Het nut van Helicobacter pylori eradicatie bij patiënten...
80
Academiejaar 2015 - 2016 Het nut van Helicobacter pylori eradicatie bij patiënten met functionele dyspepsie Brent Martens Promotor: Prof. Dr. Peeters Harald Masterproef voorgedragen in de 2 de Master in het kader van de opleiding MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE
Transcript of Het nut van Helicobacter pylori eradicatie bij patiënten...
Academiejaar 2015 - 2016
Het nut van Helicobacter pylori eradicatie bij patiënten met functionele dyspepsie
Brent Martens
Promotor: Prof. Dr. Peeters Harald
Masterproef voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding
MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE
I
TITELBLAD:
Academiejaar 2015 - 2016
Het nut van Helicobacter pylori eradicatie bij patiënten met functionele dyspepsie
Brent Martens
Promotor: Prof. Dr. Peeters Harald
Masterproef voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding
MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE
II
III
AUTEURSRECHT:
“De auteur en de promotor geven de toelating dit afstudeerwerk voor consultatie beschikbaar
te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder
de beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting
uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit dit afstudeerwerk.”
Datum
(handtekening)
Naam (student) (promotor)
IV
AFKORTINGENLIJST:
ASA Acetylsalicylic acid
BI Betrouwbaarheidsinterval
bid bis in die, 2 maal per dag
BQT Bismuth bevattende quadruple therapie
cag PAI cag pathogeniciteitseiland
cagA Cytotoxin-associated gene A
CCK-A receptor Cholecystokinine A receptor
CT Concomitante therapie
CZS Centraal zenuwstelsel
ELISA enzyme-linked immunosorbent assay
EPS Epigastrisch pijn syndroom
ER Eradication rate
FAT Fecale antigen test
FD Functionele dyspepsie
GDSS Glasgow dyspepsia severity score
GERD Gastroesophageal reflux disease
GI Gastro-intestinaal
GNB3 Guanine nucleotide-binding protein subunit beta-3
GRP Gastrin-releasing peptide
GSRS Gastrointestinal symptoms rating scale
H.p. Helicobacter pylori
H2RA Histamine H2 receptor antagonisten
HpSA Helicobacter pylori stool antigen test
HT Hybride therapie
IBS Irritable bowel syndrome, prikkelbare darm syndroom
ICER Incremental cost-effectiveness ratio
IL8 Interleukine 8
ITT Intention to treat
KTT Klassieke triple therapie
LOAD Levofloxacine, omeprazole, nitazoxanide (Alinia), doxycycline
LTT Levofloxacine triple therapie
MALT Mucosa-associated lymphoid tissue
V
Mesh Medical subject headings
mRNA Messenger ribonucleic acid
NBQT Non-bismuth quadruple therapie
NNH Number needed to harm
NNT Number needed to treat
NSAID nonsteroidal anti-inflammatory drug
NUD Non-ulcer dyspepsia
OR Odds ratio
PADYQ Porte Alegre dyspeptic symptoms questionnaire
PAF Platelet-activating factor
PCR Polymerase chain reaction
PDS Postprandial Distress Syndrome
PPI Proton pomp inhibitor
PUD Peptic ulcer disease
qid Quater in die, 4 maal per dag
QOL Quality of Life
RCT Randomized Controlled Trial
RRR Relatieve risico reductie
RUT Rapid urease test
SSRI selectieve serotonine reuptake inhibitoren
ST Sequentiële therapie
TCA Tricyclische antidepressiva
tds ter die sumendum, 3 maal per dag
UBT Ureum breath test
UD Uninvestigated dyspepsia
vacA Vacuolating cytotoxin gene A
VS Verenigde Staten
VI
INHOUDSTAFEL:
TITELBLAD: .................................................................................................................................... I
AUTEURSRECHT: ......................................................................................................................... III
AFKORTINGENLIJST: .................................................................................................................... IV
INHOUDSTAFEL: .......................................................................................................................... VI
1 ABSTRACT: ...................................................................................................................... 1
1.1 ACHTERGROND: ....................................................................................................................... 1
1.2 DOEL: .................................................................................................................................... 1
1.3 METHODOLOGIE: ...................................................................................................................... 1
1.4 RESULTATEN: ........................................................................................................................... 1
1.5 DISCUSSIE: .............................................................................................................................. 2
2 INLEIDING: ....................................................................................................................... 3
2.1 MICROBIOLOGIE: ...................................................................................................................... 3
2.2 TRANSMISSIE: .......................................................................................................................... 3
2.3 EPIDEMIOLOGIE: ....................................................................................................................... 4
2.4 DETECTIEMETHODEN: ................................................................................................................ 4
2.4.1 INVASIEVE METHODEN: ..................................................................................................................... 4
2.4.1.1 Cultuur: ..................................................................................................................................... 4
2.4.1.2 Histologie: ................................................................................................................................. 4
2.4.1.3 Rapid urease test (RUT): ........................................................................................................... 5
2.4.1.4 Moleculaire technieken: ........................................................................................................... 5
2.4.1.5 Het effect van antibiotica, bismuth en PPI's op de werking van invasieve testen: .................. 5
2.4.2 NIET-INVASIEVE METHODEN: ............................................................................................................. 5
2.4.2.1 Ureum ademtest (UBT): ........................................................................................................... 5
2.4.2.2 Fecale antigen test (FAT) of Helicobacter pylori stool antigen test (HpSA): ............................ 6
2.4.2.3 Detectie van antilichamen:....................................................................................................... 6
2.5 AANDOENINGEN GEASSOCIEERD MET HELICOBACTER PYLORI: .............................................................. 6
2.5.1 ACUTE EN CHRONISCHE GASTRITIS: ...................................................................................................... 6
2.5.2 PEPTISCHE ULCERA (PUD): ................................................................................................................ 6
2.5.3 MAAGCARCINOOM: ......................................................................................................................... 7
2.5.4 MALT LYMFOOM ............................................................................................................................ 7
2.5.5 GASTRO-OESOFAGEALE REFLUX (GERD): ............................................................................................. 7
2.5.6 FUNCTIONELE DYSPEPSIE (FD): ........................................................................................................... 8
2.5.6.1 Definitie: ................................................................................................................................... 8
2.5.6.1.1 Rome I(1994-1999): ............................................................................................................... 8
2.5.6.1.2 Rome II(1999-2006): .............................................................................................................. 9
2.5.6.1.3 Rome III (2006-2016): ............................................................................................................ 9
2.5.6.2 Epidemiologie: ........................................................................................................................ 10
2.5.6.3 Pathofysiologie: ...................................................................................................................... 10
2.5.6.3.1 Vertraagde maaglediging: ................................................................................................... 10
2.5.6.3.2 Verstoorde maagaccomodatie na een maaltijd: ................................................................. 11
VII
2.5.6.3.3 Viscerale hypersensitiviteit: ................................................................................................ 11
2.5.6.3.4 Gewijzigde duodenale gevoeligheid: .................................................................................. 11
2.5.6.3.5 Genetische factoren: ........................................................................................................... 11
2.5.6.3.6 Psychosociale factoren:....................................................................................................... 11
2.5.6.3.7 Helicobacter pylori: ............................................................................................................. 12
