LUMC open dag

zaterdag 3 februari 2007

11.00 - 17.00 uur

Parasitologie (11)

Malaria

Muggen, jeuk, slapeloze nachten. Vervelend! Maar het wordt erger als je bedenkt dat er jaarlijks 1 tot 3 miljoen mensen, veelal kinderen, overlijden als gevolg van een muggenbeet. Malaria, een ziekte die door muggen van mens op mens wordt overgedragen, vormt nog steeds een enorme bedreiging voor de gezondheid van miljoenen mensen. Ga je naar werelddelen als Afrika, Azië of Zuid-Amerika, dan moet je je goed beschermen tegen die muggen en slik je pillen om infecties tegen te gaan. Vandaag zie je waarom deze voorzorgmaatregelen zo belangrijk zijn. Je krijgt antwoord op vragen als: Hoe kan het dat malaria nog steeds zo’n grote bedreiging voor ons vormt en wat doet het LUMC en andere wetenschappers om de uitwerking van deze ziekte te verminderen?

Vandaag vieren we met elkaar het tweede lustrum van het LUMC en de totstandkoming van de unilocatie: Vijf gebouwen vormen tezamen het LUMC. Volg de voetstappen door drie van onze gebouwen en bekijk onze patiëntenzorg, onderzoek, onderwijs, opleidingen en bij- en nascholing.

Een stukje voorlichting met medewerking van CarePlus..

Klamboes en een bijna niet van echt te onderscheiden muskiet als trekpleister..

Microscopen voor het kleine werk.. Jongeren konden zich vermaken met de educatieve spelen van de Nobel website

LUMC lustrum opendag 2007

Veel bezoekers en een ontspannen sfeer..

Er was veel interesse voor ons onderzoek..

Met name de fluorescerende parasieten in een levende mug trokken veel publiek..

“Goh, wat zijn ze klein” was een veel gehoorde reactie op de muggen..

LUMC lustrum opendag 2007

Leden van de Leidse Alumnivereniging Geneeskunde toonden veel interesse..

Op de achtergrond de film die speciaal voor deze dag was gemaakt..

Eén van de zeldzame rustige momenten tijdens de druk bezochte opendag..

Nog even napraten over een zeer geslaagde dag..

LUMC lustrum opendag 2007

MalariaMalaria Groep; Afdeling Parasitologie, Leids Universitair Medisch Centrum

Vind parasieten in de rode bloedcellen van de mens en levende (lichtgevende) parasieten in de muskiet

Word zelf een parasiet of muskiet in videogames en probeer te overleven

Vind het antwoord op de volgende vragen:

1. Wat veroorzaakt de ziekte malaria: een bacterie, een virus, een muskiet of iets anders?

2. Waarom sterven er meer dan een miljoen mensen, voornamelijk kinderen in Afrika, aan malaria?

3. Waarom is er (nog) geen vaccin tegen malaria?

4. Wat moeten wij doen om ons te beschermen tegen malaria als we naar de (sub)tropen reizen?

5. Waarom is er weinig geld beschikbaar voor de ontwikkeling van nieuwe, goedkope medicijnen?

6. Waarom zijn er in Nederland maar een paar groepen die onderzoek doen naar nieuwe medicijnen en vaccins tegen malaria?

7. Van wie krijgt de Malariagroep van het LUMC geld voor het onderzoek en wat heeft het onderzoek tot nu toe opgeleverd?

Zie de andere zijde voor de antwoorden

Malaria: antwoorden op de vragen1. Malaria wordt veroorzaakt door een ééncellige parasiet (protozo). Het is dus geen bacterie of virus

en de muskiet zorgt alleen voor de overdracht van de parasiet van mens op mens. De parasiet lijkt erg op de cellen van ons eigen lichaam en het is daarom niet gemakkelijk medicijnen te ontwikkelen die specifiek de parasiet doden en niet onze eigen cellen aantasten.

2. Er is nog geen vaccin tegen malaria en medicijnen zijn vaak te duur voor mensen die in malariagebieden leven. Daarnaast is de parasiet in staat resistentie te ontwikkelen tegen geneesmiddelen en de muskiet wordt steeds ongevoeliger voor bestrijdingsmiddelen. Bovendien kennen veel gebieden waar malaria voorkomt een slechte gezondheidszorg en is de bestrijding van muskieten niet goed, voornamelijk door geld gebrek.

