Jaargang Epilepsie - Nederlandse Liga tegen Epilepsie€¦ · epilepsie die in de overgrote...

Periodiek voor professionals

Epilepsie

Jaargangnum

mer

7maart 2009

1

Periodiek voor professionals

Epilepsie

Jaargangnum

mer

13december 2015

4

| 3

|6

| 10

| 13

| 15

| 19

| 23

| 27

| 30

| 31

| 32

Themanummer: Corticale aanlegstoornissen en epilepsie

Corticale aanlegstoornissen en epilepsie Marie-Claire de Wit

Een nieuwe classificatie voor corticale aanlegstoornissen Jo Sourbron, Francesca Snoeijen-Schouwenaars en Jurgen Schelhaas

Focale corticale dysplasie: de uitdaging Frans Leijten

Operatieve behandeling: liever vroeg dan laat Floor Jansen

Focale corticale dysplasieën: pathologie en classificatieAngelika Mühlebner-Fahrngruber en Eleonora Aronica

Genetica van hersenschorsmalformaties

Grazia Maria Simonetta Mancini

Corticale dysplasieën: diagnose en beeldvorming Maarten Lequin

Epileptische netwerken: nieuwe kansen voor betere diagnostiek? Eric van Diessen, Wim Otte, Kees Stam, Kees Braun en Floor Jansen

In memoriam Jean Aicardi Willy Renier

In memoriam Hanneke de Boer Redactie ‘Epilepsie’

Agenda

2 Periodiek voor professionals 13 | nr 4 | 2015 Corticale aanlegstoornissen en epilepsie

Nederlandse Liga tegen Epilepsie De vereniging van professionals werkzaam in de epilepsiezorg en op aanverwante terreinen

Inspiratie Netwerk Kennis

De inbreng van de overheid en de medische en

maatschappelijke veranderingen in de epilepsiezorg

vragen aandacht. U wilt op de hoogte blijven en uw vak

goed uitoefenen. Verpleegkundigen, maatschappelijk

werkers, medewerkers uit het onderwijs, (kinder)neuro-

logen, kinderartsen, psychologen, neurochirurgen en

andere professionals binnen de epilepsiezorg hebben de

weg naar de Liga inmiddels gevonden.

Eén van de speerpunten van de Liga is het stimuleren van

en informeren over wetenschappelijk onderzoek naar

epilepsie. De Liga slaat daarbij een brug tussen weten-

schap en praktijk. Speciaal voor dit doel is de Sectie

Wetenschappelijk Onderzoek (SWO) opgericht. Als

Ligalid kunt u zich aansluiten bij de SWO. De SWO levert

een vaste bijdrage aan dit blad. De werkgroep

Multidisciplinaire Psychosociale Hulpverlening inventari-

seert en evalueert het psychosociale hulpverleningsaanbod.

De commissie Epilepsieverpleegkundigen is een platform

dat zich richt op de professionalisering van een relatief

nieuwe beroepsgroep.

Maar het lidmaatschap biedt meer:

- Het vakblad ‘Epilepsie’

- Korting op toegang Nationaal Epilepsie Symposium

- Korting op diverse internationale vakbladen

Bent u beroepsmatig werkzaam in de epilepsiezorg?

Dan zult u de Liga als een inspiratiebron ervaren. Als

student of arts in opleiding bent u ook welkom.

Bel 030 63 440 63 of mail naar [email protected].

Colofon‘Epilepsie’ is een uitgave van de Nederlandse Liga tegen Epilepsie, de Nederlandse afdeling van de International League Against Epilepsy.

Redactie:Pauly Ossenblok, hoofdredacteur Marie-Claire de Wit, gastredacteur Loretta van ItersonGerrit-Jan de Haan Govert HooglandBen VledderMarian Majoie Odile van Iersel en Patricia Pennink, bladmanagement

Redactieraad:Eleonora Aronica, Eva Brilstra, Paul Eling, Anita Geertsema, Luk de Graaf, Richard Lazeron, Fleur van Rootselaar, Olaf Schijns, Mariëlle Vlooswijk, Jurgen Schelhaas, Rob Voskuyl, Al de Weerd.

Aan dit nummer werkten verder mee:Kees Braun, Eric van Diessen, Floor Jansen, Frans Leijten, Maarten Lequin, Grazia Mancini, Angelika Mühlebner-Fahrngruber, Wim Otte, Willy Renier, Francesca Snoeijen-Schouwenaars, Jo Sourbron, Kees Stam.

Bladmanagement: Epilepsiefonds, Houten

Lay-out:Duotone grafisch ontwerp, De Bilt

Lithografie en drukwerk: ZuidamUithof Drukkerijen, Utrecht

‘Epilepsie’ verschijnt vier maal per jaar en wordt toegezonden aan de leden van de Nederlandse Liga tegen Epilepsie. Jaar-lijks komt er een speciaal nummer uit, dat tevens wordt toegezonden aan neurolo-gen (i.o.) in Nederland. Het lidmaatschap van de Liga kost € 25,– per jaar. Voor een student of AIOS is dit € 12,50.

Wilt u reageren op de inhoud van dit blad? Laat dit dan binnen één maand na verschijning weten aan het redactie-secretariaat. Ingezonden kopij wordt door derden beoordeeld en door de kernredactie, die zich het recht voor-behoudt om kopij te weigeren of in te korten.

Indien u meer informatie wenst kunt u rechtstreeks contact opnemen met de auteur of met het redactiesecretariaat.

Redactiesecretariaat:Nederlandse Liga tegen Epilepsie Postbus 270, 3990 GB Houten Telefoon 030 634 40 63 E-mail [email protected]

De redactie is niet verantwoordelijk voor de inhoud van bijdragen die onder auteursnaam zijn opgenomen.

Niets uit deze uitgave mag zonder vooraf gaande, schriftelijke toestemming van de uitgever worden overgenomen of vermenigvuldigd.

ISSN 1571 - 0408

Van de redactie

Het thema van dit speciale nummer

van ‘Epilepsie’ is ‘Corticale aanleg-

stoornissen en de relatie met epilep-

sie’. Het is een ingewikkeld onder-

werp. De redactie heeft daarom veel

moeite gedaan om een gevarieerd

nummer samen te stellen dat ook

toegankelijk is voor de lezer die niet

bekend is met deze materie. Steeds

terugkerend in de verschillende bijdra-

gen is de rol van genetica: als oorzaak

van corticale aanlegstoornissen, maar

ook bij het stellen van de diagnose.

Naast genetisch onderzoek is geavan-

ceerde beeldvorming van belang voor

de diagnostiek, evenals elektrofysiolo-

gisch, neuropathologisch en molecu-

lair biologisch onderzoek. Hieruit

blijkt eens te meer dat een specialis-

tisch onderwerp als ‘corticale aanleg-

stoornissen’ een multi disciplinaire

aanpak vereist om te komen tot een

optimale diagnostiek en gerichte

behandeling van de epilepsie van

deze patiënten.

Pauly Ossenblok

[email protected]

Periodiek voor professionals 13 | nr 4 | 2015 3Corticale aanlegstoornissen en epilepsie

De epilepsie die hoort bij corticale aanlegstoornissen

wordt meestal geclassificeerd als symptomatisch en

lokalisatiegebonden, hoewel een enkele keer ook bijvoor-

beeld klassieke absences zijn beschreven. Het ontbreekt

vooralsnog aan syndroom-specifiek bewijs voor de beste

behandeling van de epilepsie die is gerelateerd aan

corticale aanlegstoornissen. Daarom wordt er voor de

behandeling in het algemeen gekozen voor het standaard

behandelprotocol voor epilepsie. In het navolgende

wordt een kort overzicht gepresenteerd van de oorzaken

en gevolgen van de verschillende aanlegstoornissen

van de cerebrale cortex en de mogelijkheden voor be-

handeling van de epilepsie die hiermee gepaard gaat.

In tabel 1 (pagina 4) is de huidige indeling volgens de

classificatie van Barkovich (Barkovich et al., 2012) weer-

gegeven.

LissencephalieKlassieke lissencephalie, die voorkomt bij LIS1-mutaties

of -deleties, geeft een sterk verminderd aantal gyri en een

dikke cortexlaag (figuur 1A, pagina 5). Deze corticale aan-

legstoornis gaat samen met een moeilijk behandelbare

epilepsie die in de overgrote meerderheid van patiënten in

het eerste levensjaar debuteert, vaak als syndroom van

West. Later treden vooral tonisch-clonische insulten op,

maar ook focale aanvallen. Hoewel blijvende remissie

vrijwel nooit bereikt wordt, wordt de beste respons

beschreven op vigabatrin, fenobarbital, valproïnezuur,

Gastredacteur voor deze uitgave van ‘Epilepsie, periodiek voor professionals’ is Marie-Claire de Wit.

Marie-Claire de Wit is kinderneuroloog en promoveerde in 2010 op corticale

aanlegstoornissen. Zij werkt in het Erasmus MC-Sophia kinderziekenhuis

te Rotterdam met als aandachtsgebied genetische neurocognitieve aandoe-

ningen zoals het Tubereuze Sclerose Complex, het Angelman syndroom en

Neurofibromatose type 1. Zorg voor en onderzoek van deze groep patiënten

vindt plaats binnen het multidisciplinaire Expertisecentrum Erfelijke Neuro-

Cognitieve Ontwikkelingsstoornissen (ENCORE) van het Erasmus MC.

Themanummer ‘Corticale aan-legstoornissen en epilepsie’

Aanlegstoornissen van de cerebrale cortex of corticale aanlegstoornissen zijn sterk epileptogeen. Patiënten met derge-

lijke stoornissen presenteren zich vaak met epileptische aanvallen. Bij kinderen met ernstige structurele afwijkingen

kunnen echter ook ontwikkelingsproblemen het eerste symptoom zijn waarvoor medische hulp wordt gezocht.

Door: Marie-Claire de Wit ([email protected]), kinderneurologie, Erasmus Medisch Centrum – Sophia

Kinderziekenhuis, Rotterdam.

Corticale aanlegstoornissen en epilepsie


lamotrigine en corticosteroïden (Herbst et al., 2015).

Andere vormen van lissencephalie zijn zeldzamer en

bewijs voor een behandelkeuze ontbreekt. Interessant is

wel dat waar homozygote RELN mutaties lissencephalie

met cerebellaire hypoplasie veroorzaken, heterozygote

mutaties zijn geassocieerd met autosomaal-dominante

temporaalkwabepilepsie. Milde vormen van lissencep-

halie kunnen zich uiten als een subcorticale band hetero-

topie, waarbij de cortex een dubbele laag heeft (figuur

1B).

Focale corticale dysplasieFocale corticale dysplasieën (FCD) geven focale epilepsie

met een semiologie die wordt bepaald door de plaats van

de afwijking. Deze is vaak moeilijk medicamenteus onder

controle te krijgen. Waarom FCD’s zo epileptogeen zijn

is niet volledig opgehelderd. Er zijn aanwijzingen in

materiaal uitgenomen bij epilepsiechirurgie dat rond een

FCD de balans tussen excitatie en inhibitie verstoord is

en er zijn aanwijzingen dat inflammatie een rol zou

kunnen spelen (Aronica et al., 2007; Ravizza et al.,

2006). Neuronen in een FCD zien er abnormaal uit, pas-

send bij een abnormale differentiatie; een voorbeeld van

een cysteuze corticale dysplasie is te zien in figuur 1C.

De beste behandeling voor een FCD is indien mogelijk

natuurlijk epilepsiechirurgie, aangezien dit genezing kan

geven. Er is geen bewijs voor superioriteit van een van

de genoemde anti-epileptica (AED) boven de andere.

Preklinisch onderzoek suggereert dat verlies van GABA-

gemedieerde inhibitie een rol zou kunnen spelen bij de

keuze van AED, maar dit heeft tot nu toe niet geleid tot

nieuwe strategieën voor behandeling van patiënten.

Tubereuze sclerose complexHet tubereuze sclerose complex (TSC) wordt vaak aange-

haald als model-aandoening voor FCD type II, omdat er

vergelijkbare dysmorfe neuronen worden gevonden. Bij

TSC is de remmende rol van de TSC-eiwitten op de cellu-

laire mTOR pathway verstoord door een genetische muta-

tie. Dit leidt tot een abnormale aanleg van de hersenen

met subcorticale tubers en neuronen op een abnormale

plaats in de witte stof (figuur 1D). In de tubers hebben

neuronen een abnormale morfologie en zijn niet mooi in

lagen georganiseerd. De ontregeling van de cellulaire

mTOR pathway speelt mogelijk ook bij geïsoleerde FCD

type II. Bij TSC is aangetoond dat vigabatrin meer effec-

tief is dan andere AED, vooral bij jonge kinderen, zowel

3A Polymicrogyrie en schizencephalie

3B MCD ten gevolge van stofwisselingsziekte

3C Focale corticale dysplasia (FCD) zonder dysmorfe

neuronen

Groep 2: MCD door gestoorde migratie van neuronen

Groep 3: MCD door afwijkende postmigratoire hersenontwikkeling

Groep 1: MCD door afwijkingen in neuronale en gliale proliferatie en apoptose

1A Microcefalie

1B Megalencefalie

1C MCD met abnormale cel proliferatie

1 D Corticale dysplasia met abnormale cel proliferatie

en neoplasie

Ernstige congenitale microcephalie door stoornis in pro-

liferatie of toegenomen apoptose

Met of zonder andere aanlegstoornissen

Hieronder vallen onder andere FCD type II en afwijkingen

bij Tubereuze Sclerose-complex

Onder andere DNET en ganglioglioom

2A Heterotopie

2B Lissencephalie

2C Subcorticale heterotopie en sublobaire dysplasie

2D Cobblestone-malformatie

In het algemeen periventriculair gelegen

Lissencephalie en subcorticale band heterotopie

Zeldzame afwijkingen met onbekende oorzaak

Meestal in combinatie met oog- en spierafwijkingen

Kan syndromaal of geïsoleerd voorkomen

Bijvoorbeeld bij peroxisomale stofwisselingsziektes

FCD type I en FCD type III geassocieerd met hippo-

campale sclerose, tumor of vasculaire afwijking

Tabel 1 Huidige indeling van de corticale aanlegstoornissen (malformations of cortical development; MCD) gebaseerd op Barkovich et al.,

2012, met toelichting.


bij salaamkrampen als focale aanvallen. Dit is mogelijk

ook een goede keuze voor epilepsie bij FCD, indien deze

debuteert bij zuigelingen.

HeterotopieënPeriventriculaire of nodulaire heterotopieën kunnen

diverse oorzaken hebben. De hierbij behorende MRI-

afwijking is te zien in figuur 1E. De meest voorkomende

genetische oorzaak van multipele bilaterale heterotopieën

bij vrouwen is een mutatie in het FLNA-gen. De meerder-

heid van de patiënten met dit syndroom heeft epilepsie,

maar er zijn ook patiënten die een hoge leeftijd bereiken

zonder ooit aanvallen te hebben. De epilepsie kan op kin-

derleeftijd, maar ook vaak pas op volwassen leeftijd debu-

teren. De aanvalsfrequentie is veelal laag en de epilepsie is

met reguliere AED redelijk goed onder controle te hou-

den. Patiënten met een mutatie van het FLNA-gen hebben

een verhoogd risico last te krijgen van andere somatische

problemen, vooral vasculair van aard en van stoornissen

aan het bewegingsapparaat. In het algemeen is de cogni-

tieve ontwikkeling normaal.

Polymicrogyrie Polymicrogyrie (PMG) is de meest heterogene groep voor

wat betreft oorzaken van de aanlegstoornis, maar ook

voor wat klinische verschijnselen betreft. Bilaterale PMG

kan zich presenteren met een epileptische encefalopathie.

Meer unilaterale MRI-afwijkingen (figuur 1 F) leiden tot

een verhoogd risico op focale epilepsie.

Oorzaken kunnen verworven zijn zoals een doorgemaakt

neonataal herseninfarct. Een interessante oorzaak voor

PMG bij jongens zijn mutaties in het X-gebonden SRPX2-

gen. Dit gen kan namelijk ook betrokken zijn bij ernstiger

vormen van Rolandische epilepsie, terwijl er geen MRI-

afwijkingen zijn. Bij unilaterale PMG is de debuutleeftijd

van de epilepsie variabel, hoewel meestal wel op de kin-

derleeftijd. Als aanvalssemiologie worden naast focale

aanvallen, vaak complex partieel van aard, ook salaam-

krampen, atypische absences en negatieve myoclonus

beschreven. Patiënten met PMG kunnen soms in aanmer-

king komen voor epilepsiechirurgie.

ConclusieCorticale aanlegstoornissen gaan in de overgrote

meerderheid van de patiënten gepaard met epilepsie.

