Ontwikkelingsfarmacologie uit de kinderschoenen

KNMP congres 4 oktober 2011

Matthijs de Hoog

Pediatrische rampen

Sulfanilamide 1938, 107 doden

Thalidomide 1961 (Softenon)

SSRI’s 2004

Ceftriaxone 2007

Off-label gebruik

SPC: Niet gebruiken onder 18 jaar

Vaak is dit een disclaimer en geen contra-indicatie

Off-label:

Het gebruik van medicatie waarvan het gebruik niet is geregistreerd voor de desbetreffende toedieningsvorm, dosering, indicatie en/of doelgroep.

Unlicensed:

Het middel is niet geregistreerd in Nederland of wordt in een andere farmaceutische vorm toegediend (bv vermalen)

Off-label betekent overigens niet

dat er geen wetenschappelijk onderbouwing bestaat

Unlicensed en off-label overall

29%

71%

Off-label/unlicensedLicensed

56%

44%

66%

34%

Academisch

Algemeen KG

Huisarts

't Jong, Vulto, de Hoog, Schimmel, Tibboel , van den Anker. N Engl J Med. 2000

Tan et al. MJA 2003

De omvang van het probleemGeen adequate wetenschappelijke basis voor 80% voorgeschreven middelen

‘This practice may lead to children being over-

or under-dosed —

resulting in drug

resistance, adverse side-effects, and longer spells of illness. Serious injury, or even death, may also occur.’

Voor volwassenen: een theelepel ongeveer 1/2 uur voor maaltijd en slapen

Contains 12% of alcohol by weight or 14% per volume. Used as a solvent.

Historisch perspectiefHistorisch perspectief

Voor kinderen: halve dosis en als de smaak niet bevalt mag het gecombineerd met melk of mag water erna worden genomen.

De praktijk bij de kinderarts

Hoe wordt de kinderdosis bepaald?

Pediatric textbooks usually give drug dosages but the source and reliability of the information is seldomly specified. Agarwal, Br Med J 320,1362,2000

Kinderdoseringen

Gewicht

Lichaamsoppervlakte

Nieuwe Denekampschaal

“

Pediatrics does not deal with miniature men and women, with reduced doses and the same class of diseases in smaller bodies, but….it has its own independent range and horizon…”

Dr. Abraham Jacobi, 1889

Het continuum van ontwikkeling

Hierdoor vaak niet mogelijk om de volwassen dosering teextrapoleren naar kinderdosering (via /1,73m2

of /70kg).

Farmacokinetiek

Absorptie

Distributie

Metabolisme

Eliminatie

AbsorptionAbsorption

MetabolismMetabolism

EliminationElimination

DistributionDistribution

Drug Exposure

Drug Exposure

pH maag: van geboorte tot volwassen

Geb

oorte

2 da

gen

3 da

gen

12 d

agen

2 ja

ar

Vol

w

TermPrematuur

0

1

2

3

4

5

6

7

pH maag

TermPrematuur

Effect pH op absorptie

Zuur-labiel: opname ↑

bij neonaat:

penicilline, erythromycine

Zwakke organische zuren: opname ↓

Fenobarbital, fenytoine

Invloed van pH op absorptie geneesmiddelInvloed van pH op absorptie geneesmiddel

Huang et al. J Pediatr 1953;42:657Huang et al. J Pediatr 1953;42:657

Orally Administered Penicillin (10,000 U/lb)Orally Administered Penicillin (10,000 U/lb)

00

0.50.5

11

1.51.5

22

2.52.5

33

3.53.5

00 22 44 66 88

Time (hr)

Pen

icill

in c

once

ntra

tion

(U/m

L) Preterm neonate

Fullterm neonate

Infants (2 wk-2 yr)

Children (2-13 yr)

Maagpassage

Leeftijd Passage

Neonaat Vertraagd (tot 6-8h)

6-8 maand Volwassen

Passage ↓

=>opname van slecht H2

O oplosbaar↓

(fenytoine, carbamazepine)