2.5.6.4 Behandelingsmogelijkheden: ................................................................................................. 12
2.5.6.4.1 Proton pomp inhibitoren (PPI’s): ........................................................................................ 12
2.5.6.4.2 Histamine H2 receptor antagonisten (H2RA): .................................................................... 12
2.5.6.4.3 Prokinetica: ......................................................................................................................... 12
2.5.6.4.4 Psychofarmaca en psychotherapie: .................................................................................... 13
2.5.6.4.5 Eradicatie van Helicobacter pylori: ..................................................................................... 13
2.6 DOELSTELLING: ...................................................................................................................... 13
3 METHODOLOGIE: .......................................................................................................... 15
4 RESULTATEN: ................................................................................................................ 17
4.1 PATHOFYSIOLOGISCHE ROL VAN HELICOBACTER PYLORI IN FUNCTIONELE DYSPEPSIE: ............................... 17
4.1.1 HELICOBACTER PYLORI EN GASTRITIS: ................................................................................................ 17
4.1.1.1 Impact op endocriene cellen. ................................................................................................. 18
4.1.1.1.1 H.pylori en zuursecretie: G en D cellen ............................................................................... 18
4.1.1.1.2 H.pylori en Ghreline: A-cellen ............................................................................................. 19
4.1.1.2 Gastritis, viscerale hypersensitiviteit en GI motiliteit: ........................................................... 20
4.2 ERADICATIE VAN HELICOBACTER PYLORI BIJ FUNCTIONELE DYSPEPSIE: .................................................. 21
4.2.1 BESPREKING: META-ANALYSES EN INDIVIDUELE STUDIES:...................................................................... 21
4.2.1.1 Meta-analyses: ....................................................................................................................... 21
4.2.1.2 Individuele studies: ................................................................................................................ 24
4.3 AANDACHTPUNTEN BIJ DE STUDIEDESIGN: .................................................................................... 27
4.3.1 WIJZIGENDE DEFINITIE VAN FUNCTIONELE DYSPEPSIE: .......................................................................... 27
4.3.1.1 Gastro-oesofageale reflux: ..................................................................................................... 27
4.3.1.2 Prikkelbare darm syndroom: .................................................................................................. 27
4.3.1.3 Kan H.p.-positieve dyspepsie beschouwd worden als FD: ..................................................... 28
4.3.1.4 Duur van de symptomen en de Aziatische setting: ............................................................... 28
4.3.1.5 Subclassificatie: ...................................................................................................................... 29
4.3.1.6 Peptische ulcera: .................................................................................................................... 29
4.3.2 SAMPLESIZE: ................................................................................................................................. 29
4.3.3 INCLUSIE EN EXCLUSIE CRITERIA: ....................................................................................................... 30
4.3.4 ETNOGRAFISCHE FACTOREN: ............................................................................................................ 31
4.3.4.1 Geografie: ............................................................................................................................... 31
4.3.4.2 Etniciteit: ................................................................................................................................ 33
4.3.4.3 Unicenter versus Multicenter studies: ................................................................................... 33
4.3.4.4 Primaire versus secundaire en tertiaire zorg: ........................................................................ 33
4.3.5 FOLLOW-UP: ................................................................................................................................. 34
4.4 MEDICATIEREGIMES EN RESISTENTIE: ........................................................................................... 35
4.4.1 KLASSIEKE TRIPLE THERAPIE (KTT): ................................................................................................... 35
4.4.2 RESISTENTIE: ................................................................................................................................. 35
4.4.2.1 Algemeen ............................................................................................................................... 35
VIII
4.4.2.2 Situatie in België: .................................................................................................................... 36
4.4.3 NIEUWE ERADICATIEREGIMES: .......................................................................................................... 37
4.4.3.1 1ste lijns therapie ..................................................................................................................... 37
4.4.3.1.1 Verlenging van triple therapie: ............................................................................................ 37
4.4.3.1.2 Aangepaste triple therapie/ Levofloxacine triple therapie (LTT): ....................................... 37
4.4.3.1.3 Sequentiële therapie (ST): ................................................................................................... 38
4.4.3.1.4 Non-bismuth quadruple therapie (NBQT) /Concomitante therapie (CT): .......................... 38
4.4.3.1.5 Bismuth bevattende quadruple therapie (BQT): ................................................................. 38
4.4.3.1.6 Hybride therapie (HT): ......................................................................................................... 39
4.4.3.2 2de lijns therapie: .................................................................................................................... 39
4.4.3.3 3de lijns therapie/ salvage therapie: ....................................................................................... 39
4.4.4 RICHTLIJNEN: ................................................................................................................................ 40
4.5 PRAKTISCHE TOEPASSING VAN ERADICATIETHERAPIE EN KOSTENANALYSE: ............................................. 41
4.5.1 ONGEDIFFERENTIEERDE DYSPEPSIE: ................................................................................................... 41
4.5.2 KOSTENANALYSE VAN ERADICATIETHERAPIE BIJ FD: ............................................................................. 43
5 DISCUSSIE: ..................................................................................................................... 45
5.1 BEVINDINGEN: ....................................................................................................................... 45
5.2 SLOTCONCLUSIE: ..................................................................................................................... 50
6 REFERENTIELIJST: ....................................................................................................... 51
BIJLAGEN: ............................................................................................................................... A
1
1 ABSTRACT:
1.1 Achtergrond: Functionele dyspepsie (FD) wordt gedefinieerd als dyspepsie in de afwezigheid van organische
afwijkingen. De wereldwijde prevalentie van dyspepsie wordt geschat tussen 10-40%, waarvan
50-75% FD. Voor de diagnose worden de meest recente Rome III criteria gehanteerd. Hierin
wordt een onderverdeling gemaakt tussen het postprandiale distress syndroom (PDS) en het
epigastrisch pijn syndroom (EPS).
Tot op heden zijn verschillende therapeutische opties onderzocht voor de behandeling van
functionele dyspepsie. De omvatten o.a. protonpompinhibitoren, histamine H2 receptor
antagonisten, prokinetica, psychofarmaca en de eradicatie van Helicobacter pylori (H.p.).
Echter geen van deze biedt een overwegend voordeel en vaak is de evidentie van lage kwaliteit.
Bijkomstig is vooral m.b.t. de eradicatie van H.p. er veel tegenstrijdige informatie.
1.2 Doel: Vanwege het gebrek aan een gouden standaard, de hoge prevalentie van FD en de controverse
omtrent eradicatie van H.p. in deze indicatie, werd een literatuurstudie uitgevoerd om het nut
van deze therapie in brede zin te evalueren. Eradicatietherapie hierbij werd vanuit verschillende
perspectieven geëvalueerd.
1.3 Methodologie: Voor deze literatuurstudie werd gebruik gemaakt van de databases Web of Science, Pubmed en
google scholar. Verschillende vormen van literatuur gaande van reviews, meta-analyses,
comments tot individuele publicaties werden geïncludeerd. Voor evaluatie van het
therapeutische effect van eradicatietherapie werden finaal 7 meta-analyses en 10 individuele
studies weerhouden.