Ernst, aanvalssemiologie en debuutleeftijd is variabel

en deels afhankelijk van het type aanlegstoornis en de

Figuur 1 Voorbeelden van de hier besproken corticale aanlegstoornissen. A) Lissencephalie met sterk verminderd aantal corticale windin-

gen en dikke cortex; B) Double cortex ofwel subcorticale band heterotopie waarbij een dubbele laag cortex te zien is; C) Cysteuze focale

corticale dysplasie (type III, met DNET); D) Subcorticale tubers (pijlen) bij het Tubereuze Sclerose Complex; E) Periventriculaire nodulaire

heterotopieën met clusters van grijze stof rondom de ventrikels; F) Polymicrogyrie van de linker hemisfeer.


uitgebreidheid. Oorzaken zijn vaak genetisch, maar kun-

nen ook liggen in een lokaal incident, bijvoorbeeld vascu-

lair. Bij focale aanlegstoornissen en een focale epilepsie

ligt snelle verwijzing voor epilepsiechirurgie voor de hand.

ReferentiesAronica E, Boer K, Redeker S et al. (2007) Differential

expression patterns of Chloride transporters, NKCC1

and KCC2, in epilepsy-associated malformations of cor-

tical development. Neuroscience 145: 185-96.

Barkovich AJ, Guerrini R, Kuzniecky RI et al. (2012) A

developmental and genetic classification for malforma-

tions of cortical development: update 2012. Brain 135(Pt

5):1348-69.

Herbst SM, Proepper CR, Geis T et al. (2015) LIS1-

associated classic lissencephaly: A retrospective, multi-

center survey of the epileptogenic phenotype and res-

ponse to antiepileptic drugs. Brain Dev. pii: S0387-

7604(15)00212-0. doi: 10.1016/j.braindev.2015.10.001.

Ravizza T, Boer K, Redeker S et al. (2006) The IL-1beta

system in epilepsy-associated malformations of cortical

development. Neurobiol Dis. 24(1):128-43.

2015). Deze complexe architectuur wordt gevormd in

de baarmoeder (Kapellou et al., 2006) en start met een

neuro-epitheliale laag, vooraan de neurale buis. Hieruit

Door: Jo Sourbron ([email protected]), Laboratorium voor Moleculaire Geneesmiddelen-ontdekking,

Farmaceutische en Farmacologische Wetenschappen, Katholieke Universiteit Leuven, België, Francesca Snoeijen-

Schouwenaars en Jurgen Schelhaas, Academisch Centrum voor Epileptologie Kempenhaeghe & Maastricht UMC+,

Heeze.

Een nieuwe classificatie voor corticale aanlegstoornissen

De cortex cerebri is de buitenste laag van de grote herse-

nen. Dit gebied bevat hersenwindingen (gyri) en groeven

(diepe fissurae en ondiepe sulci) (Toma & Hanashima,

De cortex staat in voor het ont vangen, analyseren en interpreteren van informatie. Een kleine fout in de ontwikkeling

hiervan kan een grote impact hebben op ons dagelijks functioneren en leiden tot epilepsie. Recent is de bestaande

classificatie voor de corticale aanlegstoornissen ingrijpend gewijzigd met een toenemende focus op genetische oor-

zaken. Deze classificatie is essentieel voor de diagnostiek en kan implicaties hebben voor een geschikte behandeling

van de in veel gevallen refractaire epilepsie.

Tabel 1 Voorspellende factoren voor de prognose van corticale aanlegstoornissen [Uit: Guerrini et al., 2014] (SD= standaard deviatie;

MCD= corticale aanlegstoornis; EIEE= vroegtijdige infantiele epileptische encefalopathie (early infantile epileptic encephalopathy).

IS=infantiele spasmen; LGS=Lennox-Gastaut syndroom).

Hoofdomtrek

Tonus

Debuutleeftijd epilepsie

Aanvalsclassificatie

MCD distributie

MCD symmetrie

Erg ongunstig

Microcefalie (<3 SD)

Spasticiteit

Vroeg

(0-3 maanden)

EIEE, IS, LGS, myoclonus

Diffuus

Bilateraal symmetrisch

Intermediair

Megalencefalie (>3SD)

Hypotonie

Relatief vroeg

(3-12 maanden)

Niet-specifiek gegeneraliseerd

Frontaal-perisylviaanse regio

Bilateraal asymmetrisch

Relatief gunstig

Normaal

Normaal

Laat

>1 jaar)

Focaal, andere types

Posterior of anders

Unilateraal


ontstaan de glia, cruciaal voor de corticale circuit-ont-

wikkeling en neuronen. De neuronen zelf ontwikkelen

tot glutaminerge projectieneuronen of GABAerge ( -ami-

noboterzuur) interneuronen, hetgeen zal bijdragen tot

respectievelijk de excitatie of inhibitie van doelneuronen

in het corticale circuit. Waar epilepsie gekarakteriseerd is

door een disbalans tussen excitatie en inhibitie, is een ver-

band tussen corticale aanlegstoornissen (malformations of

cortical development en epilepsie voor de hand liggend (Rao

& Lowenstein, 2015).

Corticale aanlegstoornissenDe cortex is opgebouwd uit complexe ‘modules’. Deze

modules van neuronen worden geïnduceerd in de neuro-

epitheliale laag die vervolgens differentiëren en migreren

naar de cortex waar de organisatie van neuronen leidt tot

een functionerende cerebrale cortex. Dit is afhankelijk

van intrinsieke (genetische) en extrinsieke informatie,

waarbij veel factoren nog niet gekarakteriseerd zijn. Door

de grote variatie in klinische verschijnselen is het soms

lastig om de diagnose MCD te stellen en zorgvuldig te

classificeren. Dit kan gaan van diffuse corticale aanleg-

stoornissen met een vroege debuutleeftijd en slechte

prognose, tot aan-legstoornissen die later optreden

waarbij niet de hele cortex is aangetast, met over het

algemeen een wat betere prognose. Deze indeling werd

reeds gemaakt door Guerrini en Dobyns in 2014 waarbij

de aan- of afwezigheid van een micro- of megalencefalie,

de spiertonus, het type epilepsieaanvallen en de mate van

symmetrie de prognose kan bepalen. De arts kan een der-

gelijke inschatting maken op basis van ervaring (tabel 1,

pagina 6). Verder draagt de toenemende kennis van gene-

tische oorzaken, de ontwikkeling van in vivo modellen en

klinisch onderzoek bij tot een dynamische classificatie van

MCD’s (tabel 2).

Classificatie: intermediair en dynamischDe corticale aanlegstoornissen worden ingedeeld volgens

de ontwikkelingsfase die initieel is aangetast (tabel 2).

Door nieuwe imagingtechnieken en een beter begrip

van genetische en moleculaire mechanismen zijn er

belangrijke aanpassingen ten opzichte van de vorige

classificatie. Groep III heeft een andere naam (voorheen

corticale aanlegstoornissen secundair aan abnormale cor-

ticale organisatie). Groep III.D is verplaatst naar groep I

waarbij alle vormen van microcefalie nu onder één groep

zijn geplaatst. Groep IV (MCD’s niet geclassificeerd) be-

staat niet meer waarbij de verschillende stoornissen zijn

ondergebracht in een van de andere drie groepen. Ook

zijn de stoornissen nu verder geclassificeerd volgens hun

overervingspatronen: klinisch of genetisch. Een dergelijke

indeling maakt de classificatie makkelijker door de directe

kennis van het onderliggend mechanisme. Anderzijds

zijn er ook nadelen aan verbonden. Een gen kan namelijk

meerdere mutaties hebben, resulterend in verschillende

syndromen waardoor de huidige classificatie complex is

(Barkovich et al., 2012).

Groep I omvat corticale aanlegstoornissen als gevolg

van malformaties secundair aan abnormale neuronale

en glia-proliferatie of apoptosis, bestaande uit:

• Groep I.A : microcefalie

Omdat meer en meer onderliggende pathways bij

microcefalie-patiënten opgehelderd worden, lijkt in de

toekomst een puur pathway-gebaseerde indeling van mi-

crocefalie patiënten mogelijk. Momenteel gebeurt deze

indeling op basis van erfelijkheid, klinische kenmerken

en het causale gen (Barkovich et al., 2012, 2015).

Enkele celreplicatie pathways en genmutaties zijn:

het prereplicatie complex (CDC6); vorming van

microtubuli (TUBA1A); microtubuli-geassocieerde

Tabel 2 Classificatie corticale aanlegstoornissen. (N.B. MCAP=megalencefalie capillaire malformatie polymicrogyrie; FCD= focale en dif-

fuse dysgenese en dysplasie; TSC= Tubereuze Sclerose complex; PNH= Periventriculaire nodulaire heterotopie).

GROEP I Abnormale celprolifa-

tie of apoptosis (van neuronale

of gliacellen)

I.A

Micro-

cefalie

II.A

Hetero-

topie

PNH

III.A

Schiz-

encefalie

aties

I.B

Megal-

encefalie

MCAP

II.B

Liss-

ence-

falie

III.B

Zonder

spleten

I.C

Dysplasie &

dysgenesis

FCD II

Hemi-megal-

encefalie

TSC

II.C

Subcorticale

heterotopie

&

sublobulaire

dysplasie

IIII.C

Onderdeel

van een

congenitaal

anomalie

syndroom

FCD I

FCD III

II.D

‘Cobble-

stone’- mal-

formaties

GROEP II Abnormale neuronale migratie GROEP III Abnormale post-

migrationele corticale ontwik-

keling (polymicrogyrie)


proteïnen (DYNC1H); spindle organisatie en positionering

(ASPM); centriole-lengte (CENPJ); centrosoom integriteit

(STIL) en genomische herstel/integriteitmechanismen

(CEP152). Een andere belangrijke pathway is de Mamma-

lian Target of Rapamycine (mTOR) pathway. Deze heeft een

centrale rol in de regeling van cellulaire groei in het cen-

traal zenuwstelsel. Verschillende genen kunnen een rol

spelen, hetgeen kan resulteren in een sterk verschillende

klinische uitkomst.

• Groep I.B: megalencefalie

De huidige indeling van groep I.B verloopt volgens de

klinische kenmerken omdat er nog weinig bekend is

over de onderliggende pathways. Vele megalencefalische

syndromen worden niet uniform ingedeeld in de litera-

tuur. De voorkeur wordt gegeven aan MCAP: megal-

encefalie capillaire malformatie polymicrogyrie. Deze

polymicrogyrie komt voornamelijk voor in de peri-

sylviaanse regio. Een ander typisch kenmerk is de

progressieve tonsillaire ectopie (hernia).

• Groep I.C: corticale dysgenese

Abnormale neuronale proliferatie kan leiden tot focale

en diffuse dysgenese en focale corticale dysplasie (FCD).

Indien deze postmigrationeel plaatsvindt, worden deze

MCDs geplaatst in groep III (FCD type I en type III). FCD

type II behoort wel tot deze groep (I.C). Het proteïne-

fenotype van cellen lijkt op die van tubers in Tubereuze

Sclerose Complex (TSC). Dit type leidt vaak tot moeilijk

te controleren epilepsie in kinderen en het histologisch

patroon vertoont weinig interindividuele verschillen.

Daardoor wordt FCD type II als een meer homogene

stoornis gezien, in vergelijking met FCD type I of III.

Ook TSC wordt ondergebracht in deze groep door een

gelijkaardig histologisch fenotype. Indien deze tubers

in één enkele hemisfeer voorkomen kan dit leiden tot

hemimegalencefalie. TSC vormt aldus één van de drie

subcategorieën van hemimegalencefalie. De twee andere

subcategorieën omvatten een meer diffuus proces

waarbij variabele delen van beide hemisferen aange-

tast kunnen zijn, in geval van neurocutane stoornissen

en geïsoleerde hemimegalencefalie. Deze classificatie

staat echter nog in zijn kinderschoenen en zal nog sterk

wijzigen (Barkovich et al., 2012).

Groep II omvat malformaties secundair aan abnormale

neuronale migratie, bestaande uit:

• Groep II.A: heterotopie

Heterotopie (heterotopia) zijn opstapelingen van normale

neuronen in abnormale zones. De initiatie van de neuro-

nale migratie loopt hier fout waarbij de vorming van

het ventriculair epitheel verstoord is. Periventriculaire

nodulaire heterotopie (PNH) is de meest voorkomende

sub categorie waarbij op MRI-scans noduli van grijze

materie zichtbaar zijn (Barkovich et al., 2012). Een

andere sub categorie is subcorticale band heterotopie

(SBH) of ‘dubbel cortex syndroom’ waarbij de deficiënte

neuronen niet reiken tot aan de corticale plaat en reeds

abnormale ‘eilandjes’ maken in de witte stof. De ernst

van de klinische verschijnselen kunnen sterk verschillen

waarbij de ernst gecorreleerd lijkt met de dikte van de

band en de sulci van de erop liggende cortex.

• Groep II.B: lissencefalie

Patiënten met lissencefalie zijn dankzij beeldvorming

relatief duidelijk te definiëren. De ernst kan echter

sterk verschillen van agyrie (afwezigheid van gyri) tot

pachygyrie (brede gyri). De verdere indeling gebeurt

dan ook volgens een gradatiesysteem. Sinds 2015 zijn

dit zes gradaties (Barkovich et al., 2015).

Bij de celmigratie spelen microtubuli een belangrijke

rol door onder andere het ‘begeleiden’ van de axon-

verbindingen. Daarom komt een mutatie in genen

coderend voor tubulines (vooral TUBA1A) voor bij

sommige patiënten met lissencefalie. De klinische

uitkomst van TUBA1A mutaties kan sterk verschillen,

hoewel congenitale microcefalie, mentale retardatie en

ernstige neurologische achterstand bij alle patiënten

lijkt voor te komen. Andere gemuteerde genen die niet

de microtubuli zelf aantasten maar eerder de vorming

van de verbindingen hiertussen, kunnen ook leiden tot

MCD’s. Het DCX-gen is hiervan een voorbeeld dat zowel

tot heterotopie als l issencefalie kan leiden. Ondanks het

verschil van gradaties en causale genen, lijden de meeste

lissencefalie patiënten aan ernstige epilepsie met een

vroegtijdige onset.

• Groep II.C: subcorticale heterotopie

Subcorticale heterotopie (SH) of sulobulaire dyslasie

(SD) wordt gekenmerkt door een abnormale, trans-

mantle migratie zoals groep II.B, maar II.C bevat enkel

patiënten waarbij deze mutatie lokaal verstoord is. Zo

zijn er in de hersenen van SH-patiënten plaatselijke

opstapelingen van niet-dysmorfe neuronen in de diepe

witte materie. De aangetaste hemisfeer is vaak heel

klein met een dunne cortex en soms zeer kleine gyri. Bij

SD daarentegen is er sprake van een normaal uitziende

hemisfeer met zeer lokaal een opstapeling van dysmorfe

cellen, die duidelijk radiologisch kenbaar is (Barkovich

et al., 2012).

• Groep II.D: cobblestone-malformaties

Deze groep bevat patiënten waarbij de volledige termi-

nale migratie verstoord is. Er is te weinig fysiologische

aanhechting van de radiale gliacellen aan de pial limiting

membrane (PLM), leidend tot ‘gaten’. Deze verbindingen

zijn onder andere afhankelijk van de glycosylatie van

alfa-dystroglycaan, waardoor deze vorm van MCD

ook wel een ‘dystroglycanopathie’ wordt genoemd.

De klinische symptomen kunnen sterk verschillen.

Naast epilepsie lijden veel patiënten aan hypotonie.


Bovendien kan het bloedbeeld verhoogde serum crea-

tine kinase levels vertonen. De MRI-beelden kunnen

erg variabel zijn. Zo kunnen sommige cobblestone-mal-

formaties een sterk onregelmatige presentatie hebben.

Terwijl anderen eerder een vloeiend (smooth) beeld

hebben zoals bij lissencefalie-patiënten. Hierdoor was

de oorspronkelijke naam van deze groep, type II liss-

encefalie, niet geheel onlogisch.

Groep III omvat malformaties secundair aan abnormale

postmigrationele corticale ontwikkeling (PMG, polymi-

crogyrie). Deze malformaties ontstaan door een uitge-

sproken hoeveelheid van kleine, veelvuldige convoluties

waartussen zich vergrote sulci bevinden. Typisch is er een

fusie met de moleculaire cortexlaag (boven de gyri). Dit

kan overal in de cortex voorkomen, hoewel het prominent

is in de perisylviaanse regio (Barkovich et al., 2015). De

oorzaken zijn heterogeen, zoals het gebruik van teratoge-

ne stoffen door moeder, ischemie en trauma. Genetische

invloeden lijken klein hoewel een mutatie in het SRPX2-

gen een causaal verband lijkt te hebben met PMG. Essen-

tieel bij een juiste definitie is dat PMG gekarakteriseerd

is door een post-migrationele aantasting van de cortex.

Aldus is de migratie zelf normaal verlopen en bevinden

de neuronen zich in de juiste laminae maar de aantasting

komt voor in de laminatie waardoor er geen sprake is van

een normale, zeslagige cortex. Dit is bijvoorbeeld wel het

geval bij microgyrie of polygyrie waar zes cortexlagen

aanwezig zijn. Nieuwe MRI-technieken zijn veelbelovend

om in de (nabije) toekomst deze PMG beter te kunnen

karakteriseren (Barkovich et al., 2015).

