzakelijk hierin op grond van sensit iviteit en specif iciteit de

beste keuze te maken. Van belang is dat het gaat om het vaststellen van de meest voorkomende

vormen van diabetische polyneuropathie, gekarakteriseerd door een langzaam progressieve,

symmetrische, distale, sensibele of sensomotorische zenuwuitval.

Doel van de uitgangsvraag is om te onderzoeken of er betrouwbare, gevalideerde en voor de

dagelijkse praktijk bruikbare vragenlijsten, gestandaardiseerde anamnesevragen, kenmerken bij het

lichamelijk onderzoek en bedside testen zijn, voor het vaststellen van de diagnose pijnlijke diabetische

polyneuropathie. Alle testen moeten geschikt zijn om te worden afgenomen in zowel de eerste als de

tweede lijn, zowel af te nemen bij de jaarlijkse algemene screening als bij patiënten die tussentijds

onder de aandacht komen.

1. Wat is de plaats van vragenlijsten bij het screenen op, en vaststellen van neuropathische pijn bij

volwassen personen met diabetes mellitus?

Conclusies




Zeer laag

GRADE

De originele versies van de DN4 (Franse taal), S-LANSS (Engels), PainDETECT (Duits)

en NPQ (Engels) lijken een voldoende sensit iviteit (≥70%) te hebben bij het

vaststellen van neuropathische pijn.

De originele versies van de DN4 (Frans), LANSS (Engels), S-LANSS (Engels),

PainDETECT (Duits), NPQ (Engels), en NPQ-SF (Engels) lijken een voldoende

specif iciteit (≥70%) te hebben bij het vaststellen van neuropathische pijn.

De originele versies van DN4 (Franse taal), S-LANSS (Engels), PainDETECT (Duits), en

NPQ (Engels) lijken zowel een voldoende sensit iviteit als specif iciteit (≥70%) te

hebben bij het vaststellen van neuropathische pijn.

Van de originele versies van de screeningsinstrumenten, lijken de DN4 (Frans) en ID

Pain (Engels) een voldoende betrouwbaarheid (reproduceerbaarheid) te hebben.

Bij patiënten met chronische pijn (tenminste drie maanden): algemene en specif ieke

pijncondities (neuropathische pijn, nociceptieve pijn, gemengde pijn).

Van de patiënten met de klinische diagnose neuropathische pijn wordt 10-20

procent niet gedetecteerd (fout-negatief ).

Het bepalen van de optimale screeningsvragenlijst wordt bemoeilijkt door een

relatief gebrek aan direct vergelijkend onderzoek, onderzoek waarin de verschillende

screeningsinstrumenten worden vergeleken in dezelfde studiepopulatie.

Bronnen (Mathieson, 2015)




Zeer laag

GRADE

DN4 en PainDETECT zijn beschikbaar in de Nederlandse taal.

De Nederlandse versie van de DN4 is gevalideerd bij patiënten met chronische pijn en

lijkt een voldoende sensit iviteit (74%) en specif iciteit (79%) te hebben, maar een

onvoldoende betrouwbaarheid (reproduceerbaarheid).

De Testaccuratesse en betrouwbaarheid van de Nederlandse versie van PainDETECT

zijn onbekend.

Er zijn geen screeningsinstrumenten in de Nederlandse taal die zijn gevalideerd bij

mensen met diabetes.


Zeer laag

GRADE

De DN4 is het enige screeningsinstrument dat is gevalideerd bij mensen met

diabetes (studiepopulatie bestaande uit patiënten met en zonder pijn): de Italiaanse

versie van de DN4 lijkt een voldoende sensit iviteit (80%) en specif iciteit (92%) te

hebben. De betrouwbaarheid (reproduceerbaarheid) is niet onderzocht.

Er zijn geen studies die de testaccuratesse of betrouwbaarheid van verschillende

screeningsvragenlijsten vergelijken bij mensen met diabetes.





-

Er zijn geen licentiekosten verbonden aan het gebruik van de screeningsvragenlijsten.

De vragenlijsten bevatten vergelijkbare, en een vergelijkbaar aantal, items (Tabel 1).

Het bepalen en interpreteren van de totaalscores door de behandelaar is

vergelijkbaar tussen de screeningsinstrumenten en relatief eenvoudig, alleen bij de

NPQ en NPQ-SF is een (simpele) berekening nodig.

DN4 en LANSS combineren een patiëntenvragenlijst met klinische onderzoeksvragen

(DN4-interview betref t alleen de patiëntenvragenlijst).

De S-LANSS combineert een patiëntenvragenlijst met zelfonderzoek.

ID Pain, PainDETECT, modif ied PainDETECT, NPQ en NPQ-SF en DN4-interview

bevatten geen klinische onderzoeksvragen.

Bronnen (Mathieson, 2015; originele publicaties)

2. Wat is de plaats van anamnese en lichamelijk onderzoek (inclusief bedside testen) bij het stellen van

de diagnose polyneuropathie bij volwassen personen met diabetes mellitus die positief screenen voor

neuropathische pijn?

---

Er zijn geen diagnostische accuratessestudies van screeningsinstrumenten voor

diabetische polyneuropathie (anamnese, lichamelijk onderzoek, bedside testen)

waarin een betrouwbare referentietest werd gebruikt in onderzoek bij mensen met

diabetes mellitus die positief screenen voor neuropathische pijn.

Zeer laag

GRADE

Er zijn aanwijzingen dat de Neuropad voldoende sensit iviteit (79 tot 91%) biedt als

test voor diabetische polyneuropathie, de specif iciteit lijkt laag (51 tot 76%).

Er zijn enige aanwijzingen dat de Neuropad met name gevoelig is voor dunnevezel

neuropathie.

Er is sprake van grote en onverklaarbare heterogeniteit in testkarakteristieken tussen

individuele diagnostische accuratessestudies.

Bronnen (Tsapas, 2014 (SR); Ponirakis, 2014)




Zeer laag

GRADE

Er zijn enige aanwijzingen dat de Sudoscan en NIS-LL een vergelijkbare sensit iviteit en

specif iciteit bieden als test voor diabetische polyneuropathie.

Bronnen (Casellini, 2013)

Zeer laag

GRADE

Er zijn enige aanwijzingen dat een Biothesiometer (handheld) en stemvork (128 Hz)

voldoende sensit iviteit en specif iciteit bieden als test voor dikkevezel

polyneuropathie bij diabetes mellitus.

Sensitiviteit en specif iciteit lijken aanzienlijk lager als test voor dunnevezel

polyneuropathie bij diabetes mellitus.

Bronnen (Pourhamidi, 2014)

Zeer laag

GRADE

Er zijn aanwijzingen dat bij patiënten met type 1 diabetes, de Vibratron II een hoge

sensitiviteit maar lage specif iciteit heef t, het monof ilament (SWMF) een hoge

specif iciteit maar lage sensit iviteit heef t, en MNSI een hoge sensit iviteit en redelijke

specif iciteit heef t.

Betref t patiënten van middelbare leef tijd met een vroege diagnose van type 1

diabetes (voor het zeventiende levensjaar).

Bronnen (Pambianco, 2011)

Zeer laag

GRADE

Er zijn aanwijzingen dat met name monof ilament (SWMF) en stemvork (128 Hz), al dan

niet in combinatie met onderzoek naar uiterlijk van de voet en enkelref lexen (MNSI),

de diagnose diabetische polyneuropathie kunnen ondersteunen.

Gebaseerd op een analyse van de positieve en negatieve likelihood ratio’s.

Bronnen (Kanji, 2010 (SR))




Zeer laag

GRADE

Er zijn aanwijzingen dat de aanwezigheid van diabetische polyneuropathie kan

worden voorspeld op basis van leef tijd, HbA1c, HDL-C en diabetische retinopathie.

Gebaseerd op een enkel onderzoek waarin de voorspellingsregel (prediction rule) is

ontwikkeld en getest in dezelfde patiëntenpopulatie.

Bronnen (Jurado, 2009)

Zeer laag

GRADE

Er zijn aanwijzingen dat de UENS een enigszins hogere sensit iviteit heef t dan MDNS

en NIS-LL.

Gebaseerd op een enkel onderzoek met een gemengde eerste- en tweedelijns

patiëntenpopulatie. Specif iciteit van de testen wordt niet gerapporteerd.

Bronnen (Singleton, 2008)

Zeer laag

GRADE

Er zijn aanwijzingen dat vibratieperceptie (kwantitative stemvork en

neurothesiometer) en monof ilament een hoge specif iciteit maar lage sensit iviteit

hebben voor detectie van diabetische polyneuropathie in een eerstelijns populatie

van type 2 diabetes patiënten.

In een onderzoek waarin beide indextesten deel uit maakten van de referentietest.

Bronnen (Jurado, 2007)

Zeer laag

GRADE

Er zijn aanwijzingen dat een gegradeerde stemvork (128 Hz) een hoge sensit iviteit

maar lage specif iciteit heef t in de detectie van symptomatische en

asymptomatische diabetische polyneuropathie bij jaarlijkse diabetes controle in de

tweede lijn.

In een onderzoek waarin de referentietest was gebaseerd op Achilles ref lex en

SWMF, en waarin de prevalentie zeer laag was.

Bronnen (Kästenbauer, 2004)








Mathieson (2015) is een systematische review van zeer goede kwaliteit (zie Table of quality

assessment). Mathieson (2015) analyseert de door de IASP (International Association for the Study of

Pain) aanbevolen vragenlijsten (Haanpää, 2011) voor screening van neuropathische pijn (DN4, ID Pain,

LANSS, PainDETECT, NPQ), inclusief modif icaties en/of adaptaties (S-LANSS, modif ied painDETECT,

NPQ-SF; zie tabel 1 voor een verklaring van de afkortingen). Mathieson (2015) beperkt zich tot

publicaties in het Engels, maar kent geen restricties met betrekking tot de studiepopulatie waarin de

vragenlijsten worden getest.

Mathieson (2015) includeert 37 studies en beoordeelt de psychometrische eigenschappen van

genoemde screeningsvragenlijsten aan de hand van de COSMIN criteria (Terwee, 2007; Mokkink, 2010):

inhoudsvaliditeit (content validity), criterionvaliditeit (testaccuratesse in relatie tot de gouden

standaard), constructvaliditeit, betrouwbaarheid (reproduceerbaarheid: test-retest, intrabeoordelaar en

interbeoordelaar), interne consistentie (internal consistency), en responsiviteit. De methodologische

kwaliteit van onderzoek met betrekking tot criterionvaliditeit (testaccuratesse, sensit iviteit en

specif iciteit) wordt bepaald met het QUADAS-2 instrument, en de COSMIN checklijst wordt gebruikt

bij de beoordeling van de methodologische kwaliteit in relatie tot de overige psychometrische

eigenschappen (Terwee, 2012). Tenslotte wordt de bewijskracht bepaald met behulp van de GRADE

methodiek, met enkele aanpassingen die een beoordeling van psychometrische eigenschappen van

meetinstrumenten mogelijk maakt (zie evidence-tabel).

Meta-analyses zijn niet verantwoord door een te grote klinische heterogeniteit, met name veroorzaakt

door verschillen tussen studiepopulaties (pijnconditie), verschillen in de wijze waarop de diagnose

neuropathische pijn werd gesteld (referentietest), verschillen in de wijze waarop de vragenlijsten

werden afgenomen (indextest), en verschillen in uitvoering (taal) van de meetinstrumenten (zie

evidence-tabel). Pijncondities variëren van postherpetische neuralgie, trigeminus neuralgie, en

radiculopathie, tot specif ieke pijncondities zoals chronische rugpijn, lepra, kanker en f ibromyalgie. Elf

studies (30%) gebruiken inadequate methodes voor het vaststellen van neuropathische pijn (indextest)

bijvoorbeeld uitsluitend op basis van een beoordeling van het medisch dossier, of op basis van

zelf rapportage.

Onderstaande literatuuranalyse richt zich op de door de werkgroep benoemde meest relevante

uitkomstmaten: testaccuratesse en betrouwbaarheid (krit ieke uitkomstmaten), bruikbaarheid en

geschiktheid, en kosten (belangrijke uitkomstmaten). De overige psychometrische eigenschappen




komen, voor zover relevant voor de besluitvorming, terug in de Overwegingen. Tabel 1 geef t een

overzicht van de test-items en de belangrijkste karakteristieken van de meetinstrumenten (gebaseerd

op respectievelijk Bennett (2007) en Mathieson (2015); zie voor meer details de evidence-tabel).

In de literatuuranalyse wordt geen onderscheid gemaakt tussen de twee zoekvragen omdat er

nauwelijks onderzoek gedaan is naar testaccuratesse en betrouwbaarheid van screeningsinstrumenten

voor neuropathische pijn bij mensen met diabetes, en er geen onderzoek is dat zich specif iek richt op

gebruik bij de jaarlijkse diabetescontrole, of bij mensen met diabetes die zich melden met pijn of pijn-

gerelateerde klachten in eerste en tweede lijn.

Diagnostische testaccuratesse en betrouwbaarheid – krit ieke uitkomstmaten

In slechts 7 van de 37 geïncludeerde studies wordt de testaccuratesse van twee of meer

screeningsinstrumenten rechtstreeks met elkaar vergeleken bij dezelfde patiëntenpopulatie, de

overige studies analyseren een enkel screeningsinstrument. Studies die de testaccuratesse van

screeningsvragenlijsten vergelijken bij mensen met diabetes ontbreken geheel.

Waarschijnlijk mede veroorzaakt door de grote klinische heterogeniteit, bestaat er een aanzienlijke

variatie in diagnostische testaccuratesse zowel binnen dezelfde taalversies van een

screeningsinstrument, als tussen verschillende taalversies van een screeningsinstrument. De

bandbreedtes van sensit iviteit en specif iciteit bij de verschillende screeningsinstrumenten laten een

grote overlap zien (zie de evidence-tabel voor meer details). De sensit iviteit van de

screeningsinstrumenten varieert tussen 47 tot 100% (DN4), 50 tot 83% (ID Pain), 22 tot 90% (LANSS),

52 tot 74% (S-LANSS), 64 tot 85% (PainDETECT), 50 tot 75% (NPQ) en 51 tot 65% (NPQ-SF). De

specif iciteit varieert tussen 45 tot 100% (DN4), 65 tot 86% (ID Pain), 42 tot 100% (LANSS), 76 tot 80%

(S-LANSS), 53 tot 84% (PainDETECT), 65 tot 100 (NPQ) en 61 tot 79% (NPQ-SF). Sensit iviteit en

specif iciteit van de modif ied PainDETECT zijn niet gerapporteerd.

Uitgaande van de screeningsinstrumenten in hun originele taal (zie tabel 1), en een voldoende

beoordeling van sensit iviteit en specif iciteit bij een waarde van tenminste 70%, hebben DN4, S-LANSS,

PainDETECT en NPQ voldoende sensit iviteit, en DN4, LANSS, S-LANSS, PainDETECT, NPQ, en NPQ-SF

voldoende specif iciteit. De originele versies van DN4 (Franse taal), S-LANSS (Engels), PainDETECT

(Duits) en NPQ (Engels) hebben zowel voldoende sensit iviteit als specif iciteit. Bij een beoordeling van

de betrouwbaarheid (reproduceerbaarheid) van de screeningsinstrumenten in hun originele taal, scoren

alleen DN4 (Frans) en ID Pain (Engels) een voldoende.

Twee screeningsinstrumenten zijn beschikbaar in de Nederlandse taal, DN4 (Van Seventer, 2012) en

PainDETECT (T immerman, 2013). Er zijn geen gegevens gepubliceerd met betrekking tot

testaccuratesse en betrouwbaarheid van de Nederlandse versie van PainDETECT. Van alle




screeningsinstrumenten is alleen de DN4 gevalideerd in de Nederlandse taal (Van Seventer, 2012). Van

Seventer (2012) onderzocht testaccuratesse en betrouwbaarheid van de DN4 bij patiënten met

chronische pijn (langer dan drie maanden): overwegend posttraumatische pijn (36%), (pseudo)radiculaire

pijn (14%), of mechanische rugpijn (12%). De klinische diagnose Van deze patiënten kreeg 43% de

klinische diagnose neuropathische pijn, 29% nociceptieve pijn, en bij 28% was sprake van een

gemengde pijn. De Nederlandse versie van de DN4 heef t voldoende sensit iviteit en specif iciteit,

respectievelijk 74% en 79%. De betrouwbaarheid scoort onvoldoende (Mathieson, 2015).

De DN4 is het enige screeningsinstrument dat is gevalideerd bij volwassen personen met diabetes, zij

het in de Italiaanse taal (Spallone, 2012). Spallone (2012) includeert zowel patiënten met pijn en

verdenking PDNP als patiënten zonder pijn (routinematige controle), en rapporteert een sensit iviteit

van 80% en specif iciteit van 92%. De positief en negatief voorspellende waarde bedraagt

respectievelijk 82% en 91%, en de positieve en negatieve Likelihood ratio 9,6 (LR+) en 0,22 (LR-). De

betrouwbaarheid werd niet onderzocht. Als afname van de DN4 wordt beperkt tot de

patiëntenvragenlijst (DN4-interview) bedragen sensit iviteit en specif iciteit 84%.

Tabel 1 Vergelijking van test-items bij screeningsinstrumenten voor neuropathische pijn




* item relating to whether pain is located in the joints, used to identif y nociceptive pain

* patients are asked to examine themselves

* ++ = satisfactory measurement property, low level of evidence; + = satisfactory measurement

property, very low level of evidence; -- = unsatisfactory measurement property, low level of evidence; -

= unsatisfactory measurement property, very low level of evidence; 0 = no evidence (not reported).

Assessment of measurement properties and the level of evidence are based on the COSMIN criteria

1

2

3




and GRADE criteria, respectively (taken f rom Mathieson 2015). Note that the level of evidence (GRADE)

is low or very low.

Afkortingen: DN4: Douleur Neuropathique; ID Pain: acronym voor ID Pain Neuropathic Pain Screening

Questionnaire; LANSS: Leeds Assessment of Neuropathic Symptoms and Signs; PainDETECT: acronym

voor PainDETECT Questionnaire; NPQ: Neuropathic Pain Questionnaire; S-LANSS: Self -reported

LANSS; modif ied painDETECT: gemodif iceerde Paindetect; NPQ-SF: NPQ Short-Form

De grijze vakken in de tabel geven aan dat een test-item in tenminste twee screeningsinstrumenten

voorkomt (gebaseerd op Bennett, 2007). De voor de uitgangsvraag belangrijkste karakteristieken van

de meetinstrumenten zijn aangegeven (gebaseerd op Mathieson, 2015); zie voor meer details de

evidence-tabel.

Bruikbaarheid en geschiktheid, en kosten - belangrijke uitkomstmaten

Mathieson (2015) heef t de bruikbaarheid en geschiktheid, en kosten van de screeningsinstrumenten

niet onderzocht. Enig inzicht in hanteerbaarheid, t ijdsbeslag, begrijpelijkheid voor patiënt en belasting

voor de patiënt kan wel worden verkregen uit de geïncludeerde primaire studies. Twee

screeningsinstrumenten (DN4, LANSS) combineren een patiëntenvragenlijst met klinisch onderzoek, in

de S-LANSS (Self -reported LANSS) zijn de klinische onderzoeksvragen vervangen door vergelijkbare

vragen geschikt voor zelfonderzoek. De overige vragenlijsten bevatten geen klinische

onderzoeksvragen. Bij geen van de screeningsinstrumenten is er sprake van licentiekosten. De

vragenlijsten bevatten veel overeenkomstige items (zie Tabel 1), en de vragen zijn relatief eenvoudig

en snel te beantwoorden. Met uitzondering van de NPQ-SF dat uit slecht drie vragen bestaat, is het

aantal vragen bij de overige screeningsinstrumenten vergelijkbaar. Ook het bepalen en interpreteren

van de totaalscores door de behandelaar is in grote lijnen vergelijkbaar tussen de

screeningsinstrumenten en relatief eenvoudig. Alleen bij de NPQ en NPQ-SF moeten item-scores

worden vermenigvuldigd met coëf f iciënten en een constante worden afgetrokken van de totaalscore,

dit maakt deze screeningsinstrumenten wat bewerkelijker. Twee screeningsinstrumenten zijn

beschikbaar in de Nederlandse taal, DN4 (Van Seventer, 2012) en PainDETECT (T immerman, 2013). De

DN4 is gevalideerd in de Nederlandse taal, maar niet specif iek bij mensen met diabetes.

Bewijskracht van de literatuur

De bewijskracht is gebaseerd op de analyse van Mathieson (2015) die de methodologische kwaliteit

van onderzoek (risk of bias) bepaald met het QUADAS-2 instrument en de COSMIN checklijst, en de

bewijskracht met behulp van de GRADE methodiek, met enkele aanpassingen die een beoordeling van

psychometrische eigenschappen van meetinstrumenten mogelijk maakt (zie evidence-tabel). De

bewijskracht bepaald door Mathieson (2015) moet voor de huidige uitgangsvraag, die specif iek

betrekking heef t op Nederlandse personen met diabetes, nog met tenminste een niveau worden

verlaagd vanwege indirectheid. De bewijskracht met betrekking tot testaccuratesse (sensit iviteit,




specif iciteit) en betrouwbaarheid (reproduceerbaarheid) is daarom zeer laag. Bij de uitkomstmaten

bruikbaarheid en geschiktheid, en kosten kan door een gebrek aan data geen bewijskracht worden

bepaald.




Er bestaan grote verschillen tussen de geïncludeerde onderzoeken met betrekking tot indextest(en) en

referentietest(en), de onderzochte patiëntenpopulatie, en de methodologische kwaliteit (zie risk of

bias tabellen). Vanwege te grote klinische heterogeniteit is een meta-analyse niet verantwoord. In de

SR van Tsapas (2014) wordt wel een meta-analyse uitgevoerd voor de sensit iviteit en specif iciteit van

Neuropad, maar is de validiteit van deze meta-analyse twijfelachtig vanwege zeer grote en

onverklaarde statistische heterogeniteit. Vanwege het grote aantal indextesten dat is onderzocht, en

de grote klinische heterogeniteit die een meta-analyse in de weg staat, kunnen de studies alleen

individueel worden beoordeeld. In plaats van een beschrijving van elke studie in de tekst, is gekozen

voor een tabel met een overzicht van de belangrijkste karakteristieken en uitkomsten (tabel 2).

Diagnostische testaccuratesse en betrouwbaarheid – krit ieke uitkomstmaten

Tabel 2 geef t een overzicht van de voor de uitgangsvraag belangrijkste karakteristieken van de

meetinstrumenten, met betrekking tot de diagnostische accuratesse zijn alleen de sensit iviteit en

specif iciteit vermeld. Voor een uitgebreidere beschrijving met meer details, zoals likelihood ratio’s,

wordt verwezen naar de evidence-tabel.


Incidenteel wordt in de geïncludeerde studies aandacht besteed aan de bruikbaarheid en geschiktheid,

kosten worden nauwelijks belicht (zie tabel 2).

Tabel 2 Belangrijkste karakteristieken en resultaten van de geïncludeerde diagnostische

accuratessestudies naar de waarde van anamnese en lichamelijk onderzoek (inclusief bedside testen) bij

het stellen van de diagnose polyneuropathie bij volwassen personen met diabetes mellitus (zie de

evidence-tabel voor een meer gedetailleerd overzicht)

Reference Design Patients Index tests Reference test Sensitivity Specif icity Conclusions,

comments




Tsapas

2014

SR

18

studies

,

N=347

0

Adult

outpatients,

excl high-

risk

populations,

15% T1,

85% T2, dur

diab 11-18

yrs, HbA1c

6.3-8.3%

Neuropad

(cut-of f =

complete

color

change)

Reference

varies per

study: NDS,

MDNS, DNI,

signs and

score,

combination of

signs,

symptoms and

NCS

Prevalence 12-

75% (range)

0.43-1.00

Pooled:

0.86

[0.79−0.9

1]

I = 90%

0.22-1.00

Pooled:

0.65

[0.51−0.7

6]

I = 95%

Simple

triage test

with

reasonable

Sens to rule

out foot at

risk; Spec is

low:

patients

testing pos

should be

referred;

high

heterogenei

ty; low

inter- and

intra-

observer

variability;

can be used

by patients

2 2




Ponirakis

2014

DTA

N=127

Patients

f rom UK

Diabetes

Centre, 54%

T1, 46% T2

Neuropad

(cut-of f %

colour

change)

Multiple

refence tests:

Large f ibre

assessments

NDS (>2)

Small f ibre

assessments

Warm percept

thresh

Corneal nerve

f ibre dens

Corn nerve

f ibre length

Prevalence

30% (based

on Toronto

criteria)

Dependin

g on

reference

test

0.70

0.68

0.74

0.83

0.50

0.49

0.60

0.80

Practical

diagnostic

test for

small f ibre

neuropathy;

uses %

colour

change;

uses

multiple

reference

tests

(multiple

testing)




Casellini

2013

DTA

83

patien

ts

210

healthy

control

s

USA

Diabetes

center, 24%

T1, 76% T2

Sudoscan

(ESC)

NIS-LL

Toronto

criteria

(TNS>2)

Prevalence

60/83 (72%)

46/83 (55%

painful)

Hands

ESC: 0.78

Feet ESC:

0.78

NIS-LL:

0.77

Hands

ESC: 0.86

Feet ESC:

0.92

NIS-LL:

0.86

Sudoscan is

Sensitive

tool;

conducted

in 3 min, no

special

training; not

clear how

patients

with

diabetes

were

selected; in

DTA

analysis,

patients

possibly

combined

with

unmatched

HCs.




Pourhami

di 2014

DTA

N=119

Population

based

prevention

program,

prim care,

Sweden;

consec

participants

with NGT or

IGT, or T2

diab

Vibration

VPT

(biothesio

m)

Vibration

(tuning

fork)

Pressure

(SWMF)

Skin

biopsies

(microscop

y)

Two reference

tests:

Large f iber

weighted def

= abnormal

NCS + NDS ≥2

Small f iber

weighted def

= normal NCS +

abnormal

thermal

thresholds +

NDS ≥2

Prevalence

20% ‘large

f iber’

24% ‘small

f iber’

‘Large

f iber’

0.82

0.77

not

reported

0.73

‘Small

f iber’

0.67

0.44

not

reported

0.74

‘Large

f iber’

0.70

0.67

0.97

0.70

‘Small

f iber’

0.46

0.67

0.97

0.61

Biothesiom

eter is

Sensitive

and

Specif ic

method for

large nerve

f ibre

dysfunction

. Combining

skin

biopsies

with routine

clinical tools

(e.g.tuning

fork) is of

greater use

considering

less

advanced

(small f iber)

than more

advanced

(large f iber)

neuropathy;

mixed

group of

individuals

with and

w/o

diabetes

(Spec data

may be less

relevant);

multiple

testing




Pambianc

o 2011

DTA

N=195

Sec care

USA, T1

diabetes;

<17 years of

age at

diagnosis;

attending

the 18 year

examination

, dur diab

~35 yrs,

HbA1c

~7.5%

Vibratron II

[age-

adjusted]

NC-stat

SNAP

NC-stat

Sensory

NC-stat

Motor

Neuromete

r 2000 Hz

Neuromete

r 250 Hz

Neuromete

r 5 Hz

MNSI

Monof ilam

ent

clinical history,

symptoms,

neurological

examination

(ref lex, pain,

tuning fork,

sensation)

Prevalence not

reported

0.91

0.79

0.53

0.46

0.71

0.79

0.51

0.87

0.20

0.26

0.48

0.77

0.76

0.42

0.32

0.61

0.49

0.98

Vibratron II

and MNSI

highest

Sens

(>87%),

monof ilame

nt highest

Spec (98%)

but lowest

Sens (20%);

MNSI also

had highest

NPV (83%)

and

presents

single best

combinatio

n of Sens

and Spec in

longstandin

g type 1

diabetes (:

middle-

aged

patients

with early-

onset type

1 diabetes)




Mythili

2010

DTA

N=100

Sec care

India,

consecutive

T2 diab

patients,

dur diab 6.9

yrs, HbA1c

8%, Hist

foot ulcers

13%

DNS

DNE

Monof ilam

ent (SWMF)

Vibration

VPT

(biothesio

meter)

NCS

Prevalence 71%

not

reported

0.83

0.96

0.86

not

reported

0.79

0.55

0.76

DNE similar

to VPT in

evaluation

of

neuropathy

in diabetic

clinic;

monof ilame

nt highly

Sensitive

but less

Specif ic;

selective

outcome

reporting;

setting may

be less

relevant to

situation in

NL; very

high

prevalence

Kanji

2010

SR

9 DTA

N=37-

426

per

study

Note:

no

meta-

analysi

s; most

index

tests

only

report

Diabetes

patients

(mostly);

(almost) only

T2 patients

Large

number of

index tests:

Symptoms

Italian

screening

question

Neurologic

al

Symptom

Score

Any single

symptom

Physical

‘Signs’

-Individual

NCS (‘large

f iber’)

Prevalence 23-

78% (range)

Symptom

s

0.85

[0.72-

0.94]

0.73

[0.54-

0.87]

0.75

[0.55-

0.89]

Physical

‘Signs’

not

Symptoms

0.79

[0.72-

0.85]

0.30

[0.21-

0.42]

0.25

[0.09-

0.49]

Physical

‘Signs’

not

reported

Based on a

comparison

of LR+ (see

evidence

table)

authors

conclude

that

physical

examination

is most

useful:

abnormal

results on

SWMF and

vibratory




ed in a

single

study

component

s

Vibration

128Hz

tuning fork

SW

monof ilam

ent (3

studies)

1

2

3

Inability to

walk on

heels

Deep

tendon

ref lexes

Combinati

ons of

f indings

Neurologic

examinatio

n

NDS

5-Test

Score

MNSI

Clinical

examinatio

n

reported

0.93

[0.77-

0.99]

0.57

[0.44-

0.69]

Not

reported

0.25

[0.16-

0.37]

0.71

[0.51-

0.86]

0.94

[0.83-

0.99]

0.85

[0.76-

0.91]

0.22

[0.12-

0.33]

0.65

[0.53-

0.76]

0.75

[0.55-

0.89]

1.00

[0.63-

1.00]

0.95

[0.86-

0.99]

Not

reported

0.98

[0.86-

1.00]

0.80

[0.56-

0.93]

0.92

[0.87-

0.96]

0.82

[0.64-

0.92]

0.94

[0.68-

0.99]

0.83

[0.74-

0.89]

0.70

[0.46-

0.88]

perception

(alone or in

combinatio

n with

appearance

of feet,

ulceration,

and ankle

ref lexes =

MNSI) are

most

helpful

signs; meta-

analyses not

performed;

for most

diagnostic

tools only

one study

was

included (3

studies for

SWMF but

using

dif ferent

protocols

i.e. with

high clinical

heterogenei

ty)




Jurado

2009

DTA

N=307

Prim care,

random

sample, T2

diabetes,

Spain; dur

diab 8.6 yrs;

HbA1c 7.0%

‘DPN

selection

method’

set of 4

clinical

parameters

identif ied

by logistic

regression

analysis:

age,

HbA1c,

HDL-C,

Retinopath

y

Clinical Neurol

Examination

(CNE)

bilateral signs

and symptoms

Prevalence

23%

0.74 0.75 Useful tool

in primary

care

settings;

note that

index test =

prediction

rule, which

was

developed

and tested

in the same

study

population

(high risk of

bias)




Singleton

2008

DTA

N=215

Mixed prim

and sec

care; USA;

diabetes or

prediabetes

UENS

MDNS

NIS-LL

NCS, QST,

QSART, skin

biopsies

(symptoms of

neuropathy

conf irmed by 2

conf irmatory

electrodiagn,

electrophysiol,

or histol tests)

Prevalence

40%

0.92

0.67

0.81

Not

reported

(but

‘similar

between

index

tests’)

UENS Sens

(92%) higher

than MDNS

or NIS-LL

without

sacrif icing

Spec. UENS

more

closely

correlated

with change

in small-

f iber

neuropathy

over 1 year

follow-up

than MDNS

or NIS-LL;

note that

cut-of f

values were

not

reported;

Spec not

reported;

dif ferences

between

tests not

stat sign




Jurado

2007

DTA

N=305

Prim care,

random

sample, T2

diabetes,

Spain

VPT-

neurothesi

ometer

NTS

VPT-quant

tuning fork

QTF

SW-MF

Olmos

technique

SW-MF

MDNS

criteria

CNE based on

symptoms,

phys exam,

sensory tests

(VPT; SWMF)

Prevalence

23%

0.44

0.52

0.28

0.42

0.95

0.95

0.96

0.98

VPTs and

SWMF have

high Spec

but low

Sens in

primary care

settings;

patient

characteristi

cs not

described;

cut-of f

values UENS

and NIS-LL

not

reported

Kästenba

uer 2004

DTA

N=202

2

Sec care;

Austria;

annual

diabetes

check; 35%

T1, 65% T2;

HbA1c 8.1%

VPT (RS

tuning fork)

2 reference

tests:

DPN =

‘abnormal

bedside tests’

(abnormal

Achilles tendon

ref lexes +

abnormal

SWMF)

Symptomatic

DPN = DPN +

>=3

neuropathic

symptoms

Prevalence

6.3% (DPN);

5.1% (symptom

DPN)

0.96

0.97

0.45

0.42

Tuning fork

is a useful

screening

test for

diabetic

neuropathy

(graduated

tuning fork

is superior

to standard

tuning

forks); note

very low

prevalence

of DPN




Viswanath

an 2002

DTA

N=910

Sec care;

India;

routine

screening

for

neuropathy;

dur diab 9.7

yrs [T1/T2

not

reported]

Temp

perception

(T ip-therm)

2 reference

tests

VPT

(biothesiometr

y)

SWMF

Prevalence

32.7% (VPT),

26.5% (SWMF)

0.97

0.98

1.00

0.92

T ip-therm

appears to

be highly

Sensitive,

and

Specif ic

device for

detection

DPN; note

that ‘gold

standard’ is

questionabl

e; relatively

old study,

setting may

be less

relevant to

situation in

NL




Perkins

2001

DTA

N=478

Sec care;

Canada;

'mixed'

cohort 4

sources

including

unselected

diabetes

patients,

patients

referred for

suspected

DPN, and

‘reference

subjects’;

<20% T1;

diab

duration 9-

15 yrs;

HbA1c 8.0-

8.7%

SWMF

Vibrat on-

of f (tuning

fork)

Vibrat

timed

(tuning

fork)

Superf icial

pain

(Neurotip)

[Note:

dif ferent

cut-of f

values used

for

abnormal

versus

normal test

result]

NCS

Prevalence

78%

‘abnormal

test’

0.41

0.27

0.37

0.28

‘normal

test’

0.68

0.92

0.61

0.82

‘abnormal

test’

0.96

0.99

0.98

0.97

‘normal

test’

0.77

0.53

0.80

0.59

Tests show

comparable

Sens and

Spec;

vibration

‘timed’

takes longer

and

interpretati

on is more

complicate

d; note that

study

population

is not

representati

ve of any

primary of

secundary

care patient

population;

prevalence

of DPN is

very high

(78%);

dif ferent

cut-of f s

were used

for

‘abnormal’

and ‘normal’

test

Afkortingen: NDS: Neurop Disab Score; DNI: Diab Neurop Index; MDNS: Michigan Diab Neurop Score;

NCS: Neuro Conduction Studies; MNSI: michigan neuropathy screening instrument; Toronto criteria:

abnormal NCS, and symptoms/signs NDS>2; NIS-LL: Neuropathy Impairment Score—Lower Legs; DNS:

Diabetic Neuropathy Symptom score; DNE: Diabetic Neuropathy Examination score; UENS: Utah Early

Neuropathy Scale; NGT: normal glucose tolerance; IGT: impaired glucose tolerance; SWMF: Semmes-

Weinstein monof ilament; VPT: Vibration Perception Threshold





De bewijskracht met betrekking tot testaccuratesse (sensit iviteit, specif iciteit) moet met een niveau

worden verlaagd vanwege beperkingen in onderzoeksopzet (zie risk of bias tabellen), met een tot

twee niveaus vanwege indirectheid (met name vanwege van de praktijk afwijkende

patiëntenpopulatie), en met een niveau vanwege imprecisie (slechts een enkele studie beschikbaar, of

een breed betrouwbaarheidsinterval dat overlapt met de grens voor klinische besluitvorming). De

redenen voor downgraden verschillen enigszins per indextest, maar in alle gevallen is de uiteindelijke

bewijskracht zeer laag. Bij de uitkomstmaten bruikbaarheid en geschiktheid, en kosten kan door een

gebrek aan data geen bewijskracht worden bepaald.



Om de uitgangsvraag te kunnen beantwoorden is er een systematische literatuuranalyse verricht naar de

volgende zoekvragen:

Zoekvraag 1: Wat zijn de voor- en nadelen (testaccuratesse, betrouwbaarheid, bruikbaarheid en

geschiktheid, kosten) van diverse vragenlijsten voor screening op neuropathische pijn van volwassen

personen met diabetes mellitus bij de jaarlijkse diabetescontrole in eerste en tweede lijn?

Zoekvraag 2: Wat zijn de voor- en nadelen (testaccuratesse, betrouwbaarheid, bruikbaarheid en

geschiktheid, kosten) van diverse vragenlijsten voor screening op neuropathische pijn van volwassen

personen met diabetes mellitus die zich melden met pijn en pijn-gerelateerde klachten die kunnen

wijzen op PDNP in eerste en tweede lijn?

In een gecombineerde zoekactie is gezocht naar diagnostische karakteristieken van vragenlijsten voor

screening van neuropathische pijn bij volwassen personen met diabetes mellitus type 1 of 2, met het

klinisch oordeel van de behandelaar als referentietest, en met testkarakteristieken, betrouwbaarheid,

bruikbaarheid en geschiktheid, en kosten als uitkomstmaten.

Relevante uitkomstmaten

De werkgroep achtte diagnostische testaccuratesse (sensit iviteit, specif iciteit, posit ieve en negatieve

Likelihoods ratio’s) en betrouwbaarheid (reproduceerbaarheid) voor de besluitvorming krit ieke

uitkomstmaten; en bruikbaarheid en geschiktheid, en kosten voor de besluitvorming belangrijke

uitkomstmaten.

De werkgroep def inieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies





gebruikte def init ies. De uitkomstmaat: bruikbaarheid en geschiktheid, staat voor bruikbaarheid in de

dagelijkse praktijk: hanteerbaarheid, t ijdsbeslag, begrijpelijkheid voor patiënt en belasting voor de

patiënt.

Zoeken en selecteren (Methode)

Een oriënterende zoekactie leverde een recente systematische review van zeer goede kwaliteit op

(Mathieson, 2015) die de literatuur dekt tot mei 2013. In de database Medline (OVID) is aanvullend

gezocht met relevante zoektermen naar diagnostisch onderzoek aan screeningsinstrumenten voor

neuropathische pijn bij mensen met diabetes. De zoekverantwoording is weergegeven onder het

tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 136 tref fers op. Studies werden geselecteerd

op grond van de volgende selectiecriteria: diagnostische studie, screeningsinstrument (vragenlijst) voor

neuropathische pijn, volwassen personen met diabetes, en diagnostische testaccuratesse als

uitkomstmaat. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 22 studies voorgeselecteerd.

Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens alle studies geëxcludeerd (zie exclusietabel

onder het tabblad Verantwoording).

De literatuuranalyse is gebaseerd op een onderzoek, de SR van Mathieson (2015). Voor een volledig

overzicht van studiekarakteristieken en resultaten van de systematische review van Mathieson (2015) en

beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) van de geïncludeerde studies wordt verwezen

naar de bewuste publicatie. De belangrijkste studiekarakteristieken, resultaten, en beoordeling van de

geïncludeerde studies in Mathieson (2015) zijn opgenomen in de evidence-tabellen.





volgende zoekvraag:

Wat zijn de voor- en nadelen (testaccuratesse, betrouwbaarheid, bruikbaarheid en geschiktheid, kosten)

van (onderdelen van de) anamnese en lichamelijk onderzoek (of combinaties) bij het stellen van de

diagnose polyneuropathie bij volwassen personen met diabetes mellitus die positief screenen voor


Er is gezocht naar diagnostische karakteristieken van anamnese (vragenlijsten), bevindingen bij

lichamelijk/neurologisch onderzoek, bedside tests, en combinaties hiervan, bij het stellen van de

diagnose polyneuropathie bij volwassen personen met diabetes mellitus (type 1 of 2) en neuropathische

pijn, met EMG en klinisch oordeel van de behandelaar als referentietest, en met testkarakteristieken,

betrouwbaarheid, bruikbaarheid en geschiktheid, en kosten als uitkomstmaten.





De werkgroep achtte diagnostische testaccuratesse (sensit iviteit, specif iciteit, posit ieve en negatieve

Likelihoods ratio’s) en betrouwbaarheid (reproduceerbaarheid) voor de besluitvorming krit ieke

uitkomstmaten. Met betrekking tot de testaccuratesse is met name een hoge sensit iviteit van belang

(een laag percentage fout-negatieven), specif iciteit (een laag percentage fout-positieven) is weliswaar

ook een krit ieke uitkomstmaat maar hoef t slechts acceptabel te zijn (zie de Overwegingen).

Bruikbaarheid en geschiktheid, en kosten zijn voor de besluitvorming belangrijke uitkomstmaten.

De werkgroep def inieerde niet a priori de genoemde uitkomstmaten, maar hanteerde de in de studies

gebruikte def init ies. De uitkomstmaat ‘bruikbaarheid en geschiktheid’ staat voor bruikbaarheid in de

dagelijkse praktijk: hanteerbaarheid, t ijdsbeslag, begrijpelijkheid voor patiënt en belasting voor de

patiënt.


In de database Medline (OVID) is met relevante zoektermen gezocht naar diagnostisch onderzoek aan

screeningsinstrumenten voor polyneuropathie bij mensen met diabetes. De zoekverantwoording is

weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 278 tref fers op.

Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: diagnostische studie,

screening (anamnese, lichamelijk onderzoek, bedside testen) voor diabetische polyneuropathie,

volwassen personen met diabetes, en diagnostische testaccuratesse als uitkomstmaat.

Elektrofysiologie/EMG en andere specialistische diagnostische testen vallen niet onder de mogelijke

indextesten. Gouden standaard is bij voorkeur EMG en als dit normaal is, het klinische oordeel van de

behandelaar, maar de aard van de referentietest (gouden standaard) werd niet als een a priori in- of

exclusiecriterium gebruikt. Studies gepubliceerd voor 2001 werden door de werkgroep als minder

relevant beoordeeld en alsnog geëxcludeerd. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie

41 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 28 studies

geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad Verantwoording) en 13 studies def init ief

geselecteerd.

Dertien onderzoeken, twee systematische reviews (SR’s) en elf primaire diagnostische studies, zijn

opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn

opgenomen in de evidence-tabellen. De beoordeling van de studieopzet (risk of bias) is opgenomen in

de risk of bias tabellen. De beoordeling van de risk of bias van de studies die deel uitmaken van de

twee SR’s is niet opnieuw beoordeeld maar overgenomen uit de bewuste publicaties en opgenomen in

de evidence-tabel.




Archer AG, Watkins PJ, Thomas PK, et al. The natural history of acute painful neuropathy in diabetes

mellitus. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1983;46(6):491-9. PubMed PMID: 6875582; PubMed Central

PMCID: PMC1027437.

Bennett MI, Attal N, Backonja MM, et al. Using screening tools to identif y neuropathic pain. Pain.

2007;127(3):199-203. Epub 2006 Dec 19. Review. PubMed PMID: 17182186.

Bouhassira D, Attal N, Alchaar H, et al. Comparison of pain syndromes associated with nervous or

somatic lesions and development of a new neuropathic pain diagnostic questionnaire (DN4). Pain.

2005;114(1-2):29-36. PubMed PMID: 15733628.

Casellini CM, Parson HK, Richardson MS, et al. Sudoscan, a noninvasive tool for detecting diabetic small

f iber neuropathy and autonomic dysfunction. Diabetes Technol Ther. 2013;15(11):948-53. doi:

10.1089/dia.2013.0129. Epub 2013 Jul 27. PubMed PMID: 23889506; PubMed Central PMCID:

PMC3817891.

DCCT. The ef fect of intensive diabetes therapy on the development and progression of neuropathy.

The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. Ann Intern Med. 1995;122(8):561-8.


Fullerton B, Jeitler K, Seitz M, et al. Intensive glucose control versus conventional glucose control for

type 1 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2014;2:CD009122. doi:

10.1002/14651858.CD009122.pub2. Review. PubMed PMID: 24526393.

Haanpää M, Attal N, Backonja M, et al. NeuPSIG guidelines on neuropathic pain assessment. Pain.

2011;152(1):14-27. doi: 10.1016/j.pain.2010.07.031. Epub 2010 Sep 19. Review. PubMed PMID:

20851519.

Hemmingsen B, Lund SS, Gluud C, et al. Targeting intensive glycaemic control versus targeting

conventional glycaemic control for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev.

2013;11:CD008143. doi: 10.1002/14651858.CD008143.pub3. Review. Update in: Cochrane Database

Syst Rev. 2015;7:CD008143. PubMed PMID: 24214280.

Hemmingsen B, Lund SS, Gluud C, et al. WITHDRAWN: Targeting intensive glycaemic control versus

targeting conventional glycaemic control for type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev.

2015;7:CD008143. doi: 10.1002/14651858.CD008143.pub4. Review. PubMed PMID: 26222248.

Javed S, Petropoulos IN, Alam U, et al. T reatment of painful diabetic neuropathy. Ther Adv Chronic Dis.

2015;6(1):15-28. doi: 10.1177/2040622314552071. Review. PMID: 25553239 /pubmed/25553239.

Referenties




Jurado J, Ybarra J, Pou JM. Isolated use of vibration perception thresholds and semmes-weinstein

monof ilament in diagnosing diabetic polyneuropathy: "the North Catalonia diabetes study". Nurs Clin

North Am. 2007;42(1):59-66. PubMed PMID: 17270590.

Jurado J, Ybarra J, Romeo JH, et al. Clinical screening and diagnosis of diabetic polyneuropathy: the

North Catalonia Diabetes Study. Eur J Clin Invest. 2009;39(3):183-9. doi: 10.1111/j.1365-

2362.2008.02074.x. PubMed PMID: 19260947.

Kanji JN, Anglin RE, Hunt DL, et al. Does this patient with diabetes have large-f iber peripheral

neuropathy? JAMA. 2010;303(15):1526-32. doi: 10.1001/jama.2010.428. Review. PubMed PMID:

20407062.

Kästenbauer T , Sauseng S, Brath H, et al. The value of the Rydel-Seif fer tuning fork as a predictor of

diabetic polyneuropathy compared with a neurothesiometer. Diabet Med. 2004;21(6):563-7. PubMed

PMID: 15154940.

Martina IS, van Koningsveld R, Schmitz PI, et al. Measuring vibration threshold with a graduated tuning

fork in normal aging and in patients with polyneuropathy. European Inf lammatory Neuropathy Cause and

Treatment (INCAT) group. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1998;65(5):743-7. PubMed PMID: 9810949;

PubMed Central PMCID: PMC2170371.

Mathieson S, Maher CG, Terwee CB, et al. Neuropathic pain screening questionnaires have limited

measurement properties. A systematic review. J Clin Epidemiol. 2015;68(8):957-66. doi:

10.1016/j.jclinepi.2015.03.010. Review. PubMed PMID: 25895961.

Mokkink LB, Terwee CB, Patrick DL, et al. The COSMIN study reached international consensus on

taxonomy, terminology, and def init ions of measurement properties for health-related patient-

reported outcomes. J Clin Epidemiol. 2010;63(7):737-45. doi: 10.1016/j.jclinepi.2010.02.006. PubMed

PMID: 20494804.

Mythili A, Kumar KD, Subrahmanyam KA, et al. A Comparative study of examination scores and

quantitative sensory testing in diagnosis of diabetic polyneuropathy. Int J Diabetes Dev Ctries.

2010;30(1):43-8. doi: 10.4103/0973-3930.60007. PubMed PMID: 20431806.


januari 2017].

Rutten GEHM, De Grauw WJC, Nijpels G, et al. NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (derde

herziening). Huisarts Wet 2013;56(10):512-525. https://www.nhg.org/standaarden/volledig/nhg-

standaard-diabetes-mellitus-type-2.

De Jong L, Janssen PGH, Keizer D, et al. NHG-Standaard Pijn. NHG-Werkgroep Pijn. 2015.




https://www.nhg.org/standaarden/volledig/nhg-standaard-pijn.

NVN. Richtlijn Polyneuropathie Nederlandse Vereniging voor Neurologie. 2005.

https://www.neurologie.nl/uploads/136/87/richtlijnen_-_polyneuropathie.pdf .

Pambianco G, Costacou T , Strotmeyer E, et al. The assessment of clinical distal symmetric

polyneuropathy in type 1 diabetes: a comparison of methodologies f rom the Pittsburgh Epidemiology

of Diabetes Complications Cohort. Diabetes Res Clin Pract. 2011;92(2):280-7. doi:

10.1016/j.diabres.2011.02.005. PubMed PMID: 21411172.

Perkins BA, Olaleye D, Zinman B, et al. Simple screening tests for peripheral neuropathy in the diabetes

clinic. Diabetes Care. 2001;24(2):250-6. PubMed PMID: 11213874.

Ponirakis G, Petropoulos IN, Fadavi H, et al. The diagnostic accuracy of Neuropad for assessing large

and small f ibre diabetic neuropathy. Diabet Med. 2014;31(12):1673-80. doi: 10.1111/dme.12536. Epub

2014 Jul 14. PubMed PMID: 24975286; PubMed Central PMCID: PMC4236278.

Pourhamidi K, Dahlin LB, Englund E, et al. Evaluation of clinical tools and their diagnostic use in distal

symmetric polyneuropathy. Prim Care Diabetes. 2014;8(1):77-84. doi: 10.1016/j.pcd.2013.04.004. Epub

2013 May 9. PubMed PMID: 23664849.

Singleton JR, Bixby B, Russell JW, et al. The Utah Early Neuropathy Scale: a sensit ive clinical scale for

early sensory predominant neuropathy. J Peripher Nerv Syst. 2008;13(3):218-27. doi: 10.1111/j.1529-

8027.2008.00180.x. PubMed PMID: 18844788.

Spallone V, Morganti R, D'Amato C, et al. Validation of DN4 as a screening tool for neuropathic pain in

painful diabetic polyneuropathy. Diabet Med. 2012;29(5):578-85. doi: 10.1111/j.1464-

5491.2011.03500.x. PubMed PMID: 22023377.

Terwee CB, Bot SD, de Boer MR, et al. Quality criteria were proposed for measurement properties of

health status questionnaires. J Clin Epidemiol. 2007;60(1):34-42. Epub 2006 Aug 24. PubMed PMID:

17161752.

Terwee CB, Mokkink LB, Knol DL, et al. Rating the methodological quality in systematic reviews of

studies on measurement properties: a scoring system for the COSMIN checklist. Qual Life Res.

2012;21(4):651-7. doi: 10.1007/s11136-011-9960-1. Epub 2011 Jul 6. PubMed PMID: 21732199

Timmerman H, Wolf f AP, Schreyer T , et al. Cross-cultural adaptation to the Dutch language of the

PainDETECT-Questionnaire. Pain Pract. 2013;13(3):206-14. doi: 10.1111/j.1533-2500.2012.00577.x.


Tsapas A, Liakos A, Paschos P, et al. A simple plaster for screening for diabetic neuropathy: a




diagnostic test accuracy systematic review and meta-analysis. Metabolism. 2014;63(4):584-92. doi:

10.1016/j.metabol.2013.11.019. Epub 2013 Dec 7. Review. PubMed PMID: 24405753.

UKPDS. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional

treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). UK Prospective

Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998;352(9131):837-53.

Van Seventer R, Vos C, Giezeman M, et al. Validation of the Dutch version of the DN4 diagnostic

questionnaire for neuropathic pain. Pain Pract. 2013;13(5):390-8. doi: 10.1111/papr.12006. Epub 2012

Oct 31. PubMed PMID: 23113981.

Viswanathan V, Snehalatha C, Seena R, et al. Early recognition of diabetic neuropathy: evaluation of a

simple outpatient procedure using thermal perception. Postgrad Med J. 2002;78(923):541-2. PubMed

PMID: 12357015.

VTV. Volksgezondheid Toekomst Verkenning 2014. 2014. RIVM, in opdracht van het ministerie van

VWS. http://www.eengezondernederland.nl/Een_gezonder_Nederland.

1. Wat is de plaats van gestructureerde vragenlijsten bij het screenen op, en vaststellen vanneuropathische pijn bij volwassen personen met diabetes mellitus?Table of quality assessment for systematic reviews of diagnostic studiesBased on AMSTAR checklist (Shea et al.; 2007, BMC Methodol 7: 10; doi:10.1186/1471-2288-7-10) andPRISMA checklist (Moher et al 2009, PLoS Med 6: e1000097; doi:10.1371/journal.pmed1000097) Research question: What is the value of measuring instruments (questionnaires) for screening anddiagnosis of neuropathic pain, in patients with diabetes without known pain complaints (during annualdiabetes checks), and in patients with pain complaints suspected of having painful diabeticpolyneuropathy (PDNP)?

Stud y Firs ta utho r,yea r

Ap p ro p ria tea nd clea rlyfo cusedq ues tio n? Yes /no /unclea r

Co m p rehens ivea nd sys tem a ticl i tera turesea rch? Yes /no /unclea r

D escrip tio n o finclud ed a ndexclud eds tud ies? Yes /no /unclea r

D escrip tio n o fre leva ntcha ra cteris ticso f includ eds tud ies? Yes /no /unclea r

Asses sm ent o fs cientificq ua l ity o finclud eds tud ies? Yes /no /unclea r

Eno ug h s im ila r itiesb etween s tud ies tom a ke co m b in ingthem rea so na b le? Yes /no /unclea r

Po tentia l r is ko f p ub lica tio nb ia s ta ken intoa cco unt? Yes /no /unclea r

Po tentia lco nfl icts o finteres trep o rted ? Yes /no /unclea r

Ma th ieso n2015

Yes Yes Yes Yes Yes Yes No * No *

* but risk of bias is low

1. Research question (PICO) and inclusion criteria should be appropriate and predef ined

2. Search period and strategy should be described; at least Medline searched

3. Potentially relevant studies that are excluded at f inal selection (af ter reading the full text) should

be referenced with reasons

4. Characteristics of individual studies relevant to research question (PICO) should be reported

Evidence tabellen

1 2 3

4 5

6 7 8

1 1

1




5. Quality of individual studies should be assessed using a quality scoring tool or checklist

(preferably QUADAS-2; COSMIN checklist for measuring instruments)

6. Clinical and statistical heterogeneity should be assessed; clinical: enough similarit ies in patient

characteristics, diagnostic tests (strategy) to allow pooling? For pooled data: assessment of

statistical heterogeneity using appropriate statistical tests?

7. An assessment of publication bias should include a combination of graphical aids and/or statistical

tests. Note: If no test values or plots included, score “no”. Score “yes” if mentions that

publication bias could not be assessed because there were fewer than 10 included studies.

8. Sources of support (including commercial co-authorship) should be reported in both the

systematic review and the included studies. Note: To get a “yes,” source of funding or support

must be indicated for the systematic review AND for each of the included studies.

Evidence table for measuring instruments (questionnaires)

Research question: What is the value of measuring instruments (questionnaires) for screening anddiagnosis of neuropathic pain, in patients with diabetes without known pain complaints (during annualdiabetes checks), and in patients with pain complaints suspected of having painful diabeticpolyneuropathy (PDNP)?

Stud yreference

Per typ e o fins trum ent

Metho do fd ia g no s is(‘g o ld ens ta nd a rd ’)

Pa tientcha ra cteris tics

La ng ua g eo fm ea suringins trum ent

Tes ta ccura cySens itivitySp ecificity(va l id itya nd leve lo fevid ence)

Rel ia b i l i ty(va l id itya nd leve lo fevid ence)

Usa b i l i ty

O ther co m m ents

Ma th ieson 2015

Q ues tio nna irecut-o ff va luesused tod eterm inesens itivity a ndsp ecificity: D N4va lue wa s 4(excep t Ha rifi2011 in which ava lue o f 3 wa sUsed , a nd va nSeventer us ing ava lue o f 5 ). IDPa in wa s 2(excep t Cha n2011 which ava lue o f 3 wa sused ). LANSSa nd S-LANSSwere 12.Pa inD ETECTva lue wa s19(excep t Ga uffin2013which a va lue o f17 wa s used ).NPQ a nd sho rtfo rm were 0 . Sca le

d evelo p m ent. Eva lua tio n

s tud y. Pho ne

a d m in is tra tio n. Ma il

a d m in is tra tio n.Tes t-retes t s tud y

Sens /Sp ec (% )NA, no trep o rted Va l id ity(Co sm incriter ia )a nd Leve lo fevid ence(m o d ifiedGRAD Ea p p ro a ch):O vera l l ,p erm ea suringins trum ent a ndla ng ua g evers io n++++ =sa tis fa ctorym ea surem entp ro p erty,h ig h leve lo fevid ence;+++ =sa tis fa ctorym ea surem entp ro p erty,

Va l id ity(Co sm incriter ia )a nd Leve lo fevid ence(m o d ified GRAD Ea p p ro a ch): id em

Fo r p rim a ry a ndseco nd a ry ca re ;fo r s creening a ndd ia g no s is ; i tem sto co ns id er:leng th (num b er o fq ues tio ns ), tim ereq uired , co s ts(l icence req uired ?) No te: usa b i l i ty wa sno t a na lysed inMa th ieso n 2015;b a sed o n o rig ina lp ub lica tio ns o nthe m ea suringins trum ent a nd o nNeuPSIGg uid el ines(Ha a np ä ä 2011),EFSN g uid e l ines(Cruccu 2010), a ndBennett (2007) Ha a np ä ä (2011):Pub Med PMID :20851519 Cruccu (2010):Pub Med PMID :20298428 Bennett (2007):Pub Med PMID17182186

Autho rs use a m o d ified GRAD Ea p p ro a ch to d eterm ine theleve l o f evid ence p erm ea surem ent p ro p erty (o vera l l ,i .e . b a sed o n a l l s tud iesinclud ed rep o rting them ea surem ent p ro p erty): s co ress ta rted a t h ig h leve l o fevid ence a nd wered o wng ra d ed fo r inco ns is tency,r is k o f b ia s a nd im p recis io n. Inco ns is tency: no d o wng ra d e if>75% resu lts the sa m e in as ing le m ea surem ent p ro p erty;d o wng ra d e-1 i f ≤75% resu ltsco ns is tent Ris k o f Bia s : no d o wng ra d e ifExce l lent o r g o o d CO SMINsco re O R lo w Q UAD AS-2 s co re;d o wng ra d e-1 i f Ma jo rity fa irCO SMIN sco res O R unclea rQ UAD AS-2 s co re; d o wng ra d e-2if Ma jo rity p o o r o r m ixture o fCO SMIN sco res O R h ig hQ UAD AS-2 s co re Im p recis io n: no d o wng ra d e if>400 p a rticip a nts ; d o wng ra d e-1 i f <400 p a rticip a nts ;d o wng ra d e-2 i f Very wid eco nfid ence interva l (CI) o r wid eCI p lus <400 p a rticip a nts

a

b

c

d

e

f




[S tud iesinclud edinMa th ieson 2015]

m o d era televe l o fevid ence;++ =sa tis fa ctorym ea surem entp ro p erty,lo w leve lo fevid ence+ =sa tis fa ctorym ea surem entp ro p erty,very lo wleve l o fevid ence0 = noevid ence(no trep o rted );---- =unsa tis fa cto rym ea surem entp ro p erty,h ig h leve lo fevid ence;--- =unsa tis fa cto rym ea surem entp ro p erty,m o d era televe l o fEvid ence-- =unsa tis fa cto rym ea surem entp ro p erty,lo w leve lo fevid ence;- =unsa tis fa cto rym ea surem entp ro p erty,very lo wleve l o fevid ence

D N4D N4, D o uleur Neuro p a th iq ue 4




Bo uha ss ira 2005 Clin ica lh is to rya ndsenso rytes ting b yPa insp ecia l is t,neuro lo g is t

160 chro nicp a in p a tientsin Fra nce

French[o rig ina l ]

82.9 /89.9+ / +(o vera l l )

++(o vera l l )

The D N4 wa sd evelo p ed in 160p a tients withe itherneuro p a th ic o rno cicep tive p a in . D N4 co ns is ts o f 7item sre la ted tosym p to m s a nd 3re la ted to cl in ica lexa m ina tio n(Bo uha ss ira 2005). The D N4 is ea sy tosco re a nd a to ta ls co re o f 4 o ut o f10 o r m o resug g es tsneuro p a th ic p a in .[b ut no te tha t e .g .va n Seventer usesa cut-o ff va lue o f5 ] The 7 senso ryd escrip to rs ca nb e used a s a se lf-rep o rtq ues tio nna ire withs im ila r resu lts(Bo uha ss ira 2005).

Atta l 2011 Clin ica lh is to ry,senso rytes ting ,a d d itio nal tes ts b yNeuro lo gis t,rheum a to lo g is t

132 lo w b a ckp a in p a tientsin Fra nce

French[o rig ina l ]

80 / 92

Ha ro urn 2012 Clin ica lh is to rya ndsenso rytes ting b yInves tig a to r

80 lep ro syp a tients inEth io p ia

Am ha ric 100 / 45+ / -

0

Co m p a res D N4 with LANSS:Sens /Sp ec 100/45 vs 85/42

Ha rifi 2011

Cl in ica lh is to ry,senso rytes ting ,a d d itio nal tes ts b yClin icia n

170 chro nicp a in p a tientsin Mo ro cco

Ara b ic 89.4 / 72.4+ / +

++

va n Seventer2012

Ina d eq ua tem etho d s ;Ana es thetis ts a ndneuro lo g is t

269 chro nicp a in p a tientsin TheNetherla nd s

D utch 75 / 79(cut-o ff=5)+ / +

-

No te: D utch vers io n; p a tientsm o s tly with p o s ttra um a tic(36% ), (p seud o ) ra d icu la r(14% ), a nd m echa nica l b a ckp a in (12% ); d ia g no s is fo rno cicep tive , neuro p a th ic o rm ixed p a in b y 2 p hys icia ns(ind ep end ently; b l ind ed ) us ing‘whichever d ia g no s tic to o lsthey fe lt were a p p ro p ria te ’:id entica l d ia g no s is o f p a in in196 / 248 p a tients , 85 withneuro p a th ic p a in , 57 withno cicep tive p a in , a nd 54 withm ixed p a in ; sens a nd sp ec o fD N4-interview wa s 74 / 79% (cut-o ff=3)

Wa lsh 2012 Ina d eq ua tem etho d s ;Phys io thera p is t

45 lo w b a ck-leg p a inp a tients inIre la nd

Eng lish NA / NA0 / 0

0

Co m p a res D N4 with S-LANSS:Sens /Sp ec NA/NA vs NA/NA

La s ry-Levy 2011 Clin ica lh is to rya ndsenso rytes ting ;Cl in icia n

101 lep ro syp a tients inInd ia

Hind i a ndMa ra th i

78.6 / 100++ / ++

0

Sp a l lo ne 2012 Clin ica lh is to rya ndsenso rytes ting b yInves tig a to r

158 p a tientswith d ia b etesin Ita ly

Ita l ia n 80 / 92(cut-o ff=4)+ / +(o vera l l )

0(o vera l l )

No te: o n ly va l id a tio n s tud y inp a tients with d ia b etes (with a ndw/o p a in co m p la ints )158 p a tients with d ia b etes : 50PD NP, 47 D NP, 61 w/o D NP;PPV = 82% ; NPV = 91% ; LR+ =9.6 ; LR- = 0 .22.PS. At the cut-o ff o f 3 , D N4-interview (i .e . w/o cl in ica lq ues tio ns ) sho wed sens a ndsp ec o f 84% , PPV o f 71% , NPVo f 92% , a nd LR+ o f 5 .3

Pa ud a 2013

Cl in ica lh is to ry,senso rytes ting ,a d d itio nal tes ts ;Cl in icia n

392p erip hera lnerve d isea sep a tients inIta ly

Ita l ia n 82 / 81

Co m p a res D N4 with ID Pa in :Sens /Sp ec 82/81 vs 78/74




Sa nto s 2010

Cl in ica lh is to ry,senso rytes ting ,a d d itio nal tes ts ;Pa insp ecia l is t,neuro lo g is t,o rtho p ed is t

101 chro nicp a in p a tientsin Bra z i l

Po rtug uese

100 / 93.2+ / +

+ -

Perez 2007

Cl in ica lh is to ry,senso rytes ting ,a d d itio nal tes ts ;Pa insp ecia l is t

158 chro nicp a in p a tientsin Sp a in

Sp a nish 79.8 / 78+ / +

+

Ha l ls tro m a ndNo rrb rink 2011

Clin ica lh is to rya ndsenso rytes ting ;Neuro lo gis t a ndp a inp hys icia n

40 sp ina lco rd in juryp a tients inSwed en

Swed ish 92.9 /75.0++ / ++

++

Co m p a res D N4, LANSS,Pa inD ETECT, NPQ : Sens /Sp ec93/75 vs 36/100 vs 68/83 vs50/100

Una l Cevik 2010 Clin ica lh is to ry,senso rytes ting ,a d d itio nal tes ts ;Neuro lo gis t, p a insp ecia l is t,a ndp hys ia tr is ts

180 p a inp a tients inTurkey

Turkish 95 / 96.6+ / +

++

ID Pa in

Po rteno y 2006b ,c

Clin ica lh is to rya ndsenso rytes ting ;Pa insp ecia l is t

308 chro nicp a in p a tientsin Am erica

Eng lish[o rig ina l ]

NA / NA- / -(o vera l l )

++(o vera l l )

The to o l wa sd evelo p ed in 586p a tients withchro nic p a in o fno cicep tive , m ixedo r neuro p a th icetio lo g y, a ndva l id a ted in 308p a tients withs im ila r p a incla s s ifica tio n. ID -Pa in co ns is ts o f5 senso ryd escrip to r item sa nd 1 itemre la ting towhether p a in islo ca ted in thejo ints(used to id entifyno cicep tive p a in );i t d o es no treq uire a cl in ica lexa m ina tio n(Po rteno y 2006).

Reyes -Gib b y2010 d

Ina d eq ua tem etho d s ;Se lf-rep o rted

240 b rea s tca ncersurvivo rsp a tients inAm erica


50 / 86

Cha n 2011


92 p a inp a tients inHo ng Ko ng

Chinese 81 / 65+ / -(o vera l l )

- (o vera l l )

Li 2012 Ina d eq ua tem etho d s ;Pa insp ecia l is t

140 chro nicp a in p a tientsin China

Chinese 78 / 74

Co m p a res ID Pa in , LANSS,NPQ : Sens /Sp ec 78/74 vs 80/53vs 53/91

Pa ud a 2013

Cl in ica lh is to ry,senso rytes ting ,a d d itio nal tes ts ;No td escrib ed

392p erip hera lnerve d isea sep a tients inIta ly

Ita l ia n 78 / 74+ / +

0

Co m p a res D N4 with ID Pa in :see D N4

Kitiso m p ra yo o nkul 2011

Ina d eq ua tem etho d s ;Phys ia tr is ts o ff s ite

100 p a inp a tients inTha i la nd

Tha i 83 / 80+ / +

0




LANSSLANSS, Leed s Asses sm ent o f Neuro p a th ic Sym p to m s a nd S ig ns

Bennett 2001 b ,c

Cl in ica lh is to ry,senso rytes ting ,a d d itio nal tes ts ;Pa incl in icia n

60 chro nicp a in p a tientsin UK


83 / 87- / +(o vera l l )

- (o vera l l )

The o rig ina lLANSS wa sd evelo p ed in asa m p le o f 60p a tients withchro nicno cicep tive o rneuro p a th ic p a ina nd va l id a ted in afurther sa m p le o f40 p a tients . The LANSSco nta ins 5sym p to m a nd 2cl in ica lexa m ina tio nitem s . LANSS is ea sy tosco re with incl in ica l setting s(Bennett, 2001).