1.4 Resultaten: Verschillende kandidaten voor het onderliggend mechanisme waarmee H.p. FD veroorzaakt
werden geïdentificeerd. De voornaamste hiervan is de H.p. geïnduceerde gastritis met weerslag
op de concentratie van enkele endocriene cellen zoals, de D, G en A-cellen en op de neuronale
activiteit.
2
Betreffende het therapeutische effect van eradicatietherapie werden 7 meta-analyses
geëvalueerd, waarvan in 4 een voordeel werd toegeschreven aan eradicatietherapie. Dit waren
tevens de meest recent gepubliceerde meta-analyses. De resultaten hiervan varieerden van een
OR van 1,3 tot 3,6. In sommige werd dit resultaat uitgedrukt als number needed to treat (NNT)
met waarden van 14 en 15.Van de 10 geïncludeerde individuele studies werd in 9 een positief
effect van eradicatietherapie op de symptomen gevonden. Uitgedrukt als NNT varieerde dit van
4 tot 15.
Ongeacht het effect van eradicatietherapie op FD symptomatologie is het van belang dat een
eradicatieregime wordt gekozen met een maximale eradicatie rate (ER) van H.p. Vanwege de
toegenomen resistentie van H.p. tegen diverse antibiotica werd een gedaalde doeltreffendheid
van klassieke triple therapie vastgesteld. Verschillende andere eradicatieregimes werden
geëvalueerd. Elke van deze therapieën was effectiever dan klassieke triple therapie. 7 en 14
dagen concomitante therapie was het meest efficiënt, gevolgd door 10 tot 14 dagen
levofloxacine therapie, 14 dagen hybride therapie en 10 tot 14 dagen sequentiële therapie
Informatie betreffende de kosteneffectiviteit van eradicatietherapie van H.p. bij FD is schaars.
In 2 studies werd echter gevonden dat deze behandelingsvorm kosteneffectief is met een
(incremental cost-effectiveness ratio) ICER gevonden van gemiddeld $25 tot $75 per maand
vrij van dyspepsie.
1.5 Discussie: Een onderliggend pathofysiologische mechanisme werd niet eenduidig geïdentificeerd. Toch
kan met meer en meer zekerheid gesteld worden dat eradicatietherapie een plaats heeft in de
behandeling van FD. In vergelijking met andere therapieën is het gevonden resultaat zwakker,
echter het onderzoek bij deze therapieën is van minder goede kwaliteit. Hoewel bij
eradicatietherapie de evidentie robuuster is, moet toch voorzichtig omgegaan worden met dit
resultaat, aangezien er nog verschillende methodologische problemen gekoppeld zijn aan dit
onderzoeksdomein.
Op basis deze resultaten kan in België eradicatietherapie aanbevolen worden voor de
behandeling van FD. Rekening houdend met de lokale resistentiepatronen kan in België nog
steeds klassieke triple therapie gebruikt worden. Deze behandeling blijkt tevens kosteneffectief
te zijn.
3
2 INLEIDING:
Tot vóór de 2de helft van de 20ste eeuw heerste het idee dat geen enkele bacterie kon overleven
in het zure milieu van de maag. In 1982 slaagden Barry Marshall en Robin Warren er echter in
om een spiraalvormig bacterie te isoleren uit de maag. Daarnaast rapporteerden ze een direct
verband met gastro-intestinale (GI) pathologie. Om sceptici te overtuigen dronk Marshall een
deel van de cultuur en ontwikkelende hierna een transiënte gastritis. Deze resultaten zijn
herbevestigd waarmee aangetoond werd dat Helicobacter pylori (H.p.) een causatief agens is in
het ontstaan van diverse maagpathologieën, met in het bijzonder het peptisch ulcus. Dit concept
revolutioneerde inzichten in de pathogenese van andere infectieuze aandoeningen en wordt
daarom beschouwd als een mijlpaal in de moderne geneeskunde. Marshall en Warren werden
hiervoor in 2005 beloond met de Nobelprijs voor geneeskunde (1-3).
2.1 Microbiologie: H.p. is een gram-negatieve bacterie die de menselijke maagmucosa koloniseert en heeft meestal
het uitzicht van een spiraal. De celwand is analoog aan andere gram-negatieven. Daarnaast
beschikt H.p. over ± 3 flagellen. Samen met de spiraalvorm staan deze H.p. toe om zich te
bewegen in de mucuslaag in de maag (1). Het genoom is ongeveer 1,7 Mbp groot met een
variabel aantal genen (±1600), wat wijst op genetische heterogeniteit (1). Dit verklaart waarom
quasi elke geïnfecteerde persoon drager is van een unieke H.p. variant. Zo is aanwezigheid van
bepaalde genen, zoals het vacA gen en het cag pathogeniciteits eiland (PAI) geassocieerd met
virulentie en antibioticaresistentie. H. p. is urease, catalase en oxidase positief. Het heeft tevens
nood aan specifieke groeiomstandigheden, zoals O2 niveaus tussen 2 en 5% en CO2 niveaus
tussen 5 en 10% en een hoge vochtigheidgraad. Voor het in vitro kweken van H. p. zijn daarom
complexe groeimedia nodig (1).
2.2 Transmissie: De gangbare hypothese is dat overdracht gebeurt via mens-mens transmissie. Mogelijks op oro-
orale, feco-orale wijze of een combinatie van beide. De transmissie gebeurt volgens
verschillende bronnen vooral tijdens de kindertijd (1, 2, 4).
4
2.3 Epidemiologie: De prevalentie van H.p. verschilt per land en varieert tussen 10-80% (1-6). De prevalentie is
gecorreleerd met de ontwikkelingsgraad, de etnische achtergrond en socio-economische status.
H.p. infectie komt minder voor in geïndustrialiseerde landen in vergelijking met
ontwikkelingslanden. Een daling van de prevalentie is waarneembaar in geïndustrialiseerde
landen, terwijl dit in ontwikkelingslanden constant blijft (1-4).
Epidemiologische data uit België zijn beperkt. Eén studie onderzocht de evolutie van de
prevalentie in Brussel gedurende 20 jaar. De resultaten hiervan kwamen overeen met de trends
uit andere geïndustrialiseerde landen. De algemene prevalentie bij de aanvang was in 1988 43%
en daalde tot 29% in 2007. De belangrijkste parameter met invloed op de prevalentie was de
etniciteit. Zo was deze bij mensen van Noord-Afrikaanse herkomst in alle leeftijdsgroepen
hoger in vergelijking met mensen van West-Europese herkomst (4).
2.4 Detectiemethoden: Om H.p. infectie aan te tonen kan gebruik gemaakt worden van verschillende technieken, elk
met voor- en nadelen. Deze technieken zijn onderverdeeld op basis van invasiviteit.