PMG wordt verder onderverdeeld in: III.A, aanwezigheid

van schizencefalische spleten en calcificaties, vermoe-

delijk door infectie of vasculaire oorzaken; III.B, geen

spleten en calcificaties; III.C, indien er sprake is van een

milde corticale malformatie pre-of perinataal, door

bijvoorbeeld ernstige premature bloeding of trauma

(FCD type I), of door vasculaire malformatie, epileptoge-

ne tumor of verwonding (FCD type III) (Barkovich et al.,

2012). Ter illustratie van deze MCD’s toont figuur 1 een

schematische voorstelling van de cortex van verschillende

micro cefaliepatiënten. Niet alleen genetische testen,

maar ook neuro-imaging kan bijdragen aan een betere

diagnose van patiënten met een corticale aanlegstoornis.

Een illustratie daarvan is weergegeven in figuur 2.

ConclusieIn de vijfde eeuw voor Christus ontdekte Hippocrates

reeds het verband tussen de hersenen en epilepsie. On-

derzoek naar de anatomie, fysiologie en pathofysiologie

van de hersenen startte na de Middeleeuwen en heeft

voornamelijk de laatste eeuw een enorme opmars ge-

maakt (Francis et al., 2006). Door de toenemende

kennis op preklinisch en klinisch niveau is de huidige,

inter mediaire, classificatie van MCD’s meer complex

en dynamisch geworden. Verdere updates zullen bij-

dragen tot een versimpeling van de algemene indeling

op basis van de aangetaste pathways. Dit in tegenstelling

tot de huidige combinatie van de genetische en klinische

classificatie. Deze focus op moleculaire pathways zal

Figuur 1 Van links naar rechts: normaal; microcefalie vera; micro-

cefalie met een vereenvoudigd gyraal patroon; microcefalie met een

ernstige cortexverdikking (lissencefalie) (Francis et al., 2006).

Figuur 2 Van links naar rechts: een normale persoon zonder doublecortin (DCX) mutatie; een vrouw met een DCX-mutatie en ‘subcorticale

band heterotopie’; een man met een DCX-mutatie en ‘dubbel cortex syndroom’ [Uit: Steinlein, 2004].


bovendien bijdragen tot een innovatieve geneesmiddelen-

ontdekking, -ontwikkeling en een beter begrip van de

hersenontwikkeling.

ReferentiesBarkovich AJ, Dobyns WB, Guerrini R (2015)

Malformations of cortical development and epilepsy.

Cold Spring Harb Perspect Med 5: a022392.



tions of cortical development: update 2012. Brain 135:

1348–1369.

Francis F, Meyer G, Fallet-Bianco C et al. (2006) Human

disorders of cortical development: From past to pre-

sent. Eur J Neurosci 23: 877–893.

Guerrini R, Dobyns WB (2014) Malformations of cortical

development: clinical features and genetic causes. Lancet

Neurol 13: 710–726.

Kapellou O, Counsell SJ, Kennea N et al. (2006) Abnormal

cortical development after premature birth shown by

altered allometric scaling of brain growth. PLoS Med 3:

e265.

Kerjan G, Koizumi H, Han EB et al. (2009) Mice lac-

king doublecortin and doublecortin-like kinase 2

display altered hippocampal neuronal maturation

and spontaneous seizures. Proc Natl Acad Sci USA

106: 6766–6771.

Leventer RJ, Guerrini R, Dobyns WB (2008) Mal-

formations of cortical development and epilepsy.

Dialogues Clin Neurosci 10: 47–62.

Mathew T, Srikanth SG, Satishchandra P (2010)

Malformations of cortical development (MCDs) and

epilepsy: Experience from a tertiary care center in

south India. Seizure 19: 147–152.

Moshé SL, Perucca E, Ryvlin P et al. (2015) Epilepsy:

new advances. Lancet 385: 884–898.

Rao VR, Lowenstein DH (2015) Epilepsy. Curr Biol 25:

R742–6.

Steinlein OK (2004) Genetic mechanisms that under-

lie epilepsy. Nat Rev Neurosci 5: 400–408.

Toma K, Hanashima C (2015) Switching modes in cor-

ticogenesis: mechanisms of neuronal subtype tran-

sitions and integration in the cerebral cortex. Front

Neurosci 9: 1–18.

Door: Frans Leijten ([email protected]), klinische neurofysiologie, Brain Center Rudolf Magnus, Universitair

Medisch Centrum, Utrecht.

Focale corticale dysplasie: de uitdaging

CasusLuuk is een rechtshandige jongen met een blanco voor-

geschiedenis en normale ontwikkeling. Op zijn elfde

levensjaar krijgt hij aanvallen in de vorm van korte afwezig-

heden overdag, die al snel tot de diagnose epilepsie leiden.

Hij krijgt in de loop der jaren valproaat, carbamazepine,

lamotrigine, lacosamide en levetiracetam, zonder dat de

aanvallen verdwijnen. Hij blijft om de dag aanvallen hou-

den. Hij voelt deze niet aankomen, gaat staren, reageert

niet meer, smakt, kwijlt, en zijn hoofd draait iets naar

rechts. Dit duurt één à twee minuten, waarna hij moe is en

niet uit zijn woorden kan komen tot wel 30 minuten erna.

In deze bijdrage wordt aan de hand van een casus toegelicht wat de verschijnselen zijn van epilepsie bij een focale

corticale dysplasie, welke aanvullende onderzoeken gedaan kunnen worden en hoe deze epilepsie te behandelen.

Hij weet niet wat er gebeurd is. Sinds het begin van zijn

epilepsie gaat zijn taalvermogen geleidelijk achteruit, ook

los van de aanvallen. Bij neurologisch onderzoek worden

geen focale afwijkingen gevonden. Zijn spontane spraak

lijkt normaal. Bij het uitvoeren van een benoemtaak kan

hij echter van 260 plaatjes van alledaagse voorwerpen er

slechts 40 correct benoemen.

Aanvullend onderzoek Er is een 1,5 T MRI gemaakt die normaal lijkt. Op het EEG

is echter een flinke stoornis te zien links achtertempo-

raal bij elektrode P7 (figuur 1A, pagina 11). In lichte slaap


A B

C D

Figuur 1 A) Interictaal EEG in waak; opvallende stoornis links achtertemporaal bij P7 (pijl); B) In NREM2 vermindering van de af -

wijking bij P7 (pijl omhoog) bij normale slaapspoelen (pijl naar beneden); C) Subklinische aanval in diepe NREM-slaap (pijl), be -

staande uit snelle activiteit die toeneemt qua amplitude en afneemt in frequentie; duur vijf seconden; D) 3T MRI die in diverse

scan-sequenties (FLAIR rechtsboven) een subtiele afwijking laat zien.

neemt de stoornis af en zijn normale verschijnselen

als slaapspoelen zichtbaar (figuur 1B). In diepere

NREM-slaap zien we vreemde ontladingen met hoog-

frequente activiteit die opbouwt en vertraagt (figuur 1C)

rond dezelfde elektrode P7. Met behulp van deze

informatie over de gelokaliseerde EEG-afwijkingen

wordt een meer gerichte 3T MRI verricht, met speciale

scansequenties. Op deze scans wordt een kleine cyste

met wat gliose gezien links subtemporaal-achter

(figuur 1D).

BehandelingVanwege de medicatieresistentie wordt op zijn veer -

t iende jaar de mogelijkheid van epilepsiechirurgie

onderzocht. Er wordt besloten tot een intracraniële

registratie om het epileptogene weefsel af te bakenen

en om te testen of er risico is dat belangrijke functies als

taal en gezichtsherkenning worden aangetast. Hiertoe

wordt het gebied subtemporaal, lateraal en mesiaal tem-

poraal bedekt met elektroden (figuur 2A, pagina 12).

De cysteuze afwijking is moeilijk te bedekken door

ankervenen, maar uiteindelijk lukt dit toch. De aanvallen

kunnen met dit intracraniële EEG gelokaliseerd worden

in een gebied achtertemporaal dat de MRI-afwijking om-

vat, maar zich uitstrekt tot lateraal (figuur 2B). Dit gebied

ligt juist onder Wernicke: korte elektrische stroompjes

interfereren daar met benoemtaken, begripstaken en

lezen. Het gebied waarin de aanvallen ontstaan bevat

echter geen taalfunctie of enige andere functie waarop

wordt getest. Dit gebied wordt verwijderd, tegelijk met

het verwijderen van de elektrodematjes, een week na de

implantatie. De PA-diagnose luidt: focale corticale dys-

plasie (FCD) met balloon cells (type 2B).

Luuk heeft in het eerste half jaar na de operatie nog drie

epileptische aanvallen. In de bijna twee jaar daarna is

hij tot nu toe aanvalsvrij en bouwt hij zijn medicatie af.

Hij is nu zeventien jaar en het gaat goed op school. Bij

neuropsychologisch onderzoek een jaar na de operatie

blijkt dat zijn benoemingsprobleem hetzelfde is gebleven

en niet meer achteruit is gegaan. Zijn zelfvertrouwen is

aanzienlijk toegenomen.


BesprekingDe diagnose FCD is moeilijk, omdat de MRI vaak geen

afwijkingen laat zien of subtiel afwijkend is. De afwijking

komt dan pas aan het licht bij sterk lokaliserende klinische

verschijnselen of omdat het EEG een opvallende focale

stoornis laat zien. Die discrepantie tussen een continue

stoornis op het EEG en een MRI die niets laat zien, is ken-

merkend voor epilepsie die is gerelateerd aan een FCD. Dit

gaat overigens niet op voor een dysplasie die voor het EEG

onzichtbaar is vanwege een ligging diep in de hersenen.

Een FCD kan niet zomaar worden geopereerd zoals een

solide tumor: de MRI-laesie is het topje van een ijsberg

zoals het EEG laat zien, en de FCD kan overlappen met

hersenfunctiegebieden. Daarom wordt er een intracranieel

onderzoek gedaan, dat overigens in veel gevallen ook intra-

operatief kan plaatsvinden.

Een FCD is veelal gerelateerd aan een medicatieresistente

epilepsie. Ook kan door de continue stoornis in de om-

geving van de dysplasie een functiestoornis optreden.

De taalstoornis van de patiënt die hier werd besproken is

waarschijnlijk het gevolg van een verstoring door ‘buren-

Figuur 2 A) Elektrodematjes na implantaties; superpositie van elektrodes op cortex rendering; aanzicht links onder; B) Resectiegebied en

taalgebied van Wernicke (bepaald met corticale stimulatie mapping); superpositie van elektrodes op cortex rendering; links lateraal aan-

zicht.

A

AT

cyste

B

taal

resectie

overlast’ door de dysplasie. Er gaan daarom stemmen op

om vroeg te opereren. Als de focale dysplasie in een functie-

vrij gebied ligt, is de prognose voor aanvalsvrijheid goed, en

kan ook het neuropsychologisch onderzoek postoperatief

verbeteren. De kans op complicaties bij epilepsiechirurgie

is laag (1-2 procent).

Tot slotDe boodschap is dat men bij een focale epilepsie, vooral

op de kinderleeftijd en bij een jong volwassene, alert moet

zijn wanneer deze medicatieresistent blijkt en het EEG een

opvallende lokale stoornis laat zien. De MRI kan dan wel

negatief lijken, maar is dat bij hogere veldsterkte (3 of 7

Tesla) of bij beoordeling door een gespecialiseerde neuro-

radioloog vaak niet. Een (verdenking op) FCD type II is een

goede reden voor epilepsiechirurgie, ook al gaat dit gepaard

met ingewikkeld diagnostisch onderzoek, omdat de posto-

peratieve kans op aanvalsvrijheid groter is dan 50 procent.

ReferentiesGunning B, Leijten F eds. (2015) Epilepsie Basisboek.

Diagnosis Uitgevers.

In actie voor mensen met epilepsie: ‘De Tegenaanval’De Tegenaanval is een initiatief waarbinnen iedereen, op zijn eigen manier acties kan starten om geld in te zamelen voor het Epilepsiefonds. Mensen kunnen hun eigen talenten inzetten op creatief, sportief en organisatorisch gebied.

Wilt u een actie organiseren voor De Tegenaanval? Of wilt u een actie steunen met uw hulp of geld? Kijk op www.detegenaanval.nl en doe mee! Met vragen over De Tegenaanval kunt u bellen met 030 634 40 63 of mailen naar [email protected].


Door: Floor Jansen ([email protected]), kinderneurologie, Universitair Medisch Centrum, Utrecht.

Operatieve behandeling: liever vroeg dan laat

CasusEen jongen wordt geboren na een normale zwangerschap

en partus. Hij heeft een goede start. Vanaf de tweede dag

krijgt hij aanvallen die zich uiten in trekkingen van de

armen, knipperen van de ogen en staren. Soms zijn de

trekkingen prominenter aan de rechter lichaamshelft. De

jongen wordt opgenomen in een ziekenhuis en behandeld

met fenobarbital. Gedurende een week zijn de aanvallen

hiermee onder controle. Daarna recidiveren de aanvallen

en reageren niet meer op fenobarbital, lidocaïne, en feny-

toïne. Bij lichamelijk onderzoek is er een asymmetrisch

bewegingspatroon ten nadele van de rechterarm, de hand

wordt meer in vuist gehouden.

Aanvullend onderzoekEen eerste EEG toont scherpe golven links fronto-

centraal. Latere EEG’s tonen aanvankelijk een burst-

suppressiebeeld met vervolgens een continu patroon van

epileptiforme activiteit links frontaal en centraal, met wis-

selend ook interictale epileptiforme activiteit rechts. Een

MRI toont een grote dysplasie links frontaal (figuur 1). Er

wordt gedacht aan het tubereuze sclerose complex (TSC).

Een echo van het hart toont drie cardiale rhabdomyomen.

Genetisch onderzoek naar mutaties in TSC-genen wordt

ingezet (maanden later blijkt er een unclassified variant

gevonden te zijn in het TSC2-gen).

BehandelingDe jongen wordt van de neonatale intensieve care (NICU)

overgeplaatst naar de afdeling kinderneurologie. Daar

worden opnieuw zeer frequente aanvallen gezien met

wegdraaien van de ogen en knipperen van de ogen, trek-

kingen van de rechterarm en strekken van de benen. Het

EEG evolueert naar een epileptische encefalopathie. Er

wordt gestart met ACTH, hetgeen onvoldoende effect

heeft. Naast fenobarbital en fenytoïne wordt midazolam

Kinderen met focale of hemisferale aanlegstoornissen hebben een grote kans om al op jonge leeftijd een moeilijk

behandelbare epilepsie te ontwikkelen. Een gegeneraliseerde epileptische encefalopathie is niet zeldzaam en leidt

vaak tot een ernstige achterstand, stagnatie of zelfs regressie van de ontwikkeling. Vroegtijdig operatief ingrijpen

verbetert de ontwikkelingskansen, zoals wordt geïllustreerd in de hier beschreven casus.

iv als onderhoudstherapie gestart. Fenytoïne wordt ge-

stopt in verband met leverfunctiestoornissen. Ook wordt

nog pyridoxine en levetiracetam aan de behandeling

toegevoegd. Het blijkt niet mogelijk de midazolam iv te

stoppen. Derhalve wordt een lage onderhoudsdosering

gecontinueerd en wordt geconcludeerd dat een hemisfe-

rotomie de enige behandeling is met de grootste kans op

controle van de aanvallen, op de korte en lange termijn. Er

wordt nog een aantal maanden afgewacht tot zijn gewicht

hoog genoeg is en de operatierisico’s acceptabel zijn. Al

die tijd is hij opgenomen in het ziekenhuis. Zijn ontwik-

keling staat stil. Het neuropsychologisch onderzoek

toont een ontwikkelingsleeftijd van tweeënhalve maand

Figuur 1 T2-gewogen opname met links frontaal verdikking van

de cortex en verlaagde signaalintensiteit van de ongemyeliniseer-

de witte stof passend bij een dysplasie.


bij een kalenderleeftijd van zes maanden. Op deze leeftijd

ondergaat hij een hemisferotomie links. Uiteraard heeft

hij postoperatief een hemiparese en een hemianopsie

rechts. Echter, hij is tot op de dag van vandaag (acht jaar

follow-up) aanvalsvrij. Zijn ontwikkeling is goed op gang

gekomen. Hij loopt (los) op de leeftijd van twee jaar en

vier maanden. De rechterarm wordt ondersteunend in-

geschakeld. Het laatst geteste ontwikkelingsonderzoek

toont een IQ van 83!