Po tter 2003 Clin ica lh is to rya ndsenso rytes ting ;Pa insp ecia l is t

25 hea d a ndneck ca ncerp a tients in UK


79 / 100

Ta m p in 2013

Cl in ica lh is to ry,senso rytes ting ,a d d itio nal tes ts ;Phys io thera p is t

152 neck a ndup p er l im bp a in p a tientsin Aus tra l ia


22 / 88

Co m p a res LANSS withPa inD ETECT: Sens /Sp ec 22/88vs 64/62

Ha ro urn 2012 Clin ica lh is to rya ndsenso rytes ting ;Inves tig a to r

80 lep ro syp a tients inEth io p ia

Am ha ric 85 / 42+ / -

0

Co m p a res D N4 with LANSS: seeD N4



Chinese 80 / 52.9+ / +

0

Co m p a res ID Pa in , LANSS,NPQ : see ID Pa in

Merca nd a nte2009

Cl in ica lh is to ry,senso rytes ting ,a d d itio nal tes ts ;Phys icia n

167 chro nicca ncerp a tients inIta ly

Ita l ia n 29.5 /91.4-- / ++

0

Co m p a res LANSS, NPQ , NPQ -SF: Sens /Sp ec 30/91 vs 51/65 vs51/61

Ba rb o sa 2013

Cl in ica lh is to ry,senso rytes ting ,a d d itio nal tes ts ;Pa incl in icia n

167 chro nicp a in p a tientsin Po rtug a l

Po rtug uese

89 / 74+ / +(o vera l l )

++(o vera l l )

Sches ta tsky 2011

Cl in ica lh is to ry,senso rytes ting ,a d d itio nal tes ts ;Neuro lo gis t

90 chro nicp a in p a tientsin Bra z i l

Po rtug uese

NA / NA

Ha l ls tro m a ndNo rrb rink 2011

Clin ica lh is to rya ndsenso rytes ting ;Neuro lo gis t, p a inp hys icia n


Swed ish 35.7 / 100-- / ++

++

Co m p a res D N4, LANSS,Pa inD ETECT, NPQ : see D N4

Yucel 2004 Clin ica lh is to ry,senso rytes ting ,a d d itio nal tes ts ;Pa insp ecia l is t

101 p a inp a tients inTurkey

Turkish 89.9 /94.2+ / +

0

S-LANSSSelf-rep o rted LANSS




Bennett 2005


200 chro nicp a in p a tientsin UK


74 / 76+ / +(o vera l l )

- (o vera l l )

See LANSS:va l id a ted a s a se lf-rep o rt to o l = theS-LANSS (Bennett2005); the 2cl in ica lexa m ina tio n item so f LANSS wererewo rd ed a skingthe p a tients toexa m inethem selves

Wa lsh 2012 Ina d eq ua tem etho d s ;Phys io thera p is t

45 lo w b a ck-leg p a inp a tients inIre la nd


NA / NA

Co m p a res D N4 with S-LANSS:see D N4

Weing a rten 2007d ,e




52 / 78

Elza ha f 2013c,e ,f

Ina d eq ua tem etho d s ;Se lf-rep o rted

13 a nd 25chro nic p a inp a tients inLib ya

Ara b ic NA / NA0 / 0

+

Ko c a ndErd em o g lu 2010


244 chro nicp a in p a tientsin Turkey

Turkish 72.3 /80.4+++ /+++

--

Pa inD ETECT

Freynha g en 2006


392 p a inp a tients inGerm a ny

Germ a n[o rig ina l ]

85 / 80+ / +

0

This q ues tio nna irewa s va l id a ted in am ulticentres tud y o f 392p a tients withe ither neuro p a th ico r no cicep tivep a in (Freynha g en2006). There a re 7weig hted senso ryd escrip to r item s(never to verys tro ng ly) a nd 2item s re la ting tothe sp a tia l(ra d ia ting )a nd tem p o ra lcha ra cteris tics o fthe ind ivid ua l p a inp a ttern . inco rp o ra tes a nea sy to usep a tient-b a sed(se lf-rep o rt)q ues tio nna ire with9 item s tha t d ono t req uire acl in ica lexa m ina tio n.

Tim m erm a n 2013 Ina d eq ua tem etho d s ;Phys icia n

60 p a inp a tients inTheNetherla nd s& Belg ium

D utch NA / NA0 / 0

0

No te: D utch vers io n

Ta m p in 2013

Cl in ica lh is to ry,senso rytes ting ,a d d itio nal tes ts ;Phys io thera p is t

152 neck a ndup p er l im bp a in p a tientsin Aus tra l ia

Eng lish 64 / 62- / -

0

Co m p a res LANSS withPa inD ETECT: see LANSS

Ga uffin 2013 Clin ica lh is to rya ndsenso rytes ting ;Rheum a tolo g is t

158fib ro m ya lg iap a tients inFin la nd

Finn ish 79 / 53+ / -

0

Ma tsub a ya sh i2013


113 p a inp a tients inJa p a n

Ja p a nese NA / NA0 / 0

+

D eAnd res 2012 Ina d eq ua tem etho d sClin icia nsa t p a incl in ic

221 chro nicp a in p a tientsin Sp a in

Sp a nish 75 / 84+ / +

--




Ha lls tro m a ndNo rrb rink 2011



Swed ish 67.9 /83.0-- / ++

--


Mo d ified Pa inD ETECT

Ho chm a n 2011 d Ina d eq ua tem etho d s ;No td escrib ed

171 h ip /kneea rthritisp a tients inCa na d a


NA / NA0 / 0

0

p a inD ETECT, wa sm o d ified fo r usein knee O A:enla rg em ent o ffo nt, num b eringo f q ues tio ns ,a d d itio n o f a nintro d ucto ry‘fra m ing ’p a ra g ra p h, a ndfra m ing o fq ues tio ns to a ska b o ut s ym p to m s‘in o r a ro und ’ thewo rs t knee, o ver asp ecific tim efra m e; so m eq ues tio ns wererewo rd ed

NPQNPQ , Neuro p a th ic Pa in Q ues tio nna ire

Kra use a ndBa cko nja 2003

Ina d eq ua tem etho d s ;Ho sp ita lp hys icia n



74.7 / 77.6+ / +

--

NPQ wa sd evelo p ed in 382p a tients with ab ro a d ra ng e o fchro nic p a ind ia g no ses . The NPQ co ns is tso f 12 item s tha tinclud e 10 re la tedto sensa tio ns o rsenso ryresp o nses , a nd 2re la ted toa ffect (Kra use a ndBa cko nja 2003). The NPQ sca le istim e-co nsum ing interm s o fco nvers io n o f thera w resu lts g ivena s p ercenta g es(item sco res ha veto b e m ultip l iedb y co efficients ,a nd a co ns ta nt issub s tra cted too b ta in a to ta ld is cr im ina ntfunctio n s co re; asco re a t o r a b o ve0 p red ictsneuro p a th ic p a in )



Chinese 52.9 /91.4- / +

0

Co m p a res ID Pa in , LANSS,NPQ : see ID Pa in

Merca nd a nte2009



Ita l ia n 50.8 /64.8-- / --

0

Co m p a res LANSS, NPQ , NPQ -SF: see LANSS

Ha lls tro m a ndNo rrb rink 2011



Swed ish 50 / 100-- / ++

++


NPQ -sho rt fo rm

Ba cko nja a ndKra use 2003

Ina d eq ua tem etho d s ;Ho sp ita lp hys icia n



64.5 /78.6- / +

0

See NPQ : sho rtfo rm o f the NPQwith o n ly 3 item s(num b ness ,ting l ing a nd p a inincrea se inresp o nse toto uch; Ba cko njaa nd Kra use 2003). The NPQ -sho rtfo rm a lso req uiresco nvers io n, b utfo r o n ly 3 item s ,a nd is therefo reles s tim e-co nsum ing tha nthe NPQ

Merca nd a nte2009



Ita l ia n 50.8 /60.6-- / --

0

Co m p a res LANSS, NPQ , NPQ -SF: see LANSS




2. Wat is de plaats van anamnese en lichamelijk onderzoek (inclusief bedside testen) bij het stellen vande diagnose polyneuropathie bij volwassen personen met diabetes mellitus die positief screenen voorneuropathische pijn? Table of quality assessment for systematic reviews of diagnostic studiesBased on AMSTAR checklist (Shea et al.; 2007, BMC Methodol 7: 10; doi:10.1186/1471-2288-7-10) andPRISMA checklist (Moher et al 2009, PLoS Med 6: e1000097; doi:10.1371/journal.pmed1000097) Research question: what is the value of patient history and physical examination (including bedsidetests) in diagnosing (painful) diabetic polyneuropathy?







Eno ug h s im ila r itiesb etween s tud ies tom a ke co m b in ingthem rea so na b le? Yes /no /unclea r

Po tentia l r is ko f p ub lica tio nb ia s ta ken intoa cco unt? Yes /no /unclea r

Po tentia lco nfl icts o finteres trep o rted ? Yes /no /unclea r

Tsa p a s2014

Yes Yes Yes Yes Yes Unclea r*1 Yes Unclea r*1

Ka nj i2010

Yes Yes Yes Yes*2 Yes*2 Unclea r*2 Yes Unclea r*2

*1 Meta-analysis shows very high heterogeneity, not explained by subgroup analysis, meta-regression orsensit ivity analyses (but this is discussed in the text); funding and potential conf licts of interestreported for the SR, but not for the included individual studies*2 only limited description of study/patient characteristics; simple tool used to judge study quality(not validated); for most diagnostic tools examined only 1 study was included, and in other instanceshigh clinical heterogeneity did not allow for pooling; funding and potential conf licts of interestreported for the SR, but not for the included individual studies

1. Research question (PICO) and inclusion criteria should be appropriate (in relation to the research

question to be answered in the clinical guideline) and predef ined

2. Search period and strategy should be described; at least Medline searched



4. Characteristics of individual studies relevant to research question (PICO) should be reported

5. Quality of individual studies should be assessed using a quality scoring tool or checklist

(preferably QUADAS-2; COSMIN checklist for measuring instruments)


characteristics, diagnostic tests (strategy) to allow pooling? For pooled data: assessment of

statistical heterogeneity and, more importantly (see Note), assessment of the reasons for

heterogeneity (if present)? Note: sensit ivity and specif icity depend on the situation in which the

test is being used and the thresholds that have been set, and sensit ivity and specif icity are

correlated; therefore, the use of heterogeneity statistics (p-values; I2) is problematic, and rather

than testing whether heterogeneity is present, the reasons for heterogeneity should be

examined.

7. An assessment of publication bias should include a combination of graphical aids and/or statistical

1 2 3

4 5

6 7 8




tests. Note: If no test values or plots included, score “no”. Score “yes” if mentions that

publication bias could not be assessed because there were fewer than 10 included studies.




Table of quality assessment – diagnostic test accuracy studies (The criteria used in this checklist are adapted f rom: Whiting P, Rutjes AW, Dinnes J et al. (2003).Development and validation of methods for assessing the quality of diagnostic accuracy studies.Health Technology Assessment 8: 1–234, following guidance f rom the Cochrane Collaboration only 11items are included) Research question: what is the value of patient history and physical examination (including bedsidetests) in diagnosing (painful) diabetic polyneuropathy?

Stud yreference (fi rs t a utho r,yea r o fp ub lica tio n)

Wa s thesp ectrum o fp a tientsrep resenta tiveo f the p a tientswho wil lrece ive thetes t inp ra ctice? yes /no /unclea r

Is thereferences ta nd a rdl ike ly toco rrectlycla s s ify theta rg etco nd itio n? yes /no /unclea r

Is the tim ep erio db etweenreferences ta nd a rd a ndind ex tes tsho rt eno ug hto b erea so na b lysure tha t theta rg etco nd itio n d idno t cha ng eb etween thetwo tes ts ? yes /no /unclea r

D id thewho le sa m p leo r a ra nd o mselectio n o fthesa m p le,rece iveverifica tio nus ing areferences ta nd a rd ? yes /no /unclea r

D id p a tientsrece ive thesa m ereferences ta nd a rdirresp ective o fthe ind ex tes tresu lt? yes /no /unclea r

Wa s thereferences ta nd a rdind ep end ento f the ind extes t (i .e . theind ex tes t d idno t fo rm p a rto f thereferences ta nd a rd )? yes /no /unclea r

Were theind ex tes tresu ltsinterp retedwitho utkno wled g e o fthe resu lts o fthe references ta nd a rd a ndvice versa ? yes /no /unclea r

Were thesa m e cl in ica ld a ta a va i la b lewhen tes tresu lts wereinterp reted a swo uld b ea va i la b lewhen the tes tis used inp ra ctice? yes /no /unclea r

Wereuninterp reta b le/interm ed ia te(unclea r) tes tresu ltsrep o rted ? yes /no /unclea r

Po nira kis2014

No *1 Unclea r*1 Yes Yes Yes Unclea r*1 Yes Unclea r No

Ca sel l in i2013

No *2 Yes Yes Yes Yes Yes Yes Yes No

Po urha m id i2014

No *3 Unclea r*3 Yes Yes Yes No *3 Yes Unclea r No

Pa m b ia nco2011

Yes*4 Yes Yes Yes Yes Yes Yes Unclea r No

Myth i l i 2010 Unclea r*5 Yes Yes Yes Yes Yes Unclea r*5 Unclea r No

Jura d o2009

Yes*6 Unclea r*6 Yes Yes Yes Yes Yes Unclea r No

Sing leto n2008

Unclea r*7 Yes Yes Yes Yes Yes Yes Unclea r No

Jura d o2007

Yes*8 Yes Yes Yes Yes Unclea r*8 Yes Unclea r No

Kä s tenb a uer 2004

Yes*9 Yes Yes Yes Yes Unclea r*9 Yes Unclea r No

Viswa na than 2002

No *10 No *10 Yes Yes Yes Yes Yes Unclea r No

Perkins2001

No *11 Yes Yes Yes Yes Yes Yes Unclea r No

*1 non-consecutive patients (selection procedure not described); multiple reference standards wereused with large dif ferences in outcome; index test has a continuous outcome and cut-of f values are notreported; missing data not described; risk of bias due to multiple testing*2 non-consecutive patients (selection procedure not described), possibly combined with unmatchedhealthy controls (: a database provided by the manufacturer of the index test); missing data notdescribed; cut-of f values used in DTA analyses were not predef ined*3 consecutive individuals including persons without diabetes with and without IGT (impaired glucose




tolerance); def ines ‘large f iber weighted’ and ‘small f iber weighted’ distal sensory poly neuropathyusing 2 dif ferent reference tests; reference standards are (also) based on NDS which includes one ofthe index tests (128 Hz tuning fork; in total 4 dif ferent index tests are compared)*4 consecutive (middle-aged) patients with childhood-onset type 1 diabetes*5 consecutive patients with T2 diabetes visit ing a diabetes clinic in India; blinding of outcomeassessors not mentioned; results suggest that there were no missing data*6 random sample of primary care T2 patients in Spain; uses clinical neurological examination as goldstandard; results suggest that there were no missing data; Note: a clinical prediction rule (‘DPNSelection Method’) is developed and tested in the same study population*7 mixed study population of primary and secundary care patients with diabetes or prediabetes (withIGT), with or without peripheral neuropathy; results suggest that there were no missing data; Note: cut-of f values are not properly reported*8 random sample of primary care T2 patients in Spain; uses clinical neurological examination as goldstandard; index tests are also part of the gold standard (which contains many dif ferent elements);results suggest that there were no missing data*9 consecutive patients in diabetes centre for annual diabetes check (but note that the prevalence ofDPN is very low amounting to only 6%); reference test is not completely clear and may (also) include theindex test*10 consecutive patients referred to diabetes centre for routine screening for neuropathy, relativelyold study (2002) in India; uses 2 reference standards based on single test (VPT-biothesiometry; SW-MF); results suggest that there were no missing data*11 mixed study population (4 sources) of ‘reference subjects’ (without diabetes) and patients withdiabetes with and without neuropathy; results suggest that there were no missing data; Note: selectivereporting of test accuracy data using dif ferent cut-of f values for ‘normal’ and ‘abnormal’ test results(see evidence table) Evidence table for systematic reviews of diagnostic test accuracy studiesResearch question: what is the value of patient history and physical examination (including bedsidetests) in diagnosing (painful) diabetic polyneuropathy?

Stud yreference

Stud ycha ra cteris tics


Ind ex tes t(tes t o f interes t)

Reference tes t

Fo l lo w-up

O utco m em ea suresa ndeffects ize

Co m m ents

Tsa p a s2014 PS. s tud ycha ra cteris tics a ndresu ltsa reextra ctedfro m theSR(un les ss ta tedo therwise )

SR [a nd m eta -a na lys is ] Litera turesea rch up toAp ri l 2013 A: Aub ert2013B:Bo usb o ula s2007C:D id a ng elo s2006D : Fo rth 2010E: Fre ita s2009F: Ged ik 2005G: Ma nes2012H: Pa p a na s2005I: Pa p a na s2007J: Pa p a na s2011K: Pritcha rd2012L: Q ua ttr in i2008

Inclus io n cr iter iaSR: a d ulto utp a tients ; T1 o rT2 d ia b ; D TAs tud ies us inga ccep ta b lereference(Neuro p a thyD isa b i l i ty Sco reND S, Mich ig a nD ia b eticNeuro p a thy Sco reMD NS, D ia b eticNeuro p a thy Ind exD NI, Sa n Lu isVa l ley D ia b etesStud y to o l,Neuro p a thyIm p a irm ent Sco rein the Lo werLim b s , o rco m p o s iteexa m ina tio nsco res co m b in ingm ultip leind ivid ua lexa m ina tio nfind ing s ); co ho rto r ca se–co ntro ltyp e a ccura cys tud ies

D escrib e ind ex tes t a ndcut-o ff p o int(s ): A-R: Neuro p a d Neuro p a d (TRIGO Ca reIntern , Wieh l-D ra b end erhö he,Germ a ny) is a n a d hes iveind ica to r tes t d etectingswea ting thro ug h co lo rcha ng e fro m b lue to p ink;s im p le tes t tha t ca n b eused even b y p a tientsthem selves to d ia g no sesud o m o to r d ys functio na nd p erip hera lneuro p a thy; fo l lo wingrem o va l o f so cks a ndsho es a nd a 10-m ina ccl im a tiza tio n p erio d inro o m tem p era ture (20 ° C–25 ° C), the p la s ter isa p p lied to the so le a t theleve l o f the firs t thro ug hseco nd m eta ta rsa l hea d s ,a nd a s ses sed 10 m in la terfo r co lo r cha ng e. Cut-o ff p o ints :No rm a l = co m p lete co lo r

D escrib e reference tes t a ndcut-o ff p o int(s ): A: ND S ( ≥6)B: ND S ( ≥3, ≥6)C: D NI ( >2) MD NS ( >0)D : ND S ( ≥3, ≥6)E: ND S ( ≥6)F: D NI (unclea r)G: ND S ( ≥3, ≥6)H: D NI ( >2)I: MD NS ( >0)J: ND S ( ≥3, ≥6)K: ND S ( ≥3, ≥6)L: ND S ( ≥5)M: D NI ( >2)N: ND S ( ≥3, ≥6)O : ND S ( ≥3, ≥6)P: s ig ns a nd sco reQ : Co m b ina tio n o f s ig ns ,s ym p to m s a nd co nd uctio ns tud iesR: D NI ( >2) Preva lence (% )[b a sed o n refence tes t a t cut-o ffp o int used fo r m a in a na lys is ]A: 16B: 22C: 64 / 71D : 33

End p oint o ffo l lo w-up : [no trep o rted inthe SR] Fo rho wm a nyp a rticip a ntswerenoco m p leteo utcom ed a taa va i la ble?N (% ) [no trep o rted inthe SR]

O utco m em ea suresa ndeffects ize(includ e95% CIa nd p -va lue i fa va i la b le ): Sens itivityA: 0 .94[0 .79 −0.99]B: 0 .83[0 .64 −0.94]C(ref=D NI):0 .78 [0 .69− 0.85]C(ref=MD NS): 0 .73[0 .64 −0.81]D : 0 .91[0 .71 −0.99]

Autho rsco nclud e tha tNeuro p a d is as im p le tes t withrea so na b le sensa nd co uld b eused fo r tr ia g eo f D N to ru leo ut fo o t a t r is k,a ltho ug h itsre la tiveeffectivenessco m p a red tos ta nd a rd cl in ica lexa m ina tio n isno t es ta b l ished .Sp ec is lo w:p a tients tes tingp o s sho uld b ereferred tosp ecia l ized ca reto es ta b l ish ad efin ited ia g no s is .There isinsufficientevid ence fo reffectiveness o np a tient-im p o rta nto utco m es a nd




M: Sp a l lo ne2009N: Tento lo uris2010O : Tes ic 2009P: Zick 2003Q : Zieg ler2011aR: Zieg ler2011b Stud y d es ig n:b o th co ho rt,a nd ca se-co ntro l typ eo f D TA wereinclud ed (no tfurthersp ecified ) Setting a ndCo untry:A: Fra nceD ia b etes a ndCa rd io lo g yD ep a rtm entB: GreeceD ia b eteso utp a tientcl in icC: id emD : UK Unclea rE: Po rtug a lEnd o crino lo gy a ndO rtho p a ed icsservice inp erip hera lho sp ita lF: TurkeyUnclea rG: GreeceD ia b eteso utp a tientcl in icsH: GreeceD ia b etes a ndm ed ica lo utp a tientcl in icI: id emJ: GreeceD ia b eteso utp a tientcl in icsK: Aus tra l iaPa tientsrecru itedthro ug hho sp ita l &co m m unityL: UKD ia b etescenterM: Ita lyD ia b eteso utp a tientcl in icN: GreeceD ia b eteso utp a tientcl in icO : Serb iaD ia b eteso utp a tientcl in icP: Germ a nyUnclea rQ : Germ a nyD ia b etescenterR: Germ a nyPo p ula tio nsurvey So urce o f

Exclus io n cr iter iaSR: h ig h-r is kp o p ula tio ns (e .g .,p a tients withd ia b etic u lcers );p ro g no s tica ccura cy s tud ies 18 s tud iesinclud ed (3470p a rticip a nts ) Im p o rta nt p a tientcha ra cteris tics :15% T1 d ia b85% T2 d ia D ur d ia b (m ea n)11-18 yrs (ra ng e) O nly 1/18 s tud iesinclud ing o n lynewly d ia g no sedp a tients withd ia b etes (Zieg leret a l ., 2011, D ia bMed 28, 1412) Hb A1c (m ea n)ra ng ed fro m 6.3%to 8 .3% (o n lyrep o rted insub set o f s tud ies )

cha ng eAb no rm a l ('neuro p a thy') =inco m p lete o r no cha ng e Num b er o f p a rticip a ntsA: 200B: 129C: 174D : 66E: 40F: 40G: 784H: 104I: 120J: 212K: 236L: 57M: 39N: 379O : 499P: 40Q : 150R: 201

E: 55F: 75G: 14H: 68I: 31J: 60K: 12L: 60M: 54N: 41O : 19P: 50Q : 34R: 37 ND S: Neuro p a thy D isa b i l i tySco reD NI: D ia b etic Neuro p a thyInd exMD NS: Mich ig a n D ia b eticNeuro p a thy Sco re

Rea sons fo rinco mp leteo utcom ed a tad escrib ed ? [no trep o rted inthe SR]

E: 1.00[0 .85 −1.00]F: 0 .80[0 .61 −0.92]G: 0 .95[0 .89 −0.98]H: 0 .94[0 .86 −0.98]I: 0 .97[0 .86 −1.00]J: 0 .89[0 .82 −0.94]K: 0 .66[0 .46 −0.82]L: 0 .85[0 .68 −0.95]M: 0 .76[0 .53 −0.92]N: 0 .95[0 .90 −0.98]O : 0 .43[0 .32 −0.53]P: 0 .90[0 .68 −0.99]Q : 0 .69[0 .54 −0.81]R: 0 .76[0 .64 −0.85]Po o ledcha ra cteris tic[h iera rch ica lsum m a ryrece ivero p era ting curve(HSRO C)m o d els ]:Sens=0.86 [0 .79− 0.91]I2 = 90.13[86.73 −93.53]p = 0 .00 Sp ecificityA: 0 .23[0 .17 −0.31]B: 0 .61[0 .51 −0.71]C(ref=D NI):0 .92[0 .82 −0.97]C(ref=MD NS): 0 .90[0 .79 −0.97]D : 0 .66[0 .50 −0.80]E: 0 .44[0 .22 −0.69]

co s t-effectiveness o fim p lem enta tio nin thed ia g no s ticp a thwa yco m p a red withthe s ta nd a rdcl in ica lexa m ina tio n. Pla ce o f theind ex tes t in thecl in ica l p a thwa y:tr ia g e tes t fo rscreening fo rcl in ica l lyre leva nt D SPN(D ia b eticSenso ry Po lyNeuro p a thy) tha tp o ses feet a tr is k o fu lcera tio n Stud y q ua l ity(RO B): Q UAD AS-2; o vera l la na lys is : fews tud ies a t lo wRO B reg a rd ingp a tient se lectio n(6/18), use o find ex tes t (5/18),o r use o freferences ta nd a rd (5/18);m o s t s tud ies a tlo w RO Breg a rd ing flo wa nd tim ing(13/18), a nd ha dlo w a p p lica b i l i tyco ncerns fo r useo f ind ex tes t(17/18) o r use o freferences ta nd a rd (15/18);m a in co ncerno n a p p lica b i l i tyre la ted to s tud yp a rticip a nts (inp a rticu la r 8/18s tud ies with veryh ig h p reva lenceo f d ia b eticneuro p a thy).No te: m o s ts tud ies d o no tp ro vid esufficient d eta i lsreg a rd ingb lind ing o fa s ses so rs o find ex a ndreference tes t Hetero g eneity:h ig hhetero g eneity,b o th o vera l l a ndin sub g ro up s(see b e lo w), i .e .hetero g eneityno t exp la ined Pub lica tio nb ia s : l inea rreg res s io na na lys is o fd ia g no s tic lo go d d s ra tioa g a ins t e ffectivesa m p le s ize>>no sub s ta ntia lp ub lica tio n b ia s




fund ing a ndco nfl icts o finteres t:SR wa s no tsup p o rted b yexterna lfund s ; o nea utho rrep o rtsho no ra riafees fro mm a nufa cturero f Neuro p a d‘o uts id e thesub m ittedwo rk’

F: 0 .40[0 .12 −0.74]G: 0 .72[0 .68 −0.75]H: 0 .70[0 .51 −0.84]I: 1.00[0 .96 −1.00]J: 0 .69[0 .58 −0.79]K: 0 .67[0 .60 −0.73]L: 0 .46[0 .26 −0.67]M: 0 .22[0 .06 −0.48]N: 0 .54[0 .47 −0.60]O : 0 .80[0 .76 −0.84]P: 0 .65[0 .41 −0.85]Q : 0 .47[0 .37 −0.58]R: 0 .36[0 .28 −0.45]Po o ledcha ra cteris tic[h iera rch ica lsum m a ryrece ivero p era ting curve(HSRO C)m o d els ]:Sp ec=0.65[0 .51− 0.76]I2 = 94.96[93.54 −96.38]p = 0 .00 O vera l l :d ia g no s tic o d d sra tio(D O R)=11.3 [5 .3-24.0 ];LR+=2.44[1.68-3 .55], LR-= 0 .22[0 .14-0 .34] Ba yes ia na na lys is :us ingFa g a n’sno m o g ram s a ndLR+=2,LR-=0.22;(1) ‘p rimca resetting ’ =lo w r is kp o p ula tio n (p re-

d etected (p =0.71fo r s lo p eco efficient) Sub g ro upa na lys is : p erreferences ta nd a rd>>Ref=ND S (10s tud ies ), a th ig hes tthresho ld (≥6):Sens 89% [78-95], Sp ec 59%[48-70]; Ref=D NI(5 s tud ies ): Sens82% [73-88],Sp ec 56% [28-80] Cho ice o f cut-o ffp o int: ‘there a rel im ited d a tasug g es ting tha td ifferent cut-o ffs(lo ng era p p lica tio ntim e) m a y ha veg rea tersens itivity fo rd ia g no s is o fD SPN a ndhence co uld b eused withg rea terco nfid ence fo rexclus io n o fD SPN’ No te: Neuro p a dis a s im p le tes t,no t veryo p era to r-d ep end ent, ha slo w inter- a ndintra -o b serverva ria b i l i ty(Pa p a na s et a l .,2005, Exp Cl inEnd o crino l D ia b113, 577), a ndca n b e used b yp a tientsthem selves(Tento lo uris eta l ., 2008, D ia bCa re 31, 236)




tes t p ro b(p reva lence)D N=20% ): p o s tes tincrea sesp ro b D Nto 38% ;neg tes td ecrea ses p ro b to5%(2) ‘secca resetting ’ =a vera g e-r is kp o p ula tio n (p re-tes t p ro b(p reva lence)D N=40% ): p o s t-tes tincrea sesp ro b o fD N to62% , negtes td ecrea ses p ro b to13%

Po nira kis2014

D TA; co ho rttyp e Setting a ndCo untry:UK D ia b etescenter So urce o ffund ing a ndco nfl icts o finteres t:No n-co m m ercia lfund ing ;d ecla re ‘noco m p etinginteres ts ’

Inclus io n cr iter ia :p a tients fro m UKD ia b etes CentreJa n 2011 - Ma rch2012 [No te: no tfurther sp ecified ;no n-co nsecutivep a tients ..] Exclus io n: h is to ryo f neuro p a thyd ue to no n-d ia b etic ca use;co rnea l tra um a o rsurg N= 127 p a tients Im p o rta nt p a tientcha ra cteris tics :T1 68/127 (54% )T2 59/127 (46% )Ag e 57 ±10 yrs Neuro p a thyd efined b y theTo ro nto cr iter ia(a b no rm a l nerveco nd uctio n NCS,a nd sym p to m s /s ig ns ND S>2) N to t 127N w/o D NP 89N with D NP 38 With vs w/o D NPm ed ia nsAg e 56 vs 61D ia b d ur 19 vs 36% T1 49 vs 63Hb A1c 7.7 vs 7.8SBP 129 vs 150D BP 71 vs 75ND S 2 vs 6D NS 0 vs 2 .. s ta tis tica l ly s ig nd iff in a l l la rg efib re , a nd sm a llfib re a s ses sm ents

D escrib e ind ex tes t a ndcut-o ff p o int(s ): Neuro p a d : 10 m in;p ercenta g e co lo ur cha ng eb lind ly es tim a ted b y 3ind ep end ent cl in icia ns Cut-o ff p o ints :No t s ta ted ; ‘the cut-o ffva lue with the h ig hes ta ccura cy wa s d efined fo rea ch reference m etho d ’[us ing the To ro nto cr iter iaa s g o ld s ta nd a rd ?]

D escrib e reference tes t a ndcut-o ff p o int(s ): Multip le refence tes ts used :reflecting la rg e fib re functio n,sm a ll fib re functio n, o rneuro p a thy s ym p to m s La rg e fib re a s ses sm ents1: Neuro p a thy D isa b i l i ty Sco reND S (>2)2 : Vib ra tio n p ercep tio nthresho ld (>14 vo lts )3 : Sura l nerve a ctio n p o tentia l(<3 lV)4:Sura l nerve co nd uctio nve lo city (<43 m /s )5 : Pero nea l m o to r nerve a ctio np o tentia l (<2 m V)6: Pero nea l m o to r nerveco nd uctio n ve lo city (<42 m /s ) Sm a ll fib re a s ses sm ents7: Wa rm p ercep tio n thresho ld(>43° C)8: Co rnea l nerve fib re d ens ity(<24 n/m m 2)9: Co rnea l nerve fib re leng th(<14 m m /m m 2) Neuro p a thy s ym p to m s10: D NS sco re (cut-o ff?) Preva lence (% )38/127 (30% ) b a sedo n the To ro nto cr iter ia (see 2co lum ns to the le ft) Fo r o ther re ference tes ts[d ed uced fro m Ta b le 2 :1: 55%2: 433: 164: 375: 216: 457: 308: 399: 1910: 21 [i .e . p reva lence o f neuro p a thy

End p oint o ffo l lo w-up :Cro ss -sectio na l Fo rho wm a nyp a rticip a ntswerenoco m p leteo utcom ed a taa va i la ble?N (% )No trep o rted Rea sons fo rinco mp leteo utcom ed a tad escrib ed ?No trep o rted

O utco m em ea suresa ndeffects ize(includ e95% CIa nd p -va lue i fa va i la b le ): Us ing thereferencetes ts 1-10 Sens itivity(% )La rg efib rea s ses sm ent1: 70[ref=ND S)2: 833: 704: 645: 826: 81Sm a llfib rea s ses sm ent7: 688: 749: 83Neuro p a thysym p to ms10: 78 Sp ecificity (% )La rg efib rea s ses sm ent1: 50[ref=ND S)2: 533: 64

Autho rsco nclud e tha tNeuro p a d ha sim p ro vedd ia g no s ticp erfo rm a ncea g a ins t co rnea lnerve fib releng th [=reference tes t 9 ),und erl in ing theim p o rta nce o fNeuro p a d a s ap ra ctica ld ia g no s tic tes tfo r sm a ll fib reneuro p a thy inp a tients withd ia b etes Autho rshyp o thes ize tha tsm a ll fib reneuro p a thy is a nea rlym a nifes ta tio n o fd ia b eticp erip hera lneuro p a thy, a ndtha t us ing la rg efib re tes ts sucha s the ND S,vib ra tio np ercep tio nthresho ld a ndnerveco nd uctio ns tud ies , tod efine‘neuro p a thy’ wi l lm is s p a tientswith ea rlyneuro p a thy,p ro vid ing a nexp la na tio n fo rthe lo wsp ecificity o f theNeuro p a d inp revio us s tud ies No te: th is s tud yuses % co lo ur




a cco rd ing to these ‘re ferencetes ts ’ va ries b etween 16% a nd55% ]

4: 545: 506: 54Sm a llfib rea s ses sm ent7: 498: 609: 80Neuro p a thysym p to ms10: 60 [95% CIno tp ro vid ed]

cha ng e ins tea do f co m p leteb lue-to -p inktra ns itio n fo rNeuro p a da sses sm ent o fD NP; a utho rss ta te‘rep ro d ucib i l i tywa s g o o d . Theco efficient o frep ea ta b i l i ty fo rintra - a nd inter-o b serverva ria b i l i ty wa s0.3 a nd 0 .4,resp ective ly’[d eta i ls no trep o rted ] No te: a nim p ro vedsp ecificity is o n lyfo und fo r 1 o uto f 3 sm a ll fib rereference tes ts ;s tud y usesm ultip lereference tes ts(h ig h r is k o fb ia s d ue tom ultip letes ting ); cut-o ffp o int used fo rNeuro p a da sses sm ent isno t s ta ted ;se lectio np ro ced ure fo rp a rticip a nts isunclea r (g iventhe h ig h num b ero f T1 p a tients ,these a re no tco nsecutivep a tients ..) No te: us ingND S a sreference, Sensis 70% a nd Sp ec50% , inrea so na b lea g reem ent withTsa p a s (2014;Sens 89% , Sp ec59% [48-70] ) Pla ce o f theind ex tes t in thecl in ica l p a thwa y:tr ia g e tes t fo rscreening o fd ia b eticp erip hera lneuro p a thy

Ca se l l in i2013

D TA; ca se-co ntro l typ e? Setting a ndCo untry:USA D ia b etescenter So urce o ffund ing a ndco nfl icts o finteres t:sup p o rted b ya g ra nt fro mthem a nufa cturero f Sud o sca n;d ecla re ‘no

Inclus io n cr iter ia :no t m entio nedexp licitly 83 p a tients with T1o r T2 D M 60/83with D PN (72% ) Co m p a redwith d a ta b a se o f210 hea lthyco ntro ls (HCs )fro m Im p etoMed ica l(m a nufa cturer o fSud o sca n) (1) N=83 d ia b etesp a tients ;

D escrib e ind ex tes t a ndcut-o ff p o int(s ): Sud o sca n, co m p a red toNIS-LL (Neuro p a thyIm p a irm ent Sco re—Lo werLeg s ) Sud o sca n: eva lua tes swea tg la nd functio n b a sed o nswea t ch lo rid eco ncentra tio ns ; two sets o fla rg e-a rea e lectro d es fo rha nd s a nd feet, co nnectedto co m p uter; m ea surese lectro chem skinco nd ucta nce (ESC). Pa tients p la ce the ir ha nd sa nd feet o n the e lectro d es

D escrib e reference tes t a ndcut-o ff p o int(s ): Neuro p a thy d efined b y theTo ro nto cr iter ia (TNS>2) Preva lence (% )D NP 60/83 d ia b etes p a tients(72% )Pa infu l D NP (PD NP) 46/83d ia b etes p a tients (55% ) [PS. no t clea r whether D TAa na lyses were p erfo rm ed o nd ia b etes co ho rt a lo ne, o rco m b ined with HCs : in tha tca se p reva lence o f D NP wo uldb e 20.5% ] [i .e . d ep end ing o n ho w

End p oint o ffo l lo w-up :Cro ss -sectio na l Fo rho wm a nyp a rticip a ntswerenoco m p leteo utcom e

O utco m em ea suresa ndeffects ize(includ e95% CIa nd p -va lue i fa va i la b le ): Sud o scan ESC o fha nd sa nd feet,a nd NIS-LL:Ha nd sESC (64

Autho rsco nclud e tha tSud o sca n is asens itive to o l tod etectneuro p a thy inp a tients withD M; tes ting isp a in les s , ca n b eco nd ucted in 3m in, a ndreq uires nosp ecia l p a tiento r eq uip m entp rep a ra tio n;a d m in is tra tio na nd resu ltinterp reta tio nd em a nd nosp ecia l tra in ing ;




co m p etingfina ncia linteres ts ’

(2 ) N= 210 hea lthyco ntro ls Im p o rta nt p a tientcha ra cteris tics : (1) 83 d ia bp a tients :T1 20/83 (24% )T2 63/83 (76% )Ag e 54.7±1.6 yrs38% m a le Neuro p a thyd efined b y theTo ro nto cr iter iaTNS>2):D NP 60/83 (72% )PD NP 46/60 = 77%o f p a tients withD NP (2 ) 210 HCs :Ag e 45.4±0.6 yrs21% m a leAll w/o d ia b eteso r (P)D NP[i .e . these hea lthyco ntro ls were no tm a tched to thed ia b etes co ho rt]

a nd ha ve to s ta nd s ti l l fo r2–3 m in. The d evicep ro d uces ESC resu lts(a vera g e sco res ). Neithersp ecia l sub jectp rep a ra tio n no r sp ecia l lytra ined m ed ica l p erso nnela re req uired .Rep ro d ucib i l i ty ha s b eensuccess fu l ly va l id a ted inp revio us s tud ies Cut-o ff p o ints :Cut-o ffs : >60 uS = nod ys functio n (60–40 uS =m o d era te d ys functio n,a nd <40 = severed ys functio n) [No te: in D TA a na lys is them a xim um va lue o f theYo ud en’s ind ex wa s usedto se lect the o p tim um cut-o ff p o int: 77 uS fo r ESC o fthe feet]

a na lys is wa s p erfo rm ed ,p reva lence o f neuro p a thy wa sextrem ely h ig h, o r q u ite lo w]

d a taa va i la ble?N (% )No trep o rted Rea sons fo rinco mp leteo utcom ed a tad escrib ed ?No trep o rted

uS cut-o ff)Feet ESC(77 uScut-o ff)NIS-LL(to ta ls co re; 1.5cut-o ff) Sens itivity(% )Ha nd sESC: 78.3Feet ESC:78.3NIS-LL:76.7 Sp ecificity (% )Ha nd sESC: 85.7Feet ESC:92.4NIS-LL:85.7 LR+Ha nd sESC: 5 .48Feet ESC:10.28NIS-LL:5 .37 LR-Ha nd sESC: 0 .25Feet ESC:0.23NIS-LL:0 .27 Tes t-retes tre l ia b i l i ty:Feet ESCTes tedo n 112HCsCo rrco efficient 0 .814(p <0.0001)

It is o b jective ,rep ro d ucib le ,a nd q ua ntita tive ,req uir ing nop a tientco o p era tio n ‘co m b ined witha s im p leb ed s id e tes t a sthe NIS-LL,Sud o sca n m a yincrea se theeffectiveness ind etectingneuro p a thy’ [b utno te tha t th isco m b ina tio n o ftes ts wa s no ta na lysed ] No te: no t clea rho w p a tientswith d ia b eteswere se lected ,a nd in D TAa na lys is , thep a tient co ho rtm a y ha ve b eenco m b ined withunm a tched (e .g .10 yrs yo ung ero f a g e) hea lthyco ntro ls (: ad a ta b a sep ro vid ed b y them a nufa cturer o fSud o sca n); ina d d itio n, thecut-o ff va lues inD TA a na lyseswere no tp red efined b utcho sen b a sedo n the Yo ud en’sind ex No te: Sud o sca na nd Neuro p a da re b a sed o ns im ila rp rincip leseva lua ting swea tg la nd functio na nd sud o m o to rd ys functio n,which is o ne o fthe ea rl ies td etecta b leneuro p hys io la b no rm a lities ind is ta l sm a llfib erneuro p a th ies Pla ce o f theind ex tes t in thecl in ica l p a thwa y:a na lysed a s as ta nd -a lo ne(tr ia g e) tes t fo rs creening o fd ia b eticp erip hera lneuro p a thy(a ltho ug h in theD iscus s io n, aco m b ina tio nwith the NIS-LL isp ro p o sed ..)

Po urha mid i 2014

D TA; co ho rttyp e Setting a ndCo untry:Po p b a sed

Inclus io n cr iter ia :co nsecutivep a rticip a nts ;no rm a l g luco seto lera nce (NGT)o r IGT, o r T2

D escrib e ind ex tes t a ndcut-o ff p o int(s ): A: Vib ra tio n thresho ld sha nd -he ld b io thes io -m eter a t 100 Hz

D escrib e reference tes t a ndcut-o ff p o int(s ): D SPN = d efin itio n To ro ntoD ia b etic Neuro p a thy (:a b no rm a l nerve co nd uctio n

End p oint o ffo l lo w-up :Cro ss -sectio n

O utco m em ea suresa ndeffects ize(includ e

Autho rsco nclud e tha tb io thes io m eteris a sens itivea nd sp ecificm etho d fo r




p reventio np ro g ra m(screening ),p rim ca re ,Swed en So urce o ffund ing a ndco nfl icts o finteres t:sup p o rted b ya no n-co m m ercia l ,d ecla re ‘noco nfl ict o finteres t’

d ia b ;, a g ed 60±1yea rs No v 2004 - Ap ri l2007 fro m p o p b a sedInterventio nPro g ra m ; NGTa nd IGT g luco ses ta tus co nfirm edb y 2 s ta nd a rd isedO GTT To t=119 p a tientsNGT, n = 39IGT, n = 29T2 d ia b , n = 51m a tched fo r a g ea nd sex Im p o rta nt p a tientcha ra cteris tics :NGT/IGT/T2Ma le 49/52/59%D ur d ia b -/-/7.2yHb A1c5.4/5 .5/7.3%

B: Vib ra tio n p ercep tio n128 Hz tun ing fo rk a p p liedb ila tera l ly C: Pres sure p ercep tio nSem m es -Weins te in5.07/10-g m o no fi la m ent(Gerta b AB,Sto ckho lm ,Swed en) The sa m e p hys icia n , whoa lso p erfo rm ed the ND Sexa m ina tio ns , p erfo rm eda l l o f the p hys ica lexa m ina tio ns D : Skin b io p s iesp unch skin b io p sy und erlo ca l a na es thes ia us ing a3 m m d isp o sa b le circu la rneed le ; m icro sco p ica lq ua ntifica tio n o fintra ep id erm a l nerve fib red ens ity b y 2 o b serversb l ind ed to id entity o fp a rticip a nts Cut-o ff p o ints :A: >=24.5VB: ‘no sens a t >=1 s ite ’C: ‘no sens a t >=1 s ite ’D : <=2.96 fib res /m m(D SPN) a nd <=3.39fib res /m m (sD SPN)

s tud y [NCS] a nd sym p to m (s ) o rs ig n(s ) o f neuro p a thy co nfirm scl in ica l D SPN) b ut no tinclud ing sub jective s ym p to m sin the d efin itio n = ha vinga b no rm a l NCS a cco rd ing toneuro p hys io lo g is t a ndo b jective cl in ica l neuro p a th ics ig ns (ND S ≥2) [la rg e nervefib er weig hted d efin itio n ] sD SPN = no rm a l NCS, b uta b no rm a l therm a l thresho ld s(a b no rm a l hea t a nd /o r co ldthresho ld s ) in p resences o fcl in ica l s ig ns o f neuro p a thy(ND S ≥2) [sm a ll nerve fib erweig hed d efin itio n ] D SPN=22 p a tientssD SPN=27Res t=61To ta l N=110 (excl 9 with m is s ingd a ta ) Preva lence (% )NGT: 16% D SPN; 13 sD SPNIGT: 12% D SPN; 32 sD SPNT2: 28% D SPN; 30 sD SPN Nerve co nd uctio n s tud iesSta nd a rd ized NCS b yexp eriencedneuro p hys io lo g is t, b l ind ed tog ro up a l lo ca tio n; d eterm ineda b no rm a l nerve co nd uctio n o rno t Neuro p a thy d isa b i l i ty s co rem o d ified vers io n o f D yck’so rig ina l ND S; includ esexa m ina tio n o f senso ryp ercep tio n, m uscle s treng tha nd reflexes in the lo werextrem ities (l ig ht to uch (co tto nwo o l), vib ra tio n (128 Hz tun ingfo rk), p in p rick (need le ) a ndco ld (co ld m eta l i tem ) Therm a l thresho ld tes tsus ing Therm o tes t® eq uip m ent(So m ed ic AB); o n ly ind ivid ua lswith b i la tera l ly a b no rm a lthresho ld s co ns id ered to ha vea b no rm a l o utco m e;s ta nd a rd la b o ra to ry cut-o ffva lues (a d jus ted fo r a g e a ndsex): 40.6◦C fo r hea t a nd26.7◦C fo r co ld p ercep tio ns

a l Fo rho wm a nyp a rticip a ntswerenoco m p leteo utcom ed a taa va i la ble?9/119=8% Rea sons fo rinco mp leteo utcom ed a tad escrib ed ?‘m is s ing ND So rNCS/therm a lthresho ld s ’[rea sons no tm entioned ] 1 NGT,4 IGT, 4T2p a tients

95% CIa nd p -va lue i fa va i la b le ): To ta lN=110D SPN=22p a tientssD SPN=27 p a tientsD SPN+sD SPN=49p a tientsRes t=61p a tients=Co ntro l A:Bio thes iom eter a t100 HzB: 128 Hztun ingfo rkC:Sem m es -Weins te inMFD : Skinb io p s ies D etectingD SPNSens itivity(% )A: 18/22(82% )B: 17/22(77% )C: no trep o rted(>>D SPN+sD SPN)D : 16/22(73% )Sp ecificity (% )A: 43/61(70% )B: 41/61(67% )C: 59/61(97% )D : 43/61(70% ) D etectingsD SPNSens itivity(% )A: 18/27(67% )B: 12/27(44% )C: no trep o rted(>>D SPN+sD SPN)D : 20/27(74% )Sp ecificity (% )A: 28/61(46% )B: 41/61(67% )C: 59/61(97% )D : 37/61(61% ) D etectingD SPN+sD SPN

la rg e nerve fib red ys functio n inlo wer extrem ity.Co m b in ing skinb io p s ies withro utine cl in ica lto o ls , such a sthe 128 Hztun ing fo rk is o fg rea ter usewhenco ns id ering les sa d va ncedneuro p a thy(sD SPN) tha nm o re a d va ncedla rg e nerve fib reneuro p a thy(D SPN). 'the d ia g no s ticusefu lnes s o fd etecting ea rlyp erip hera lneuro p a thy,esp ecia l ly whenNCS a re no rm a l,ca n b eincrea sed b yco m b in ingm ea sures o fintra ep id erm a lnerve fib res a ndvib ro ta cti lesense' No te: s kinb io p sy m etho d= m in im a linva s ive m etho d(: m ino r wo und ;no co m p la intswere rep o rtedb y p a tients );b io p s ies ta kena b o ve the fo o t,thus with les sr is k o f fo o tu lcers o rd ela yed wo undhea l ing>>‘Ho wever,whether s kinb io p s ies wi l lb eco m e awid esp rea dm ea sure o r ausefu la lterna tivecl in ica l to o l incl in ica l p ra cticeis uncerta in ’ No te: m ixedg ro up o find ivid ua ls witha nd w/od ia b etes (inp a rticu la r sp ecd a ta m a y b eles s re leva nt);m ultip le tes ting(2 co nd itio ns , 4ind ex tes ts , evenm o reco m b ina tio ns o find ex tes ts ; 3sub g ro up s o fp a tients ..) No te: D SPN a ndsD SPN werea lso d etected inthe co ntro lg ro up (NGT)




Sens itivity(% )A: -B: -C: 3/49(6% )D :-Sp ecificity (% )A:-B:-C: 59/61(97% )D :-[fo r theSW-MFo nly d a tafo rco m b inedd etectio no fD SPN+sD SPN a rerep o rted ] Co m b in ingm etho d sfo r D SPNA+D : +2D SPNca ses>>sens20/22(91% )B+D : +3>>sens20/22(91% )A+B: +3>>sens21/22(95% )[m o no fi lam ent inco m b ina tio n withthe o therm etho d s :noim p ro vedsens ] [nod a ta o nsp ec] Co m b in ingm etho d sfo rsD SPN A+D : +4>>sens24/27(89% )B+D : +2>>sens22/27(81% )A+B: +4>>sens22/27(81% )A+B+D :+5>>sens25/27(93% )[m o no fi lam ent inco m b ina tio n withthe o therm etho d s :noim p ro ved

No te: 10-gm o no fi la m entwa s no t asu ita b le m etho din d etectio n o fneuro p a thy inthe lo werextrem ity (cfo ther s tud iessug g es ting tha tMF is va lua b le inid entifica tio n o fvery h ig h-r is kind ivid ua ls ) Pla ce o f theind ex tes t in thecl in ica l p a thwa y:a na lysed a s as ta nd -a lo ne(tr ia g e) tes t fo rs creening o fD SPN a ndsD SPN (‘la rg efib er’ a nd ‘sm a llfib er’ d is ta lsenso ry p o lyneuro p a thy)




sens ] [nod a ta o nsp ec]

Pa m b ia nco 2011

D TA; co ho rttyp e Setting a ndCo untry:Sec ca re ;p ro sp s tud ych i ld ho o do nset T1 d ia b[ep id em io lo gica l lyrep resenta tiveo f lo ca l typ e 1d ia b etesp o p ula tio n ];USA Pittsb urg hEp id em io lo g yo f D ia b etesCo m p lica tio ns (ED C) Stud y So urce o ffund ing a ndco nfl icts o finteres t:So m e d ia g nto o ls werep ro vid ed b ym a nufa cturers(NC-s ta t a ndNeuro m eter)

Inclus io n:Typ e 1 d ia b etes ;<17 yea rs o f a g ea t d ia g no s is ;a ttend ing the 18yea r exa m in(2004–2006) 195/304 (64% )with a va i la b lecl in ica l exa md a ta , Vib ra tro n IItes ting , a nd NC-s ta t [Neuro m etera na lysed insub g ro up o f 141p a rticip a nts ] N=195 Im p o rta nt p a tientcha ra cteris tics :See p a p er,sp ecified fo rca ses a ndno nca sesAg e ~43 yrsD ur d ia b ~35 yrsSex ~50% m a leHb A1c ~7.5%

D escrib e ind ex tes t a ndcut-o ff p o int(s ): A: Vib ra to ry senso rythresho ld s (Vib ra tro n II)o n ind ex fing er a nd g rea tto e; a b no rm a l a g e-sp ecific vib ra to rythresho ld s a re >2.39,>2.56, a nd >2.89 vib ra tio nunits fo r a g es <35, 36–50,a nd >50 yea rs B: NC-s ta t (NEURO Metrix,Inc.)p o int-o f-ca re d evice fo rs ta nd a rd no ninva s ivenerve co nd uctio n s tud iesb y no ntechnica lp erso nnel; fo cused o np ero nea l nerve (m o to r)a nd senso ry nerve a treg io n o f fo o t a nd a nkle ;tes ting to o k ~15 m in;a na lysed two wa ys : >=6 m Vo r <6 m V (SNAP), a nd a nyvs . no resp o nse (NCs ta tsenso ry) C: Neuro m eter R-CPT(Neuro tro n, Inc.)intro d uced la ter a ndtherefo re a na lysed insub g ro up ; p o int o f ca red evice which s tim ula tesp erip hera l senso ry nervefib ers in g rea t to e a t 2000Hz (Ab fib ers ), 250 Hz (Adfib ers ), a nd 5 Hz (C fib ers );no rm a l ra ng e (R-CPT Leve l,6–13), hyp eres thes ia (R-CPT Leve l, 1–5), a ndhyp o es thes ia (R-CPT Leve l,14–25). D : MNSI exa m ina tio ns tructured cl in ica la s ses sm ent o f the feet toid entify d efo rm ities , d ryskin , ca l luses , in fectio n,fis sure , o r u lcers (fo o ta p p ea ra nce), a ndeva lua tio n o f a nklereflexes a nd vib ra tio nsensa tio n in the g rea t to e;fo o t a p p ea ra nce exa m b ytra ined s tud y technicia na nd a nkle reflexes a ndvib ra tio n sensa tio n b y thes tud y p hys icia n ; s co re o f>=2 co ns id ered ap o s itive resu lt E: Mo no fi la m ent10 g SW m o no fi la m ent;d o rsum o f the g rea t to e;d o ne ten tim es fo r ea chfo o t: 8–10 co rrectresp o nses=no rm a l; 0–7co rrect resp o nses=a b no rm a l

D escrib e reference tes t a ndcut-o ff p o int(s ): D SPN = d eterm ined b y s tud ytra ined p hys icia n us ing theD ia b etes Co ntro l a ndCo m p lica tio ns Tria l cl in ica lexa m ina tio n p ro to co l:s ta nd a rd cl in ica l h is to ry,s ym p to m s (e .g ., num b ness ,d yses thes ia s , a nd /o rp a res thes ia s , hyp ersens itivity toto uch, b urn ing a nd /o r a ch ing ,a nd s ta b b ing p a in in the ha nd so r feet), s ta nd a rd neuro lo g ica lexa m ina tio n (re flex a ctivity,p a in [p inp rick], vib ra tio n[tun ing fo rk, 128 Hz ], sensa tio n,a nd p o s itio n) D SP d efined a s p resence o ftwo o r m o re o f the fo l lo wing :sym p to m s , senso ry a nd /o rm o to r s ig ns , a nd /o r a b sent (o rp resent o n ly withre info rcem ent) tend o n reflexes D SPN=?? p a tientsTo ta l N=195 Preva lence (% )No t rep o rted

End p oint o ffo l lo w-up :Cro ss -sectio na l Fo rho wm a nyp a rticip a ntswerenoco m p leteo utcom ed a taa va i la ble?36%(o nlytho sewithco m p leted a taincluded =64% o fco ho rt) Rea sons fo rinco mp leteo utcom ed a tad escrib ed ?No ,b ut nod iff ina g e,sex,d ura tio n o fd ia b etes ,b etweentho sewithco m p letea ndtho sewithinco mp leted a ta

O utco m em ea suresa ndeffects ize(includ e95% CIa nd p -va lue i fa va i la b le ): To ta lN=195D SPN=??p a tientsNoD SPN=??p a tients A:Vib ra tro nII [a g e-a d jus ted ]B1: NC-s ta t SNAPB2: NC-s ta tSenso ryB3: NC-s ta tMo to rC1:Neuro m eter 2000HzC2:Neuro m eter 250HzC3:Neuro m eter 5 HzD : MNSIE:Mo no fi lam ent D etectingD SPNSens itivity/Sp ecificity (in % )A: 91 / 26B1: 79 /48B2: 53 /77B3: 46 /76C1: 71 /42C2: 79 /32C3: 51 /61D : 87 / 49E: 20 / 98PPV / NPV(% )A: 49 /78B1: 54 / 74B2: 65 /68B3: 61 /64C1: 50/65C2: 48 /66

Autho rsco nclud e tha tVib ra tro n II a ndMNSI sho wedhig hes t sens fo rD SP (>87% ),wherea sm o no fi la m entha d h ig hes tsp ec (98% D SP)a nd PPV (89%D SP), b ut lo wes tsens (20% D SP);MNSI a lso ha dhig hes t NPV(83% ) a ndcurrentlyp resents thes ing le b es tco m b ina tio n o fsens a nd sp eco f D SP inlo ng s ta nd ingtyp e 1 d ia b etes . No te: s tud yco ncernsm id d le-a g edp a tients withea rly-o nset typ e1 d ia b etes No te: num b er o fp a tients withD SPN is no trep o rted No te: MNSIcl in ica l exa m isa va l id a tedins trum ent tha tca nb e im p lem enteda t lo w co s t; no n-p hys icia np erso nnelca n b e tra ineda nd certi fied No te:m o no fi la m ent isto o insens itivefo r use a s as ing le s creen,b ut ha s h ig hsp ecificity a ndthus m a y b ehelp fu l whereid entifica tio n o fo n ly tho se with ah ig h p ro b a b il i tyo f d isea se (e .g .,a n interventio nwith m a jo r s id eeffects ) iscr itica l ;m o no fi la m ent isvery s im p le , ea syto p erfo rm ,ta kes very l i ttletim e, a nd isinexp ens ive No te: nog end erd ifferencesno ted b etweenthe d ifferentneuro p a thytes ts , excep t fo rNC-s ta t m o to r




C3: 52 /61D : 58 / 83E: 89 / 61

nerve tes ting(CMAP), wherem a les weres ig n ifica ntlym o re l ike ly totes t p o s itive Pla ce o f theind ex tes t in thecl in ica l p a thwa y:a na lysed a s as ta nd -a lo ne(tr ia g e) tes t fo rs creening o fD SPN

Myth i l i2010

D TA; co ho rttyp e Setting a ndCo untry:Sec ca re(‘ho sp ita l-b a sed ’); Ind ia So urce o ffund ing a ndco nfl icts o finteres t:No n-co m m ercia l ;d ecla re ‘noco nfl icts o finteres t’

Inclus io n:co nsecutive T2d ia b p a tients Exclus io n: o therca uses o fneuro p a thy sucha s a lco ho lism ,l iver o r rena ld isea se, to xicexp o sure, o therend o crine,m eta b o lic o rnutr itio na ld iso rd ers ,in fla m m a to ryd isea ses , o rm o no clo na lg a m m o p a thy N=100 Im p o rta nt p a tientcha ra cteris tics :Ag e (ra ng e)52.9 (32-80) yrsD ur d ia b (ra ng e)6 .9 (0-30) yrsSex 52% m a leHb A1c 8%His t fo o t u lcers13%

D escrib e ind ex tes t a ndcut-o ff p o int(s ): A: D ia b etic neuro p a thysym p to m sco re (D NS)sym p to m m o re tim es aweek d uring la s t 2 weeks =yes (1 p o int) o r ‘no ’ (nop o int): uns tea d ines s inwa lking ? b urn ing , a ch ingp a in o r tend erness o f yo urleg s o r feet? p rickingsensa tio ns a t yo ur leg sa nd feet? p la ces o fnum b ness o n yo ur leg s o rfeet? >>1-4 p o ints = PNPp resent (PNP =Po lyneuro p a thy) B: D ia b etic neuro p a thyexa m ina tio n s co re (D NE)neuro lo g ica l exa m ina tio n>>s ig ns s co red o n D NEsco re (: m o d ifica tio n o fNeuro p a thy D isa b i l i tySco re o f D yck); 8 item s , 2o n m uscle s treng th, 1 o ntend o n reflex, a nd 5 o nsensa tio ns ; s co re >3p o ints = a b no rm a l C: Mo no fi l (SW-MF)10 g SW m o no fi la m ent;p la nta r surfa ce o f theha l lux a nd centra l ly a t theheel; d o ne 6 tim es fo rea ch fo o t: 1 o r m o reinco rrect=a b no rm a l D : Vib ra tio n p ercep tio nthresho ld (VPT)ha nd -he ld b io thes io -m eter; a vera g e o f 6 a rea so n p la nta r a sp ect o f b o thfeet; >15 V= neuro p a thy

D escrib e reference tes t a ndcut-o ff p o int(s ): Nerve co nd uctio n s tud ies NCS)co nventio na l senso ry a ndm o to r nerve co nd uctio ns tud ies ; m ed ia n, u lna r,co m m o n p ero nea l, tib ia l a ndsura l nerves D SPN= 71 p a tientsTo ta l N=100 Preva lence (% )71/100 (71% ) [90% a m o ng p a tients withd ia b etes d ura tio n o f >10 yrs ;63% a m o ng p a tients withd ia b etes d ura tio n <10 yrs ]

End p oint o ffo l lo w-up :Cro ss -sectio na l Fo rho wm a nyp a rticip a ntswerenoco m p leteo utcom ed a taa va i la ble?36%(o nlytho sewithco m p leted a taincluded =64% o fco ho rt) Rea sons fo rinco mp leteo utcom ed a tad escrib ed ?No ,b ut nod iff ina g e,sex,d ura tio n o fd ia b etes ,b etweentho sewithco m p letea ndtho sewithinco mp leted a ta

O utco m em ea suresa ndeffects ize(includ e95% CIa nd p -va lue i fa va i la b le ): To ta lN=100D SPN=71p a tientsNoD SPN=29p a tients A: D NSB: D NEC:m o no fi lam ent(SW-MF)D : VPT D etectingD PNSens itivity/Sp ecificity (in % )A: no trep o rtedB: 83 / 79C: 95.8 /55 [senswa srep o rtedwro ng lya s 98.5 ]D : 86 / 76PPV / NPV(% )A: no trep o rtedB: 91 / 34C: 84 / 31D : 90 / 16 Sub typ eso fneuro p a thyb a sed o nNCSD is ta lsenso ryneuro p a thy (11% );D is ta lsenso rimo to rneuro p a thy (54% );D is ta lm o to r

Autho rsco nclud e tha t as im p leneuro lo g ica lexa m ina tio nsco re (D NE) isa s g o o d a s VPTin eva lua tio n o fp o lyneuro p a thyin a d ia b eticcl in ic >. ‘It m a yb e a b etterscreening to o lfo r d ia g no s is o fd ia b eticp o lyneuro p a thyin view o f theco s teffectivenessa nd ea se o fa p p lica b i l i ty’;m o no fi la m entexa m ina tio n,tho ug h h ig h lysens itive , wa sles s sp ecific ind ia g no s ingD PN No te: the senso f m o no fi la m entis no t ca lcu la tedco rrectly, theco rrect sens is95.8% (rep o rteda s 98.5% ) No te: re la tive lylo w sp ecm o no fi la m ent(55% )>>‘d ifferenta rea s cho sen inva rio us s tud ies ,so m e p a tientsha d th ickerso les , there a reno g uid e l inesfo r a p p lica tio no fm o no fi la m ents ,fi la m ents tha ta re a va i la b leneed to b es ta nd a rd ized ’ No te: re la tive lyh ig h p reva lenceo f D PN (71% );‘m a y b e d ue tose lectio n o fp a tients fro mthe sp ecia ltyd ia b etesm ell i tus cl in icwho were m o resym p to m a tica nd tend ed toha ve m o re




neuro p a thy (3% );Mo no neuro p a thy(2% );Asym m etrica l (1% );Entra p m entneuro p a th ies [CTS](44% )

co m p lica tio ns ’ No te: se lectiveo utco m erep o rting>>resu lts fo r theD NS were no trep o rted : ‘D NSwa s h ig h lysens itive …Ho wever, s incem a ny o f thep a tientsinclud ed in thes tud y weresevere ly a ffectedthey were m o rel ike ly to ha vesym p to m s .Acco rd ing ly, thesym p to m sco reswere no ta na lysed further’ Pla ce o f theind ex tes t in thecl in ica l p a thwa y:a na lysed a s as ta nd -a lo ne(tr ia g e) tes t fo rs creening o fD PN in ho sp ita l-b a sed T2p o p ula tio n

Ka nj i2010 [ind ivid ua l s tud ycha ra cteris ticsd ed ucedfro mKa nji2010]

SR [no m eta -a na lys is ] Litera turesea rch up toNo v 2009D TA s tud iesA: Beg hi 1988B: Genti le1995C: Sh in 2000D : Perkins2001E: Lee 2003F: Hsu 2005G: Mo g hta d er2006H: Co s ta 2006I: Pa p a na s2007Stud ies o np recis io nJ: Sm ija 1999K: Ma ser 1989L: O ’Neil l2006 Stud y d es ig n:b o th co ho rt,a nd ca se-co ntro l typ eo f D TA wereinclud ed Setting a ndCo untry:No t rep o rtedin SR So urce o ffund ing a ndco nfl icts o finteres t:SR wa s no tsup p o rted b yexterna lfund s ; o nea utho rrep o rts

Inclus io n cr iter iaSR: Eng lishla ng ua g e a rticleso n a ccura cy o rp recis io n o fb ed s id escreening fo rp erip hera lneuro p a thy ind ia b etes p a tients Exclus io n cr iter iaSR: s tud ies no tus ing nerveco nd uctio ntes ting a s g o lds ta nd a rd 9 s tud ies o n D TA,3 s tud ies o np recis io n Im p o rta nt p a tientcha ra cteris tics :D ia b T1/T2A:? to ta l 48B: 6/198C:? to ta l 126D : 65/361 +52reference p a rticE: 0/37F: 0/112G: 0/176H: 0/80 +45co ntro lsI: 0/120 >>7/9 D TA s tud ieswith (a lm o s t) o n lyT2 p a tients (2/9s tud ies withunkno wn d ia btyp e)

D escrib e ind ex tes t a ndcut-o ff p o int(s ): A: Co m p o nents o f p hys ica lexa m ina tio n; O vera l lcl in ica l exa m ina tio n; D eeptend o n reflexes ; Sensa tio nSym p to m sB: Sym p to m q ues tio nna ireNeuro lo g ic exa m ina tio nC: SWMFD : SWMF; Sup erficia l p a in ;Vib ra tio n (o n-o ff)Vib ra tio n (tim ed )E: SWMFF: Neuro lo g ica l Sym p to mSco reG: Mich ig a n Neuro p a thyScreening Ins trum entH: Ab il i ty to wa lk o n heels5-Tes t Sco reI: Neuro p a thy D isa b i l i tySco re Q ues tio nna ire o nSym p to m s o f Neuro p a thy(Ita l ia n So ciety o fD ia b eto lo g y)10 item s : ting l ing ,num b ness , o r hea vines s inyo ur ha nd s o r leg s?b urn ing , s ta b b ing p a in ,p a ins , o r cra m p s in yo urleg s o r a rm s? a s i f yo uwere wa lking o n fo a m o rco tto n wo o l o r una b le tofee l unevenness(ro ug hness ) o f g ro undwhile wa lking ? una b le tofee l p a in o f b urn ing o r acut?wea kness in yo ur leg swhile cl im b ing o rd escend ing s ta irs ? fa int o rd izzy o n r is ing fro m b ed ?d ifficu lty in s ta rtingto urina te o r lo s s o fco ntro l o f b la d d erfunctio n? d ia rrhea ,p a rticu la r ly in the n ig ht?swea t a b und a ntly fro m