2.4.1 Invasieve methoden: 2.4.1.1 Cultuur: Aangezien H.p. zelden homogeen verspreid is over het maagoppervlak, wordt aanbevolen om
via gastroscopie 2 biopten van zowel het antrum, het anterieure corpus en het posterieure corpus
te nemen (6, 7). Nadien wordt een cultuur gestart op vaste bodem. Een voordeel is dat de
antimicrobiële gevoeligheid kan nagegaan worden (7). Deze methode heeft een hoge
specificiteit (> 95%), maar lage sensitiviteit (50-95%). Vanwege de hoge kostprijs, lange
onderzoeksduur en beperkte beschikbaarheid wordt deze methode voor routine testing minder
gebruikt (5, 7, 8).
2.4.1.2 Histologie: Het specimen, bekomen door gastroscopie, wordt histologische geprepareerd en aangekleurd.
Klassieke hematoxyline-eosine kleuring is ongeschikt wegens gebrek aan contrast. Als
alternatief worden de Warthin Starry en de Giemsa kleuring gebruikt (7). Detectie gebeurt ook
op basis van pathologische veranderingen.
Zo wordt actieve gastritis vaak als surrogaat merker gebruikt (6). De belangrijkste beperkingen
zijn de specimenkwaliteit en de expertise van de patholoog. Deze methode heeft een hoge
5
specificiteit (>95%), maar lage sensitiviteit (60-95%). Door gebrek aan getraind personeel en
de hoge kostprijs wordt deze methode minder gebruikt in de praktijk en meer in de
onderzoekswereld. Echter in vergelijking met cultuur is deze methode toegankelijker,
goedkoper en technisch minder ingewikkeld om uit te voeren (8).
2.4.1.3 Rapid urease test (RUT): Urease, geproduceerd door H.p., katalyseert de hydrolyse van ureum naar CO2 en ammonia.
Een maagbiopt wordt geplaatst in een medium met ureum, bufferoplossing en een pH indicator.
Bij aanwezigheid van H.p. stijgt de pH met kleurwijziging van de pH indicator. Het resultaat
wordt sterk beïnvloed door het aantal bacteriën. Hierdoor is RUT minder geschikt voor de
follow-up na eradicatietherapie (7). RUT heeft een hoge specificiteit (85-95%) en hoge
sensitiviteit (95%). De simpliciteit, lage kosten en snel beschikbare resultaten zijn de reden
waarom deze test in de praktijk frequent uitgevoerd wordt (5-7).
2.4.1.4 Moleculaire technieken: A.d.h.v. polymerase ketting reactie (PCR) wordt genetisch materiaal van H.p. geïdentificeerd.
PCR is ook in staat om genen op te sporen, geassocieerd aan virulentie en resistentie. PCR
wordt vooral in onderzoeksverband gebruikt. De hoge kostprijs en algemene beschikbaarheid
limiteert het gebruik. Meer onderzoek is nodig omtrent de sensitiviteit en specificiteit, maar
resultaten tot 100% werden gerapporteerd (8).
2.4.1.5 Het effect van antibiotica, bismuth en PPI's op de werking van invasieve testen: Bij inname van antibiotica of bismuth daalt de bacteriële load en wordt de verdeling t.h.v. de
maag minder homogeen, wat tot sampling errors kan leiden. Ook PPI’s, hoewel ze geen
rechtstreeks antimicrobieel effect hebben, beïnvloeden via wijzinging van de pH de bacteriële
distributie (7). Daarom wordt geadviseerd om inname van PPI's 1 à 2 weken voor de endoscopie
stop te zetten en bij antibiotica en bismuth 4 weken (6, 7).
2.4.2 Niet-invasieve methoden: Vanwege de graad van ongemak, risico op complicaties, daghospitalisatie en relatief hoge kost
werden er technieken ontworpen om de nood aan gastroscopie te omzeilen (7).
2.4.2.1 Ureum ademtest (UBT): De patiënt wordt gevraagd een oplossing met gelabeld (13C) ureum te drinken. Door de urease
activiteit van H.p. wordt gelabeld CO2 geproduceerd dat in de uitgeademde lucht terecht komt.
6
Dit kan gedetecteerd worden. Deze test heeft de hoogste sensitiviteit (>95%) en specificiteit
(>95%) van de niet-invasieve methoden. Dit omwille van de hoge graad van standaardisatie, de
afwezigheid van transport en de gebruikeronafhankelijke interpretatie. Deze test is uiterst
geschikt voor een post-eradicatie follow-up. Nadelen zijn de nood aan een aparte infrastructuur,
de hoge kostprijs en de impact van PPI's, bismuth en antibiotica (5-7).
2.4.2.2 Fecale antigen test (FAT) of Helicobacter pylori stool antigen test (HpSA): De fecale antigen test detecteert H.p. antigenen in de stoelgang. Voordelen zijn de makkelijke
staalafname, de hoge sensitiviteit (>95%) en hoge specificiteit (>95%). De nadelen zijn de
impact van PPI's, bismuth, en antibiotica, de verminderde specificiteit bij bloedende ulcera en
de impact van de darmtransit. Het nut van FAT na eradicatie is minder gevalideerd in
vergelijking met UBT (5-7).
2.4.2.3 Detectie van antilichamen: Bij 98% van de geïnfecteerde individuen wordt seroconversie vastgesteld. Dit gebeurt na ± 21
dagen en blijft lang na eradicatie positief. De detectie van de antilichamen gebeurt via de ELISA
techniek. Deze heeft een hoge sensitiviteit (75-97%). De specificiteit is afhankelijk van de
gebruikte test, maar is algemeen lager (50-96%). De voordelen zijn de eenvoud, lage kost,
beschikbaarheid en snelheid. Een nadeel is dat er geen onderscheid kan worden gemaakt tussen
een actieve en voorafgaande infectie. Daarom wordt antilichaamdetectie niet aanbevolen voor
opvolging van infectiestatus (8).
2.5 Aandoeningen geassocieerd met Helicobacter pylori: 2.5.1 Acute en chronische gastritis: Quasi alle geïnfecteerde individuen vertonen histologische tekenen van gastritis (1, 3). Acute
gastritis kan gepaard gaan met transiënte dyspeptische symptomen. Bij persistente ontsteking
wordt de term chronische gastritis gebruikt. Hierbij bestaat een verband tussen de zuurproductie
en het ontstekingspatroon. Bij normale zuursecretie koloniseert H.p. vooral het antrum. Bij
gedaalde zuurproductie is een meer homogene distributie waarneembaar (1, 3).
2.5.2 Peptische ulcera (PUD): PUD komt frequent voor, met een wereldwijde prevalentie tussen 0.1 en 4,7% en incidentie
tussen 0,19 en 0,3% (1, 9). De twee voornaamste risicofactoren zijn H.p. en het gebruik van
NSAID's (1, 3, 6, 9, 10). In diverse studies werd vastgesteld dat de prevalentie van H.p. bij
mensen met PUD tussen 70 en 90% bedroeg (1, 9). Andere studies toonden aan dat de kans op
7
ulcera 3 tot 10 maal hoger is t.o.v. de niet-geïnfecteerde populatie (1, 6, 9, 10). Deze ulcera zijn
het gevolg van de chronische inflammatie, veroorzaakt door H.p. De lokalisatie is afhankelijk
van het effect op de zuursecretie (1, 2).