BesprekingCorticale aanlegstoornissen gaan vaak gepaard met far-

macoresistente epilepsie. Aanvallen beginnen meestal op

jonge leeftijd, soms al in de neonatale periode. In de eer-

ste levensjaren zijn multifocale of gegeneraliseerde EEG-

afwijkingen niet zeldzaam. Bij jonge kinderen kan het ge-

hele brein epileptisch ontregeld raken door een gestoorde

excitatie-/inhibitiebalans. Onderzoek heeft aangetoond

dat deze multifocale en gegeneraliseerde EEG-afwijkingen

geen hoger risico geven op recidiverende aanvallen posto-

peratief (Wyllie et al., 2007). Ook blijkt dat preoperatieve

multifocale EEG-afwijkingen geen invloed hebben op het

postoperatieve cognitief functioneren. Bilaterale MRI-

afwijkingen zijn daarentegen wel gerelateerd aan posto-

peratieve resultaten. Na hemisferotomie is de kans op een

recidief aanval groter als er bilaterale MRI-afwijkingen

zijn (Boshuizen et al., 2010).

De resultaten van epilepsiechirurgie bij kinderen met een

unilaterale corticale aanlegstoornis zijn in het algemeen

goed. Een uitzondering hierop vormt de groep kinderen

met een focale corticale dysplasie (FCD) type I. Deze

kinderen hebben vaak geen, of slechts lichte, uitvalsver-

schijnselen terwijl de aanlegstoornis vaak uitgebreid is;

soms is zelfs een hele hemisfeer aangedaan. Om behoud

van taal en motoriek postoperatief te waarborgen wordt

bij kinderen met een FCD type I vaak afgezien van een

hemisferotomie. De resultaten na een, vaak incomplete,

resectie van FCD type I liggen dan ook een stuk ongunsti-

ger met post-operatieve aanvalsvrijheid bij 21-44 procent

van de patiënten (Krsek et al., 2009; Simpson & Pravson,

2014)

In het laatste decennium is er een verschuiving opgetreden

in de kenmerken van patiënten die epilepsiechirurgie on-

dergingen. Er is een trend om kinderen na een korter ziek-

teverloop te opereren. Het gaat vaker om kinderen met

een corticale aanlegstoornis. Daarnaast zijn de aanvragen

voor additioneel preoperatief onderzoek toegenomen, in

de vorm van een magnetoencephalogram (MEG) en een

single photon emission computed tomography (SPECT) scan

alsook het aantal intracraniële registraties (Lamberink et

al., 2015). Hieruit zou men kunnen concluderen dat de

complexiteit van de geselecteerde patiënten toeneemt. Op-

merkelijk is dat desondanks de resultaten niet veranderd

zijn over 20 jaar tijd, zijnde volledige aanvalsvrijheid twee

jaar na de operatie bij 74 procent van de kinderen!

Hemisferotomie is het meest dramatische type epilepsie-

chirurgie en wordt voornamelijk verricht bij kinderen met

een hemisferale of multilobaire aanlegstoornis zoals een

hemimegalencefalie. Andere etiologieën zijn onder andere

congenitale media-infarcten, het Sturge Weber syndroom

en Rasmussen encefalitis. Door verbeteringen in chirurgi-

sche technieken en in de selectie van geschikte kinderen

voor operatie zijn de risico’s op complicatie fors minder

geworden. Kinderen die in aanmerking komen voor een

hemisferotomie hebben vaak al een hemiparese en de

kans op bijkomende uitvalsverschijnselen is daardoor erg

laag. Driekwart van de kinderen kan na de operatie zelf-

standig lopen.

Bovendien is er ten gevolge van de epileptische encefalo-

pathie vaak een stagnatie of regressie van de ontwikke-

ling. Zodra de verstorende invloed van epileptische activi-

teit vanuit de beschadigde hersenhelft wordt opgeheven,

is het kind alerter, heeft meer aandacht voor de omgeving

en komt de ontwikkeling weer op gang. Twee recente stu-

dies tonen dat kinderen die op jonge leeftijd epilepsiechi-

rurgie ondergingen na de operatie een stijging tonen van

de mentale leeftijd, terwijl de ontwikkeling preoperatief

stil stond (Van Schooneveld et al., 2011; Ramantani et al.,

2013).

ConclusieBij kinderen met een focale of hemisferale aanlegstoornis

en farmacoresistente epilepsie is epilepsiechirurgie de

enige effectieve behandeling. De hierboven beschreven

casus is hiervan een goed voorbeeld.

ReferentiesBoshuisen K, van Schooneveld MM, Leijten FS et al.

(2010) Contralateral MRI abnormalities affect seizure

and cognitive outcome after hemispherectomy.

Neurology. 2;75(18):1623-30.

Krsek P, Maton B, Jayakar P et al. (2009) Incomplete

resection of focal cortical dysplasia is the main predic-

tor of poor postsurgical outcome. Neurology

20;72(3):217-23.

Lamberink HJ, Boshuisen K, van Rijen PC et al. (2015)

Dutch Collaborative Epilepsy Surgery Program

(DCESP). Changing profiles of pediatric epilepsy surge-

ry candidates over time: A nationwide single-center

experience from 1990 to 2011. Epilepsia. 56(5):717-25.

Ramantani G, Kadish NE, Strobl K et al. (2013) Seizure

and cognitive outcomes of epilepsy surgery in infancy


and early childhood. Eur J Paediatr Neurol. 17(5):498-506.

Simpson SL1, Prayson RA1 (2014) Post-surgical outcome

for epilepsy associated with type I focal cortical dys-

plasia subtypes. Mod Pathol. 27(11):1455-60.

Van Schooneveld MM, Jennekens-Schinkel A, van Rijen

PC et al. (2011) Hemispherectomy: a basis for mental

development in children with epilepsy. Epileptic Disord.

13(1):47-55.

Wyllie E, Lachhwani DK, Gupta A et al. (2007) Success-

ful surgery for epilepsy due to early brain lesions des-

pite generalized EEG findings. Neurology.

24;69(4):389-97.

Door: Angelika Mühlebner-Fahrngruber ([email protected]) en Eleonora Aronica, neuropatho-

logie, Academisch Medisch Centrum Amsterdam, Universiteit van Amsterdam, Stichting Epilepsie Instellingen

Nederland, Heemstede.

Focale corticale dysplasieën: pathologie en classificatie

Malformaties van de corticale ontwikkeling (MCO) zijn

een bekende oorzaak van medicatie resistente epilepsie bij

kinderen en jong volwassenen. Ze verschillen in de leeftijd

waarop de dysplasie ontstaat tijdens corticogenese en in

etiologie. In de literatuur wordt een toenemend aantal

corticale structurele afwijkingen beschreven en een breed

spectrum van histologische typen en varianten wordt aan-

getroffen in de klinische praktijk (Aronica et al., 2012).

Sommige malformaties hebben een duidelijk overervings-

patroon, terwijl andere altijd sporadisch voorkomen; tot

op heden zijn er meer dan 30 genen geïdentificeerd voor

diverse vormen van MCO waaronder ook genen die geas-

socieerd zijn met focale corticale dysplasie (FCD) (Crino,

2015). Omgevingsfactoren, zoals hersenbeschadiging

door infecties, trauma of hypoxie/ischemie tijdens de

vroege ontwikkeling van de hersenen, kunnen ook oorza-

ken zijn van corticale malformaties. Het opstellen van een

classificatiesysteem voor MCO is niet eenvoudig omdat

een specifiek defect van de ontwikkeling van de cortex

(corticogenese) aanleiding kan geven tot meerdere mor-

fologische varianten en, omgekeerd, een morfologisch

subtype van MCO het resultaat kan zijn van verschillende

onderliggende mechanismen (erfelijke en omgevings-

factoren).

Vooruitgang in beeldvormende, neuropathologische en moleculair biologische technieken hebben de detectie van

subtiele epilepsie-geassocieerde corticale ontwikkelingsstoornissen sterk verbeterd. Dit vraagt om aanpassing van de

classificatie en terminologie van structurele epileptogene afwijkingen, zoals focale corticale dysplasieën. Recent is er

een nieuw classificatiesysteem voor focale corticale dysplasieën verschenen, dat een grote uitdaging vormt voor zowel

neuropathologen als clinici.

De neuropathologie kan een centrale rol spelen in de

classificatie van verschillende vormen van MCO. Door de

uitbreiding van epilepsiechirurgie krijgt de neuropatho-

loog toegang tot klinisch goed gekarakteriseerd humaan

hersenweefsel, zodat het proces van de epileptogenese

en de onderliggende moleculaire mechanismen kunnen

worden onderzocht. De recente vooruitgang van beeld-

vormende technieken (hoge resolutie MRI) samen met

de elektrofysiologische en genetische bevindingen vereist

een multidisciplinaire aanpak. Barkovich en medewerkers,

(Barkovich et al., 2012) classificeerden MCO op basis van

de fase waarin er tijdens de ontwikkeling een verstoring

optreedt en de corticale ontwikkeling wordt beïnvloed.

De categorieën zijn gebaseerd op bekende hersenontwik-

kelingsfasen (proliferatie van neurale cellen, migratie en

verdere organisatie en differentiatie), genetica (indien

bekend), beeldvormende bevindingen en histopathologi-

sche kenmerken.

FCD is de meest frequent voorkomende structurele af-

wijking die in aanmerking komt voor epilepsiechirurgie.

De classificatie van de histologische varianten van FCD’s

in een specifieke indeling kan bijdragen aan een correcte

correlatie met de postoperatieve aanvalsuitkomst, maar


Tabel 1 Malformaties van de corticale ontwikkeling: classificatie van focale corticale dysplasie (Barkovich et al. 2012).

Groep I: abnormale neuronale en

gliale prolifiratie of apoptose

I.A: microcefalie

I.B: megalencefalie

I.C: corticale dysgenesie met abnor-

male celproliferatie zonder neoplasie

Hemimegalencefalie (HMEG)

Focale corticale dysplasie, FCD IIa/

FCDIIb

Tubereuze sclerose complex (tubers)

I.D: corticale dysgenesie met abnor-

male celproliferatie en neoplasie

Dysembryoplastische neuroepithe-

liale tumor (DNT)/Ganglioglioma/

Gangliocytoma

Groep II: abnormale neuronale

migratie

II.A: heterotopie

II.B: lissencefalie

II.C: subcorticale heterotopie

II.D: Cobblestone-malformaties

Groep III: abnormale postmigrationele

ontwikkeling

III.A: polymicrogyrie en schizencefalie

III.B: corticale dysgenesie (metabole

ziekten)

III.C: focale corticale dysplasie

FCD la-c/FCD IIIa-d

III.D: postmigrationele microcefalie

ook dienen voor toekomstige genotype-fenotype studies.

De oprichting in 2009 van een internationale neuropatho-

logie werkgroep (Taskforce) onder toezicht van de Inter-

nationale Liga tegen Epilepsie (International League Against

Epilepsy; ILAE) heeft een nieuwe impuls gegeven aan de

neuropathologische classificatie van epilepsie. De inzet

van deze werkgroep heeft geleid tot de ontwikkeling van

een internationaal multidisciplinair netwerk met samen-

werking tussen clinici en wetenschappers en heeft onder

andere geleid tot een uitgebreide hernieuwde en aange-

paste classificatie van FCD’s (Blumcke et al., 2011).

Historische achtergrondDe forensisch arts/criminoloog Cesare Lombroso be-

schreef in 1896 als eerste veranderingen (abnormaal

grote cellen) in de organisatie van de hersenschors van

patiënten met epilepsie. Lombroso verklaarde zijn bevin-

dingen als een aanwijzing voor een vroege stoornis in de

ontwikkeling van de hersenen. Deze afwijkingen lijken

verrassend veel op de beschrijving van Crome (1957) en

Taylor (1971), die deze neuropathologische afwijkingen

bestudeerden in hersenweefsel van patiënten (kinderen)

met onbehandelbare epilepsie; deze afwijkingen zijn nu

bekend als ‘Focale Corticale Dysplasie’ (FCD) (Aronica et

al., 2012). Crome en Taylor discussiëren in hun publica-

tie over de neuropathologische overeenkomsten tussen

FCD en corticale laesies bij patiënten met het tubereuze

sclerose complex (TSC), een erfelijke aandoening die

geassocieerd is met onbehandelbare epilepsie en die geka-

rakteriseerd wordt door verdikking van de cortex met een

afwijkend gyratiepatroon (‘corticale knollen’, zogenaam-

de tubers) en door abnormale corticale organisatie met

abnormaal grote cellen. De vergelijkbare histologische

kenmerken tussen FCD en corticale laesies bij patiënten

met het TSC suggereren mogelijk overeenkomsten in de

oorsprong (pathogenese) en ontwikkeling van epilepti-

sche aanvallen (epileptogenese). Bij het TSC is de onder-

liggende oorzaak bekend. Mutaties in een van de TSC-

eiwitten leiden tot verminderde remming van de mTOR

pathway. De term ‘mTORopathies’ werd recent geïntrodu-

ceerd om een breed spectrum van MCO te beschrijven,

die moleculair gekarakteriseerd wordt door deregulatie

van de ‘mammalian target of rapamycin’ (mTOR), een signa-

leringsroute die invloed heeft op de celgrootte en celgroei

(Aronica et al., 2012; Crino, 2015).

Pathologie en classificatieAlle FCD’s worden gekenmerkt door een verstoorde op-

bouw van de cortex (corticale desorganisatie) met verlies

van de klassieke laminaire organisatie met zes corticale

lagen en abnormale lokalisatie van neuronen (architec-

turale afwijkingen; tabel 1). Er worden in FCD subtypen

aangetroffen (tabel 1) met neuronen die dysmorf zijn

en eventueel ook verkeerd gelokaliseerd, maar ook met

grote cellen (balloncellen) die kenmerken hebben van

stamcellen (onrijpe cellen, architecturale en cellulaire

afwijkingen). In figuur 1 (pagina 18) zijn de verschillende

histologische sub typen van FCD’s zichtbaar.

In de afgelopen decennia werden FCD’s geclassificeerd

op basis van verschillende systemen, die onder meer

zijn gebaseerd op histopathologische kenmerken,


FCD type I (geïsoleerd)

Ia

Ib

Ic

FCD type II (geïsoleerd)

IIa

IIb

FCD type III

IIIa

IIIb

IIIc

IIId

Architecturale afwijkingen (verstoorde corticale opbouw/laminatie)

Abnormale radiaire laminatie

Abnormale tangentiële laminatie

Abnormale radiaire + tangentiële laminatie

Architecturale en cellulaire afwijkingen

FCD IC + dysmorfe neuronen

FCD IIA + balloncellen

Geassocieerd met andere laesies

Corticale dysplasie + hippocampale sclerose

Corticale dysplasie + tumoren

Corticale dysplasie + vasculaire malformaties

Corticale dysplasie + andere laesies

Tabel 2 Focale corticale dysplasie (Blumcke et al., 2011).

corticale opbouw zonder tumor infiltratie) geassocieerd

met tumoren, terwijl FCD type IIIc is geassocieerd met

vaatmalformaties. In patiënten waarbij de dysplastische

cortex in verband wordt gebracht met een andere laesie

(bijvoorbeeld traumatisch hersenletsel op jonge leeftijd,

littekens na pre-/perinatale hypoxie/ischemie, ontsteking

of infectie) wordt de diagnose FCD type IIId gesteld.

De histopathologische kenmerken van FCD type III sub-

types zijn vergelijkbaar met die beschreven voor FCD type

I (verstoorde corticale opbouw/laminatie; figuur 1M-Q)

met verschillende patronen en varianten zoals bij pati-

enten met HS (FCD type IIIa). In circa 10 procent van het

verwijderde hersenweefsel van patiënten met HS vertoont

de temporale cortex een abnormale band van kleine en

geclusterde ‘korrelige’ neuronen in het buitenste deel van

laag II (figuur 1M). Kleine ‘lentiforme’ nodulaire heteroto-

pieën zijn ook beschreven in de temporaalkwab bij patiën-

ten met HS (figuur 1Ma).

Conclusie en toekomstperspectiefEen belangrijk doel van het ILAE classificatieschema van

FCD is het verbeteren van de identificatie van de verschil-

lende subtypen (bijvoorbeeld geïsoleerde/genetische

versus geassocieerde/verworven FCD subtypen). De clas-

sificatie van FCD is echter in voortdurende ontwikkeling.

Eén van de belangrijkste toekomstige doelstellingen bij

patiënten met FCD is de integratie van de histopatholo-

gische bevindingen met informatie over onderliggende

gendefecten en ontregelde signaleringroutes, alsmede het

ontrafelen van de moleculaire en cellulaire mechanismen

van corticale hyperexcitabiliteit. Omdat verschillende ge-

nen en signaleringsroutes die bij FCD betrokken zijn nog

bijvoorbeeld het Palmini classificatiesysteen (Palmini et

al., 2004). Het ILAE classificatieschema (Blumcke et al.,

2011) is gebaseerd op zowel histopathologische bevindin-

gen als de onderliggende pathofysiologische mechanis-

men. Het 2011-systeem onderscheidt drie typen van FCD:

FCD type I bestaat uit geïsoleerde focale laesies met archi-

tecturale afwijkingen, type II bestaat uit geïsoleerde focale

laesies met architecturale en cellulaire afwijkingen. De

nieuwe groep, FCD type III, verwijst naar focale architec-

turale afwijkingen die geassocieerd zijn met andere laesies

(tabel 2; figuur 1).