D escrib e reference tes t a ndcut-o ff p o int(s ): Nerve co nd uctio n s tud y (NCS) =g o ld s ta nd a rd Preva lence (% )[b a sed o n g o ld s ta nd a rd ]A: 28/48 (58% )B: 47/204 (23% )C:67/126 (53% )D : 336/426 (79% )E: 29/37 (78% )F: 30/112 (27% )G: 68/176 (39% )H: 60/80 (75% )I: 92/120 (77% ) Num b er o f p a rticip a ntsA: 48B: 204C:126D : 426 d ia b (+52 ref)E: 37F: 112G: 176H: 80 d ia b (+45 co ntro ls )I: 120

End p oint o ffo l lo w-up :cro s s -sectio na ls tud ies Fo rho wm a nyp a rticip a ntswerenoco m p leteo utcom ed a taa va i la ble?[no trep o rted inthe SR] Rea sons fo rinco mp leteo utcom ed a tad escrib ed ?[no trep o rted inthe SR]

O utco m em ea suresa ndeffects ize(includ e95% CIa nd p -va lue i fa va i la b le ): (1)Sym p to ms o f LFPNinp a tientswithd ia b etesSens /Sp ec/LR+/LR-(95% CI)B: Ita l ia nscreeningq ues tio nna ire85 (72-94)79 (72-85)4.0 (2 .9-5 .6 ) 0 .19(0 .10-0 .38)F:Neuro log ica lSym p to mSco re73 (54-87)30 (21-42)1.0 (0 .81-1.4) 0 .90(0 .46-1.7)A: Anys ing lesym p to m75 (55-89)25 (9-49)1.0 (0 .72-

Autho rsco nclud e tha tp hys ica lexa m ina tio n ism o s t usefu l ineva lua ting fo rLFPN in p a tientswith d ia b etes ;a b no rm a lresu lts o nm o no fi la m enttes ting a ndvib ra to ryp ercep tio n(a lo neo r inco m b ina tio nwith thea p p ea ra nce o fthe feet,u lcera tio n, a nda nkle reflexes =MNSI) a re them o s t he lp fu ls ig ns [no te tha ttheseco nclus io ns a reb a sed o n aco m p a riso n o fLR+ b etween thed ia g no s ticto o ls ] Pla ce o f theind ex tes t in thecl in ica l p a thwa y:tr ia g e tes t fo rscreening fo r[la rg e-fib er]p erip hera lneuro p a thy No te tha t nerveco nd uctio ntes ting (NCT) isco ns id ered them o s t o b jective ,sens itive , a ndre l ia b le




ho no ra riafees fro msevera lp ha rm a ceutica l co m p a nies

yo ur fa ce o n ly? d ifficu lty inm a inta in ing a n erectio n?(Men o nly); ea ch item0=no , 1=so m etim es , a nd2=o ften; p o s itive resu lt i fsum o f s co res >4 (m us tinclud e a s co re o f 2 fo r a tlea s t 1 o f q ues tio ns 3 , 4, 9 ,o r 10). Neuro p a thy D isa b i l i tySco re (ND S)Vib ra tio n p ercep tio n with128-Hz tun ing fo rk;Tem p era ture p ercep tio nus ing tun ing fo rk withb ea ker o f ice/wa rm wa ter;Pinp rick; Ach i l les re flex Mich ig a n Neuro p a thyScreening Ins trum ent(MNSI)Ap p ea ra nce o f feet;Ulcera tio n; Ankle reflexes ;Vib ra tio n p ercep tio n

1.4) 1.0(0 .37-2 .7)[a nys ing lesym p to m :Musclecra m p s ,b urn ingfeet,res tles sleg s ,m usclep a in ,tro ub lewitho b jectha nd ling ,im p a irm ent o fs ta nd inga nd g a it,o r d is ta lp a res thes ia s ] (2 )Phys ica lexa m ina tio nm a no euvres fo rLPFN inp a tientswithd ia b etes(‘S ig ns o fLFPN’) (2A)Ind ivid ualco m p o nents o fcl in ica lneuro lo gicexa m ina tio nD : 128Hztun ingfo rkLR+__O n-o ff>=5 o f 8LR+ 35(5 .0-252)2-4 o f 8LR+ 3.9(2 .0-7.5 )<=1 o f 8LR+ 0.51(0 .45-0 .57)__Tim ed ,p er to e>20 secLR+ 16(5 .3-51)11-20 secLR+ 1.1(0 .89-1.5 )<=10 secLR+ 0.33(0 .26-0 .43) Sens /Sp ec/LR+/LR-(95% CI) E/C/D :SWm o no fi lam entE: 93 (77-99) 100

m ea sure o fla rg e-fib erp erip hera l nerveFunctio n, a ndtha t ‘Use o f NCTa s references ta nd a rdse lects o utp a tients withsm a ll fib erp erip hera lneuro p a thy,which g enera l lyha s no rm a l tes tresu lts ’ Precis io n /rep ro d ucib i l i ty:e l icitingsym p to m s o fLFPN o n h is to ryta king ha d , a tb es t, fa ir tom o d era teo vera l lp recis io n(ka p p a =0.26-0.57), with“p a res thes ia s”ha ving the b es tintero b servera g reem ent(0 .57); a l lp hys ica lexa m ina tio nm a no euvres inha d s im ila rp recis io n(ka p p a =0.26-0 .59), withvib ra tio ntes ting , a nklejerk, a ndm o no fi la m enttes ting ha vingb es trep ro d ucib i l i ty No te: o vera l l ,in tern is ts werem o re a p t tod ia g no se ap a tient a sha ving cl in ica lneuro p a thy tha nwereneuro lo g is ts(37% vs 25% ) Stud y q ua l ity(RO B):us ing JAMARa tio na l Cl in ica lExa m ina tio ncriter ia (Buta l ia2008; JAMA)•Level I:ind ep end ent,b l indco m p a riso n o ftes t resu lts withg o ld s ta nd a rda m o ng >=30co nsecutivep a tients withsusp ectedta rg et co nd itio n•Level II: id ema m o ng <30co nsecutivep a tients•Leve l III: id ema m o ng no n-co nsecutivep a tients•Leve l IV: no n-




(63-100)16 (1.1-244) 0 .09(0 .03-0 .29)C: 57 (44-69) 95(86-99) 11(3 .61-341)0 .46(0 .35-0 .60)D : >=5 o f8 LR+ 11(4.6-26)2-4 o f 8LR+ 1.3(0 .94-1.7)<+1 o f 8LR+ 0.54(0 .46-0 .64) H:Ina b i l i tyto wa lko n heels25 (16-37)98 (86-100) 11(0 .67-171)0 .76(0 .65-0 .90)A: D eeptend o nreflexes71 (51-86)80 (56-93) 3 .6(1.4-8 .8 )0 .36(0 .19-0 .66) (2B)Co m b inatio ns o ffind ing sB:Neuro log icexa m ina tio n 94(83-99)92 (87-96)12 (7.1-211) 0 .07(0 .02-0 .21)I:Neuro p a thyD isa b i l i tySco re 85(76-91) 82(64-92)4.7 (2 .1-11) 0 .19(0 .11-0 .31)H: 5-Tes tSco re>=3 22(12-33) 94(68-99)3 .9 (0 .25-60) 0 .83(0 .68-1.0 )G: MNSI(cutp o int>=2) 65(53-76) 83(74-89)3 .8 (2 .5-

ind ep end entco m p a riso na m o ng “g ra b ”sa m p le o fp a tients•Leve l V: no n-ind ep end entco m p a riso n withs ta nd a rd o funcerta in va l id ity>>Level-I (G,I),leve l-III (A,D ,E),leve l-IV(B,C,F,H,); i .e .o n ly 2/9 h ig hq ua l ity s tud ies(G,I);co nsecutivep a tients(B,G,H,I), no n-co nsecutive (A),b o th (D ),unkno wn (C,E,F) Hetero g eneity:m eta -a na lysesno t p erfo rm ed ;fo r m o s td ia g no s tic to o lso n ly o ne s tud ywa s includ ed (3s tud ies fo r SW-MF b ut us ingd ifferentp ro to co ls i .e .with h ig h cl in ica lhetero g eneity) Pub l ica tio nb ia s : ca nno t b eeva lua ted (lo wnum b er o fs tud ies p er typ eo f d ia g n tes t)




6.1) 0 .42(0 .30-0 .58)A:Cl in ica lexa m ina tio n 75(55-89) 70(46-88)2 .5 (1.2-5 .0 ) 0 .83(0 .64-1.1)

Jura d o2009

D TA; co ho rttyp e (ra nd o msa m p le) Setting a ndCo untry:Prim ca re ;Sp a in So urce o ffund ing a ndco nfl icts o finteres t:No n-co m m ercia l ;s ta tem ent o np o tentia lco nfl icts o finteres t isla cking

Inclus io n: ra nd o msa m p le o f T2 d ia bp a tients in p rimca re setting ; a g e30-69 yrs No v 2003 – No v2004 Exclus io n:Neuro p a th ies o fo ther a etio lo g y;a lco ho l >60g /d inwo m en a nd≥80g /d in m en;p revio us fo o tu lcers ; re fusedco nsent Ra nd o m sa m p leo f 400; 307 m etincl cr iter ia N=307 Im p o rta nt p a tientcha ra cteris tics :Ag e (ra ng e)59.6 (30–70) yrsD ur d ia b (ra ng e)8 .6 (1–44) yrsSex 62% m a leHb A1c 7.0± 1.4%HD L-C 1.39± 0.33LD L-C 3 .26± 0.90BMI 30.0 ± 4.7D ia b retino p a thy17.3%

D escrib e ind ex tes t a ndcut-o ff p o int(s ): D PN se lectio n m etho dset o f 4 cl in ica lp a ra m eters / p red ictingva ria b les id entified b ylo g is tic reg res s io na na lys is re la ted top resence o f D PN; us ings tep -fo rwa rd m etho d(rem o va l b a sed o nl ike l iho o d ra tio ; α = 0 ·05)>>Ag e, Hb A1c, HD L-C,Retino p a thy Sens a nd sp ec a na lysedb y RO C a na lys is

D escrib e reference tes t a ndcut-o ff p o int(s ): Cl in ica l Neuro lo g ica lExa m ina tio n (CNE) b i la tera l s ig ns a nd sym p to m s :>=2 s ig ns [VPT, SW-MF, Achi l lesreflex] o r 1 s ig n p lus 2sym p to m s [sens itivitya ltera tio ns , p a in p ercep tio na nd d ecrea se in m uscles treng th (≥3 p o ints in NSSred uced sca le ) [Hig h NSSsco res co ns id ered ind ica tive o fD PN o nly in co njunctio n witha ltera tio n o f >=1 m a jo r s ig n ] Neuro p a thy s ym p to m sm o d ified NSS sca le (p a tientsq ues tio ned a b o ut m uscu la rcra m p s , num b ness , a b no rm a lho t o r co ld sensa tio ns , ting l ingsensa tio ns , b urn ing p a in , a ndirr ita tio n fro m b ed clo thes inlo wer leg s a nd feet, a ndwhether m a no euvres co uldred ucethe s ym p to m s ) Neuro p a thy s ig ns(1) VPT eva lua ted b yQ ua ntita tive tun ing fo rk (Ryd el-Se iffer) a t d o rsum o f g rea t to e;va lue <4d b co ns id ered m a jo rneuro p a thy; (2 )Neuro thes io m eter (HO RWELL);b o th feet o n p u lp o f g rea t to e;>18V a nd <25V co ns id eredD PN in p resence o f o therim p o rta nt s ig n; ≥25Vd ia g no s tic o f D PN inco njunctio n with s ym p to m s o ro ther a ltered s ig n; (3 ) Muscles treng th a nd reflexes (MD NS);(4) SW-MF 5·07/10-g r; a p p liedto d o rsum o f g rea t to e (MD NScriteria ), a nd a p p lieda cco rd ing to O lm o s cr iter ia ; (5 )Sup erficia l p a in sensa tio na p p lying neuro lo g ica lexa m ina tio n p in (Neuro tip s ) o nd o rsum o f b o th g rea t to es ; (6 )Tem p era ture p ercep tio n b yp la cing a co ld tun ing fo rk o nd o rsa l fo o t a cco rd ing toYo ung Preva lence (% )Ba sed o n CNE71/307 = 23.1% [21.7% in m en,25.4% in wo m en]

End p oint o ffo l lo w-up :Cro ss -sectio na l Fo rho wm a nyp a rticip a ntswerenoco m p leteo utcom ed a taa va i la ble?No ne?

O utco m em ea suresa ndeffects ize(includ e95% CIa nd p -va lue i fa va i la b le ): To ta lN=307D PN=71p a tientsNoD PN=236p a tients D etectingD PND PNselectio nm etho d(4va ria b les )Sens itivity/Sp ecificity (in % )74.2 / 74.9PPV / NPV(% )47.6 /90.4AUC =0.813 [b e lo wa d d itio na lca lcu la tions b a sedo nes tim a ted 2x2ta b le ]Sens 0 .75[0 .63;0 .84]Sp ec 0 .75[0 .69;0 .80]PPV 0 .47[0 .38;0 .57]NPV 0.91[0 .06;0 .14]LR+ 2.99[2 .30;3 .87]LR- 0 .33[0 .23;0 .51]

Autho rsco nclud e tha tD PN Selectio nMetho d is ausefu l to o l inp rim a ry ca resetting s in theeva lua tio n a ndd ia g no s is o fD PN; ‘b ut d o esno t sub s tituteind ivid ua lCNE o f ea chp a tient, which isp a ra m o unt inthe a s ses sm ento f D PNa cco rd ing to a l lco nsensuses ’ ‘co u ld b e as ig n ifica ntco ntr ib utio n tothe ea rlyscreening ,p ro vid ing asens itivem etho d toid entify p a tientsa t h ig h r is k fo rD PNp resence a tp rim a ry ca releve l’ No te: ind ex tes t= p red ictio nru le , which wa sd evelo p ed a ndtes ted in thesa m e s tud yp o p ula tio n(h ig h r is k o fb ia s ) No te: ‘o b eseT2D M p a tientsin the ir la te 50s ’;ra nd o m sa m p leT2 D M p a tients ,m etho d no ts ta ted No te: CNEtes ted a g a ins tm o rees ta b l ishedg o ld s ta nd a rdNCS >>sub set o f50 p a tients ;m ed ia n a ndulna r nerves fo rup p erextrem ities a ndp ero nea l a ndtib ia l nerves fo rlo werextrem ities ;senso ry a ndm o to r nerveco nd uctio nve lo cities )




>>s ig n ifica ntco rr, r = 0 ·88 (P<0·0005) Pla ce o f theind ex tes t in thecl in ica l p a thwa y:a na lysed a s as ta nd -a lo ne(tr ia g e) tes t fo rs creening o fD PN in p rim a ryca re T2p o p ula tio n

Sing leton 2008

D TA; co ho rttyp e (‘m ixed ’) Setting a ndCo untry:Mixed p rima nd sec ca re ;USA So urce o ffund ing a ndco nfl icts o finteres t:No n-co m m ercia l ;s ta tem ent o np o tentia lco nfl icts o finteres t isla cking

Inclus io n: N=215sub jects withd ia b etes o rp red ia b etes (AD Acriteria ) fro m 2NIH s tud ies :(1) Im p a iredGluco seTo lera nceNeuro p a thy(IGTN) s tud y: 69IGTN sub jectsp resenting toend o crin o rneuro l cl in ics a tun iv ho sp ita ls ,m o s tly fo reva lua tio n o fo therwiseid io p a th icp o lyneuro p a thya nd sub seq uentlyd is co vered toha ve IGT; a l l IGTNsub jects ha dcl in ica l ly evid entp erip hera lneuro p a thy a ttim e o f s tud yenro lm ent (2 ) Cuta neo usMea sures o fNeuro p a thy inD ia b etes (CMND )s tud y: 146 ra nd o msub jects withd ia b etes , with o rwitho ut ea rlyneuro p a thy, fro ma la rg eco m m unity-b a sedp rim a ry ca renetwo rk Exclus io n:a d va ncedneuro p a thy(s ym p to m s >5yea rs ); co m m o na lterna tive ca useso f neuro p a thy;fa m ily h is tneuro p a thy(ind ep o f d ia b );d isea se kno wn tob e a s so cia tedwith neuro p a thy N=215 to ta lNeuro p =86No Neuro p =129 Im p o rta nt p a tientcha ra cteris tics :Neur/No NeurAg e (m ea n)55.5/57.8Sex % fem a le50.0/54.2BMI 32.4/34.8UENS 1.39/9.24MD NS 0.83/6.62

D escrib e ind ex tes t a ndcut-o ff p o int(s ): A: Uta h Ea rly Neuro p a thySca le (UENS)num b er-2 sa fety p in a nd a128 Hz tun ing fo rk; fi rs tno rm a l sha rp sensa tio n isa s ses sed , next 2 p o intssco red fo r ea ch reg io n inwhich p a tient fa i ls to fee la ny sha rp ness , 1a d d itio na l p o int fo r ea cha d d itio na l reg io n in whichthe p in fee ls les s sha rptha n exp ected ; Vib ra tio ntes ted b y ho ld ingm a xim a lly vib ra ted tun ingfo rk to d o rsum o f g rea tto e, extinctio n o f vib ra tio nin <10s co ns id ered‘d im in ished ’ whi le‘a b sent’ = ca nno t d etect;m o to r exa m ina tio n isl im ited to g rea t to ed o rs iflexio n; o thera sp ects a s typ ica l lyp erfo rm ed in neuro lexa m ; 24 o f 42 p o ints inUENS a re d evo ted to ab rie f a na to m ica lm a p p ing o f senso ry lo s sto p in in fo o t / lo wer leg[cut-o ff no t rep o rted ] B: Mich ig a n D ia b etesNeuro p a thy Sca le (MD NS)40-p o int exa m ina tio nsca le : s treng th in fing ersp rea d , g rea t to eextens io n, a nd fo o td o rs iflexio n; d eep tend o nreflexes a t b icep s , tr icep s ,p a te l la , a nd Achi l les ;sensa tio n tes ted withvib ra tio n, 10 g MFp res sure , a nd p insensa tio n a t g rea t to e; cut-o ff MND S >=6 fo rneuro p a thy C: Neuro p a thy Im p a irm entSco re - Lo wer Lim b (NIS-LL)s treng th fo r a nkle a nd to eflexio n; re flexes a t kneea nd a nkle ; sensa tio n a td is ta l jo int o f g rea t to etes ted with to uchp res sure , p in sensa tio n,vib ra tio n, a nd jo intp o s itio n; to ta l m a x 56 (32m o to r, 8 re flex, 16senso ry); ‘no sp ecificd ia g no s tic thresho ld fo rneuro p a thy ha s b een set’[cut-o ff no t rep o rted ] Al l p a tients ha d sa m esym p to m q ues tio nna ires ,fo cused p hys ica l exa msca les , nerveco nd uctio n s tud ies (NCS),

D escrib e reference tes t a ndcut-o ff p o int(s ): Ref fo r Po lyneuro p a thy (PN) =sym p to m s o f neuro p a thyco nfirm ed b y a b no rm a lities o fa t lea s t 2 co nfirm a to rye lectro d ia g no s tic,e lectro p hys io lo g ica l , o rh is to lo g ica l tes ts (NCS, Q ST,Q SART, s kin b io p s ies ); rep o rtso f p ers is tent num b ness o rp a res thes ia s d eve lo p ingsym m etrica l ly in the feet, a ndp ro g res s io n fro m d is ta l top ro xim a l invo lvem ent werereq uired h is to rica l e lem ents Exa m ina tio n s ig ns weresp ecifica l ly exclud ed fro m theneuro p a thy thresho ldd efin itio n b eca use o f co ncernfo r a se lf-re ferentia l b ia s inco m p a ring exa m ina tio n s ca les NCS:le ft sura l senso ry a nd p ero nea lm o to r resp o nses ; a b no rm a l i fo ne o r m o re o f: lo w-a m p litud esura l senso ry nerve a ctio np o tentia l , lo w-a m p litud ep ero nea l co m p o und m o to ra ctio n p o tentia l , o r s lo wedp ero nea l co nd uctio n ve lo cityfro m d is ta l to the fib u la r hea dto a nkle . Q ST fo r vib ra tio n a nd co ldd etectio n thresho ld s :a t fo o t us ing CASE IV m a chine Q SART:swea t p ro d uctio n in resp o nseto io nto p ho reseda cetylcho l ine; Q Swea t m a chine 3-m m p unch skin b io p s ies :fro m a nkle a nd p ro xim a l th ig h;s ta ined a nd exa m inedm icro sco p ica l ly to ca lcu la teIENFD To ta l N=215Neuro p =86 Preva lence (% )86/215 (40% )

End p oint o ffo l lo w-up :Cro ss -sectio na l Fo rho wm a nyp a rticip a ntswerenoco m p leteo utcom ed a taa va i la ble?No ne?

O utco m em ea suresa ndeffects ize(includ e95% CIa nd p -va lue i fa va i la b le ): To ta lN=215to ta lPN=86NoPN=129 A: UENSB: MD NSC: NIS-LL D etectingPNSens itivity/Sp ecificity (in % )A: 92 /no trep o rtedB: 67 /no trep o rtedC: 81 /no trep o rted[Sp ec o fA/B/Crep o rtedto b es im ila r][cut-o ffva lues fo rUENSa nd NIS-LL no trep o rted ] PPV / NPV(% )no trep o rted AUC(RO C)A: 0 .88[0 .81;0 .94]B: 0 .77[0 .72;0 .86]C: 0 .82[0 .74;0 .87] ‘RO Ccurvesd em o ns tra teg rea tersens itivity

Autho rsco nclud e tha tUENS ha d asup erio r p ro fi leto rece ivero p era tingcha ra cteris tica na lys is a cro s sa ra ng e o fsco res , with asens itivity (92% )h ig her tha nMD NS (67% ) o rNIS-LL (81% ),witho utsa crificingsp ecificity. UENSm o re clo se lyco rre la ted withcha ng e ina nci l la ry a ndsm a ll-fib erneuro p a thym ea sures o ver 1yea r fo l lo w-uptha n d id MD NSo r NIS-LL 'UENS is asens itive a ndrep ro d ucib lecl in ica l m ea sureo f senso ry a ndsm a ll-fib er nervein jury a nd m a yb e usefu l intr ia ls o f ea rlyneuro p a thy' No te: cut-o ffva lues no trep o rted (o n lyRO C sho wn a ndAUC d a tap ro vid ed );sens itivities a rem entio ned(p ercenta g e w/oCI) b utsp ecificities o n lyrep o rted to b es im ila r b etweenA/B/C;d ifferencesb etween tes tsa re no ts ta tis tica l lys ig n ifica nt No te:Co m p a red witho ther s ca les , theUENSem p ha s izesseverity a ndsp a tia ld is tr ib utio n o fp in (sha rp )sensa tio n lo s sin the fo o t a ndleg a nd fo cusesles s o n m o to rwea kness ;




NIS-LL 0 .91/7.23Pa in (VAS; m m )6.3/24.2

skin b io p sy fo rintra ep id erm a lnerve fib er d ens ity (IENFD )d eterm ina tio n,q ua ntita tivesud o m o to r a xo n reflextes ting (Q SART), a ndq ua ntita tive senso rytes ting (Q ST)

a ndsp ecificityfo r theUENSthro ug hout itss co re.Thesed ifferences d o no trea chs ta tis tica ls ig n ifica nce’ in terra terre l ia b i l i tyo f UENSp erfo rm ed o nseq uentia l d a ysb y 2sep a ra teb l ind edp hys icia nexa m iners fo r 20sub jectswithp erip hera lneuro p a thy>>interra terre l ia b i l i tyo f 94%

‘UENS is ap hys ica lexa m ina tio nsca le sp ecific toea rly senso ryp red o m ina ntp o lyneuro p a thy’[sm a ll fib er] No te: UENSta kes a b o ut 3m in No te: UENS isd es ig ned to b esens itive to thecha ng es ina na to m icd is tr ib utio nco m m o n tosenso ry lo s sea rly inneuro p a thyp ro g res s io n>>‘the UENSwo uld no t b ea p p ro p ria te tothe eva lua tio n o fneuro p a th ieswith p ro m inentwea kness (a cuteinfla m m a to ryd em yelina tingp o lyra d icu lo neuro p a thy) o r intho se with m o resevere d isea se(a d va ncedd ia b eticneuro p a thy)’ Pla ce o f theind ex tes t in thecl in ica l p a thwa y:a na lysed a s as ta nd -a lo ne(tr ia g e) tes t fo rs creening o f‘ea rly senso ryp red o m ina nt[sm a ll fib er]neuro p a thy inm ixedp rim a ry/seco nda ry ca rep o p ula tio n o fsub jects withd ia b etes o rp red ia b etes

Jura d o2007

D TA; co ho rttyp e Setting a ndCo untry:p rim ca re ;Sp a in So urce o ffund ing a ndco nfl icts o finteres t:No n-co m m ercia l ;s ta tem ent o np o tentia lco nfl icts o finteres t isla cking

Inclus io n: T2D M(WHO criter ia ) Ra nd o m sa m p lefro m T2D M p rimca re p o p ula tio n Exclus io n:neuro p a th ies o fo ther etio lo g y,h ig h a lco ho ling es tio n (>60g /d [wo m en] a nd>80 g /d [m en]),p revio us fo o tu lcers ,a nd refusa l tog ive co nsent ra nd o m sa m p le,N=400;N=305 m eetingcriter ia Im p o rta nt p a tientcha ra cteris tics :

D escrib e ind ex tes t a ndcut-o ff p o int(s ): A: Vib ra tio n Percep tio nThresho ld s (VPT)2 m etho d s :(A1) Neuro thes io m eter(HO RWELL); >18 V (99thp ercenti le in co ntro lg ro up ) co ns id ereda b no rm a l (=D PN);(A2) Q ua ntita tive tun ingfo rk (Ryd el-Se iffer AB-125c64/c128) a cco rd ing toLin ig er (1990); <5 m g Hz(5th p ercenti le in co ntro lg ro up ) co ns id ereda b no rm a l B: Ta cti le sens itivity (SW-MF)SW-MF 5.07/10 g (Sens ifi l ),us ing(B1) O lm o s techniq ue; o r(B2) MD NS criter ia

D escrib e reference tes t a ndcut-o ff p o int(s ): Ref fo r D ia b etic Po lyneuro p a thy(D PN) = Cl in ica l neuro lo g icexa m ina tio n b a sed o n 3ca teg o ries o f Sa n Anto nioCo nsensus fo r D PN d ia g no s is :(1) Neuro p a th ic s ym p to m sa sses sed b y m o d ifiedNeuro p a thy Sym p to m Sco re; (2 )Phys ica l exa m ina tio n (m uscles treng th, re flexes ) a cco rd ing toMich ig a n D ia b etic Neuro p a thySco re (MD NS), Sup erficia l p a insensa tio n (Neuro tip s ),Tem p era ture p ercep tio n us ingco ld tun ing fo rk; (3 )Sem iq ua ntita tive a ndq ua ntita tive senso ry tes ts : VPTsus ing Neuro thes io m eter(HO RWELL), Q ua ntita tive tun ingfo rk (Ryd el-Se iffer AB-125c64/c128), a nd Ta cti le sens itivitySW-MF (O lm o s techniq ue a ndMD NS criter ia )

End p oint o ffo l lo w-up :Cro ss -sectio na l Fo rho wm a nyp a rticip a ntswerenoco m p leteo utcom ed a taa va i la ble?No ne?[21p a tients in the

O utco m em ea suresa ndeffects ize(includ e95% CIa nd p -va lue i fa va i la b le ): To ta lN=305to ta lPN=71NoPN=234 A1: VPT-neuro thes io m eterNTSA2: VPT-q ua nttun ing

Autho rsco nclud e tha tVPTs(neuro thes io m eter a ndq ua ntita tivetun ing fo rk) a ndSW-MF (O lm o sa nd MD NScriteria )p resented h ig hsp ecificity a ndlo w sens itivityfo r D PNd ia g no s is inp rim a ry ca resetting s .Ho wever, h ig hsens itivity, ra thertha n h ig hsp ecificity,sho uld b e theo b jective . ‘As a s ses sm entso f la rg e fib er




No d eta i lsp ro vid edAg e ‘b etween 30-69 yrs ’ re ference sa m p leo f 290 sub jectsw/o d ia b etes o rneuro p a thya s a co ntro lg ro up [o n ly tod eterm ine cut-o ffsfo r ind ex tes ts ?]

‘s tud y wa s p erfo rm ed b y12 g enera l p ra ctitio nersa nd 16 nurses . Cl in ica lp a ra m eters , s ym p to m s ,a nd s ig ns were eva lua tedb y two o b servers ’ [..]

To ta l N=305D PN=71 Preva lence (% )71/305 (23.2% )

ra nd omsa m p le o f400T2D Mp a tients were‘lo s t tofo l lo wup ’]

fo rk Q TFB1: SW-MFO lm o stechniq ueB2: SW-MFMD NScriteria D etectingD PNSens itivity/Sp ecificity (in % )A1:43.7/94.7A2:52.1/94.5B1:28.2/95.8B2:42.3/97.9[cut-o ffva lues fo rUENSa nd NIS-LL no trep o rted ] PPV / NPV(% )A1:72.1/84.4A2:74.0/86.7B1:66.7/81.6B2:85.7/84.2 LR+ / LR-A1:8 .3/0 .59A2:9.4/0 .50B1:6 .6/0 .75B2:19.9/0 .59 AUC(RO C)No trep o rted Rep ro d ucib i l i ty(CCI)Inter/intra-o b serverA1:0 .944/0.975A2:0.893/0.950B1:co ns ta nt/co ns ta ntB2:0 .911/0.972[m etho d sa re no td escrib ed ]

functio n, thetun ing fo rk,neuro thes io m eter, a nd MF a reuna b le tom ea sure sm a llfib erd ys functio n,m usclewea kness , o rs ym p to m s tha to ur g o lds ta nd a rda sses ses ; aco ns id era b lenum b ero f p a tients whoha d D PN wereno t d ia g no sedwith the iso la teduse o f thesetechniq ues ’ No te: p a tientcha ra cteris ticsa re no td escrib ed (b utrep o rted to b erep resenta tiveo f the lo ca lT2D M p rim ca rep o p ula tio n);m etho d s o n lyb rie flyd escrib ed (e .g .no t clea r ho wrep ro d ucib i l i tywa s exa ctlyd eterm ined , nod eta i ls o nb l ind ing , no tclea r whoa p p lied theg o ld s ta nd a rd ) Pla ce o f theind ex tes t in thecl in ica l p a thwa y:a na lysed a s as ta nd -a lo ne(tr ia g e) tes t fo rs creening o fD PN in p rim a ryca re p o p ula tio no f sub jects withT2D M

Kä s tenb auer 2004

D TA; co ho rttyp e

Inclus io n:co nsecutived ia b etic p a tientsvis iting d ia b etes

D escrib e ind ex tes t a ndcut-o ff p o int(s ): (A) VPT b y tun ing fo rk

D escrib e reference tes t a ndcut-o ff p o int(s ): 2 re ference tes ts

End p oint o ffo l lo w-up :

O utco m em ea suresa ndeffect

Autho rsco nclud e tha t atun ing fo rkre l ia b ly




Setting a ndCo untry:sec ca re ;Aus tr ia So urce o ffund ing a ndco nfl icts o finteres t:Gra nt o fAus tr ia nNa tio na lBa nk;s ta tem ent o np o tentia lco nfl icts o finteres t isla cking

centre Ap ri l 1999-Ma rch 2000 fo ra nnua l d ia b etescheck N= 2022 Exclus io n:No ne? Im p o rta nt p a tientcha ra cteris tics :No rm /a b no rmVPT (RS tun ingfo rk) Num b er p a tients1917/105Gend er % F45.0/32.4Ag e56.7/64.7BMI 27.0/27.4D M Typ e 135.2/22.9D ia b d ur14.7/20.0Hb A1c %8.1/8.4 To d efine no rm a lva lues fo r tun ingfo rk, 175 no n-d ia b etic sub jectsinves tig a ted

a t p u lp o f b o th b ig to es insup ine p o s itio n, us ing128-Hz Ryd el-Se iffer tun ingfo rk; i f p a tient co uld nolo ng er fee l thevib ra tio n, vib ra tio n wa sd eterm ined o n the 9-p o intg ra d ing sca le (0/8–8/8) o ftun ing fo rk; 5th p ercenti leo f VPT in no n-d ia b eticco ntro l sub jects used a scut-o ff (4.0/8 fo r <61 yrs ,a nd 2 .5/8 fo r >61 yrs )

(1) Perip hera l nerve d ys functio n(D PN) = ‘a b no rm a l b ed s id etes ts ’ = a b no rm a l Ach i l lestend o n reflexes + a b no rm a lm o no fi la m ent (2 ) Sym p to m a tic neuro p a thy =p erip hera l nerve d ys functio n(see a b o ve) + >=3 neuro p a th icsym p to m s To ta l N=2022D PN= 128Sym p to m . D PN= 104 Preva lence (% )128/2022 (6 .3% ) Sym p to m s o f d ia b eticneuro p a thyq ues tio nna ire Fe ld m a n (1994):>= 3 s ym p to m s = p a tients ha sneuro p a th ic s ym p to m s Senso rim o to r nerve functio n; 4b ed s id e tes ts :(1) SW-MF5.07 (10 g ) m o no fi la m ent(Gil l is ) a p p l ied to n ine no n-ca l lused s ites o f b o th feet; Ifsub ject co u ld no t fee l p res surea t >2 s ites p er fo o t, tes tco ns id ered a b no rm a l(2 ) Ach i l les tend o n reflexesinves tig a ted with s ta nd a rdreflex ha m m er; a b no rm a l whenno reflex seen in o ne o r b o thextrem ities(3 ) VPT b y tun ing fo rk (seeind ex tes t; no t p a rt o f re ference..)(4) VPT neuro thes io m eter (no tp a rt o f re ference)e lectro n ic neuro thes io -m eter(Ho rwell ); vib ra tio n g ra d ua l lyincrea sed unti l p a tientrep o rted p ercep tio n

Cro ss -sectio na l Fo rho wm a nyp a rticip a ntswerenoco m p leteo utcom ed a taa va i la ble?No ne?

s ize(includ e95% CIa nd p -va lue i fa va i la b le ): To ta lN=2022to ta lD PN=128[104sym p to ma tic]NoD PN=1894 A: VPT RSTuningfo rk 2referencetes ts(1) D PN(2)s ym p to ma tic D PN (1)D etectingD PNSens itivity/Sp ecificity (in % )96/45%PPV / NPV(% )97% /no trep o rted (2 )D etectingsym p to ma tic D PNSens itivity/Sp ecificity (in % )97/42%PPV / NPV(% )97% /no trep o rted Rep ro d ucib i l i tyco efficient o fva ria nce(CV)intero b serverneuro thes io m eter13.2%tuningfo rk4.2%[b etweena nexp erienced a ndinexp eriencedinves tig a to r?] in tra -o b serverinexp eriencedinves tig a t

d etectedp erip hera lneuro p a thy inco m p a riso n withtheneuro thes io m eter: a tun ing fo rkis a usefu ls creening tes tfo r d ia b eticneuro p a thy [b utno te tha t tes ta ccura cy o fneuro thes io m eter wa s no trep o rted ] ‘use o f ag ra d ua tedtuning fo rk issup erio r tos ta nd a rd tun ingfo rks a ndco m p a ra b le toaneuro thes io m eter’ No te: very lo wp reva lence o fD PN (b a sed o na b no rm a lb ed s id e tes ts );p a p er rep o rtsh ig h PPV b utth is is no tsup p o rted b yca lcu la tio ns (seeb elo w) Pla ce o f theind ex tes t in thecl in ica l p a thwa y:a na lysed a s as ta nd -a lo ne(tr ia g e) tes t fo rs creening o fD PN in d ia b eticp o p ula tio nd uring a nnua ld ia b etes checkin d ia b etescl in ic (secund a ryca re ) No te: extraca lcu la tio nsb a sed o nes tim a ted 2X2ta b le fo rd etecting D PN Tes t/Co nd itio n+/- 1042 +/+ 123-/- 852 -/+ 5 Sens0.96[0 .91;0 .99]Sp ec0.45[0 .43;0 .47]PPV0.11[0 .088;0 .125]NPV0.99[0 .986;0 .998]LR+1.75[1.66;1.84]LR-0.09[0 .04;0 .21] >>ca lcu la tedsens a nd sp eca re ina g reem ent withrep o rted sensa nd sp ec, b ut




o rneuro thes io m eter18.2%tuningfo rk3.2%exp eriencedinves tig a to rneuro thes io m eter11.2%tuningfo rk2.6%[m etho d sa rep o o rlyd escrib ed ] Asso cia tio nsb etweentes tsCa teg o rizedNo rm a l/Ab no rmVPTb a sed o nRS tun ingfo rk (=1917/105p a tients )Ab sentAch tendreflex24.8/68.6%Ab no rm al SW-MF7.2/66.7%Neuro p a th icsym p to ms (>=3)31.9/86.7%Ab no rm al b ed s id etes ts %4.2/44.8Sym p to ma ticneuro p a thy %3.0/41.9VPTneuro thes io m eterVo lt12.5/32.0V

PPV is o n ly 11%(rep o rted to b e97% )

Viswa na tha n 2002

D TA; co ho rttyp e Setting a ndCo untry:sec ca re(referra lcentre fo rd ia b etes );Ind ia So urce o ffund ing a ndco nfl icts o finteres t:No t rep o rted

Inclus io n:co nsecutivep a tients a t fo o td ep a rtm ent fo rro utine s creeningfo r neuro p a thy Exclus io n:No ne? N=910 Im p o rta nt p a tientcha ra cteris tics :M/F 628/282m ea n a g e 53.7m ea n d ur d ia b9.7 yrs

D escrib e ind ex tes t a ndcut-o ff p o int(s ): (A) Tem p p ercep tio nTip -therm2 fla t surfa ces p la ced o ntip o f p a tient’s g rea t to ea t irreg ula r interva ls a ndp a tient a sked whether itfee ls co ld o r no t so co ld ;a ir co nd itio ned ro o m witha tem p era ture ra ng e o f20–23° C; 'o n ly i f co rrecta nswers a re g iven it isp resum ed tha t p a tient’stem p era ture p ercep tio n isfunctio n ing sa tis fa cto ri ly' >=1 inco rrect a nswerco ns id ered a b no rm a l?

D escrib e reference tes t a ndcut-o ff p o int(s ): 2 re ference tes ts(1) Vib ra tio n p ercep tio nthresho ld (VPT) - Bio thes io m etry3 rea d ing s fro m ea ch fo o t o nfirs t m eta ta rsa l ; VPT>25 Vco ns id ered s ig n ifica ntneuro p a thy(2 ) SW-MF (10 g )a new m o no fi la m ent (Gi l ls WLo ng ) used o nly fo r th is s tud y;a p p lied to >= 5 s ites o n fo o t;no t d etected b y p a tient o n >= 3o ut o f 5 tim es co ns id ereda b no rm a l To ta l N=910D PN-Ref-1: = 298

End p oint o ffo l lo w-up :Cro ss -sectio na l Fo rho wm a nyp a rticip a ntswerenoco m p leteo utcom e

O utco m em ea suresa ndeffects ize(includ e95% CIa nd p -va lue i fa va i la b le ): To ta lN=2022to ta lD PN=128[104sym p to ma tic]

Autho rsco nclud e tha tTip -therma p p ea rs to b ea n inexp ens ive ,h ig h ly sens itive ,a nd sp ecificd evice fo rd etectio n o fd ia b eticneuro p a thywhen co m p a redwithb io thes io m etrya nd am o no fi la m ent No te: ‘g o lds ta nd a rd ’ isq ues tio na b le




[no t s ta ted exp l icitly in thetext]

D PN-Ref-2 : = 241 Preva lence (% )298/910 (32.7% )241/910 (26.5% )

d a taa va i la ble?No ne?

NoD PN=1894 A: Tip -therm(tem pp ercep tio n) 2referencetes ts(1)b io thes iom eter(VPT)(2 ) SW-MF(p res surep erc) (1)D etectingD PN (Ref-1)Sens itivity/Sp ecificity (in % )Sens290/298(97.3% )Sp ec612/612(100% ) [a d d itio na lca lcu la tions b a sedo n 2x2ta b le ]Tes t/Co nd itio n+/- 0 +/+290-/- 612 -/+8 Sens0.97[0 .95;0 .99]Sp ec1.0 [0 .99;1.0 ]PPV1.0 [0 .98;1.0 ]NPV0.99[0 .97;0 .99]LR+infin ityLR-0.03[0 .01;0 .05] (2 )D etectingD PN (Ref-2 )Sens itivity/Sp ecificity (in % )Sens237/241(98.3% )Sp ec616/669(92.1% )

No te: re la tive lyo ld s tud y (2002)p erfo rm ed inInd ia (settingm a y b e les sre leva nt tos itua tio n in NL:ind irectness ) Pla ce o f theind ex tes t in thecl in ica l p a thwa y:a na lysed a s as ta nd -a lo ne(tr ia g e) tes t fo rs creening o fD PN in p a tientswith d ia b etesreferred toreferra l centrefo r d ia b etes(secund a ry ca re )

Perkins2001

D TA; co ho rttyp e (‘m ixed ’)

Inclus io n: 'm ixed 'co ho rt 4 so urces :unse lectedp a tients a t

D escrib e ind ex tes t a ndcut-o ff p o int(s ): (A) Mo no fi la m ent (SWMF)

D escrib e reference tes t a ndcut-o ff p o int(s ): Nerve Co nd uct Stud y (NCS)

End p oint o ffo l lo w-up :

O utco m em ea suresa ndeffect

Autho rsco nclud e tha ta nnua ls creening fo r




Setting a ndCo untry:sec ca re ;Ca na d a So urce o ffund ing a ndco nfl icts o finteres t:s ta tem ent o nso urce o ffund ing , a ndp o tentia lco nfl icts o finteres t isla cking

d ia b etes cl in icwith unkno wnneuro p a thy s ta tus ,p a tients re ferredto D ia b eticNeuro p a thyResea rch Cl in icfo r susp ectedneuro p a thy,p eo p le withd ia b etes a ndunkno wnneuro p a thy s ta tusrecru ited thro ug ha d vertisem ents ,a nd ‘re ferencesub jects ’ June 1998-Aug1999 Exclus io n:neuro p a thyo f o theretio lo g ies Cl in ica ls tra ti fica tio nto ensure b ro a dsp ectrumneuro p a thyseverity; b a sed o n6 sym p to msco res , 8 re flexsco res a nd 5p hys ica l exa msco res (p inp rick,tem p era ture , l ig htto uch, vib ra tio n,p o s itio n sense(m a x sco re 19):<=5 = no neuro p6–8 = m ild9–11 = m o d era te>=12 = severe >>5 s tra ta (S1-5 )S1 (re f sub jects )S2 (no neuro p ) S3(m ild )S4 (m o d era te )S5 (severe) N to ta l = 478Stra ta a s % to ta lS1 11%S2 17%S3 20%S4 23%S5 30% Im p o rta nt p a tientcha ra cteris tics :S1/S2/S3/S4/S5Sex (% m a le )46/68/65/75/65Ag e (yrs )37/51/56/57/57T1 d ia b etes0/19/13/13/20D ia b d ur (yrs )0/9/11/13/15Hb A1c (% )5.5/8 .3/8 .1/8 .0/8 .7Neuro p d ur (yrs )0/0/2 .9/4.2/5 .1Fo o tu lc h is t (% )0/0/9/27/64

5.07/10-g a p p lied to no n-ca l lused s ite d o rsum firs tto e p ro xim a l to na i l b ed ;rep ea ted 4-tim es o n b o thfeet; resu lt d efined a snum b er o f tim es no tp erce ived ; m a x s co re = 8 (B) Vib r tes t (o n-o ff)128-Hz tun ing fo rk a p p liedto b o ny p ro m inenceb ila tera l ly a t d o rsum o ffirs t to e p ro xim a l to na i lb ed ; p a tient a sked torep o rt p ercep tio n o f s ta rta nd ces sa tio n o f vib ra tio n;co nd ucted twice o n ea chto e; resu lt d efined a snum b er o f tim esno t fe lt; m a x s co re = 8 (C) Vib r tes t (tim edm etho d )128-Hz tun ing fo rk a sa b o ve; p a tient a sked torep o rt tim e a t whichvib ra tio n d im in ishedb eyo nd p ercep tio n;co m p a red to exa m iner’sp ercep tio n o n o wn thum b (D ) Sup erficia l p a in(Neuro tip )Neuro tip a p p lied 4-tim es(a s fo r SWME); resu ltd efined a s to ta l num b erno t p erce ived ; m a x s co re= 8 Cut-o ff va lues :Tes ts A,B,D : >= 5 o ut o f 8a ttem p ts insensa ted efined a s a b no rm a l tes t Tes ts A,B,D : <=15 o ut o f 8a ttem p ts insensa ted efined a s no rm a l tes t Tes t C: a b no rm a l d efineda s p ers is tence o f vib ra tio nis >20 s p er to e; a ndno rm a l is <= 10 s p er to e [No te: d ifferent cut-o ffva lues used fo r a b no rm a lversus no rm a l tes t resu lt!]

la tencies , d is ta nces ,a m p litud es ; m o to r a nd senso rynerves (s co re 0 no rm a l, a nd 1a b no rm a l; ta king m ea nreference va lues ± 2 SD a sno rm a l ra ng e); m a x NCS sco re(a l l p a ra m eters a b no rm a l) 28p o ints (16 m o to r a nd 12senso ry); a b no rm a l d efined a s>= 3 a b no rm a l p a ra m eters To ta l N=478D PN= 372 Preva lence (% )O vera l l 372/478 (78% )S1-5: 8/62/83/93/98 %

Cro s s -sectio na l Fo rho wm a nyp a rticip a ntswerenoco m p leteo utcom ed a taa va i la ble?No ne?

s ize(includ e95% CIa nd p -va lue i fa va i la b le ): To ta lN=478D PN=372 (A) SWME(m o no fi lam ent)(B)Vib ra tio n(o n-o ff)(C)Vib ra tio n(tim ed )(D ) Pa in(Neuro tip) D TAcha ra cteris ticsSeeind extes ts fo rd eta i lso n cut-o ffva lues ;no te tha td ifferentcut-o ffva lueswereused fo r‘a b no rma l’ a nd‘no rm a l’resu lts Intero b serverva ria b i l i tya s ses sedb ytr ip l ica teind ep end entb l ind edtes ting ina sub seto f >= 10sub jectsa s ses sedb y 3d ifferentexa m iners D etectingD PN AUC(A) 0 .72(B) 0 .73(C) 0 .70(D ) 0 .70 Sp ecificity a nd LR+‘a b no rm al tes t’(seeind extes ts )(A) 96% /10.2(B) 99% /26.6

d ia b eticneuro p a thysho uld b eco nd uctedus ing sup erficia lp a in sensa tio ntes ting , SWME,o r vib ra tio ntes ting b y theo n-o ff m etho d No te: p a p ercla im s s tud yp o p ula tio n tob e a n incep tio nco ho rt, b utp a tients a rerecru ited fro m 4d ifferentso urces a nd no ta co m m o n tim e/ s ta g e in thed isea se; s tud yp o p ula tio n is am ixture o f‘re ferencesub jects ’ witho utd ia b etes , withp a tients withd ia b etes ha vingno , m ild ,m o d era te o rsevereneuro p a thy; no trep resenta tiveo f a ny p rim a ryo f secund a ryca re p a tientp o p ula tio n;p reva lence o fD PN (b a sed o nNCS) is very h ig h(78% ) No te: d ifferentcut-o ffs wereused fo r therep o rted va lueso f sp ecificityversus sens itivity,a nd fo r LR+versus LR-; thela cking d a ta ca nb e ca lcu la tedus ing :LR+ = sens / (1 –sp ec)Sens=LR+ X (1-sp ec)a ndLR- = (1 - sens ) /sp ecSp ec=(1-sens )/LR- (seeevid ence ta b le ) No te: cl in ica ls tra ta d o no tm a tch D PNd ia g no s isb a sed o n NCS(g o ld s ta nd a rd ),e .g . s tra tum -2(‘noneuro p a thy’) ha s62% D PN b a sedo n NCS Pla ce o f theind ex tes t in thecl in ica l p a thwa y:a na lysed a s as ta nd -a lo ne(tr ia g e) tes t fo rs creening o fD PN in d ia b etic




(C) 98% /18.5(D ) 97% /9 .2[Sens itivityes tim a ted [seeNo te]:(A) 41%(B) 27%(C) 37%(D ) 28% Sp ecificity a nd LR+‘no rm a ltes t’ (seeind extes ts )(A) 77% /0 .34(B) 53% /0 .51(C) 80% /0 .33(D ) 59% /0 .50[Sens itivityes tim a ted [seeNo te]:(A) 68%(B) 92%(C) 61%(D ) 82% Intero b serverva ria b i l i tyP va luesfo rKruska l-Wa ll istes t(A) 0 .7391(B) 0 .6814(C)0 .9925(D )0 .9928

p o p ula tio nd uring a nnua ld ia b etes checkin d ia b etescl in ic (secund a ryca re ); b ut no teno n-rep resenta tives tud yp o p ula tio n withvery h ig hp reva lence o fD PN

Exclusietabel

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel (deelvraag-1)




Auteur en ja a rta l Red enen va n exclus ie

Sm ith 2012 Verkeerd e PICO ; b etreft Q o L ins trum enten

No kleb y 2005 Na rra tive review

Ka szn icki 2014 Na rra tive review

Bo uha ss ira 2013 Verkeerd e PICO ; g een tes ta ccura tes se; b eschri jvend e s tud ie

Sp a l lo ne 2012a Ma a kt d eel u it va n Ma th ieso n 2015

Sp a l lo ne 2012b Na rra tive review

Ga yle 2012 Verkeerd e PICO ; b etreft tes t vo o r p erifere neuro p a th ie

Ad elm a nesh 2012 Verkeerd e PICO ; g een tes ta ccura tes se

Na ka ta n i 2011 Verkeerd e PICO ; g een m eetins trum ent

Ko ro schetz 2011 Verkeerd e PICO ; g een tes ta ccura tes se

Ja m b a rt 2011 Verkeerd e PICO ; g een tes ta ccura tes se

Petriko n is 2010 Verkeerd e PICO ; g een tes ta ccura tes se

Va n Acker 2009 Verkeerd e PICO ; g een tes ta ccura tes se

Ba ro n 2009 Verkeerd e PICO ; g een tes ta ccura tes se

Wu 2007 Verkeerd e PICO ; g een tes ta ccura tes se

Zelm a n 2005a Verkeerd e PICO ; g een tes ta ccura tes se

Zelm a n 2005b Verkeerd e PICO ; g een tes ta ccura tes se

Ba s tyr 2005 Verkeerd e PICO ; a s ses sm ent to o l; g een tes ta ccura tes se

Mo ld 2004 Verkeerd e PICO ; g een tes ta ccura tes se

Ka s tenb a uer 2004 Verkeerd e PICO ; g een tes ta ccura tes se

Va lk 1994 Verkeerd e PICO ; g een tes ta ccura tes se

Ha rris 1993 Verkeerd e PICO ; g een tes ta ccura tes se

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikel (deelvraag-2)

Auteur en ja a rta l Red enen va n exclus ie

Sa cco 2015 Verkeerd e PICO ; g een tes ta ccura tes se

Na ja fi 2014 Verkeerd e PICO ; g een a d eq ua te referenties ta nd a a rd

Eryi lm a z 2014 Verkeerd e PICO ; g een tes ta ccura tes se

Ca lvet 2013 Verkeerd e PICO ; g een tes ta ccura tes se

Zieg ler 2012 Ma a kt d eel u it va n d e g ese lecteerd e SR va n Tsa p a s (2014)

Yo sh io ka 2012 Verkeerd e PICO ; g een tes ta ccura tes se

Sp a l lo ne 2012 Verkeerd e PICO ; b etreft D N4 screening to o l vo o r neuro p a th is che p i jn

Zieg ler 2011 Ma a kt d eel u it va n d e g ese lecteerd e SR va n Tsa p a s (2014)

Pa p a na s 2011a SR va n m ind ere kwa l ite it (g een zo eks tra teg ie , g een RO B b eo o rd el ing )

Pa p a na s 2011b Ma a kt d eel u it va n d e g ese lecteerd e SR va n Tsa p a s (2014)

Petr iko n is 2010 Verkeerd e PICO ; g een tes ta ccura tes se

Va n Acker 2009 Verkeerd e PICO ; g een tes ta ccura tes se

Sp a l lo ne 2009 Ma a kt d eel u it va n d e g ese lecteerd e SR va n Tsa p a s (2014)

Asa d 2009 Verkeerd e PICO ; g een tes ta ccura tes se

Ha uss le iter 2008 Verkeerd e PICO

Lia tis 2007 Va lt o nd er d e SR va n Tsa p a s (2014)

Kles 2006 Na rra tive review (g een o rig ineel o nd erzo ek o f s ys tem a tis che review)

Zieg ler 2005 Verkeerd e PICO ; g een tes ta ccura tes se

Meijer 2005 Verkeerd e PICO

Perkins 2003 Na rra tive review (g een o rig ineel o nd erzo ek o f s ys tem a tis che review)

Meijer 2003 Verkeerd e PICO

Meijer 2002 Verkeerd e PICO ; b etreft va l id a tie D NE

Meijer 2000 Stud ie va n vo o r 2001

Fra nse 2000 Stud ie va n vo o r 2001

Va lk 1997 Stud ie va n vo o r 2001

Genti le 1995 Stud ie va n vo o r 2001

Feld m a n 1994 Stud ie va n vo o r 2001

Va lk 1992 Stud ie va n vo o r 2001

Overwegingen




De werkgroep heef t de toegevoegde waarde van het gebruik van gestructureerde vragenlijsten als

hulpmiddel geëvalueerd bij het screenen op pijnlijke diabetische neuropathie bij volwassen personen

met diabetes.

Geconstateerd kan worden dat de meeste gestructureerde vragenlijsten (waarbij soms ook gericht

lichamelijk onderzoek onderdeel van het screeningsinstrument is) slecht onderzocht en gevalideerd zijn,

zeker in de Nederlandse situatie. De enige goed onderzochte vragenlijst die ook in de Nederlandse

vertaling geëvalueerd is met voldoende sensit iviteit (74%) en specif iciteit (79%) voor de aan- of

afwezigheid van neuropathische pijn is de DN4. De Nederlandse versie is niet specif iek onderzocht bij

mensen met diabetes. De Italiaanse versie toont bij diabetespatiënten een sensit iviteit van 80 en een

specif iciteit van 92%. Nadeel is dat de reproduceerbaarheid in de diabetes populatie niet is

onderzocht. De DN4 is in de originele taal (Frans) echter wel goed onderzocht bij patiënten met

neuropathische pijn op reproduceerbaarheid, en betrouwbaar gebleken (Bouhassira, 2005). De DN4

bestaat uit een aantal gestandaardiseerde vragen, aangevuld met enkele delen van het lichamelijk

onderzoek.

Vanuit het perspectief van de patiënt en van de professional lijkt de DN4 ook een aantrekkelijke keuze:

het betref t een beperkt aantal redelijk eenduidige vragen die snel beantwoord kunnen worden. Er is

een eenvoudig score-systeem waardoor snel een eindoordeel volgt. De test kan bij de jaarlijkse

screening worden uitgevoerd, en worden vergeleken met de uitkomst van eerdere testen. De DN4 kan

worden uitgevoerd door diabetesverpleegkundigen, praktijkondersteuners en medisch pedicures.

Hiermee lijkt de DN4 ondanks de eerder aangegeven beperkingen de test van keuze bij de jaarlijkse

algemene screening als bij patiënten die tussentijds onder de aandacht komen. Het uiteindelijke advies

om de DN4 te gebruiken komt daarmee overeen met de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2

(derde herziening; NHG, 2013) en de NHG-Standaard Pijn (NHG, 2015). In de richtlijn polyneuropathie van

2005 van de NVN (NVN, 2005) wordt het gebruik van de DN4 niet genoemd, maar de meeste literatuur

hierover is van recentere datum. De werkgroep is van mening dat bij pijn en een negatieve DN4 aan een

andere oorzaak moet worden gedacht voor de pijn, bijvoorbeeld vasculair, arthrogeen of

medicamenteus.

DN4-vragenlijst (Douleur Neuropathique)

De DN4-vragenlijst (Douleur Neuropathique) bestaat uit vier vragen en tien items die met Ja of Nee

beantwoord worden. Bij vier of meer positieve antwoorden is (een bijdrage van) neuropathische pijn

waarschijnlijk.

Tabel 1 DN4-screeningsvragenlijst




DN4

Heef t de pijn één of meerdere van de volgende kenmerken:

Branderig � Ja � Nee

Pijnlijk koude gevoel � Ja � Nee

Elektrische schokken � Ja � Nee

Gaat de pijn gepaard met één of meerdere van de volgende symptomen in hetzelfde gebied?

T intelingen � Ja � Nee

Prikkelingen � Ja � Nee

Doofheid � Ja � Nee

Jeuk � Ja � Nee

Is er in het pijngebied t.o.v. een normaal aanvoelend gebied een verminderd gevoel bij:

Aanraking � Ja � Nee

Prikken (cocktailprikker) � Ja � Nee

Wordt de pijn verergerd door:

Wrijven � Ja � Nee

Indien een vraag met ‘ja’ wordt beantwoord, wordt 1 punt toegekend. Bij score ≥ 4 punten is

neuropathische pijn waarschijnlijk.

Er zijn geen diagnostische accuratessestudies beschikbaar van screeningsinstrumenten voor diabetische

polyneuropathie (aanvullende anamnese, lichamelijk onderzoek, eenvoudige bedside testen) waarin een

betrouwbare referentietest werd gebruikt bij mensen met diabetes mellitus die positief screenen voor

neuropathische pijn. Wel zijn er verschillende gestandaardiseerde anamnese-vragen, al dan niet in

combinatie met lichamelijk onderzoek, en bedside testen die de diagnose polyneuropathie of dunne

vezel neuropathie kunnen ondersteunen. Helaas is van deze onderzoeken de bewijskracht zeer laag,

wanneer wordt getracht bovenstaande specif ieke vraag te beantwoorden, tot maximaal laag, wanneer

alleen het vaststellen van een polyneuropathie als vraag wordt genomen. Een aantal testen lijken dan

een redelijk goede sensit iviteit te hebben, maar de specif iciteit is vaak veel minder goed. Voor een

screeningsinstrument kunnen dit op zich goede testkarakteristieken zijn, maar gezien de relatief hoge

sensitiviteit en specif iciteit die al wordt behaald met de DN4 voor het vaststellen van neuropathische

pijn, is het zeer de vraag of extra testen wat zullen toevoegen, maar dit is niet formeel onderzocht.

Wanneer alleen het vaststellen van een polyneuropathie of een dunne vezel neuropathie het doel is bij

mensen met diabetes mellitus, dan lijken een aantal testen in aanmerking te kunnen komen. Voor het

vaststellen van een polyneuropathie kan voor de dikke vezel component de vibratieperceptie worden

bepaald. Verschillende methodes zijn hiervoor beschikbaar. Het gebruik van een stemvork lijkt de meest




eenvoudige methode. Een groot onderzoek bij mensen met diabetes mellitus toont dat een

gegradeerde stemvork van 128 Hz een redelijke sensit iviteit en specif iciteit heef t (Kästenbauer, 2004).

In Nederland wordt echter bij andere polyneuropathieën steeds meer gebruik gemaakt van de 64 Hz

gegradeerde Rydel-Seif fer stemvork (Martina, 1998). Hiervan zijn goede leef tijdsafhankelijke

normaalwaardes beschikbaar, maar deze stemvork is alleen onderzocht in een gemengde

polyneuropathie populatie, waarbij een deel met diabetes mellitus type 2. Hoewel niet formeel

onderzocht, lijkt dit ook een relatief goedkope methode. Indien bij een patiënt met een PDNP een

stoornis van dikke zenuwvezels aangetoond kan worden is separaat onderzoek naar dunne zenuwvezels

niet meer nodig.

Indien een stoornis van dikke zenuwvezels niet aangetoond kan worden, lijkt de Neuropad (een

teststrip die verkleurt als reactie op zweet, niet verkleuren duidt op sudomotore disfunctie en daarmee

op neuropathie) als eenvoudige test een voldoende sensit iviteit te hebben voor het beoordelen van de

dunne vezel component, echter de specif iciteit lijkt lager. Daarnaast is er sprake van grote en

onverklaarbare heterogeniteit in testkarakteristieken tussen individuele diagnostische

accuratessestudies. Verder onderzoek is nodig voordat de neuropad kan worden aanbevolen. Er is geen

kostenef fectiviteitsanalyse beschikbaar.

Hoewel het dus op grond van het beschikbare onderzoek lastig is de diagnose polyneuropathie

geformaliseerd def init ief te stellen, is het van belang dat het beeld past bij de meest voorkomende

distale vooral sensibele polyneuropathie, met aan benen meer klachten dan aan armen. Bij een acuut

begin, asymmetrie, een voornamelijk proximale aandoening, overwegend motorische klachten, of snelle

progressie of veel pijn (alarmsymptomen) past het beeld hier dus niet bij, en is verwijzing naar een

neuroloog voor aanvullend onderzoek noodzakelijk. Ook kan dit zinvol zijn als er behoef te is aan

aanvullende therapieadviezen.




Medicamenteuze behandeling van pijnlijke diabetische polyneuropathie

Wat is de optimale medicamenteuze pijnbestrijding bij volwassen personen met pijnlijke diabetische

polyneuropathie?

Bepaal de medicamenteuze behandeling van pijnlijke diabetische polyneuropathie, in overleg met de

patiënt, op basis van het prof iel van de patiënt, de verwachte werkzaamheid, bijwerkingen en contra-

indicaties. Overweeg:

een SNRI (duloxetine en venlafaxine) als eerste keus;

een TCA (bij voorkeur amitriptyline, nortriptyline) of anti-epilepticum (gabapentine en

pregabaline) als tweede keus;

carbamazepine of topische 0,075% capsaïcine als derde keus.

Start de behandeling van PDNP met een lage dosering van het medicament, dat geleidelijk en op grond

van ef fect en bijwerkingen opgehoogd dient te worden, contra-indicaties in acht nemende.

Verwijs de patiënt bij onvoldoende resultaat van de behandeling naar een anesthesioloog-pijnspecialist

of neuroloog met expertise en ervaring in neuropathische pijnbehandeling.

De bestaande richtlijn Polyneuropathie van de NVN uit 2005 is verouderd en is niet specif iek gericht op

de behandeling van pijnlijke diabetische polyneuropathie, maar op polyneuropathie in het algemeen.

Het doel van de huidige uitgangsvraag is een up-to-date en specif iek op pijnlijke diabetische

polyneuropathie gericht behandeladvies.

De uitgangsvraag richt zich medicamenteuze behandeling van pijnlijke diabetische polyneuropathie met

(adjuvante) analgetica (inclusief opioïden en cannabis) bij volwassen personen met diabetes type 1 of 2.

Noten: de nummers verwijzen naar een toelichting op de gradering van bewijskracht (zie de paragraaf

Bewijskracht van de literatuur).

Vergelijking van geneesmiddelgroepen (onderling en met placebo)

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Inleiding

Conclusies




Laag

GRADE

Er zijn aanwijzingen op basis van korte termijn gegevens (<3 maanden) dat SNRI’s

diabetische neuropathische pijn meer reduceren dan anti-epileptica en opioïden.

Bronnen (Griebeler, 2014)

Laag

GRADE

Er zijn aanwijzingen op basis van korte termijn gegevens (<3 maanden) dat TCA’s

diabetische neuropathische pijn meer reduceren dan topisch capsaïcine (0,075%).


Laag-Matig

GRADE

SNRI’s, topisch capsaïcine (0,075%), TCA’s en anti-epileptica reduceren diabetische

neuropathische pijn meer dan placebo (conclusie op basis van korte termijn gegevens

[<3 maanden]).

Bronnen (Griebeler, 2014; Moore, 2015; Yasuda, 2016; Gao, 2015; Huf fman, 2015;

Vinik, 2014b; Razazian, 2014)

Matig

GRADE

Mexiletine lijkt niet ef fectief in het reduceren van diabetische neuropathische pijn

ten opzichte van placebo (conclusie op basis van korte termijn gegevens [<3

maanden]).


Zeer laag-

Laag

GRADE

De ef fectiviteit van ARI’s, lacosamide en dextromethorfan in het reduceren van

diabetische neuropathische pijn ten opzichte van placebo is onduidelijk (conclusie op

basis van korte termijn gegevens [<3 maanden]).

De ef fectiviteit van pijnreductie door opioïden ten opzichte van placebo is

onduidelijk (conclusie op basis van zowel korte termijn gegevens [<3 maanden] als

langere termijn gegevens [>3 maanden]).

Bronnen (Griebeler, 2014; Schwartz, 2015)

1

2

3

4

5




Laag-Matig

GRADE

ARI’s en anti-epileptica reduceren diabetische neuropathische pijn meer dan placebo

(conclusie op basis van langere termijn gegevens [>3 maanden]).


Matig

GRADE

Lacosamide lijkt niet ef fectief in het reduceren van diabetische neuropathische pijn

ten opzichte van placebo (conclusie op basis van langere termijn gegevens [>3

maanden]).


Geen

GRADE

Door een gebrek aan onderzoek bij langere follow-up is geen uitspraak mogelijk over

de langere termijn ef fectiviteit van topisch capsaïcine 0,075%, TCA’s, opioïden,

dextromethorfan, mexiletine, en SNRI’s.

Bronnen (Griebeler, 2014; Yasuda, 2016)

Vergelijking van individuele geneesmiddelen (onderling en met placebo)

Laag

GRADE

Er zijn aanwijzingen op basis van korte termijn gegevens (<3 maanden) dat de SNRI’s

venlafaxine en duloxetine diabetische neuropathische pijn meer reduceren dan het

anti-epilepticum pregabaline.


Laag

GRADE

Er zijn aanwijzingen dat botuline toxine-A (BoNT/A) diabetische neuropathische pijn

mogelijk meer reduceert dan placebo (conclusie gebaseerd op korte termijn

resultaten [<3 maanden]).

Bronnen (Yuan, 2009; Ghasemi, 2014)

Laag

GRADE

Topisch amitriptyline lijkt niet ef fectief in het reduceren van diabetische

neuropathische pijn in vergelijking met placebo.

Bronnen (Thompson, 2015)

6

7

8

9

10




Laag

GRADE

Clonidine gel (1%) en capsaïcine crème (0,075%) lijken een vergelijkbare ef fectiviteit

te bezitten in het reduceren van diabetische neuropathische pijn.

De werkzaamheid van deze middelen bij patiënten met diabetische neuropathische

pijn ten opzichte van placebo is onbekend.

Bronnen (Kiani, 2015)

Zeer laag

GRADE

Er zijn aanwijzingen dat stikstofoxide pleisters (Nitrosense Derma Protect) mogelijk

diabetische neuropathische pijn meer reduceren dan placebo.

Bronnen (Agrawal, 2014)

Geen

GRADE

Solomnentie en duizeligheid zijn veelvoorkomende bijwerkingen van TCA’s, SNRI’s en

anti-epileptica.

Daarnaast is droge mond een veelvoorkomende bijwerking van TCA’s.

Daarnaast zijn Nausea, constipatie en dyspepsia veel voorkomende bijwerkingen van

SNRI’s.

Daarnaast is Perifeer oedeem een veelvoorkomende bijwerking van pregabaline

Branderige pijn, jeuk, blaarvorming, en erythema zijn veel voorkomende bijwerkingen

bij gebruik van topisch 0,075% capsaïcine.

Droge huid en jeuk zijn veel voorkomende bijwerkingen bij gebruik van topisch

clonidine.

Op basis van data ontleend aan RCT’s, die door hun relatief geringe studieomvang

en korte studieduur niet geschikt zijn voor de analyse van lange termijn en/of

zeldzame (ernstige) bijwerkingen.