2.5.3 Maagcarcinoom: Maagkanker is wereldwijd de 4de meest frequente maligniteit (1). De meerderheid zijn
adenocarcinomen. H.p. is een belangrijke risicofactor en verhoogt het risico. Dit resulteert in
een lifetime risk van 1 à 2% in Westerse landen (1, 3). Het onderliggende mechanisme is
beschreven in de cascade van Correa. Dit proces start met chronische gastritis, gevolgd door
atrofische gastritis, intestinale metaplasie en dysplasie. Dit kan evolueren naar een
maagcarcinoom (1, 3, 10). De laatste jaren wordt een graduele daling van de incidentie
vastgesteld in westerse landen. Deze spiegelt de daling van de H.p.-prevalentie (1, 3).
2.5.4 MALT lymfoom MALT (mucosa associated lymphoid tissue) komt normaal niet voor in de maagmucosa, maar
verschijnt frequent in de aanwezigheid van H.p. (1). Infectie zorgt voor chronische stimulatie
van het immuunstelsel met mogelijkheid tot lymfomagenese. Bij laaggradige MALT lymfomen
resulteerde eradicatie in hoge remissiecijfers tussen 60 en 80% (1, 3, 6, 10). Daarom raadt het
Maastricht IV/ Florence consensus rapport in deze indicatie eradicatie aan (11). Bij hoog-
gradige tumoren waren de cijfers minder consistent.
2.5.5 Gastro-oesofageale reflux (GERD): De relatie tussen GERD en H.p. is omstreden (1, 3, 6, 9, 10). Wegens zijn invloed op de
zuursecretie werd verondersteld dat eradicatie een impact zou hebben op de symptomen van
GERD. Doch wijst recent onderzoek in de richting dat eradicatie van H.p. geen effect heeft op
de frequentie en ontwikkeling van GERD bij asymptomatische personen (5, 12).
8
2.5.6 Functionele dyspepsie (FD):
2.5.6.1 Definitie: FD is een functionele GI aandoening, gekenmerkt door de afwezigheid van organische
afwijkingen. De aandoening bestaat vooral uit de subjectieve ervaring van de patiënt.
Classificatie met als doel een kader te creëren voor onderzoek, diagnose en behandeling is
daarom van belang (13). De belangrijkste classificatie is die van de Rome foundation onder de
vorm van de Rome criteria. De eerste versie werd gepubliceerd in 1994. Sindsdien werd deze
classificatie tweemaal gereviseerd. De evolutie van deze criteria is van belang in het kader van
interpretatie van studies uit verschillende tijdperken.
2.5.6.1.1 Rome I(1994-1999): Dyspepsie werd gedefinieerd als een continu of herhalend ongemak of pijnlijk gevoel in de
epigastrische regio. Ongemak werd gedefinieerd als een vroegtijdige verzadiging, opgeblazen
gevoel, nausea of overgeven. Symptomen van buiten de epigastrische regio zoals pyrosis of
retrosternale pijn werden niet als criteria beschouwd, maar aanwezigheid was geen
exclusiecriterium (14).
Dyspepsie werd opgedeeld in 3 categorieën.
1) Dyspepsie met onderliggende oorzaak
2) Dyspepsie met afwijking van ongekend belang, zoals H.p. infectie, motiliteit- of
gevoelsstoornissen
3) Dyspepsie zonder verklaring.
De laatste twee werden samengebracht onder de noemer FD, waarbij de klachten
minstens 3 maand aanwezig moesten zijn gedurende 25% van de tijd. FD werd verder
onderverdeeld in:
• Ulcus-achtige FD met voornaamste klacht pijn en 3 of meer van de volgende:
gelokaliseerde pijn, pijn voorafgaand aan maaltijden of bij honger, verbetering
na maaltijden of antacida gebruik, nachtelijke pijn.
• Dysmotiliteit-achtige FD, gekenmerkt door een afwezigheid van pijn en 3 of
meer van volgende: vroegtijdige verzadiging, opgeblazen gevoel, ongemak
verergerd door voedsel, nausea of overgeven.
• Ongespecificeerde FD met klachten die noch in 1 of 2 passen (14).
9
2.5.6.1.2 Rome II(1999-2006): 3 diagnostische criteria werden geïntroduceerd.
1) Persistente of recurrente symptomen met in hoofdzaak pijn of ongemak in de
epigastrische regio. IBS-achtige symptomen en pyrosis werden geëxcludeerd.
2) Geen evidentie van organische ziekte, inclusief door gastroscopie.
3) Geen evidentie dat dyspepsie uitsluitend verbetert bij defecatie of geassocieerd is met
een gewijzigd stoelgangpatroon.
De symptomen moeten minstens 12 weken, niet noodzakelijk consecutief, aanwezig zijn in de
voorbije 12 maanden. Verdere subclassificatie van FD was analoog aan de Rome I criteria
• Ulcus-achtige FD werd nu hoofdzakelijk bepaald door de epigastrische
pijncomponent.
• Dysmotiliteit-achtige FD werd gedefinieerd door epigastrisch ongemak, zoals
vroegtijdige verzadiging, volheidgevoel, opgeblazen gevoel en nausea.
• Nonspecifieke FD vormde ook hier de restcategorie (15).
2.5.6.1.3 Rome III (2006-2016): Definiëring van FD wordt gebaseerd op 2 criteria.
• Aanwezigheid van één of meer van volgende symptomen: een postprandiaal
volheidgevoel, vroegtijdige verzadiging, een epigastrische pijn of branderig gevoel.
• Afwezigheid van evidentie van structurele ziekte, inclusief door gastroscopie. Aan deze
criteria moet de laatste 3 maanden voldaan zijn, met begin van de symptomatologie
minstens 6 maanden voorafgaand aan de diagnose.
Bijkomstig wordt de klassieke subcategorisatie verlaten en vervangen het epigastrisch pijn
syndroom (EPS) en het Postprandiaal distress syndroom (PDS).
Voor EPS moet voldaan zijn aan alle volgende criteria:
• Epigastrische pijn of branderigheid minstens 1 maal per week.
• De pijn is intermittent.
• Afwezigheid van gegeneraliseerde pijn of lokalisatie naar andere abdominale of
thoracale regio’s.
• Defecatie of flatus heeft geen gunstig effect op de symptomen.
• De criteria voldoen niet aan die voor galblaas of sfincter van Oddi aandoeningen.
10
Supportieve criteria zijn:
� Een branderige pijn, zonder retrosternale component.
� Pijn gestart of verholpen na de maaltijd, maar ook mogelijk tijdens
vasten.
� EPS kan samen met PDS voorkomen.
Voor de diagnose van PDS moet voldaan zijn aan één van de volgende criteria:
• Een storend postprandiaal volheidgevoel na een normale maaltijd, meerdere malen per
week.
• Een vroegtijdige verzadiging meerdere malen per week.
Supportieve criteria zijn:
� Een epigastrisch opgeblazen gevoel of postprandiale misselijkheid of
excessieve ructus.
� PDS kan samen met EPS voorkomen (15).
2.5.6.2 Epidemiologie: Dyspepsie vormt 3 tot 5% van alle huisartsconsultaties en wordt op dagelijkse basis gezien door
gastro-enterologen (16, 17). De wereldwijde prevalentie wordt geschat op 10-40% (16, 18, 19).