Geïsoleerde FCD: FCD type I en IIFCD type I kan verder worden onderverdeeld in drie sub-

groepen: FCD type Ia met afwijkend radiaire corticale

laminatie (histopathologisch worden microkolommen

van neuronen loodrecht op het hersenoppervlak gezien;

figuur 1B); FCD type Ib met abnormale tangentiële lami-

natie (verlies van de gelaagde corticale structuur; figuur

1C) en FCD type Ic met afwijkingen in zowel radiaire en

tangentiële laminatie. FCD type II worden verdeeld in twee

subgroepen: FCD type IIa (zoals FCD I, maar met dysmor-

fe neuronen; figuur 1D-G) en FCD type IIb (zoals FCD type

IIa, maar met balloncellen; figuur 1H-L).

Geassocieerde FCD: FCD type IIICorticale dysplasien worden geclassificeerd als FCD type

III indien afwijkingen van corticale laminatie zijn geasso-

cieerd met een primaire laesie (bijvoorbeeld hippocampa-

le sclerose, tumoren, vaatmalformaties en dergelijke). Er

zijn vier subgroepen: FCD type IIIa beschrijft een corticale

dysplasie geassocieerd met hippocampale sclerose (HS).

FCD type IIIb beschrijft een corticale dysplasie (verstoorde


Figuur 1 Histologische subtypen van FCD: A) Normaal geor-

ganiseerde cortex (normale laminatie); B) FCD type Ia met

verstoorde opbouw van de cortex (abnormale radiaire lamina-

tie); C) FCD type Ib, met verstoorde opbouw van de cortex

(abnormale tangentiële laminatie); D-G) FCD type IIa met

dislaminatie (D-E) en dysmorfe neuronen (F-G); H-L) FCD

type IIb met dislaminatie (H), dysmorfe neuronen en ballon-

cellen (zwarte pijlpunten in I en K; L); M) FCD type IIIa met

geclusterde ‘korrelige’ neuronen in het buitenste deel van laag

II (zwarte pijlpunten) Ma. Typische ‘lentiforme’ nodulaire

heterotopie in de temporale kwab eveneens passend bij FCD

type IIIa; N) dysembryoplastische neuroepitheliale tumor

(DNT) met ‘floating neurons’(zwarte pijlpunt); O) FCD type

IIIb geassocieerd met DNT; P) FCD type IIIc geassocieerd met

een vaatmalformatie (sterretje); Q) FCD type IIId geassocieerd

met een hersenschade opgelopen op vroege leeftijd (prenatale

infarct). (NeuN: Neuronale kleuring; HE: hematoxyline/

eosine; SMI32: kleuring voor neurofilamenten (accumulatie

in dysmorfe neuronen); Vimentine: marker van onrijpe cellen

(balloncellen). Schaal balken in A-E, H, K, M, en O-Q = 500

µm; schaal balken in F, G en L = 50µm; schaal balken in I en

N = 200µm).

maar kort geleden of nog onvolledig zijn geïdentificeerd,

zijn de meeste specifieke genetische diermodellen nog

niet beschikbaar. Toekomstige studies zullen meer duide-

lijkheid geven over genotype-fenotype relaties en effecten

van de gevonden mutaties, zodat gerichtere therapie ge-

boden kan worden aan patiënten met farmacoresistente

epilepsie.

ReferentiesAronica E, Becker AJ, Spreafico R (2012) Malformations

of cortical development. Brain pathology 22(3):380-401.



tions of cortical development: update 2012. Brain 135(Pt

5):1348-69.

Blümcke I, Thom M, Aronica E, Armstrong DD et al.

(2011) The clinicopathologic spectrum of focal cortical

dysplasias: a consensus classification proposed by an

ad hoc Task Force of the ILAE Diagnostic Methods

Commission. Epilepsia 52(1):158-74.

Crino PB (2015) Focal Cortical Dysplasia. Semin Neurol

35(3):201-8.

Crome L (1957) Infantile cerebral gliosis with giant nerve

cells. J Neurol Neurosurg Psychiat. 20:117-24.

Palmini A, Najm I, Avanzini G et al. (2004) Terminology

and classification of the cortical dysplasias. Neurology

23;62(6 Suppl 3):S2-8.

Taylor DC, Falconer MA, Bruton CJ et al. (1971) Focal

dysplasia of the cerebral cortex in epilepsy. J Neurol

Neurosurg Psychiatry. 34(4):369-87.

Door: Gerrit Jan de Haan ([email protected]), neurologie, Stichting Epilepsie Instellingen Nederland,

Heemstede.Zeventig procent van de mensen met epilepsie wordt aanvalsvrij. Er zijn dus ook mensen die ondanks medicatie of een andere behandeling nog aanvallen hebben. Die aanvallen kunnen in sommige gevallen risico’s met zich meebrengen. Zoals bij de meeste aandoe-ningen vragen mensen zich af of epilepsie ook levensbedreigend kan zijn. Het antwoord op deze vraag vindt u in de folder ‘Epilepsie en risico’s’.

Vraagt u de folder aan via e-mail [email protected] of telefoon 030 634 40 63. Het is niet de bedoeling deze folder uit te delen aan patiënten zonder begeleidend gesprek.

Epilepsie en risico’s

Periodiek voor professionals 13 | nr 4 | 2015 19

In de afgelopen dertig jaar zijn in meer dan 200 genen mutaties ontdekt die malformaties van de hersenschors ver-

oorzaken. Deze mutaties hebben een onverwacht grote genetische heterogeniteit en variëren in het klinisch spectrum.

Dit wordt verklaard door somatisch mosaïcisme bij dominante aandoeningen (waarbij een genmutatie niet in alle

lichaamscellen aanwezig is) en de uiteenlopende functies van de betrokken eiwitten. In de komende jaren ligt de be-

langrijkste uitdaging in de interpretatie van grootschalige genoomanalysen in relatie met de hernieuwde classificatie.

Aanlegstoornissen van de hersenschors (malformations

of cortical development, MCD) ontstaan tussen de achtste

en vierentwintigste week van de zwangerschap en wor-

den volgens de processen van de hersenontwikkeling

in gedeeld in proliferatie, migratie en postmigratie dif-

ferentiatie/organisatie stoornissen (tabel 1). Dankzij

toenemend inzicht in de genetische oorzaak van MCD

is de classificatie recent herzien (Barkovich et al., 2012).

Hieronder volgt een overzicht van de genetische oorzaken

en de bijhorende diagnostiek.

Tabel 1 Ontwikkeling van het centrale zenuwstelsel en malformaties.

Processen

Dorsale inductie

Ventrale inductie

Neuronale/Glia proliferatie

Neuronale migratie

Post-migratoire differentiatie

en ontwikkeling

Myelinisatie

Afwijkingen

Neurale buis defecten

Atelencefalie

Holoprosencefalie

Agenesie van corpus callosum

Microcefalie

Megalencefalie

Hemimegalencefalie

Focale corticale dysplasie type II

Ganglioglioma / DNET

Lissencefalie

Cobblestone-malformatie

Band-heterotopie

Subcorticale heterotopie

Periventriculaire nodulaire heterotopie

Polymicrogyrie

Schizencefalie

(Focale corticale dysplasie type I en III)

Hypomyelinisatie/Dysmyelinisatie

Zwangerschapsweek

3-7

5-6

8-16

12-20

>24

>24w – 2 jaar

Proliferatie stoornissenAfwijkingen in de hersenschors kunnen ontstaan door te

veel of te weinig proliferatie van neuronale en gliale voorlo-

pers. Dit heeft te kleine hersenen (congenitale microcefalie)

of te grote hersenen (megalencefalie, macrocefalie bij de

geboorte) tot gevolg. Een afwijkende proliferatie kan leiden

tot hemi-megalencefalie en focale corticale dysplasie (FCD).

Er zijn mutaties in circa 40 genen bekend die primaire

microcefalie veroorzaken. Echter, in veel gevallen is

Door: Grazia Maria Simonetta Mancini ([email protected]), klinische genetica, Erasmus Medisch Centrum,

Rotterdam.

Genetica van hersenschorsmalformaties


primaire microcefalie onderdeel van een genetisch syn-

droom zoals een algehele groeistoornis (primordial dwar-

fism). In dat geval kan de diagnose gesteld worden op

basis van een volledig klinische beschrijving van de aange-

boren afwijkingen. Op de MRI is de kenmerkende afwij-

king van microcefalie een diffuus verminderd aantal gyri

(simplified gyral pattern) met normale dikte van de hersen-

schors. De MRI kan echter ook meerdere afwijkingen ver-

tonen, zoals verdikking van de hersenschors (microlissen-

cefalie, in bijvoorbeeld WDR62-mutatie) of in de basale

kernen en/of in het cerebellum (figuur 1). Primaire micro-

cefalie ontstaat door te weinig proliferatie van neuronale

voorlopercellen of een versnelde celdood (apoptose). De

genen die verantwoordelijk zijn voor het eerste proces zijn

betrokken bij celdeling (centrosoom en cytoskelet eiwit-

ten). Tot de tweede groep behoren mutaties in genen die

betrokken zijn bij een ER (Endoplasmatisch Reticulum) stress

respons, oxidatieve (of reductieve) stress en controle van

apoptose (zoals in het EIF2AK3- en het IER3IP1-gen).

Apoptotische microcefalie kan tot progressieve degene-

ratie leiden. De meeste mutaties in genen voor primaire

microcefalie tonen autosomaal recessieve overerving en

komen vaker voor bij kinderen van bloedverwante ouders,

maar dominante of X-gebonden overerving is ook moge-

lijk. In de regel gaat het om loss-of-function-mutaties en/of

gen-deleties in het kader van een microdeletie syndroom

(bijvoorbeeld de 1q44 microdeletie).

De cellulaire mechanismen die betrokken zijn bij het ont-

staan van megalencefalie hebben een relatie met de ont-

brekende remming van intracellulaire biosynthese proces-

sen, celgroei en celdeling. De belangrijkste cascade voor

regulatie van celgroei verloopt via de eiwitten PI3K, AKT

en mTOR. Mutaties in de hierbij betrokken genen (zoals

PIK3CA, PIK3R2, AKT3 en CCND2) zijn verantwoordelijk

voor megalencefalie. Dit kan voorkomen als geïsoleerde

malformatie of onderdeel zijn van een syndroom, zoals

M-CAP (megalencefalie-capillary malformation) en het

Cowden syndroom (Jamuar et al., 2014). In totaal zijn

mutaties in vijftien genen in verband gebracht met me-

galencefalie. Het MRI-beeld wordt gekenmerkt door een

vergrote supra- en infratentorielle hersenmassa, die soms

gepaard gaat met polymicrogyrie van met name de perisyl-

vische gebieden, normale of licht verwijde ventrikels, een

groot en dik corpus callosum en/of cerebellum, soms met

een Chiari malformatie en verhoogde intracraniële druk.

Alle tot nu toe beschreven mutaties die leiden tot mega-

lencefalie vertonen een autosomaal dominante overerving,

zijn in de regel ‘activerende’ mutaties en vaak een amino-

zuurverandering (‘missense’). De meeste mutaties ont-

staan bij de aangedane persoon (‘de novo’) en daardoor is

de kans op herhaling heel laag. Vaak zijn de mutaties na

de bevruchting ontstaan, dat wil zeggen dat individuen in

Figuur 1 Erfelijke vormen van primaire microcefalie. A) Axiale T1-

gewogen MRI-opname van normale hersenschors bij een à terme

neonaat; B) T2-gewogen opname van een pasgeboren patiënt met

een IER3IP1 mutatie en simplified gyral pattern; C) T2-gewogen

opname van een vijf jaar oude patiënt met een WDR62 mutatie,

extreme microcefalie, simplified en verdikte gyri (microlissencefalie);

D) sagittale T2-gewogen opname van een jong volwassene met een

PNKP mutatie, microcefalie en progressieve cerebellaire atrofie.

een deel van de lichaamscellen een mutatie hebben en in

een deel niet. Dit heet somatisch mosaïcisme. Als gevolg

hiervan kan DNA-onderzoek uit bloedmonsters negatief

zijn. Andere lichaamsmaterialen zoals DNA uit speeksel

kan dan de aangewezen keus zijn voor de DNA-diagnos-

tiek (Jamuar et al., 2014).

Corticale dysgenese met afwijkende celproliferatie is

kenmerkend voor het tubereuze sclerose complex (TSC).

Dit is het gevolg van dominante mutaties in het TSC1- en

-2 gen, die belangrijke remmers zijn van mTOR. Er

werden na resectie van hersenweefsel van patiënten met

hemi-megalencefalie ook mutaties gevonden in genen van

de PI3K/AKT-cascade, zoals TSC1/2, MTOR, AKT3, PTEN,

DEPDC5 (D’Gama et al., 2015). Omdat hemi-megalence-

falie vaak op een somatische mozaïek afwijking berust, is

de etiologische diagnose lastig en een genetische oorzaak

moeilijk aan te tonen in niet-aangedane weefsels, zoals

bloed.

De classificatie van FCD is door de ILAE in 2011 herzien

en op basis van histopathologische kenmerken ingedeeld

in drie groepen. Type II deelt cellulaire kenmerken met

hemimegalencefalie en met corticale tubers gezien in

tubereuze sclerose (glioneuronale voorlopercellen). Dus

in termen van pathogenetische mechanismen behoort

FCD type II tot de proliferatie stoornissen (Barkovich et

al., 2012). De meeste FCD patiënten zijn sporadisch, dat

wil zeggen de enige in de familie, maar familiaire geval-

len zijn ook beschreven: de sporadische patiënten hebben


vaak een dominante ‘de novo’ of somatische mozaïekmu-

tatie in de genen MTOR, AKT3, PIK3CA, terwijl familiaire

gevallen berusten op mutaties in het DEPDC5-gen. FCD

wordt in een klein deel van de patiënten veroorzaakt door

chromosoomafwijkingen, zoals de 7q11-microdeletie van

het Williams-Beuren locus, reciproke 7q11-duplicatie en

duplicaties van de AKT3-locus (Barkovich et al., 2012). Dit

is de reden om genomisch microarray onderzoek te verrich-

ten bij patiënten met epilepsie en onbegrepen FCD.

MigratiestoornissenTot de migratiestoornissen behoren lissencefalie, band-

heterotopie, nodulaire heterotopie, subcorticale hetero-

topie en de cobblestone-malformatie. Lissencefalie (gladde

hersenen) wordt gekenmerkt door een diffuse verdikking

van de hersenschors met verminderde gladde ondiepe

gyri (pachygyrie) en, in de ernstiger gevallen, ook sulci

(agyrie). Lissencefalie ontstaat door onvoldoende migratie

van neuronale voorlopers (neuroglial progenitors) langs

de radial glial cells, waardoor de lagenstructuur van de her-

senschors ontbreekt. Genen die betrokken zijn bij de op-

bouw en het metabolisme van de centrosomen, microtu-

buli, actine cytoskelet, endosomale vesicle (-transport) en

primaire cilia zijn gemuteerd in verschillende vormen van

lissencefalie. De eerst beschreven en meest frequente oor-

zaak is het Miller-Dieker syndroom, een microdeletie op

chromosoom 17p13.3 waarbij minimaal twee naast elkaar

liggende genen (LIS1 en YWAHE), die een rol spelen in

neuronale migratie, ontbreken.

Herkenbare MRI-patronen helpen in de keus voor gene-

tische testen: mutaties in het LIS1-, TUBA1A- en ARX-

gen tonen een posterieure naar anterieure gradiënt van

afwijkingen; mutaties in het DCX-, ACTB-, ACTG1- en

KIF2A-gen een anterieure naar posterieure gradiënt.

Geassocieerde afwijkingen van het corpus callosum

(ARX), cerebellum (RELN), basale ganglia (TUBA1A) of

microcefalie (WDR62, NDE1, KIF5C) ondersteunen deze

bevindingen. Pachygyrie kan ook onderdeel zijn van syn-

dromen met multipele congenitale afwijkingen zoals het

Baraitser-Winter syndroom (ACTB en ACTG1 mutaties).

Geïsoleerde LIS1 en DCX mutaties zijn ook beschreven

in mozaïek vorm, met mildere klinische en radiologische

uitingsvormen (figuur 2).