Bronnen (Griebeler, 2014; Yasuda, 2016; Gao, 2015; Allen, 2015; Huf fman, 2015; Vinik,

2014b; Razazian, 2014; Kiani, 2015)

11

12





Griebeler (2014) is de meest recente SR van de belangrijkste medicamenteuze behandelopties voor

pijnlijke diabetische polyneuropathie. Vanwege het grote aantal relevante behandelopties is er voor

gekozen om de netwerk meta-analyse van Griebeler (2014) te gebruiken als basis, en de aanvullende

literatuur vervolgens per geneesmiddelgroep te analyseren.

Griebeler (2014) richt zich op gangbare medicamenteuze behandelopties voor pijnlijke diabetische

neuropathie in de Verenigde Staten en Europa: tricyclische antidepressiva (TCA’s: amitriptyline,

desipramine, imipramine, nortriptyline), serotonine-noradrenaline heropname remmers (SNRI’s:

duloxetine, venlafaxine), anti-epileptica (carbamazepine, gabapentine, lamotrigine, oxcarbazepine,

pregabaline, natrium valproaat, topiramaat), topische analgetica (capsaïcine crème 0,075%, doxepine

crème, lidocaine 5% pleister, pentoxif ylline crème), opioïden (morf ine, oxycodon, tapentadol,

tramadol), aldose reductase inhibitors (epalrestat, ranirestat, f idarestat, ponalrestat, sorbinil), en

overige middelen (lacosamide, mexiletine, en dextromethorfan). Alleen RCT’s die tenminste de

minimale ef fectieve dosis (gebaseerd op aanbevelingen van de American Diabetes Association;

Boulton, 2005) van de middelen gebruikten werden geïncludeerd, studies naar combinaties van

middelen werden uitgesloten. Combinatietherapie vormt daarmee geen onderdeel van de

literatuuranalyse (zie ook Overwegingen). Griebeler (2014) includeert 65 RCT’s met in totaal 12.632

volwassenen met pijnlijke diabetische neuropathie, die 27 van de genoemde medicamenteuze

behandelopties (monotherapie) evalueren. Slechts negen RCT’s vergelijken middelen direct (head-to-

head), de overige vergelijken met placebo. De individuele studieopzet werd beoordeeld met de

Cochrane RoB tool, waarbij verborgen groepstoekenning (allocation concealment) en blindering van

patiënten voor de behandeling als doorslaggevend werd gezien voor de overall risk of bias: 30 van de

65 RCT’s (46%) had een laag risico op bias.

Vanwege het grote aantal relevante behandelopties en het gebrek aan directe (head-to-head)

vergelijking tussen de behandelopties, werd een netwerk meta-analyse uitgevoerd. Een netwerk meta-

analyse maakt ook gebruik van informatie afkomstig uit indirecte vergelijkingen tussen interventies, en

geef t een completer beeld van de relatieve ef fectiviteit van de behandelopties. Hierbij moet wel

rekening worden gehouden met een verminderde betrouwbaarheid van ef fectschattingen die geheel

of gedeeltelijk zijn gebaseerd op indirecte data. Een meerderheid van de geïncludeerde studies

rapporteert pijnreductie als een continue uitkomstmaat, slechts enkele RCT’s rapporteren de f ractie

patiënten met een 30% of 50% reductie in pijn ten opzichte van baseline. Griebeler (2014) baseert de

meta-analyses daarom op pijnreductie als continue uitkomstmaat, en normaliseert de verschillende

pijnschalen gebruikt in de studies door het berekenen van gestandaardiseerde gemiddelde verschillen

(SMD, standardized mean dif ference). Naast pijnreductie brengt Griebeler (2014) bijwerkingen (adverse

ef fects) en contra-indicaties in kaart. Patiënttevredenheid, pijn-gerelateerde klachten en kosten

worden niet gerapporteerd.




Pijnintensiteit (krit ieke uitkomstmaat)

Griebeler (2014) voert zowel een netwerk meta-analyse (Bayesiaanse Markov-chain Monte Carlo

methode) uit op het niveau van geneesmiddelgroepen (n=9 groepen), als op het niveau van de

individuele middelen (n=27 middelen), en maakt onderscheid tussen korte termijn (≤3 maanden follow-

up) en lange termijn ef fecten (>3 maanden follow-up). Analyse per geneesmiddelgroep biedt het

voordeel van een nauwkeuriger ef fectschatting (hogere statistische power) maar veronderstelt een

vergelijkbare ef fectiviteit van de individuele geneesmiddelen binnen een groep. Griebeler (2014)

baseert de meta-analyses op pijnreductie als continue uitkomstmaat en voert geen responder analyse

uit. Daarom kan niet worden uitgesloten dat de ef fectiviteit van pijnstilling wordt onderschat of

overschat in bepaalde subgroepen (responders versus non-responders).

De gemiddelde follow-up duur was veertien weken, en de meerderheid van de RCT’s rapporteert alleen

korte termijn resultaten (≤3 maanden follow-up). Tabel 1 geef t een overzicht van de korte termijn

ef fectiviteit per geneesmiddelgroep op basis van directe vergelijkingen en op basis van directe en

indirecte vergelijkingen (netwerk meta-analyse). Ef fectschattingen worden weergegeven samen met

een 95% geloofwaardigheidsinterval (credibility interval, CrI), de Bayesiaanse tegenhanger van het 95%

betrouwbaarheidsinterval: er is 95% kans dat het ware ef fect in het geloofwaardigheidsinterval ligt. Uit

de negen head-to-head trials komt naar voren dat bij directe vergelijking van behandelopties, SNRI’s

een statistisch signif icant en mogelijk klinisch relevant grotere pijnreductie geven dan anti-epileptica

(SMD= -0.34; 95% geloofwaardigheidsinterval, 95%CrI= [-0,63; -0,05]), TCA’s een statistisch

signif icant en klinisch relevant grotere pijnreductie geven dan topisch capsaïcine 0,075% (SMD= -1,02;

95%CrI= [-1,29; -0,75]), en TCA’s en anti-epileptica een vergelijkbare pijnreductie geven (SMD= 0,00 [-

0,17; 0,17]). Bij bepaling van klinische relevantie is hierbij uitgegaan van het geloofwaardigheidsinterval

en een minimaal klinisch relevant verschil van 0,5 (zie eerder in de tekst onder Relevante uitkomstmaten).

De netwerk meta-analyse waarbij zowel direct als indirecte vergelijkingen worden meegenomen, geef t

een vergelijkbaar beeld behalve in situaties waarin slechts een enkele head-to-head trial beschikbaar is:

in de netwerk meta-analyse lijkt er geen verschil in ef fectiviteit te bestaan tussen TCA’s en topisch

capsaïcine 0,075% (SMD= 0,13 [-0,74; 1,03]; statistisch niet signif icant; tabel 1).

Tabel 1 Vergelijking van korte termijn (≤3 maanden) pijnreductie ten opzichte van placebo of actief

alternatief op basis van geneesmiddelgroep (Griebeler, 2014)




Pijnreductie SMD [95%CrI]

interventie vergelijking Direct Direct Direct + indirect

n Alle RCT’s RCT’s met laag

RoB

Alle RCT’s

Opioïden Placebo 5 -0,36 [-0,55; -

0,18]

-0,30 [-0,44; -

0,16]

-0,44 [-1,15; 0,25]

ARI’s Placebo 1 -0,34 [-1,19; 0,52] ---- -0,33 [-2,08; 1,42]

Anti-epileptica Placebo 18 -0,79 [-1,01; -

0,57]

-0,66 [-0,91; -

0,41]

-0,67 [-0,97; -0,37]

SNRI’s 2 0,34 [0,05; 0,63] 0,46 [-0,09; 1,00] 0,69 [0,21; 1,17]

TCA’s 12 0,00 [-0,17; 0,17] -0,04 [-0,21; 0,14] 0,11 [-0,34; 0,56]

Lacosamide Placebo 1 -0,29 [-0,65; 0,07] ---- -0,29 [-1,87; 1,28]

SNRI’s Placebo 6 -2,10 [-3,41; -0,79] -0,98 [-1,67; -

0,28]

-1,36 [-1,77; -0,95]

Anti-epileptica 2 -0,34 [-0,63; -

0,05]

-0,46 [-1,00;

0,09]

-0,69 [-1,17; -0,21]

TCA’s 1 -0,25 [-0,78; 0,28] -0,25 [-0,78; 0,28] -0,58 [-1,16; 0,01]

Topisch

capsaïcine

Placebo 3 -1,44 [-2,84; -

0,03]

---- -0,91 [-1,18; -0,08]

TCA’s 1 1,02 [0,75; 1,29] 1,02 [0,75; 1,29] -0,13 [-1,03; 0,74]

TCA’s Placebo 5 -0,55 [-0,99; -

0,11]

---- -0,78 [-1,24; -0,33]

Anti-epileptica 12 0,00 [-0,17; 0,17] 0,04 [-0,14; 0,21] -0,11 [-0,56; 0,34]

SNRI’s 1 0,25 [-0,28; 0,78] 0,25 [-0,28; 0,78] 0,58 [-0,01; 1,16]

Top capsaïcine 1 -1,02 [-1,29; -0,75] -1,02 [-1,29; -

0,75]

0,13 [-0,74; 1,03]

Dextromethorfan Placebo 2 -0,25 [-0,77; 0,28] ---- -0,28 [-1,49; 0,92]

Mexiletine Placebo 5 -0,46 [-0,83; -

0,09]

-0,54 [-1,26; 0,18] -0,29 [-0,91; 0,33]

Meta-analyse (random ef fects model) van resultaten uit directe (head-to-head) vergelijking (n= totaal

aantal studies), en directe plus indirecte vergelijking (netwerk meta-analyse). Voor de directe

vergelijking is ook een berekening op basis van alleen RCT’s met een laag risico op bias (RoB) vermeld.

Statistisch signif icante verschillen zijn vetgedrukt; een negatieve waarde is in het voordeel van de




interventie. Resultaten zijn alleen vermeld voor vergelijkingen waarvoor ook directe data beschikbaar

waren (zie voor een volledig overzicht: Griebeler, 2014). SMD= gestandaardiseerd gemiddeld verschil

(standardized mean dif ference); 95%CrI= 95% geloofwaardigheidsinterval (credibility interval;

Bayesiaans betrouwbaarheidsinterval); ARI = aldose reductase inhibitor; SNRI = serotonin–

norepinephrine reuptake inhibitor; TCA= tricyclisch antidepressivum. Noot: de netwerkmeta-analyse

bevat slechts een RCT met betrekking tot de selectieve serotonine heropnameremmer (SSRI)

paroxetine tegen negen RCT’s met betrekking tot de SNRI’s venlafaxine (drie RCT’s) en duloxetine (zes

RCT’s) en daarom typeert Griebeler deze drie middelen samen in analyses op groepsniveau als SNRI.

Figuur 1 geef t een overzicht van de korte termijn ef fectiviteit in vergelijking met placebo, op basis van

zowel directe als indirecte vergelijkingen (netwerk meta-analyse): SNRI’s (SMD= -1,36 [-1,77; -0,95]),

topisch capsaïcine 0,075% (SMD= -0,91 [-1,18; -0,08]), TCA’s (SMD= -0,78 [-1,24; -0,33]), en anti-

epileptica (SMD= -0,67 [-0,97; -0,37]) geven een statistisch signif icant en waarschijnlijk klinisch relevant

grotere pijnreductie dan placebo. In veel gevallen is echter een aanzienlijk risico op bias (zie tabel bij

f iguur 1; zie ook tabel 2.1, RCT’s met laag RoB). Studies met een follow-up van meer dan drie maanden

zijn schaars: aldose reductase inhibitors (SMD= -0,86 [-1,58; -0,14]) en anti-epileptica (SMD= -0,23 [-

0,65; -0,18]) geven een statisch signif icant en mogelijk klinisch relevant grotere pijnreductie dan

placebo. Door een gebrek aan onderzoek bij lange follow-up is geen uitspraak mogelijk over de lange

termijn ef fectiviteit van topisch capsaïcine 0,075%, TCA’s, opioïden, dextromethorfan, mexiletine, en

SNRI’s.

Figuur 1 Vergelijking van korte termijn en langere termijn (>3 maanden) pijnreductie ten opzichte van

placebo op basis van geneesmiddelgroep (Griebeler, 2014)




Studies met

directe

vergelijking

(n)

Studies

met lage

RoB (%)

Netwerk meta-

analyse

SMD [95%CrI]

Korte termijn

Opioïden 5 71 -0,44 [-1,15; 0,25]

ARI’s 1 0 -0,33 [-2,08;

1,42]

Anti-epileptica 16 53 -0,67 [-0,97; -

0,37]

Lacosamide 1 100 -0,29 [-1,87; 1,28]

SNRI’s 7 71 -1,36 [-1,77; -

0,95]

Topisch

capsaïcine

3 0 -0,91 [-1,18; -

0,08]

TCA’s 5 0 -0,78 [-1,24; -

0,33]

Dextromethorfan 2 0 -0,28 [-1,49;

0,92]

Mexiletine 5 20 -0,29 [-0,91;

0,33]

Langere termijn

ARI’s 5 17 –0,86 [–1,58; –

0,14]

Anti-epileptica 7 78 –0,23 [–0,65; –

0,18)

Lacosamide 3 67 –0,10 [–0,64;

0,45]

SNRI’s 1 100 –0,46 [–1,54;

0,63]

Netwerk meta-analyse (random ef fects model) van resultaten uit directe plus indirecte vergelijking met

placebo. Statistisch signif icante verschillen zijn vetgedrukt; een negatieve waarde is in het voordeel van

de interventie. Resultaten zijn alleen vermeld voor vergelijkingen waarvoor ook directe data

beschikbaar waren. SMD= gestandaardiseerd gemiddeld verschil (standardized mean dif ference);

95%CrI= 95% geloofwaardigheidsinterval (credibility interval; Bayesiaans betrouwbaarheidsinterval);

ARI= aldose reductase inhibitor; SNRI= serotonin–norepinephrine reuptake inhibitor; TCA= tricyclisch




antidepressivum. Noot: de netwerkmeta-analyse bevat slechts een RCT met betrekking tot de

selectieve serotonine heropnameremmer (SSRI) paroxetine tegen negen RCT’s met betrekking tot de

SNRI’s venlafaxine (drie RCT’s) en duloxetine (zes RCT’s), en daarom typeert Griebeler deze drie

middelen samen in analyses op groepsniveau als ‘SNRI’.

Netwerk meta-analyse van de korte termijn ef fectiviteit (≤3 maanden follow-up) van individuele

middelen, op basis van zowel directe als indirecte vergelijkingen geef t een statistisch signif icant en

(mogelijk) klinisch relevant grotere pijnreductie in vergelijking met placebo voor de anti-epileptica

carbamazepine (SMD= -1.57 [-2,83; -0,31]; 1 directe vergelijking) en pregabaline (SMD= -0,55 [-0,94; -

0,15]; 7 directe vergelijkingen), de SNRI’s venlafaxine (SMD= -1,53 [-2,41; -0,65]; 2 directe

vergelijkingen) en duloxetine (SMD= -1,33 [-1,82; -0,86]; 4 directe vergelijkingen), en de TCA

amitriptyline (SMD= -0,72 [-1,35; -0,08]; 2 directe vergelijkingen). Verschillen in ef fectiviteit tussen de

individuele middelen bleken over het algemeen niet statistisch signif icant, met uitzondering van

pregabaline ten opzichte van venlafaxine (SMD= 0,99 [0,02; 1,96]; geen directe vergelijkingen) en

pregabaline ten opzichte van duloxetine (SMD= 0,79 [0,20; 1,38]; 1 directe vergelijking), beide in het

nadeel van pregabaline. Data bij langere follow-up (>3 maanden) zijn schaars maar suggereren een

statistisch signif icant en (mogelijk) klinisch relevant grotere pijnreductie dan placebo voor de aldose

reductase inhibitor f idarestat (SMD= -4,00 [-4,59; -3,41]), de SNRI duloxetine (SMD= -0,46 [-0,81; -

0,10]), en het anti-epilepticum oxcarbazepine (SMD= -0,45 [-0,68; -0,21]).

Bijwerkingen en complicaties (ernstig= krit ieke uitkomstmaat; mild= belangrijke uitkomstmaat)

Naast een vergelijking van de ef fectiviteit (pijnreductie) analyseert Griebeler (2014) bijwerkingen

(Adverse Ef fects) op basis van de geïncludeerde RCT’s en informatie beschikbaar in geneesmiddel

informatiesystemen (Microdex 2.0 en Lexicomp). Frequent gerapporteerde bijwerkingen in de RCT’s

die deel uitmaken van Griebeler (2014) zijn slaperigheid (somnolentie) en duizeligheid bij gebruik van

TCA’s, SNRI’s, en anti-epileptica; droge mond (xerostomie) bij gebruik van TCA’s; en perifeer oedeem

en branderig gevoel bij gebruik van respectievelijk pregabaline en capsaïcine (tabel 2; voor een

uitvoerig overzicht van bijwerkingen en contra-indicaties, zie Griebeler (2014), bijlage 7).

Tabel 2 Veel voorkomende bijwerkingen in de geïncludeerde RCT’s (Griebeler, 2014)




Geneesmiddel Veel voorkomende bijwerkingen

TCA’s xerostomie (2%–89%), somnolentie (4%–69%), vermoeidheid (11%–

34%), hoofdpijn (11%–21%), duizeligheid (5%–16%), slapeloosheid

(35%)

SNRI’s Nausea (10%–32%), somnolentie, (8%–28%), duizeligheid (6%–25%),

constipatie (7%–19%), dyspepsie (9%–18%)

Anti-epileptica

pregabalin Somnolentie (5%–40%), duizeligheid, (5%–38%), perifeer oedeem,

(4%–17%), hoofdpijn (2%–13%)

gabapentin Somnolentie (22%–48%), duizeligheid (22%–28%)

carbamazepine Duizeligheid (10%–53%), somnolentie, (14%), braken (10%)

Topische analgetica

Capsaïcine (0,075%) Brandende pijn bij aanbrengplaats (54%–63%)

Griebeler (2014) dekt de literatuur tot april 2014. In onderstaande tekst wordt de aanvullende literatuur

per geneesmiddelgroep besproken. Aan dit overzicht zijn enkele relevante behandelopties die geen

onderdeel zijn van de SR van Griebeler (2014) toegevoegd (zie de paragraaf Overige behandelopties).

T ricyclische antidepressiva TCA’s (oraal)

Moore (2015) verrichtte een Cochrane SR naar gebruik van amitriptyline (oraal) bij chronische

neuropathische pijn. De SR dekt de literatuur tot maart 2015 en includeert zeventien RCT’s waarvan vijf

(314 deelnemers in amitriptyline arm) betrekking hebben op diabetische neuropathische pijn. Deze

RCT’s hebben een studieduur van 4 tot 9 weken en vergelijken amitriptyline met pregabaline, topisch

capsaïcine, duloxetine, lamotrigine, desipramine of f luoxetine. Twee RCT’s rapporteren een dichotome

uitkomstmaat voor pijnreductie. Geen van de vijf RCT’s vindt een verschil in ef fectiviteit tussen

amitriptyline en actieve controle. Een kleine RCT (Max, 1992) met cross-over design en hoog RoB

suggereert dat amitriptyline ef fectiever is dan placebo (relatief risico op volledige of grote

pijnreductie, RR= 2,18; 95%BI= [1,15; 4,14]; n=46), een tweede grotere RCT (Anon, 2000 [see Moore,

2015]) met parallel design en onduidelijk RoB vindt geen statistisch signif icant verschil (RR= 1,42 [0,94;

2,15]; n=169). De bevindingen in Moore (2015) vormen geen reden om de conclusies op basis van

Griebeler (2014) aan te passen.

Serotonine-noradrenaline heropname remmers SNRI’s (oraal)

Yasuda (2016) verrichtte een open-label extensie van een eerdere Japanse placebogecontroleerde RCT

voor duloxetine (Yasuda, 2011) die deel uit maakt van Griebeler (2014). Na af loop van de RCT werden

patiënten (n=258) gerandomiseerd naar duloxetine 40mg/d of 60 mg/d en vervolgd gedurende 52




weken. De studie suggereert lange termijn ef fectiviteit van duloxetine, en geef t met name belangrijke

aanvullende informatie over bijwerkingen (adverse events): somnolentie (13,6%), constipatie (13,2%) en

nausea (10,5%). Het merendeel van de deelnemers (96%) ondervindt een adverse event, overwegend

milde (43%) of matige ernstige (55%) adverse events; 54 deelnemers (20,9 %) stopt met de

behandeling vanwege adverse events.

Gao (2015) verrichtte een Chinese placebogecontroleerde RCT (n=405) voor duloxetine (60 mg/d) met

een studieduur van 12 weken. Gao (2015) rapporteert een statistisch signif icant en mogelijk klinisch

relevant grotere pijnreductie in de duloxetine groep (NRS pijn, gemiddeld groepsverschil, MD= -0.43 [-

0,82; -0,04]). De f ractie patiënten met tenminste 30% reductie in pijn ten opzichte van baseline

bedraagt respectievelijk 61.5% en 49,0% in de duloxetine en placebogroep, resulterend in een number

needed to treat (NNT) van 8,0 (95%BI= [5; 35]). Op basis van tenminste 50% reductie in pijn ten

opzichte van baseline bedraagt de NNT 7,6 (95%BI= [5; 26]). Een groter aantal patiënten stopt

behandeling vanwege bijwerkingen in de interventiegroep dan in de placebogroep (8,4% versus 4,0%).

Misselijkheid, slaperigheid en asthenie (incidentie 10%, 8%, en 5% in interventiegroep) komen

statistisch signif icant vaker voor bij duloxetine behandeling, de numbers needed to harm (NNH)

bedragen respectievelijk 15, 13 en 20. Deze resultaten ondersteunen de conclusie van Griebeler (2014)

dat op basis van korte termijn gegevens, SNRI’s zoals duloxetine diabetische neuropathische pijn meer

reduceren dan placebo.

Allen (2014) verrichtte een Noord-Amerikaanse placebogecontroleerde RCT (n=412) voor

desvenlafaxine met een studieduur van 13 weken, gevolgd door een open-label extensiestudie

gedurende negen maanden. Patiënten werden gerandomiseerd naar 50mg, 100 mg, 200 mg, of 400 mg

desvenlafaxine dd, of placebo. Allen (2014) rapporteert een statistisch signif icant en mogelijk klinisch

relevant grotere pijnreductie bij behandeling met 200 mg en 400 mg desvenlafaxine dd, ten opzichte

van placebo: NRS pijn, gemiddeld groepsverschil respectievelijk MD= -1,10 [-1,70; -0,50] en MD= -0,91

[-1,59; -0,23]). Bij lagere dosering wordt geen statistische signif icantie bereikt. De f ractie patiënten

met tenminste 50% reductie in pijn ten opzichte van baseline varieert tussen 32% en 37% in de

desvenlafaxine groepen en bedraagt 26% in de placebogroep, deze verschillen zijn statistisch niet

signif icant. Een groter aantal patiënten stopt behandeling vanwege bijwerkingen in de

interventiegroep (tussen 8% en 30% afhankelijk van de desvenlafaxine dosis) dan in de placebogroep

(5,6%). De extensiestudie werd voortijdig beëindigd (n=147) om zakelijke redenen (niet nader

gespecif iceerd). Het veiligheidsprof iel van venlafaxine was vergelijkbaar tussen korte en lange termijn

behandeling, met duizeligheid (12.2%) en misselijkheid (8.4%) als meest voorkomende met de

behandeling geassocieerde bijwerkingen (treatment emergent adverse events).

De resultaten van bovenstaande studies (Yasuda, 2016; Gao, 2015; Allen, 2014) geven meer inzicht in

veiligheid- en tolerantieprof iel van SNRI’s, en ondersteunen de conclusies van Griebeler (2014) dat op




basis van korte termijn gegevens, SNRI’s zoals duloxetine en desvenlafaxine diabetische neuropathische

pijn meer reduceren dan placebo. De bevindingen vormen geen reden om de conclusies op basis van


Anti-epileptica (oraal)

Huf fman (2015) verrichtte een multinationale placebogecontroleerde cross-over RCT (n=203) voor

pregabaline (150 tot 300 mg dd) met twee behandelperiodes van 6 weken onderbroken door een

wash-out periode van twee weken. Berekend over beide behandelperiodes vindt Huf fman (2015) een

gering en statistisch niet signif icant verschil in gemiddelde pijnscore, ten opzichte van placebo (NRS,

gemiddeld groepsverschil MD= -0,13 [-0,44; 0,18]). Waarschijnlijk is er sprake van een carry-over ef fect:

berekend over alleen de eerste behandelperiode, wordt een statistisch signif icant en mogelijk klinisch

relevant betere pijnscore gevonden voor de pregabaline groep (MD= -0,89 [-1,42; -0,36]). De f ractie

patiënten met tenminste 30% reductie in pijn ten opzichte van baseline is 39% in de pregabaline groep

en 25% in de placebogroep (eerste periode), bij tenminste 50% reductie in pijn bedragen deze

percentages respectievelijk 24% en 14%; deze verschillen zijn statistisch niet signif icant. Een groter

aantal patiënten stopt behandeling vanwege adverse events in de pregabalinegroep (6,6%) dan in de

placebogroep (2,7%). De meest voorkomende adverse events zijn slaperigheid (6,1%), duizeligheid

(5,6%), vermoeidheid (5,6%), en perifeer oedeem (4,5%).

Vinik (2014b) verrichtte een placebogecontroleerde RCT (n=452) voor mirogabalin (5 mg, 10 mg, 15 mg,

20 mg, en 30 mg dd; n=57 per arm) met een studieduur van 5 weken, die tevens een arm bevat voor

pregabaline (300 mg dd). Vinik (2014b) rapporteert voor de hogere doseringen (15 mg, 20 mg en 30

mg dd) een statistisch signif icant en mogelijk klinisch relevant grotere pijnreductie dan placebo (NRS

pijn, respectievelijk MD= –0,94, –0,88, en –1,01; p<0,05). Bij een dosering van 15 mg of 30 mg

mirogabalin dd wordt ook een statistisch signif icant en mogelijk klinisch relevant grotere pijnreductie

gevonden in vergelijking met pregabaline 300 mg dd (NRS pijn, respectievelijk MD= –0,89 en –0,96;

p<0,05). De f ractie patiënten met tenminste 30% reductie in pijn ten opzichte van baseline varieert

tussen 56% en 67% bij de hogere doseringen mirogabaline en bedraagt 42% in de placebogroep (NNT

tussen 4 en 7; p<0,05). Bij tenminste 50% reductie in pijn variëren deze percentages tussen 39% en

44% voor mirogabalin in vergelijking met 24% voor de placebogroep (NNT tussen 5 en 7; p<0,05). De

meest voorkomende behandeling-gerelateerde adverse events zijn duizeligheid (7,6%) en somnolentie

(5,1%) bij gebruik van mirogabalin (alle doseringen gecombineerd), en somnolentie (8,0%),

evenwichtsstoornis (4,0%), f atigue (4,0%) en perifeer oedeem (4,0%) bij gebruik van pregabaline (300

mg dd).

Razazian (2014) verrichtte een Iraanse RCT (n=257) die de anti-epileptica carbamazepine (400 mg dd)

en pregabaline (150 mg dd), en de SNRI venlafaxine (150 mg dd) vergelijkt bij een studieduur van 5

weken. De carbamazepine dosering is lager dan de minimaal ef fectieve dosering (600 mg dd; zie




Griebeler, 2014). De f ractie patiënten met tenminste 30% reductie in pijn (VAS) ten opzichte van

baseline is bijzonder hoog en bedraagt 87% in de carbamazepine groep, 93% in de pregabaline groep

en 65% in de venlafaxine groep. Bij tenminste 50% reductie in pijn gaat het om respectievelijk om 41%,

77%, en 42% van de patiënten. Een groter aantal patiënten stopt behandeling vanwege adverse events

in de venlafaxine groep (32%) en pregabaline groep (19%) dan in de carbamazepine groep (2%). Er

bestaan aanzienlijke verschillen in het optreden van adverse events bij gebruik van de drie middelen:

duizeligheid (12%, 73%, 42% van de patiënten in respectievelijk de carbamazepine, pregabaline en

venlafaxine groep), somnolentie (4%, 53%, 23%), asthenie (1%, 6%, 13%), hoofdpijn (0%, 0%, 21%), en

nausea (1%, 0%, 35%).

De resultaten van bovenstaande studies (Huf fman, 2015; Vinik, 2014b; Razazian, 2014) geven meer

inzicht in veiligheid- en tolerantieprof iel van anti-epileptica, inclusief verschillen tussen de anti-

epileptica onderling. De studies ondersteunen de conclusies van Griebeler (2014) dat op basis van korte

termijn gegevens, anti-epileptica zoals pregabaline, carbamazepine en het nieuwe middel mirogabaline,

diabetische neuropathische pijn meer reduceren dan placebo. De bevindingen vormen geen reden om

de conclusies op basis van Griebeler (2014) aan te passen.

Opioïden (oraal)

Schwartz (2015) verrichtte een gepoolde analyse van twee zogenaamde enriched enrollment

randomized withdrawal (EERW) clinical trials van tapentadol ER (extended release; optimale dosering

tussen 100 mg en 250 mg dd) met een studieduur van 12 weken (n=703); een van deze RCT’s maakt

deel uit van de meta-analyse van Griebeler (2014). De RCT’s bestaan uit een verrijkingsfase waarin

patiënten die gunstig reageren op tapentadol worden geïdentif iceerd (responders), gevolgd door

randomisatie van de responders naar continuering van behandeling (12 weken) met tapentadol

(maintenance) of placebo (withdrawal): de toename in pijn en pijn-gerelateerde klachten in de placebo

groep wordt geanalyseerd in vergelijking met de ef fecten van continuering van de behandeling met

tapentadol. Schwartz (2015) rapporteert een statistisch signif icant en waarschijnlijk klinisch relevant

grotere pijntoename in de placebogroep (NRS pijn, gemiddeld groepsverschil, MD= -1,14 [-1,44; -0,84).

Een groter aantal patiënten ondervindt adverse events in de tapentadolgroep, 75% ten opzichte van

56% in de placebogroep: met name gastro-intestinale adverse events zoals nausea en braken (35%

versus 18%), neurologische bijwerkingen zoals duizeligheid en somnolentie (20% versus 13%), en

psychische bijwerkingen zoals angsten en insomnie (15% versus 9%). De resultaten van Schwartz (2015)

vormen geen reden om de conclusies op basis van Griebeler (2014) aan te passen.

Aldose reductase inhibitors ARIs (oraal)

Er werd geen relevante aanvullende literatuur voor deze geneesmiddelgroep gevonden.

Overige behandelopties




Lakhan (2015) verrichtte een SR naar de waarde van botuline toxine-A (BoNT/A) bij behandeling van

diabetische neuropathische pijn. Lakhan (2015) dekt de literatuur tot augustus 2014 en includeert twee

RCT’s (Yuan, 2009; Ghasemi, 2014). De aanvullende zoekactie (zie: Zoeken en selecteren) leverde geen

relevante recentere literatuur op. Omdat de SR van Lakhan (2015) van lage kwaliteit is door een

inadequate beoordeling van de risk of bias van de geïncludeerde studies en onjuiste toepassing van

statistiek, zijn de individuele studies (Yuan, 2009; Ghasemi, 2014) geanalyseerd en beoordeeld. Yuan

(2009) is een kleine Taiwanese cross-over RCT (n=20) van lage kwaliteit met twee behandelperiodes

van drie maanden waarin BoNT/A (50 units per voet) wordt vergeleken met placebo (f ysiologisch zout).

Een meerderheid van de patiënten (55%) gebruikt daarnaast anti-epileptica en/of antidepressiva. Yuan

(2009) rapporteert een statistisch signif icant en waarschijnlijk klinisch relevant grotere pijnreductie in

de BoNT-A groep (VAS pijn [0 tot 10], gemiddeld groepsverschil, MD= -2,00; p=0,024). Er wordt geen

statistisch signif icant verschil in slaapkwaliteit (gemeten met de Chinese versie van de Pittsburgh Sleep

Quality Index) of kwaliteit van leven (SF-36) waargenomen. Bij een patiënt wordt een milde huidinfectie

vastgesteld bij een van de injectieplaatsen (groep niet gespecif iceerd), er worden geen andere adverse

events geconstateerd. Ghasemi (2014) is een Iranese RCT (n=40) van lage kwaliteit met een studieduur

van slechts 3 weken, waarin BoNT/A (100 units per voet) wordt vergeleken met placebo (f ysiologisch

zout). Ghasemi (2014) rapporteert een mogelijk klinisch relevant grotere pijnreductie in de BoNT-A

groep (NPS domein pijnintensiteit, NRS [0-10], gemiddeld groepsverschil, MD= -1,70 [-3,58; 0,18]); dit

verschil in pijnreductie tussen interventie en controlegroep is echter statistisch niet signif icant. Er

worden geen adverse events geconstateerd. Bovenstaande resultaten (Yuan, 2009; Ghasemi, 2014)

suggereren dat BoNT/A diabetische neuropathische pijn mogelijk meer reduceert dan placebo. Hierbij

dient rekening te worden gehouden met lage kwaliteit (hoge RoB) en geringe omvang van de studies.

Thompson (2015) verrichtte een SR naar de waarde van topisch amitriptyline bij behandeling van

neuropathische pijn, waaronder diabetische neuropathische pijn. Thompson (2015) dekt de literatuur

tot oktober 2014. De aanvullende zoekactie (zie: Zoeken en selecteren) leverde geen relevante

recentere literatuur op. De SR includeert 5 placebogecontroleerde RCT’s, 2 ongecontroleerde klinische

studies, en 5 observationele studies (case reports). Bij 3 van de 5 RCT’s werden ook patiënten met

diabetische neuropathische pijn geïncludeerd (20 tot 40% van de studiepopulaties). De studieduur

varieerde tussen 2 dagen en 6 weken. Bij geen van de 5 RCTs werd een statistisch signif icant grotere

pijnreductie gevonden in de groep behandeld met topisch amitriptyline in vergelijking met placebo.

Deze resultaten suggereren dat topisch amitriptyline niet ef fectief is bij de bestrijding van

(diabetische) neuropathische pijn.

Kiani (2015) verrichtte een Iranese RCT die topisch gebruik van clonidine gel (0,1%) vergelijkt met

capsaïcine crème (vermeld als 0,75%) bij patiënten met diabetische neuropathische pijn (n= 139) en een

studieduur van 12 weken. Het is gebruikelijk om in capsaïcine crème 0,075% werkzame stof te

gebruiken. Echter, de grondstof ervoor is oleo resina capsici, dat 10% capsaïcine bevat. De leden van




de werkgroep vermoeden dat de auteurs dezelfde concentratie onderzochten als elders gebruikelijk,

namelijk 0,75% oleoresina capsici, dat maakt dat de crème 0,075% werkzame stof bevat. Er wordt

geen statistisch signif icant verschil gevonden tussen clonidine (een α2-adrenerge agonist) en

capsaïcine in pijnreductie (afname in mediane VAS [0-10] pijnscore ten opzichte van baseline,

respectievelijk 3,9 en 3,4; p=0,93). De f ractie patiënten met tenminste 50% reductie in pijn (VAS) ten

opzichte van baseline is hoger in de clonidine groep (57,1%) dan in de capsaïcine groep (40,6%); dit

verschil bereikt net geen statistische signif icantie (p=0,051). Een statistisch signif icant groter aantal

patiënten stopt de behandeling in de capsaïcine groep (43%) dan in de clonidine groep (23%;

p=0,001). De meest voorkomende bijwerkingen van clonidine gel zijn een droge huid (4,2%) en jeuk

(1,2%), en bij capsaïcine crème, jeuk (45,5%), blaarvorming (13,6%), en erythema (9,1%). Deze resultaten

suggereren een vergelijkbare ef fectiviteit van clonidine gel en capsaïcine crème in het verminderen van

diabetische neuropathische pijn, waarbij clonidine minder bijwerkingen lijkt te veroorzaken. De

richtlijnwerkgroep is overigens van mening dat het percentage blaarvorming dat Kiani (2015)

rapporteert bij gebruik van capsaïcine crème uitzonderlijk hoog is. Omdat een vergelijking met placebo

ontbreekt kan geen directe conclusie worden getrokken met betrekking tot de werkzaamheid van

deze middelen. De resultaten van Kiani (2015) vormen geen reden om de conclusies op basis van


Agrawal (2014) verrichtte een Indiase placebogecontroleerde RCT naar de waarde van een

stikstofoxide pleister (Nitrosense Derma Protect) bij patiënten met diabetische neuropathische pijn

(n= 50) en een studieduur van 3 weken. Pijnreductie wordt gemeten met vier meetinstrumenten: VAS

[0-10], PPI (present pain intensity; 6 puntsschaal 0 tot 5), een 11-punts Likert schaal (PLS, 11-puntsschaal

0-10), en de short form McGill pain questionnaire (SF-MPQ; 15 domeinen op 4-puntschaal 0-3). Agrawal

(2014) rapporteert een mogelijk klinisch relevant grotere pijnreductie in de interventiegroep, die echter

alleen op de PLS statistische signif icantie bereikt (gemiddeld groepsverschil op VAS, PPI, PLS, en SF-

MPQ, respectievelijk MD= -0.33 [-1.16; 0.50], -0.20 [-0.62; 0.22], -0.54 [-1.07; -0.01], en -1.54 [-4.71;

1.63]). Bij een patiënt behandeld met de stikstofoxide pleister werd een huidreactie waargenomen die

spontaan verdween. Bovenstaande resultaten suggereren dat een stikstofoxide pleister diabetische

neuropathische pijn mogelijk meer reduceert dan placebo. Hierbij dient rekening te worden gehouden

met de onverklaarbare verschillen die optraden bij gebruik van grotendeels vergelijkbare

meetinstrumenten (VAS, PPI, PLS).


De bewijskracht (GRADE methodiek) is bepaald per uitkomstmaat en vergelijking, de nummering

verwijst naar de opeenvolgende literatuurconclusies:

1. Vergelijking met anti-epileptica: de bewijskracht is met 2 niveaus verlaagd vanwege imprecisie

(SMD ligt onder de grens voor klinische relevantie, ondergrens CrI ligt dichtbij nul-ef fect en CrI van




enige studie met lage RoB overlapt met nul-ef fect). Vergelijking met opioïden: met 1 niveau

verlaagd vanwege indirectheid (indirecte vergelijking) en 1 niveau vanwege imprecisie (overlap

met grens klinische relevantie). De bewijskracht is LAAG.

2. Bewijskracht met 1 niveau verlaagd vanwege imprecisie (een enkele studie met lage RoB) en 1

niveau vanwege inconsistentie (resultaat niet bevestigd in netwerk meta-analyse). De bewijskracht

is LAAG.

3. SNRI’s: bewijskracht met 1 niveau verlaagd vanwege inconsistentie (SMD varieert tussen overall,

lage RoB studies en netwerkmeta-analyse). Capsaïcine crème 0,075%: bewijskracht met 1 niveau

verlaagd vanwege hoge RoB en 1 niveau vanwege imprecisie (overlap met grens klinische

relevantie). TCA’s: bewijskracht met 1 niveau verlaagd vanwege hoge RoB en 1 niveau vanwege

imprecisie (overlap met grens klinische relevantie). Anti-epileptica: bewijskracht met 1 niveau

verlaagd vanwege imprecisie (overlap met MID in studie met lage RoB, en in netwerk meta-

analyse). Bewijskracht is MATIG voor SNRI’s en anti-epileptica, en LAAG voor capsaïcine en TCA’s.

4. Bewijskracht met 1 niveau verlaagd vanwege imprecisie (overlap met grens klinische relevantie).

De bewijskracht is MATIG.

5. ARI’s: bewijskracht verlaagd met 1 niveau voor RoB, en 2 niveau’s voor ernstige imprecisie (slechts

1 studie, CrI overlapt met beide grenzen MID). Lacosamide: bewijskracht verlaagd met 2 niveaus

voor ernstige imprecisie (slechts 1 studie, CrI overlapt met beide grenzen MID). Dextromethorfan:

bewijskracht verlaagd met 1 niveau voor RoB, en 2 niveaus voor ernstige imprecisie (slechts 1

studie, CrI overlapt met beide grenzen MID). Opioïden: bewijskracht verlaagd met 2 niveaus

vanwege ernstige imprecisie (overlap met nul-ef fect). De bewijskracht is ZEER LAAG voor ARIs en

dextromethorfan, en LAAG voor lacosamide en opioïden.

6. ARI’s: bewijskracht met 1 niveau verlaagd vanwege RoB, en 1 niveau vanwege imprecisie (overlap

met MID). Anti-epileptica: bewijskracht verlaagd met 1 niveau vanwege imprecisie (overlap met

MDI). De bewijskracht is LAAG voor ARI’s, en MATIG anti-epileptica.

7. Bewijskracht met 1 niveau verlaagd vanwege imprecisie (overlap met MID). De bewijskracht is

MATIG.

8. Vergelijking met venlafaxine: bewijskracht met 1 niveau verlaagd vanwege indirectheid (geen

directe vergelijkingen) en 1 niveau vanwege imprecisie (overlap met MID). Vergelijking met

duloxetine: bewijskracht met 1 niveau verlaagd vanwege indirectheid (maar 1 directe vergelijking),

en 1 niveau vanwege imprecisie (overlap met MID). De bewijskracht is LAAG.

9. Bewijskracht met 1 niveau verlaagd vanwege RoB, en 1 niveau vanwege imprecisie. De

bewijskracht is LAAG.

10. De bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege indirectheid (patiëntenpopulatie bestaat

slechts deels uit patiënten met diabetische neuropathische pijn), en 1 niveau vanwege imprecisie

(geringe studieomvang). De bewijskracht is LAAG.

11. De bewijskracht is met 2 niveaus verlaagd vanwege imprecisie (overlap met nul-ef fect). De





12. De bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege RoB, 1 niveau vanwege inconsistentie

(tegenstrijdige resultaten bij vergelijkbare uitkomstmaten), en 2 niveaus vanwege imprecisie

(overlap met nul-ef fect). De bewijskracht is ZEER LAAG.


volgende zoekvraag: wat zijn de voor- en nadelige ef fecten (pijnreductie; vermindering van pijn-

gerelateerde klachten; patiënttevredenheid, bijwerkingen en complicaties; kosten) van

medicamenteuze behandelopties bij behandeling van pijnlijke diabetische polyneuropathie bij

volwassen personen met diabetes?


De werkgroep achtte patiëntgerapporteerde pijnintensiteit, ernstige bijwerkingen en complicaties, en

patiënttevredenheid krit ieke uitkomstmaten voor de besluitvorming. Een dichotome uitkomstmaat

voor afname in pijnintensiteit verdient hierbij de voorkeur: de f ractie patiënten met 30 tot 50%

pijnreductie ten opzichte van baseline op een NRS schaal, of ten minste goede pijnreductie (Dworkin,

2008). Pijn-gerelateerde klachten (direct aan pijn gerelateerde aspecten van kwaliteit van leven, zoals

slaapproblemen), milde bijwerkingen en complicaties, en kosten zijn benoemd als belangrijke

uitkomstmaten voor de besluitvorming.

Als minimaal klinisch (patiënt) relevant ef fect def inieerde de werkgroep voor pijnreductie (dichotome

uitkomstmaat) een number needed to treat (NNT) van 11 (Finnerup, 2015). Voor pijnreductie (continue

uitkomstmaat) ten opzichte van baseline, gemeten als een gestandaardiseerd gemiddeld verschil (SMD,

standardized mean dif ference), werd de default grens aangehouden die wordt geadviseerd door de

internationale GRADE working group: een groepsverschil van tenminste 0,5 standaard deviatie (0,5SD;

SMD=0,5) werd als klinisch (patiënt) relevant beschouwd. Voor pijnreductie gemeten als een gemiddeld

verschil (MD, mean dif ference) werd een waarde overeenkomend met 10% van de meetschaal

beschouwd als een minimaal klinisch relevant verschil.


In de databases Medline (OVID), en Embase is met relevante zoektermen gezocht vanaf het jaar 2003

naar systematische reviews over medicamenteuze behandelopties bij behandeling van pijnlijke

diabetische polyneuropathie bij volwassen personen met diabetes. De zoekverantwoording is

weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De literatuurzoekactie leverde 241 tref fers op.

Studies werden geselecteerd op grond van de volgende selectiecriteria: systematische review van

vergelijkend onderzoek, vergelijking van medicamenteuze behandelopties onderling of met placebo,

volwassen patiënten met pijnlijke diabetische polyneuropathie, met pijnintensiteit, pijn-gerelateerde





klachten, patiënttevredenheid, ernstige bijwerkingen en complicaties of kosten als uitkomstmaat. Op

basis van titel en abstract werden in eerste instantie 59 studies voorgeselecteerd. Na raadpleging van

de volledige tekst, werden vervolgens 56 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel onder het tabblad

Verantwoording), en 3 studies def init ief geselecteerd. Een van de geselecteerde SR’s is een recente

netwerk meta-analyse van de belangrijkste medicamenteuze behandelopties (Griebeler, 2014), de SR is

van zeer goede kwaliteit en dekt de literatuur tot april 2014. Een aanvullende zoekactie richtte zich op

gerandomiseerd onderzoek verschenen na april 2014 (zie zoekverantwoording op tabblad

Verantwoording; zoekdatum april 2016). De zoekactie leverde 90 tref fers op, 49 studies werden

voorgeselecteerd waarvan 39 studies werden geëxcludeerd na raadpleging van de volledige tekst, en

10 studies def init ief geselecteerd. Een recent Cochrane review (Moore, 2015) werd aan de selectie

toegevoegd.

Veertien onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse. Voor een gedetailleerde beschrijving van

de studiekarakteristieken en resultaten van de netwerk meta-analyse van Griebeler (2014) en een

beoordeling van de studieopzet (risk of bias) van de geïncludeerde studies, wordt verwezen naar de

originele publicatie inclusief bijlagen. De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) van

de aanvullende studies zijn opgenomen in de risk of bias tabellen.

Agrawal RP, Jain S, Goyal S, et al. A Clinical Trial of Nitrosense patch for the treatment of patients with

painful diabetic neuropathy. J Assoc Physicians India. 2014;62(5):385-90. PubMed PMID: 25507999.

Allen R, Sharma U, Barlas S. Clinical experience with desvenlafaxine in treatment of pain associated with

diabetic peripheral neuropathy. J Pain Res. 2014;7:339-51. doi: 10.2147/JPR.S55682. eCollection 2014.

PubMed PMID: 25018648; PubMed Central PMCID: PMC4075949.

Burness CB, McCormack PL. Capsaicin 8 % Patch: A Review in Peripheral Neuropathic Pain. Drugs.

2016;76(1):123-34. doi: 10.1007/s40265-015-0520-9. Review. PubMed PMID: 26666418.

Boulton AJ, Vinik AI, Arezzo JC, et al. Diabetic neuropathies: a statement by the American Diabetes

Association. Diabetes Care. 2005;28(4):956-62. Review. PubMed PMID: 15793206.

Domecq JP, Prutsky G, Leppin A, et al. Clinical review: Drugs commonly associated with weight change:

a systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(2):363-70. doi:

10.1210/jc.2014-3421. Review. PubMed PMID: 25590213.

Dworkin RH, Turk DC, Wyrwich KW, et al. Interpreting the clinical importance of treatment outcomes in

chronic pain clinical trials: IMMPACT recommendations. J Pain. 2008;9(2):105-21. Epub 2007 Dec 11.


Referenties




FK. Farmacotherapeutisch Kompas. 2016. Link: www.farmacotherapeutischkompas.nl [geraadpleegd dec

2016].

Finnerup NB, Attal N, Haroutounian S, et al. Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: a

systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol. 2015;14(2):162-73. doi: 10.1016/S1474-

422(14)70251-0. Epub 2015 Jan 7. Review. PubMed PMID: 25575710; PubMed Central PMCID:

PMC4493167.

Gao Y, Guo X, Han P, et al. T reatment of patients with diabetic peripheral neuropathic pain in China: a

double-blind randomised trial of duloxetine vs. placebo. Int J Clin Pract. 2015;69(9):957-66. doi:

10.1111/ijcp.12641. Epub 2015 May 4. PubMed PMID: 25939897; PubMed Central PMCID: PMC4682474.

Ghasemi M, Ansari M, Basiri K, et al. The ef fects of intradermal botulinum toxin type a injections on pain

symptoms of patients with diabetic neuropathy. J Res Med Sci. 2014;19(2):106-11. PubMed PMID:

24778662; PubMed Central PMCID: PMC3999594.

Griebeler ML, Morey-Vargas OL, Brito JP, et al. Pharmacologic interventions for painful diabetic

neuropathy: An umbrella systematic review and comparative ef fectiveness network meta-analysis. Ann

Intern Med. 2014;161(9):639-49. doi: 10.7326/M14-0511. Review. Erratum in: Ann Intern Med. 2015 Apr

21;162(8):600. Ann Intern Med. 2015 May 19;162(10):739. PubMed PMID: 25364885.

Huf fman C, Stacey BR, Tuchman M, et al. Ef f icacy and Safety of Pregabalin in the Treatment of

Patients With Painful Diabetic Peripheral Neuropathy and Pain on Walking. Clin J Pain. 2015;31(11):946-

58. doi: 10.1097/AJP.0000000000000198. PubMed PMID: 25565583.

Kiani J, Sajedi F, Nasrollahi SA, et al. A randomized clinical trial of ef f icacy and safety of the topical

clonidine and capsaicin in the treatment of painful diabetic neuropathy. J Res Med Sci. 2015;20(4):359-

63. PubMed PMID: 26109991; PubMed Central PMCID: PMC4468451.

Lakhan SE, Velasco DN, Tepper D. Botulinum Toxin-A for Painful Diabetic Neuropathy: A Meta-Analysis.

Pain Med. 2015;16(9):1773-80. doi: 10.1111/pme.12728. Epub 2015 Mar 20. PubMed PMID: 25800040.

Max MB, Lynch SA, Muir J, et al. Ef fects of desipramine, amitriptyline, and f luoxetine on pain in diabetic

neuropathy. N Engl J Med. 1992;326(19):1250-6. PubMed PMID: 1560801.

Moore RA, Derry S, Aldington D, et al. Amitriptyline for neuropathic pain in adults. Cochrane Database

Syst Rev. 2015;7:CD008242. doi: 10.1002/14651858.CD008242.pub3. Review. PubMed PMID:

26146793.


januari 2017].




NICE. NICE guidelines [CG173]. Neuropathic pain in adults: pharmacological management in non-

specialist settings. 2013. Link: https://www.nice.org.uk/guidance/cg173 (geraadpleegd april 2016).

Razazian N, Baziyar M, Moradian N, et al. Evaluation of the ef f icacy and safety of pregabalin,

venlafaxine, and carbamazepine in patients with painful diabetic peripheral neuropathy. A randomized,

double-blind trial. Neurosciences (Riyadh). 2014;19(3):192-8. PubMed PMID: 24983280; PubMed Central

PMCID: PMC4727652.

Schwartz S, Etropolski MS, Shapiro DY, et al. A pooled analysis evaluating the ef f icacy and tolerability

of tapentadol extended release for chronic, painful diabetic peripheral neuropathy. Clin Drug Investig.

2015;35(2):95-108. doi: 10.1007/s40261-014-0249-3. PubMed PMID: 25503082; PubMed Central

PMCID: PMC4300409.

Simpson DM, Robinson-Papp J, Van J, et al. Capsaicin 8% Patch in Painful Diabetic Peripheral

Neuropathy: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Study. J Pain. 2016. pii: S1526-

5900(16)30244-9. doi: 10.1016/j.jpain.2016.09.008. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 27746370.

Thompson DF, Brooks KG. Systematic review of topical amitriptyline for the treatment of neuropathic

pain. J Clin Pharm Ther. 2015. doi: 10.1111/jcpt.12297. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 26059975.

Vinik A, Rosenstock J, Sharma U, et al. Ef f icacy and safety of mirogabalin (DS-5565) for the treatment

of diabetic peripheral neuropathic pain: a randomized, double-blind, placebo- and active comparator-

controlled, adaptive proof -of -concept phase 2 study. Diabetes Care. 2014;37(12):3253-61. doi:

10.2337/dc14-1044. Epub 2014 Sep 17. PubMed PMID: 25231896. [2014b]

Yasuda H, Hotta N, Kasuga M, et al. Ef f icacy and safety of 40 mg or 60 mg duloxetine in Japanese

adults with diabetic neuropathic pain: Results f rom a randomized, 52-week, open-label study. J

Diabetes Investig. 2016;7(1):100-8. doi: 10.1111/jdi.12361. Epub 2015 May 18. PubMed PMID:

26816607; PubMed Central PMCID: PMC4718094.

Yuan RY, Sheu JJ, Yu JM, et al. Botulinum toxin for diabetic neuropathic pain: a randomized double-blind

crossover trial. Neurology. 2009;72(17):1473-8. doi: 10.1212/01.wnl.0000345968.05959.cf . PubMed

PMID: 19246421.

Table of quality assessment for systematic reviews of RCTs and observational studiesBased on AMSTAR checklist (Shea et al.; 2007, BMC Methodol 7: 10; doi:10.1186/1471-2288-7-10) andPRISMA checklist (Moher et al 2009, PLoS Med 6: e1000097; doi:10.1371/journal.pmed1000097) Research question: What is the optimal pharmaceutical treatment of neuropathic pain in patients withdiabetic polyneuropathy?

Evidence tabellen









Ap p ro p ria te a d jus tm ent fo rp o tentia l co nfo und ers ino b serva tio na l s tud ies? Yes /no /unclea r/no ta p p lica b le


Eno ug hs im ila r itiesb etweens tud ies tom a keco m b in ingthemrea so na b le? Yes /no /unclea r

Po tentia l r is ko f p ub lica tio nb ia s ta keninto a cco unt? Yes /no /unclea r

Grieb eler2014

Yes Yes Yes Yes No t a p p lica b le Yes Yes Yes*1

Mo o re2015

Yes Yes Yes Yes No t a p p lica b le Yes Yes*2 Yes *2

La kha n2015

Yes Yes Yes Yes No t a p p lica b le Yes /No *3 No *3 Unclea r*3

Tho m pso n2015

Yes Yes Yes Yes No t a p p lica b le Unclea r*4 Yes*4 Unclea r*4

*1 authors state that evaluation for publication bias was not possible because of the few studiesincluded in each drug class (n<10) and large heterogeneity; potential conf licts of interest and fundingreported for the systematic review but not for the individual studies included in the systematic review*2 SR on use of amitriptyline for neuropathic pain with subanalyses on diabetic neuropathic pain;authors state that assessment of publication bias was not carried out because of low quality of thedata identif ied; potential conf licts of interest and funding reported for the systematic review but notfor the individual studies included in the systematic review*3 used Cochrane RoB tool, but authors’ judgment of RoB is inadequate (BoNT/A cannot be properlyblinded: patients easily guess which treatment they received); pooled analyses are inadequate(crossover design not taken into account, assessment of heterogeneity inadequate, only data at veryshort followup analysed); assessment of publication bias inadequate (funnel plot with only 2 studies);potential conf licts of interest and funding reported for the systematic review but not for theindividual studies included in the systematic review*4 only limited assessment of study quality (RoB) by stating ‘study limitations’; no meta-analysis;possibility of publication bias mentioned without formal analysis; potential conf licts of interest andfunding reported for the systematic review but not for the individual studies included in the systematicreview

1. Research question (PICO) and inclusion criteria should be appropriate and predef ined

2. Search period and strategy should be described; at least Medline searched; for pharmacological

questions at least Medline + EMBASE searched



4. Characteristics of individual studies relevant to research question (PICO), including potential

confounders, should be reported

5. Results should be adequately controlled for potential confounders by multivariate analysis (not

applicable for RCTs)

6. Quality of individual studies should be assessed using a quality scoring tool or checklist (Jadad

1 2 3

4

5

6

7




score, Newcastle-Ottawa scale, risk of bias table etc.)


characteristics, intervention and def init ion of outcome measure to allow pooling? For pooled

data: assessment of statistical heterogeneity using appropriate statistical tests (e.g. Chi-square,

I2)?

8. An assessment of publication bias should include a combination of graphical aids (e.g., funnel plot,

other available tests) and/or statistical tests (e.g., Egger regression test, Hedges-Olken). Note: If

no test values or funnel plot included, score “no”. Score “yes” if mentions that publication bias

could not be assessed because there were fewer than 10 included studies.




Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)Research question: What is the optimal pharmaceutical treatment of neuropathic pain in patients withdiabetic polyneuropathy?




Stud yreference (fi rs ta utho r,p ub lica tio nyea r)

D escrib em etho d o fra nd o m isa tio n

Bia s d ue toina d eq ua teco ncea lm ent o fa l lo ca tio n? (un l ike ly/l ike ly/unclea r)

Bia s d ue toina d eq ua te b l ind ingo f p a rticip a nts totrea tm ent a l lo ca tio n? (un l ike ly/l ike ly/unclea r)

Bia s d ue toina d eq ua te b l ind ingo f ca re p ro vid ers totrea tm ent a l lo ca tio n? (un l ike ly/l ike ly/unclea r)

Bia s d ue toina d eq ua te b l ind ingo f o utco m e a s ses so rsto trea tm enta l lo ca tio n? (un l ike ly/l ike ly/unclea r)

Bia s d ue to se lectiveo utco m e rep o rtingo n b a s is o f theresu lts ? (un l ike ly/l ike ly/unclea r)

Ya sud a2016

re-ra nd o m izedus ing as to cha s ticm in im iza tio nm etho d

Unlike ly*1 Unlike ly*1 Unlike ly*1 Unlike ly*1 Unlike ly

Ga o 2015 No d eta i lsp ro vid ed

Unclea r*2 Unlike ly Unl ike ly Unl ike ly*2 Unlike ly

Allen 2014 co m p uterizedra nd o m iza tio nto a s s ig nsub jectnum b ers a nds tud y d rugp a cka g enum b ers

Unlike ly*3 Unlike ly*3 Unlike ly*3 Unlike ly*3 Unlike ly

Hufm a n2015

co m p uter-g enera tedp seud o ra nd omco d e us ingm etho d o fra nd o mp erm utedb lo cks

Unlike ly Unl ike ly Unclea r*4 Unlike ly Unl ike ly

Vin ik 2014b No d eta i lsp ro vid ed

Unclea r*5 Unlike ly Unl ike ly Unl ike ly Unl ike ly

Ra za z ia n2014

co m p uterg enera tedra nd o m iza tio nsched ule

Unlike ly Unl ike ly Unl ike ly Unl ike ly Unl ike ly

Schwa rtz2015

No d eta i lsp ro vid ed

Unclea r*7 Unclea r*7 Unclea r*7 Unclea r*7 Unlike ly

Yua n 2009 No d eta i lsp ro vid ed

Unclea r*8 Unclea r*8 Unclea r*8 Unclea r*8 Unclea r*8

Gha sem i2014

‘s im p lera nd o m izedsa m p lingm etho d ’

Like ly Unclea r*9 Unclea r*9 Unclea r*9 Unclea r*9

Kia n i 2015 ‘Ra nd o m iza tion b y p erm uted -b lo ck d es ig n’

Unl ike ly Unclea r*10 Unclea r*10 Unclea r*10 Unclea r*10

Ag ra wa l2014

‘ind ep end ents ta tis ticia ng enera tedra nd o m isa tio nl is t us ingd ed ica tedco m p uterso ftwa re’

Unl ike ly Unl ike ly Unl ike ly*11 Unlike ly*11 Like ly*11

*1 Long-term open-label extension study of earlier placebo-controlled RCT of duloxetin (re-randomized to 2 dosages of duloxetine); bias as a result of lack of blinding is unlikely because 2dosages of the active substance are being compared; patient reported outcome measure; for thecomparison between the 2 dosages, bias as a result of loss to follow-up is unlikely; Note: concerningthe ef f icacy of the active substance, the extenison study only provides indirect evidence ofef fectiveness in comparison with placebo (a placebo group was lacking in the extension study)*2 patients ‘were randomised’ (no details on method of randomization provided); patient reportedoutcome measure*3 Study consists of short-term double-blind RCT followed by open-label extension (i.e. not blinded;extension study was stopped early); patient reported outcome measure; relatively high number ofdiscontinuations in (high dose) intervention groups (17% in placebo versus upto 39% at highest dose ofactive substance), LCOF approach used for missing data

1

2 3 3

3

4




*4 Crossover RCT with two 6-week treatment periods, separated by a 2-week ‘single-blind’ washoutperiod (: only patients blinded?); patient reported outcome measure; Note:despite of the washoutperiod, data suggest a considerable carryover ef fect to the second treatment period*5 patients ‘were randomised’ (no details on method of randomization provided); patient reportedoutcome measure; slightly higher number of discontinuations in intervention groups (13% in placeboversus upto 32% at higher dosages of active substance), LCOF approach used for missing data*6 patient reported outcome measure; management of withdrawals is unclear (‘patients that withdrewdue to adverse events were substituted with an equal number’); Note: one of the active substancestested (carbamazepine) was used at a dosage below what is generally considered the minimal ef fectivedose; one of the treatment groups (pregabaline) had considerably higher mean pain score at baseline;the percentage responders is much higher than generally observed in similar studies*7 randomization method not specif ied in this pooled analysis of 2 erichment trials in which respondersto tapentadol were randomized to continuation of treatment (12 weeks) or placebo; risk of unblindingof patients (and care providers) as a result of withdrawal symptoms; patient reported outcomemeasure; high number of discontinuations (30% versus 29% in placebo group)*8 randomization method not specif ied; proper blinding of BoNT/A is not possible because of obviousef fects; patient reported outcome measure; responder analysis only reports results using high MID (:leaving no responders in the placebo group); Note: trial registry states n=30 participants while only 20patients are mentioned in the publication; high risk of carryover ef fect (crossover RCT without washoutperiod [however carryover ef fect would be expected to decrease the ef fect size of BoNT/A])*9 randomization specif ied as ‘simple randomized sampling method’ (and very litt le detail is providedon baseline characteristics of intervention and control group); proper blinding of BoNT/A is notpossible because of obvious ef fects; patient reported outcome measure; incomplete reporting ofVAS pain results (only proportion of patients without pain [= VAS score of 0?] at end of treatment isbeing reported); trial not registered*10 proper blinding of capsaicin cream (versus clonidine gel) may not be possible because of obviousef fects (as well as obvious dif ferences between a cream and a gel); patient reported outcome measure;very high number of discontinuations (44% in capsaicine, and 23% in clonidine group), study used‘multiple imputations by the regression method’ (no details provided)*11 Nitrosense and placebo patch had identical appearance; patient reported outcome measure; 4dif ferent pain assessments were used, responders were def ined using the (only) pain assessment toolthat showed a statistically signif icant treatment ef fect

1. Randomisation: generation of allocation sequences have to be unpredictable, for example

computer generated random-numbers or drawing lots or envelopes. Examples of inadequate

procedures are generation of allocation sequences by alternation, according to case record

number, date of birth or date of admission.

2. Allocation concealment: refers to the protection (blinding) of the randomisation process.

Concealment of allocation sequences is adequate if patients and enrolling investigators cannot

foresee assignment, for example central randomisation (performed at a site remote f rom trial

location) or sequentially numbered, sealed, opaque envelopes. Inadequate procedures are all

procedures based on inadequate randomisation procedures or open allocation schedules..

3. Blinding: neither the patient nor the care provider (attending physician) knows which patient is

getting the special treatment. Blinding is sometimes impossible, for example when comparing

surgical with non-surgical treatments. The outcome assessor records the study results. Blinding of




those assessing outcomes prevents that the knowledge of patient assignement inf luences the

proces of outcome assessment (detection or information bias). If a study has hard (objective)

outcome measures, like death, blinding of outcome assessment is not necessary. If a study has

“sof t” (subjective) outcome measures, like the assessment of an X-ray, blinding of outcome

assessment is necessary.

4. Results of all predef ined outcome measures should be reported; if the protocol is available, then

outcomes in the protocol and published report can be compared; if not, then outcomes listed in

the methods section of an article can be compared with those whose results are reported.

5. If the percentage of patients lost to follow-up is large, or dif fers between treatment groups, or

the reasons for loss to follow-up dif fer between treatment groups, bias is likely. If the number of

patients lost to follow-up, or the reasons why, are not reported, the risk of bias is unclear

6. Participants included in the analysis are exactly those who were randomized into the trial. If the

numbers randomized into each intervention group are not clearly reported, the risk of bias is

unclear; an ITT analysis implies that (a) participants are kept in the intervention groups to which

they were randomized, regardless of the intervention they actually received, (b) outcome data are

measured on all participants, and (c) all randomized participants are included in the analysis.