In Europa is dit 14-27,5%, waarvan 50 tot 75% FD (14,7% uit Europese cijfers) (20). De
incidentie is minder uitvoerig bestudeerd, maar wordt geschat op 1 à 6% op jaarbasis (18).
Andere bronnen vermelden een 1% over 3 maanden (19).
2.5.6.3 Pathofysiologie: Het exacte ontstaansmechanisme van FD is niet gekend. Verschillende pathofysiologische
mechanismen leveren wellicht een bijdrage.
2.5.6.3.1 Vertraagde maaglediging: In verschillende studies werd a.d.h.v. een maagscintigrafie een vertraagde maaglediging bij 20
tot 50% van de FD patiënten vastgesteld (16-18, 21). Een meta-analyse van 17 studies door
Quatero et al (22) van schatte dit aantal op 40%. De voorgestelde hypothese is dat de toename
van het intragastrisch volume door de vertraagde lediging bijdraagt tot dyspeptische klachten.
Desondanks werd in de diverse studies weinig tot geen associatie gevonden met de symptomen
van dyspepsie (17, 21, 23).
11
2.5.6.3.2 Verstoorde maagaccomodatie na een maaltijd: Tot 50% van de FD patiënten vertoont een gestoorde relaxatie van de proximale maag (16-18,
21). Eén hypothese stelt dat dit leidt tot een verhoogde intragastrische druk met activatie van
mechanoreceptoren. Dit veroorzaakt symptomen van vroegtijdig verzadiging (18, 21).
Anderzijds komt door gebrekkige relaxatie te veel voedsel in de distale maag, wat leidt tot
antrale distentie. De oorzaak van dit probleem is niet gekend, maar wordt toegeschreven aan
problemen van de lokale innervatie en gladde spiercel functie. Ook psychologische factoren
spelen mogelijks een rol (18, 21).
2.5.6.3.3 Viscerale hypersensitiviteit: Viscerale hypersensitiviteit wordt onderzocht d.m.v. ballondistentie ter hoogte van de maag,
waarbij het maximaal pijnloos volume gemeten wordt. 35 tot 50% van de FD patiënten heeft
een lagere drempel in vergelijking met gezonde vrijwilligers (17, 18). De geassocieerde
symptomen zijn postprandiale pijn, ructus en gewichtsverlies, maar dit werd niet in alle studies
bevestigd (17, 21). Het onderliggend mechanisme is niet gekend. Eén hypothese is disfunctie
van de afdalende antinociceptieve banen die normale viscerale pijnprikkels onderdrukken (18).
2.5.6.3.4 Gewijzigde duodenale gevoeligheid: Er is beperkte evidentie dat een verhoogde duodenale gevoeligheid voor lipiden bijdraagt tot
het ontstaan van FD. Het voorgestelde mechanisme is dat vetvertering met daarop volgende
vrijstelling van cholecystokinine via CCK-A receptoren een invloed heeft op de gastro-
intestinale gevoeligheid. Deze respons zou verhoogd zijn bij FD patiënten, hoewel bij oraal
toegediende lipiden dit niet van toepassing is (18, 21).
2.5.6.3.5 Genetische factoren: Bij eerstegraads familieleden wordt een hogere risico op dyspepsie waargenomen (18, 21). De
eerste mutatie die met FD geassocieerd werd, betrof het GNB3 gen. Sindsdien werden meerdere
geassocieerde mutaties geïdentificeerd (18).
2.5.6.3.6 Psychosociale factoren: De meest frequente psychiatrische comorbiditeiten bij FD zijn angststoornissen, depressies en
somatoforme aandoeningen (17, 21). Het is nog niet bekend of de psychosociale aandoeningen
een manifestatie zijn van eenzelfde onderliggend probleem of actief bijdragen tot het ontstaan
van FD (18, 24).
12
2.5.6.3.7 Helicobacter pylori: Verschillende studies zijn uitgevoerd om de link tussen H.p. en FD te identificeren. Tot op
heden is nog geen concreet antwoord geformuleerd (18). De enige evidenties voor een link
tussen FD en H.p. zijn enerzijds de milde verbetering van de symptomen die in sommige studies
wordt beschreven na succesvolle eradicatie (25). Anderzijds het ontstaan van acute
dyspeptische symptomen na ingestie van H.p. (26). Ten slotte is H.p. infectie meer prevalent
bij FD patiënten in vergelijking met gezonde controles (27). Ondanks twijfel over de rol van
H.p. blijft onderzoek gaande om deze resultaten te verklaren.
2.5.6.4 Behandelingsmogelijkheden: De multifactoriële aard en onvolledig opgehelderde pathofysiologie van FD bemoeilijken het
identificeren van adequate therapeutische interventies. Desondanks zijn tot op heden reeds
verschillende behandelingsstrategieën onderzocht.
2.5.6.4.1 Proton pomp inhibitoren (PPI’s): Vanwege het succes van PPI’s bij GERD en PUD werd deze medicatie veelvuldig onderzocht
in het kader van FD. In een meta-analyse van de Cochrane Collaboration uit 2006 (28) waarin
bij 3347 patiënten het effect van PPI t.o.v. placebo werd bestudeerd, werd een NNT (number
needed to treat) van 10 gevonden. In een gelijkaardige meta-analyse van Wang et al (29) uit
2007 werd een NNT van 14,6 gevonden. Het voordeel was echter beperkt tot de groepen met
ulcus-achtig en reflux-achtige. Dit wijst mogelijks op een effect door behandeling van co-
existerende GERD (19).
2.5.6.4.2 Histamine H2 receptor antagonisten (H2RA): In dezelfde Cochrane meta-analyse (28) werden 12 RCT’s (randomized controlled trial)
opgenomen, waarin H2RA’s met placebotherapie werden vergeleken. Het resultaat was een
NNT van 7 in het voordeel van H2RA’s. De zwakke studiedesign van deze studies trekt de
validiteit van dit resultaat echter in twijfel (18, 19, 28).
2.5.6.4.3 Prokinetica: Vanwege het rechtstreeks effect op de maaglediging zijn prokinetica conceptueel aanlokkelijk.
In dezelfde Cochrane meta-analyse (28) uit 2006 werd op basis van 24 placebo gecontroleerde
trials een NNT van 6 gevonden. Er was echter sprake van sterke studieheterogeniteit en
methodologische problemen in de individuele studies. Bovendien werden de meeste studies
uitgevoerd met cisapride, een geneesmiddel dat in de VS en Europa al geruime tijd uit de handel
13
werd genomen vanwege zeldzame cardiale bijwerkingen (QT interval verlenging). Het gunstig
resultaat m.b.t. prokinetica moet daarom voorzichtig geïnterpreteerd worden.