Darmpassage

Leeftijd Passage

Neonaat Vertraagd (minder peristaltiek/motiliteit)

Peuter Versneld

Absorptie: rectaal

Nadeel:

Incomplete resorptie

wisselende resorptie

Verlies via feces

Meest gebruikt voor

Paracetamol

Benzodiazepines

Andere factoren

Reflux

Immatuur darmmucosa => permeabiliteit ↑

Immature galfunctie

Maturatie van transporter mechanismen

First-pass metabolisme ↓

Veranderende microbiele flora

Bioavailability bij kinderen

VERHOOGD DOOR

Zuurgraad (zuur labiel)

Maagontlediging (ouder kind)

Oplossing in vloeistof

Opp. duodenum/Body mass

Efflux transporters

CYP enzymen

VERLAAGD DOOR

Zuurgraad

Maagontlediging

GER

First-pass (voorbij zuigeling)

GEEN ORALE MEDICATIE VOOR LEVENSBEDREIGENDE AANDOENINGEN BIJ NEONATEN

Huidoppervlakte Huidoppervlak relatief ↑

Permeabiliteit ↑

Absorptie ↑

Corticosteroid gebruik, 9-jarig meisje

Distributie

Lichaamssamenstelling

Eiwitbinding

(Drug transporters met ontogenetische ontwikkeling)

EC H2

O IC H2

O Protein Fat

0 20 40 60 80 100

PrematureNewborn

4 mo12 mo24 mo36 moAdult

00.5

11.5

22.5

33.5

infant child adolescent adult

Peak

Gen

tam

icin

Ccn

(mg/

L pe

r m

g/kg

dos

e)

Eiwitbinding

Totale hoeveelheid + bindingscapaciteit ↓

bij neonaat

Hogere vrije fractie

Weinig bekend

Levercel

GalkanaalBloedvat

Vetoplosbaar geneesmiddelFase 1

Cytochroom P450

Fase 2Sulfotransferase

Glucuronyl-transferase

-OH

-O-SO4 -glucu-ronaat

Via nier naar urine Via gal naar feces

Darm

Absorptie

O2

Geneesmiddelmetabolisme

Fase I metabolisme

Cytochroom P450

Bijdrage aan metabolisme huidige geneesmiddelen

CYP3A52%

CYP2C910%

CYP2D631%

CYP2E12%

CYP1A23%

CYP2A62%

Ontogeny enzymen fase I en II

1.

Foetale expressie, expressie ↓

in 1-2 jaar (CYP3A7, FMO1, SULT1a3/4)

2.

Foetaal constant, kleine ↑

postnataal (CYP3A5, SULT1A1,TPMT)

3.

In 3e

trimester, toename 1-2 jaar na geboorte

(CYP1A1/2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, FMO3, UGT’s)

ontogenie CYP450

0

20

40

60

80

100

120

% v

an v

olw

asse

n

Foetus<24h

1-7dgn

8-28 dage

n1-3

mnd3-12

mnd

5-15 ja

arVolw

assen

CYP3A4

Enzym activiteit

Alcorn et al;Clin Pharmacokinet 2002

?

Cisapride als maat voor ontogenie CYP3A

Kearns, CPT 2003

CYP2C19 ontogenie

Fenytoine (CYP2C19): T ½:

Prematuur 75h

Term

20h

2 weken 8h

Protonpompremmers CYP2C19

CL/F(70 kg)

Maar……

Theofylline (CYP1A2) klaring

1-9 jaar => dosering 22 mg/kg/d

> 16 jaar => dosering 13 mg/kg/d

Carvedilol (CYP2D6): klaring <1 jr 4x↑

tov > 1jr

Tacrolimus (CYP3A4): < 5 jr dosis 2x tov > 5 jr

Voriconazole (FMO1): CL ouder kind 4x >volwassen

Conclusie

Er is grote variabiliteit in expositie bij standaard doseringen per kg, zonder aanpassing zeker in 1e

maanden

Van den Anker JN. CPT 1995;58:650-9.