Exclusietabel

Tabel Exclusie na het lezen van het volledige artikelAuteur en ja a rta l Red enen va n exclus ie

Sta p -1 Eers te zo eka ctie na a r (m o g eli jke ) SR’s

Zha ng 2015 SR p reg a b a l ine; g een m eerwa a rd e ten o p z ichte va n Grieb eler 2014

Wha len 2015 m eeting a b s tra ct

Sned eco r 2014 SR; g een m eerwa a rd e ten o p z ichte va n Grieb eler 2014

Pa uer 2014 verkeerd e PICO

Lunn 2014 SR d ulo xetine; g een m eerwa a rd e ten o p z ichte va n Grieb eler 2014

Li 2014 SR a cetylca rn itine ; verkeerd e PICO

D ixit 2014 na rra tive review

Zho u 2013 SR o xca rb a zep ine; g een m eerwa a rd e ten o p z ichte va n Grieb eler 2014

Vin ik 2013 verkeerd e PICO ; secund a ire a na lyse

Rud ro ju 2013 SR; g een m eerwa a rd e ten o p z ichte va n Grieb eler 2014

Perg o lizz i 2013 SR d ulo xetine 60 m g 1x/d a g ; exclus ie va nweg e d o s is -e is ; g een m eerwa a rd e ten o p z ichte va n Grieb eler 2014

Lin 2013 p o s ter/a b s tra ct

Iyer 2013 SR d ulo xetine, p reg a b a l ine; g een m eerwa a rd e ten o p z ichte va n Grieb eler 2014

Chintha m m it 2013 m ind er recente SR; g een m eerwa a rd e ten o p z ichte va n Grieb eler 2014

Mijnho ut 2012 verkeerd e PICO

Hea rn 2012 m ind er recente SR; g een m eerwa a rd e ten o p z ichte va n Grieb eler 2014

Grieb eler 2012 p ro to co l

O thm a n 2011 m ind er recente SR; g een m eerwa a rd e ten o p z ichte va n Grieb eler 2014

Ma hm o ud 2011 g een SR

Gil l 2011 m ind er recente SR; g een m eerwa a rd e ten o p z ichte va n Grieb eler 2014

Ed elsb erg 2011 m ind er recente SR; g een m eerwa a rd e ten o p z ichte va n Grieb eler 2014

Chen 2011 verkeerd e PICO

Bri l 2011a m ind er recente SR; g een m eerwa a rd e ten o p z ichte va n Grieb eler 2014

Bri l 2011b ko m t o vereen m et Bri l 2011a

Bri l 2011c m ind er recente SR; g een m eerwa a rd e ten o p z ichte va n Grieb eler 2014

Zi l l io x 2010 m ind er recente SR; g een m eerwa a rd e ten o p z ichte va n Grieb eler 2014




Wo lff 2010 m ind er recente SR; g een m eerwa a rd e ten o p z ichte va n Grieb eler 2014

Ro th 2010 m ind er recente SR; g een m eerwa a rd e ten o p z ichte va n Grieb eler 2014

McClea ne 2010 m ind er recente SR; g een m eerwa a rd e ten o p z ichte va n Grieb eler 2014

Lunn 2010 m ind er recente SR; g een m eerwa a rd e ten o p z ichte va n Grieb eler 2014

Finnerup 2010 m ind er recente SR; g een m eerwa a rd e ten o p z ichte va n Grieb eler 2014; up d a te verschenen (Finnerup 2015)

D hil lo n 2010 m ind er recente SR; g een m eerwa a rd e ten o p z ichte va n Grieb eler 2014

Q uil ici 2009 m ind er recente SR; g een m eerwa a rd e ten o p z ichte va n Grieb eler 2014

Lunn 2009 m ind er recente SR; g een m eerwa a rd e ten o p z ichte va n Grieb eler 2014

Ha rris 2009 verkeerd e PICO

Ga b rie l 2009 m ind er recente SR; g een m eerwa a rd e ten o p z ichte va n Grieb eler 2014

Cho u 2009 m ind er recente SR; g een m eerwa a rd e ten o p z ichte va n Grieb eler 2014

Sulta n 2008 m ind er recente SR; g een m eerwa a rd e ten o p z ichte va n Grieb eler 2014

Pep p in 2008 m ind er recente SR; g een m eerwa a rd e ten o p z ichte va n Grieb eler 2014

Lee 2008 verkeerd e PICO

Hurley 2008 m ind er recente SR; g een m eerwa a rd e ten o p z ichte va n Grieb eler 2014

Freem a n 2008 m ind er recente SR; g een m eerwa a rd e ten o p z ichte va n Grieb eler 2014

Ang 2008 verkeerd e PICO

Wo ng 2007 m ind er recente SR; g een m eerwa a rd e ten o p z ichte va n Grieb eler 2014

Ta ng 2007 m ind er recente SR; g een m eerwa a rd e ten o p z ichte va n Grieb eler 2014

Gutierrez-Alva rez 2007 m ind er recente SR; g een m eerwa a rd e ten o p z ichte va n Grieb eler 2014

Guirg u is -Bla ke 2007 m ind er recente SR; g een m eerwa a rd e ten o p z ichte va n Grieb eler 2014

Cha lk 2007 m ind er recente SR; g een m eerwa a rd e ten o p z ichte va n Grieb eler 2014

Atta l 2006 m ind er recente SR; g een m eerwa a rd e ten o p z ichte va n Grieb eler 2014

Vin ik 2005 m ind er recente SR; g een m eerwa a rd e ten o p z ichte va n Grieb eler 2014

Ha hn 2005 verkeerd e PICO

Co rb ett 2005 g een SR

Ad ria ensen 2005 m ind er recente SR; g een m eerwa a rd e ten o p z ichte va n Grieb eler 2014

D ib 2004 m ind er recente SR; g een m eerwa a rd e ten o p z ichte va n Grieb eler 2014

Ha la t 2003 verkeerd e PICO

Ba cko nja 2003 m ind er recente SR; g een m eerwa a rd e ten o p z ichte va n Grieb eler 2014

Sta p -2 Vervo lg zo eka ctie : na a r (m o g eli jke ) RCT’s ter a a nvu l l ing va n g ese lecteerd e SR’s (Tho m p so n 2015; La kha n 2015; Grieb eler 2014)

Zha ng 2015 exclus ie in s ta p -1

Ya sud a 2016 verkeerd e PICO

Ya sud a 2015 co m m enta a r

Wa lla ce 2015 verkeerd e PICO (3 uur fo l lo w-up )

Scha effer 2015 verkeerd e PICO ; n iet verg el i jkend

Ro kicka 2015 verkeerd e PICO

Pa rso ns 2015 p o s t-ho c a na lyse

O g a wa 2015 verkeerd e PICO

Ma rchettin i 2015 verkeerd e PICO

Ma ca ré va n Ma urik 2015 verkeerd e PICO

La kha n 2015 g eïnclud eerd in s ta p -1

Juhn 2015 verkeerd e PICO

Ja iswa l 2015 verkeerd e PICO

Ho ng 2015 verkeerd e PICO

Zieg ler 2014 p o s t-ho c a na lyse

Wiffen 2014 m ind er recente SR ca rb a m a zep ine; n iet b ep erkt to t PD NP; g een m eerwa a rd e ten o p z ichte va n Grieb eler 2014

Wa ng 2014 verkeerd e PICO ; b etreft fu lra num a b

Vin ik 2014a o nd erd eel va n Schwa rtz 2015

Vin ik 2014c p o s t-ho c a na lyse

Va sud eva n 2014 verkeerd e PICO

Ta nenb erg 2014 p o s t-ho c a na lyse ; verkeerd e PICO

Sned eco r 2014 exclus ie in s ta p -1

Sm ith 2014 verkeerd e PICO ; b etreft ca risb a m a te

Sla ng en 2014 verkeerd e PICO

Sa eed 2014 verkeerd e PICO ; n iet verg el i jkend

Ra skin 2014 verkeerd e PICO

Ra ja na nd h 2014 verkeerd e PICO

Pa te l 2014 g een RCT m a a r co ho rts tud ie




Nies ters 2014 verkeerd e PICO

Lunn 2014 exclus ie in s ta p -1

Irving 2014 verkeerd e PICO ; b etreft sub p o p ula tie (no n-resp o nd ers vo o r g a b a p entin )

Hea rn 2014a g een RCT; SR D es ip ra m ine; g een m eerwa a rd e ten o p z ichte va n Grieb eler 2014

Hea rn 2014b g een RCT; SR Im ip ra m ine; g een m eerwa a rd e ten o p z ichte va n Grieb eler 2014

Ha p p ich 2014 g een RCT

Ga skel l 2014 g een RCT; SR o xyco d o ne-CR; g een m eerwa a rd e ten o p z ichte va n Grieb eler 2014

D eng 2014 verkeerd e PICO

D e Vo s 2014 verkeerd e PICO

Tes fa ye 2013 va lt o nd er Grieb eler 2014

Rud ro ju 2013 exclus ie in s ta p -1

Pijnlijke diabetische neuropathie is de meest f requente neurologische complicatie van diabetes, waarbij

de werkgroep van mening is dat allereerst gestreefd dient te worden naar optimale glykemische

controle, alhoewel de evidentie voor het ef fect van glykemische controle op de ernst van de

neuropathie en neuropathische pijn beperkt is. Daarnaast is symptomatische behandeling vaak nodig,

met de middelen die in deze module worden beschreven. Paracetamol en NSAID’s/Coxib’s hebben

geen plaats bij de behandeling van PDNP.

In de aanbevelingen beperkt de werkgroep zich tot middelen die in Nederland geregistreerd zijn voor

PDNP. Op basis van de GRADE systematiek varieert de wetenschappelijke evidentie voor de

medicamenteuze behandeling van pijnlijke diabetische polyneuropathie van zeer laag tot matig.

Hierdoor is het nauwelijks mogelijk sterke aanbevelingen te doen. Ten aanzien van farmacotherapie bij

PDNP geldt in het algemeen dat met een lage dosering dient te worden gestart en dat de dosering

geleidelijk opgehoogd dient te worden op geleide van ef fect en bijwerkingen. Omdat bijwerkingen

vaak al vroeg bij aanvang van de therapie kunnen optreden, maar op middellange termijn weer kunnen

afnemen, is nauw en regelmatig contact met de patiënt noodzakelijk. Daarnaast is van belang dat

patiënten met diabetische neuropathie andere complicaties van de diabetes, zoals bijvoorbeeld hart-

en vaatziekten, kunnen hebben die de keuze voor een medicament kunnen beïnvloeden, zoals hieronder

beschreven.

De literatuuranalyse in deze richtlijnmodule is gebaseerd op de SR van Griebeler (2014) die een netwerk

meta-analyse uitvoert voor pijnreductie als continue uitkomstmaat, en gestandaardiseerde gemiddelde

verschillen berekend. Griebeler (2014) geef t daarmee geen inzicht in verschillen tussen de interventies in

het percentage patiënten dat adequaat reageert op behandeling, en berekent geen number-needed-

to-treat (NNT). Uit reviews en richtlijnen over neuropathische pijn in het algemeen (Finnerup, 2015; NICE,

2013) weten we echter dat de NNT van individuele middelen ten opzichte van placebo over het

algemeen ligt tussen 3 en 5. Dat betekent dat er 3 tot 5 patiënten moeten worden behandeld met de

interventie in plaats van placebo om bij 1 extra patiënt een klinisch relevante pijnreductie (gedef inieerd

als 30% pijnreductie ten opzichte van baseline) te bereiken. Zelf s bij deze lage waardes voor de NNT

Overwegingen




(een NNT van 11 wordt in het algemeen al als acceptabel beschouwd; Finnerup 2015) zal er derhalve bij

een meerderheid van de patiënten geen klinisch relevant voordeel zijn van de medicamenteuze

behandeling ten opzichte van een placebobehandeling. De NNT moet worden afgewogen tegen de

number-needed to harm (NNH), die ook betrekkelijk laag is en ligt tussen de 10 en 20 (Finnerup, 2015;

NICE, 2013; een lage NNH betekent een hoog risico op harm). Hierbij dient men zich te realiseren dat de

NNH gebaseerd is op het aantal drop-outs uit de klinische studies, waardoor het waarschijnlijk is dat

minor harm, zoals geringe duizeligheid, sufheid, en droge mond niet wordt meegewogen en daarmee

de NNH eerder wordt overschat dan onderschat. Daarom is de werkgroep van mening dat bij patiënten

met slechts geringe PDNP overwogen moet worden, in nauw overleg met de patiënt, om helemaal geen

farmacotherapie voor te schrijven.

Op basis van de beschikbare literatuur kan overwogen worden SNRI’s, TCA’s, anti-epileptica

(gabapentine en pregabaline; voor carbamazepine zie hieronder) en topische capsaïcine 0,075% voor

te schrijven als pijnbehandeling van PDNP. Voor deze middelen is bewijs van werkzaamheid op korte-

middellange termijn, tot 3 maanden (evidentie laag-matig). Voor de werkzaamheid op de lange termijn,

>3 maanden, is er minder sterk wetenschappelijk bewijs (evidentie laag). Desalniettemin worden deze

middelen in de klinische praktijk f requent langdurig voorgeschreven, omdat PDNP een chronische

aandoening is.

Voorts kan overwogen worden SNRI’s preferentieel voor te schrijven ten faveure van anti-epileptica en

pregabaline, en TCA’s preferentieel voor te schrijven ten faveure van topische capsaïcine 0,075% bij

behandeling van PDNP, alhoewel de wetenschappelijke evidentie daarvoor laag is. Somnolentie en

duizeligheid zijn de meest gerapporteerde bijwerkingen van SNRI’s, TCA’s en anti-epileptica. Voor een

overzicht van de bijwerkingen zoals deze worden vermeld in de of f iciële productinformatie (SmPC) van

de diverse geneesmiddelen, verwijzen wij u naar de website van het College ter Beoordeling van

Geneesmiddelen (www.cbg-meb.nl) en voor meldingen van mogelijke bijwerkingen naar de website van

Bijwerkingencentrum Lareb (www.lareb.nl). Omdat bijwerkingen in de onderzochte literatuur geen

primair eindpunt van studies waren, omdat ernstige bijwerkingen zeldzaam zijn, en omdat er weinig

lange termijn follow-up gegevens zijn, is het onmogelijk om deze middelen qua bijwerkingen met elkaar

te vergelijken. In de klinische praktijk lijken deze middelen echter over het algemeen veilig, mits

(relatieve) contra-indicaties (zoals cardiale ritmestoornissen bij TCA’s en nierfunctiestoornissen bij alle

middelen) in acht worden genomen. In de ervaring van de werkgroep is sufheid een relatief vaak

voorkomende en hinderlijke bijwerking van TCA’s. Voorts moet men zich bij ouderen bewust zijn van

anticholinerge bijwerkingen van TCA’s zoals urineretentie, orthostatische hypotensie en verwardheid.

Tenslotte, alhoewel niet benoemd in de review van Griebeler, is gewichtstoename bij TCA’s,

gabapentinoïden (pregabaline, gabapentine) en carbamazepine waarschijnlijk een relatief f requente

bijwerking. Bij duloxetine en venlafaxine wordt daarentegen een gewichtsafname beschreven (Domecq,




2015; FK, 2016), wat meegewogen kan worden bij het voorschrijven van deze middelen bij mensen met

diabetes. Ten aanzien van de kosten per maand zijn er verschillen tussen de genoemde middelen, maar

bij een gemiddelde dosering zijn deze middelen niet duurder dan €50/maand.

Op basis van ef fectiviteit, bijwerkingen, contra-indicaties, kosten en ervaring geef t de werkgroep ter

overweging SNRI’s als eerste keus in de pijnbehandeling van PDPN voor te schrijven. Als tweede keus

kunnen TCA’s en de anti-epileptica gabapentine en pregabaline worden overwogen. Deze

medicamenten kunnen ook overwogen worden als tweede stap in het behandelschema als de init iële

behandeling met een SNRI onvoldoende ef fect (of te veel bijwerkingen) heef t. Capsaïcine crème

0,075% en carbamazepine zijn de derde keus. Bij iedere patiënt moet echter een individuele afweging

gemaakt worden in nauw overleg met betrokkene, en afhankelijk van het prof iel van de patiënt kan als

init iële therapie voor een ‘tweede keus’ geneesmiddel gekozen worden. Bijvoorbeeld voor een patiënt

met vooral nachtelijke pijn kan de sufheid van een TCA juist een voordeel zijn, waarbij het middel dan

eenmaal daags bij de avondmaaltijd wordt ingenomen. Vanwege bijwerkingen en het risico op

tolerantie adviseert de werkgroep zeer terughoudend te zijn met opioïden. Belangrijk is dat de patiënt

bij onvoldoende resultaat van de behandeling wordt doorverwezen naar een anesthesioloog-

pijnspecialist of neuroloog met expertise en ervaring in neuropathische pijnbehandeling

Er is matig bewijs dat lacosamide niet ef fectiever is dan placebo bij de behandeling van PDNP op de

lange termijn en er is laag bewijs dat datzelfde geldt voor topische amitriptyline. Deze middelen

worden derhalve niet geadviseerd bij de behandeling van PDNP. Uit onze literatuur analyse kwam het

gebruik van cannabis niet naar voren bij de behandeling van PDNP. De review van Finnerup (2015), bij

neuropathische pijn in het algemeen, dat wil zeggen niet alleen door PDNP, leverde geen klinische

evidentie voor een analgetisch ef fect van cannabis op neuropathische pijn. Mede gezien bijwerkingen

en risico’s van cannabis bij daarvoor gevoelige patiënten wordt cannabis niet aanbevolen voor de

behandeling van PDNP.

De literatuuranalyse in deze richtlijnmodule is gebaseerd op de SR van Griebeler (2014) die zich

uitsluitend richt op monotherapie en daarom RCT's naar de waarde van combinatietherapie uitsluit. De

werkgroep is van mening dat bij toekomstige revisie van de richtlijnmodule ook de waarde van

combinatietherapie voor PDNP moet worden onderzocht aangezien dit in de klinische praktijk vaak

wordt gebruikt bij patiënten die ref ractair zijn op monotherapie. Het advies van de werkgroep is om

combinatietherapie bij PDNP alleen voor te laten schrijven door specialisten met ruime expertise

hiermee. Op grond van farmacodynamische overwegingen ligt het voor de hand om TCA/SNRI te

combineren met gabapentine/pregabaline en niet middelen binnen dezelfde groep (met een

vergelijkbaar werkingsmechanisme) te combineren.

Ten aanzien van de capsaïcine 8% pleister geldt dat er voor dit preparaat geen RCT’s specif iek met




betrekking tot PDNP werden gevonden in onze literatuur zoekactie. Een zeer recente publicatie,

verschenen na onze zoekactie (Simpson, 2016) geef t weliswaar een statistisch signif icant grotere

pijnreductie te zien bij gebruik van de capsaïcine 8% pleister dan bij placebobehandeling, maar het

voordeel ten opzichte van placebo is relatief gering en vormt daarmee geen overtuigend bewijs voor

de werking van de capsaïcine 8% pleister bij PDNP. Daarom beschouwen we dit als een kennislacune en

stellen we voor om de ef fectiviteit van de capsaicine 8% pleister bij PDNP bij toekomstige revisie van

de richtlijnmodule in de analyse mee te nemen.

Tenslotte worden in de klinische praktijk vaak medicamenteuze opties en niet-medicamenteuze opties

(zoals TENS) naast elkaar gebruikt. Voor de plaatsbepaling van niet-medicamenteuze behandelingen ten

opzichte van medicamenteuze behandelingen wordt verwezen naar de module ‘Niet-medicamenteuze

behandeling PDNP’.




Niet-medicamenteuze behandeling van pijnlijke diabetische polyneuropathie

Wat is de plaats van niet-medicamenteuze pijnbestrijding bij volwassen personen met pijnlijke

diabetische polyneuropathie?

Verwijs een patiënt met PDNP die onvoldoende reageert op medicamenteuze behandeling of

onacceptabele bijwerkingen ondervindt naar een gespecialiseerd pijncentrum voor niet-

medicamenteuze therapie of combinatietherapie.

Pas niet-medicamenteuze behandeling bij voorkeur toe volgens onderstaand algoritme:

1. voer een proefbehandeling uit met uitwendige zenuwstimulatie, bij voorkeur TENS: gebruik

verschillende modaliteiten (f requentie, amplitude, variatie, duur, electrodeplaatsing) om te zien

welke type zenuwstimulatie de voorkeur heef t van de patiënt;

2. overweeg ruggemergstimulatie: uitsluitend bij patiënten met ernstige PDNP en nadat

conservatieve medicamenteuze en niet-invasieve niet-medicamenteuze therapie hebben gefaald.

Chirurgische decompressie wordt bij PDNP niet aanbevolen.

Bepaal het behandelplan alt ijd in nauw overleg met de patiënt en besteed daarbij ook aandacht aan de

verschillende mogelijke behandelopties, aan de voor- en de nadelen van die mogelijkheden en wat deze

betekenen voor de patiënt.

Overweeg psychologische interventies bij patiënten die naast PDNP ook psychosociale klachten

hebben zoals angst en depressie, of die inadequaat copinggedrag vertonen. Bepaal het behandelplan

in nauw overleg met de patiënt, de voorkeur gaat uit naar cognitieve gedragstherapie.

De bestaande richtlijn Polyneuropathie van de NVN uit 2005 is verouderd en is niet specif iek gericht op

de behandeling van pijnlijke diabetische polyneuropathie, maar op polyneuropathie in het algemeen

(NVN, 2005). In die richtlijn wordt slechts één niet-medicamenteuze behandeloptie genoemd, te weten

TENS. Het doel van de huidige uitgangsvraag is een up-to-date en specif iek op pijnlijke diabetische

polyneuropathie gericht behandeladvies. In de klinische praktijk komen met name patiënten die

Uitgangsvraag

Aanbeveling

Inleiding




onvoldoende reageren op medicamenteuze behandeling in aanmerking voor niet-medicamenteuze

behandeling, en vormt de niet-medicamenteuze behandeling een aanvulling op medicamenteuze

behandeling.

De uitgangsvraag richt zich op de klinisch meest relevante niet-medicamenteuze behandelopties voor

pijnlijke diabetische polyneuropathie bij volwassen personen met diabetes type 1 of 2: uitwendige

neurostimulatie, inwendige neurostimulatie, lumbale sympaticusblokkade, chirurgische decompressie, en

cognitieve gedragstherapie.

Noten: de nummers verwijzen naar een toelichting op de gradering van bewijskracht (zie de paragraaf

Bewijskracht van de literatuur).

Uitwendige neurostimulatie (TENS, HF, FREMS, PENS)

Zeer laag

GRADE

Er zijn enige aanwijzingen dat transcutane elektrische neurostimulatie (TENS)

diabetische neuropathische pijn meer reduceert dan placebo (sham).

Bronnen (Stein, 2013; [Gossrau, 2011; Cheing, 2005; Forst, 2004; Kumar, 1997, 1998])

Zeer laag

GRADE

Er zijn enige aanwijzingen dat hoogf requente elektrische spierstimulatie (HF)

diabetische neuropathische pijn meer reduceert dan TENS.

Gebaseerd op een enkele RCT met een korte behandelduur (drie dagen).

Bronnen (Stein, 2013; [Reichstein, 2005])

Laag

GRADE

Er zijn aanwijzingen dat f requentie-gemoduleerde elektrische neurostimulatie

(FREMS) diabetische neuropathische pijn meer reduceert dan placebo (sham).

Bronnen (Stein, 2013; [Bosi 2005]; Bosi, 2013)

Laag

GRADE

Er zijn aanwijzingen dat percutane elektrische neurostimulatie (PENS) diabetische

neuropathische pijn meer reduceert dan placebo (sham).

Bronnen (Stein, 2013; [Hamza, 2000])

Conclusies

1

2

3

4




Matig

GRADE

Er zijn geen aanwijzingen voor ernstige bijwerkingen of complicaties bij behandeling

met TENS, HF, FREMS of PENS.

Bronnen (Stein, 2013; [Gossrau, 2011; Cheing, 2005; Forst, 2004; Kumar, 1997 en

1998; Hamza, 2000; Reichstein, 2005; Bosi, 2005; Hamza, 2000]; Naderi Nabi, 2015;

Bosi, 2013)

--Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar voor een uitspraak over

patiënttevredenheid na behandeling met TENS, HF, FREMS of PENS voor PDNP.

Lumbale sympathicusblokkade

Zeer laag

GRADE

Er zijn enige aanwijzingen dat radiof requente (PRF) lumbale sympathicusblokkade

diabetische neuropathische pijn meer en langduriger reduceert dan TENS.

Bronnen (Naderi Nabi, 2015)

Laag

GRADE

Er zijn geen aanwijzingen voor f requente ernstige bijwerkingen of complicaties bij

behandeling met PRF lumbale sympathectomie.

Gebaseerd op een enkele RCT van geringe omvang en lage kwaliteit

Bronnen (Naderi Nabi, 2015)

--Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar voor een uitspraak over

patiënttevredenheid na behandeling met RF lumbale sympathectomie voor PDNP.

Inwendige neurostimulatie (SCS)

Matig

GRADE

Ruggemergstimulatie (SCS) in combinatie met conventionele medicamenteuze

behandeling reduceert diabetische neuropathische pijn meer dan alleen

conventionele medicamenteuze behandeling bij patiënten met ernstige PDNP die

onvoldoende reageren op medicamenteuze behandeling.

Bronnen (Slangen, 2014; van Beek, 2015; de Vos, 2014; van Duarte, 2016)

5

6

7

8




Laag

GRADE

Er zijn aanwijzingen dat SCS gepaard gaat met een laag risico op ernstige

complicaties.

De geringe studieomvang en korte studieduur (tot maximaal 24 maanden) laten geen

nauwkeurige uitspraak toe over het risico op zeldzame of laat optredende ernstige

bijwerkingen of complicaties.

Bronnen (Slangen, 2014; de Vos, 2014)

--Er zijn onvoldoende gegevens beschikbaar voor een duidelijke uitspraak over

patiënttevredenheid na behandeling met SCS voor PDNP.

Chirurgische decompressie

Laag

GRADE

Er zijn aanwijzingen dat chirurgische decompressie in combinatie met conventionele

medicamenteuze behandeling diabetische neuropathische pijn meer reduceert dan

alleen conventionele medicamenteuze behandeling bij patiënten met PDNP die

tekenen vertonen van chronische zenuwcompressie.

Bronnen (Macaré van Maurik, 2014 en 2015)

Laag

GRADE

Er zijn aanwijzingen dat chirurgische decompressie gepaard gaat met een laag risico

op ernstige complicaties.

De geringe studieomvang en korte studieduur (tot maximaal 12 maanden) laten geen

nauwkeurige uitspraak toe over het risico op zeldzame of laat optredende ernstige

bijwerkingen of complicaties.

Bronnen (Macaré van Maurik, 2014 en 2015)

--Er zijn geen gegevens beschikbaar voor een uitspraak over patiënttevredenheid na

behandeling met chirurgische decompressie voor PDNP.

Psychologische interventies (coping strategieën; CGT, Mindfulness)

9

10

11




Zeer laag

GRADE

Er zijn enige aanwijzingen dat cognitieve gedragstherapie (CGT) in combinatie met

conventionele behandeling diabetische neuropathische pijn meer reduceert dan

alleen conventionele behandeling.

Bronnen (Davies, 2015; [Otis, 2013])

-

De ef fectiviteit van Mindfulness relaxatie bij het verminderen van diabetische

neuropathische pijn is onduidelijk.

Bronnen (Davies, 2015; [Teixeira, 2010])

--

Er zijn geen gegevens beschikbaar voor een uitspraak over patiënttevredenheid na

behandeling met cognitieve gedragstherapie (CGT) of Mindfulness relaxatie voor

PDNP.

Er zijn geen gegevens gerapporteerd over bijwerkingen of complicaties bij

behandeling van diabetische neuropathische pijn met cognitieve gedragstherapie

(CGT) of Mindfulness relaxatie.

De uitgangsvraag richt zich op de klinisch meest relevante niet-medicamenteuze behandelopties voor

pijnlijke diabetische polyneuropathie bij volwassen personen met diabetes type 1 of 2: uitwendige

neurostimulatie, lumbale sympaticusblokkade, inwendige neurostimulatie, chirurgische decompressie, en

psychologische interventies (cognitieve gedragstherapie; coping).

Uitwendige neurostimulatie

De SR van Stein (2013) analyseert RCT’s naar de ef fecten van uitwendige neurostimulatie bij

behandeling van patiënten met pijnlijke diabetische polyneuropathie. Stein (2013) includeert zowel

therapieën gebaseerd op externe elektrische stimulatie als elektromagnetische velden. Therapieën

gebaseerd op elektromagnetische velden vallen buiten de uitgangsvraag. Stein (2013) dekt de

literatuur tot april 2012 en includeert acht RCT’s met betrekking tot externe elektrische stimulatie:

TENS (transcutane elektrische neurostimulatie) versus placebo (vijf RCT’s), TENS versus HF

(hoogf requente elektrische spierstimulatie; een RCT), FREMS (f requentie gemoduleerde elektrische

neurostimulatie) versus placebo (een RCT), en PENS (percutane elektrische neurostimulatie) versus

12





placebo (een RCT). De SR dekt de literatuur tot april 2012, en de literatuur zoekactie leverde twee

relevante recentere RCT’s op: TENS versus radiof requente (PRF) lumbale sympathectomie (Naderi Nabi

2015), en FREMS versus placebo (Bosi, 2013).

De SR van Stein (2013) is van redelijke kwaliteit, systematisch zoeken en selecteren zijn van goede

kwaliteit maar beschrijving van studiekarakteristieken en resultaten is beperkt. Omdat Stein (2013)

onvoldoende experimentele details van de geïncludeerde studies vermeldt, zijn ook de originele

publicaties geraadpleegd en is de RoB per studie bepaald (zie evidence-tabellen).

TENS

Stein (2013) includeert vijf RCT’s die TENS vergelijken met placebo en een RCT die TENS vergelijkt

met HF. De SR is aangevuld met een recente RCT naar TENS versus radiof requente (PRF) lumbale

sympathectomie (Naderi Nabi 2015). Door grote klinische en methodologische heterogeniteit is het

combineren van onderzoeksresultaten niet verantwoord.

TENS versus placebo (alle relevante uitkomstmaten)

Stein (2013) includeert vijf RCT’s (Gossrau, 2011; Cheing, 2005; Forst, 2004; Kumar, 1998; Kumar, 1997).

De RCT’s van Kumar (1997, 1998) maken ook deel uit van de systematische literatuuranalyse in de oude

richtlijn Polyneuropathie (NVN, 2005; paragraaf 7.2.13) en vormen daar de basis voor een aanbeveling

om TENS te overwegen bij behandeling van patiënten met pijnlijke diabetische polyneuropathie.

Gossrau (2011) is een Duitse RCT (n=41) van redelijke kwaliteit die patiënten met PDNP (VAS 10-cm

pijnscore van 6; pijnduur 1 jaar; medicamenteuze pijnbehandeling onbekend; HbA1c 7%) randomiseert

naar vier weken behandeling met TENS in vergelijking met placebo (sham). Om blindering van

groepstoekenning mogelijk te maken en placebo-ef fecten zoveel mogelijk uit te sluiten wordt een

lage intensiteit TENS behandeling (micro-TENS; intensiteit van 30 tot 40 μA) toegepast waarbij

patiënten geen onderscheid kunnen maken tussen actieve behandeling en sham-behandeling. Ernst van

neuropathische Pijn (NPS), Pijn-gerelateerde klachten (PDI; depressie met behulp van CES-D) en

bijwerkingen worden geanalyseerd bij einde behandeling, en vier weken na behandeling. Het

percentage responders, gedef inieerd als patiënten met tenminste 30% reductie in de ernst van

neuropathische pijn (NPS), bedraagt in TENS en placebogroep: 29% versus 53% bij einde behandeling,

en 38% versus 32% bij einde follow-up. De groepsverschillen zijn statistisch niet signif icant. Ook op de

overige uitkomstmaten worden geen statistisch signif icante of klinisch relevante verschillen gevonden

tussen interventie- en placebogroep. In geen van beide groepen worden bijwerkingen (adverse events)

gerapporteerd. Deze resultaten suggereren dat micro-TENS geen meerwaarde heef t ten opzichte van

placebo, maar sluiten niet uit dat een TENS behandeling bij een hogere intensiteit wel ef fectief is.

Cheing (2005) is een Chinese RCT (n=19) van lage kwaliteit die TENS vergelijkt met placebo (sham) bij




een behandelduur van twee weken. De intensiteit van TENS behandeling wordt individueel ingesteld op

een niveau waarbij sprake is van sterke maar draaglijke tintelingen. Pijnintensiteit (VAS 10-cm) neemt

statistisch signif icant en klinisch relevant meer af in de interventiegroep dan in de placebogroep: van

gemiddeld 6,2 naar 1,7 (afname met 4,5) in de TENS groep, en van 6,5 naar 4,6 (afname met 1,9) in de

placebogroep (groepsverschil 2,6 in het voordeel van TENS; p<0.05). Bij bepaling van klinische

relevantie is hierbij uitgegaan van het gemiddelde groepsverschil (puntschatter) en een minimaal klinisch

relevant verschil van 10% van de meetschaal (zie eerder in de tekst onder Relevante uitkomstmaten);

vanwege een gebrek aan data is hierbij geen rekening gehouden met de eventuele overlap van het

betrouwbaarheidsinterval met de grens voor klinische relevantie. De RCT betref t patiënten met

hypersensitieve handen (VAS pijnscore 6,4) als gevolg van perifere zenuwschade, en richt zich niet

specif iek op patiënten met pijnlijke diabetische polyneuropathie.

Forst (2004) is een Duitse RCT (n=19) van lage kwaliteit die patiënten met PDNP (NTSS tussen 4 tot 16)

randomiseert naar twaalf weken TENS behandeling (individueel ingestelde intensiteit 5 tot 70 mA) of

placebo (sham). Ernst van neuropathische symptomen (NTSS-6) wordt geanalyseerd bij einde

behandeling. De totale symptoomscore neemt statistisch signif icant en klinisch relevant meer af in de

interventiegroep dan in de placebogroep: van gemiddeld 10,0 naar 6,8 (afname met 3,2) in de TENS

groep, en van 7,6 naar 6,5 (afname met 1,1) in de placebogroep (groepsverschil 2,1 in het voordeel van

TENS; p<0,05). De grotere afname in symptoomscore in de TENS groep hangt echter mogelijk samen

met een hogere symptoomscore op baseline.

Kumar (1998) is een Noord-Amerikaanse RCT (n=23) van lage kwaliteit die patiënten met PDNP

(pijngradering 3 op schaal 0 tot 5; pijnduur 2 jaar; medicamenteuze pijnbehandeling met amitriptyline;

HbA1c onbekend) randomiseert naar twaalf weken TENS behandeling (individueel ingestelde intensiteit

≤35 mA) of placebo (sham). Alleen patiënten die niet of onvoldoende reageren op vier weken

behandeling met amitriptyline, of amitriptyline niet verdragen, worden geïncludeerd: bij aanvang van de

studie scoren alle patiënten tenminste 3 op een schaal van 0-5 (0= geen pijn; 5= ondraaglijke pijn) voor

neuropathische pijn. Na randomisatie wordt behandeling met amitriptyline voortgezet (eventuele

aanvullende pijnmedicatie wordt niet vermeld). De pijnscore neemt statistisch signif icant en klinisch

relevant meer af in de interventiegroep dan in de placebogroep: van 3,2 naar 1,4 (afname met 1,8) in de

TENS groep, en van 2,8 naar 1,9 (afname met 0,9) in de placebogroep (groepsverschil 0,9 in het

voordeel van TENS; p<0.05). Bij 86% van de patiënten in de TENS groep verbetert de pijnscore met

tenminste een gradatie, tegen 56% in de placebogroep (number needed to treat, NNT= 3,3). Er

worden geen bijwerkingen geconstateerd (systemisch of lokaal).

Kumar (1997) is een Noord-Amerikaanse RCT (n=31) van lage kwaliteit die patiënten met PDNP

(pijngradering 3 op schaal 0-5; pijnduur 1,5 jaar; geen medicamenteuze pijnbehandeling; HbA1c

onbekend) randomiseert naar vier weken TENS behandeling (individueel ingestelde intensiteit ≤35 mA)




of placebo (sham). Voorafgaand aan de studie wordt alle patiënten geadviseerd om te stoppen met

pijnmedicatie inclusief het eventueel gebruik van tricyclische antidepressiva. De pijnscore neemt

statistisch signif icant en klinisch relevant meer af in de interventiegroep dan in de placebogroep: van

3,2 naar 1,4 (afname met 1,7) in de TENS groep, en van 2,9 naar 2,4 (afname met 0,5) in de

placebogroep (groepsverschil 1,2 in het voordeel van TENS; p<0.05). Bij 83% van de patiënten in de

TENS groep verbetert de pijnscore met tenminste een gradatie, tegen 38% in de placebogroep

(number needed to treat, NNT= 2,2). Een patiënt (in de placebogroep) rapporteert een brandend

gevoel bij de aanbrengplaats van de electrode, er worden geen verdere bijwerkingen geconstateerd

(systemisch of lokaal).

Bovenstaande RCT’s gebruiken verschillende meetinstrumenten voor neuropathische pijn waardoor het

combineren van resultaten wordt bemoeilijkt. De RCT’s zijn van geringe omvang (onvoldoende

statistische power) en in veel gevallen is onduidelijk of randomisatie betrouwbaar is uitgevoerd. In de

klinische praktijk komen met name patiënten die onvoldoende reageren op medicamenteuze

behandeling in aanmerking voor niet-medicamenteuze behandeling zoals TENS, en vormt de niet-

medicamenteuze behandeling een aanvulling (adjuvante therapie) op medicamenteuze behandeling.

Alleen in de RCT van Kumar (1998) wordt TENS expliciet als adjuvante therapie in aanvulling op een

medicamenteuze behandeling toegepast. In de overige RCT’s lijkt de patiëntenpopulatie niet direct

klinisch relevant en is sprake van indirectheid. De RCT van Gossrau (2015) rapporteert HbA1c, bij de

overige RCT’s is onduidelijk of de patiënten met PDNP optimaal zijn ingesteld, een juiste glykemische

instelling is van primair belang bij voorkomen en behandelen van PDNP. In vier van de vijf RCT’s wordt

een statistisch signif icant en klinisch relevant grotere pijnreductie waargenomen bij TENS behandeling

in vergelijking met placebo. Deze RCT’s zijn echter van lage kwaliteit (hoog risico op bias), met name

door een gebrekkige blindering, waardoor een aanzienlijk placebo-ef fect kan ontstaan in het voordeel

van de interventie. De RCT van Gossrau (2011) maakt gebruik van een lage intensiteit van TENS

behandeling (micro-TENS) waarbij wel blindering mogelijk is en een placebo-ef fect kan worden

uitgesloten. Gossrau (2011) vindt geen verschil in ef fectiviteit tussen (micro)TENS en placebo, maar niet

kan worden uitgesloten dat dit veroorzaakt wordt door de lagere intensiteit van de TENS behandeling.

TENS veroorzaakt geen noemenswaardige bijwerkingen of complicaties. Patiënttevredenheid en

kosten worden niet gerapporteerd.

TENS versus alternatieve actieve behandeling

Stein (2013) includeert een RCT die TENS vergelijkt met hoogf requente elektrische spierstimulatie HF

(Reichstein 2005). De SR is aangevuld met een recente RCT naar TENS versus radiof requente (PRF)

lumbale sympathectomie (Naderi Nabi, 2015).

TENS versus hoogf requente elektrische spierstimulatie (alle relevante uitkomstmaten)

Reichstein (2005) is een Duitse RCT (n=41) van lage kwaliteit die patiënten met symptomatische DNP




(Total symptom score TSS 6,8; pijnduur onbekend; medicamenteuze pijnbehandeling uitgesloten;

HbA1c 9,3%) randomiseert naar behandeling gedurende drie dagen met TENS (individueel ingestelde

intensiteit ≤35 mA) of HF (pulse ≤350 mA). De studie includeert zowel patiënten met pijnlijke DNP (60%

van totaal) als patiënten met symptomatische niet-pijnlijke DNP (40% van totaal). Patiënten met

medicamenteuze behandeling van DNP werden uitgesloten, en de glykemische instelling lijkt

suboptimaal (gemiddelde waarde HbA1c 9,3%). Ernst van neuropathische symptomen (VAS 10-cm per

symptoom; TSS) en bijwerkingen worden geanalyseerd twee dagen na behandeling. Het percentage

responders, gedef inieerd als patiënten met een verbetering van tenminste 3 punten op een van de

neuropathische symptomen (pijn, ongevoeligheid, ongevoeligheid in pijngebieden, branderigheid,

paresthesie, dysesthesie), bedraagt in TENS en HF-groep: 33% versus 80% (25% versus 69% bij de 25

patiënten met pijnlijke DNP, en 44 versus 100% bij de 16 patiënten met symptomatische niet-pijnlijke

DNP). De groepsverschillen zijn statistisch signif icant en klinisch relevant in het voordeel van HF

(p<0.05). Een patiënt (HF-groep) rapporteert een onplezierig gevoel in de benen bij de eerste

behandeling, er worden geen verdere bijwerkingen geconstateerd (systemisch of lokaal).

Patiënttevredenheid en kosten worden niet gerapporteerd. Deze resultaten suggereren dat bij een

korte behandelduur (drie dagen) HF een meerwaarde heef t ten opzichte van TENS.

TENS versus radiof requente (PRF) lumbale sympathectomie (alle relevante uitkomstmaten)

Naderi Nabi (2015) is een Iraanse RCT (n=60) van lage kwaliteit die patiënten met PDNP (pijnintensiteit

6,3 op NRS schaal; pijnduur tenminste 6 maanden; medicamenteuze pijnbehandeling behalve

pregabaline gestopt; HbA1c 7,6%) randomiseert naar behandeling gedurende drie weken met TENS

(individueel ingestelde intensiteit ~50 mA) of radiof requente (PRF) lumbale sympathectomie (L4 tot L5).

Patiënten wordt verzocht alle pijnmedicatie te stoppen en gedurende de gehele studie dagelijks 300-

600 mg pregabaline te nemen. Pijnintensiteit (NRS) en bijwerkingen worden geanalyseerd een week,

een maand, en drie maanden na behandeling. Pijnintensiteit neemt statistisch signif icant en klinisch

relevant meer af in de sympathectomie-groep dan in de TENS-groep: van gemiddeld 6,5 naar 1,8

(afname met 3,7) in de sympathectomie-groep, en van 6,1 naar 4,0 (afname met 2,1) in de TENS-groep

een week na behandeling (groepsverschil 1,6 in het voordeel van sympathectomie; p<0.05). Bij langere

follow-up neemt de pijnintensiteit weer toe (ondanks continuering van pregabaline), en drie maanden na

behandeling is de ef fectiviteit van de interventies gemeten als het verschil in pijnintensiteit ten

opzichte van baseline afgenomen naar 1,3 in de sympathectomie-groep en 0,2 in de TENS-groep.

Enkele patiënten rapporteren huidirritaties, er worden geen verdere bijwerkingen geconstateerd

(systemisch of lokaal). Patiënttevredenheid en kosten worden niet gerapporteerd. Deze resultaten

suggereren dat sympathectomie, in vergelijking met een cyclus van 10 TENS sessies, een groter

pijnstillend ef fect heef t dat langer aanhoudt. Interpretatie van de resultaten naar de praktijk wordt

echter bemoeilijkt door de rigoureuze aanpassingen in de medicamenteuze behandeling bij aanvang

van de studie.




FREMS versus placebo (alle relevante uitkomstmaten)

Stein (2013) includeert een RCT die FREMS vergelijkt met placebo (Bosi, 2005). De SR is aangevuld met

een recente internationale RCT naar FREMS versus placebo (Bosi, 2013).

Bosi (2005) is een Italiaanse RCT van redelijke kwaliteit met cross-over design (n=31) waarin patiënten

met PDNP (VAS 100-mm pijnscore van 32; pijnduur onbekend; medicamenteuze pijnbehandeling

gestopt; HbA1c 8,3%) worden gerandomiseerd naar behandeling gedurende drie weken met FREMS

(individueel ingestelde intensiteit 0-255 V) of placebo (sham). Behandeling wordt gevolgd door een

tussenperiode van een week (wash-out) en vervolgens de alternatieve interventie (cross-over). Alle

medicatie voor PDNP wordt gestopt uiterlijk drie weken voor randomisatie. Pijnintensiteit (VAS 100-

mm), kwaliteit van leven (SF-36) en bijwerkingen worden geanalyseerd bij einde behandeling, en in een

vervolg-analyse vier maanden na behandeling. Pijnintensiteit neemt statistisch signif icant en klinisch

relevant af bij FREMS behandeling terwijl de pijnintensiteit niet afneemt bij placebo behandeling: van

gemiddeld 37,1 naar 26,2 (afname met 10,9) bij FREMS, en van 31,2 naar 31,9 (toename met 0,7) bij

placebo (groepsverschil 11,6 in het voordeel van FREMS; p<0,05). Er is nauwelijks sprake van een

toename in kwaliteit van leven (SF-36) ten opzichte van placebo. Na vier maanden follow-up is de

pijnintensiteit 25,1 (SD=4,2) overeenkomend met een pijnreductie ten opzichte van baseline met 32%

(p<0,01). Patiënten rapporteren bij FREMS een zeer licht branderig gevoel, er worden geen verdere

bijwerkingen geconstateerd (systemisch of lokaal). Patiënttevredenheid en kosten worden niet

gerapporteerd. Vanwege het cross-over design blijf t onduidelijk in hoeverre de pijnreductie bij einde

follow-up, vier maanden na behandeling, toegeschreven kan worden aan de FREMS behandeling.

Bosi (2013) is een internationale RCT (Italië, Engeland, Frankrijk, Duitsland) van redelijke kwaliteit met

een parallel design (n=110) waarin patiënten met PDNP (VAS 100-mm pijnscore van 36; pijnduur

onbekend; medicamenteuze pijnbehandeling toegestaan; HbA1c 7,8%) worden gerandomiseerd naar

behandeling met FREMS of placebo (sham). Behandeling vindt plaats om de drie maanden en bestaat

telkens uit een serie van tien behandelsessies in drie weken. Pijnintensiteit (VAS 100-mm) en

bijwerkingen worden geanalyseerd bij elke behandelserie en bij einde follow-up, drie maanden na de

laatste behandelserie. Bij elk van de drie behandelseries neemt de pijnintensiteit statistisch signif icant

en klinisch relevant meer af bij FREMS behandeling dan bij placebo behandeling (p<0,05). Het

percentage responders, gedef inieerd als patiënten met tenminste 30% reductie in pijn gedurende de

behandelserie, bedraagt in FREMS en placebogroep: 67% versus 30% (number needed to treat, NNT=

2,7; p<0,01) in de derde behandelserie. Bij een def init ie van responders op basis van 50% reductie in

pijn, bedragen de percentages respectievelijk 50% en 23% (NNT= 3,7; p<0,05). In de tweede

behandelserie worden vergelijkbare resultaten bereikt, in de eerste behandelserie zijn de verschillen in

respons statistisch niet signif icant. Opvallend is het hoge percentage missende data, variërend tussen

16% in de eerste en 48% in de derde behandelserie. Bij einde follow-up drie maanden na de laatste

behandelserie is er weliswaar sprake van een statisch signif icante en klinisch relevante afname in




pijnintensiteit ten opzichte van baseline (met naar schatting 30%), maar wordt geen statistisch

signif icant of klinisch relevant verschil meer waargenomen tussen FREMS en placebogroep. Patiënten

rapporteren bij FREMS een zeer licht branderig gevoel, er worden geen verdere bijwerkingen

geconstateerd (systemisch of lokaal). Patiënttevredenheid en kosten worden niet gerapporteerd, wel

wordt vermeld dat de kosten van FREMS vergelijkbaar zijn met die van TENS.

Bovenstaande RCT’s suggereren dat FREMS ef fectief is in het t ijdelijk verminderen van neuropathische

pijn. Naast de gebrekkige blindering, waardoor een aanzienlijk placebo-ef fect kan ontstaan in het

voordeel van de interventie, wordt de interpretatie van de resultaten met name bemoeilijkt door de

lage pijnscores op baseline die aangeven dat de studiepopulaties bestonden uit patiënten met relatief

milde PDNP.

PENS versus placebo (alle relevante uitkomstmaten)

Stein (2013) includeert een RCT die PENS vergelijkt met placebo (Hamza, 2000). Er werden geen

relevante recentere RCT’s gevonden.

Hamza (2000) is een Noord-Amerikaanse RCT van lage kwaliteit met cross-over design (n=50) waarin

patiënten met PDNP (VAS 10-cm pijnscore van 6,3; pijnduur 18 maanden; medicamenteuze

pijnbehandeling toegestaan met uitzondering van opioïden; HbA1c onbekend) worden

gerandomiseerd naar behandeling gedurende drie weken met PENS (individueel ingestelde intensiteit

≤25 mA) of placebo (sham). Behandeling wordt gevolgd door een tussenperiode van een week (wash-

out) en vervolgens de alternatieve interventie (cross-over). De intensiteit van PENS behandeling wordt

individueel ingesteld op een niveau dat nog net dragelijk is voor de patiënt zonder inductie van

spiercontracties. Pijnmedicatie wordt toegestaan met uitzondering van opioïden. Pijnintensiteit,

f ysieke activiteit en slaapkwaliteit (alle op VAS 10-cm schaal), kwaliteit van leven (SF-36), depressie (BDI;

POMS), en bijwerkingen worden geanalyseerd bij einde behandeling. Pijnintensiteit neemt statistisch

signif icant en klinisch relevant meer af bij PENS behandeling dan bij placebobehandeling: van gemiddeld

6,2 naar 2,6 (afname met 3,6) bij PENS, en van 5,2 naar 4,8 (afname met 0,4) bij placebo (groepsverschil

3,2 in het voordeel van PENS; p<0,05). Voor zowel f ysieke activiteit en slaapkwaliteit bedraagt het

groepsverschil 2,6 in het voordeel van PENS (p<0,05). Ook de f ysieke en mentale component scores

(PCS en MCS) van de SF-36 zijn statistisch signif icant hoger na PENS behandeling (groepsverschil

respectievelijk 4,4 en 1,9; p<0,05). Depressieve klachten nemen statistisch signif icant meer af bij PENS

behandeling: groepsverschil 12,6 op de Beck Depressie Zelf test (BDI) in het voordeel van PENS

(p<0,01). Vergelijkbare resultaten worden gezien bij gebruik van de POMS (Prof ile of Mood States)

vragenlijst. Er worden geen bijwerkingen geconstateerd (systemisch of lokaal). Patiënttevredenheid en

kosten worden niet gerapporteerd, wel wordt vermeld dat 92% van de patiënten de voorkeur heef t

voor PENS behandeling en aangeef t: bereid te zijn extra geld te betalen voor PENS therapie.




Naast de gebrekkige blindering, waardoor een aanzienlijk placebo-ef fect kan ontstaan in het voordeel

van de interventie, wordt de interpretatie van de resultaten met name bemoeilijkt door het ontbreken

van een follow-up periode. Wel geven de auteurs aan dat binnen een week na PENS behandeling, de

pijnscores verschuiven richting baseline niveaus. Samenvattend suggereren de resultaten dat PENS

ef fectief is in het t ijdelijk verminderen van neuropathische pijn.

Lumbale sympathicusblokkade

Radiof requente lumbale sympathicusblokkade is een minimaal invasieve methode waarbij percutaan de

sympaticusketen op lumbaal niveau wordt behandeld met hoogf requente stroom, al dan niet

gepulseerd toegepast. De zoekactie leverde slechts één RCT op: het hierboven beschreven onderzoek

van Naderi Nabi dat lumbale sympaticusblokkade middels pulsed radiof requency op niveau L4-L5

vergelijkt met TENS (zie de paragraaf TENS versus alternatieve actieve behandeling).

Inwendige neurostimulatie

De zoekactie leverde geen relevante SR’s op van gerandomiseerd onderzoek (oudere SR’s analyseren

observationeel onderzoek), wel werden twee recente RCT’s gevonden die de ef fecten van

ruggemergstimulatie (SCS, spinal cord stimulation) in kaart brengen (Slangen 2014 aangevuld met

langetermijndata in van Beek 2015; de Vos 2014 met aanvullende QoL analyse van Duarte 2016).

Ruggemergstimulatie (SCS) versus placebo (alle relevante uitkomstmaten)

Slangen (2014) is een recente Nederlandse RCT (n=36) van redelijke kwaliteit waarin patiënten met

PDNP (NRS pijnscore ≥5; pijnduur 5,6 jaar; medicamenteuze pijnbehandeling toegestaan; HbA1c 8,3%)

worden gerandomiseerd naar de best mogelijke medicamenteuze behandeling in combinatie met SCS

(n=22) of zonder SCS (controle; n=14). Alleen patiënten met onvoldoende pijnreductie, of

onacceptabele bijwerkingen, na optimale medicamenteuze behandeling (algoritme van Jensen; Jensen

2006) worden geïncludeerd. De ruggemergstimulatie wordt afgestemd op de individuele patiënt, en

de stimulator wordt alleen geïmplanteerd als in de laatste vier dagen van de tweeweekse testperiode

(proefstimulatie) een pijnreductie van tenminste 50% wordt bereikt, of een PGIC score ≥6 (sterk

verbeterd of zeer sterk verbeterd) voor pijn en slaap: bij vier patiënten (23%) wordt hieraan niet

voldaan en is SCS niet succesvol, een vijfde patiënt overlijdt aan een complicatie (zie later in de tekst).

Behandelsucces wordt gedef inieerd als een reductie ten opzichte van baseline in pijn overdag of ‘s

nachts van tenminste 50% gedurende vier dagen, of een PGIC score ≥6 voor pijn en slaap. Na zes

maanden follow-up is behandeling succesvol bij 59% van de SCS-groep en 7% van de controlegroep

(NNT= 1,9; p<0,01). Bij 76% van de patiënten waarbij daadwerkelijk een stimulator is geïmplanteerd

(n=17) is de behandeling succesvol (NNT= 1,4). Daarnaast is sprake van een statistisch signif icant

verminderde invloed van pijn op het dagelijks functioneren (Modif ied Brief Pain Inventory, mBPI-DPN;

p<0,01) in de SCS-groep in vergelijking met de controlegroep, en een statistisch signif icant grotere

afname in pijn op vrijwel alle dimensies van de Neuropathic Pain Scale (NPS; p<0,05). Er worden geen




statistisch signif icante verschillen waargenomen tussen SCS- en controlegroep in

gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL: EQ-5D, MOS-SF-36), slaapkwaliteit (MOS-SS), of

depressie (BDI). In een vervolgpublicatie (van Beek 2015) blijkt dat SCS ook ef fectief is bij langere

follow-up: er zijn geen statistisch signif icante verschillen in behandelsucces tussen 6 maanden follow-up

en 24 maanden follow-up (respectievelijk 76% en 65%). Er traden twee ernstige complicaties op in de

SCS-groep (9% van de patiënten). Een patiënt overleed aan een subduraal hematoom als gevolg van

een durale punctie tijdens de operatie. Bij een tweede patiënt trad een infectie op van het SCS

systeem zes weken na implantatie, en ondanks verwijdering van het SCS systeem en behandeling was er

slechts sprake van een gedeeltelijk herstel. Gedurende 24 maanden follow-up werd bij twee patiënten

een nieuwe pulse generator geïmplanteerd, en bij vier patiënten werd de elektrode gereviseerd. Met

betrekking tot kosten wordt vermeld dat SCS een relatief kostbare ingreep is die ongeveer 12.000

Euro per patiënt kost. Patiënttevredenheid wordt niet gerapporteerd.

De Vos (2014) is een internationale RCT (n=60; Nederland, Denemarken, België en Duitsland) van

redelijke kwaliteit waarin patiënten met PDNP (VAS 100-mm pijnscore van 71; pijnduur 7 jaar;

medicamenteuze pijnbehandeling toegestaan; HbA1c onbekend) worden gerandomiseerd naar

reguliere behandeling in combinatie met SCS (n=40) of zonder SCS (controle; n=20). Alleen patiënten

waarbij conventionele behandeling heef t gefaald en de VAS-pijnscore tenminste 50 bedraagt worden

geïncludeerd. De ruggemergstimulatie wordt afgestemd op de individuele patiënt, en de stimulator

wordt alleen geïmplanteerd als de proefstimulatie succesvol is (gedef inieerd als signif icante

pijnreductie): bij drie patiënten (7,5%) is de proefstimulatie niet succesvol. Behandelsucces wordt

gedef inieerd als een reductie in pijnintensiteit van tenminste 50% ten opzichte van baseline. Na zes

maanden follow-up is behandeling succesvol bij 60% van de SCS-groep en 5% van de controlegroep

(NNT= 1,7; p<0,001). Bij 68% van de patiënten met een positieve proefstimulatie (n=37) is de

behandeling succesvol (NNT= 1,6). Daarnaast is sprake van een statistisch signif icante verbetering van

de gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (HRQoL: MPQ-QoL, EQ-5D; PGIC pijn) in de SCS-

groep ten opzichte van de controlegroep (p-waarden <0,01). In een vervolgpublicatie (Duarte, 2016)

worden de positieve ef fecten van SCS op kwaliteit van leven bevestigd in een aanvullende analyse met

behulp van de EuroQoL VAS (EQ-VAS) en EuroQol EQ-5D index. Een meerderheid (70%) van de

patiënten rapporteert een verstoorde slaap op baseline, na zes maanden follow-up rapporteert 30%

van de patiënten in de SCS-groep en 65% in de controlegroep nog problemen met slapen (de Vos

2014). Patiënten in de SCS-groep zijn overwegend tevreden met de behandeling terwijl patiënten in de

controlegroep overwegend ontevreden zijn (p<0,001). Er traden geen ernstige complicaties op in de

SCS-groep. Twee patiënten ondervonden pijn veroorzaakt door de geïmplanteerde stimulator, en een

derde patiënt had pijn als gevolg van migratie van de elektrode. Deze complicaties werden opgelost

door het verplaatsen van het SCS-systeem. Bij twee patiënten was sprake van onvoldoende overlap

met het pijngebied en moest een tweede elektrode worden geplaatst. Bij een patiënt trad een




infectie op van het SCS-systeem tijdens de testperiode, na behandeling kon alsnog een stimulator

permanent worden geïmplanteerd. Tenslotte werd bij een patiënt de implantatie bemoeilijkt door

coagulopathie. Over de uitkomstmaat kosten wordt niet gerapporteerd.

Bovenstaande RCT’s suggereren dat SCS ef fectief is in het verminderen van neuropathische pijn bij

patiënten met ernstige PDNP die onvoldoende reageren op medicamenteuze behandeling.

Interpretatie van de resultaten wordt enigszins bemoeilijkt door het ontbreken van blindering,

waardoor een placebo-ef fect kan ontstaan in het voordeel van de interventie. Daarnaast wordt, gezien

het invasieve karakter en risico’s van de interventie, de interpretatie van de resultaten met name

bemoeilijkt door een gebrek aan data (ef fectiviteit, veiligheid, kosten/kostenef fectiviteit) op de (nog)

langere termijn.

Chirurgische decompressie

De zoekactie leverde geen relevante SR’s op van gerandomiseerd onderzoek (oudere SR’s analyseren

observationeel onderzoek), wel werd een recente RCT gevonden die de ef fecten van chirurgische

decompressie in kaart brengt (Macaré van Maurik, 2014 en 2015).

Chirurgische decompressie versus placebo (alle relevante uitkomstmaten)

Macaré van Maurik (2014) is een recente Nederlandse RCT (n=42) van redelijke kwaliteit waarin

patiënten met bilaterale PDNP en tekenen van chronische zenuwcompressie (VAS 10-cm pijnscore 6,1;

pijnduur onbekend; medicamenteuze pijnbehandeling toegestaan; HbA1c onbekend) worden

gerandomiseerd naar linkszijdige of rechtszijdige behandeling met chirurgische decompressie. Het

contralaterale been geldt als controle. Alleen patiënten met bilaterale PDNP en een positief teken van

T inel van de n. peroneus of n. t ibialis in het onderbeen worden geïncludeerd. Medicamenteuze

behandeling conform Nederlandse en Europese richtlijnen wordt toegestaan. Chirurgische

decompressie wordt uitgevoerd volgens de Dellon methode. Pijnintensiteit (VAS 10-cm),

gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (SF-36, EQ-5D), en bijwerkingen worden geanalyseerd bij

einde follow-up, twaalf maanden na de operatie. Pijnintensiteit neemt statistisch signif icant en klinisch

relevant meer af in het geopereerde been: van gemiddeld 6,1 naar 3,5 (afname met 2,6) voor het

geopereerde been, en van 6,1 naar 5,3 (afname met 0,8) in het contralaterale been (groepsverschil 1,8 in

het voordeel van chirurgische decompressie; p= 0,002). Uitgaande van een minimaal klinisch relevant

verschil van 2,9 bepaald voor deze studiepopulatie (Macaré van Maurik 2015) is er bij 42,5% van de

patiënten sprake van een aanzienlijke, klinisch en patiënt relevante pijnreductie. Er wordt geen

statistisch signif icante verbetering in gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven waargenomen (SF-

36, EQ-5D). Bij drie patiënten (8%) treedt een complicatie op: een patiënt met een hematoom door

gebruik van anticoagulantia, en twee patiënten met een infectie bij de (geopereerde) enkel die wordt




behandeld met antibiotica (bij een patiënt in combinatie met ziekenhuisopname). Patiënttevredenheid

en kosten worden niet gerapporteerd, wel wordt vermeld dat bij einde van de studie maar acht

patiënten (21%) positief reageerden op de vraag of zij ook hun andere been wilde laten opereren.

Deze resultaten suggereren dat chirurgische compressie ef fectief is in het verminderen van

neuropathische pijn bij patiënten met PDNP die tekenen vertonen van chronische zenuwcompressie.

Interpretatie van de resultaten wordt bemoeilijkt door het ontbreken van blindering, waardoor een

aanzienlijk placebo-ef fect kan ontstaan in het voordeel van de interventie. De betrouwbaarheid van de

patiënt gerapporteerde pijnintensiteit is onduidelijk omdat interventie en controle niet onafhankelijk

zijn, patiënten moeten de pijnintensiteit rapporteren voor zowel geopereerd als niet-geopereerd

(controle) been. De studieopzet is niet optimaal voor het vaststellen van veranderingen in

gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven, omdat er sprake is van bilaterale PDNP terwijl de

interventie unilateraal is. Een bilaterale operatie zou mogelijk wel tot klinisch relevante verbetering in

HRQoL leiden. Tenslotte is er enige onduidelijkheid over de patiëntenpopulatie, met name in hoeverre

de patiënten ref ractair zijn voor medicamenteuze behandelopties.

Psychologische interventies (coping strategieën)

De SR van Davies (2015) analyseert RCT’s naar de ef fecten van f ysieke activiteit of psychologische

coping op pijn, kwaliteit van leven, en bijwerkingen. Davies (2015) is van goede kwaliteit en includeert

vier RCT’s waarvan twee betrekking hebben op psychologische interventies: cognitieve

gedragstherapie (Otis 2013) en Mindfulness relaxatie (Teixeira 2010). Davies (2015) dekt de literatuur

tot juli 2014, de literatuur zoekactie leverde geen relevante recentere studies op.

Cognitieve gedragstherapie (CGT) versus controle (alle relevante uitkomstmaten)

Otis (2013) is een Noord-Amerikaanse pilot RCT (n=19) van lage kwaliteit (hoog risico op bias) die

patiënten (US veteranen) met PDNP (pijnscore 3,8 op 0-6 schaal; pijnduur ≥3 maanden; medicamenteuze

pijnbehandeling toegestaan; HbA1c onbekend) randomiseert naar cognitieve gedragstherapie (CGT) of

controle (geen gedragstherapie). Naast de gerandomiseerde interventie krijgen alle patiënten reguliere

zorg van hun eigen zorgverleners. CGT bestaat uit elf wekelijkse sessies van een uur met individuele

therapie en onder andere aandacht voor pijncyclus, pijnmechanismen, ontspanning, omgaan met

negatieve gedachten, inspanningsmanagement en slaap hygiëne. Ernst van neuropathische Pijn

(WHYMPI-PS, 0-6 schaal), en pijn-gerelateerde klachten (WHYMPI-I, interferentie van pijn met ADL op 0-

6 schaal; depressie met behulp van BDI) worden geanalyseerd bij einde behandeling, en vier maanden na

behandeling. Pijnintensiteit neemt statistisch signif icant en klinisch relevant af in de CGT-groep en

blijf t gelijk in de controlegroep: van gemiddeld 3,9 naar 2,8 (einde behandeling) naar 2,8 (einde follow-

up; afname met 28% naar 1,1; p<0.01) in de CGT-groep, en van 3,8 naar 3,8 naar 3,7 in de

controlegroep (onveranderd). Pijninterferentie met ADL neemt eveneens statistisch signif icant af in de

CGT-groep (einde follow-up; afname met 35% naar 1,35; p<0,05), terwijl er sprake is van een lichte




toename in de controlegroep. Er worden geen statistisch signif icante verschillen gevonden op de Beck

Depression Index (depressie BPI). Bijwerkingen of complicaties, en patiënttevredenheid en kosten

worden niet gerapporteerd. Deze resultaten suggereren dat CGT ef fectief is in het verminderen van

neuropathische pijn bij patiënten met PDNP. Interpretatie van de resultaten wordt echter bemoeilijkt

door de geringe omvang en lage kwaliteit van deze enkele RCT (inadequate methode van randomisatie,

ontbreken van blindering, relatief grote loss to follow-up in de interventiegroep). Omdat geen gebruik

wordt gemaakt van een attention-placebo blijf t onduidelijk of de resultaten een specif iek gevolg zijn

van CGT of een algemeen (aspecif iek) ef fect van de therapiesessies.

Mindfulness relaxatie versus placebo (alle relevante uitkomstmaten)

Teixeira (2010) is een Noord-Amerikaanse pilot RCT (n=20) van lage kwaliteit (hoog risico op bias) die

patiënten met PDNP (pijnscore onbekend; pijnduur 7,7 jaar; medicamenteuze pijnbehandeling

toegestaan; HbA1c onbekend) randomiseert naar Mindfulness relaxatie of controle (voedingsadvies).

De interventiegroep ontvangt adviezen over Mindfulness meditatie en de opdracht om te luisteren

naar een instructie-CD vijf dagen per week gedurende de studieperiode van vier weken. De

controlegroep ontvangt voedingsadviezen en de opdracht om een voedingsdagboek bij te houden

gedurende de studieperiode. Omdat Interventie en controle een vergelijkbare intensiteit hebben kan

de controle worden beschouwd als een attention-placebo. Ernst van neuropathische Pijn (pijnintensiteit

item NPS; NRS 0-10), pijn-gerelateerde klachten (Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI) en

gezondheidsgerelateerde kwaliteit van leven (NeuroQoL) worden geanalyseerd bij einde behandeling.

Voor geen van de uitkomstmaten wordt een statistisch signif icant verschil gevonden tussen interventie

en controle; de pijnintensiteit bij einde behandeling is hoger in de interventiegroep (groepsverschil 1,53

in het voordeel van de controle; statistisch niet signif icant). Bijwerkingen of complicaties, en

patiënttevredenheid en kosten worden niet gerapporteerd. Deze resultaten laten geen uitspraak toe

over de ef fectiviteit van Mindfulness relaxatie ter vermindering van neuropathische pijn bij patiënten

met PDNP. Interpretatie van de resultaten wordt bemoeilijkt door de geringe omvang en lage kwaliteit

van deze enkele RCT (onduidelijke methode van randomisatie, ontbreken van blindering) en een

onduidelijke studiepopulatie, de resultaten zijn niet generaliseerbaar door het gebruik van een

convenience sample.

Bovenstaande RCT’s suggereren dat coping strategieën zoals cognitieve gedragstherapie mogelijk

ef fectief zijn bij het verminderen van neuropathische pijn bij patiënten met PDNP. Door grote

tekortkomingen in studieopzet en uitvoering is de kwaliteit van bewijs echter zeer laag.


De bewijskracht (GRADE methodiek) is bepaald per uitkomstmaat en vergelijking, de nummering

verwijst naar de opeenvolgende literatuurconclusies:




1. TENS en pijnreductie: de bewijskracht is met 2 niveaus verlaagd vanwege ernstige RoB

(gebrekkige randomisatie en blindering), met 1 niveau vanwege indirectheid (onduidelijke of niet

relevante studiepopulatie), en met 1 niveau vanwege imprecisie (te geringe studieomvang). De

bewijskracht is ZEER LAAG.

2. HF spierstimulatie en pijnreductie: de bewijskracht is met 2 niveaus verlaagd vanwege ernstige

RoB (gebrekkige randomisatie en blindering), met 1 niveau vanwege indirectheid (niet direct

relevante studiepopulatie; afwijkende behandelduur), en met 1 niveau vanwege imprecisie (enkele

RCT van geringe omvang). De bewijskracht is ZEER LAAG.

3. FREMS en pijnreductie: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege RoB (gebrekkige

blindering), en met 1 niveau vanwege indirectheid (patiënten met relatief milde PDNP). De


4. PENS en pijnreductie: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege RoB (gebrekkige

blindering), en met 1 niveau vanwege imprecisie (enkele RCT). De bewijskracht is LAAG.

5. Uitwendige neurostimulatie en ernstige bijwerkingen of complicaties: de bewijskracht is met 1

niveau verlaagd vanwege imprecisie (gering studieomvang; lage statistische power voor detectie

van minder f requente events). De bewijskracht is MATIG.

6. Lumbale sympathectomie en pijnreductie: de bewijskracht is met 2 niveaus verlaagd vanwege

ernstige RoB (onduidelijke randomisatie en geen blindering), met 1 niveau vanwege indirectheid

(aanpassingen in medicamenteuze behandeling bij aanvang studie), en met 1 niveau vanwege

imprecisie (enkele RCT). De bewijskracht is ZEER LAAG.

7. Lumbale sympathectomie en ernstige bijwerkingen of complicaties: de bewijskracht is met 2

niveaus verlaagd vanwege ernstige imprecisie (enkele RCT met gering studieomvang; lage

statistische power voor detectie van minder f requente events). De bewijskracht is LAAG.

8. Ruggemergstimulatie (SCS) en pijnreductie: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege

RoB (gebrekkige blindering). De bewijskracht is MATIG.

9. Ruggemergstimulatie (SCS) en ernstige complicaties: De bewijskracht is met 2 niveaus verlaagd

vanwege ernstige imprecisie (gering studieomvang; te lage power voor detectie van zeldzame

[ernstige] complicaties of bijwerkingen). De bewijskracht is LAAG.

10. Chirurgische decompressie en pijnreductie: De bewijskracht is met 1 niveau verlaagd vanwege

RoB (geen blindering), en met 1 niveau vanwege imprecisie (enkele RCT). De bewijskracht is LAAG.