2.5.6.4.4 Psychofarmaca en psychotherapie: Vanwege de verhoogde prevalentie van psychiatrische comorbiditeiten bij FD patiënten werd
het gebruik van psychofarmaca in deze context onderzocht. In een recente meta-analyse door
Ford et al werd het effect van psychofarmaca zoals: tricyclische antidepressiva (TCA),
selectieve serotonine reuptake inhibitoren (SSRI), 5-hydroxytryptamine receptor agonisten en
benzamides bij FD patiënten onderzocht. 13 studies met 1241 patiënten werd geanalyseerd. Een
NNT van 6 werd gevonden, hoewel dit resultaat beperkt bleef tot de TCA’s en antipsychotica,
zoals levosulpiride. Bij de andere klassen van medicatie werd geen significant resultaat
gevonden. Daarnaast was het aantal nevenwerking significant verhoogd met een number
needed to harm (NNH) van 21 (30).
Naast een medicamenteuze aanpak werd onderzoek verricht naar het nut van psychotherapie.
Dit onderzoek is echter beperkt in omvang, zodanig dat hierover nog geen uitspraak kan
gemaakt worden (31).
2.5.6.4.5 Eradicatie van Helicobacter pylori: Vanwege het succes van eradicatie van H.p. bij PUD ging meer en meer aandacht naar het nut
van eradicatie van H.p. bij FD. Dit onderzoek kwam in een stroomversnelling terecht vanwege
enkele positieve publicaties in de jaren 90’. Desondanks de belangstelling, werd in navolgend
onderzoek geen eenduidig antwoord gevonden over het effect van eradicatie op de
symptomatologie van FD. Zelfs in grootschalige meta-analyses werden tegenstrijdige resultaten
gepubliceerd.
2.6 Doelstelling: De resultaten van de bovenstaande therapieën lijken bemoedigend. Echter vanwege de
frequente problemen met de individuele studiedesigns en de algemene studieheterogeniteit
wordt hun waarde in twijfel getrokken. Een gouden standaard voor de behandeling van FD blijft
dus uit, ondanks de hoge prevalentie en impact van deze aandoening. De studiewereld van FD
wordt eveneens bemoeilijkt door de steeds wijzigende definitie van FD en diverse
methodologische problemen. Een opvallende illustratie van de moeilijkheden om de
beschikbare data te analyseren is dat alle Cochrane Collaboration meta-analyses uit 2011 m.b.t.
de therapie van FD werden teruggetrokken en sindsdien niet meer werden geüpdate.
14
Het doel van deze masterproef is daarom om dieper in te gaan op één van deze therapeutische
opties, namelijk: eradicatietherapie van Helicobacter pylori bij functionele dyspepsie. Dit
omwille van de aanslepende controverse die er nog steeds heerst. Het nut van eradicatietherapie
werd in een brede context onderzocht met analyse vanuit verschillende perspectieven. Ten
eerste werd de mogelijke pathofysiologische link tussen H.p. en FD onderzocht. Ten tweede
werd het symptomatisch effect van H.p. eradicatietherapie bij FD bestudeerd. Ten derde werd
het effect van de huidige eradicatieregimes geëvalueerd en ten slotte ook de algemene
kosteneffectiviteit.
15
3 METHODOLOGIE:
Initieel werd gebruik gemaakt van de databases Web of Science en Pubmed, waarbij een brede
zoekstrategie werd gehanteerd. De database Web of Science werd gebruikt om artikels met een
belangrijke impact te identificeren. Hierbij werd de zoekterm 'Helicobacter pylori and
dyspepsia' gehanteerd met een publicatiedatumbeperking tot 2005. Vervolgens werd de
literatuur gesorteerd op basis van 'times cited'. Dit resulteerde in 1216 zoekresultaten. Alle
artikels die meer dan 10 maal werden geciteerd werden op basis van titel en abstract
geëvalueerd. Hiertoe behoorde verschillende vormen van literatuur gaande van review, meta-
analyse, comment tot individuele publicaties.
Dezelfde zoektermen werd nadien gebruikt in de database Pubmed. Dit zowel als string-
zoekopdracht, maar ook via de overeenkomstige Mesh terminologie. Het doel van deze
zoekopdracht was het identificeren van recente literatuur. Daarom werden enkel artikels die in
de laatste 5 jaar werden gepubliceerd weerhouden. Dit resulteerde in 179 artikels die opnieuw
op basis van titel en abstract werden geëvalueerd.
Voor de bespreking van eradicatietherapie werden zo 10 individuele studies geselecteerd. De
beperkte omvang van deze studiebespreking is het gevolg van diverse overwegingen. Enerzijds
heeft dit te maken met intrinsieke eigenschappen van de problematiek van eradicatie bij FD.
Een voorbeeld hiervan is de wijziging van de definitie van FD doorheen de jaren, waardoor
studiemateriaal van voor de eeuwwisseling minder relevant wordt. Een cut-off van 10 jaar werd
gekozen, overeenkomstig met de introductie van de laatste Rome criteria. Dit belette echter niet
het gebruik van eerdere Rome criteria in huidige publicaties.
Publicaties van vóór deze periode werden niet actief geïncludeerd, maar komen als onderdeel
van de geselecteerde meta-analyses aan bod. Zodoende werd literatuur van deze periode ook in
beschouwing genomen. Deze strategie werd gehanteerd, aangezien inclusie van alle tot op
heden gepubliceerde onderzoeken met ontwikkeling van een eigen meta-analyse buiten de
doelstellingen van deze masterproef viel.
Anderzijds is de toename van studies het laatste decennium afgenomen. Dit is het gevolg van
de recente publicatie van enkele uitgebreide meta-analyses. Met als voornaamste de Cochrane
meta-analyse van 2006 (32). Desondanks werden in de jaren nadien nog diverse studies
uitgevoerd, vooral in Aziatische gebieden waar de impact van FD en H.p. groter is wegens de
hogere prevalentie (27, 33). Deze publicaties zijn waardevol vanwege hantering van een meer
16
correcte methodologie. Na exclusie van abstract-only artikels en artikels die niet in het Engels
werden geschreven, resteerden 10 individuele studies, naar dewelke in de huidige literatuur
tevens frequent gerefereerd word.
Naast deze individuele studies werden ook 7 meta-analyses geselecteerd. Een cutoff van 15 jaar
werd hier gehanteerd. Dit werd gekozen om tevens informatie te verkrijgen uit de pre-Rome III
periode. Daarnaast werd deze keuze beïnvloed door een artikel van Talley NJ (34), waarbij
grote methodologische fouten werden beschreven in eradicatie trials tussen 1984 en 1993.
Na een initiële selectie werd vervolgens gebruik gemaakt van een aantal specifiekere
zoektermen zoals: 'guidelines', 'functional dyspepsia', 'pathofysiology' en 'cost-effectiveness'.
Dit leverde telkens een beperkt aantal zoekresultaten, maar de meeste literatuur was reeds
gevonden via de bovenvermelde methode. Toch waren er nog verschillende onderwerpen
waarvoor te weinig informatie was gevonden.
Zo was er een gebrek aan informatie omtrent resistentiepatronen van H. p. Daarom werden in
zowel Web of Science als Pubmed de volgende zoektermen gebruikt: 'Helicobacter pylori
resistance europe', 'Helicobacter pylori resistance Belgium' en 'Helicbacter pylori resistance'. In
Pubmed werden de overeenkomstige Mesh termen gebruikt. Vanwege de nood aan recente
literatuur werd enkel artikels uit de voorbije 5 jaar gebruikt.