3. Het blijkt niet gemakkelijk om een vaccin tegen malaria te ontwikkelen. De parasiet die vaak goed verborgen zit, is moeilijk bereikbaar voor ons afweersysteem en is bovendien genetisch erg variabel. De tot nu toe geteste vaccins, gebaseerd op stukjes van de parasiet (eiwitten) zijn niet effectief gebleken in het opwekken van een langdurige en veilige bescherming tegen malaria infecties.

4. Omdat malaria een levensbedreigende infectie kan zijn moeten we ons goed beschermen wanneer we in de (sub) tropen zijn. Bijvoorbeeld d.m.v. medicijnen (profylaxe) die, als we geïnfecteerd raken, de parasiet meteen doden maar het is ook erg belangrijk ons tegen muskietenbeten te beschermen. De parasiet kan immers resistent worden tegen medicijnen en daarnaast kunnen muskieten ook andere ziektes (bacteriën/virussen) overdragen. Muskietenbeten kunnen vermeden worden door het slapen onder een klamboe, het dragen van bedekkende kleren en het gebruik van insectenwerende middelen die DEET bevatten

5. Malaria treft voornamelijk de allerarmsten op deze aarde. De interesse van de farmaceutische industrie om een medicijn te ontwikkelen is daardoor relatief gering. Voor veel westerse landen is het toch een ‘ver van mijn bed’ ziekte.

6. Het antwoord op vraag 3 is ook van toepassing op deze vraag. Andere ziekten zoals kanker, hart- en vaatziekten, (vogel) griep en Aids zijn in het Westen en Nederland belangrijker dan malaria en andere tropische infectieziektes.

7. Het malariaonderzoek van het LUMC heeft belangrijke inzichten opgeleverd in de biologie van de malaria parasiet, die gepubliceerd zijn in wetenschappelijke toptijdschriften zoals Nature en Science. Hoewel deze inzichten niet direct toepasbaar zijn geweest in de bestrijding van malaria, zijn de resultaten van deze studies belangrijk in het moeizame proces van de ontwikkeling van een vaccin of nieuwe medicijnen. Het onderzoek wordt bekostigd door de Nederlandse Overheid (LUMC, Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek, NWO) en via subsidies van bijvoorbeeld de Europese Unie en de The Wellcome Trust (Engeland).

Malariapreventie voor reizigers:geen steken laten vallen

MALARIA: DE ZIEKTEDe mens kan geïnfecteerd worden door vier malariaparasieten, die verschillende ziekteverschijnselen kunnen veroorzaken. Infectie met Plasmodium falciparum (malaria tropica), is de meest voorkomende en de ernstigste en kan de dood tot gevolg hebben. Kenmerkende ziekteverschijnselen zijn: koortsaanvallen, gepaard met koude rillingen, transpiratie en soms hoofd-, spier- of gewrichtspijn. Aangezien deze verschijnselen in het begin moeilijk te onderscheiden zijn van een griepaanval, is het raadzaam om tijdens of na een verblijf in de (sub)tropen bij een 'grieperig' gevoel en koorts een arts te raadplegen.

MALARIAGEBIEDENMalaria komt voor in de tropen en in een groot aantal subtropische gebieden. Het risico op een infectie kan locaal erg verschillen en is afhankelijk van o.a. temperatuur, hoogte, regenval en de aanwezigheid van muggen. De kans om malaria te krijgen, is in veel gebieden niet gering en neemt eerder toe dan af, o.a. als gevolg van een stijging in resistente parasieten.

ResistentieDe malariaparasiet heeft echter een sterk vermogen tot het ontwikkelen van resistentie tegen medicijnen. Lange tijd is een van kinine afgeleid, synthetisch medicijn (chloroquine) gebruikt, maar helaas zijn de parasieten resistent geworden tegen dit goedkope medicijn. Daarom wordt tegenwoordig vaak mefloquine (Lariam®) of atovaquon/ proguanil (Malarone®) als medicijn voorgeschreven.

PREVENTIE

Gebruik van antimalaria-medicijnenBij een bezoek aan de tropen is het belangrijk om als profylaxe medicijnen in te nemen tegen een malaria-infectie. De medicijnen doden de parasiet in de mens, na een beet van een infectieuze muskiet.

Er zijn verschillende medicijnen zoals: Lariam®, Nivaquine® (chloroquine), Fansidar® en Malarone®. De dosering van deze malariatabletten en hoelang men ze moet slikken kan verschillen.