11. Chirurgische decompressie en ernstige complicaties: De bewijskracht is met 2 niveaus verlaagd

vanwege ernstige imprecisie (gering studieomvang; te lage power voor detectie van zeldzame

[ernstige] complicaties of bijwerkingen). De bewijskracht is LAAG.

12. Cognitieve gedragstherapie (CGT) en pijnreductie: de bewijskracht is met 1 niveau verlaagd

vanwege RoB (geen blindering), met 1 niveau vanwege indirectheid (inadequate controle-

interventie) en met 1 niveau vanwege imprecisie (enkele RCT). De bewijskracht is ZEER LAAG.





volgende zoekvraag: wat zijn de voor- en nadelige ef fecten (pijn; pijn-gerelateerde klachten;

patiënttevredenheid, bijwerkingen en complicaties; kosten) van niet-medicamenteuze behandelopties

bij behandeling van pijnlijke diabetische polyneuropathie bij volwassen personen met diabetes?


De werkgroep achtte patiënt gerapporteerde pijnintensiteit, ernstige bijwerkingen en complicaties, en

patiënttevredenheid krit ieke uitkomstmaten voor de besluitvorming. Een dichotome uitkomstmaat

voor afname in pijnintensiteit verdient hierbij de voorkeur: de f ractie patiënten met 30 tot 50%

pijnreductie ten opzichte van baseline op een NRS schaal, of ten minste goede pijnreductie (Dworkin

2008). Pijn-gerelateerde klachten (direct aan pijn gerelateerde aspecten van kwaliteit van leven, zoals

slaapproblemen), milde bijwerkingen en complicaties, en kosten zijn benoemd als belangrijke

uitkomstmaten voor de besluitvorming.

Als minimaal klinisch (patiënt) relevant ef fect def inieerde de werkgroep voor pijnreductie (dichotome

uitkomstmaat) een number needed to treat (NNT) van 11 (Finnerup, 2015). Voor pijnreductie (continue

uitkomstmaat) ten opzichte van baseline, gemeten als een gestandaardiseerd gemiddeld verschil (SMD,

standardized mean dif ference), werd de default grens aangehouden die wordt geadviseerd door de

internationale GRADE working group: een groepsverschil van tenminste 0,5 standaard deviatie (0,5SD;

SMD=0,5) werd als klinisch (patiënt) relevant beschouwd. Voor pijnreductie gemeten als een gemiddeld

verschil (MD, mean dif ference) werd een waarde overeenkomend met 10% van de meetschaal

beschouwd als een minimaal klinisch relevant verschil.


In de databases Medline (OVID) en Embase is met relevante zoektermen gezocht vanaf het jaar 2003

naar (systematische reviews van) gerandomiseerd onderzoek naar niet-medicamenteuze

behandelopties bij behandeling van pijnlijke diabetische polyneuropathie bij volwassen personen met

diabetes. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De

literatuurzoekactie leverde 174 tref fers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende

selectiecriteria: systematische review van gerandomiseerd onderzoek, vergelijking van niet-

medicamenteuze behandelopties (uitwendige neurostimulatie, inwendige neurostimulatie, lumbale

sympaticusblokkade, chirurgische decompressie, of cognitieve gedragstherapie) onderling of met

placebo, volwassen patiënten met pijnlijke diabetische polyneuropathie, met pijnintensiteit, pijn-

gerelateerde klachten, patiënttevredenheid, ernstige bijwerkingen en complicaties of kosten als

uitkomstmaat. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 39 studies voorgeselecteerd.

Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 31 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel





onder het tabblad Verantwoording), en 8 studies def init ief geselecteerd. Aan de selectie is een SR

gepubliceerd net na de zoekperiode toegevoegd (Davies 2015), en een recente aanvullende studie

(Duarte, 2016) op een van de geïncludeerde RCT’s (De Vos, 2014).

T ien onderzoeken zijn opgenomen in de literatuuranalyse, waaronder twee SR’s (Stein, 2013; Davies,

2015). De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn opgenomen in de evidence-tabellen.

De beoordeling van de individuele studieopzet (risk of bias) zijn opgenomen in de risk of bias tabellen.

Bosi E, Bax G, Scionti L, et al. Frequency-modulated electromagnetic neural stimulation (FREMS) as a

treatment for symptomatic diabetic neuropathy: results f rom a double-blind, randomised, multicentre,

long-term, placebo-controlled clinical trial. Diabetologia. 2013;56(3):467-75. doi: 10.1007/s00125-012-

2795-7. Epub 2012 Dec 13. PubMed PMID: 23238789.

Bosi E, Conti M, Vermigli C, et al. Ef fectiveness of f requency-modulated electromagnetic neural

stimulation in the treatment of painful diabetic neuropathy. Diabetologia. 2005;48(5):817-23. Epub

2005 Apr 15. PubMed PMID: 15834546.

Cheing GL, Luk ML. Transcutaneous electrical nerve stimulation for neuropathic pain. J Hand Surg Br.

2005;30(1):50-5. PubMed PMID: 15620492.

Davies B, Cramp F, Gauntlett-Gilbert J, et al. The role of physical activity and psychological coping

strategies in the management of painful diabetic neuropathy--A systematic review of the literature.

Physiotherapy. 2015;101(4):319-26. doi: 0.1016/j.physio.2015.04.003. Epub 2015 Apr 22. Review.


de Vos CC, Meier K, Zaalberg PB, et al. Spinal cord stimulation in patiënts with painful diabetic

neuropathy: a multicentre randomized clinical trial. Pain. 2014;155(11):2426-31. doi:

10.1016/j.pain.2014.08.031. Epub 2014 Aug 29. PubMed PMID: 25180016.

Duarte RV, Andronis L, Lenders MW, et al. Quality of life increases in patiënts with painful diabetic

neuropathy following treatment with spinal cord stimulation. Qual Life Res. 2016;25(7):1771-7. doi:

10.1007/s11136-015-1211-4. Epub 2015 Dec 22. PubMed PMID: 26694963.

Dworkin RH, O'Connor AB, Kent J, et al. Interventional management of neuropathic pain: NeuPSIG

recommendations. Pain. 2013;154(11):2249-61. doi: 10.1016/j.pain.2013.06.004. Review. PubMed PMID:

23748119.


chronic pain clinical trials: IMMPACT recommendations. J Pain. 2008;9(2):105-21. Epub 2007 Dec 11.

Referenties





Finnerup NB, Attal N, Haroutounian S, et al. Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: a

systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol. 2015;14(2):162-73. doi: 10.1016/S1474-

422(14)70251-0. Epub 2015 Jan 7. Review. PubMed PMID: 25575710; PubMed Central PMCID:

PMC4493167.

Forst T , Nguyen M, Forst S, et al. Impact of low f requency transcutaneous electrical nerve stimulation on

symptomatic diabetic neuropathy using the new Salutaris device. Diabetes Nutr Metab.

2004;17(3):163-8. PubMed PMID: 15334794.

Gossrau G, Wähner M, Kuschke M, et al. Microcurrent transcutaneous electric nerve stimulation in painful

diabetic neuropathy: a randomized placebo-controlled study. Pain Med. 2011;12(6):953-60. doi:

10.1111/j.1526-4637.2011.01140.x. Epub 2011 May 31. PubMed PMID: 21627767.

Hamza MA, White PF, Craig WF, et al. Percutaneous electrical nerve stimulation: a novel analgesic

therapy for diabetic neuropathic pain. Diabetes Care. 2000;23(3):365-70. PubMed PMID: 10868867.

Jensen TS, Backonja MM, Hernández Jiménez S, et al. New perspectives on the management of

diabetic peripheral neuropathic pain. Diab Vasc Dis Res. 2006;3(2):108-19. Review. PubMed PMID:

17058631.

Kumar D, Alvaro MS, Julka IS, et al. Diabetic peripheral neuropathy. Ef fectiveness of electrotherapy and

amitriptyline for symptomatic relief . Diabetes Care. 1998;21(8):1322-5. PubMed PMID: 9702441.

Kumar D, Marshall HJ. Diabetic peripheral neuropathy: amelioration of pain with transcutaneous

electrostimulation. Diabetes Care. 1997;20(11):1702-5. PubMed PMID: 9353612.

Macaré van Maurik JF, Oomen RT, van Hal M, et al. The ef fect of lower extremity nerve decompression

on health-related quality of life and perception of pain in patiënts with painful diabetic

polyneuropathy: a prospective randomized trial. Diabet Med. 2015;32(6):803-9. doi:

10.1111/dme.12732. Epub 2015 Mar 11. PubMed PMID: 25712758.

Macaré van Maurik JF, van Hal M, van Eijk RP, et al. Value of surgical decompression of compressed

nerves in the lower extremity in patiënts with painful diabetic neuropathy: a randomized controlled trial.

Plast Reconstr Surg. 2014;134(2):325-32. doi: 10.1097/PRS.0000000000000369. PubMed PMID:

24732651.

Naderi Nabi B, Sedighinejad A, Haghighi M, et al. Comparison of Transcutaneous Electrical Nerve

Stimulation and Pulsed Radiof requency Sympathectomy for Treating Painful Diabetic Neuropathy.

Anesth Pain Med. 2015;5(5):e29280. doi: 10.5812/aapm.29280. eCollection 2015 Oct. PubMed PMID:

26587405.





januari 2017].

Nederlandse Vereniging voor Neurologie, Nederlandse Vereniging voor Klinische Neurofysiologie.

Richtlijn Polyneuropathie. 2005. Link:

http://www.kwaliteitskoepel.nl/kwaliteitsbibliotheek/richtlijnen/polyneuropathie.html [geraadpleegd

aug 2016].

Otis JD, Sanderson K, Hardway C, et al. A randomized controlled pilot study of a cognitive-behavioral

therapy approach for painful diabetic peripheral neuropathy. J Pain. 2013;14(5):475-82. doi:

10.1016/j.jpain.2012.12.013. Epub 2013 Feb 26. PubMed PMID: 23452825.

Pluijms W, Huygen F, Cheng J, et al. Evidence-based interventional pain medicine according to clinical

diagnoses. 18. Painful diabetic polyneuropathy. Pain Pract. 2011;11(2):191-8. doi: 10.1111/j.1533-

2500.2010.00435.x. Review. PubMed PMID: 21199315.

Reichstein L, Labrenz S, Ziegler D, et al. Ef fective treatment of symptomatic diabetic polyneuropathy

by high-f requency external muscle stimulation. Diabetologia. 2005;48(5):824-8. Epub 2005 Apr 14.


Shar Hashemi S, Cheikh I, Lee Dellon A. Prevalence of Upper and Lower Extremity T inel Signs in

Diabetics: Crosssectional Study f rom a United States, Urban Hospital-based Population. Diabetes

Metab. 2013;4(3):1000245. http://dx.doi.org/10.4172/2155-6156.1000245.

Slangen R, Schaper NC, Faber CG, et al. Spinal cord stimulation and pain relief in painful diabetic

peripheral neuropathy: a prospective two-center randomized controlled trial. Diabetes Care.

2014;37(11):3016-24. doi: 10.2337/dc14-0684. Epub 2014 Sep 11. PubMed PMID: 25216508.

Stein C, Eibel B, Sbruzzi G, et al. Electrical stimulation and electromagnetic f ield use in patiënts with

diabetic neuropathy: systematic review and meta-analysis. Braz J Phys Ther. 2013;17(2):93-104. doi:

10.1590/S1413-35552012005000083. Review. PubMed PMID: 23778776.

Teixeira E. The ef fect of mindfulness meditation on painful diabetic peripheral neuropathy in adults

older than 50 years. Holist Nurs Pract. 2010;24(5):277-83. doi: 10.1097/HNP.0b013e3181f1add2.


van Beek M, Slangen R, Schaper NC, et al. Sustained Treatment Ef fect of Spinal Cord Stimulation in

Painful Diabetic Peripheral Neuropathy: 24-Month Follow-up of a Prospective Two-Center Randomized

Controlled Trial. Diabetes Care. 2015;38(9):e132-4. doi: 10.2337/dc15-0740. Epub 2015 Jun 26.


van Eijs F, Stanton-Hicks M, Van Zundert J, et al. Evidence-based interventional pain medicine according




to clinical diagnoses. 16. Complex regional pain syndrome. Pain Pract. 2011;11(1):70-87. doi:

10.1111/j.1533-2500.2010.00388.x. PubMed PMID: 20807353.

Williams AC, Eccleston C, Morley S. Psychological therapies for the management of chronic pain

(excluding headache) in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2012;11:CD007407. doi:

10.1002/14651858.CD007407.pub3. Review. PubMed PMID: 23152245.

Table of quality assessment for systematic reviews of RCTs and observational studiesBased on AMSTAR checklist (Shea et al.; 2007, BMC Methodol 7: 10; doi:10.1186/1471-2288-7-10) andPRISMA checklist (Moher et al 2009, PLoS Med 6: e1000097; doi:10.1371/journal.pmed1000097) Research question: What is the optimal non-pharmaceutical treatment of neuropathic pain in patientswith diabetic polyneuropathy?






Ap p ro p ria te a d jus tm ent fo rp o tentia l co nfo und ers ino b serva tio na l s tud ies? Yes /no /unclea r/no ta p p lica b le


Eno ug hs im ila r itiesb etweens tud ies tom a keco m b in ingthemrea so na b le? Yes /no /unclea r

Po tentia l r is ko f p ub lica tio nb ia s ta keninto a cco unt? Yes /no /unclea r

Ste in2013

Yes Yes Unclea r*1 Unclea r*1 No t a p p lica b le Yes*1 No *1 No *1

D a vies2015

Yes Yes Unclea r*2 Yes No t a p p lica b le Yes No *2 No *2

*1 eligibility criteria def ined but excluded studies not referenced individually; only limited detailprovided on study characteristics and study results; study quality assessed but only limited details onindividual study quality; very broad inclusion of studies in meta-analyses without suf f icient sensit ivityanalyses; publication bias not taken into account; potential conf licts of interest not reported for SR norfor included studies [because of aforementioned shortcomings in Stein 2013, the included studieswere also analyzed individually (see evidence table and RoB of RCTs)]*2 eligibility criteria def ined but excluded studies not referenced individually; pooling not reasonablebecause of clinical heterogeneity (and only 2 studies included in SR); publication bias not assessed;potential conf licts of interest reported for SR but not for included studies

Risk of bias table for intervention studies (randomized controlled trials)Research question: What is the optimal non-pharmaceutical treatment of neuropathic pain in patientswith diabetic polyneuropathy?

Stud yreference

D escrib em etho d o fra nd o m isa tio n

Bia s d ue toina d eq ua teco ncea lm ent o fa l lo ca tio n? (un l ike ly/l ike ly/unclea r)

Bia s d ue toina d eq ua te b l ind ingo f p a rticip a nts totrea tm ent a l lo ca tio n? (un l ike ly/l ike ly/unclea r)

Bia s d ue toina d eq ua te b l ind ingo f ca re p ro vid ers totrea tm ent a l lo ca tio n? (un l ike ly/l ike ly/unclea r)

Bia s d ue toina d eq ua te b l ind ingo f o utco m e a s ses so rsto trea tm enta l lo ca tio n? (un l ike ly/l ike ly/unclea r)

Bia s d ue to se lectiveo utco m e rep o rtingo n b a s is o f theresu lts ? (un l ike ly/l ike ly/unclea r)

Ste in 2013: includ ed RCTs

TENS vs p la ceb o

Cheing2005

m a tched b ya g e, ..a ndra nd o m lya s s ig ned b yd ra wing lo ts

Unclea r Unclea r Unclea r Unclea r Unl ike ly

Evidence tabellen

1 2 3

4

5

6

7

1

2 3 3

3

4




Fo rs t2004

Genera tio n o fra nd o mseq uence

Unlike ly Unclea r Unclea r Unclea r Unl ike ly

Go ss ra u2011

p a tients werera nd o m ized

Unclea r Unl ike ly Unclea r Unl ike ly Unl ike ly

Kum a r1998

ra nd o m lya s s ig ned in as ing le-b l indfa sh io n

Unclea r Unclea r Like ly Unclea r Unl ike ly

Kum a r1997

Pa rticip a ntswere ra nd o m lya s s ig ned , in as ing le-b l indfa sh io n

Unclea r Unclea r Like ly Unclea r Unl ike ly

TENS vs HF

Reichs te in 2005

Pa rticip a ntsra nd o m lya s s ig ned us ings tra ta fo r no n-p a infu l a ndp a infu lneuro p a th icsym p to m s

Unclea r Like ly Like ly Like ly Unl ike ly

FREMS vs p la ceb o

Bo s i2005

Ra nd o m isa tio nwa s p erfo rm edcentra l ly

Unl ike ly Unclea r Unclea r Unclea r Unl ike ly

PENS vs p la ceb o

Ha m za2000

p a tients werera nd o m ly

Unclea r Like ly Like ly Like ly Unl ike ly

Electro m a g netic fie ld s vs p la ceb o

Fezyio g lu2010

95 p a tientsinclud ed , 50p a tients werera nd o m ized ;g enera tio n o fra nd o mseq uence

Unclea r Unclea r Unclea r Unclea r Unl ike ly

Weintra ub 2003

Ra nd o m izedvia co m p utera s s ig nm ent


Weintra ub 2009

Ra nd o m izedvia co m p utera s s ig nm ent


Wró b el2008

Pa tients werera nd o m ized

Unclea r Unl ike ly Unl ike ly Unl ike ly Unl ike ly

Up d a te Ste in 2013: recent re leva nt RCTs

FREMS vs p la ceb o

Bo s i2013*1

Centra lco m p uterra nd o mnum b erg enera to r

Unl ike ly Unclea r*1 Unlike ly Unclea r*1 Unlike ly

TENS vs PRF lum b a r s ym p a thecto m y (m in im a lly inva s ive p ro ced ure)

Na d eriNa b i2015*2

Ra nd o m lyd ivid ed b ytr ip le b lo cks

Unclea r*2 Unclea r*2 Unlike ly Unclea r*2 Unlike ly

Interna l neuro s tim ula tio n (SCS)

S la ng en2014 va n Beek2015

co m p uterizedra nd o m iza tio n

Unlike ly Unclea r*3 Unlike ly Unclea r*3 Unlike ly

d e Vo s2014 D ua rte2016

b lo ck s tra ti fiedra nd o m iza tio n


Surg ica l d eco m p ress io n

va nMa ca réva nMa urik2014,2015

Web -b a sedra nd o m iza tio nsys tem





D a vies 2015: includ ed RCTs

Psycho lo g ica l co p ing

O tis 2013 fl ip o f a co in Like ly*6 Like ly*6 Unlike ly Like ly*6 Unlike ly

Te ixera2010

ra nd o mnum b era s s ig nm ent

Unclea r*7 Unclea r*7 Like ly*7 Unclea r*7 Unlike ly

*1 intervention can be sensed by patient threatening blinding; pain is self -reported; uses ‘practical ITT ’analysis (participants with at least 1 follow-up visit= 91-93% of randomized population), percentage ofmissing data varies f rom 16% (1st treatment cycle) to 48% (3rd treatment cycle) [no mention ofimputation]*2 randomizatioin not clearly described; interventions (TENS vs PRF lumbar sympathectomy) can not beblinded; both interventions are carried out by the same unblinded care provider; pain is self -reported;reasons for loss to follow-up not provided (and numbers do not add up); no ITT; [note: paper containsmany inaccuracies]*3 intervention not blinded (not possible for ethical reasons) and participants were selected for beingref ractory to standard care and participants know that they are ult imately of fered the activeintervention; outcome measures inlcuding pain are self -reported; dropouts classif ied as failures ofintervention (SCS); van Beek (2015) is an extension with 24 months of follow-up*4 intervention not blinded (not possible for ethical reasons) and participants were selected for beingref ractory to standard care and participants know that they are ult imately of fered the activeintervention; outcome measures including pain are self -reported; Duarte (2016) is a supplementaryanalysis of HRQoL outcome*5 intervention not blinded (hardly possible for ethical reasons) and contralateral leg was used ascontrol; outcome measures are self -reported; van Macaré van Maurik (2015) is a supplementary analysisof HRQoL outcome*6 inadequate randomization method; intervention not blinded and use of inadequate control (: notreatment instead of a suitable attention-placebo); outcome measures are self -reported; relatively highloss to follow-up restricted to intervention group; no ITT analysis*7 randomization not clearly described, and unclear whether groups are comparable at baseline; noblinding but does use an adequate control (: attention-placebo); note: study is underpowered, and usesa convenience sample limiting generalizability Evidence table for systematic review of RCTs and observational studies (intervention studies)Research question: What is the optimal non-pharmaceutical treatment of neuropathic pain in patientswith diabetic polyneuropathy?

Stud yreference

Stud ycha ra cteris tics


Interventio n (I) Co m p a riso n /co ntro l (C)

Fo l lo w-up O utco m em ea sures a ndeffect s ize

Co m m ents

Externa l neuro s tim ula tio n (a nd m in im a lly inva s ive p ro ced ures )




Ste in2013

SR a nd m eta -a na lys is o f RCTs Litera turesea rch up toAp ri l 2012 TENS vsp la ceb oA: Cheing 2005B: Fo rs t 2004C: Go ss ra u2011D : Kum a r 1998E: Kum a r 1997 TENS vs HFF: Re ichs te in2005 FREMS vsp la ceb oG: Bo s i 2005 PENS vsp la ceb oH: Ha m za 2000 [No t p a rt o f theresea rchq ues tio n:Electro m a g netic fie ld s vsp la ceb oI: Fezyio g lu2010J: Weintra ub2003K: Weintra ub2009L: Wró b el 2008 Stud y d es ig n:RCT p a ra l le l /cro s s -o ver

Inclus io ncriter ia SR:RCTs ; e lectr ica ls tim ula tio n(TENS, HF,FREMS, o rPENS) o re lectro m a g netic fie ld ;trea tm ent o fPD N; o utco m ep a in a ndsens itivity;p la ceb o = noelectr ic currento r no exp o sureto m a g neticfie ld s ;s tim ula tio n o flo wer o r up p erextrem ities Exclus io ncriter ia SR:inclus io nsub jects o thertha n PD Np a tients ;unre l ia b led escrip tio n o fwha t wa sco ns id eredPD N; la ck o fco ntro l g ro upd a tad escrip tio n 12 s tud iesinclud ed (A-L)

D escrib einterventio n: See d eta i ledd escrip tio n fo rind ivid ua l s tud ies(b e lo w)

D escrib e co ntro l: See d eta i ledd escrip tio n fo rind ivid ua l s tud ies(b e lo w)

End -p o int o ffo l lo w-up : See d eta i ledd escrip tio n fo rind ivid ua ls tud ies (b e lo w) Fo r ho w m a nyp a rticip a nts wereno co m p leteo utco m e d a taa va i la b le? See d eta i ledd escrip tio n fo rind ivid ua ls tud ies (b e lo w)

Pa in re l ie f,sens itivity, leng tho f trea tm ent(g ro up d ifferencei in cha ng e fro mb a se l ine; SMD o rMD , [95% CI]) Meta -a na lys is o n lyfea s ib le fo rco m p a riso n withp la ceb o , a nd o n lyfo r TENS [a ndelectro m a g neticfie ld m etho d s ,which a re no t p a rto f the resea rchq ues tio n ] TENS vs p la ceb oRCTs A-EPa in re l ie f (va rio usm ea sures ) a t endo f trea tm ent (2-12wks )SMD (ra nd o meffect m o d el)A: -1.08 [-2 .05;-0 .10 ]B:-0 .47 [-1.42; 0 .48 ]C: -0 .05 [-0 .67;0 .56 ]D : -0 .59 [-1.32;0 .14]E: -0 .47 [-1.32;0 .38 ]O vera l l : -0 .44 [-0 .79; -0 .09 ]I2= 0% (p =1.00) [b e lo w, fo rin fo rm a tio n o n ly,resu lts o nelectro m a g neticfie ld interventio ns ] Electro m a g neticvs p la ceb oRCTs I-LPa in re l ie fMD (ra nd o meffect m o d el)I: -2 .74 [-4.40; -1.08 ]J: -0 .20 [-1.13;0 .73 ]K: -0 .20 [-1.31;0 .91]L: 0 .50 [-2 .18; 3 .18 ]O vera l l : -0 .69 [-1.86; 0 .48 ]I2= 63% (p =0.04)

Autho rs co nclud etha t TENSim p ro ved p a inre l ie f in p a tientswith d ia b eticneuro p a thy; noim p ro vem ent wa so b served with theuse o fe lectro m a g neticfie ld trea tm ent No te: o n ly 1/5s tud ies o n TENSsho ws as ta tis tica l lys ig n ifica nttrea tm ent effect,a nd th is s tud y(s tud y A) d id no tinclud e p a tientswith d ia b eticneuro p a thy b utd ea ls withhyp ersens itiveha nd s (see Cheing2005 in evid enceta b le ) No te: SR uses avery b ro a d s tra teg yfo r p o o ling ;d ifferent m ea suresfo r p a in a rep o o led , d ifferentintens ities o ftrea tm ent (TENS)a re p o o led ,d ifferent m a g neticfie ld trea tm ents(e .g . s ta tic a ndd yna m ic/p ulsed )a re p o o led No te: in m eta -a na lyses p a inre l ie f with resp ectto b a se l ine iss tud ied , ho wever,m o s t p ub lica tio nso nly rep o rtb a se l ine a ndend p o int, i t isunclea r ho w theSD va lues fo r p a inre l ie f wereca lcu la ted in Ste in2013 No te: a lm o s t a l lRCTs ha ve serio ussho rtco m ing s a ndhig h o r unkno wnriks o f b ia s (excep tJ a nd K) No te: Ro Bd eterm ined b utno t rep o rted a t theleve l o f ind ivid ua ls tud ies [therefo rethe o rig i ina lp ub lica tio ns werea na lyzed a nd Ro Bd eterm ined ; seeb elo w a ndsep a ra te Ro Bta b le ]

Ste in 2013: includ ed RCTs o n e lectr ic s tim ula tio n (A-H)

TENS vs p la ceb o (A-E)




Cheing2005

RCT (p a ra l le l ) Setting a ndCo untry: d is tr ictg enera lho sp ita l , Ho ngKo ng So urce o ffund ing : no ts ta ted

Inclus io ncriter ia :cl in ica ld ia g no s is o fhyp ersens itiveha nd s d ue top erip hera lnerve in jur ies Exclus io ncriter ia :ca usa lg ia o rsho uld er–ha ndsynd ro m e;TENS o rd esens itiza tio np ro g ra m m e 1m o nth p rio r;ca rd ia cp a cem a ker o rsenso ry lo s s inha nd s p rio r tos tud y N to ta l a tb a se l ine:Interventio n: 10Co ntro l: 9 Im p o rta ntp ro g no s ticfa cto rs :a g e ± SD :I: 32±11C: 38±13Sex:I: 8/10 MC: 8/9 MPa in (VAS)I: 6 .5 ± 1.6C: 6 .3 ± 1.8D ia b etes typ e?Hb A1c?o nsethyp ersens a fterin jury 5 w(ra ng e, 3–7); Gro up sco m p a ra b le a tb a se l ine? Yes

TENSN=10 Pulse= 200 μs ;freq uency= 100Hz; the intens itywa sa d jus ted top ro d uce ating l ing sensa tio ntha t wa s s tro ngb ut to lera b le 10 20 m inses s io ns fo r twoco nsecutive weeksin the ha nd s Sup p l trea tm ent(m ed ica tio n): no tm entio ned

Pla ceb oN=9 no a ctive trea tm ent 10 20 m in ses s io nsfo r twoco nsecutive weeksin the ha nd s

Leng th o f fo l lo w-up :End o ftrea tm ent= 2weeks Lo s s -to -fo l lo w-up :No d ro p o uts

VAS-p a in in cm(SD ) VAS-p a inb a se l ine (d 1)I: 6 .2 ± 2 .3C: 6 .5 ± 0 .2end p o int (d 11)I: 1.7 ± 1.7C: 4.6 ± 2 .0Pa in re l ie f (d 11-d 1)I: -4.5C: -1.9 b etween g ro upd ifferences ta tis tica l lys ig n ifica nt(p <0.05)

Autho rs co nclud etha t TENS red ucesp a in a ndhyp ersens itivity b utno t g rip s treng th;s tud ies with la rg ersa m p le s ize a ndlo ng er fo l lo wupa re req uired No te: s tud yp o p ula tio na p p ea rs no t toinclud e PD NPp a tients ; trea tm ento f hyp ersens itiveha nd s a fterp erip hera l nervein jury




Fo rs t2004 [fu l l textno ta va i la b le :d eta i lsb a sed o nSR o fD a vies2014, a ndMed linea b s tra ct]

RCT (p a ra l le l ) Setting a ndCo untry:Germ a ny

Inclus io ncriter ia :m ild -to -m o d era tesym p to m a ticd ia b eticneuro p a thy N to ta l a tb a se l ine:Interventio n: 12Co ntro l: 7 Im p o rta ntp ro g no s ticfa cto rs :a g e ± SD :I: 57.6±11.5 /C: 59.4±8.6Sex:I: 6/12 MC: 4/7 MD ia b etes typ e?Hb A1c?NTSSRa ng e 4-16 Gro up sco m p a ra b le a tb a se l ine?No [la rg ed ifference inNTSS-6 s co re ]

TENSN=12 Pulse= 280 μs ;freq uency= 4 Hz;ind ivid ua lintens ityb etween 5-70 m A(Sa luta ris d evice ) 60 m in ses s io nsd a i ly fo r 12 weeksin the p ero nea lnerve Sup p l trea tm ent(m ed ica tio n):?

p la ceb oN=7 No a ctivetrea tm ent(e lectr ica l lyina ctive d evice ) 60 m in ses s io nsd a i ly fo r 12 weeksin the p ero nea lnerve

Leng th o f fo l lo w-up :End o ftrea tm ent= 12weeks Lo s s -to -fo l lo w-up :? Inco m p leteo utco m e d a ta :?

to ta l s ym p to msco re (NTSS-6)a nd visua la na lo g ue sca le(VAS) NTSS-6 (a t 12weeks )b a se l ineI: 10.0 ± 3 .3C: 7.6 ± 3 .1end p o intI: 6 .8 ± 3 .9C: 6 .5 ± 6 .1Pa in (s ym p to m )re l ie fI: -3 .2C: -1.1 VAS [p a in o r‘s ym p to m s ’?]At 6 weeks [!!]I: 19 .8 ± 5 .0C: ..end p o intI: 14.4 ± 9 .6C: ..Pa in (s ym p to m )re l ie fI: -5 .4C: ‘uncha ng ed ’‘s ig n ifica ntim p ro vem ent inVAS ra ting wa sfo und a fter 6 wko f TENS thera p y’ VASAt 12 weeks??

Autho rs co nclud etha t TENS is aco nvenient no n-p ha rm a co lo g ica lo p tio n fo r p rim a ryo r a d juva nttrea tm ent o fp a infu l d ia b eticneuro p a thy No te: NO ACCESSTO FULL TEXT;PAPER CANNO T BEJUD GED No te: sm a lls a m p le s ize (N=19) No te: the la rg erd ifference b etweenb a se l ine a ndend p o int in theTENS g ro up (=trea tm ent effect) isd ue to a h ig herTENS sco re a tb a se l ine! After 12weeks o f trea tm entthe NTSS-6 s co re isid entica l in TENSa nd p la ceb og ro up ..

Go ss ra u2011

RCT (p a ra l le l ) Setting a ndCo untry: UnivMed ica lScho o l;Germ a ny So urce o ffund ing : no ne?[s ta tem ent inp a p er isunclea r]

Inclus io ncriter ia :d ia b etes typ e Io r IIfo r >1 yea r;PD Nd ia g no sed b yexp eriencedneuro lo g is t o rd ia b eto lo g is t Exclus io ncriter ia :p a cem a ker o rhea rtd efib ri l la to r,b ra ins tim ula to r,h is to ry o fa lco ho l a b use,m a lig na ncy N to ta l a tb a se l ine:Interventio n: 22Co ntro l: 19 Im p o rta ntp ro g no s ticfa cto rs :a g e ± SD :I: 67.9 ± 12,1C: 65.9 ± 7.0Sex:No t rep o rtedD ia b etes typ e1 2 (% no trep o rted )Hb A1CI: 7.04 ± 0 .71C: 7.02 ± 0 .84Pa in d ura tio n(w)I: 46 .3 1 ± 1.97

TENS: m icro -TENSN=22 Intens ity= 30-40μA; freq uency= 2Hz 30 m in ses s io nsfo r 4 weeks withthree vis its ea chweek in thep ro xim a l d o rsump ed is a nd o n to po f the ca p utfib ula e o n b o thleg s Sup p l trea tm ent(m ed ica tio n): no tm entio ned

p la ceb oN=19 No a ctivetrea tm ent(e lectro d es wereno tco nnected to TENSd evice) 30 m in ses s io nsfo r 4 weeks withthree vis its ea chweek in thep ro xim a l d o rsump ed is a nd o n to po f the ca p utfib ula e o n b o thleg s

Leng th o f fo l lo w-up :End o ftrea tm ent= 4weeksEnd o f fo l lo w-up = 8 weeks (i .e .4 weeks a fter endo f trea tm ent) Lo s s -to -fo l lo w-up :No ne? [no ts ta ted ] Inco m p leteo utco m e d a ta :No t rep o rted

Neuro p a th ic p a insco re (NPS): m ea nNPS [SD ]; p a tientswith >= 30%red uctio n in NPSd efined a sresp o nd ers Sta nd a rd izedq ues tio nna ires(Pa in D isa b i l i tyInd ex [PD I],], Center fo rEp id em io lo g icStud iesD ep res s io n Sca le[CES-D ]); s a fety(a d verse events ) Neuro p a th ic p a insco re (NPS)b a se l ineI: 43.2 ±12.9C: 43.4 ± 13.3End o f trea tm entI: 36 .2 ± 15.0C: 32.7 ± 17.2Pa in re l ie f: nos ta tis tica l lys ig n ifica ntd ifference in p a inre l ie f (NPSd ecrea se fro mb a se l ine) b etweeng ro up s a t end o ftrea tm ent (p >0.18)o r end o f fo l lo w-up (p >0.5 ); id emfo r p a in intens ity(NRS item o f NPS)Resp o nd ers endo f trea tm entI: 6/21= 29%C: 10/19= 53%

Autho rs co nclud etha t p a in red uctio nwith TENS [m icro -TENS] is no tsup erio r to ap la ceb o trea tm ent No te: b eca usem icro -TENS usesvery lo w currentintens ities ,p a tients ca n b eb lind ed to theinterventio n,ho wever, b eca usetrea tm ent intens ityis red uced theeffica cy o f thetrea tm ent m a y b ered uced a s wel l No te: a utho rscriticize ea rl ierRCTs in whichp a tients ca n sensethe g ro upa ss ig nm ent(sensa tino ns d ueto TENS) No te: a utho rs s ta tetha t thea m b ig uo usco nclus io ns o fsevera l s tud iessug g es t tha t them o d e o f TENSa p p lica tio n, thelo ca tio n o f thee lectro d es a nd theind ivid ua lsd isea se s ta g e ca nva rio us ly in fluencethe thera p eutic




C: 58.1 ± 60.47NPS (sumsco re)I:43.2 ± 12.9C:43.4 ± 13.3Pa in intens ity(VAS)I: 6 .1 ± 2 .0C: 6 .0 ± 2 .0 Gro up sco m p a ra b le a tb a se l ine? Yes

p >0.09Resp o nd ers endo f fo l lo w-upI: 8/21= 38%C: 6/19= 32%p >0.74 Q o L (PD I s co re)b a se l ineI: 22.1 ±16.5C: 21.8 ± 15.0End o f trea tm entI: 17.7 ± 15.5C: 18.0 ± 14.6End o f fo l lo w-upI: 19.5 ± 15.6C: 18.1 ± 13.5Pa in re l ie f (withresp ect tob a se l ine): no s ta ts ig n d ifference inPD I, a t end o ftrea m tm ent(p >0.8 ) o r end o ffo l lo w-up (p >0.5 ) D ep res s io n(CESD )b a se l ineI: 17.9 ±13.0C: 15.4 ± 6 .2End o f trea tm entI: 15 .1 ± 9 .2C: 12.5 ± 9 .7End o f fo l lo w-upI: 14.9 ± 9 .4C: 14.4 ± 9 .7Im p ro vem ent (withresp ect tob a se l ine): no s ta ts ig n d iff a t end o ftrea tm ent (p >0.3 )o r end o f fo l lo w-up (p >0.7) Sa fety (AEs )No AEs rep o rtedin e ither g ro up

o utco m e o f th isp ro ced ure o nneuro p a th ic p a in ’




Kum a r1998

RCT (p a ra l le l ) Setting a ndCo untry:un ivers itym ed ica l center;USA So urce o ffund ing :sup p o rted b ym a nufa cturer o fH-wa ve m a chine(lend ed them a chines );d ecla ra tio n o fp o tentia lco nfl icts o finteres t ism is s ing

Inclus io ncriter ia : 31-70yea rs ; typ e 2d ia b ; p a infu lD NP >2m o nths ; neuro ld eficit invo lvinglo werextrem ities Exclus io ncriter ia : va scinsufficiency,a ng inap ecto ris ,ca rd ia ca rrhythm ia ,co ng es tivehea rt fa i lure ,MI, untrea tedhyp ertens io n,cereb ro va scu lar is chem ia ,p sych d isea seo r sub s ta ncea b use,s ig n ifica ntrena l o r l iverd isea se;p a tients o nco rtico s tero id s ,d i la ntin , o rchem o thera p eutica g ents N to ta l a tb a se l ine:Interventio n: 14Co ntro l: 9 Im p o rta ntp ro g no s ticfa cto rs :a g e ± SD :I: 59±2C: 58±4Sex:I: 4/14 M (29% )C: 6/9 M (67% )D ia b etes typ etyp e 2Hb A1CNo t rep o rtedD ura tio n NPsym p tI: 22 ± 6m o nthsC: 21 ± 5m o nthsPa in g ra d eI: 3 .2 ± 0 .2C: 2 .8 ± 0 .3 Gro up sco m p a ra b le a tb a se l ine? Yesexcep t g end erd is tr ib utio n

TENS (+a m itr ip tyl ine )N=14 (2 w/oa m itr ip tyl ine ) Pu lse= 4m s ,intens ity= ≤35 m A;35V; freq uency= 2-70 Hz 30 m in ses s io nsd a i ly fo r 12 weeksa t ho m e in b o thlo wer extrem ities Sup p l trea tm ent(m ed ica tio n):trea ted witha m itr ip tyl ine 50m g /d PS. In itia l ly 26p a tients trea tedwith a m itr ip tyl inea nd a fter 4 weeksinsufficient-/no n-resp o nd ers(n=23; p a in g ra d e>2) ra nd o m izedto TENS a ndp la ceb o ; 3p a tients (2 inTENS, 1 inp la ceb o g ro up )co uld no t to lera tea m itr ip tyl ine a ndd id no lo ng erta ke the d rug

Pla ceb o(a m itr ip tyl ine o n ly)n=9 (1 w/oa m itr ip tyl ine ) No a ctivetrea tm ent (sha mwith no n-functio na lm a chine) 30 m in ses s io nsd a i ly fo r 12 weeksa t ho m e in b o thlo wer extrem ities Sup p l trea tm ent(m ed ica tio n):trea ted witha m itr ip tyl ine 50m g /d

Leng th o f fo l lo w-up :End o ftrea tm ent= 12weeksEnd o f fo l lo w-up = 16 weeks (4weeks a fter endo f trea tm ent) No te: exclud ing4 weeks o fp retrea tm entwith a m itryp ti l ineb efo rera nd o m iza tio n Lo ss -to -fo l lo w-up :no ne Inco m p leteo utco m e d a ta :no ne rep o rted

Gra d ed p a in (seeKum a r 1997) o n 6-p o int s ca le , m ea n(SD ); o vera l lcha ng e insym p to m s (VAS);sa fety (AEs ) Pa in g ra d eb a se l ineI: 3 .2 ± 0 .2C: 2 .8 ± 0 .3end o f trea tm entI: 1.4 ± 0 .4C: 1.9 ± 0 .5Pa in re l ie fI: -1.8 ± 0 .3C: -0 .9 ± 0 .3D iff= -0 .9 ± 0 .3 (p<0.03) in fa vo ur o fTENS Pla ceb o : p a insco res im p ro vedb y 1 g ra d e in 2p a tients , b y 2g ra d es in 3p a tients ; 4p a tients (44% ) ha dno cha ng e in p a ing ra d e; 1 (11% )exp eriencedco m p letesym p to m a tic re l ie f>>5/9 (56% )im p ro ved with 1o r m o re g ra d e TENS: 3 p a tientsim p ro ved b y3 p a in g ra d es , 8b y 2 g ra d es , a nd1 b y 1 g ra d e; 5(36% )exp eriencedco m p letesym p to m a tic re l ie f>>12/14 (86% )im p ro ved b y 1 o rm o re g ra d e o vera l l cha ng e insym p to m s visua la na lo g sca le (VAS)I: -66 ± 10%C: -55 ± 12% , Sa fety (AEs )No lo ca l o rs ys tem ic s id eeffects wereno ticed withe lectro thera p y

Autho rs co nclud etha t TENSwa s effective inred ucing p a in inp a tients who fa i ledto resp o nd toa m itr ip tyl ineo r who ha d p a rtia lre l ie f o n ly;co m b in ing TENSwith a m itr ip tyl inea ug m entedsym p to m a tic re l ie f,sug g es ting tha t itm a y b e a usefu la d junctivem o d a lity No te: to im p ro veb lind ing o f theinterventio n‘inves tig a to rexp la ined to ea chp a tient tha te lectr ica lsensa tio ns a t thee lectro d es m ig htno t b e fe ltb eca use o fp o ss ib le va ria tio nin senso ryp ercep tio nthresho ld s ’ [..] No te: Am itr ip tyl inep ro d ucedsym p to m a tic re l ie fin 15 (60% ) o f the26 p a tients (a fter 4weeks ), 8 p a tientsha d noim p ro vem ent No te: a utho rs s ta te‘Afterd is co ntinua tio n o fe lectro thera p y,there wa s atend ency fo rrecurrence o fsym p to m s eventho ug ha m itr ip tyl inethera p y wa sco ntinued ’ [d eta i lsa re no t p ro vid ed ]

Kum a r1997

RCT (p a ra l le l ) Setting a ndCo untry:un ivers itym ed ica l center;USA So urce o ffund ing :sup p o rted b ym a nufa cturer o fH-wa ve m a chine(lend ed them a chines );d ecla ra tio n o f

Inclus io ncriter ia :31-70 yea rs ;typ e 2 d ia b ;p a infu l D NP >2m o nths ; neuro ld eficit invo lvinglo werextrem ities Exclus io ncriter ia :va scinsufficiency,a ng inap ecto ris ,

TENSN=18 Pulse= 400 μs ,intens ity= ≤35 m A;freq uency= 2-70Hz 30 m in ses s io nsd a i ly fo r 4 weeksa t ho m e in b o thlo wer extrem ities Sup p l trea tm ent(m ed ica tio n): Al lp a tients were

Pla ceb oN=13 No a ctivetrea tm ent 30 m in ses s io nsd a i ly fo r 4 weeks a tho m e in b o thlo wer extrem ities Sup p l trea tm ent(m ed ica tio n): Al lp a tients werea d vised to

Leng th o f fo l lo w-up :End o ftrea tm ent= 4weeks Lo s s -to -fo l lo w-up :No ne? [no ts ta ted ] Inco m p leteo utco m e d a ta :No t rep o rted

Gra d ed p a in (seeKum a r 1997) o n 6-p o int s ca le , m ea n(SD ); o vera l lcha ng e insym p to m s (VAS);sa fety (AEs ) Pa in (s ym p to m )sca le : 0=no sym p to m s ;1= m in im a lb urn ing p a in ,so m e d is co m fo rt,ins ig n p ro b lemAD L; 2= m ild

Autho rs co nclud etha t TENSa m elio ra ted p a ina nd d is co m fo rta s so cia ted withp erip hera lneuro p a thy. Th isno vel m o d a l ityo ffers a p o tentia lno np ha rm a co lo g ica ltrea tm ent o p tio n No te: sho rt-term (4weeks o ftrea tm ent),




p o tentia lco nfl icts o finteres t ism is s ing

ca rd ia ca rrhythm ia ,co ng es tivehea rt fa i lure ,MI, untrea tedhyp ertens io n,cereb ro va scu lar is chem ia ,p sych d isea seo r sub s ta ncea b use,s ig n ifica ntrena l o r l iverd isea se;p a tients o nco rtico s tero id s ,d i la ntin , o rchem o thera p eutica g ents N to ta l a tb a se l ine:Interventio n: 18Co ntro l: 13 Im p o rta ntp ro g no s ticfa cto rs :a g e ± SD :I: 53±4C: 59±3Sex:I: 7/18 M (39% )C: 5/13 M (38% )D ia b etes typ etyp e 2Hb A1CNo t rep o rtedD ura tio n NPsym p tI: 16 ± 3m o nthsC: 22 ± 4m o nthsPa in g ra d eI: 3 .17 ± 0 .12C: 2 .92 ± 0 .13 Gro up sco m p a ra b le a tb a se l ine? Yes

a d vised tod is co ntinuea na lg es ics ,includ ing tr icycl ica ntid ep res sa nts

d is co ntinuea na lg es ics ,includ ing tr icycl ica ntid ep res sa nts

b urn ing ,unco m fo rm ta b le ,so m e d is turb a nceAD L, p a tient wa ntstrea tm ent; 3=b urn ing ,p a res thes ia sd is turb ing s leep ,d ifficu lty AD L; 4=intense b urn ing ,p a res thes ia s ,d is turb ed s leep ,unb ea ra b le ,una b le tofunctio n; 5=extrem ely intenseb urn ing , co ns ta nt,excrucia ting ,p a res thes ia s , veryd is turb ed s leep ,p a ti ient a sking fo rs tro ng a na lg es ics Pa in g ra d eb a se l ineI: 3 .17 ± 0 .12C: 2 .92 ± 0 .13end o f trea tm entI: 1.44 ± 0 .25(p <0.01)C: 2 .38 ± 0 .26(p =0.04)I/C s ig n d ifferent(p <0.03)Pa in re l ie fI: -1.73C: -0 .54 ± 0 .21D iff= -1.2 in fa vo uro f TENS Pla ceb o : p a insco res im p ro vedb y 1 g ra d e in 3p a tients , b y 2g ra d es in 2p a tients ; 8p a tients (62% )ha d no cha ng e inp a in g ra d e >>5/13(38% ) im p ro vedwith 1 o r m o reg ra d e TENS: 3 p a tientsim p ro ved b y3 p a in g ra d es , 8b y 2 g ra d es , a nd4 b y 1 g ra d e; 3(20% )exp eriencedco m p letesym p to m a tic re l ie f>>15/18 (83% )im p ro ved b y 1 o rm o re g ra d e o vera l l cha ng e insym p to m s visua la na lo g sca le (VAS)I: -52 ± 7%C: -27 ± 10%P <0.05 Sa fety (AEs )1 p a tient inco ntro l g ro uprep o rted b urn ingsensa tio na t the s ite o fe lectro d ep la cem ent; noo ther lo ca l o rs ys tem ic s id eeffects wereno ticed

p a tients a d vised tos to p ta kinga na lg es ics No te: 9 p la ceb otrea ted p a tientsrece ived TENS a tend o f tr ia l , a ndp a in s co resd ecrea seds ig n ifica ntly fro m3.0 ± 0 .62 to 1.56± 0.32 (P= 0 .02) No te: a utho rs s ta tetha t ‘a m o nth a fterd is co ntinua tio n o fe lectro thera p y,there wa s atend ency fo rrecurrence o fsym p to m s , a ndthera p eutic g a inswere b e ing lo s tp ro g res s ive ly’ [nod eta i ls p ro vid ed ]

TENS vs HF (F)




Reichs te in 2005

RCT (p a ra l le l ) Setting a ndCo untry:D ia b etescenter;Germ a ny So urce o ffund ing : no n-co m m ercia l ;d ecla re ‘noco nfl icts o finteres t’

Inclus io ncriter ia :typ e 1 o r 2d ia b etes a ndp o lyneuro p a thy;18–80 yea rs ;ha d Hb A1c<11% Exclus io ncriter ia :Pa tients ta kingm ed ica tio n tha tm a y in fluenceneuro p a th icsym p to m s(such a s α-l ip o ic a cid ,tr icycl ica ntid ep res sa nts o ra ntico nvulsa nts );p a tients withu lcers ,a m p uta tio nsca used b yis cha em ia , o rca ncer N to ta l a tb a se l ine:TENS: 21HF: 2060% p a infu lD NP40% no n-p a infu l Im p o rta ntp ro g no s ticfa cto rs :a g e ± SD :T: 57.8±12.5H: 64.2±12.7Sex:T: 10/21 MH: 12/20 MD ia b typ e(T1/T2)T: 3/18H: 4/16Hb A1c (% )T: 9 .3±1.6H: 9 .3±2.4 Gro up sco m p a ra b le a tb a se l ine? Yes

TENS (T)N=21 Pulse= 4m sec;freq uency= 180Hz, ≤35 V, ≤35 m A;Intens ity a d jus teda cco rd ing top a tient a ndra ng ed fro m 20-30 m A 30 m in ses s io nsd a i ly fo r threeco nsecutive d a ysin b o th lo werextrem ities Sup p l trea tm ent(m ed ica tio n): seeexcl cr iter ia ,m ed ica tio n fo rneuro p a th ic p a inexclud ed Stud y m a kes useo f s tra ta fo rp a tients with no n-p a infu l(p a ra es thes ia e,num b ness ) a ndp a infu lneuro p a th icsym p to m s (ina d d itio n to no n-p a infu ls ym p to m s ;b urn ing ,s ta b b ing ,sho o ting o f a ne lectr ica l na ture )

HF (H)N=20 h ig h-freq uencyexterna lm uscle s tim ula tio n(HF)Pulse= ≤350 m A,vo lta g e= ≤70 V,freq uency= 4096Hz,increa sed to32768 Hz with in 3s ; m a x freq uencyused fo r 3 s a ndthen d o wn-m o d ula ted fro m32768 to 4096 Hz;Intens ity a d jus tedto p lea sa nt leve ltha t d id no tp ro d uce a ny p a ino r unco m fo rta b lep a res thes ia 30 m in ses s io nsd a i ly fo r threeco nsecutive d a ysin b o th lo werextrem ities Sup p l trea tm ent(m ed ica tio n): seeexcl cr iter ia ,m ed ica tio n fo rneuro p a th ic p a inexclud ed Stud y m a kes useo f s tra ta

Leng th o f fo l lo w-up :End o ftrea tm ent= 3d a ysEnd o f fo l lo w-up = 5 d a ys (2da fter end o ftrea tm ent) Lo s s -to -fo l lo w-up :No ne Inco m p leteo utco m e d a ta :No ne?

Neuro p a th icsym p to m s o n 1-10VAS fo r p a in (1=no sym p to m , 10=wo rs t ever),num b ness ,num b ness inp a infu l a rea s ,b urn ing ,p a ra es thes ia ea nd d ysa es thes iain the lo werextrem ities ; To ta lSym p to m Sco re(TSS); s a fety (AEs ) im p ro vem ent o fs ym p to m s d efineda s im p ro vem ento f three p o ints o rm o re fo r a t lea s to ne sym p to m Neuro p a th icsym p to m sIm p ro vem ent (seed efn itio n)T: 7/21 (33% )H: 16/20 (80% )p <0.05HF m o re effectivetha n TENS Stra tano n-p a infu l D NPT: 4/9 44%H: 7/7 100%p <0.05p a infu l D NPT: 3/12 25%H: 9/13 69%p <0.05HF m o re effectivetha n TENS in b o ths tra ta To ta l Sym p to mSco re TSSb a se l ineT: 6 .6 ± 3 .2H: 7.0 ± 3 .6End o f fo l lo w-upT: 5 .4 ± 3 .8(p <0.05)H: 4.6 ± 3 .4(p <0.005) Sa fety (AEs )Bo th fo rm s o fe lectr ica ltrea tm ent werewell to lera ted ,with no lo ca l o rs ys tem ic s id eeffects ; 1 p a tientrep o rted so m em uscula rd is co m fo rt in h isleg s a fter fi rs t HFtrea tm ent, whichcea sed with insevera l ho urs

Autho rs co nclud etha t HF ca na m elio ra ted is co m fo rt a ndp a in a s so cia tedwith D SP, a ndsug g es ts tha t HF ism o re effective tha nTENS No te: sho rt-termresu lts (3 d a ys o ftrea tm ent + 2 d a ysfo l lo w-up ); th isco uld e .g . red ucethe effica cy o f(TENS?) trea tm ent No te: p a tients withPD NP m ed ica tio nwere exclud ed No te: b eca use o f 2a ctive co m p a ra to rsp la ceb o -effectsa re les s im p o rta nt No te: resp o nd era na lys is sho ws tha tm ea n sym p to m ssco res inresp o nd ersd ecrea sed fro m7.3±0.6 to 3 .6±0.6in the HF g ro upa nd fro m 5.4±0.6to 1.9±0.4 in theTENS g ro up No te: a utho rs s ta tetha t ‘red uctio n o fs ym p to m s wa sd o cum ented up to2 d a ys a fterend o f trea tm ent.Ho wever, p a tientsrep o rtedrecurrenceo f s ym p to m ssevera l d a ys la ter,which wa sa m elio ra tedb y furthere lectro thera p y(d a ta no t sho wn)’ No te: p o werca lcu la tio n ism is s ing

FREMS vs p la ceb o (G)




Bo s i 2005 RCT (cro s so ver) Setting a ndCo untry:un ivers ity m edcenter; Ita ly So urce o ffund ing :sp o nso red b ym a nufa cturerFREMSm a chine;d ecla ra tio n o fp o tentia lco nfl icts o finteres t ism is s ing

Inclus io ncriter ia : typ e 1o r typ e 2d ia b etes ; 18-70yrs ; p a infu lD NP withred ucedsenso ry/MNCVlo wer l im b ;vib ra tio np ercep tio n a tb ig to e >25 V Exclus io ncriter ia :a ny o thersevere d isea se;p reg na ncy;rena l d isea se;h is to ry o f fo o tu lcers ; lo werl im bva scu lo p a thy(ABI<0.9 o rTPP<50 m m Hg ) N to ta l a tb a se l ine:Interventio n: 31Co ntro l: 31 Im p o rta ntp ro g no s ticfa cto rs :a g e ± SD :I: 63 .1±3.1C: 59.2±3.1Sex:No t rep o rtedD ia b typ e(T1/T2)8/23Hb A1c8.3±0.4Pa in (VAS 100-m m )D a ytim e32.3±6.8Nig ht 36.3±6.3Pa in d ura tio nNo t rep o rted Gro up sco m p a ra b le a tb a se l ine? No tre leva nt(cro s so ver) No te: la rg ed ifference inp a in s co res a tb a se l ineb etweenp a tients fi rs trece ivingp la ceb o a ndtho se firs trece ivingFREMS

FREMSN=31 Pulse= 10 – 40 μs ;freq uency= 1 - 50Hz, p ea ka m p litud eva ria b le fro m 0 –255 V; p a tientsm o d ula tedneuro s tim ula tio nb y increa s ingvo lta g e up to m a xa l lo wed ‘whichco rresp o nd ed top o ss ib lep ercep tio n o fb urn ing a t s ite o fthe e lectro d e’ 10 30 m inses s io ns fo r threeco nsecutive weeksin the lo werextrem ities cro s so ver: 3weeksinterventio n, 1week wa sho ut, 3weeks o f a lterna teinterventio n Sup p l trea tm ent(m ed ica tio n): a nya na lg es ic o r d rugfo r chro nictrea tm ent o fPD NP wa sd is co ntinued >3weeks b efo rera nd o m isa tio n

p la ceb oN=31 No a ctivetrea tm ent (noelectr ic current) 10 30 m in ses s io nsfo r threeco nsecutive weeksin the lo werextrem ities

Leng th o f fo l lo w-up :End o ftrea tm ent= 3weeksEnd o f fo l lo wup =+4 m o nths (4m o nths a fterco m p letio n o fcro s so ver s tud y) Lo s s -to -fo l lo w-up :No ne Inco m p leteo utco m e d a ta :No ne (fo rre leva nt o utco m em ea sures )

D a ytim e a ndnig ht-tim e p a in 0n0–100 VAS; Q o Lus ing SF36; sa fety(AEs ) Pa in (VAS 0-100)End o f trea tm entd a ytim ep retrea tm entI: 37.1±5.3C: 31.2±3.9end o f trea tm entI: 26 .2±3.9(p =0.0025)C: 31.9±4.2 (NS)Pa in re l ie fI: -10.9 (29%red uctio n)C: +0.7D iff= -11.6 infa vo ur FREMS Nig ht-tim ep retrea tm entI: 38 .1±5.5C: 33.3±3.8end o f trea tm entI: 28 .5±3.8(p =0.0107)C: 30.4±4.2 (ns )Pa in re l ie fI: -9 .6 (25%red uctio n)C: -2 .9D iff= -6 .7 in fa vo uro f FREMS Q o L (SF36)p retrea tm entI: 103.7±1.5C: 104.4±1.5end o f trea tm entI: 105.6±1.3 (ns )C: 105.9±1.5 (ns )Cha ng eI: +1.9C: +1.5D iff= +0.4 infa vo ur o f FREMS End o f fo l lo w-upd a ytim e p a in37.0±5.3(b a se l ine) to25.1±4.2 (p <0.01;32% red uc)n ig ht-tim e p a in41.1±5.2(b a se l ine) to26.5±3.9 (p <0.01;36% red uc)Q o L (SF36)103.6±1.5(b a se l ine) to107.9±1.2(p <0.001; 4%im p ro vem ent) Sa fety (AEs )No sys tem ic s id eeffects reco rd ed ;p a tients rep o rtedvery s l ig ht b urn ingsensa tio n withFREMS

Autho rs co nclud etha t FREMSind uced as ig n ifica ntred uctio n ind a ytim e a nd n ig ht-tim e VAS p a insco re (a l l p <0.02),which p ers is teda fter 4 m o nths o ffo l lo w-up ; FREMSis a sa fe a ndeffective thera p yfo r neuro p a th icp a in in D PN No te: a na lg es icm ed ica tio n wa sd is co ntinued a tlea s t 3 weeksb efo rera nd o m isa tio n No te:a utho rs s ta tetha t no ca rryo vereffect wa s evid ent,ho wever, the lo werp retrea tm ent p a insco res in a na lyseso f p la ceb oind ica te tha t therewa s a s ig n ifica ntca rryo ver effect.Also no te the la rg ed ifference in p a insco res a t b a se l ineb etween p a tientsfirs t rece ivingp la ceb o a nd tho sefirs t rece ivingFREMS No te: with resp ectto b l ind ing>>‘p re l im ina rys tud y ha d sho wntha t p a tients with avib ra tio np ercep tio nthresho ld h ig hertha n 25V effective lyha d no p ercep tio no f the e lectr ica ls tim ulia d m in is tered b ythe FREMS d evice(d a ta no t sho wn)’[b ut no te tha tp a tientsm o d ula tedintens ity ‘up tom a x a l lo wed whichco rresp o nd ed top o ss ib lep ercep tio n o fb urn ing a t s ite o fthe e lectro d e’ ..] No te: p o werca lcu la tio n ism is s ing

PENS vs p la ceb o (H)

Ha m za2000

RCT (cro s so ver) Setting a ndCo untry:un ivers itym ed ica l center;USA

Inclus io ncriter ia :lo ng s ta nd ingtyp e 2d ia b etes ;p a infu lp erip hera lneuro p a th ic

PENSN=50 (cro s so ver) Pu lse= 500 μs ;intens ity ≤25 m A;freq uency= 15 a nd30 Hz; Intens itya d jus ted to

p la ceb oN=50 (cro s so ver) need les o n ly (noelectr ic current)

Leng th o f fo l lo w-up :End o ftrea tm ent= 3weeks Lo s s -to -fo l lo w-up :

Extrem ity p a in ,Phys ica l a ctivity,Q ua l ity o f s leep(VAS (10cm ; m ea n,SD ); o ra lno no p io ida na lg es ics(p i l ls /d a y); Q o L:

Autho rs co nclud edtha t PENSp ro d uces sho rt-term p a in re l ie f,im p ro ves m o o d ,functio na l ity, a ndq ua l ity o f s leep ,a nd d ecrea ses




So urce o ffund ing : no n-co m m ercia l ;d ecla ra tio n o fp o tentia lco nfl icts o finteres t ism is s ing

sym p to m s >6m o nthsd ura tio n inb o th lo werextrem ities ;d ia g no s isPD NPco nfirm ed b ya b no rm a l NCS Exclus io ncriter ia :p reg na ncy,ca rd ia ca rrhythm ia s /p a cem a kers ,in fectio n,h is to ry o fva scu la rinsufficiency inleg s , d rug o ra lco ho l a b use,p sych ia tr icd isea se,m a jo r o rg a nd isea se,ra d icu la r p a in ,p sych ia tr icd isea se N to ta l a tb a se l ine:50 (cro s s -o ver)No te: 1 p ha sea lso a na lyzeda s p a ra l le l RCT(see Resu lts ) Im p o rta ntp ro g no s ticfa cto rs :a g e ± SD : 55±8Sex: 22/50 MPa in intens ity6 .3 ± 1.0Pa in d ura tio n18 ± 7 m o nthsD ia b typ eT2 o nly Gro up sco m p a ra b le a tb a se l ine? No tre leva nt (cro s s -o ver d es ig n) No te:s ig n ifica ntca rry-o vereffects

h ig hes t to lera b leleve l witho utp ro d ucing m uscleco ntra ctio ns 30 m in ses s io ns 3tim es p er weekfo r 3 co nsecutiveweeks in the lega nd fo o tb i la tera l ly cro s so ver: 3weeksinterventio n, 1week wa sho ut, 3weeks o f a lterna teinterventio n Sup p l trea tm ent(m ed ica tio n):p a tients a l lo wedto ta ke o ra lno no p io ida na lg es icm ed ica tio n (= o neo f the o utco m em ea sures )

30 m in ses s io ns 3tim es p er week fo r3 co nsecutiveweeks in the lega nd fo o tb i la tera l ly

No ne Inco m p leteo utco m e d a ta :4/50 (8% ) fo ro utco m e=BD I6/50 (12% ) fo rPO MSD ue to‘q ues tio nna irep ro b lem s ’ Co m p lete d a tafo r a l l o thero utco m em ea sures

SF-36 (p hys ica lco m p o nent PCS;m enta lco m p o nent MCS),d ep res s io n (BD I;PO MS); s a fety(AEs ) Pa in (VAS-10cm )Pretrea tm entI: 6 .2 ± 1.3C: 5 .2 ± 1.6End o f trea tm entI: 2 .6 ± 0 .9C: 4.8 ± 1.2Pa in re l ie fI: -3 .6 (p <0.05)C: -0 .4 (ns )D iff= -3 .2 in fa vo uro f PENS (p <0.05) Activity (VAS-10cm )Pretrea tm entI: 4.8 ± 1.2C: 5 .9 ± 1.3End o f trea tm entI: 7.8 ± 1.1C: 6 .3 ± 1.2Cha ng eI: +3.0 (p <0.05)C: +0.4 (ns )D iff= +2.6 infa vo ur o f PENS(p <0.05) S leep (VAS-10cm )Pretrea tm entI: 5 .7 ± 1.3C: 6 .8 ± 1.5End o f trea tm entI: 8 .6 ± 1.0C: 7.1 ± 1.2Cha ng eI: +2.9 (p <0.05)C: +0.3 (ns )D iff= +2.6 infa vo ur o f PENS(p <0.05) Q o L (SF-36)p retrea tm entPCS 31.2 ± 7.3MCS 41.0 ± 5 .8End o f trea tm entI: PCS 36.8 ± 6 .7(p <0.01)I: MCS 43.9 ± 5 .6(p <0.01)C: PCS 32.4 ± 7.5(p <0.05)C: MCS 42.0 ± 5 .5(p <0.05)Im p ro vem entI: +5.6 (PCS) a nd+2.9 (MCS)C: +1.2 (PCS) a nd+1.0 (MCS)D iff= +4.4 (PCS)a nd +1.9 (MCS) infa vo ur o f PENS(p <0.05) D ep res s io n (BD I)p retrea tm ent30.2 ± 11.6End o f trea tm entI: 8 .1 ± 4.6C: 20.7 ± 8 .2Im p ro vem entI: -22.1 (p <0.01)C: -9 .5 (p <0.05)D iff= -12.6 infa vo ur o f PENS(p <0.01)

no no p io ida na lg es icreq uirem ents inPD NP; PENSsho ud b e vieweda s sup p lem enta rythera p y toco nventio na lp ha rm a co lo g ica lthera p y No te: s ig n ifica ntca rryo ver effects(e .g . co m p a rep retrea tm ent p a insco res b etweenp la ceb o a ndPENS), b ut resu ltsco nfirm ed insep a ra te a na lys iso f 1 p ha se a s ap a ra l le l RCT (seeresu lts ) No te: sho rt-terms tud y (3 weeks )witho ut a d d itio na lfo l lo w-up (a utho rsd o s ta te tha t‘with in 1 week o fla s t PENStrea tm ent ses s io n,the p a in s co resb eg a n to return top retrea tm entleve ls ’ No te: 92% p a tientsp referred PENSo ver p la ceb o ; 88%rep o rtedim p ro ved sense o fwell-b e ing a fterPENS; 92%exp res sed'wil l ing ness to p a yextra m o ney fo rPENS thera p y' No te: p o wera na lys is with= 0 .05a nd = 0.10 (p o wer= 90% ) d eterm inedtha t g ro up s ize o f40 sho uld b ea d eq ua te tod em o ns tra te a25% cha ng e in theVAS p a in s co resb etween the twotrea tm entm o d a lities No te: with resp ectto b l ind ing , no tetha t p a tients wereto ld tha t theneed le-o n ly (sha m )trea tm entrep resented a na cup uncture -l ikethera p y No te: a ltho ug hclea rly les sinva s ive tha nsp ina l co rds tim ula tio n, PENSis m o re co m p lextha n TENS

s t

s t




D ep ress io n(PO MS)Po s ta ctive a ndp o s t-sha m PENStrea tm entsd isp la yeds ig n ifica ntim p ro vem ent o na l l PO MSm ea sures excep tfo r the vig o ra ctivity m ea sure;PENS wa sa s so cia ted withg rea ter d ecrea seso n a l l PO MSm ea sures re la tiveto the p o s t-sha mtrea tm ent (p <0.05) Sa fety (AEs )No s id e effectsrep o rted withe ither thera p euticm o d a lity Extra :a na lys is o f1 p ha se b efo recro s so ver (i .e . a sa n p a ra l le l d es ig n25/25) >>Pa in (VAS-10cm )D iff= -3 .6 in fa vo uro f PENS (p <0.05;58% red uctio n)Activity (VAS-10cm )D iff= +2.0 infa vo ur o f PENS(p <0.05; 38%im p ro vem ent)S leep (VAS-10cm )D iff= +1.9 infa vo ur o f PENS(p <0.05; 32%im p ro vem ent)O ra l a na lg es ics(p i l ls /d a y)D iff= -1.8 in fa vo uro f PENS (p <0.05;56% red uctio n)

Ste in 2013: UPD ATE (recent re leva nt RCTs o n e lectro s tim ula tio n)

FREMS vs p la ceb o

Bo s i 2013 RCT (p a ra l le l ) Setting a ndCo untry:un ivers itym ed ica lcenters ; Ita ly,UK, Fra nce,Germ a ny So urce o ffund ing :sp o nso red b ym a nufa cturer o fFREMSm a chine; so m ea utho rsrece ived lecturefees fro m thesp o nso r Cl in ica lTria ls .go vNCT01628627