Ontwikkeling nierfunctie

Neonataal snelle ontwikkeling

Volwassen waarde eind 1e levensjaar

(Tubulaire nierfunctie loopt achter)

01020304050607080

Kla

ring

(m

l/min

/m2 )

Preterm

A term

1-2 w

eken

1 jaa

rVolw

asse

n

Inulineklaring

Andere factoren die PK beinvloeden

Farmacogenetica

Ernst van ziekte

……

CONCLUSIE

Er zijn leeftijds-

en ontwikkelingsafhankelijke factoren die aparte dosering voor kinderen noodzaken

OntogenyOntogenyOntogeny PharmacogeneticsPharmacogeneticsPharmacogenetics

De uitdaging:de bron van variabiliteit bepalen

Doseren

Moeten alle doseringen op grond van ontwikkelingsfarmacologie worden aangepast?

Nou, of dat nu wel praktisch nodig en haalbaar is DOE ‘S NORMAAL MAN !!!

Het landelijk kinderformularium

De ontwikkeling van het Kinderformularium

Hoe werkt het?

Netwerk van

Kinderartsen

Ziekenhuisapothekers

Kinderpsychiaters

Huisartsen

Klinisch farmacologen

Landelijk multidisciplinair netwerk

SIG Kinderen NVZAKNMP (GIC)

Evidence based

Reviewen literatuur via SOP

Pubmed

Embase

Cochrane

Check: Handboeken, SPC, FDA warnings, richtlijnen

Overleg specialist + ziekenhuisapotheker

Overleg landelijk multidisciplinair netwerk

Monografie(projectapotheker + specialist/apotheker)

Ontwikkeling van evidence based dosisadviezen

Beoordeling netwerk

Opname in kinderformularium(en G-standaard)

AkkoordRevisieNodig

↑

Referenties

Tussenstand KF

Totaal evidence based: 87%

Mei 2011

Op weekdagen 2000 bezoeken per dag !

Wie

zijn

de gebruikers?

Omgaan

met off-label voorschrijven

Nieuwe

geneesmiddelwet

(16-8-7): artikel

68

Protocollen

of standaarden?

Nee=> overleg

apotheker!

Zijn

de problemen

nu

opgelost?

Er

blijft

een

gebrek

aan

onderzoek

om

doseringen voldoende

te

ondersteunen

Er

zit licht

tussen

registratieteksten, up-to-date literatuur

en de praktijk

=> registratie

op zich

is niet

het

antwoord!

Studies bij volwassenen of dieren kunnen PK en PD bij kinderen niet voldoende voorspellen

Niet mogelijk volwassen data te extrapoleren naar kinderen

Geneesmiddelstudies bij neonaten

en kinderen zijn noodzakelijk om PK, PD, dosis veiligheid en effectiviteit te bepalen.

Noodzaak geneesmiddelonderzoek bij kinderen

Hoe komen

we aan

“nieuwe

kennis”?

Onderzoek

Europees/ wereldwijd

(EMA)

MCRN

ZONMW-Priority Medicines

Bundelen

bestaande

kennis

Populatie

modellen

EPAR 45

Samenvatting

Farmacokinetisch:

Absorptie onvoorspelbaar en variabel

Distributie (vet/water verdeling, eiwitbinding)

Metabolisme: ontwikkeling fase I en II systeem

Nieren: eerste maanden lagere nierfunctie

Meer onderzoek is noodzakelijk!

Met dank aan…

Kennisnetwerk van het kinderformularium

Tjitske

vd

Zanden, projectmanager NKFK

Sebastiaan Sassen, projectapotheker NKFK

Ministerie van VWS

Innovatiefonds Zorgverzekeraars

Stichting Kwaliteitsgelden Medisch Specialisten

KNMP

NVZA

NVK