In Nederland geeft de Landelijk Coördinatiecentrum Reizigersadvisering (LCR) advies over welke malariatabletten in een bepaald land of gebied geslikt moeten worden. De LCR houdt o.a. rekening met de verblijfsduur, de resistentie van de parasiet en de mogelijke bijwerkingen van malariatabletten. Dit advies wordt door iedere GGD, Travel Clinic, vaccinatiepoli, (huis)arts of apotheker gehanteerd.

Geen vaccinAl heel lang wordt gepoogd een vaccin tegen malariaparasieten te ontwikkelen, maar dit blijkt echter erg lastig te zijn. Er is dus nog geen vaccinatie tegen malaria mogelijk.

malariavorm malaria tertiana malaria quartana malaria tropica

malariaparasiet Plasmodium vivax/ovale

Plasmodium malariae

Plasmodium falciparum

verspreidings-gebied

Zuid-Oost-Azië, Midden- en Zuid-Amerika, Ethiopië

zeldzaam tropisch Afrika, Zuid-Oost-Azië, Centraal-

en Zuid Amerika

interval koortsaanvallen 48 uur 72 uur onregelmatig

ziekteverloop Mild tot ernstig Mild Ernstig

MALARIABESMETTINGMalaria is een infectieziekte die wordt veroorzaakt door ééncellige parasieten die via een muggensteek in het lichaam terecht komen. Muggen van het geslacht Anopheles brengen de parasiet van de ene mens naar de andere. Malariamuggen gedijen het best in warme, liefst vochtige streken. Omdat een infectie met malaria dodelijk kan zijn, is een goede bescherming tegen het oplopen van deze ziekte erg belangrijk. Reizigers naar gebieden waar malaria voorkomt moeten daarom medicijnen (profylaxe) slikken en zich goed beschermen tegen muggensteken.

Malariagroep, Afdeling Parasitologie, Leids Universitair Medisch Centrum

Men kan zich beschermen door:• Buitenshuis bedekkende en fijngeweven kleding te dragen en de

(slaap)kamer muggenvrij te houden door het gebruik van airconditioning of ventilator.

• Een muskietennet (klamboe) te gebruiken, liefst geïmpregeneerd met een insecticide.

• Onbedekte lichaamsdelen in te smeren met muggenwerende middelen. De middelen met minstens 30% DEET (diëthyltoluamide) zijn het meest effectief.

MEDICIJNEN

WerkingMedicijnen die als profylaxe worden voorgeschreven, doden de parasieten wanneer die in ons lichaam komen na een beet door een infectieuze mug. Deze middelen zijn gewoonlijk erg effectief en bij een juist gebruik van de medicijnen blijven er geen parasieten in het lichaam achter.

Voorkomen van muggenstekenBescherming tegen muggensteken is erg belangrijk omdat de malariaparasiet resistent wordt tegen medicijnen. Bovendien kunnen muggen ook andere ziekten overbrengen.

Malariagroep, Afdeling Parasitologie, Leids Universitair Medisch Centrum

Verzwakte malariaparasieten als vaccin tegen malaria:

herkansing?

De malariaparasiet is in staat zich te verbergen voor het immuunsysteem van de mens door voornamelijk binnenin (lever/bloed)cellen te leven.

De parasiet is ook in staat het immuunsysteem te misleiden door steeds verschillende gedaantes aan te nemen wanneer de parasiet buiten de cellen in het bloed komt.

Het immuunsysteem loopt daardoor steeds achter de feiten aan en is niet in staat een afdoende sterke afweer op te bouwen die deparasiet kan opruimen

WAAROM IS ER NOG GEEN VACCIN TEGEN MALARIA?

parasieten in een rode bloedcel (links) en in een levercel (rechts)

HET LUMC WERKT AAN DE HERKANSING VAN EEN MALARIAVACCIN GEBASEERD OP VERZWAKTE PARASIETEN

•Het LUMC heeft door middel van genetische modificatie (een gen is verwijderd uit het DNA van de parasiet) een verzwakte malariaparasiet ontwikkeld (in een malariamodel van muizen).