Inclus io ncriter ia :typ e 1 o r 2d ia b etes o f >1 yd ura tio n a ndHb A1c <11.0% ;18-75 yrs ;s ym p to m D PNa ffecting lo werextrem ities witha t lea s t 1 p o ssens s ym p to m(p a in , b urn ing ,p a ra es thes ia o rp rickl ing );a b no rm a litiesin a m p litud e,la tency o rco nd uctio nve lo city in a tlea s t o nem o to r nervea nd /o r sura lnerve;m ea sura b lesens itive NCVa nd evo ca b lep o tentia l insura l nerve;Mich ig a nD ia b etesNeuro p a thySco re (MD NS)>= 7 p o ints ;

FREMSN=54‘p ra ctica l ITT’= 50 seq uences o fb ip ha s ic p u lsesco m p o sed o fh ig h neg a tivevo lta g e sp ike(m a x −300 V, 10–100 μs ) fo l lo wedb y recha rg ingp ha se o f lo wvo lta g e a nd lo ngd ura tio n (0 .9–999m s ); p u lsefreq uency va ria b le(m a in ly lo w ra ng e1–50 Hz); to b o thlo wer l im b s 3 series o f 10trea tm ents a t lea s t24 h a p a rt, d uring3 weeks , a t 3-m o nth interva ls Sup p l trea tm ent(m ed ica tio n):p a tients a l lo wedto b e o n (s ta b le )m ed ica tio n fo rPD NP (26% a nd16% were o n

Pla ceb oN=56‘p ra ctica l ITT’= 51 Id entica lp ro ced ure b ut w/oelectr ica l current(b l ind ed switch) 3 series o f 10trea tm ents a t lea s t24 h a p a rt, d uring3 weeks , a t 3-m o nth interva ls

Leng th o f fo l lo w-up :End o f trea tm ent(3 cycle )= 37weeksEnd o f fo l lo w-up = 51 weeks (14weeks a fter endo f trea tm ent) Lo s s -to -fo l lo w-up :With resp ect to‘p ra ctica l ITT’Interventio n:11/50 (22% )Co ntro l: 15/51(29% )S im ila r rea so nsin b o th g ro up s :withd rewco nsent, una b leto tra ve l, m o ved Inco m p leteo utco m e d a ta :ITT p o p ula tio ninclud es a l lp a rticip a nts witha t lea s t 1 fo l lo w-upm ea surem ent;p a p er d o es no t

Pa in , d a ytim e a ndnig ht-tim e (VAS100m m ), m ea n(SD ), %resp o nd ers(>=30% red uctio no r >50%red uctio n) Pa in (VAS-100m m )Effects a na lyzedp er cycle , b etweens ta rt a nd end o fcycle= 3 weeks n ig ht-tim e p a ina nd d a ytim e p a inwere s ig n ifica ntlyred uced in FREMSco m p a red withp la ceb o g ro up a tT1 (b o th p <0.001),T3 (b o th p <0.001)a nd T5 (p <0.001a nd p <0.05, resp );b eneficia l e ffect o fFREMS wa s nolo ng er d etecta b le3 m o nths a fter theend o f the la s ttrea tm ent series(T6); s im ila rresu lts o b servedin PP p o p ula tio n

Autho rs co nclud edtha t FREMS p ro vedto b e a sa fetrea tm ent fo rsym p to m a tic D PN,with im m ed ia te ,a ltho ug h tra ns ient,red uctio n in p a in ,a nd im p ro vem entin co ld sensa tio nthresho ld , b ut withno effect o n NCV No te: 22/110ra nd o m izedp a tients ha d a VASsco re o f 0 a tb a se l ine fo rd a ytim e p a in o rn ig ht-tim e p a in>>the s tud yp o p ula tio n (a lso )co nta ins p a tientswith re la tive ly m ildPD NP: find ing sm a y no t a p p ly tom o re severe PD NP No te:co ns id era b le %m is s ing d a ta , inp a rticu la r a t la tercycles (b ut resu ltsa re s im ila r a t 1

s t

rd

s t




s ta b le d o se o f(p a in )m ed ica tio ns fo rD PN, i f a ny Exclus io ncriter ia :p revio ustrea tm ent withTENS o r o there lectro thera p y;im p la ntedp a cem a ker,d efib ri l la to r o rneuro s tim ula tor; a ctive fo o tu lcer a nd /o rp revio us m a jo ra m p uta tio n o flo werextrem ities ; a nyco nco m ita ntsevere d isea sel im itingco m p lia nce o rl i fe exp ecta ncy N to ta l a tb a se l ine:Interventio n: 54Co ntro l: 56 Im p o rta ntp ro g no s ticfa cto rs :a g e ± SD :I: 59 .0±10.6C: 61.3±8.3Sex:I: 72% MC: 61% MMed ica tio nPD NPI: 26%C: 16%D ia b typ e(T1/T2)I: 10/40C: 9/42Hb A1c (% )I: 7.9±1.2C: 7.6±1.2Pa in (VAS)d a ytim eI: 31.6±26.3C: 40.9±24.0n ig ht-tim eI: 41.3±29.7C: 45.2±29.6Pa in d ura tio nno t rep o rted Gro up sco m p a ra b le a tb a se l ine? Yes

m ed ica tio n inFREMS a ndp la ceb o g ro upresp ; no ne o f them ed ica tio ns wered is co ntinued ) No te:T−1 (enro lm entvis it)T0 (week 0 , s ta rt1 cycle ) T1 (week3, end 1 cycle ) T2(week 17: s ta rt 2cycle ) T3 (week 20,end 2 cycle )T4 (week 34: s ta rt3 cycle ) T5 (week37, end 3 cycle )T6 (week 51)

m entio nim p uta tio n D a ytim e p a in , 3cycle :N=60(60/110=55% )Nig ht-tim e p a in ,3 cycle :N=57(57/110=52% ) Mis s ing d a ta fo rp a in va riesb etween 16% (1cycle ) a nd 48%(3 cycle ) No te:36/56 (64% ) inco ntro l, a nd39/54 (72% ) inFREMS g ro upco m p leted thes tud y up to 51weeks (= p erp ro to co lp o p ula tio n)

(d a ta no t sho wn) ra te o fresp o nd ers withe ither ≥30% o r≥50% red uctio n inn ig ht-tim e o rd a ytim e p a insco re wa ss ig n ifica ntlyh ig her in p a tientstrea ted withFREMS co m p a redwith p la ceb o a fterseco nd a nd th irdtrea tm ent cycle Resp o nd ers a t 3cycle (T4-5 )D a ytim e p a in (VAS100m m )>=30% red uctio nI: 66.7 %C: 30%D iff= 36.7%(p =0.004)NNT=2.7>=50% red uctio nI: 50.0 %C: 23.3%D iff= 26.7%(p =0.032)NNT=3.7 Nig ht-tim e p a in(VAS 100m m )>=30% red uctio nI: 64.3 %C: 27.6%D iff= 36.7%(p =0.008)NNT=2.7>=50% red uctio nI: 53.6 %C: 24.1%D iff= 29.5%(p =0.022)NNT=3.4 Sa fety (AEs )No trea tm ent-re la ted severe o rno n-severea d verseevents werereco rd ed d uringthe s tud y, e ither inFREMSo r p la ceb og ro up ; FREMSp a tients rep o rtedo nly a very s l ig htb urn ing sensa tio n

cycle with 16%m is s ing d a ta ) No te: with resp ectto b l ind ing ,p a tients werei ins tructed no t toco ns id er a nyp ercep tio n a t s iteo f e lectro d ep la cem ent d uringthe trea tm ent a s as ig n o f a ctivetrea tm ent; b ut no tetha t p a tients wereinvited tom o d ula te thed el ivery o f sha m o rtrueneuro s tim ula tio nb yp ro g res s ive lyincrea s ing thevo lta g e o f thee lectr ica ls tim ula tio n fro m 0V to 255 V (..) No te: co s ts o fFREMS a re s im ila rto TENS No te: p a in wa sseco nd a ryo utco m e; o thero utco m e m ea sureswere no t p a rt o fthe resea rchq ues tio n (p rim a ryend p o int wa s thecha ng e in nerveco nd uctio n ve lo city(NCV) o f d eepp ero nea l, tib ia la nd sura l nerves .Seco nd a ryend p o intsinclud ed theeffects o f trea tm ento n p a in , ta cti le ,therm a l a ndvib ra tio nsensa tio ns ) No te: p o werca lcu la tio n ism is s ing

TENS vs PRF lum b a r s ym p a thecto m y (m in im a lly inva s ive p ro ced ure)

s t

s t

nd

nd

rd

rd

rd

rd

s t

rd

rd




Na d eriNa b i2015

RCT (p a ra l le l ) Setting a ndCo untry:un ivers itym ed ica l center;Ira n So urce o ffund ing : no n-co m m ercia l ;d ecla ra tio n o fp o tentia lco nfl icts o finteres t ism is s ing

Inclus io ncriter ia :typ e I o r IId ia b etes ; PD PNres is ta nt toco nserva tivetrea tm ent fo r>6 m o nths ;Hb a 1c<8% ;no rm a lcrea tin ine; p a inintens ity >= 4o n 10-p o intNRS Exclus io ncriter ia :im p la ntedp a cem a ker o rhea rtd efib ri l la to r,b ra ins tim ula to r;h is to ry o fa lco ho l a b use,m a lig na ncy,co a g ulo p a thy,a nti-co a g ula ntd rug use,in fectio n o rirr ita tio n a t thep ro b e o re lectro d e s ites ,o r certa ina na to m ica la no m a lies N to ta l a tb a se l ine:Interventio n: 30Co ntro l: 30 Im p o rta ntp ro g no s ticfa cto rs :a g e ± SD :T: 56.6 ± 5 .8P: 56.7 ± 6 .9Sex:T: 53% MP: 50% MD ia b etes typ e% no t rep o rtedHb A1c (% )T: 7.68 ± 0 .27P: 7.65 ± 0 .33Pa in (NRS 0-10)T: 6 .10P: 6 .46Pa in d ura tio nNo t rep o rted(b ut >6 m o nths ) Gro up sco m p a ra b le a tb a se l ine? Yes

TENS (T)N=30 10 ses s io nsp erfo rm ed everyo ther d a y (80 Hz,50 Am p , 0 .2 m ssq ua re p u lses , 2-3 tim es senso rythresho ld fo r 20m in) No te: a m p litud esp ecified ‘50Am p ’ is p ro b a b lyno t co rrect (:sho uld b e 50m A?) Sup p l trea tm ent(m ed ica tio n):p a tients wereins tructed tod is co ntinue a l la na lg es ics , a ndta ke 300 - 600 m gp reg a b a l in ea chd a y fo r d ura tio no f the s tud y

PRF lum b a rsym p a thect (P)N=30 PRF a t L4-L5, fi rs td ia g no s tic; i fl id o ca ine/tr ia m cino lo ne in jectio nred uced NRS p a inb y >= 50% , RFp ro b e wa s p la ced :p ulsed RF energ ya t ea ch leve l fo rthree 180 seccycles a t atem p era ture o f45° C; s kin Treco rd ed to tes ts ym p a theticb lo cka d e: p o s itivecha ng e o f a t lea s t2° C (fo o t)ind ica ted asuccess fu l b lo ck Sup p l trea tm ent(m ed ica tio n):p a tients wereins tructed tod is co ntinue a l la na lg es ics , a ndta ke 300 - 600 m gp reg a b a l in ea chd a y fo r d ura tio n o fthe s tud y

Leng th o f fo l lo w-up :1 week, 1 m o ntha nd 3 m o nthsa fter trea tm ent Lo s s -to -fo l lo w-up :T: 7 (~20% )Cho se no t toco m p lete survey(2 ), o r lo s t tofo l lo w-up (5 ) P: 3 (~10% )Withd ra w fo rp erso na lrea so ns (3 ) Inco m p leteo utco m e d a ta :No t rep o rted No te: num b erssp ecified d o no ta d d up

Pa in (0-10), m ea n(SD ), p -va lue fo rcha ng e tob a se l ine; sa fety(AEs ) Pa in (NRS 0-10)Ba se l ineT: 6 .1P: 6 .46 1 week a ftertrea tm entT: 3 .96 (D iff 2 .13 ±0.89)P: 2 .76 (D iff 3 .70 ±0.59) 1 m o nth a ftertrea tm entT: 5 .23 (D iff 0 .86 ±0.68)P: 4.3 (D iff 2 .16 ±0.74) 3 m o nths a ftertrea tm entT: 5 .9 (D iff 0 .20 ±0.40)P:5 .13 (D iff 1.33 ±0.88) Cha ng es fro mb a se l ine (D iff) fo rb o th g ro up s a nda l l tim ep o ints : ‘p -va lues <0.0001’[b ut is th isco rrect?] Sa fety (AEs )‘thera p euticm etho d s wel lto lera ted a nd no ta s so cia ted witha ny serio usa d verseEffects ; s kinirr ita tio n rep o rtedin ‘a few’ TENSg ro up sub jects

Autho rs co nclud etha t b o th TENSa nd PRF lum b a rsym p a thecto m y a rep ro m is ing p a inre l ie f trea tm entsfo r p a infu l D NP,ho wever, PRFlum b a rsym p a thecto m yseem s to ha ve asup erio r e ffica cy(g rea ter p a inre l ie f, a nd lo ng erla s ting p a in re l ie f) No te: p a tientswere ins tructed tod is co ntinue a l la na lg es ics , a ndta ke 300 - 600 m gp reg a b a l in ea chd a y fo r d ura tio n o fthe s tud y. Th is m a yha ve (g rea tly?)a ffected p a inintens ity No te: PRF lum b a rsym p a thecto m y isco m p a red to as ing le cycle o fTENS; TENStrea tm ent m a y ha veb een sub o p tim a l No te: p a p era p p ea rs to co nta inm a ny ina ccura cies ,a nd p o werca lcu la tio n ism is s ing

Interna l neuro s tim ula tio n (SCS)

S la ng en2014 Sup p la na lys is :va n Beek2015

RCT (p a ra l le l ) Setting a ndCo untry:o utp a tient p a incl in ics ,un ivers itym ed ica lcenters ;Netherla nd s So urce o ffund ing :sup p o rted b y g ra nt o fm a nufa cturer;a utho rs d ecla re

Inclus io ncriter ia :D M; 18-80 yrs ;m o d era te-severe PD PN inlo wer l im b s(MD NS);insufficient p a inre l ie f a nd /o runa ccep ta b les id e effects withd rug trea tm enta cco rd ing tothe g uid e l inesa nd thea lg o rithm

SCS (+ BMT)N=22 p o s itio n o f lea do ver tho ra cic leve la nd setting s o fexterna ls tim ula to r wereta i lo red fo r ea chp a tientin o rd er to rea cho p tim a lp a ra es thes iaco vera g e;co nnected to a nexterna l

No SCS (BMT o nly)n=14

Leng th o f fo l lo w-up :End o f fo l lo w-up = 6 m o nths Lo s s -to -fo l lo w-up :Interventio n: 3/22(13.6% )1 d ecea sed , 1withd ra wco nsent, 1withd ra w fo r AECo ntro l: 0/14(0% )

Trea tm ent succes s(p a in severity NRS/ PGIC), p a ininterference withd a i ly l i fe (m BPI-D PN), p a incha ra cteris tics(NPS), HRQ o L (EQ -5D ; MO S-SF-36),p a in interferencewith s leep / s leepq ua l ity a ndq ua ntity (MO S-SS),m o o d (BD I), a ndreg is teredm ed ica tio n Use;

Autho rs co nclud etha t trea tm ent wa ssuccess fu l in 13/22(59% ; 76% o fp a tients with ap o s itive SCS tr ia ls tim ula tio n) o fp a tients with PD PNwho were trea tedwith SCS o ver a 6-m o nth p erio d ,a ltho ug h th istrea tm ent is no twitho ut r is ks No s ig n ifica nt




‘no o therp o tentia lco nfl icts o finteres t’ Cl in ica lTria ls .go vNCT01162993

d escrib ed fo rPD PN b yJensen 2006(D ia b Va sc D isRes 3 :108–119);p a in p resentfo r >12 m o nthswith m ea nintens ityd a ytim e o rn ig httim e NRS>= 5 Exclus io ncriter ia :neuro p a th icp a in m o s tp reva lent inup p er l im b s ;neuro p a thy o rchro nic p a in o fo ther o rig intha n D M; recentneuro m o d ula tio n thera p y;p erip hera lva scu la rd isea se with nop a lp a b le fo o tp ulses ; a ctivefo o t u lcera tio n;l i feexp ecta ncy,1yea r;p a cem a ker;severe ca rd ia co r p u lm o na ryfa i lure ;uns ta b le b lo o dg luco se co ntro l N to ta l a tb a se l ine:Interventio n: 22Co ntro l: 14 Im p o rta ntp ro g no s ticfa cto rs :a g e ± SD :I: 57.1 ± 12.4C: 56.5 ± 8 .0Sex:I: 68% MC: 64% MMD NS sco re0/1/2/3I: 3/4/9/6p a tientsC: 3/3/5/3p a tientsD ia b typ e(T1/T2)I: 1/13C: 3/19Hb A1c (% )I: 8 .3 ± 2 .0C: 8 .4 ± 2 .7Pa in intens(MD NS) s co re0/1/2/3I: 3/4/9/6C: 3/3/5/3Pa in d ura tio n(yrs )I: 6 .0 ± 5 .1C: 4.9 ± 3 .6 Gro up sco m p a ra b le a tb a se l ine? Yes

s tim ula to r(Med tro n ic); 2 -week tr ia ls tim ula tio n:s tim ula to r o n lyim p la nted if NRS p a in d a ytim eo r n ig httim e fo rla s t 4 d a ys >= 50%lo wer tha nb a se l inesco re, o r PGIC-p a in a nd s leep >=6 Sup p l trea tm ent(m ed ica tio n):BMT, Bes t Med ica lTrea tm ent(g u id e l ines ;a lg o rithm Jensen2006) 5/22 (23% ) ha dneg a tive tr ia ls tim ula tio n(includ ing 1p a tient d ying o fco m p lica tio n)

Sup p l trea tm ent(m ed ica tio n): BMTo nly

4/22 ha dneg a tive tr ia ls tim ula tio n: 1withd rewco nsent,rem a in ing 3were cla s s ifieda s fa i lures fo rSCS in thea na lys is Sup p l a na lys is(va n Beek 2015):End o f fo l lo w-up = 24 m o nths

sa fety(co m p lica tio ns ,severe AEs ) Trea tm ent succes sD efined a s >=50% re l ie f o f p a ino n NRS fo r 4 d a ysd uring d a ytim e o rn ig httim e, o rsco re o f >= 6 o n7-p o int PGIC sca lefo r p a in a nds leep (6= m uchim p ro ved ; 7= verym uch im p ro ved ) Trea tm ent succes sI vs C13/22 (59% ) 1/14(7% )[13/17 (76% o fp a tients with ap o s itive tr ia ls tim ula tio n)]P<0.01D eta i ls (seed efin itio n) >>D a ytim e p a in -NRS9/22 (41% ) vs 0/14(0% )Nig ht-tim e p a in -NRS8/22 (36% ) 1/14(7% )PGIC fo r p a in12/22 (55% ) 0/14(0% )PGIC fo r s leep8/22 (36% ) 0/14(0% )All p -va lues <0.05 m BPI-D PNPSI 4.0±2.8 vs6.5±2.1PII 3 .5±2.6 vs5.5±1.5All p -va lues <0.01 NPSAll d im ens io ns infa vo ur o f SCS:D eep p a in ,Surfa ce p a in ,Intens ity,Unp lea sa ntness ,Co ld ness ,Ho tness , D ul lnes s ,Sha rp ness ,Sens itivity, Itch ingSta t s ig n ifica nt(p <0.05) excep tfo r 'D eep p a in ' EQ -5DUti l i ty 0 .50±0.33 vs0.33±0.29Hea lth 57.6±24.3vs 56.5± 14.2Sta t no t s ig n ifica nt MO S SF-36MCS 49.3±11.5 vs46.7±12.0PCS 32.3±10.5 vs30.5±7.4Sta t no t s ig n ifica nt MO S-SSSPI-9 40.3±19.6 vs52.9±16.5S leep (h ) 6 .6±1.8vs 5 .4± 2 .4

d ifference wa so b served intrea tm ent succes sra te a t 24-m o nthfo l lo w-up(11/17=65% o fp a tients with ap o s tive SCS tr ia ls tim ula tio n)co m p a red withtrea tm ent succes sra te a t 6-m o nthfo l lo w-up(13/17=76% ) No te: o n ly p a tientswith fa i lure o fp ha rm a co lo g ica ltrea tm ent a nd withh ig h p a in leve ls(NRS >= 5 fo r >12m o nths ) werescreened a ndinclud ed ;therefo re , resu ltsca nno t b eg enera l ized top a tients with les sp a in No te: a utho rs s ta tetha t SCS is are la tive ly exp ens ivethera p y (~12,000Euro s p er p a tient) No te: s co re o f 6 o rh ig her o n PGICind ica tes acl in ica l ly im p o rta ntd ifference No te: p o werca lcu la tio na s sum ingd ifference insuccess o f 40%b etweeninterventio n a ndco ntro l (50% inSCS; 10% inco ntro l), p o wer o f80% , a lp ha 0 .05,a l lo wingfo r 10% lo s t tofo l lo w-up>>sa m p le o f 40p a tientswith PD PNreq uired No te:a utho rsexp la in no n-s ig n ifica nt g ro upd ifference o n EQ -5D , MO S SF36,MO S-SS, a nd BD I,b y referr ing toa d a p tia tio np heno m eno n a ndthe l im ited num b ero f p a tients in theRCT No te: 5/22 (23% )ha d neg a tive tr ia ls tim ula tio n(includ ing 1p a tient d ying o fco m p lica tio n)




O p t s leep (% )23% vs 21%Sta t no t s ig n ifica nt BD I13.0±9.8 vs14.4±6.3Sta t no t s ig n ifica nt Sa fetySerio us AEs in 2p a tients (SCS):d ura l p unctureca us ing p o s td ura lhem a to m a o verle ft hem isp herea nd d ea th ;in fectio n o f SCSsys tem 6 weeksa fter im p la nta tio n,with inco m p letereco very a fterrem o va l SCS a ndtrea tm ent Sup p l a na lys is(va n Beek 2015)24 m o nths o ffo l lo w-upTrea tm ent succes s11/17 (65% )D a ytim e p a in -NRS8/17 (47% )Nig ht-tim e p a in -NRS6/17 (35% )PGIC fo r p a in9/17 (53% )PGIC fo r s leep9/17 (53% )d e Vo s

2014 Sup p la na lys is :D ua rte2016

RCT (p a ra l le l ) Setting a ndCo untry: 7 p a incl in ics ;Netherla nd s ,D enm a rk,Belg ium ,Germ a ny So urce o ffund ing :sp o nso red b ym a nufa cturer(St Jud eMed ica l) D utch Tria lReg is terISRCTN03269533

Inclus io ncriter ia :a d ults ;re fra cto ry D NPin lo werextrem ities fo r>1 yea r;re fra cto ry toco nventio na lp a intrea tm ents ;a vera g e p a insco re (VAS) o f>= 50 Exclus io ncriter ia :p a in d ue toa thero sclero ticles io ns ;in fectio n;neuro p a th icp a in in up p erextrem ities ;a ntico a g ula ntm ed ica tio n;p sych ia tr icp ro b lem sreq uir ingtrea tm ent;a d d ictio n tod rug s o ra lco ho l, o rinca p a b le o fco o p era tio n N to ta l a tb a se l ine:Interventio n: 40Co ntro l: 20 Im p o rta ntp ro g no s ticfa cto rs :a g e ± SD :I: 58

SCS (+ CMP)N=40 lea d (St Jud eMed ica )im p la nted a ndp o s itio nedwhere the p a tientrep o rted o p tim a lo verla p b etweenp a res thes ia a ndp a infu l a rea ; tr ia ls tim ula tio np erio d o f 7 d a ysm a xim um :if succes s fu l(‘s ig n ifica nt p a inre l ie f’), a nim p la nta b le p u lseg enera to r (StJud e Med ica l)wa s im p la nted ;p a tients ca na d jus t s tim ula tio na m p litud e to the iro wn co nvenience Sup p l trea tm ent(m ed ica tio n):co nventio na lm ed ica l Pra ctice(CMP); m ed ica tio na d jus tm ents a ndo therco nventio na l p a intrea tm ents , sucha s p hys ica lthera p y, werea l lo wed a t a nytim e d uring thes tud y, i f need ed(were reg is tered ) 3/40 (7.5% ) ha d

No SCS (CMP o nly)N= 20 Sup p l trea tm ent(m ed ica tio n):co nventio na lm ed ica l Pra ctice(CMP); m ed ica tio na d jus tm ents a ndo ther co nventio na lp a in trea tm ents ,such a s p hys ica lthera p y, werea l lo wed a t a nytim e d uring thes tud y, i f need ed(were reg is tered )

Leng th o f fo l lo w-up :End o f fo l lo w-up = 6 m o nths Lo s s -to -fo l lo w-up :Interventio n: 4/40(10% )Im p la nta tio nfa i led (1),neg a tive tr ia ls tim ula tio n (2 ),jo ined a no thers tud y (b rea ch o fp ro to co l)Co ntro l: 2/20(10% )O ther (unre la ted )d isea ses(withd ra wco nsent; 2 )

Trea tm ent succes s(% p a tients with>50% VAS p a inred uctio n);red uctio n in p a inintens ity; p a incha ra cteris tics ;Q o L (SF-MPQ a ndEQ 5D );m ed ica tio n Inta ke(MQ S=Med ica tio nQ ua ntifica tio nSca le III); p a tientg lo b a lim p res s io n o fcha ng e; p a tientsa tis fa ctio n (11-p o int s ca le ); s a fety(AEs ) Trea tm ent succes sI vs C25/40 (60% ) vs1/20 (5% )P<0.001 [25/37=68% with p o s itvetr ia l s tim ula tio n ] Med ica tio n Inta ke(MQ S)m ea n (SD )Ba se l ineI: 10.6 (9 .7)C: 9 .2 (7.8 )End o f fo l lo w-up I: 7.7 (8 .7;p <0.001)C: 10.1 (8 .2 ; ns ) MPQ Q o Lm ea n (SD )b a se l ineI: 16 (5 )C: 15 (6 )End o f fo l lo w-upI: 8 (7)

Autho rs co nclud etha t In p a tientswith refra cto ryPD N, SCSs ig n ifica ntlyred uced p a in a ndim p ro ved q ua l ityo f l i fe No te:q ua ntita tio no f so m e o utco m em ea sures is no ta ccura te lyd escrib ed , a nds ta tem ents in texta re no t a lwa ysclea rly sup p o rtedb y in fo rm a tio n inta b les /fig ures>>:a utho rs s ta tetha t ‘In SCS g ro up ,26 p a tients (65% )s ta ted tha t theyha d m uch o rvery m uch p a inred uctio n a t 6m o nths co m p a redto b a se l ine, a nd 3p a tients (8% )ind ica ted so m ep a in red uctio n.O nly 3 p a tients(15% ) fro m co ntro lg ro up ind ica tedso m e p a inred uctio n; d esp iterece iving the b es tco nventio na l p a intrea tm ent, 8p a tients (40% )p erce ived a nincrea se in p a in ’ ‘In the SCS g ro up ,o f the 37 p a tientswith a n im p la nted




C: 61Sex:I: 63% MC: 65% MPa in (VAS 100-m m )I: 73 ± 16C: 67 ± 18D ia b typ e(T1/T2)I: 10/30C: 5/15Hb A1c (% )no t rep o rtedPa in d ura tio n(yrs )I: 7 ± 6C: 7 ± 6 Gro up sco m p a ra b le a tb a se l ine? Yes

neg a tive tr ia ls tim ula tio n(includ ing 1p a tient in whichim p la nta tio nfa i led )

C: 14 (6 )p <0.001 EQ 5D se lf-rep o rted hea lthm ea n (SD )b a se l ineI: 50 (19)C: 46 (17)End o f fo l lo w-upI: 61 (22)C: 41 (20)p <0.01 PGIC p a inred uctio nI: 29 (73% )C: 3 (17% )p <0.001 Pa tientsa tis fa ctio nI: 8/10 [??]C: 4/10 [??]p <0.001 Sa fety (AEs )incid ences o fin fectio n a nd lea dco m p lica tio ns inthe SCS g ro upwere 3% a nd 8% ,resp ective ly;a d verse eventsre la ted to theim p la nta tio np ro ced ure wereg enera l ly reso lvedb y d evicerep o s itio n ing Sup p l a na lys is(D ua rte 2016)6 m o nths o ffo l lo w-upEQ -5D ind exb a se l ineI: 0 .27 (0 .26)C: 0 .47 (0 .31)End o f fo l lo w-upI: 0 .65 (0 .28)C: 0 .44 (0 .33)D iff= -0 .21 [-0 .39;-0 .04] in fa vo ur o fSCS (p <0.05) EQ VASb a se l ineI: 50 (19)C: 48 (16)End o f fo l lo w-upI: 61 (23)C: 41 (20)D iff= -20 [-34; -7] infa vo ur o f SCS(p <0.01) Q ALYs6 m o nths o ffo l lo w-upAd j fo r b a se l ineEQ -5D sco reI: 0 .258C: 0 .178D iff= 0 .080 [0 .044;0 .114] in fa vo ur o fSCS (p <0.001)

SCS sys tem , a l l b ut2 p a tients (n= 35,95% ) m ig ht o rwo uld d efin ite lyreco m m end SCStrea tm ent to o therp a tients with PD N;in the co ntro lg ro up , o n ly 4p a tients (20% )’ No te: 3/40 (7.5% )ha d neg a tive tr ia ls tim ula tio n(includ ing 1p a tient in whichim p la nta tio nfa i led ) No te: p a tientsa tis fa ctio n ism ea sured , b utp resenta tio n o f theresu lts is unclea r No te: sup p l s tud y(D ua rte 2016) find sQ o L a d va nta g e fo rfo r SCS which isno t fo und inS la ng en (2014),p o ss ib ly b eca useo f d ifferences ins ta tis tica l a na lyses(b a se l ineco rrectio n) No te: SCS resu ltsin g a in in Q UALYsin co m p a riso n toCMP, b ut g a ino nly= 0 .080Q UALYs No te: p o werca lcu la tio na s sum ingp ercenta g e o fp a tients with m o retha n 50% p a inred uctio n to b e50% inSCS g ro up vs 10%in the co ntro lg ro up , 90%p o wer,5% leve l o fs ig n ifica nce>>sa m p le s ize o f60 fo r a 2 :1ra nd o m iza tio nb etween the SCSa nd co ntro l No te: b ia s a s aresu lt o f no t b e inga b le to b l ind theinterventio n>>a utho rs no tetha t recentlyd evelo p edp a ra es thes ia -freed evicesm a y a l lo w fo r ad o ub le-b l indd es ig n, with b o tha rm srece iving a d eviceb ut o n ly o ne o f thea rm s rece ivinga ctive trea tm ent

Surg ica l d eco m p ress io n

va nMa ca réva n

RCT (p a ra l le l ) Setting a nd

Inclus io ncriter ia :d ia b etes typ e 1

Surg ica ld eco m p ress io nN=42

No surg ica ld eco m p ress io n

Leng th o f fo l lo w-up :

VAS-p a in (10-cm ),m ea n (SD )[95% CI], % with

Autho rs co nclud etha t surg ica ld eco m p ress io n




Ma urik2014,2015

Co untry:un ivers itym ed ica l centre ;Netherla nd s So urce o ffund ing : no n-co m m ercia l ;a utho rs d ecla re‘no co nfl icts o finteres t’ Ned erla nd sTria lReg is ternum b erNTR2344

o r 2 ; 18-90 yrs ;p a infu lb i la tera l D PNd ia g no sed withD NS a nd D NE;p o s itive Tine ls ig n a tp o s terio r tib ia l ,sup erficia l , o rco m m o np ero nea l nerve;ABI 0 .8-1.15 withto e-b ra ch ia lind ex >=0.7;p a lp a b lep ulsa tio ns inp o s terio r tib ia la nd d o rsa lp ed a l a rtery Exclus io ncriter ia :BMI>35;g enera lco nd itio nunsu ita b le fo rsurg ery; h is to ryo f a nklefra ctures o ra m p uta tio nsp ro xim a l toLis fra nc jo int;u lcer o n fo o t;sufficient e ffecto f p a inm ed ica tio n(VAS sco re 0-1);o ther ca usesfo r neuro p a thy;h is to ry o f nerveco m p ress io n a ta d d itio na l s ites N to ta l a tb a se l ine:Interventio n: 42Co ntro l: 42 Im p o rta ntp ro g no s ticfa cto rs :a na lyticsa m p le: n=38 Ag e: 62.7 ±10.2Sex: 58% MD ia b typ e(T1/T2)8/30D ia b d ur17.6 yrsPa in (VAS 10-cm )6.1Pa in d ura tio nno t rep o rtedHb A1cno t rep o rted Gro up sco m p a ra b le a tb a se l ine? Yes[with in p a tientco m p a riso n]

D eco m p ress io np ro ced ure o flo wer extrem itynerves a cco rd ingto D ello n in o nel im b (tib ia l nervea t a nkle s ite ): theco m m o np ero nea l, d eepp ero nea l,o r the sup erficia lp ero nea l nerve;b y the sa m esurg eo n;co ntra la tera l l im bused a s co ntro l(with in-p a tientco m p a riso n) Sup p l trea tm ent(m ed ica tio n):p a tients co ulduse the irm ed ica tio nfo l lo wing D utchPo lyneuro p a thyGuid el ine o rg uid e l ines o f theEuro p ea nFed era tio n o fNeuro lo g ica lSo cieties

N=42(co ntra la tera l leg ) Sup p l trea tm ent(m ed ica tio n):p a tients co uld usethe ir m ed ica tio nfo l lo wing D utchPo lyneuro p a thyGuid el ine o rg uid e l ines o f theEuro p ea nFed era tio n o fNeuro lo g ica lSo cieties

End o f fo l lo w-up = 12 m o nths Lo s s -to -fo l lo w-up/ Inco m p leteo utco m e d a ta :4/42 (7% )Unre la ted d ea th(1), lo s t to fup (1),m is s ing d a ta a tfup (2 ) [a l l 4exclud ed fro ma na lys is ] ANALYTICSAMPLE: n=38

MCID ; m a tchedp a ir a na lys is ;HRQ o L (SF-36, EQ -5D ); s a fety (AEs ) VAS-p a in (10-cm )b a se l ineI: 6 .1C:6.1End o f fo l lo w-upI: 3 .5 [2 .5 ; 4.4]C: 5 .3 [4.4; 6 .2 ]p <0.001Pa in re l ie fI: -2 .6 [-3 .7; -1.6 ]p <0.001C: -0 .8 [-1.7; 0 .0 ] p>0.05D iff= -1.8 in fa vo uro f d eco m p ress io n(p = 0.002) O vera l l , whi le 73.7% o f p a tientsim p ro ved in the irVAS sco re (o fwhich 35.7 % b ym o re tha n fivep o ints ), 26 .3 %ha d no effect o rwo rsened MCID = 2.9 o nVAS-p a in (a ncho r-b a sed ):42.5% p a tientsha ve red uctio n inVAS-p a in o f a tlea s t MCID a t 12-m o nth fo l lo w-up HRQ o Lb a se l ine / end o ffo l lo w-up[p er p a tient, i .e .no a t the leve l o finterventio n vsco ntro l ] SF-36Phys functio n ing56.4 / 55.0So cia l functio n ing67.6 / 64.5Bo d ily p a in 46.4 /50.5Menta l hea lth 70.5/ 69.3Phys ica lco m p o s ite 36.5 /36.1Menta l co m p o s ite47.3 / 46.3a l l p -va lues no n-s ig n ifica nt EQ -5DUsua l a ctivities (% )1 39.5 / 21.12 52.6 / 71.13 7.9 / 7.9Pa in/d is co m fo rt(% )1 5 .3 / 7.92 63.2 / 73.73 31.6 / 18.4EQ -5D ind ex 0 .60/ 0 .62a l l p -va lues no n-s ig n ifica nt Sa fety (AEs )3 co m p lica tio ns :hem a to m a ca usedb y usea ntico a g ula nts (1);

ca n a l levia te p a inin a cl in ica l lym ea ning fu l wa y in42.5% o f p eo p lewith p a infu l D PN;ca n b e a d d ed a s athera p eutic o p tio nfo r p a tients withp a infu l D PN whosho w s ig ns o fchro nic nerveco m p ress io n(p o s itive Tine l o ro ther d ia g no s ticcr iter ia ), when p a inm ed ica tio n fa i ls tored uce p a in to a na ccep ta b les ta nd a rd No te: un i la tera lsurg ery d id no tim p ro ve q ua l ity o fl i fe a s m ea suredwith SF–36 a ndEQ –5Dq ues tio nna ire>>b ut no te tha tp a in d efines o n ly asm a ll p a rt o fHRQ o L, a nd tha to nly o ne leg wa so p era ted up o n No te: o n ly p a tientsinclud ed withp a infu l D NP‘refra cto ry to p a inm ed ica tio n’, b utth is is very lo o se lyd efined , o n lyp a tients with VASp a in b etween 0-1a re no t includ ed(..) No te: a fter o neyea r, p a rticip a ntswere a sked if theywa nted tound erg o the sa m esurg ica lp ro ced ure o n theco ntra la tera l leg ;to d a te, o n ly e ig htp a rticip a nts (o ut o f38)ha ve ta ken tha to p p o rtun ity No te: VAS sco re inco ntro l leg a lsod ecrea seds ig n ifica ntly d uringfo l lo w-up >>p a inp ercep tio n ino p era ted a ndno no p era ted legp o ss ib lyin fluenced ea cho ther No te: Sa m p le s izeca lcu la tio n b a sedo n VAS (co ntinuo us ), d iffp re/p o s t o f 1.5 ;Beta 0 .9 , a lp ha0.05; with 10 % fup>>to ta l ca lcu la tedsa m p le s ize wa s 42




in fected wo und a ta nkle s ite (2 ), b o thtrea ted witha ntib io tics (1a d m itted toho sp ita l )

Co g nitive b eha vio ra l thera p y / p sycho lo g ica l co p ing




D a vies2015

SR (o f RCTs ) Litera turesea rch up toJu ly 2014 (10d a ta b a ses ) Psycho lo g ica lco p ing s tra teg yvs s ta nd a rdca reA: O tis 2013B: Te ixera 2010 Stud y d es ig n:RCT (p a ra l le l )

Inclus io ncriter ia :SR: clea rd ia g no s is o fp a infu l D PN;a d ults ; re leva ntinterventio n(p hys ica l a ctivityo rp sycho lo g ica lco p ings tra teg y); p a ino utco m em ea sures ;co ntro l led 2 s tud iesinclud ed o np sycho lo g ica lco p ing [a nd 2s tud ies o np hys ica l a ctivitywhich is no tp a rt o f theresea rchq ues tio n ] Pa rticip a ntcha ra cteris tics A: US vetera ns ;62(11) yea rs ,a l l m a le , a l ltyp e2 D M, D Ma nd PD Nd ura tio n no ts ta ted (a t lea s t3 m o nths o fp a in ). USvetera nsm ed ica l centre B: Al lp a rticip a nts (n=20): 74 (10.8 )yea rs , 5 m a le ,a l l typ e 2 , D Md ura tio n 12.6(9 .4)yea rs , PD Nd ura tio n 7.7(6 .6 ) yea rs .Co m m unitym ed ica lp ra ctice a ndretirem entco m m unities ,USA; uses aco nveniencesa m p le[l im itingg enera l iza b i l i ty] Gro up sco m p a ra b le a tb a se l ine? Yes(A), Unclea r (B)

Psycho lo g ica lco p ing A: O tis 2013Co g nitiveb eha vio ra lthera p y (CBT)N=11 Ind ivid ua l CBT, 1ho ur ses s io nweekly, ×11sess io ns ; co ntent:cycle o f p a in , p a inm echa nism s ,re la xa tio n,id entifica tio n a ndcha l leng eneg a tivetho ug hts , p a cing ,s leep s tra teg ies B: Te ixera 2010Mind fu lnes sre la xa tio nN=10 Mind fu lnes sre la xa tio n; 1 ho urses s io n thena ud io CDfo r ho m ep ra ctice

Co ntro l A: O tis 2013no a ctive trea tm ent N=8 Trea tm ent a s usua l(TAU) i .e . no weeklyses s io ns withthera p is t B: Te ixera 2010 N=10 Attentio n-p la ceb og ro up , i .e . s im ila rco nta ct/a ttentio na s in interventio ng ro up (nutr itio na la d vice 1ho ur;a sked to keep afo o dd ia ry fo r 4 weeks )

Leng th o f fo l lo w-up :A: end o f fo l lo w-up = 4 m o nths (3m o nthstrea tm ent + 1m o nth)B: end o ftrea tm ent= 4weeks Lo s s -to -fo l lo w-up/ Inco m p leteo utco m e d a ta : A: 3/11 (27% ) ininterventio n,no ne in co ntro lg ro up Rea so ns :unkno wn (1),tra nsp o rta tio n(1), fa m ily is sues(1)No te:p a rticip a ntsrece ived m o neyin o rd er tored uce s tud ya ttr itio n (130d o lla rs in to ta l i fco m p leted ) B: 2/22 (9% ); 1 inea ch g ro upRea so ns :d ecl in ing hea lth(..), lo s s o finteres t No te:p a rticip a ntsrece ived m o neyin o rd er tored uce s tud ya ttr itio n (50d o lla rs g ift ca rdif co m p leted )

Pa in ; Q o L; sa fety(AEs ) A: WHYMPI (p a inseverity; p a ininterference); BD IWes t Ha ven Ya leMultid im ens io na lPa in Invento ry [no tva l id a ted fo rneuro p a th ic p a in ];WHYMPI-PSsub sca le fo r p a inseverity (0 -6 );WHYMPI-Isub sca le fo r p a ininterference withd a y to d a ya ctivities (0 -6 );Beck D ep res s io nInvento ry (0-63; 0-10 no rm a l, 41-63extrem e) Gro up d ifferences(b a se l ine-to -endo f fo l lo w-up ):in interventio ng ro up , p a inseverity d ecrea sedm ea n1.08 (0 .79),Co ntro l a rmuncha ng ed , m ea n0 (0 .51),P <0.01 [p -va lueco rrected b a sedo n o rig ina lp ub lica tio n ] in interventio ng ro up , p a ininterferenced ecl inedCBT m ea n 1.35(SD 1.22),co ntro l a rmincrea sed m ea n0.22 (SD 0.73), P<0.05 [p -va lueco rrected b a sedo n o rig ina lp ub lica tio n ] in interventio na nd co ntro lg ro up , s co res o nBD I d id no ts ig n ifica ntly d ifferb etween b a se l inea nd 4-m o nthfo l lo w-up Sa fety (AEs ): no trep o rted B: NPS; Neuro Q o L NPS: nos ig n ifica ntd ifference in p a inintens ity o r p a inunp lea sa ntness Neuro Q o L: nos ig n ifica ntd ifference ino vera l l , s ym p to mrela ted o r p a inq ua l ity o f l i fe Sa fety (AEs ): no trep o rted

D a vies (2015)co nclud es tha tthere is insufficientevid ence to m a kereco m m end a tio nso n p sycho lo g ica lthera p ies fo r PD N;while the resu ltsfro mO tis (s tud y-A)a p p ea r enco ur-a g ing , the h ig hd ro p o ut ra te l im itsthe q ua l ity a ndva l id ity o f thefind ing s Autho rs o f s tud y-Asug g es t tha t CBTfo r p a infu l D PNm a y p ro vid e theski l ls to b eco m em o re a ctive a ndexp erience les sp a inAutho rs o f s tud y-Bs ta te tha t nos ta tis tica l lys ig n ifica ntd ifferences werefo und b etweenMind fu lnes sm ed ita tio n a ndco ntro l g ro up s ;ho wever, m ea nva lues o f p a inq ua l ity o f l i fe a ndsym p to m -re la tedq ua l ity o f l i fed iffered a ndfurthers tud ies m a y sho weffica cy (..) No te: Ro Ba na lysed us ingCo chr Ro B to o l.Fo r rea so ns o fco ns is tency Ro Bwa s d eterm inedsep a ra te ly (seesep a ra te Ro Bta b le ) No te: b o th s tud iesa re cha ra cterizeda s p i lo t s tud iesa nd ha ve a sm a lls a m p le s ize ;p o wer ca lcu la tio nis m is s ing in s tud y-A; s tud y-B referesto p o werca lcu la tio n b utd o es no t m eet theta rg et; b o ths tud ies a p p ea rund erp o wered




Exclusietabel


(m o g eli jke ) SRs

Ro senb erg 2015 na rra tive review

D eer 2014a verkeerd e PICO (n iet sp ecifiek vo o r PD NP)

Plu i jm s 2011 SR va n SCS, includ eert a l leen o b s o nd erzo ek (terwij l RCT’s b esch ikb a a r z i jn )

Bri l 2011 US g uid e l ine, wein ig inz ichte l i jke l i tera tuura na lyse

Pieb er 2010 SR e lectro s tim ula tie , vo eg t n iets to e a a n Ste in 2013

Jin 2010 SR na a r TENS, vo eg t n iets to e a a n Ste in 2013

Cra wfo rd -Fa ucher 2010 co m m enta a r

Veves 2008 na rra tive review

D ello n 2008 na rra tive review

Cha ud hry 2008 Co chr SR ch irurg is che d eco m p ress ie , includ eert a l leen o b serva tio neel o nd erzo ek (RCT’s b esch ikb a a r)

D el lo n 2007 review ch irurg is che d eco m p ress ie , includ eert a l leen o b serva tio neel o nd erzo ek (RCT’s b esch ikb a a r)

D el lo n 2004 review ch irurg is che d eco m p ress ie , includ eert a l leen o b serva tio neel o nd erzo ek (RCT’s b esch ikb a a r)

(m o g eli jke ) RCT’s

Ma ca ré va n Ma urik 2014 verwijd erd b i j o ntd ub b eling (wel o p g eno m en in l i tera tuura na lyse )

Tha kra l 2013 SR e lectro s tim ula tie , vo eg t n iets to e a a n Ste in 2013

Sla ng en 2013 vervo lg -a na lyse o p Plu i jm s 2012, g een verg el i jkend e s tud ie , o b serva tio neel

O tis 2013 m a a kt d eel u it va n SR va n Ste in 2013

Lee 2013 p ro to co l

D wo rkin 2013 verkeerd e PICO (n iet b ep erkt to t PD NP)

Plu i jm s 2012 g een RCT m a a r n iet-verg el i jkend o b serva tio neel o nd erzo ek

Mirko vic 2012 g een fu l l teks t in Eng els b esch ikb a a r

Go ss ra u 2011 m a a kt d eel u it va n SR va n Ste in 2013

Teixe ira 2010 m a a kt d eel u it va n SR va n Ste in 2013

Mo ha ric 2010 g een RCT m a a r n iet-verg el i jkend o b serva tio neel o nd erzo ek

Weintra ub 2009 m a a kt d eel u it va n SR va n Ste in 2013

Gra a k 2009 va lt o nd er zo ekp erio d e SR Ste in 2013 (g eëxclud eerd )

Wro b el 2008 m a a kt d eel u it va n SR va n Ste in 2013

Co rnb la th 2007 co m m enta a r

Reichs te in 2005 m a a kt d eel u it va n SR va n Ste in 2013

Bo s i 2005 m a a kt d eel u it va n SR va n Ste in 2013

O yib o 2004 va lt o nd er zo ekp erio d e SR Ste in 2013 (g eëxclud eerd )

Fo rs t 2004 m a a kt d eel u it va n SR va n Ste in 2013

Op basis van de GRADE systematiek varieert de wetenschappelijke evidentie voor de niet-

medicamenteuze behandeling van pijnlijke diabetische polyneuropathie van zeer laag tot matig.

Hierdoor is het nauwelijks mogelijk sterke aanbevelingen te doen. De werkgroep is van mening dat een

patiënt met PDNP die onvoldoende reageert op medicamenteuze behandeling of onacceptabele

bijwerkingen ondervindt, moet worden doorverwezen naar een gespecialiseerd pijncentrum voor niet-

medicamenteuze therapie of combinatietherapie. Deze groep patiënten moeten primair gezien

worden op een gespecialiseerde pijnpoli en daar behandeld worden en/of behandeladvies ontvangen.

Vervolgens kunnen niet-invasieve behandelingen, zoals TENS en gedragstherapie (ook) elders

plaatsvinden onder voorwaarde dat de behandelaars ruime ervaring hebben met behandeling van

patiënten met neuropathische pijn. De werkgroep adviseert om patiënten met PDNP te verwijzen

nadat een medicamenteuze behandeling met één of twee middelen onvoldoende resultaat oplevert.

Overwegingen




Voor uitwendige neurostimulatie (TENS, hoogf requente spierstimulatie, FREMS, PENS) geldt dat er

weliswaar slechts zeer-lage tot lage klinische evidentie is voor ef fectiviteit, maar dat er geen

aanwijzingen zijn voor ernstige bijwerkingen (matige klinische evidentie). Met TENS is de meeste

ervaring opgedaan en worden in de Nederlandse praktijk goede resultaten geboekt, vandaar dat

uitwendige neurostimulatie de voorkeur geniet van de werkgroep. Na goede uitleg en onder

begeleiding is TENS geschikt voor toepassing door de patiënt zelf . Aangezien plakelektroden met

beperkt oppervlak op huidgebieden moeten worden geplakt, is TENS vooral goed toepasbaar indien

er klachten zijn in min of meer circumscripte gebieden van het lichaam. Op grond van de literatuur is er

geen def init ieve uitspraak te doen of TENS toegepast dient te worden als eerste keus bij PDNP,

tezamen met medicamenteuze therapie of bij medicamenteus ref ractaire PDNP. Gezien de beperkte

werkzaamheid, maar het ontbreken van ernstige bijwerkingen kan overwogen worden TENS toe te

passen bij patiënten die onvoldoende reageren op medicamenteuze therapie, mits het huidoppervlak

waar de pijn wordt gevoeld niet al te groot is.

In een aantal pijnklinieken in Nederland is goede ervaring met lumbale sympaticusblokkade, vooral als er

tevens doorbloedingsstoornissen zijn. Lumbale sympathicusblokkade is echter nauwelijks onderzocht

bij patiënten met PDNP; er is lage evidentie voor ef fectiviteit bij PDNP, gebaseerd op één kleine RCT

van lage kwaliteit. In de twee reviews over interventies bij neuropathische pijn wordt

sympaticusblokkade niet genoemd als behandeling voor PDNP (Dworkin, 2013; Pluijms, 2011).

Complicaties kunnen zijn: bloeding, oedeem en letsel van nervus ilio-inguinalis of genitofemoralis.

Bilaterale sympaticusblokkade kan orthostatische hypotensie en impotentie tot gevolg hebben (Van

Eijs, 2011). De werkgroep is van mening dat het beschikbare bewijs onvoldoende is om tot een

aanbeveling over sympaticusblokkade bij PDNP te komen.

Voor inwendige neurostimulatie (ruggenmergstimulatie), is er matige klinische evidentie voor

ef fectiviteit op de middellange termijn en is er een laag (maar niet nihil) risico op ernstige complicaties,

bij patiënten met medicatie-ref ractaire PDNP. Alhoewel deze behandeling kostbaar is, dient deze

volgens de werkgroep desalniettemin overwogen te worden bij medicatie-ref ractaire ernstige PDNP,

nadat de potentiële complicaties (bloeding, infectie, dislocatie) met patiënt goed besproken zijn.

Voor chirurgische decompressie geldt dat er op basis van de literatuur eveneens matige klinische

evidentie is voor ef fectiviteit op de middellange termijn en een laag (maar niet nihil) risico op ernstige

complicaties. Het werkingsmechanisme van deze behandeling is echter onduidelijk. Er is tot nog toe

slechts een RCT naar deze behandeling bij PDNP beschreven. Dit onderzoek is uitgevoerd bij een

subgroep van patiënten met een positief T inel fenomeen dat in 25 tot 50% van patiënten met PDNP

aan de onderste extremiteiten voorkomt (Shar Hashemi, 2013). Volgens de werkgroep dient deze

behandeling, totdat de bevindingen door een onafhankelijke onderzoeksgroep bevestigd worden,

vooralsnog niet toegepast te worden bij PDNP.




Tenslotte is er zeer lage klinische evidentie dat psychologische interventies ef fectief kunnen zijn bij

patiënten met PDNP. In een Cochrane review werd cognitieve gedragstherapie bruikbaar genoemd,

maar alleen gedragstherapie niet (Williams, 2012). Het risico op bijwerkingen is gering. Derhalve

adviseert de werkgroep deze behandeling alleen aan te bieden aan patiënten met PDNP die daarnaast

ook psychosociale klachten hebben en/of inadequaat copinggedrag vertonen. De behandeling dient

uitgevoerd door een psychotherapeut met ervaring in cognitieve gedragstherapie. Patiënten met

PDNP die onder behandeling zijn van de medisch specialist, kunnen verwezen worden naar de Medische

Psychologie.




Evaluatie van behandeleffect bij pijnlijke diabetische polyneuropathie

Welke meetinstrumenten (vragenlijsten) zijn het meest geschikt om het ef fect van interventies op de

verschillende dimensies van neuropathische pijn bij volwassen personen met diabetes mellitus te

evalueren?

Schat voor aanvang van de pijnbehandeling bij een patiënt met PDNP de intensiteit van de pijn in en

evalueer het ef fect van behandeling met behulp van het gekozen meetinstrument:

gebruik hiervoor bij voorkeur de NRS (numeric rating scale)-pijn of de VAS (visual analog scale)–

pijn;

gebruik bij kwetsbare ouderen bij voorkeur de NRS-pijn;

gebruik bij patiënten met communicatieproblemen bij voorkeur een gevalideerde schaal met

pijngezichten.

Er is waarschijnlijk een klinisch (patiënt) relevante afname van de pijn als de pijnintensiteit met twee

punten (op de 0 tot 10 schaal) en/of 30% afneemt.

Inventariseer voor aanvang van de pijnbehandeling bij een patiënt met PDNP de verschillende dimensies

waarop de pijn invloed heef t:

somatisch;

cognitief ;

emotioneel;

gedrag;

sociaal.

Bepaal of er sprake is van catastroferen, hierbij kan behulpzaam zijn:

de PCS (Pain Catastrophizing Scale) vragenlijst voor de mate van catastroferen van pijn.

Bepaal de invloed van pijn op het dagelijks functioneren met behulp van:

de BPI (Brief Pain Inventory); om pragmatische redeneren (t ijdsbeperking) kan de patiënt gevraagd

worden alleen de zeven vragen over de invloed op het dagelijks functioneren in te vullen;

Uitgangsvraag

Aanbeveling




de DSIS (Daily Sleep Interference Scale) voor de invloed van de pijn op het slapen of eventueel de

MOS-slaap indien een uitgebreidere inventarisatie gewenst is.

Verricht verdere diagnostiek naar depressie of angst, bijvoorbeeld met de HADS (Hospital Anxiety and

Depression Scale) of BDI (Beck Depression Inventory), indien bij de inventariserende anamnese hiervoor

aanwijzingen bestaan.

Bepaal voor aanvang van de pijnbehandeling bij een patiënt met PDNP welke verwachtingen de patiënt

heef t van deze behandeling, stel gezamenlijk haalbare doelen vast en evalueer de pijnbehandeling aan

de hand van de gestelde doelen. De volgende meetinstrumenten kunnen hierbij met name behulpzaam

zijn:

het instrument dat gekozen is om de pijnintensiteit te meten;

de zeven vragen van de BPI (Brief Pain Inventory) over invloed van de pijn op het dagelijks

functioneren;

de DSIS (Daily Sleep Interference Scale) voor het bepalen van de invloed van pijn op het slapen.

Pijn is een complex en multidimensionaal fenomeen. Inmiddels wordt algemeen aanvaard dat een

systeemtheoretische benadering noodzakelijk is om het fenomeen pijn te begrijpen. De pijnervaring

wordt als een complexe respons beschouwd voortkomend uit een samenspel van onderling afhankelijke

neurologische, endocriene, immunologische en psychologische subsystemen (Chapman, 2008). Pijn is in

essentie een subjectief fenomeen welke beschreven wordt door de patiënt in specif ieke symptomen,

en uitgedrukt wordt in intensiteit. Pijnvermindering wordt niet alleen bepaald door de ervaren

verminderde intensiteit. Pijnvermindering kan ook ervaren worden, zonder dat de intensiteit/pijnniveau

gedaald is. De ernst of intensiteit van pijn is geassocieerd met de mate van ervaren beperkingen en

kwaliteit van leven (Legrain, 2009). Van chronische pijn is bekend dat dit een grote impact heef t op het

dagelijks functioneren, stemming, sociale interactie, arbeidsverzuim en arbeidsongeschiktheid.

Patiënten met chronische pijn scoren hun kwaliteit van leven lager dan patiënten met andere

aandoeningen (Lamé, 2005).

In de afgelopen jaren is er veel onderzoek gedaan naar verschillende meetinstrumenten om

neuropathische pijn te diagnosticeren en evalueren. Welke van de ontwikkelde evaluatie-instrumenten

voor neuropathische pijn zijn het meest bruikbaar voor mensen met diabetes mellitus? De

uitgangsvraag richt zich op vragenlijsten voor de evaluatie van neuropathische pijn (PDNP) van

volwassen personen met diabetes mellitus in eerste en tweede lijn: meetinstrumenten voor

pijnintensiteit (zoals NRS en VAS), voor pijn-relief (relief ratings) en voor pijn-geassocieerde aspecten

van kwaliteit van leven. Het is hierbij van belang goed te onderscheiden welke klachten voor de patiënt

Inleiding




het belangrijkste zijn, de pijn of de consequenties van de pijn, zoals slecht slapen, angst en depressie

(Zelman, 2006). Algemene QoL instrumenten vallen niet onder de uitgangsvraag. De diabetische

polyneuropathie heef t, naast de pijn, vaak nog andere gevolgen zoals gestoorde coördinatie en

motoriek, verhoogde valneiging en sociale isolatie (Zelman, 2006; Gore, 2005; Galer, 2000; Allet,

2009). Ook deze aspecten vallen buiten het bestek van de uitgangsvraag, maar hieraan moet bij de

begeleiding van de patiënten wel aandacht geschonken worden.

Ziektespecif ieke kwaliteit van leven (HRQL) meetinstrumenten (PN-QOL-97, NeuroQoL, Norfolk QOL-

DN) en overige patiëntgerapporteerde meetinstrumenten die de impact van neuropathische pijn op

het lichamelijke en geestelijk functioneren in kaart brengen (DPNPI, BPI-DPN)

Laag tot Zeer

laag

GRADE

De Norfolk QOL-DN en PN-QOL-97 zijn brede QoL meetinstrumenten: er zijn

aanwijzingen voor een acceptabele inhoudsvaliditeit en betrouwbaarheid (test-

hertest), en mogelijk voldoende responsiviteit bij volwassen met (pijnlijke)

diabetische polyneuropathie. In de Norfolk QOL-DN ontbreken de domeinen met

betrekking tot psychologische en emotionele impact van diabetisch

polyneuropathie.

De betrouwbaarheid van de NeuroQoL bij volwassenen met (pijnlijke) diabetische

polyneuropathie is onvoldoende bekend.

De responsiviteit van de DPNPI en BPI-DPN bij volwassenen met (pijnlijke) diabetische


Bronnen (Smith, 2012; Brod, 2005; Zelman, 2005a en 2005b)

Meetinstrumenten voor neuropathische pijn en direct gerelateerde symptomen (SF-MPQ-2, NPS, NTSS-

6)

Conclusies




Laag tot Zeer

laag

GRADE

Er zijn aanwijzingen dat de NTSS-6 een acceptabele inhoudsvaliditeit en

betrouwbaarheid (test-hertest), en mogelijk voldoende responsiviteit heef t bij

volwassenen met (pijnlijke) diabetische polyneuropathie.

De betrouwbaarheid van de SF-MPQ-2 bij volwassen met (pijnlijke) diabetische


De inhoudsvaliditeit en betrouwbaarheid van de NPS bij volwassen met (pijnlijke)

diabetische polyneuropathie zijn onvoldoende bekend.

Bronnen (Dworkin, 2009; Adelmanesh, 2012; Jensen, 2006; Bastyr, 2005)

Meetinstrumenten voor de impact van neuropathische pijn op het slapen (MOS-SLEEP, DSIS)

Laag tot Zeer

laag

GRADE

Er zijn aanwijzingen dat de MOS-SLEEP en DSIS mogelijk voldoende responsiviteit

hebben bij volwassen met (pijnlijke) diabetische polyneuropathie.

De inhoudsvaliditeit en betrouwbaarheid van de MOS-SLEEP bij volwassen met

(pijnlijke) diabetische polyneuropathie zijn onvoldoende bekend.

Bronnen (Viala-Danten, 2008; Vernon, 2008)

De systematische zoekactie leverde tien verschillende meetinstrumenten op, die kunnen worden

onderverdeeld in: ziektespecif ieke kwaliteit van leven (HRQL) meetinstrumenten (PN-QOL-97,

NeuroQoL en Norfolk QOL-DN; systematische review Smith, 2012), overige patiëntgerapporteerde

meetinstrumenten die de impact van neuropathische pijn op het lichamelijke en geestelijk functioneren

in kaart brengen (DPNPI, Brod, 2005; Brief Pain Inventory, BPI-DPN, Zelman, 2005a en 2005b),

meetinstrumenten voor neuropathische pijn en direct gerelateerde symptomen (SF-MPQ-2, Dworkin,

2009, Adelmanesh, 2012; NPS, Jensen, 2006; NTSS-6, Bastyr, 2005), en meetinstrumenten voor de

impact van neuropathische pijn op het slapen (MOS-SLEEP, Viala-Danten, 2008; DSIS, Vernon, 2008).

Er zijn geen vergelijkende studies gevonden, studies waarin bijvoorbeeld de responsiviteit en het

minimaal klinisch (patiënt) relevante verschil van meerdere meetinstrumenten is bepaald bij dezelfde

patiëntenpopulatie, zodat de meetinstrumenten rechtstreeks kunnen worden vergeleken. Een

onderlinge vergelijking tussen de meetinstrumenten wordt ook bemoeilijkt door verschillen in de

gezondheidsdomeinen (aard en aantal) die door de meetinstrumenten in kaart worden gebracht: van





een eendimensionaal instrument voor de invloed van neuropathische pijn op het slapen (DSIS, Daily

Sleep Interference Scale) tot een multidimensionaal instrument met 97 items in 16 domeinen (PN-QOL-

97, Peripheral Neuropathy QoL 97 items) die het lichamelijk en f ysiek functioneren breed in kaart

brengt.

In plaats van een beschrijving van elke studie (elk meetinstrument) in de tekst, is gekozen voor een tabel

met een overzicht van de belangrijkste karakteristieken en uitkomsten (tabel 1). Voor een uitgebreidere

beschrijving met meer details wordt verwezen naar de evidence tabel.

Inhoudsvaliditeit, betrouwbaarheid (test-hertest), en responsiviteit – krit ieke uitkomstmaten

De meetinstrumenten brengen verschillende gezondheidsdomeinen in kaart (Tabel 1). De meerderheid

van de meetinstrumenten heef t een acceptabele inhoudsvaliditeit. Daarnaast is er voor de meeste

instrumenten enige onderbouwing voor responsiviteit. Van een aantal instrumenten is de

betrouwbaarheid (test-hertest) onvoldoende onderbouwd in de relevante patiëntenpopulatie

(volwassen patiënten met pijnlijke diabetische polyneuropathie).


Incidenteel wordt in de geïncludeerde studies aandacht besteed aan de bruikbaarheid en geschiktheid,

kosten worden nauwelijks belicht (zie tabel 1). De instrumenten verschillen aanzienlijk in omvang, van 97

items (PN-QOL-97) tot een enkel item (DSIS). De tijdsduur nodig voor het invullen van de vragenlijsten

wordt zelden gerapporteerd, maar bedraagt 20 minuten voor de meest uitgebreide vragenlijst (PN-

QOL-97; Smith, 2012). Slechts een enkel instrument (SF-MPQ-2) is beschikbaar in de Nederlandse taal.