Subcorticale band-heterotopie kan voorkomen in het

spectrum van de X-linked DCX-mutatie (frontale lokalisa-

tie) of milde LIS1-mutatie (parieto-occipitale lokalisatie,

figuur 2). Subcorticale (niet-band-) heterotopie behoort

tot een groep niet goed geclassificeerde corticale aanleg-

stoornissen, waarvan de oorzaak alleen bekend is voor

de zogenoemde subcortical festooned ribbon-like heterotopia

door mutaties in het EML1-gen. Over de oorzaak van de

sub-ependymale (periventriculaire) nodulaire heterotopie

(PVNH) is meer bekend. Een frequente oorzaak is een

mutatie in het X-gebonden filamine A (FLNA)-gen. De ex-

pressie van deze mutatie kan - ook binnen families - sterk

variëren en ook organen treffen zoals hart, vaten, skelet,

longen en darmen. Vrouwelijke draagsters zijn meestal

symptomatisch. Samen met het willekeurige X-inactivatie

patroon bij vrouwelijke draagsters, heeft DNA-onderzoek

weinig voorspellende waarde en is counseling van families

met FLNA mutaties lastig. Minder frequente oorzaken van

geïsoleerde PVNH (ARFGEF2-, ERMARD-gen) en syndro-

male PVNH (FAT4, DCHS1 bij Van Maldergem syndroom)

zijn ook beschreven. Geïsoleerde subependymale noduli

zijn ook in verschillende microdeletie-syndromen be-

schreven (7q11, 17p11.2, 6q27).

Cobblestone-malformatie is het gevolg van een over-

migratie van neuronale voorlopers boven de glia limitans,

door de pia basaal membraan heen, wat op microsco-

pisch niveau een hobbelig aspect aan de hersenschors

geeft. De eerste mutaties werden gevonden in genen die

verantwoordelijk zijn voor het Walker-Warbug- (WWS)

en muscle-eye-brain-(MEB) syndroom (POMT1, POMT2,

POMGnT1, FKTN, FKRP, LARGE, B3GNT1 en B3GAL-

NT2) en betroffen glycosyleringsdefekten van het dystro-

glycaan dat betrokken is bij de verankering van de radial

glia end-feet aan de pia en bij axonale uitgroei. Later zijn

ook mutaties en deleties van het ISPD-gen als een vaak

voorkomende oorzaak van WWS en MEB beschreven.

Mutaties in het TUBA1A-gen werden oorspronkelijk

als oorzaak van lissencefalie/pachygyrie beschreven,

Figuur 2 Lissencefalie op basis van somatische mosaïcisme van

LIS1 mutaties. A) Axiale T1-gewogen MRI-opname van een kind

van één jaar met mosaic LIS1 mutatie (p.R113X). Diffuse pachy-

gyrie met een posterieure naar anterieure gradient milder dan bij

de klassieke Miller-Dieker syndroom (agyrie). B) T2-gewogen

opname van een patiënt van vijftien jaar met een mosaic LIS1

c.162delA mutatie; zie naast diffuse pachygyrie ook een band hete-

rotopie in de achterste gebieden (pijlen).


waarbij de distributie op MRI vergelijkbaar was met die in

LIS1-mutaties. Door nader histopathologisch onderzoek,

zijn TUBA1A en andere tubuline gendefecten (TUBB2B,

TUBB3, TUBA8 en TUUB) later onder de noemer van

cobblestone-malformatie gekomen. Het corticale MRI-beeld

van de tubulinopathieen is heterogeen en uit zich vaak tus-

sen een pachygyrie, polymicrogyrie of focale dysplasie met

verminderde gyrering, ondiepe gyri, predilectie voor de

perisylvische gebieden en een onscherpe grijs-witte stof-

grens (Bahi-Buisson et al., 2014). Associatie met afwezige

capsula interna anterior, dysplastische basale ganglia, age-

nesie van het corpus callosum, asymmetrische dysplasie

van de vermis en cerebellaire hemisferen zijn kenmerkend

voor tubulinopathieën. Andere niet-syndromaal cobblestone-

malformaties worden door autosomaal recessieve mutaties

in het GPR56-, TMEM5- en LAMB1-gen veroorzaakt.

DifferentiatiestoornissenPolymicrogyrie (PMG), met zijn focale tegenhanger schi-

zencefalie (spleet in de hersenschors), wordt beschouwd

als een post-migratie ontwikkelingsdefect met afwijkende

laminatie, te kleine en te veel gyri, ondiepe sulci en mi-

croscopische fusie van de gyri. Deze stoornis is de meest

voorkomende MCD, is meestal sporadisch en is het minst

genetisch opgehelderd. Genetische vormen van PMG zijn

onderdeel van een syndroom en/of geassocieerd met an-

dere MCD’s of met microdeletie-syndromen (22q11, 1p36).

Polymicrogyrie komt voor bij TORCHES (congenitale

infecties, waarbij het acronym staat voor toxoplasmose,

rubella-, cytomegalo- en herpes simplex-virus en syfilis) en

als gevolg van vasculaire incidenten en trauma’s. Wegens

de asymmetrie en soms focale distributie in vasculaire

stroomgebieden is een vasculaire pathogenese vaak geop-

perd, ook als de genetische oorzaak bekend was. Mutaties

in het COL4A1-gen, een bekende risicofactor voor famili-

aire porencefalie en stroke, zijn ook aangetoond in series

van schizencefalie-patiënten. Echter, recessieve mutaties in

genen be trokken bij neuronale migratie, microtubuli dyna-

miek en celadhesie (KBP, RTTN, RAB3GAP1, RAB3GAP2,

OCLN en dergelijke) zijn ook beschreven als oorzaak van

PMG en tonen het belang van ontwikkelingsprocessen in

de pathogenese.

Genetische diagnostiekIndien het MRI-patroon duidelijk herkenbaar is of als er

een verdenking is op een specifiek syndroom, is gerichte

DNA-diagnostiek de snelste weg tot een diagnose. Bij

verdenking op een syndromale oorzaak, is genomisch

microarray onderzoek met een hoge resolutie geïndi-

ceerd. Indien een patroon past bij meer dan drie ver-

schillende genen, zoals bij het WWS, MICRO-Warburg

syndroom of een tubulinopathie, dan verdient een spe-

ciaal ontworpen gen-panel als eerste test de voorkeur.

Bij gebrek aan een specifieke verdenking is whole exome

sequencing met een filter voor alle bekende MCD-genen

een optie. Het Klinisch Genetisch centrum van het

Erasmus Medisch Centrum, een expertise centrum voor

hersenaanleg stoornissen, heeft hiervoor diagnostische

testen ont worpen.1 Het testen van een groot aantal genen

tegelijk is een diagnostische uitdaging: interpretatie van

de gevonden variaties, (ongewenste) toevalsbevindingen,

uitbreiding van het fenotypisch spectrum zijn zaken die

in multidisciplinaire overleg met de klinisch geneticus en

laboratorium specialist besproken en gewogen dienen te

worden.

Disclaimer: De auteur heeft geen verbinding met farma-

ceutische industrie of bedrijf.

Dankwoord: Dr. Alice Brooks wordt bedankt voor het

kritisch lezen van het manuscript.

1 Voor de compositie van NGS (Next Generation Sequencing) panel zie: www.erasmusmc.nl/klinische_genetica/verwijzer/info/dnadiag-

nostiek/NGS.

ReferentiesBahi-Buisson N, Poirier K, Fourniol F et al. (2014) The

wide spectrum of tubulinopathies: what are the key fea-

tures for the diagnosis? Brain 137(6):1676-700.



tions of cortical development: Brain 135(5):1348-1369.

D’Gama AM, Geng Y, Couto JA et al. (2015) Mammalian

target of rapamycin pathway mutations cause hemime-

galencephaly and focal cortical dysplasia. Ann Neurol

77(4):720-725.

Jamuar SS, Lam AT, Kircher M, et al. (2014) Somatic

mutations in cerebral cortical malformations. N Engl J

Med. 371(8):733-743.

Lees het actuele overzicht van congressen over epilepsie.

Kijk voor meer informatie op www.epilepsieliga.nl.


Door: Maarten Lequin ([email protected]), radiologie en nucleaire geneeskunde, Universitair Medisch

Centrum Utrecht.

Corticale dysplasieën: diagnose en beeldvormingKinderen en volwassenen met moeilijk behandelbare lokalisatiegebonden epilepsie blijken vaak een onderliggende

corticale dysplasie te hebben. Ook aanvankelijk ‘negatieve’ beeldvorming sluit dit niet uit. In deze bijdrage worden

de verschillende mogelijkheden voor beeldvorming besproken om corticale dysplasieën zichtbaar te maken en te

herkennen.

Pathogenese Corticale dysplasieën zijn aanlegstoornissen in de her-

senen en behoren tot het spectrum van de zogenaamde

malformations of cortical development. Bij deze aanlegstoor-

nissen is de normale cortexarchitectuur afwijkend aan-

gelegd, waarbij de gelaagdheid (laminering), neuronale

differentiatie, celmorfologie en/of netwerkverbindingen

afwijkend zijn. Corticale dysplasieën worden in de

hersenaanleg vóór de geboorte gevormd en kunnen

zowel op de kinder- als op de volwassen leeftijd tot

uiting komen. Focale corticale dysplasieën (FCD) kun-

nen overal in het brein ontstaan en kunnen variëren in

grootte en locatie en kunnen ook multi focaal zijn. Om-

dat de hiervoor verantwoordelijke pathomechanismen

vaak belangrijk zijn voor de ontwikkeling van het gehele

centraal zenuw stelsel, kunnen corticale dysplasieën

samengaan met andere afwijkingen van het centrale

zenuwstelsel dan wel andere congenitale afwijkingen,

maar ze kunnen ook geïsoleerd voorkomen.

SymptomenCorticale dysplasieën zijn vaak epileptogeen, met name

focale corticale dysplasieën (FCD’s), en geven in meer

dan 25 procent van de gevallen aanleiding tot refractaire

epilepsie in kinderen en in mindere mate ook in volwas-

senen (Brodie et al., 2002). FCD’s kunnen operabel zijn

en een patiënt met epilepsie als gevolg van een FCD is

dan ook een potentiele kandidaat voor epilepsiechi-

rurgie. Herkennen van een FCD is dan ook belangrijk

en een van de belangrijke redenen om beeldvorming te

verrichten bij patiënten met epilepsie. Daarbij is de kwa-

liteit van de MRI en de ervaring van de (neuro)radioloog

in het beoordelen hiervan zeer relevant. Patiënten met

een MRI-negatieve moeilijk behandelbare focale epilep-

sie, blijken bij herhaalde beeldvorming soms op hogere

veldsterktes of bij operatie vaak toch een FCD te hebben

(Oertzen et al., 2002; Winston et al., 2013).

ClassificatieOm een beter inzicht te krijgen in de pathogenese van

corticale dysplasieën zijn er meerdere classificaties ont-

wikkeld. De belangrijkste classificaties zijn: die van

Palmini uit 2004, die is gebaseerd op de histopathologie

van de geresecteerde corticale dysplasie en de classificatie

van Barkovich uit 2005, die vooral is gebaseerd op de eer-

ste te identificeren afwijkende stap in combinatie met de

beeldvorming van de laesies. De meest recente classificatie

is uit 2010 van Blumcke, waarover een jaar later consensus

werd bereikt (Blumcke et al.2011). Deze classificatie com-

bineert beeldvorming met pathologie, en poogt embryolo-

gie en moleculaire biologie te integreren. De classificatie

omvat:

• Type 1: focale dysplasie met abnormale corticale

gelaagdheid

a: radiale corticale gelaagdheid

b: tangentiële corticale gelaagdheid

c: radiale en tangentiële corticale gelaagdheid

• Type 2: focale corticale dysplasie met dysmorfe

neuronen

a: zonder balloncellen

b: met balloncellen

• Type 3: verstoorde architectuur van de corticale laag

a: in de temporaalkwab met hippocampale atrofie

b: in nabijheid van gliale of glioneurale tumor

c: in nabijheid van vasculaire malformatie

d: in nabijheid van andere laesies verkregen na trauma

zoals een ischemisch insult of encefalopathie/encefalitis

e: nog niet in te delen

De classificatie van Blumcke et al. (2011) helpt om de pa-

thomechanismes van corticale dysplasieën beter te begrij-

pen. De indeling van corticale dysplasieën is echter nog

steeds gebaseerd op heterogene histopathologie, omdat de

genetische aspecten van focale corticale dysplasieën nog

onvoldoende duidelijk zijn. In elk geval lijkt het erop dat er


niet een simpele, monogenetische oorzaak (zoals bij lis-

sencefalie, periventriculaire heterotopieën) verantwoorde-

lijk is voor het ontstaan van een focale corticale dysplasie.

Sommige auteurs noemen TSC1, karakteristiek voor het

tubereuz sclerose complex (TSC), als belangrijk gen dat

een focale corticale dysplasie kan veroorzaken, zonder de

extracerebrale symptomen. De TSC-eiwitten reguleren de

mTOR pathway, een belangrijke signaleringsroute voor

celgroei en differentiatie. mTOR en andere genen in die

pathway kunnen mogelijk belangrijk zijn bij het ontstaan

van FCD’s. In de literatuur wordt ook gewezen op de mo-

gelijke rol van genen en eiwitten die de neuronale migratie

reguleren (Cotter et al., 1999).

Voor de praktijk is het relevant dat patiënten met FCD type

2 vaak op jongere leeftijd onder de aandacht van de (kin-

der-)neuroloog komen dan patiënten met FCD type 1. Dit

komt omdat FCD type 2 vaak in meerdere kwabben zit en

met name frontaal, waardoor ze makkelijker te detecteren

zijn op EEG en MRI en doordat deze epilepsie veroorza-

ken die vaak op jonge leeftijd debuteert.

BeeldvormingConventionele MRI is vooral goed in het detecteren van

FCD type 2 laesies. FCD type 2 laesies vertonen vaak een

afwijkend gyraal patroon met corticale verdikking van

de betrokken gyrus en verminderde demarcatie van de

overgang van grijze en witte stof. De transmantle sign,

zoals weergegeven in figuur 1, wordt exclusief gezien in

dit type FCD. Het betreft hier geen heterotopie van grijze

stof maar een afwijking van de witte stof. Ter plaatse van

de FCD is een verhoogde signaalintensiteit zichtbaar op de

T2-gewogen en FLAIR opnames. Ook onscherpte van de

grijze-witte stof overgang, het verschil in signaal intensiteit

van de gemyeliniseerde witte stof tussen de aangedane zone

in vergelijking met de niet aangedane hersengebieden en

segmentale en/of lobaire hypoplasie/atrofie zijn tekenen die

kunnen wijzen op een FCD. Het verhoogde signaal van de

grijze stof op de T2-gewogen opnames is duidelijker in type

2 dan in type 1; dit kan nog beter worden gevisualiseerd als

er gebruikt wordt gemaakt van de double inversion recovery

sequentie, waarbij je de witte stof nog donkerder afbeeldt,

waardoor de verhoogde signaalintensiteit van de betrokken

cortex nog beter te detecteren is.

FCD type I kan veel moeilijker worden geïdentificeerd

op MRI-beelden, vooral met de standaard sequenties en

zonder gebruik van hogere veldsterktes (3T of hoger).

In iets minder dan de helft van de gevallen is de MRI vals

negatief. In FCD type 2 is dit maar in 15-20 procent van de

gevallen (Lee et al., 2013). Vaak worden FCD type 1 laesies

gezien bij volwassenen, maar ook bij jonge kinderen met

ernstige epilepsie en psychomotore retardatie. De pariëtale,

temporale, en occipitale kwab kunnen zijn aangedaan.

Aanvullende conventionele sequenties op hoge veldsterkte

zijn aan te bevelen om de afwijking te identificeren en/of

meer geavanceerde sequenties zoals diffusion tensor imaging,

arterial spin labeling of susceptibility weighted imaging.

Een FCD type 3 variant kan weer gemakkelijker gediag-

nosticeerd worden, omdat er vaak een geassocieerde laesie

is zoals hippocampale sclerose, een laag-gradige glio-

neuronale tumor, vasculaire malformaties, of gliale litte-

kenvorming. MRI is overigens vaak niet goed in staat om de

hier bijpassende dysplastische corticale regio te detecteren.

Bij zeer jonge kinderen, zowel prenataal als in de eerste

levensmaanden, kan een FCD zeer moeilijk te herkennen

zijn omdat de myelinisatie nog grotendeels op gang moet

komen. Herhalen van de MRI na de leeftijd van twaalf tot

achttien maanden is dan aan te bevelen.

Aanvullende MRI-techniekenDiffusion tensor imaging (DTI): deze techniek maakt gebruik

van de beperking van de diffusie van de vrije watermolecu-

len in het brein. Hiermee kan inzicht verkregen worden

in de microstructuur van het onderzochte deel van het

hersenparenchym. De restrictie in diffusie wordt veroor-

zaakt door witte stofbanen: in de richting van het verloop

van deze banen is de diffusie maximaal, terwijl in de rich-

tingen die daar loodrecht op staan de diffusie wordt beperkt

door het anisotropische karakter van de zenuwcellen. Door

gebruik te maken van meer dan de standaard richtingen (de

Figuur 1 MRI van meisje van veertien jaar met TSC met milde

retardatie en epilepsie in remissie. Op deze coronale FLAIR opname

is een transmantle sign zichtbaar vanaf de subcorticale tuber rechts

frontaal (rode pijl) tot aan de voorhoorn van de rechter zijventrikel.