•Vaccinatie van muizen met deze verzwakte parasieten geeft een goede bescherming tegen een malaria-infectie

•Dit model wordt gebruikt om de mechanismen te ontrafelen die een beschermende immuunreactie kunnen oproepen

•Daarnaast wordt onderzocht of genetisch gemodificeerde, verzwakte malaria parasieten ook voor vaccinatie van mensen gebruikt kunnen worden

‘Verzwakte’ parasiet vermenigvuldigt zich niet in de lever

Ziekte-verschijnselen

‘Gezonde’ parasiet vermenigvuldigt zich in de lever

Verzwakt door röntgenstraling

Geen ziekteverschijnselen

Verzwakt door genetische modificatie

XDNA van parasiet

LUMC ONDERZOEKT DE MOGELIJKHEID VAN VACCINATIE MET

VERZWAKTE PARASIETEN

Verzwakte parasieten die als een experimenteel vaccin gebruikt worden

IS DE ONTWIKKELING VAN EEN MALARIA VACCIN MOGELIJK?

De tot nu toe ontwikkelde en geteste vaccins, die bestaan uit onderdelen (eiwitten) van de parasiet, zijn niet erg effectief.

Echter, vaccinatie met levende parasieten, die verzwakt zijn m.b.v. röntgenstraling, kan wel een effectieve afweer opwekken tegen een malaria-infectie.

Vaccinatie is dus mogelijk.

De productie van een effectief en veilig vaccin gebaseerd op bestraalde parasieten is helaas moeilijk te realiseren.

WAT IS EEN VACCIN EN HOE WERKT HET?

Vaccins bevatten een verzwakte variant ( ) of een onderdeel ( ) van een infectieus organisme, dat het afweersysteem ( ) activeert en 'leert' hoe het moet reageren om de echte ziekmaker ( ) aan te pakken en op te ruimen zodra deze

in het lichaam komt.v

vvv

v vv

v

v

röntgenstraling

v

v

v

vv

Dit onderzoek werd mede gefinancierd door de Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (NWO/ ZonMW )

Malariagroep, Afdeling Parasitologie , Leids Universitair Medisch Centrum

Lumineuze malariaparasieten

InleidingIn vivo imaging biedt nieuwe mogelijkheden om ziekten te bestuderen in kleine diermodellen zoals de muis.

Groene malariaparasieten

* de grootste vorm van de parasiet bevindt zich in de muggenmaag en is 30 µm (= 0,03 mm)

Door genetische modificatie hebben wij parasieten gemaakt die groen fluoresceren tijdens de gehele levenscyclus of in specifieke levensstadia in de muis of mug.

Malaria: wat we hebben gedaan…Malariaparasieten leven in bloed- en levercellen en in muggen. Ze zijn dus erg klein en moeilijk te bestuderen. Door middel van genetisch modificatie hebben wij in het LUMC lichtgevende (lumineuze) parasieten gemaakt. Door deze eigenschap zijn de parasieten veel beter waar te nemen en dus te bestuderen in cellen van levende muizen en muggen. De lumineuze parasieten werden gemaakt door stukken DNA (genen) die in de kwal of de vuurvlieg verantwoordelijk zijn voor lichtproductie over te plaatsen in het DNA van de parasiet. Parasieten die fluorescerend groen licht (kwal) uitzenden zijn goed te bestuderen met behulp van de microscoop. Het licht van de vuurvlieg (bioluminescentie) is in de parasiet zwak en kan niet worden waargenomen met het blote oog. Met een ultragevoelige camera kan echter wel een goed beeld verkregen worden van de plaatsen/organen in geïnfecteerde dieren waar de parasieten licht produceren (zie figuur hieronder).

Lichtgevende malariaparasietenDoor genetische modificatie hebben wij parasieten gemaakt die licht uitzenden (bioluminesceren) in de muis of in de mug. Met een gevoelige camera zijn in muggen en in levende muizen deze lumineuze parasieten te detecteren. Het signaal dat de camera weergeeft, is een indicatie voor het aantal parasieten, variërend van blauw (geen/laag) tot rood (veel/hoog). Om een signaal te verkrijgen zijn slechts enkele parasieten nodig.

De imaging techniek is niet schadelijk voor de muis en dezelfde muis kan op verschillende tijdstippen na infectie worden geanalyseerd.

Als de bioluminescentie in de muis onder verschillende hoeken wordt gemeten, kan een 3-dimensionale weergave worden verkregen (zie d in figuur hiernaast).

Dit onderzoek werd gefinancierd door de Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek (NWO/ ZonMW ), de Wellcome Trust en het LUMC Imaging Centrum.

ConclusieLumineuze parasieten die licht uitzenden maken het mogelijk om de parasieten zichtbaar te maken in levende muizen en muggen, zelfs als ze in lage aantallen verborgen zitten in de organen. Deze parasieten kunnen dus helpen om meer inzicht te krijgen in de interacties van deze ziekteverwekker met cellen van de gastheer en op deze manier een hulpmiddel zijn bij de ontwikkeling van vaccins en nieuwe medicijnen tegen malaria.