Tabel 1 Belangrijkste karakteristieken van de geïncludeerde diagnostische studies aan

meetinstrumenten (vragenlijsten) om het ef fect van interventies op de verschillende dimensies van

neuropathische pijn bij volwassen personen met diabetes mellitus te evalueren (zie de evidence-tabel

voor een meer gedetailleerd overzicht)

Reference Patients Description of

instrument

Content

validity

Reliability

(test-

retest)

Responsiveness Usability Conclusions,

comments

Health related quality of life (HRQL)

Smith

2012

[Systemat

ic review]

Adults

with

diabeti

c

neuropa

thy

PN-QOL-97

97 items in 16

domains: physical

functioning,

limitations due to

physical health,

Accept

able

Accepta

ble

(limited

evidence)

Some evidence

US

English,

97

items;

20 min

Only limited

evidence in

favour of

responsiven

ess for all 3

instruments




pain,

energy/fatigue,

upper

extremities,

balance, self

esteem,

emotional well-

being, stigma,

cognitive

function,

limitations due to

emotional

problems, general

health

perceptions,

sleep, social

functioning,

sexual function

and health

distress; includes

SF-36 as a generic

core

NeuroQoL

28 items in 5

domains: 3

physical domains

(painful

symptoms,

reduced feeling,

dif fuse sensory

motor

symptoms), 2

psychosocial

domains

(disruption of

daily activit ies,

interpersonal

emotional,

Accept

able

Accept

able

Not

assessed

Accepta

ble

Some evidence

Some evidence

to

complet

e

US / UK

English;

10 other

languag

es (not

validate

d); 28

items;

time to

complet

e not

reporte

d

US / UK

English;

8 other

languag

es (not

validate

d); 47

items;

time to

complet

e not

reporte

d

NeuroQoL

lacks

published

evidence of

test–retest

reliability

Norfolk

QOL-DN is

shorter than

PN-QOL-97

but does

not include

psychologic

al and

emotional

impact of

DPN

Instruments

not

available in

Dutch

language

Instruments

were not

directly

compared

in the same

study




burden) ; 1 item

measuring overall

QoL

Norfolk QOL-DN

47 items grouped

into 6 exploratory

scales: total QOL,

symptoms, ADL,

functional

status/large f ibre,

small f ibre,

autonomic

neuropathyOther PROMs of impact of disease and treatment

Brod

2005

Adults

with

diabeti

c

neuropa

thy

DPNPI

18 items grouped

into 3 domains

(physical

functioning /

mobility, sleep,

daily actvit ies)

Accept

able

Accepta

ble

Not assessed US

English;

18

items;

10 min

to

complet

e

No

evidence on

responsiven

ess




Zelman

2005a,

2005b

Adults

with

painful

diabeti

c

neuropa

thy

BPI-DPN

11 items (NRS): 4

item pain

Severity scale

(Worst Pain, Least

Pain, Average

Pain, and Pain

Now), and 7-item

pain Interference

scale (General

Activity, Mood,

Walking Ability,

Normal Work,

Relations with

Others, Sleep,

Enjoyment of

Life)

Not

assesse

d

Not

assessed

Not assessed US

English;

11

items;

time to

complet

e not

reporte

d

Content

validity

unclear; no

evidence on

reliability or

responsiven

ess

Note:

instrument

is a

modif ied

version of

the BPI,

which has

been

validated

for cancer-

related pain

in >15

languages

(but BPI has

not been

validated

for DPN),

and which is

available in

Dutch

Neuropathic pain and related symptoms




Dworkin

2009

Adelmane

sh 2012

Adults

with

painful

diabeti

c

neuropa

thy

SF-MPQ-2

22 items on pain

and related

symptoms, rated

on a 0-10 NRS:

throbbing pain,

shooting,

stabbing, sharp,

cramping,

gnawing, hot-

burning, aching,

heavy pain,

tender, splitt ing

pain, t iring-

exhausting,

sickening, fearful,

punishing-cruel,

electric-shock

pain, cold-

f reezing pain,

piercing, pain

caused by light

touch, itching,

tingling or ‘pins

and needles’,

numbness

Accept

able

Not

assessed

Some evidence US

English;

other

languag

es

includin

g Dutch;

22

items;

time to

complet

e not

reporte

d; f ree

for ‘not

funded

academi

c users’

(includin

g

individu

al

medical

practice

)

No

evidence on

reliability

(test-retest)

Available in

Dutch

(Flemish)




Jensen

2006

Adults

with

painful

diabeti

c

neuropa

thy

NPS

10 items: 2 global

pain domains

(pain intensity,

unpleasantness), 6

pain qualit ies

(sharp, hot, dull,

cold, sensit ive,

and itchy pain),

and 2 pain

locations (deep

and surface pain

Not

assesse

d

Not

assessed

Some evidence US

English;

10

items;

time to

complet

e not

reporte

d

Content

validity

unclear; no

evidence on

reliability

Bastyr

2005

Adults

with

diabeti

c

neuropa

thy

NTSS-6

6 items

(f requency and

intensity)

concerning

neuropathy

sensory

symptoms:

numbness and/or

insensitivity;

prickling and/or

tingling

sensation; burning

sensation; aching

pain and/or

tightness; sharp,

shooting,

lancihating pain;

and allodynia

and/or

hyperalgesia

Accept

able

Accepta

ble

Some evidence US

English;

23 other

languag

es; 6

items;

usually

<5 min

to

complet

e

intervie

w

Note: not

self -

administere

d but

scored by

Health Care

Professional

(HCPs

received 1

hour

training)

Impact of disease on sleep




Viala-

Danten

2008

Adults

with

painful

diabeti

c

neuropa

thy

MOS-SLEEP

12-items on

sleep, 6 domains:

"sleep

disturbance,"

"sleep adequacy,"

"somnolence”,"qu

antity of sleep,"

"snoring" and

"awaken short of

breath or with a

headache."; Sleep

problems index

(SPI) based on 9

out of the 12

items

Not

assesse

d

Not

assessed

Some evidence US

English

and

other

languag

es; 12

items

(index

based

on 9

items);

t ime to

complet

e not

reporte

d;

costs/lic

ence

not

reporte

d

Content

validity

unclear; no

evidence on

reliability




Vernon

2008

Adults

with

painful

diabeti

c

neuropa

thy

DSIS

1 item on 11-

point NRS (0-10)

that asks patients

to ‘‘Select the

number that best

describes how

much your pain

has interfered

with your sleep

during the past

24 hours’’

Not an

issue

(DSIS=

NRS for

impact

of pain

on

sleep)

Accepta

ble

Some evidence Languag

e not an

issue

(DSIS is

simple

1-item

instrume

nt= NRS

for

impact

of pain

on

sleep);

single

item;

time

not an

issue; no

costs

Unidimensio

nal: DSIS is a

simple 1-

item

instrument=

NRS for

impact of

pain on

sleep

Afkortingen: QoL: Quality of Life; PN-QOL-97: Peripheral Neuropathy QoL-97; NeuroQoL: Neurological

QoL; DPNPI: Diabetic Peripheral Neuropathic Pain Impact; BPI-DPN: Brief Pain Inventory for painful

Diabetic Peripheral Neuropathy; SF-MPQ-2: modif ied Short-form McGill Pain Questionnaire (SF-MPQ);

NPS: Neuropathic Pain Scale; NTSS-6: Neuropathy Total Symptom Score-6; MOS-SLEEP: Medical

Outcomes Study Sleep Scale; DSIS: Daily Sleep Interference Scale; NRS: Numerical Rating Scale


De bewijskracht met betrekking tot inhoudsvaliditeit, betrouwbaarheid (test-hertest) en responsiviteit

zijn met een tot twee niveaus verlaagd vanwege beperkingen in onderzoeksopzet (beoordeling op

basis van COSMIN checklijst; zie module Screening van neuropathische pijn), en met een extra niveau

vanwege imprecisie (slechts een enkele studie beschikbaar; studie met een geringe studieomvang). De

redenen voor downgraden verschillen enigszins per uitkomstmaat, maar in alle gevallen is de

uiteindelijke bewijskracht laag tot zeer laag. Bij de uitkomstmaten bruikbaarheid en geschiktheid, en

kosten kan door een gebrek aan data geen bewijskracht worden bepaald.






volgende zoekvraag: wat zijn de voor- en nadelen (inhoudsvaliditeit, responsiviteit, betrouwbaarheid,

bruikbaarheid en geschiktheid, kosten) van diverse meetinstrumenten voor de ef fecten van

behandeling op neuropathische pijn bij volwassen personen met diabetes?


De werkgroep achtte inhoudsvaliditeit (de mate waarin het meetinstrument de betekenis van een

begrip in al zijn aspecten omvat), betrouwbaarheid (test-hertest), en responsiviteit (de mate waarin een

meetinstrument bij een patiënt klinisch relevante veranderingen in de tijd kan vaststellen) voor de

besluitvorming krit ieke uitkomstmaten; en bruikbaarheid en geschiktheid, en kosten voor de

besluitvorming belangrijke uitkomstmaten. De uitkomstmaat Bruikbaarheid en geschiktheid staat voor

bruikbaarheid in de dagelijkse praktijk: hanteerbaarheid, t ijdsbeslag, begrijpelijkheid voor patiënt en

belasting voor de patiënt.


In de databases Medline (OVID) en Embase (Elsevier) is met relevante zoektermen gezocht vanaf het

jaar 2000 naar diagnostisch onderzoek aan evaluatie-instrumenten voor neuropathische pijn bij mensen

met diabetes. De zoekverantwoording is weergegeven onder het tabblad Verantwoording. De

literatuurzoekactie leverde 234 tref fers op. Studies werden geselecteerd op grond van de volgende

selectiecriteria: (systematisch review van) diagnostische studies, vragenlijsten ter evaluatie van pijnlijke

diabetische polyneuropathie, volwassen patiënten met diabetische polyneuropathie, en validiteit en/of

responsiviteit als uitkomstmaat. Publicaties over algemene kwaliteit van leven (QoL) instrumenten zijn

geëxcludeerd. Op basis van titel en abstract werden in eerste instantie 26 studies voorgeselecteerd.

Na raadpleging van de volledige tekst, werden vervolgens 16 studies geëxcludeerd (zie exclusietabel

onder het tabblad Verantwoording), en 10 studies def init ief geselecteerd.

T ien onderzoeken, een systematische review (SR) en negen primaire diagnostische studies, zijn

opgenomen in de literatuuranalyse. De belangrijkste studiekarakteristieken en resultaten zijn

opgenomen in de evidence-tabel. Omdat de literatuuranalyse zich niet richt op diagnostische

testaccuratesse, maar op (inhouds)validiteit, betrouwbaarheid, en responsiviteit, is de studieopzet (risk

of bias) niet formeel beoordeeld. Alle studies zijn industrieel gesponsord.

Adelmanesh F, Jalali A, Attarian H, et al. Reliability, validity, and sensit ivity measures of expanded and

revised version of the short-form McGill Pain Questionnaire (SF-MPQ-2) in Iranian patients with

neuropathic and non-neuropathic pain. Pain Med. 2012;13(12):1631-6. doi: 10.1111/j.1526-

Referenties




4637.2012.01517.x. Epub 2012 Nov 8. PubMed PMID: 23137190.

Allet L, Armand S, de Bie RA, et al. Gait alterations of diabetic patients while walking on dif ferent

surfaces. Gait Posture. 2009;29(3):488-93. doi: 10.1016/j.gaitpost.2008.11.012. Erratum in: Gait

Posture. 2009 Oct;30(3):394. PubMed PMID: 19138520.

Bastyr EJ 3rd, Price KL, Bril V, et al. Development and validity testing of the neuropathy total symptom

score-6: questionnaire for the study of sensory symptoms of diabetic peripheral neuropathy. Clin Ther.

2005;27(8):1278-94. PubMed PMID: 16199253.

Chapman CR, Tuckett RP, Song CW. Pain and stress in a systems perspective: reciprocal neural,

endocrine, and immune interactions. J Pain. 2008;9(2):122-45. Review. PubMed PMID: 18088561.

DPS. Dutch Pain Society. Zorgstandaard Chronische Pijn (conceptversie februari 2016). 2016. Link:

http://www.dutchpainsociety.nl/index.php?page=zorgstandaard_chronische_pijn [geraadpleegd januari

2017].

Dworkin RH, Turk DC, Revicki DA, et al. Development and init ial validation of an expanded and revised

version of the Short-form McGill Pain Questionnaire (SF-MPQ-2). Pain. 2009;144(1-2):35-42. doi:

10.1016/j.pain.2009.02.007. Epub 2009 Apr 7. PubMed PMID: 19356853.


chronic pain clinical trials: IMMPACT recommendations. J Pain. 2008;9(2):105-21. PubMed PMID:

18055266.

Galer BS, Gianas A, Jensen MP. Painful diabetic polyneuropathy: epidemiology, pain description, and

quality of life. Diabetes Res Clin Pract. 2000;47(2):123-8. PubMed PMID: 10670912.

Geerts M, Landewé-Cleuren SA, Kars M, et al. Ef fective pharmacological treatment of painful diabetic

neuropathy by nurse practit ioners: results of an algorithm-based experience. Pain Med.

2012;13(10):1324-33. doi: 10.1111/j.1526-4637.2012.01469.x. PubMed PMID: 23017154.

Gore M, Brandenburg NA, Dukes E, et al. Pain severity in diabetic peripheral neuropathy is associated

with patient functioning, symptom levels of anxiety and depression, and sleep. J Pain Symptom

Manage. 2005;30(4):374-85. PubMed PMID: 16256902.

Haanpää M, Attal N, Backonja M, et al. NeuPSIG guidelines on neuropathic pain assessment. Pain.

2011;152(1):14-27. doi: 10.1016/j.pain.2010.07.031. Epub 2010 Sep 19. Review. PubMed PMID:

20851519.

Herrmann C. International experiences with the Hospital Anxiety and Depression Scale--a review of

validation data and clinical results. J Psychosom Res. 1997;42(1):17-41. Review. PubMed PMID: 9055211.




Jensen MP, Friedman M, Bonzo D, et al. The validity of the neuropathic pain scale for assessing diabetic

neuropathic pain in a clinical trial. Clin J Pain. 2006;22(1):97-103. PubMed PMID: 16340598.

Kamper SJ, Ostelo RW, Knol DL, et al. Global Perceived Ef fect scales provided reliable assessments of

health transit ion in people with musculoskeletal disorders, but ratings are strongly inf luenced by current

status. J Clin Epidemiol. 2010;63(7):760-766.e1. doi: 10.1016/j.jclinepi.2009.09.009. PubMed PMID:

20056385.

Lamé IE, Peters ML, Vlaeyen JW, et al. Quality of life in chronic pain is more associated with belief s

about pain, than with pain intensity. Eur J Pain. 2005;9(1):15-24. PubMed PMID: 15629870.

Legrain V, Damme SV, Eccleston C, et al. A neurocognitive model of attention to pain: behavioral and

neuroimaging evidence. Pain. 2009;144(3):230-2. doi: 10.1016/j.pain.2009.03.020. Review. PubMed

PMID: 19376654.


januari 2017].

NHG. NHG-Standaard Pijn (actualisering november 2016). De Jong L, Janssen PGH, Keizer D, et al. 2016.

Link: https://www.nhg.org/standaarden/volledig/nhg-standaard-pijn [geraadpleegd januari 2017].

NVA. Richtlijn pijn bij kanker. 2016. Link:

https://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/pijn_bij_kanker/pijn_bij_kanker_-_startpagina.html [geraadpleegd

januari 2017].

Peters ML, Patijn J, Lamé I. Pain assessment in younger and older pain patients: psychometric properties

and patient preference of f ive commonly used measures of pain intensity. Pain Med. 2007;8(7):601-10.


Schneider E, Ziegler D, Wilhelm S, et al. Patient expectations in the treatment of painful diabetic

polyneuropathy: results f rom a non-interventional study. Pain Med. 2014;15(4):671-81. doi:

10.1111/pme.12363. PubMed PMID: 24520816.

Severeijns R, Vlaeyen JW, van den Hout MA, et al. Pain catastrophizing predicts pain intensity, disability,

and psychological distress independent of the level of physical impairment. Clin J Pain. 2001;17(2):165-

72. PubMed PMID: 11444718.

Smith SC, Lamping DL, Maclaine GD. Measuring health-related quality of life in diabetic peripheral

neuropathy: a systematic review. Diabetes Res Clin Pract. 2012;96(3):261-70. doi:

10.1016/j.diabres.2011.11.013. Epub 2011 Dec 10. Review. PubMed PMID: 22154463.

Sullivan MJL, Bishop SR, Pivik J. The Pain Catastrophizing Scale: Development and validation.




Psychological Assessment. 1995;7:524-533.

Vernon MK, Brandenburg NA, Alvir JM, et al. Reliability, validity, and responsiveness of the daily sleep

interference scale among diabetic peripheral neuropathy and postherpetic neuralgia patients. J Pain

Symptom Manage. 2008;36(1):54-68. doi: 10.1016/j.jpainsymman.2007.09.016. Epub 2008 Apr 14.


Viala-Danten M, Martin S, Guillemin I, et al. Evaluation of the reliability and validity of the Medical

Outcomes Study sleep scale in patients with painful diabetic peripheral neuropathy during an

international clinical trial. Health Qual Life Outcomes. 2008;6:113. doi: 10.1186/1477-7525-6-113.


Ware LJ, Epps CD, Herr K, et al. Evaluation of the Revised Faces Pain Scale, Verbal Descriptor Scale,

Numeric Rating Scale, and Iowa Pain Thermometer in older minority adults. Pain Manag Nurs.

2006;7(3):117-25. PubMed PMID: 16931417.

Zelman DC, Brandenburg NA, Gore M. Sleep impairment in patients with painful diabetic peripheral

neuropathy. Clin J Pain. 2006;22(8):681-5. PubMed PMID: 16988563.

Zelman DC, Dukes E, Brandenburg N, et al. Identif ication of cut-points for mild, moderate and severe

pain due to diabetic peripheral neuropathy. Pain. 2005;115(1-2):29-36. PubMed PMID: 15836967.

[2005b]

Zelman DC, Gore M, Dukes E, et al. Validation of a modif ied version of the Brief Pain Inventory for

painful diabetic peripheral neuropathy. J Vasc Nurs. 2005;23(3):97-104. PubMed PMID: 16125633.

[2005a]

Ziegler D, Schneider E, Boess FG, et al. Impact of comorbidities on pharmacotherapy of painful

diabetic neuropathy in clinical practice. J Diabetes Complications. 2014;28(5):698-704. doi:

10.1016/j.jdiacomp.2014.04.004. PubMed PMID: 24862108.

Evidence table for measuring instruments (questionnaires)Research question: What are the optimal measuring instruments (questionnaires) to determine theef fects of treatment on (dif ferent dimensions of ) neuropathic pain in patients with painfull diabeticpolyneuropathy (PDNP)?

Evidence tabellen




Stud yreference

Stud yd es ig n Ins trum ent(s )Fund ing


D escrip tio n o fins trum ent Item s , d o m a ins ,d im ens io ns

Va l id ity Co ntent va l id ity

Re l ia b i l i ty tes t-retes t

Resp o ns iveness Sens itivity tocha ng e o ver tim e;kno wn g ro up sva l id ity

Usa b i l i ty La ng ua g e,leng th(num b er o fq ues tio ns ),tim ereq uired ,co s ts(l icencereq uired ?) [in fo rm a to nm a y b ed ed ucedfro ma d d itio na lso urces ]

O therco m m ents

Typ e o f ins trum ent: D PN-sp ecific q ua l ity o f l i fe (HRQ L)

Sm ith2012

SR up toJune 2011Fund ing :co m m ercia l

Co ntentva l id itya ccep ta b le ;tes t-retes tre l ia b i l i tya ccep ta b lefo r PN-Q O L(l im itedevid ence)a nd No rfo lkQ O L-D N,unclea r fo rNeuro Q o L(o nly p i lo td a ta ); o n lyl im itedevid ence infa vo ur o fresp o ns iveness fo r a l l 3ins trum ents Autho rsco nclud etha tNeuro Q o Lla cksp ub lishedevid ence o ftes t–retes tre l ia b i l i tya nd ca nno tyet b ejud g ed tob e ro b us t PN-Q O L-97versusNo rfo lkQ O L-D N: PN-Q O L-97is lo ng era nd o nlya va i la b le inUS Eng lish No rfo lkQ O L-D N issho rter b uta t theexp ense o fco ntentva l id ity(d o es no tinclud ep sycho lo g ica l a ndem o tio na lim p a ct o fD PN); Q O L-D N ha sb eentra ns la ted

PN-Q O L-97 Vickrey 2000 Secreferences :Th is tea d2006Ka ye 2007

Ad ults withd ia b eticneuro p a thy

97 item s in 16 d o m a ins :p hys ica l functio n ing ,l im ita tio ns d ue top hys ica l hea lth , p a in ,energ y/fa tig ue, up p erextrem ities , b a la nce,se lf es teem , em o tio na lwel l-b e ing , s tig m a ,co g nitive functio n,l im ita tio ns d ue toem o tio na l p ro b lem s ,g enera l hea lthp ercep tio ns , s leep ,so cia l functio n ing ,sexua l functio n a ndhea lth d is tres s ; includ esSF-36 a s a g eneric co re

Co ntent va l id ityFo cus g ro up swith a d ult D PNp a tients , a ndo therneuro p a th ies ;Item s d ra wnfro m exis tingm ea sures ;Exp ert review o ffo cus g ro upsum m a ries ;Review o fp ub lishedm ea sures

tes t-retes t>0.70 fo r11/16sca lesa nd a l lsum m a rysco res ;lo w fo rs tig m asca le(0 .42);ICCs : a l lexceed ed 0.67excep ts tig m a>>Rea sona b le

so m e evid ence fo rresp o ns iveness : Pre l im ina ry d ue tosm a ll s a m p le s ize ;Mo d era te effects izes (0 .40–0.60)fo r 5/16 s ca les ,p hys ica l sum m a rya nd neurosym p to m sco re;sm a ll fo r a l l o thersca les a ndsum m a ry neuroexa m ra ting ;Hig herresp o ns iveness fo rp hys ica l a ndm enta l sum m a rytha nSF-36 PCS a ndMCS

US Eng lish ,97 item s ; 20m in toco m p lete

Neuro Q o L Vi le ikyte2003 Secreferences :Vi le ikyte2005Kulzer 2007Herm a nns2007Vile ikyte2007La very 2008Vile ikyte2010D a vies 2006D a la l 2011Teixe ira2010


28 item s in 5 d o m a ins : 3p hys ica l d o m a ins(p a infu l s ym p to m s ,red ucedfee l ing , d iffuse senso rym o to r s ym p to m s ),2 p sycho so cia l d o m a ins(d is rup tio n o f d a i lya ctivities , in terp erso na lem o tio na l, b urd en) ; 1item m ea suring o vera l lQ o L

Co ntent va l id ityFo cus g ro up sa nd sem i-s tructuredinterviews withD PN p a tientsa nd d ia b eticco ntro ls ;Litera turereview;D iscus s io nswith exp ertp a nel

tes t-retes tNo ta s ses sedin m a inva l id a tion s tud y

so m e evid ence fo rresp o ns iveness(a p p ea rs sup erio rto PN-Q O L-97 a ndNeuro Q o L): No ta s ses sed in m a inva l id a tio n s tud y;Asses sedsub seq uently b utno t clea r a b o utm a g nitud es o fcha ng e

US a nd UKEng lisha nd 10 o therla ng ua g esb ut noinfo rm a tio no n theextent towhich thesea reva l id a ted ; 28item s ; tim eto co m p leteno t rep o rted




No rfo lkQ O L-D N Vin ik 2005a Secreferences :Vin ik 2004Vin ik 2005bVin ik 2007Vin ik 2003aVin ik 2003bVin ik 2003cRice 2006Ca sse l in i2007Currie 2006Vin ik 2008Bo yd 2011


47 item s g ro up ed into 6exp lo ra to ry s ca les : to ta lQ O L, s ym p to m s , AD L,functio na l s ta tus /la rg efib re ,sm a ll fib re , a uto no m icneuro p a thy

Co ntent va l id ityStructuredinterviews withneuro p a thycl in ic p a tientssm a ll a nd la rg eso m a tic fib rea nd a uto no m icnerve d isea se;Review o fs tructuredinterviews b yexp ert cl in ica ltea m ; Item sd ra wn fro mexis tingm ea sures

tes t-retes tICC (4–6weeks )>0.8 fo ra l l s ca lesa ndo vera l ls co re;ICC >0.9a t 1–3m o nthinterva ls>>Rea sona b le

so m e evid ence fo rresp o ns iveness :No t a s ses sed inm a in va l id a tio ns tud y; Pre l im ina ryevid ence fro msm a ll s a m p les

US Eng lisha nd UKEng lish a nd8 o therla ng ua g esb ut noinfo rm a tio no n theextent towhich thesea reva l id a ted ; 47item s ; tim eto co m p leteno t rep o rted

into severa lo therla ng ua g es 'Stud ies tha tinvo lvem ultip lela ng ua g eswo uld needto use thesho rterNo rfo lkQ O L-D Nb ut wo ulda lso needtoinco rp o ra teco m p lem enta ryins trum entsto a d d res sthep sycho lo g ica l a ndem o tio na lim p a ct o fD PN’ No te:l im itedevid ence o np sycho m etric p ro p erties(e .g . o ncriter io nva l id ity, tes t-retes t, a ndo nresp o ns iveness ); the 3ins trum entswere no tco m p a redin the sa m es tud y

Typ e o f ins trum ent: o ther PRO Ms o f im p a ct o f d isea se a nd trea tm ent




Bro d2005

Cro ss -sectio na l;Co ho rts D evelo p m ent a ndva l id a tio n D PNPI D ia b eticPerip hera lNeuro p a th icPa in Im p a ct Fund ing :co m m ercia l

Ad ult p a tientswith D PNPd ia g no sed >6m o nths : 3co ho rts (1)currentlyrece ivingtrea tm ent fo rD PNP, (2 )newlyin itia tingD PNPthera p y, a nd(3 ) no tcurrently o np rescrip tio nm ed ica tio nfo r D PNP fo r>6 m o nths N=124p a tients (57 inno trea tm entg ro up )

18 item s g ro up ed into 3d o m a ins (p hys ica lfunctio n ing / m o b il i ty,s leep , d a i ly a ctvities )

Co ntent va l id ityl i tera turereview, cl in ica lexp ertinterviews , a ndp a tientinterviews /fo cus g ro up s(fo l lo wing FD Ag uid a nce)

tes t-retes tco efficients o fD PNPI(to ta ls co rea nd a l ld o m a ins )ra ng ingfro m 0.84- 0 .91,ind ica tingre l ia b i l i tya nds ta b i l i tyo ver tim e

Sens itivity tocha ng e o ver tim e:no t d eterm ined Kno wn g ro up sva l id ity:D PNPI to ta l s co res ig n ifica ntlya s so cia ted withseverity o f i l lnes s(1. m a rked toextrem ely severe,2 . m o d era te lysevere, 3 . m ild ly tono t a t a l l severe;F= 30.624, p <0.001;effect s ize 1.35)a nd CGI (F= 9 .201,p <0.001; e ffect s ize0.98)

US Eng lish ;18 item s ; 10m in toco m p lete

Co ntentva l id itya ccep ta b le ;tes t-retes tre l ia b i l i tya ccep ta b le ;no d a ta o nresp o ns iveness(a ccep ta b lekno wng ro up sva l id ity) Autho rsco nclud etha t 18-itemD PNPI isre l ia b le a ndva l id PRO o fim p a ct o fd isea se a ndtrea tm ent:sp ecificim p a cts o fD PNPp hys ica l /m o b il i ty,s leep , a ndd a i lya ctivitiesca n b ea sses sed No te:D PNPI d o esno t ca p turem o re d is ta lp sycho lo g ica l a ndso cia lim p a cts ;resp o ns iveness a ndMID co uldno t b ed eterm ined(wo uldreq uire ala rg ersa m p les ize ); USEng lish

Zelm a n2005a ,2005b

Cro ss -sectio na l BPI-D PN Brie f Pa inInvento ry fo rp a infu lD ia b eticPerip hera lNeuro p a thy Fund ing :co m m ercia l

p a tients withp a infu l D PN(n= 255)enro l led ina D PN Burd eno f Il lnes ssurveyreferredthro ug h 17o utp a tientsetting s(p rim a ry ca rep hys icia ns ,end o crino lo gis ts ,neuro lo g is ts ,a nda nes thes io log is ts ) a g e >18 yrs ;p hys icia nd ia g no s is o fD PN; p a in>=3 m o nthsd ura tio n

Sho rtened /a d a p tedvers io n o f BPI: o n lyco nta ins severity s ca lea nd interference s ca leo f BPI, a nd the wo rd s“d ue to yo ur d ia b etes”a d d ed to a l l i tem s>>p a tient-co m p letedNRS with 4 item p a inSeverity s ca le (Wo rs tPa in , Lea s t Pa in ,Avera g e Pa in , a nd Pa inNo w), a nd 7-item p a inInterference s ca le(Genera l Activity, Mo o d ,Wa lking Ab il i ty, No rm a lWo rk, Re la tio ns withO thers , S leep ,Enjo ym ent o f Life )

Co ntent va l id ityNo t a s ses sed

tes t-retes tno ta s ses sed

No t a s ses sed Ze lm a n 2005b : cut-o ff p o ints fo r 3p a in severityca teg o ries (m ild ,m o d era te , severe)p ro d ucingm a xim um b etween-ca teg o ryd ifferences o n the7 BPI-D PNInterference item s ;ca teg o ries a rea s so cia ted withp a tient o utco m esa nd m ed ica luti l iza tio n

US Eng lish ;11 item s ;tim e toco m p leteno t rep o rted No te:ins trum ent isa m o d ifiedvers io n o fthe BPI,which ha sb eenva l id a ted fo rca ncer-re la ted p a inin >15la ng ua g es(b ut no tfo rm a llyva l id a ted fo rD PN)

Co ntentva l id ityunclea r;tes t-retes tre l ia b i l i tyno ta s ses sed ;resp o ns iveness no ta s ses sed Autho rsco nclud etha t BPI-D PN is ap ro m is ingins trum entin theeva lua tio no f p a infu lD PN

Typ e o f ins trum ent: neuro p a th ic p a in a nd re la ted sym p to m s




D wo rkin2009 [Ad elm a nesh 2012]

Cro s s -sectio na l;RCT D evelo p m ent a ndva l id a tio n SF-MPQ -2 = Sho rt-fo rmMcGil l Pa inQ ues tio nna ire (SF-MPQ )+ sym p to m sre leva nt toneuro p a th icp a in +m o d ifyingresp o nsefo rm a t to a0–10num erica lra ting s ca leto increa seresp o ns iveness Fund ing :co m m ercia l(a utho rrece ivesl icence fees )

Ad ultp a tients ;b i la tera l p a inin lo werextrem itiesfo r >6m o nths ; T1 o rT2 d ia b etes ;d is ta ls ym m etricsenso rim o to rp o lyneuro p a thy; m ea n NRSp a in >=4 (0-10sca le ) d uringp a s t 24 h N=226 PD NPp a tients inRCT o f to p ica lco m b ina tio na m itr ip tyl inea nd keta m ineb y cl in ica lresea rchcenters inInd ia

22 item s o n p a in a ndre la ted sym p to m s , ra tedo n a 0-10 NRS:thro b b ing p a in ,sho o ting , s ta b b ing ,sha rp , cra m p ing ,g na wing , ho t-b urn ing ,a ch ing , hea vy p a in ,tend er, sp l itting p a in ,tir ing -exha us ting ,s icken ing , fea rfu l ,p unish ing -crue l, e lectr ic-sho ck p a in , co ld -freez ing p a in , p iercing ,p a in ca used b y l ig htto uch, itch ing , ting l ingo r ‘p ins a nd need les ’,num b ness

Co ntent va l id ityfo cus g ro up s ,web survey (a ndco ncep tua lco ns id era tio ns ,a utho rs ’ cl in ica lexp erience,resu lts o fhum a nexp erim enta lp a in s tud ies ,a nd cl in ica lresea rch o ncha ra cteris tics ym p to m s a nds ig ns inp a tients withneuro p a th ica nd no n-neuro p a th icp a in )

tes t-retes tno trep o rted

s co res s ig n ifica ntlyim p ro ved fro mb a se l ine to end o ftr ia l (4 weeks );m ea n red uctio ns inSF-MPQ -2 to ta l a ndsub sca le s co res inp a tients ‘‘m uch” o r‘‘very m uch”im p ro ved o n PGIC(p a tient g lo b a lim p res s io n o fcha ng e) weres ig n ifica ntlyg rea ter a sco m p a red top a tients m in im a llyim p ro ved ,uncha ng ed , o rwo rse

US Eng lisha nd m a nyo therla ng ua g esinclud ingD utch fo rBelg ium(Flem ish); 22item s ; tim eto co m p leteno trep o rted ;free fo r ‘no tfund eda ca d em icusers ’(includ ingind ivid ua lm ed ica lp ra ctice )

Co ntentva l id itya ccep ta b le ;tes t-retes tre l ia b i l i tyno ta s ses sed ;so m eevid ence o nresp o ns iveness Autho rsco nclud etha t SF-MPQ -2 ha sg enera l lyexce l lentre l ia b i l i tya nd va l id ity,a nd fa cto ra na lysessup p o rtfo ur rea d i lyinterp reta b le sub sca les—co ntinuo usp a in ,interm ittentp a in ,p red o m inantlyneuro p a th icp a in , a nda ffectived escrip to rs No te: SF-MPQ -2m ea suresneuro p a th icp a in a ndd irectlyre la tedsym p to m s ,a utho rss ta teexp l icitlytha t it is no tm ea nt fo rd ia g no s ingneuro p a th icp a in o rd ifferentia tingneuro p a th icfro m no n-neuro p a th icp a in No te:Ad elm a nesh2012a na lyzes thePers ia nvers io n o fSF-MPQ -2 inIra n ia np a tientswith PD NPo r no n-neuro p a th icp a in ; d a taco nfirmva l id ity a ndresp o ns iveness




Jensen2006

RCT NPS Neuro p a th icPa in Sca le Fund ing :co m m ercia l

Hb A1C<=11% ;p a infu l D NP;a h is to ry o fp a in (>=5 NRS0-10) fo r >ha lfthed a y fo r >= 3m o nths ; a tlea s tm o d era tep a in ina b sence o fa ny o p io ida na lg es icthera p y fo r 3d a ys b efo rerece ivings tud ytrea tm ent RCT o no xyco d o n vsp la ceb o inPD NP (n=159)d uring 6weeks

10 item s : 2 g lo b a l p a ind o m a ins (p a in intens ity,unp lea sa ntness ), 6 p a inq ua l ities (sha rp , ho t,d u l l , co ld , sens itive , a nditchy p a in ), a nd 2 p a inlo ca tio ns (d eep a ndsurfa ce p a in )

Co ntent va l id ityNo t a s ses sed


s ta tis tica l lys ig n ifica ntd ecrea s ing trend(p retrea tm ent top o s ttrea tm ent) ino vera l l m ea nva lues o f 7 o f NPSp a in q ua l ityd o m a ins g rea ter d ecrea sesin g lo b a l p a inintens ity, p a inunp lea sa ntness ,a nd sha rp , d u l l ,a nd d eep p a in ; nos ig n ifica ntred uctio n in ho t,co ld , i tchy, o rsens itive p a insensa tio nsco m p a red withp la ceb o>>sup p o rt uti l i tyfo r cha ra cteriz ingm ultid im ens io na lna ture o f PD NP,a nd fo r d etectingcha ng es inneuro p a th ic p a in(d im ens io ns ) withtrea tm ent

US Eng lish ;10 item s ;tim e toco m p leteno t rep o rted

Co ntentva l id ityunclea r (seeNo te); tes t-retes tre l ia b i l i tyno ta s ses sed ;so m eevid ence o nresp o ns ivenes Autho rsco nclud etha t NPS isusefu l fo rcha ra cteriz ingm ultid im ensina l na tureo fneuro p a th icp a inexp eriencea nd fo rd etectingcha ng es inneuro p a th icp a in withtrea tm ent No te: ea rlyins trum ent(1997)d evelo p edwitho utp a tientinp utd uringco ncep te l icita tio na nd itemg enera tio n

Ba s tyr2005

NTSS-6 Neuro p a thyTo ta lSym p to mSco re-6 Fund ing :co m m ercia l

Ad ult p a tients(18-60 yrs ); T1o r T2d ia b etes ;d ia g no sedwithD PN us inges ta b l ishedcriter ia a ndelectro p hys io lo g ictes ting N=205p a tients a t 10centers in theUnited Sta tes ,Ca na d a ,Belg ium ,Germ a ny,Hung a ry,Cro a tia ,S lo venia , a ndthe UnitedKing d o m

6 item s (freq uency a ndintens ity) co ncern ingneuro p a thy senso rysym p to m s : num b nessa nd /o r insens itivity;p rickl ing a nd /o r ting l ingsensa tio n; b urn ingsensa tio n; a ch ing p a ina nd /o r tig htness ; sha rp ,sho o ting , la nciha tingp a in ; a nd a l lo d yn iaa nd /o r hyp era lg es ia Eng lish , French,Cro a tia n, S lo venia n,Germ a n, a nd Hung a ria ntra ns la tio ns

Co ntent va l id ityLitera turereview o fq ues tio nna iresb a sed o np a tientd escrip to rs fo rsym p to m s ;item s reviewedwith p ra cticingneuro lo g is ts ;resu lts o fhum a nexp erim enta lp a in s tud ies ,a nd cl in ica lresea rch inp a tients withneuro p a th ica nd no n-neuro p a th icp a in ; surveya m o ng p a tients

Tes t-retes tTo ta ls ym p to msco re(b a se l ineICC,0.900;endp o intICC,0.903);ind ivid uals ym p to msco res(ICCra ng e,0 .694-0.864)Perla ng ua g e: o vera l lICCra ng e,0 .85-0 .98

The with in- a ndb etween-g ro up sMCID s fo r the to ta lNTSS-6 to ta l s co reswere -1.26 a nd 0 .97p o ints ,resp ective ly. Them ea n (SD ) with ing ro up MCID fo r a l lp a tients whoim p ro ved o n theClin ica l Glo b a lIm p res s io n (CGI)wa s -2 .29 (3 .4)p o ints >>0.97p o int is area so na b le g u id efo r NTSS-6b etween-g ro upMCID fo rs ta tis tica l lys ig n ifica ntd ifferences to b ed eem ed cl in ica l lyre leva nt

US Eng lis ch ,tra ns la tedinto French,Cro a tia n,S lo venia n,Germ a n, a ndHung a ria n(a nd 18a d d itio na lla ng ua g es );6 item s ;usua l ly <5m in toco m p leteinterview No te: no tse lf-a d m in is tered b ut s co redb y Hea lthCa rePro fes s io na l(HCPsrece ived 1ho urtra in ing )

Co ntentva l id itya ccep ta b le ;tes t-retes tre l ia b i l i tya ccep ta b le ;so m eevid ence o nresp o ns iveness Autho rsco nclud etha t NTSS-6p ro vid ed ava l ida s ses sm ento fneuro p a thysenso rysym p to m sinp a tientswith D PN,a nd m a y b eusefu l fo rs ym p to meva lua tio nin cl in ica ltr ia ls a ndp ra ctice

Typ e o f ins trum ent: im p a ct o f d isea se o n s leep




Via la -D a nten2008

Cro s s -sectio na l;RCT Va l id a tio n MO S-SLEEP = Med ica lO utco m esStud y S leepSca le Fund ing :co m m ercia l

Ad ultp a tients ; T1 o rT2 d ia b etes ;p a infu l ,d is ta l ,s ym m etrica l ,senso rim o to rp o lyneuro p a thy >= 1 yea rp rio r toinclus io n;se lf- a d m inNRS p a insco re >=4 (0-10 s ca le ) a tb a se l ine N=369 inm ulticenterRCTp reg a b a l inco m p a red top la ceb o(Germ a ny,Hung a ry,Po la nd ,Aus tra l ia , theUnitedKing d o m a ndSo uth Afr ica ) 1-weekb a se l inep ha se, 12-week d o ub le-b l indtrea tm entp ha se, a nd 1-week fo l lo w-up p erio d

12-item s o n s leep , 6d o m a ins : "s leepd is turb a nce," "s leepa d eq ua cy,""so m no lence,""q ua ntity o f s leep ,""sno ring " a nd "a wa kensho rt o f b rea th o r with ahea d a che."; S leepp ro b lem s ind ex (SPI)b a sed o n 9 o ut o f the 12item s

Co ntent va l id ityNo t rep o rted


cha ng es in S leepp ro b lem s ind ex(SPI) s ta tis tica l lyd ifferent b etweeng ro up s d efineda cco rd ing tocha ng es in s leepinterference s co re(se lf-a d m in is teredNRS, 0-10 s ca le ),cha ng es in p a insco re (NRS),cl in icia n a ndp a tient g lo b a lim p res s io n o fcha ng e (CGIC;PGIC) Effect s izes >0.80fo r p a tients whoim p ro veda cco rd ing to m ea ns leep interferencea nd p a in s co resa nd CGIC o r PGIC No te: Sta b lep a tients , a sd efined b y nocha ng e in them ea n s leepinterference s co reo r p a in s co re, a lsosho wed as ig n ifica nt (b utlo wer) cha ng e inMO S s leepp ro b lem s ind exsco re; s ta b lep a tients a s d efinedb y the CGIC a ndthe PGIC sho wedno s ta tis tica l lys ig n ifica nt cha ng ein MO S s leepp ro b lem sind ex s co re

US Eng lisha nd o therla ng ua g es ;Germ a n,Po l ish a ndEng lishla ng ua g evers io ns ha dg o o dinterna lco ns is tencyre l ia b i l i tya ndd im ens io ns tructure ; 12item s (ind exb a sed o n 9item s ); tim eto co m p leteno trep o rted ;co s ts /l icenceno t rep o rted

Co ntentva l id ityunclea r (seeNo te); tes t-retes tre l ia b i l i tyno ta s ses sed ;so m eevid ence o nresp o ns ivenes Autho rsco nclud etha t MO S-S leep ha dg o o dp sycho m etric p ro p ertiesin PD NPp a tients No te:ins trum entd evelo p edwitho utp a tientinp utd uring theco ncep te l icita tio na nd itemg enera tio n(b ut so m eevid ence o fco ntentva l id ity ha sb eenp ro vid ed ;see Ma rtin2009PMID :19591683) No te:ins trum entha s b eenrevised>>MO SSleep Sca le-Revised(MO SSleep -R)with 5ins tea d o f 6resp o nseo p tio ns p erq ues tio n




Verno n2008

Po s t ho c seca na lys is o f 8RCTs D SIS D a i ly S leepInterferenceSca le Fund ing :co m m ercia l

p a tients withp a infu ld ia b eticp erip hera lneuro p a thy(D PN) o rp o s therp eticneura lg ia(PHN):sep a ra tea na lyses D PN: a d ultp a tients ; T1 o rT2 d ia b etes ;d ia b etic,d is ta l ,s ym m etrica l ,senso rim o to rp o lyneuro p a thy fo r 1-5 yrs ;Hb A1c <=11% ;>=40 m m o nVAS o f Sho rt-Fo rm McGil lPa in Q ues tio n(SF-MPQ ) N (D PN)= 1124(4/8 RCTs )

1 item o n 11-p o int NRS(0-10) tha t a sks p a tientsto ‘‘Se lect the num b ertha t b es t d escrib es ho wm uch yo ur p a in ha sinterfered with yo urs leep d uring the p a s t 24ho urs ’’

Co ntent va l id ityNo t a n is sue(D SIS= NRS fo rim p a ct o f p a ino n s leep ) No te: D SISsho wedm o d era te toh ig hco rre la tio nswith weeklym ea n p a insco res ((r=0.48-0 .80), MO S-S leep (s leepd is turb a ncesub sca le ;r=0.45-0 .64),MPQ -SF Pa inExp erience(r=0.37-0 .61),a nd VAS p a in(r=0.42-0 .72)

tes t-retes tre l ia b i l i tywa s h ig h(intra cla ssco rre la tio nco efficient >0.90)

D PN p a tients whoim p ro vedm in im a lly o n thePa tient Glo b a lIm p res s io n o fCha ng e a nd inp a in s co resim p ro ved 1.5-2D SIS p o ints o na vera g e

La ng ua g eno t a n is sue(D SIS is as im p le 1-itemins trum ent=NRS fo rim p a ct o fp a in o ns leep );s ing le item ;tim e no t a nis sue; noco s ts

Co ntentva l id itya ccep ta b le ;tes t-retes tre l ia b i l i tya ccep tib le ;resp o nivenessa ccep ta b le Autho rsco nclud etha t D SISha s ro b us ttes t-retes tre l ia b i l i ty,g o o dco ns tructa ndd iscr im ina ntva l id ity a ndresp o ns iveness inp a infu lD PN; a 1-2p o intcha ng e o nD SIS m ig htb einterp reteda s a nim p o rta ntd ifference

Exclusietabel


Lin 2013 Meeting a b s tra ct

Ja nssen 2011 Verkeerd e PICO ; b etreft een a lg em een Q o L ins trum ent

Ro b inso n-Pa p p 2015 Verkeerd e PICO ; b etreft b a rr ières vo o r het m eten va n neuro p a th is che p i jn

Bro d 2013 Ab s tra ct (z ie Bro d 2015)

Bo uha ss ira 2013 Verkeerd e PICO ; g een d ia g no s tis che s tud ie

Wiklund 2013 Verkeerd e PICO ; d eb rie fing va n p a tiënten m et SAT vra g enl i js t, g een d a ta m et b etrekking to t va l id ite it o f resp o ns ivite it

Bro d 2011 Ab s tra ct (z ie Bro d 2015)

Sp a l lo ne 2010 Verkeerd e PICO ; b etreft eem screening ins trum ent (D N4); n iet b ed o eld vo o r het m eten (eva lueren) va nb eha nd eleffecten

Mo rg a nti 2010 Verkeerd e PICO ; b etreft eem screening ins trum ent (D N4)

Sp a l lo ne 2009 Verkeerd e PICO ; b etreft eem screening ins trum ent (D N4)

Linzer 2005 Verkeerd e PICO ; b etreft ca se-m ix m eetins trum ent, n iet b ed o eld vo o r het m eten (eva lueren) va n b eha nd eleffecten

Vin ik 2004 Verkeerd e PICO ; b etreft g een vra g enl i js t (NC-Sta t; resp o ns ivite it n iet o nd erzo cht)

Pa is ley 2002 Verkeerd e PICO ; b etreft g een vra g enl i js t (Neuro p en; resp o ns ivite it n iet o nd erzo cht)

Perkins 2001 Verkeerd e PICO ; b etreft g een vra g enl i js t (p o int-o f-ca re tes ten)

O la leye 2001 Verkeerd e PICO ; b etreft g een vra g enl i js t (p o int-o f-ca re tes ten)

Va lk 2000 Verkeerd e PICO ; b etreft g een vra g enl i js t (neuro lo g is che tes ten)

De systematische literatuuranalyse van vragenlijsten voor de evaluatie van neuropathische pijn bij

volwassenen met Diabetes mellitus waarbij gekeken is naar meetinstrumenten voor het evalueren van

het ef fect van de behandeling op pijnintensiteit, pijnvermindering en pijn-geassocieerde aspecten van

kwaliteit van leven, levert weinig houvast voor het geven van concrete aanbevelingen die aansluiten bij

de Nederlandse zorgpraktijk.

De eerste stap is het inschatten van de intensiteit van de pijn en dit kan op verschillende manieren

Overwegingen




gebeuren. Omdat hierover al veel informatie beschikbaar is bij andere aandoeningen (zie bijvoorbeeld

NHG-Standaard Pijn; NHG, 2016) werd dit niet systematisch onderzocht. Bij veel patiënten zal het

vragen naar de ergste pijn de afgelopen 24 uur voldoende zijn om het ef fect van therapie te evalueren.

Door de Werkgroep wordt de voorkeur gegeven hierbij de visual analogue scale (VAS) en voor ouderen

de numeriek rating scale (NRS) te gebruiken of wanneer er communicatie- en/of uit ingsproblemen zijn,

pijngezichten (Ware, 2006). Deze schalen zijn eenvoudig in gebruik, valide en betrouwbaar voor het

meten van pijn (Peters 2007) en worden ook in andere richtlijnen geadviseerd (NHG, 2016; NVA, 2016).

Er is sprake van matige of ernstige pijn bij een NRS >4. Zoals geadviseerd bij de Richtlijn Pijn bij kanker

(NVA 2016), is er een klinische relevante afname van de pijn als de pijnintensiteit minimaal met twee

punten (op de 0 tot 10 schaal) en/of 30% afneemt.

De ziekte-specif ieke kwaliteit van leven vragenlijsten (PN-QOL-97, NeuroQoL en Norfolk QOL-DN) zijn

niet in de Nederlandse taal verkrijgbaar en er is slechts beperkt bewijs voor responsiviteit. De DPNPI

vragenlijst met betrekking tot impact van neuropathische pijn op lichamelijk en geestelijk functioneren

is onvoldoende onderzocht bij patiënten met pijnlijke diabetische polyneuropathie, de responsiviteit is

onbekend, en het instrument is eveneens niet beschikbaar en gevalideerd in de Nederlandse taal. Van

de vragenlijsten voor neuropathische pijn en direct gerelateerde symptomen (SF-MPQ-2, NPS, NTSS) is

alleen de SF-MPQ-2 beschikbaar voor het Nederlandse taalgebied, de betrouwbaarheid is echter

onbekend en er is slechts beperkt bewijs voor responsiviteit. De BPI-DPN is afgeleid van de BPI (Brief

Pain Inventory), de oorspronkelijke versie is hierbij aangepast door direct achter pijn steeds toe te

voegen Door uw diabetes. De BPI vraagt op vier manieren naar de pijn intensiteit met een NRS (op dit

moment, de minste, de ergste en de gemiddelde pijn). Daarnaast bevat het vragen over de ingenomen

pijnmedicatie, de locatie van de pijn en zeven vragen over de invloed op het dagelijks functioneren

(invloed van pijn op onder andere slaap, stemming, omgang met anderen en algemene activiteiten). In

hoeverre de BPI en de BPI-DPN betrouwbaar en responsief zijn bij pijnlijke diabetische polyneuropathie

is onbekend; de inhoudsvaliditeit lijkt adequaat maar is niet onderzocht. Hoewel er een Nederlandse

vertaling beschikbaar is ontbreekt een validatiestudie bij pijnlijke diabetische neuropathie. De BPI

wordt echter vaak gebruikt als meetinstrument bij de behandeling naar verschillende vormen van

chronische (neuropathische) pijn (Dworkin, 2008; NVA, 2016), en in studies bij patiënten met pijnlijke

diabetische polyneuropathie ging medicamenteuze behandeling gepaard met duidelijke veranderingen

van de BPI (Geerts, 2012; Ziegler, 2014). Het invullen van de volledige BPI kost in de regel 5 tot 10

minuten, als uitsluitend gevraagd wordt naar de zeven items over de invloed van de pijn op het

dagelijks leven, zal dit maar een paar minuten in beslag nemen. Ook voor meetinstrumenten voor de

impact van neuropathische pijn op het slapen (MOS-SLEEP, DSIS) is er slechts beperkt bewijs voor

responsiviteit. De betrouwbaarheid van MOS-SLEEP bij patiënten met pijnlijke diabetische

polyneuropathie is onbekend. De betrouwbaarheid van de DSIS is acceptabel, maar de DSIS is niet meer

dan een eendimensionaal instrument dat de impact van pijn meet op een numerieke schaal (NRS).

Anderzijds is door deze eenvoud het instrument aantrekkelijk voor gebruik in de dagelijkse praktijk,




waarbij de patiënt gevraagd wordt op een NRS schaal van 0 tot 10 aan te geven in welke mate de pijn

de slaap de afgelopen 24 uur beïnvloed heef t (ook de BPI heef t een gelijksoortige vraag op een schaal

van 1-10). NTSS is mogelijk een acceptabele test voor volwassenen met neuropathische pijn bij DM,

deze lijst is echter niet beschikbaar in de Nederlandse taal. In de NHG-standaard voor pijn wordt

geadviseerd de DN4 te gebruiken om in te schatten of er sprake is van neuropathische pijn (NHG,

2016). De DN4 is echter een screeningsvragenlijst en niet ontwikkeld of gevalideerd als evaluatie-

instrument om de ef fecten van behandeling in kaart te brengen (zie de module Screening en

diagnostiek PDNP). In de zorgstandaard voor chronisch pijn (DPS, 2016) wordt niet specif iek stilgestaan

bij evaluatie-instrumenten (i.t.t. diagnostische instrumenten).

Tenslotte is de tijd nodig voor het invullen van een vragenlijst in de huisartsen of internistenpraktijk een

beperkende factor; vragenlijsten waarvan het invullen langer dan 5 minuten in beslag nemen zullen

daarom vaak te veel t ijd vergen. Hierdoor is de bruikbaarheid van de twee in Nederland beschikbare en

relevante vragen lijsten (SF-MPQ-2 en de volledige BPI hebben ieder 15 items) beperkt.

Zoals gesteld in de inleiding bij deze module, dient t ijdens de behandeling niet alleen aandacht

geschonken te worden aan reductie van pijnintensiteit, maar moet bij de behandeling rekening worden

gehouden met lichamelijke, psychische en sociale factoren. Voor sommige patiënten kunnen de pijn-

gerelateerde klachten belangrijker zijn dan de pijn zelf (liever beter slapen dan minder pijn overdag).

Zoals beschreven in de NHG-Standaard Pijn (NHG, 2016) kan het acroniem SCEGS behulpzaam zijn:

somatisch, cognitief , emotioneel, gedrag en sociaal (SCEGS). Somatische aspecten zijn bijvoorbeeld

slaapstoornissen of factoren die de pijn verlichten; cognitieve aspecten zijn bijvoorbeeld

verwachtingen en verklaringen voor de pijn (patiënten kunnen bijvoorbeeld de neuropathische pijn

interpreteren als een teken van ernstige ischemie). Depressie en angst zijn belangrijke emotionele

aspecten en vermijden van activiteiten kan bijdragen aan sociale isolatie; indien aanwezig dient de

zorgverlener hier aandacht aan te besteden. Het is relevant voor aanvang van de behandeling te

inventariseren op welke dimensies de patiënt de meeste verbetering verwacht om teleurstellingen te

voorkomen. In een observationele studie, die gebruik maakte van de BPI, verwachtte 29% van de

patiënten dat de behandeling gepaard zou gaan met verbetering algehele activiteit en 24% dat het

lopen zou verbeteren (Schneider, 2014). Door deze verwachtingen helder in kaart te brengen kunnen

teleurstellingen in de behandeling worden voorkomen. De meest eenvoudige aanpak is de patiënt te

vragen naar een globale beoordeling van het behandelingsresultaat, met behulp van de global perceived

ef fect (GPE) vragenlijst (waarvan de testkenmerken in dit kader echter niet onderzocht zijn). De GPE

bestaat twee items die beantwoord dienen te worden op een 7-punts schaal, die loopt vanaf volledig

hersteld tot slechter dan ooit (In welke mate bent u sinds het begin van de behandeling hersteld van uw

klachten? en Hoe tevreden bent u over uw behandeling?, Kamper, 2010).

Geen van de gevonden meetinstrumenten gaf informatie over catastroferen (doemdenken), waarmee




de trias van vergroting van negatieve gevolgen, piekeren en hulpeloosheid bedoeld wordt. Doordat de

patiënt voortdurend de aandacht richt op de pijn(ervaring) leidt dit tot vermijdingsgedrag,

disfunctioneren en verergering van pijn. De Pain Catastrophizing Scale (PCS) is een 13-item vragenlijst

(Sullivan, 1995) die gevalideerd is voor de Nederlandse taal (met een hoge interne betrouwbaarheid en

goede test-hertest betrouwbaarheid) en die tevens gevoelig is voor veranderingen ten gevolge van

een interventie. Deze lijst is eventueel te gebruiken in de (huisartsen)praktijk, ook om de behandeling te

evalueren.

Samenvattend kon er op basis van de beschikbare literatuur geen uitspraak gedaan worden welke

meetinstrumenten het meest geschikt zijn om het ef fect van interventies op de verschillende

dimensies van neuropathische pijn bij volwassen personen met diabetes mellitus te evalueren. Op basis

van ervaring opgedaan bij andere categorieën patiënten met (neuropathische) pijn en de ervaring van

de betrokken experts wordt de volgende pragmatische aanpak voorgesteld. De ernst/intensiteit van

de pijn kan eenvoudig geïnventariseerd worden met een betrouwbaar instrument

(NRS/VAS/pijngezichten). De impact van de pijn op het leven kan vervolgens geëxplodeerd worden met

behulp van het SCEGS acroniem. Indien gewenst kan de mate waarin de pijn het dagelijks functioneren

beïnvloedt getalsmatig worden vastgelegd met de 7 vragen uit de BPI. Indien voor start behandeling

de pijn slechts op een beperkt aantal items een duidelijke impact had (bijvoorbeeld met score ≥4), kan

overwogen worden slechts deze items te vervolgen. Het scoren van de antwoorden op een schaal van 0

tot 10 (zoals gevraagd wordt in de BPI) vereenvoudigt vergelijking tussen evaluatiemomenten. Indien

vooral slaapproblemen door de pijn het belangrijkste probleem zijn, kunnen deze ook worden vervolgd

met behulp van de DSIS. Tenslotte kan het bij een aantal patiënten waarschijnlijk worden volstaan om te

vragen naar een globale beoordeling van het behandelingsresultaat met behulp van de GPE.




Randvoorwaarden (organisatie van zorg) bij pijnlijke diabetische polyneuropathie

Welke aspecten zijn randvoorwaardelijk voor het verlenen van zorg aan personen met (verdenking op)

pijnlijke diabetische polyneuropathie?

Subuitgangsvragen

1. Over welke kennis en vaardigheden dient een zorgverlener die betrokken is bij de diagnostiek en

behandeling van volwassen personen met PDNP te beschikken?

2. Wanneer en hoe dient een persoon met diabetes te worden voorgelicht over (het mogelijk

optreden van) neuropathische pijn en PDNP?

3. Welke informatie over PDNP dient te worden vastgelegd?

4. Hoe dient de zorg rondom kwetsbare ouderen en andere kwetsbare groepen (in het bijzonder

niet-Nederlandstaligen) met (verdenking op) PDNP te worden georganiseerd?



Met betrekking tot diagnostiek en behandeling van patiënten met (verdenking op) PDNP dient een

zorgverlener:

goede voorlichting (mondeling en indien gewenst schrif telijk) te geven over wat PDNP is en over

de voor- en nadelen van de diverse de behandelmogelijkheden voor de specif ieke patiënt;

samen met de patiënt een behandeloptie te kiezen en behandeldoelen op te stellen rekening

houdend met de behoef te en wensen van de patiënt;

in staat te zijn de DN4 uit te kunnen voeren en alarmsymptomen te herkennen;

kennis te hebben van neuropathische pijnmedicatie en voldoende ervaring met het voorschrijven

hiervan;

in staat zijn de patiënt te vervolgen en ef fecten van behandeling gestructureerd in kaart te

brengen.

2. Wanneer en hoe dient een persoon met diabetes te worden voorgelicht over (het mogelijk optreden

van) PDNP?

Uitgangsvraag

Aanbeveling




Vraag personen met diabetes mellitus vroegtijdig naar klachten die kunnen wijzen op PDNP, bij

voorkeur al bij het stellen van de diagnose diabetes mellitus en herhaal dit bij de jaarlijkse controles.

Raadpleeg bij verdenking op neuropathische pijn bij kinderen een kinderarts.

Geef voorlichting (zowel mondeling en indien mogelijk ook schrif telijk) over PDNP na het stellen van de

diagnose of op verzoek van de patiënt.


Leg in het patiëntendossier tenminste de volgende informatie vast:

datum diagnose PDNP;

op gestructureerde wijze, de pijnscore en relevante pijn-gerelateerde klachten, (zie module

Evaluatie behandeling PDNP);

medicamenteuze of niet-medicamenteuze behandelingen bij elk patiëntencontact.


personen met een migratieachtergrond) met (verdenking op) PDNP te worden georganiseerd?

Screen alle patiënten met PDNP die ouder zijn dan 70 jaar op kwetsbaarheid, bij voorkeur met een

gevalideerde screeningstool (drie screenende vragen uit het TRAZAG instrument, zie Module Screening

op geriatrische syndromen, NIV 2017 richtlijn Diabetes bij ouderen).

Laat patiënten met PDNP die positief screenen op kwetsbaarheid beoordelen door een generalistisch

specialist met competenties in de ouderengeneeskunde. Vraag hierbij speciale aandacht voor indicaties

en contra-indicaties van medicamenten voor PDNP.

Beoordeel patiënten met een migratieachtergrond met (verdenking op) PDNP bij voorkeur met de DN4

in hun moedertaal, en indien niet beschikbaar in de vreemde taal die de patiënt het beste beheerst.

Nederlandse versie van DN4: www.neuropathie.nu/download/Vragenlijsten/DN4.pdf .

Engelse versie van DN4: www.cambsphn.nhs.uk/Libraries/Pain_Management_-

_Scrng_Qstnrs/NeuropathicPainDiagnosticQuestionnaireDN4.sf lb.ashx.

Overige versies van DN4: Zie https://eprovide.mapi-trust.org/instruments/neuropathic-pain-4-

questions (gratis bij gebruik in medische praktijk; registratie vereist).



http://www.neuropathie.nu/download/Vragenlijsten/DN4.pdf

http://www.cambsphn.nhs.uk/Libraries/Pain_Management_-_Scrng_Qstnrs/NeuropathicPainDiagnosticQuestionnaireDN4.sflb.ashx

https://eprovide.mapi-trust.org/instruments/neuropathic-pain-4-questions


De zorg voor patiënten met een pijnlijke diabetische polyneuropathie vindt over het algemeen plaats

binnen de eerste lijn door de huisarts en/of praktijkondersteuner of in de tweede lijn door een

(algemeen) internist-endocrinoloog en/of een verpleegkundig specialist/diabetes verpleegkundige. De

uitdaging is om hoogwaardige zorg te leveren zonder dat die teveel versnipperd raakt. Meer specif iek

betref t dit de diagnostiek bij pijnlijke diabetische neuropathie (PDNP), f armacotherapie voor

neuropathische pijn en het toepassen van zulke therapie bij kwetsbare ouderen.

De uitgangsvraag omvat de volgende deelvragen:



2. Wanneer en hoe dient een persoon met diabetes te worden voorgelicht over (het mogelijk

optreden van) PDNP?



niet-Nederlandstaligen) met (verdenking op) PDNP te worden georganiseerd?



Er is vrijwel geen onderzoek gedaan met de vraag uit welke elementen de zorg rondom patiënten met

(verdenking op) pijnlijke diabetische polyneuropathie moet bestaan en hoe deze elementen onderling

op elkaar afgestemd moeten worden. Omdat veel aspecten van de organisatie van zorg specif iek zijn

voor de Nederlandse situatie, is voor de uitgangsvraag (en deelvragen) geen systematische

literatuuranalyse uitgevoerd.


van) PDNP?






Inleiding


















Clegg A, Young J, Ilif fe S, et al. Frailty in elderly people. Lancet. 2013 Mar 2;381(9868):752-62. doi:

10.1016/S0140-6736(12)62167-9. Epub 2013 Feb 8. Review. Erratum in: Lancet. 2013;382(9901):1328.


Mah JK, Pacaud D. Diabetic neuropathy in children. Handb Clin Neurol. 2014;126:123-43. doi:

10.1016/B978-0-444-53480-4.00010-2. Review. PubMed PMID: 25410219.

Nederlandse Vereniging van Klinisch Geriaters. Comprehensive Geriatric Assessment (CGA). Module

CGA bij medebehandeling. 2014. Link:

http://richtlijnendatabase.nl/richtlijn/comprehensive_geriatric_assessment_cga/het_cga_bij_medebehandeling.html

[geraadpleegd augustus 2016].

Treede RD, Jensen TS, Campbell JN, et al. Neuropathic pain: redef init ion and a grading system for

clinical and research purposes. Neurology. 2008;70(18):1630-5. Epub 2007 Nov 14. PubMed PMID:

18003941.

Van Campen (red.). Kwetsbare ouderen. Sociaal en Cultureel Planbureau. Den Haag. 2011. Link:

https://www.scp.nl/Publicaties/Alle_publicaties/Publicaties_2011/Kwetsbare_ouderen [geraadpleegd

augustus 2016].

Referenties

Overwegingen






Allereerst dient een zorgverlener die betrokken is bij de diagnostiek en behandeling van PDNP in staat

te zijn een betrouwbare diagnose neuropathische pijn te stellen. De International Association for the

Study of Pain (IASP) heef t in 2008 neuropathische pijn gedef inieerd als: pijn die wordt veroorzaakt

door een laesie of een ziekte van het somatosensibele systeem (Treede, 2008). Dat wil zeggen dat

niet meer automatisch elke pijn die gepaard gaat met paresthesieën en overgevoeligheid als

neuropathische pijn kan worden gekwalif iceerd. Volgens deze def init ie is in principe diepgaande kennis

van de pathofysiologie van het perifere zenuwstelsel en beheersing van het neurologische onderzoek

noodzakelijk. Aangezien het in de praktijk, gezien de grote aantallen, onmogelijk is om elke persoon

met diabetes mellitus en PDNP naar een neuroloog te verwijzen zijn er klinische schalen ontwikkeld

(zoals de DN4, PainDetect en LANSS; zie module Screening en diagnostiek) waarmee in principe elke

zorgverlener een betrouwbare diagnose neuropathische pijn kan stellen. Neuropathische pijn bij een

persoon met diabetes mellitus is PDNP. Daarbij dient wel opgemerkt te worden dat alarmsymptomen

zoals een snel progressief beloop, zeer ernstige pijn, asymmetrie, (forse) motorische en/of autonome

verschijnselen een reden zijn om patiënt naar een neuroloog te verwijzen, gezien de mogelijkheid dat er

sprake is van een andere diagnose dan PDNP.

Ten tweede dient een zorgverlener die betrokken is bij de diagnostiek en behandeling van PDNP

voldoende kennis te hebben van de medicatie die gebruikt wordt bij de behandeling van PDNP. Voor

PDNP worden andere pijnstillers dan voor “gewone” of nociceptieve pijn voorgeschreven (zie module

Medicamenteuze behandeling). Alhoewel die middelen specif ieke farmacokinetische en

farmacodynamische eigenschappen hebben is het niet onrealistisch te verwachten dat artsen uit de

eerste en tweede lijn ervaring met die middelen opbouwen, gezien de hoge prevalentie van

neuropathische pijn, die wordt geschat op 10% van de algehele bevolking.

Tenslotte dient een zorgverlener die betrokken is bij de diagnostiek en behandeling van PDNP in staat

te zijn de patiënt te vervolgen en ef fecten van behandeling gestructureerd in kaart te brengen.


van) PDNP?

Alhoewel meer dan de helf t van de mensen met diabetes mellitus nooit PDNP zal ontwikkelen, willen

patiënten over het algemeen goed geïnformeerd zijn over hun ziekte. Door uit te leggen dat

neuropathische pijn een veelvoorkomende complicatie is van diabetes mellitus zullen patiënten niet

onnodig lang met klachten blijven rondlopen, maar een zorgverlener bezoeken zodra de ernst van de

pijn daarom vraagt. Voor de zorgverlener staat daartoe een uitstekende website met informatie over




PDNP ter beschikking: http://www.diep.info/Diabetes-educatie-Complicaties-Diabetische-

neuropathie.

PDNP kan zich al ontwikkelen op de kinderleef tijd (Mah, 2014). Bij verdenking op neuropathische pijn bij

kinderen moet een kinderarts worden geraadpleegd.


Omdat PDNP een veelvoorkomende complicatie van diabetes is, een langzaam progressief beloop

kent en in principe behandelbaar is, ligt het voor de hand om alle mensen met diabetes voor te lichten

over deze complicatie, om het tijdstip van de diagnose PDNP vast te leggen en om het beloop van de

behandeling te vervolgen aan de hand van pijnscores (zie module Evaluatie behandeling PDNP). Hierbij

dient rekening gehouden met de mogelijkheid dat PDNP zich uit als: Anesthesia dolorosa, een doof

gevoel en pijn tegelijkertijd. Voorts dient te worden vastgelegd welke medicatie of niet-

medicamenteuze behandeling zijn gebruikt voor de behandeling van de pijn.



Aangezien het aantal personen met diabetes de laatste jaren sterk toeneemt, ligt het in de lijn der

verwachting dat in de toekomst ook het aantal ouderen met diabetes toeneemt. Oudere patiënten

hebben vaak meerdere aandoeningen tegelijkertijd wat ertoe leidt dat ze kwetsbaar zijn.

Kwetsbaarheid wordt in het Engels uitgedrukt met de term f railty. Kwetsbaarheid stijgt met de

leef tijd: 65 tot 69 jaar 4%; 70 tot 74 jaar 7%; 75 tot 79 jaar 9% 80 tot 84 jaar 16%; >85 jaar 26%

(Clegg, 2013). In 2010 waren er in Nederland naar schatting 690.000 kwetsbare personen van 65 jaar en

ouder (van Campen, 2011).

Bij (een verdenking op) een kwetsbare oudere dienen drie screenende vragen uit het TRAZAG

instrument (TRAnsmuraal Zorg Assessment Geriatrie) te worden gesteld (zie module Screening op

geriatrische syndromen, NIV 2017 richtlijn Diabetes bij ouderen):

Bent u vergeetachtiger dan voorheen?

Bent u somberder gestemd dan voorheen?

Bent u het afgelopen jaar onbedoeld gevallen?

Als op een of meerdere van de drie bovenstaande vragen ja wordt geantwoord is er een verhoogd

risico bij het voorschrijven van medicamenteuze therapie, met name van TCA’s. Deze informatie zal



http://www.diep.info/Diabetes-educatie-Complicaties-Diabetische-neuropathie


meegenomen worden in de beslissing of er wel/niet gestart moet worden met medicamenteuze

therapie en zo ja in welke dosering/met welk middel. Het verdient vervolgens aanbeveling om

patiënten met een positieve screening op kwetsbaarheid door een generalistisch specialist met

competenties in de ouderengeneeskunde te laten beoordelen met de vraag of er een contra-indicatie

of een specif ieke voorkeur is voor bepaalde medicamenten voor PDNP.

Een tweede groep kwetsbare patiënten zijn inwoners met een migratieachtergrond. Behalve een

beperking ten aanzien van de taal speelt ook culturele achtergrond een rol bij de uit ing van symptomen

en ernst van neuropathische pijn. Bij het screenen op neuropathische pijn en stellen van de diagnose

PDNP gaat de voorkeur dan ook uit naar een meetinstrument dat beschikbaar, en bij voorkeur

gevalideerd, is in de moedertaal van de patiënt. Indien niet beschikbaar in de moedertaal, dan gaat de

voorkeur uit naar een meetinstrument in de vreemde taal die de patiënt het beste beheerst. De DN4 is

in meerdere talen beschikbaar is, onder andere in het Engels, Frans, Spaans, Portugees, Arabisch en

Turks.




Pijnlijke diabetische neuropathie (PDNP) · met diabetes voor en is daarmee een van de meest...

Documents

Transcript of Pijnlijke diabetische neuropathie (PDNP) · met diabetes voor en is daarmee een van de meest...