X-, Y- en Z-richting) kan men zelfs het verloop van de witte

stofbanen laten zien, ook wel tractografie genoemd. Als

er een stoornis is in de architectuur van de grijze en witte

stof door abnormale myelinisatie, gliose en bijvoorbeeld

een toename van het aantal abnormale cellen, zal dit met

behulp van DTI duidelijker worden gedetecteerd dan met

de conventionele sequenties (Chen et al., 2008). DTI kan

dus ondersteunen in de beslissing of een hersengebied als

afwijkend moet worden beschouwd. Helaas kan DTI geen

onderscheid maken tussen de verschillende FCD-types en

kan het niet differentiëren tussen een FCD en secundaire

schade door de epilepsie, niet lokaal en ook niet op het

niveau van het volledige netwerk van de witte stofbanen

(whole brain tractography).

Tractografie kan wel een belangrijk hulpmiddel zijn voor

de neurochirurgische planning om het risico op neuro-

logische uitval ten gevolge van de operatie in te schatten,

zoals bijvoorbeeld de kans op gezichtsvelduitval (Tax et al.,

2014). Recent zijn er technieken beschikbaar gekomen,

zoals high angular resolution diffusion imaging (HARDI) en

diffusion spectrum imaging (DSI). Deze nieuwere DTI-tech-

nieken vereisen helaas wel veel extra scantijd met het daar-

bij komende risico op bewegingsartefacten. Een klinisch

bruikbaar DTI-protocol in combinatie met een verbeterde

wiskundige verwerking van de DTI-beelden kan echter

leiden tot hetzelfde resultaat als HARDI (Portegies et al.,

2015).

Arterial spin labeling (ASL): dit is een niet-invasieve MRI-

techniek die de cerebrale bloedstroom meet (CBF) zoals

ook met SPECT (single photon emission computed to-

mography) gebeurt. Het grote voordeel is dat er bij ASL

co-registratie is met de structurele MR-beelden, er geen

straling wordt gebruikt en dat deze sequentie gemakkelijk

is toe te voegen aan het MR-protocol (duur van de sequen-

tie is ongeveer vijf minuten).

Bij patiënten met epilepsie kan ASL verschillen laten zien

in de cerebrale perfusie van verschillende hersengebieden.

Dit kan helpen om het epileptische focus te lateralizeren

en de locatie te correleren met de EEG-bevindingen. Wel

moet opgemerkt worden dat de meeste patiënten gescand

zullen worden in hun interictale periode. Dit heeft tot ge-

volg dat er hypoperfusie is in het epileptiforme gebied, wat

moeilijker te onderscheiden is gegeven de normale variatie

in perfusie van het brein (figuur 2). Tijdens een aanval is

er een hyperperfusie van het focus op de ASL-beelden die

beter te detecteren is, maar patiënten hebben maar zelden

een epileptische aanval tijdens het maken van een MRI,

zonder dat er verstoring is door bewegingsartefacten.

Susceptibility weighted imaging (SWI): dit is een techniek die

Figuur 2 Een anterior spin labeling (ASL) en een FLAIR scan van een meisje van elf jaar en acht maanden met focale aanvallen die secun-

dair generaliseren. A) De ASL opname laat rechts frontaal net voor de centrale sulcus een gebied zien van verminderde perfusie. B) Op de

FLAIR opname vertoont dit gebied verhoogde signaal intensiteit met een afwijkende cortex en grijze en witte stof overgang, verdacht voor

een FCD.

A B


zeer gevoelig is voor ijzerproducten in het brein, zowel in

de cortex als in de bloedvaten. Hierdoor kan men mak-

kelijker kleine laesies detecteren die epileptogeen kunnen

zijn, zoals caverneus hemangiomen, restanten van oude

bloedingen en infarcten. Dit zijn de letsels die voorkomen

bij FCD type 3 laesies. Ook afwijkend verlopende vaten

in sulci, soms te zien bij FCD’s, kunnen beter worden

gedetecteerd. Dit moet dan gecorreleerd worden met de

conventionele MRI-opnames.

Andere techniekenMetabole beeldvorming: naast MRI kan gebruikt gemaakt

worden van functionele beeldvorming. De meest ge-

bruikte zijn SPECT (single photon emission computed

tomography) en FDG-PET (fluorodeoxyglucose (FDG)-

positron emission tomography (PET). Deze technieken

kunnen worden ingezet bij patiënten voor wie de MRI

geen uitsluitsel geeft, zogenaamde MRI-negatieve patiën-

ten. De diagnostische sensitiviteit om een FCD op te spo-

ren is 69-98 procent met FDG-PET en 48-64 procent met

SPECT. De FCD wordt herkend doordat er een verminderd

metabolisme is in de aangedane zone. Als er een duidelijk

epileptisch focus is op het EEG, maar de MRI is negatief,

kunnen metabole scans een duidelijk toegevoegde waarde

hebben bij de keuze en planning van epilepsiechirurgie.

beelden duidelijk verbeterd. Ook kan men de radioloog

vragen om met een oppervlaktespoel aanvullende MR-

beelden te maken van een verdacht epileptogeen gebied.

Tegenwoordig worden de meeste kinderen en volwas-

senen met verdenking op een FCD op een 3T MR-systeem

gescand. Als deze negatief is kan er als de mogelijkheid

er is een 7T MR-scan worden gemaakt. Dit vergroot zeker

de kans om een FCD te vinden, in figuur 3 een voorbeeld

hiervan. Voor deze patiënt werd de 3T MRI als ‘niet afwij-

kend’ beoordeeld door meerdere beoordelaars. Vervolgens

toonde PET-FDG geen asymmetrie in metabolisme. Op

7T MRI werd rechts frontaal een gebied gezien met een

subtiele vervaging van de grijze-witte stofovergang, pas-

send bij FCD. In retrospect is dit ook op de 3T MRI-scan

terug te vinden, maar zonder voorkennis niet als dusdanig

te herkennen vanwege partiële volume effecten. De patiënt

onderging een langdurige elektrocorticografie-registratie

gevolgd door een resectie ter hoogte van de middelste

frontale gyrus en is sindsdien aanvalsvrij. Voor optimale

beeldvorming kan er ook gebruik gemaakt worden van

automatische post-processing technieken, bijvoorbeeld om

makkelijker afwijkende hersenwindingen te detecteren.

Tot nu toe heeft deze methode nog geen duidelijke winst

behaald op het geoefende oog van de specialist die naar de

beelden kijkt.

Aanbevelingen en vooruitblik• Bij patiënten met een therapieresistente lokalisatiege-

bonden epilepsie niet tevreden zijn met een ‘negatieve’

MRI. Verbetering van de scanprotocollen, double reading

door een andere neuroradioloog, gebruik van hogere

veldsterktes of nieuwe technieken kan toch een opera-

bele laesie aan het licht brengen.

• In de toekomst zullen we meer ervaring krijgen met

hoge veldsterkte scanning (7T) en nieuwe MR-technie-

ken zoals HARDI en DSI.

• Integreren van functionele imaging met structurele ima-

ging met hoge resolutie, zoals PET-MRI, zal een verbe-

tering geven ten opzichte van de huidige PET-CT.

Figuur 3 Transversale T2-gewogen beelden vervaardigd met een

3T en 7T MRI van een zevenjarige jongen met therapieresistente

epilepsie ten gevolge van een FCD ILAE Type 2a rechts frontaal.

Magnetoencephalography (MEG): Hier betreft het niet zozeer

beeldvorming als wel een gedetailleerde manier van meten

van de elektrische activiteit van het brein met behulp van

een magnetische veld. Hierdoor kan de locatie en grootte

van het epileptogene focus beter worden gedetecteerd dan

met EEG. Daarnaast is er het voordeel dat het mogelijk is

de MEG-resultaten te co-registreren met een MRI en zo een

relatie te leggen met de anatomie. Een bijkomend voordeel

is dat je met MEG ook belangrijke functionele zones zoals

de sensore, motore en spraakgebieden anatomisch goed

kunt herkennen, waardoor de operatieplanning wordt ver-

beterd. Ook de resultaten van de operatie en dus kwaliteit

van leven na operatie zou kunnen verbeteren. In de praktijk

wordt per-operatief ook nog onderzoek gedaan naar de

begrenzing van de functionele zones, maar met behulp van

MEG is het relevante gebied vaak sneller gevonden.

Optimale beeldvormingNaast het gebruik van genoemde technieken kan ook de

kwaliteit van het standaard MRI-beeld worden verhoogd.

Op de eerste plaats is de keuze van een goede spoel, die zo

dicht mogelijk rond het hoofd van de patiënt geplaatst kan

worden, heel belangrijk voor de kwaliteit van de beelden.

Een goede spoel bij een lagere Tesla MR-systeem levert

soms nog betere beelden op dan een te grote spoel bij een

MR-systeem met een hogere veldsterkte. Tegenwoordig

zijn er spoelen met veel gekoppelde elementen wat de


• Verbetering van de geautomatiseerde analyse van grijze

en witte stofafwijkingen om FDC’s makkelijker te detec-

teren. Ontwikkelen van nieuwe PET tracers om FCD’s op

te sporen.

• Meer ervaring krijgen in MR-beeldvorming tijdens de

periode van het ongemyeliniseerd brein.

Maar het belangrijkste is misschien het verder ontwik-

kelen van een goed functionerend multidisciplinair team

specialisten, geïnteresseerd in de patiënt die zich presen-

teert met epilepsie.

Ik wil Tim Veersema (PhD-student) en Hanna Verhulst (AIOS neu-

rologie en PhD-studente) danken voor hun bijdrage.

ReferentiesBarkovich AJ, Kuzniecky RI, Jackson GD et al. (2005) A


tions of cortical development. Neurology 27;65(12):1873-

87.

Brodie MJ, Kwan P (2002) Staged approach to epilepsy

management. Neurology; 58:S2

Blümcke I, Thom M, Aronica E et al. (2011) The clinicopa-

thologic spectrum of focal cortical dysplasias: a consen-

sus classification proposed by an ad hoc Task Force of

the ILAE Diagnostic Methods Commission. Epilepsia

52(1):158-74.

Chen Q, Lui S, Li CX et al. (2008) MRI-negative refractory

partial epilepsy: role for diffusion tensor imaging in

high field MRI. Epilepsy Res 80(1):83-9.

Cotter DR, Honavar M, Everall I (1999) Focal cortical dys-

plasia: a neuropathological and developmental perspec-

tive Epilepsy Res 36:155-164.

Jensen JE (2009) Introduction-epileptogenic cortical dys-

plasia: emerging trends in diagnosis, treatment, and

pathogenesis. Epilepsia 50 Suppl 9:1-2

Lee SK, Kim DW (2013) Focal cortical dysplasia and epilep-

sy surgery J Epilepsy Res 3(2): 43-47.

Madan N, Grant PE (2009) New directions in clinical ima-

ging of cortical dysplasias. Epilepsia 50 (Suppl. 9) 9-18.

Palmini A, Najm I, Avanzini G et al. (2004) Terminology

and classification of the cortical dysplasias. Neurology

23;62(6 Suppl 3):S2-8.

Portegies JM, Fick RH, Sanguinetti GR et al. (2015)

Improving Fiber Alignment in HARDI by Combining

Contextual PDE Flow with Constrained Spherical

Deconvolution. PLoS One 14;10(10)

Tax CM, Duits R, Vilanova A et al. (2014). Evaluating

Contextual Processing in Diffusion MRI: Application to

Optic Radiation Reconstruction for Epilepsy Surgery.

PLoS One 9(7).

Von Oertzen J, Urbach H, Jungbluth S et al. (2002)

Standard magnetic resonance imaging is inadequate for

patients with refractory focal epilepsy. J Neurol Neurosurg

Psychiatry 1;73(6):643–7.

Winston GP, Micallef C, Kendell BE et al. (2013) The

value of repeat neuroimaging for epilepsy at a tertiary

referral centre: 16 years of experience. Epilepsy Res.

1;105(3):349–55.

Door: Eric van Diessen1 ([email protected]), Wim Otte1,2, Kees Stam3, Kees Braun1 en Floor Jansen1 .

1kinderneurologie, Brain Center Rudolf Magnus en 2Biomedical MR Imaging and Spectroscopy Group, Universitair

Medisch Centrum, Utrecht; 3klinische neurofysiologie, VU Medisch Centrum, Amsterdam.

Epileptische netwerken: nieuwe kansen voor betere diagnostiek?In het proefschrift van Eric van Diessen staat centraal hoe het toepassen van netwerktheorie - een wiskundige manier

om complexe systemen zoals de hersenen te kwantificeren - de diagnostiek naar epilepsie kan verbeteren. In deze bij-

drage worden de resultaten van dit promotieonderzoek besproken en wordt een relatie gelegd met recente bevindin-

gen van andere netwerkstudies bij patiënten met een focale dysplasie.

In de dagelijkse klinische praktijk is het EEG een onmis-

baar instrument bij het diagnosticeren en classificeren van

epilepsie (Smith, 2005). Het geeft echter nog onvoldoende

inzicht in het onderliggende mechanisme van epilepsie.

Hoe komt het dat er epileptische activiteit ontstaat en

zich door de hersenen kan verspreiden? Hoe leidt epilep-

tische activiteit tot de ontwikkeling van leer- en gedrags-

stoornissen, die vaak gezien worden bij kinderen met


(chronische) epilepsie? Op 18 juni jongsleden verdedigde

Eric van Diessen zijn proefschrift ‘Functional brain net-

works and prediction models in childhood epilepsy’ (Van Dies-

sen, 2015). In het proefschrift komt de toepassing van

netwerktheorie aan de orde met als doel meer inzicht te

krijgen in de onderliggende pathofysiologie van epilepsie.

Het proefschrift spitst zich toe op de vraag in hoeverre

functionele netwerkmaten bruikbare informatie verschaf-

fen voor het versnellen van het diagnostisch proces bij

kinderen met focale epilepsie.

Netwerktheorie: een nieuwe methodeNetwerktheorie is gebaseerd op een wiskundige methode

waarbij complexe systemen zoals de hersenen vereenvou-

digd worden tot knopen – die afzonderlijke hersengebie-

den representeren – en de verbindingen daartussen. Op

deze manier kan onderzocht worden hoe efficiënt hersen-

netwerken geordend zijn en wat er met deze ordening

gebeurt als er sprake is van een hersenziekte, zoals epilep-

sie (Stam, 2014).

Voor het construeren van verbindingen in de hersen-

netwerken kunnen verschillende meetmethoden ge-

bruikt worden, zoals een EEG. In figuur 1 zijn de stap-

pen weergegeven om tot een hersennetwerk te komen.

Na het selecteren van bruikbare EEG-epochs (figuur 1,

links) – zonder epileptiforme afwijkingen – wordt de

verbindingssterkte tussen verschillende hersengebieden

berekend, ook wel functionele connectiviteit genoemd.

De mate van overeenkomst tussen hersenactiviteit van de

hersengebieden bepaalt de sterkte van de verbinding en

kan worden weergegeven in een correlatiematrix (figuur

1, midden). Op basis van deze correlatiematrix wordt

het hersennetwerk geconstrueerd, waaruit verschillende

karakteristieken worden bepaald. De meest gebruikte net-

werkmaten zijn de clustering coëfficiënt van het netwerk

(in rood weergegeven in figuur 1, rechts) – een maat voor

netwerksegregatie – en de gemiddelde padlengte tussen

twee willekeurige punten (in blauw weergegeven in figuur

1, rechts) – een maat voor netwerkintegratie. Op basis van

deze karakteristieken kan de mate van efficiëntie van het

netwerk worden bepaald. Bij gezonde proefpersonen laten

hersennetwerken een gebalanceerd evenwicht zien tussen

netwerkintegratie en netwerksegregatie (Stam, 2014). Bij

mensen met chronische epilepsie hebben hersennetwerken

een afwijkende en minder efficiënte organisatie en vormen

mogelijk de oorzaak van cognitieve en gedragsproblemen

bij deze patiënten (Vaessen et al., 2012). Het werk dat is

beschreven in het proefschrift van Eric van Diessen bouwt

voort op deze netwerkstudies. Hieronder zullen de studies

nader worden besproken waarbij wordt ingegaan op het

belang voor de diagnostiek en behandeling van epilepsie.

Versnellen van de diagnoseKan de analyse van EEG-netwerken bijdragen aan het

versnellen van het diagnostisch proces? Om deze vraag

te beantwoorden werd de eerste initiële EEG-registratie

bij kinderen die uiteindelijk de diagnose focale epilepsie

kregen en kinderen bij wie de diagnose epilepsie juist

uitgesloten werd, opnieuw beoordeeld. Op basis van deze

initiële EEG-registraties werden diverse netwerkmaten

berekend uit het EEG-netwerk en gecombineerd in een

multivariabel voorspellingsmodel. Dit model bleek heel

accuraat en kon beter dan de conventionele EEG-beoor-

deling vaststellen of kinderen wel of geen focale epilepsie

hadden. Dit was ook het geval bij kinderen die initieel geen

afwijkend EEG hadden, maar later wel degelijk de diagnose

epilepsie kregen. Deze studie liet zien dat er veel bruikbare

Figuur 1 Op basis van de functionele connectiviteit tussen EEG-signalen (links) kan er een correlatiematrix worden berekend (midden).