Kwal: groene fluorescentie

Vuurvlieg: bioluminescentie

Camera

Lichtdichtekamer

Deze technologie gebruikt de natuurlijke lichtproductie van fluorescerende of bioluminescerende (lichtgevende) organismen zoals de kwal of de vuurvlieg.

MUIS

MUG

in de muggenmaag* speekselklier infectieuze vorm

Fluorescerende parasieten in de

levende mug

Lichtgevende (groen / geel / rood) parasieten in de organen (longen, milt, vetweefsel) van een levende muis.

LaagHoog

Lumineuze parasieten in de mugDe mug links (a) is niet geïnfecteerd met parasieten, de muggen rechts wel (b/c). De gehele mug geeft licht, maar de intensiteit is minder in de kop (blauw, b) dan in de rest van het lichaam (rood, c).

a b

H

H

L

L

Lumineuze parasieten in de lever van de muisDe lever van de muis boven (a) is niet geïnfecteerd terwijl de muizen beneden laag (b) en hoog (c) geïnfecteerd zijn. Individuele parasieten zijn waar te nemen in de lever (d).

a

b c

Laag

Hoog

dIndividueleparasietenc

Camera

Fluorescerende parasieten in het bloed van de muis

Nieuwe gebouwen verbinden mensen oEen spoor van voetstappen in de gangen voeren mede-werkers, hun familie en vrienden, zo’n 3500 in totaal, op de Open Dag langs de kerntaken van het LUMC: patiëntenzorg in gebouw 1, onderzoek in gebouw 2 en onderwijs, opleiding en na-scholing in het splinternieuwe gebouw 3. “Zo’n dag is goed voor de sfeer in het huis”, vindt een collega.

door MASJA DE REE, foto’s MARC DE HA AN

In gebouw 1 zijn presentaties over de pa-tiëntenzorg te zien: er is een intensive care, een verloskamer en een ok-centrum

nagebouwd. Bij hartziekten doet een assistent op een pop voor, hoe je een hart kunt dotte-ren door een slangetje via de lies in het li-chaam te brengen. Vanuit de zonovergoten loopbrug tussen gebouw 1 en 2 is mooi te zien dat het lumc nu echt ‘verbonden’ is, zoals het motto van de dag luidt. Patiëntenzorg, onder-zoek en scholing op één ‘unilocatie’, niet meer los te zien van elkaar. In het Onder-zoeksgebouw wacht heel veel informatie over cellen, dna en anatomie en bijvoorbeeld het antwoord op de vraag wat een schadelijk mi-lieu met ons lichaam doet. In het prachtige Onderwijsgebouw, waar de bezoeker uitkomt na een tocht langs een reusachtig buizenstel-sel in de kelders, zijn de openbare colleges een hoogtepunt. Met de Open Dag viert het lumc ook zijn tweede lustrum en een feestje werd het. Mede dankzij de vele lumc-ers en studenten die zich vrijwillig inzetten. Zij maakten de dag met hun persoonlijke uitleg tot een groot succes. ■

In het souterrain van het Onderzoeksgebouw pro-duceert een manshoge freesmachine een speciaal kunststof ‘ kurkje’, bedoeld om fl essen vacuüm af te sluiten. Vroeger maakte de afdeling Instrumentele Zaken deze hulpstukjes met de hand. Daar deden ze een half uur over.

Als je ze sterk vergroot, veranderen de kleinste beestjes in angstaanjagende monsters. En je kunt er nog ziek van worden ook. De malariamug brengt de malariaparasiet over. Die komt in je bloed als je geprikt wordt en is alleen door de microscoop te zien.

De orthopedisch chirurg doet het misschien dagelijks, maar een gat in een bot boren, is moeilijker dan je denkt.

Onderwijs en wetenschap. In de Burumazaal van het Onderwijsgebouw wordt de bezoeker tijdens één van de openbare colleges een blik gegund in de onderzoekswe-reld.

Kinderen verschonen een ‘ baby’ in de couveuse. Hij mag er niet uit, dat zou veel te koud zijn. De klein-ste luiertjes zijn voor kindjes van 500 gram.

Zo gaat het nou, als je geopereerd moet worden.

[14 ] 1 0 f ebrua r i 2 0 0 7 | n ummer 2