Deze correlatiematrix vormt de basis van het hersennetwerk waaruit verschillende netwerkmaten berekend worden, gevisualiseerd in een

transversale afbeelding van de cortex (rechts). In het rood is in de rechterfiguur een voorbeeld van een clustering-coëfficiënt weergegeven,

een maat voor netwerksegregatie. In het blauw is in de rechterfiguur een voorbeeld van de kortste padlengte weergegeven. Dit is het mini-

male aantal stappen om van een knoop in het netwerk naar een verder weg gelegen knooppunt te komen, wat een maat is voor netwerk-

integratie.


informatie ‘verborgen’ zit in EEG-registraties waarvan in

de kliniek nu nog geen gebruik wordt gemaakt. Mogelijk

kan deze informatie bijdragen aan het sneller stellen van

de diagnose en daarmee aan een eerdere start van de be-

handeling (Van Diessen et al., 2013c).

Perspectief op behandelingWat gebeurt er vanuit een netwerkperspectief binnen de

epileptogene zone? Om dit vast te stellen werd er gebruik

gemaakt van registraties met intracraniële diepte-elektro-

den bij volwassenen met farmacoresistente temporaal-

kwabepilepsie. De epileptogene zone werd vastgesteld

en afgegrensd op basis van metingen van hoogfrequente

oscillaties (HFO’s). HFO’s, in het bijzonder de zogenoem-

de fast ripples, bleken een betrouwbare biomarker voor de

epileptogene zone (Zijlmans et al., 2012). De resultaten

van de netwerkanalyse toonden aan dat hersengebieden

met meer epileptische activiteit een minder centrale plek

innemen (met andere woorden: een soort ‘geïsoleerd ei-

land’ vormen) in het functionele netwerk ten tijde van de

interictale fase. Wij speculeerden dat een afname van deze

‘functionele isolatie’ mogelijk kan leiden tot een epilepti-

sche aanval. Dit inzicht van hoe de epileptogene zone zich

verhoudt tot overige hersengebieden kan in de toekomst

gebruikt worden voor het vaststellen van de epileptogene

zone ten behoeve van epilepsiechirurgie (Van Diessen et

al., 2013b)

Corticale dysplasie en hersennetwerkenDe laatste jaren groeit het aantal netwerkstudies binnen

het epilepsieonderzoeksveld snel. Dit betekent dat er

steeds meer informatie beschikbaar komt over ziekte-spe-

cifieke hersennetwerken, zo ook ten aanzien van verschil-

lende epilepsiesyndromen. Recent zijn er twee netwerk-

studies gepubliceerd die zich specifiek richten op de net-

werkveranderingen bij personen met een corticale dyspla-

sie. Jin en collega’s construeerden hersennetwerken op

basis van registraties met een magnetoencephalogram

(MEG) bij 35 mensen met een histopathologisch vastge-

stelde corticale dysplasie. Ze vergeleken de resultaten met

46 gezonde individuen. Naast het bestuderen van globale

veranderingen in de mate waarin het netwerk efficiënt

geordend was, werd onderzocht welke gevolgen eventuele

veranderingen in netwerkefficiëntie hebben op de knoop-

punten in het netwerk, de zogenaamde ‘hubs’ (Jin et al.,

2015). De resultaten lieten een afgenomen netwerkeffici-

entie zien. Dit komt overeen met andere vormen van foca-

le epilepsie, zoals werd aangetoond in een recent gepubli-

ceerde meta-analyse (Van Diessen et al., 2014). Daarnaast

werden er specifieke veranderingen gezien in de organisa-

tie van hubs bij corticale dysplasie. In tegenstelling tot

gezonde controles, leken de hubs zich vooral te bevinden

rondom hersenstructuren die zich in het midden van de

hersenen bevinden (te weten de gyrus cinguli en de mesi-

ale zijde van de orbitofrontale cortex). De auteurs specu-

leerden dat deze functionele netwerkveranderingen het

gevolg kunnen zijn van structurele hersenafwijkingen bij

deze patienten. Het blijft onbekend hoe deze afwijkingen

zich verhouden tot de corticale dysplasie en of deze veran-

deringen ziekte-specifiek zijn, omdat er geen andere epi-

lepsiesyndromen werden geïncludeerd in deze studie.

Tenslotte werd aangetoond dat naarmate een persoon in

een later stadium epilepsie ontwikkelt, het hersennetwerk

minder verstoord is. Deze bevinding ondersteunt onze

hypothese dat de duur van epilepsie gerelateerd is aan de

mate van netwerkverstoring (Van Diessen et al., 2013a).

Ook de verdeling van hubs is verstoord bij corticale dys-

plasie (Varotto et al., 2012). Op basis van netwerk-speci-

fieke veranderingen voor, tijdens, en na een epileptische

aanval, gemeten middels intracraniële EEG-registraties,

concludeerden de auteurs dat een pathologische verde-

ling van netwerkhubs mogelijk de oorzaak is voor de ver-

spreiding van epileptische activiteit naar hersengebieden

die niet in de directe omgeving liggen van het aangedane

hersenweefsel. Hierdoor worden meer gebieden betrok-

ken bij het generen en onderhouden van epileptische aan-

vallen (Varotto et al., 2012). Tenslotte toonde deze studie

– overeenkomstig met de hierboven besproken studie

waarin hoog frequente oscillaties werden gekoppeld aan

netwerkveranderingen (Van Diessen et al., 2013b) – de

potentie aan van een netwerk-analytische benadering ten

bate van epilepsiechirurgie.

ConclusieNetwerkanalyse op basis van het EEG heeft een toege-

voegde waarde in de klinische praktijk, zowel voor het ver-

snellen van de diagnostiek als ook voor het lokaliseren van

functionele veranderingen in hersenweefsel die een target

kunnen zijn in geval van neurochirurgische interventies.

De wetenschappelijke uitdaging van de beschreven net-

werkbenadering is vooral methodologisch van aard. Ook

het vinden van praktische toepassingen van deze com-

plexe theorie voor de dagelijkse praktijk is een uitdaging

voor de (kinder)neuroloog.

ReferentiesJin SH, Jeong W, Chung CK (2015) Focal cortical dysplasia

alters electrophysiological cortical hubs in the resting-

state. Clinical Neurophysiology 126:1482-1492.

Smith SJ (2005) EEG in the diagnosis, classification, and

management of patients with epilepsy. Journal of

Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 76 Suppl 2:ii2-7.

Stam CJ (2014) Modern network science of neurological

disorders. Nat Rev Neurosci 15:683-695.

Vaessen MJ, Jansen JF, Vlooswijk MC et al. (2012) White

matter network abnormalities are associated with


Door: collega en vriend Willy Renier ([email protected]), emeritus hoogleraar epileptologie, Radboud

Universiteit, Nijmegen.

In memoriam: Jean Aicardi (1926 - 2015)

Op de leeftijd van bijna 88

jaar is Jean Aicardi, een

Franse neuropediater van

het eerste uur, overleden. Hij

heeft zich naast de algemene

kinderneurologie, vooral

toegelegd op de kinderepi-

lepsie. Hij stond bekend als

een clinicus met een scherp observatievermogen, zeer

grote werkkracht en een grondige en brede vakkennis,

die hij graag deelde in lezingen en publicaties. In PubMed

wordt zijn naam als auteur of medeauteur vermeld bij 262

artikelen.

Jean kwam uit een groot gezin van negen kinderen, met

Italiaanse roots (omgeving van Genua), studeerde genees-

kunde in Parijs (1945-1951), en werd nadien ‘Interne des

Hôpitaux de Paris’. Zijn interesse voor de pediatrie en de

neuropediatrie werd gewekt door Robert Debré en Ray-

mond Garcin. In 1955 verdedigde hij zijn thesis ‘200 Obser-

vations de convulsions dans la 1re année de vie’. Met een beurs

studeerde hij verder als research fellow aan de Harvard Me-

dical School en het Children’s Hospital Center in Boston

(1955-1956).

Terug in Parijs werd hij benoemd als kinderarts in het Hôpi-

tal des Enfants Malades op de afdeling Kinderchirurgie in de

functie van chef de clinique en later médecin assistant des hôpi-

taux. In 1964 volgde hij Stéphane Thieffry naar het Hôpital

Saint-Vincent-de-Paul en werd er verantwoordelijk voor de

zuigelingenafdeling. Omdat hij geen benoeming kreeg als

médecin des hôpitaux kon hij, ondanks zijn vele wetenschap-

pelijke publicaties geen hoogleraar worden. Aldus stopte

zijn academische carrière. Hij werd als klinisch onderzoe-

ker in 1969 Maître de Recherche en in 1986 Directeur de Recherche

aan het INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche

Médicale).

Op 1 oktober 1979 kreeg hij opnieuw de kans om samen

met Chevrie en Goutières een afdeling kinderneurologie

te starten in het Hôpital des Enfants Malades. Hij bleef er

werkzaam tot 1991. Hier werkte hij onder moeilijke om-

standigheden. Zijn bekende handboeken schreef hij met

steun van zijn vrouw Jeanne in de avonduren, weekenden

en vakanties! Op zijn 65e jaar moest hij van de Assistance

Publique de Paris met pensioen. Buiten Frankrijk werd

hij meer gewaardeerd. Van 1992 tot 1998 werkte hij als

Honorary Professor aan het Institute of Child Health en was

Honorary Consultant van het Hospital of Sick Children te Londen.

cognitive decline in chronic epilepsy. Cerebral Cortex

22:2139-2147.

Van Diessen E (2015) Functional brain networks and pre-

diction models in childhood epilepsy. Brain Center

Rudolf Magnus 83:1-273.

Van Diessen E, Diederen SJ, Braun KP et al. (2013a) Func-

tional and structural brain networks in epilepsy: what

have we learned? Epilepsia 54:1855-1865.

Van Diessen E, Hanemaaijer JI, Otte WM et al.(2013b)

Are high frequency oscillations associated with altered

network topology in partial epilepsy? Neuroimage

82C:564-573.

Van Diessen E, Otte WM, Braun KP et al. (2013c)

Improved diagnosis in children with partial epilepsy

using a multivariable prediction model based on EEG

network characteristics. PLoS One 8:e59764.

Van Diessen E, Zweiphenning WJ, Jansen FE et al. (2014)

Brain Network Organization in Focal Epilepsy: A

Systematic Review and Meta-Analysis. PLoS One

9:e114606.

Varotto G, Tassi L, Franceschetti S et al. (2012)

Epileptogenic networks of type II focal cortical dyspla-

sia: a stereo-EEG study. Neuroimage 61:591-598.

Zijlmans M, Jiruska P, Zelmann R et al. (2012) High-

frequency oscillations as a new biomarker in epilepsy.

Annals of Neurology 71:169-178.


Door: Redactie ‘Epilepsie, Periodiek voor Professionals’

In memoriam: Hanneke de Boer (1946 - 2015)

Op 12 oktober 2015 is Hanneke de Boer na een lang

ziekbed overleden. Hanneke kwam in 1965 in dienst bij

Stichting Epilepsie Instellingen Nederland (SEIN) in

Heemstede, waar zij de laatste jaren de functie bekleedde

van beleidsmedewerker internationale contacten op de

afdeling Internationale Zaken. Hanneke werd in 1985

Editor of IE News bij het International Bureau for Epilepsy. In

1985 werd zij lid van het Executive Committee, gevolgd in 1989

door de functie van Secretary General. Van 1993 tot 1997 was

zij President van IBE en van 1997 tot 2001 Past President.

Het meest trots was Hanneke op het in samenwerking

met ILAE President Ted Reynolds lanceren van de ILAE/IBE/

WHO Global Campaign Against Epilepsy ‘Out of the shadows’

in 1997. Een van de aandachtspunten van de Global Cam-

paign was het aanpakken van de treatment gap, waarbij de

grootste successen werden geboekt in China.

Hanneke verzorgde als geen ander wereldwijd de public re-

lations voor de epilepsiezorg, die zij letterlijk ‘out of the sha-

dows’ heeft gebracht. Zij heeft SEIN nationaal en internati-

onaal op de kaart gezet. Voor haar uitzonderlijke prestaties

voor de epilepsiezorg heeft zij vele binnen- en buitenlandse

onderscheidingen ontvangen. Zo kreeg zij de IBE/ILAE

Ambassador for Epilepsy Award in 1987, de Social Accomplish-

ment Award in 1995 en de Lifetime Achievement Award in 2009.

In eigen land kreeg zij onder meer in 2007 de Koninklijke

onderscheiding Officier in de Orde van Oranje-Nassau.

Haar altijd positieve instelling, ook tijdens haar lange

ziekbed, is typerend voor de wijze waarop Hanneke in het

leven stond. Vele collega’s over de hele wereld zullen haar

erg missen.

Als lid van The Spastic Society van Ronald MacKeith te

Londen was hij medeoprichter van de European Federation

of Child neurology Societies. In 1973 werd hij President of the

International Child Neurology Association (ICNA). Hij ont-

ving vele prijzen en eretitels, onder andere de Cornelia

de Lange Penning (1985) van de Nederlandse Vereniging

voor Kinderneurologie. Hij heeft zijn plaquette in de Hall

of Fame in het Children’s Hospital in Miami.

Grote bekendheid kregen het Aicardi syndroom, het

Aicardi-Goutières syndroom en zijn vele publicaties

over epilepsie bij pasgeborenen en zuigelingen.

Samen met Hagberg en Karin Dias zorgde hij voor

de herontdekking van het Rett syndroom.

Zijn leven stond in dienst van het jonge kind met

neurologische problemen, vooral van het kind met

epilepsie. De waardering voor zijn onverwoestbare

inzet is onder andere vastgelegd in A Festschrift for

Jean Aicardi dat verscheen toen hij 70 jaar werd. Jean

Aicardi was volgens de ICNA ‘a true giant of Pediatric

Neurology’.

De productie van dit blad is mogelijk gemaakt door financiële ondersteuning van:

Agenda

11 - 15 januari 20166th Course on Epilepsy Surgery (EPODES): Advanced I

Locatie: Brno, Tsjechië

Informatie: www.ta-service.cz/epodes2016

21 februari - 1 maart 2016LASSE 10: Epilepsy in Latin America: The Future Ahead

Locatie: São Paulo, Brazilië

Informatie : www.lasse.med.br

3 - 5 maart 201653rd Annual Congress of the German League Against

Epilepsy

Locatie: Jena, Duitsland

Informatie: www.epilepsie2016.de

10-11 maart 2016Epilepsy, Sleep and Neurocognition

Locatie: Heeze

Informatie: www.kempenhaeghe.nl

10 - 12 maart 20162nd International Workshop on High Frequency

Ocillations in Epilepsy

Locatie: Freiburg im Breissgau, Duitsland

Informatie: www.hfo2016.de

17 - 20 maart 2016CONy, 10th World Congress on Controversies in

Neurology

Locatie: Lissabon, Portugal

Informatie: www.comtecmed.com/cony

6 - 8 april 20166th London-Innsbruck Colloquium on Status Epilepticus

and Acute Seizures

Locatie: Salzburg, Oostenrijk

Informatie: www.statusepilepticus.eu

13 - 16 mei 201611th Asian & Oceanian Epilepsy Congress

Locatie: Hong Kong

Informatie: www.epilepsyhongkong2016.org

5 - 10 juni 2016Baltic Sea Summer School on Epilepsy

Locatie: Trakai, Litouwen

Informatie: www.ilae.org/visitors/congress/ed-balticsea.cfm

10 juni 2016Nationaal Epilepsie Symposium

Locatie: Domus Medica, Utrecht

Informatie: www.epilepsieliga.nl

26 - 29 juni 201613th Eilat Conference on New Antiepileptic Drugs

Locatie: Madrid, Spanje

Informatie: www.eilatxiii.com

1 - 3 juli 201618th annual meeting of Infantile Seizure Society

International Symposium on Acute Encephalopathy in Infancy

and Its Related Disorders

Locatie: Chiyodaku, Tokio, Japan

Informatie: http://square.umin.ac.jp/isae2016

17 - 23 juli 2016Dianalund Summer School on EEG and Epilepsy

Locatie: Dianalund, Denemarken

Informatie: www.ilae.org/visitors/congress/index.cfm

20 - 23 augustus 20169th Latin American Congress on Epilepsy

Locatie: Cancún, Mexico

Informatie: www.epilepsycancun2016.org

11 - 15 september 2016 12 European Congress on Epileptology

Locatie: Praag, Tsjechië

Informatie: www.epilepsyprague2016.org

2-6 december 2016American Epilepsy Society Meeting

Locatie: Houston, USA

Informatie: https://www.aesnet.org/meetings_events/

future_aes_meetings

Jaargang Epilepsie - Nederlandse Liga tegen Epilepsie€¦ · epilepsie die in de overgrote...

Documents

Transcript of Jaargang Epilepsie - Nederlandse Liga tegen Epilepsie€¦ · epilepsie die in de overgrote...