Hetzelfde probleem stelde zich m.b.t. prevalentiecijfers van H.p. Daarom werd een combinatie
van de volgende zoektermen gebruikt: 'Helicobacter pylori', 'infection', 'prevalence', 'incidence',
'Belgium, 'Europe'. Deze methode leverde geen resultaten op. Om deze redenen werd een niet-
database gerichte zoekmethode gehanteerd a.d.h.v. google: ‘Helicobacter pylori prevalentie
België’.
Op gelijkaardige manier werd gezocht naar prevalentiecijfers van dyspepsie. Hiervoor werden
combinatie van volgende zoektermen gebruikt: 'dyspepsia', 'prevalence', 'epidemiology',
'Belgium', Europe'. Extra literatuur voor de diagnosestelling van dyspepsie werd gezocht in
Pubmed a.d.h.v. een combinatie van 'dyspepsia' en 'diagnosis' in Mesh termen.
17
4 RESULTATEN:
4.1 Pathofysiologische rol van Helicobacter pylori in functionele dyspepsie: De pathofysiologie van FD is multifactorieel en nog niet volledig opgehelderd. Met het oog op
het nut van eradicatie van H.p. wordt dieper ingegaan op de infectieuze component in het
ontstaan van FD. Het verrichte onderzoek situeert zich op verschillende domeinen.
4.1.1 Helicobacter pylori en gastritis: H.p. is de belangrijkste verwekker van chronische gastritis (35). Dit stimuleerde onderzoek naar
een associatie tussen gastritis en dyspepsie. In de studie van Kim et al (36) werd bij patiënten
met een positieve therapierespons,1 jaar na succesvolle H.p. eradicatie, een significante daling
van de graad van inflammatie geobserveerd. Daartegenover werd in een studie van Turkkan et
al (37) geen duidelijk verband aangetoond tussen de graad van gastritis en FD. Deze
tegenstrijdige resultaten illustreren de controversiële rol van H.p. en gastritis in FD. Bovendien
zijn meer dan de helft van de patiënten met H.p. infectie asymptomatisch ondanks chronische
gastritis (38).
Daarnaast wordt onderzoek bemoeilijkt door de complexe interactie van genetische factoren
van zowel de gastheer als van H.p. Zo zijn virulentiegenen, zoals cagA en vacA, betrokken bij
de hoeveelheid mucosale schade. De aanwezigheid van deze genen is tevens afhankelijk van de
geografische locatie (3). Daarnaast kunnen gastheerfactoren de lokalisatie van gastritis
beïnvloeden. Zo hebben genetische en omgevingsfactoren een invloed op de zuursecretie. Bij
hoge zuursecretie wordt eerder een antraal-predominante gastritis geobserveerd, terwijl bij lage
zuursecretie een corpus-predominante gastritis of pangastritis wordt vastgesteld (1). Deze
vormen tasten andere functionele zones van de maag aan met een verschillende impact. Zo
komen dyspeptische symptomen vooral voor bij antraal-predominante gastritis (11, 39). Terwijl
corpus aantasting meer gecorreleerd is met maligne transformaties (10).
Tenslotte is het mogelijk dat bij de gastheer een genetische predispositie bestaat om bij H.p.-
geassocieerde gastritis al dan niet dyspeptische symptomen te ontwikkelen (38).
Ondanks tegenstrijdige resultaten werd het mechanisme waarmee gastritis FD symptomen
veroorzaakt onderzocht. Op basis van de huidige literatuur worden twee kernmechanismen
voorgesteld. Enerzijds zou de inflammatie geassocieerd zijn met wijzigingen van de functie en
het aantal endocriene cellen t.h.v. de maagmucosa. Anderzijds zou de inflammatie een
18
verhoogde sensitiviteit veroorzaken van de visceraal afferente zenuwuiteinden, wat een invloed
heeft op viscerale hypersensitiviteit en GI motiliteit (37, 40).
4.1.1.1 Impact op endocriene cellen.
4.1.1.1.1 H.pylori en zuursecretie: G en D cellen Sinds geruime tijd wordt een link vermoed tussen dyspepsie en de zuursecretie in de maag.
Deze hypothese werk aangewakkerd door studies waarbij waterstofchloride werd geïnstilleerd
in de maag van gezonde vrijwilligers. Deze vertoonden nadien dyspeptische symptomen (41).
Dezelfde proef werd herhaald bij FD patiënten. Deze vertoonden een groter aantal symptomen
met toegenomen intensiteit in vergelijking met de controles (17). Nadien werd onderzoek
uitgevoerd om het effect van H.p. op de zuursecretie te evalueren. In een histopathologisch
onderzoek van de maagmucosa van gezonde vrijwilligers, personen met H.p. geassocieerde
gastritis en non-H.p. gastritis werden afwijkingen beschreven van de densiteit van neuro-
endocriene cellen. 10 tot 15% van de patiënten met een H.p. infectie vertoonden een
voornamelijk antrale gastritis, gekenmerkt door een toename van het aantal G-cellen en een
daling van het aantal D-cellen (42).
Antrale G-cellen staan in voor de productie van gastrine, dat via inwerking op
enterochromafiene cellen en pariëtale cellen de zuursecretie stimuleert. D-cellen produceren
somatostatine met een inhiberende werking op dit proces. De auteurs verdedigen de notie dat
de verhoogde gastrine vrijstelling en daaropvolgende zuursecretie het gevolg zijn van een
verminderd inhibitoir effect van somatostatine ten gevolge van een daling van het aantal D-
cellen. Daarnaast zijn ook de somatostatine-mRNA concentraties in deze cellen verlaagd. Deze
afwijkingen werden niet teruggevonden in patiënten met non-H.p. gastritis of bij gezonde H.p.-
negatieve vrijwilligers (43).
Het exacte mechanisme waardoor H.p. een wijziging van de densiteit van deze cellen
veroorzaakt is nog niet opgehelderd. Eén hypothese is dat het H.p. urease een effect heeft op de
gastrine vrijstelling. In de bovenvermelde studie werd geen associatie tussen G en D cel
densiteit en H.p. densiteit gevonden, waardoor dit minder plausibel lijkt. Er werd wel een
associatie gevonden met de graad van inflammatie. Inflammatoire cellen en cytokines spelen
wellicht een grotere rol (43). Een recenter review artikel vermeldt een rol voor N-methyl
histamine, een selectieve H3 receptor agonist, geproduceerd door H.p. Deze zou ter hoogte van
de antrale D cellen een inhibitie van somatostatine vrijstelling veroorzaken. Daarnaast zijn
19
interleukine 8 (IL8) en platelet activating factor (PAF) meer aanwezig in de mucosa van H.p.
positieve patiënten. In in-vitro experimenten met dierlijke cellen is aangetoond dat ze G cellen
kunnen stimuleren (44).
Dit H.p. specifiek effect op zuursecretie werd ook gedemonstreerd d.m.v. intraveneuze
toediening van gastrin releasing peptide (GRP). Bij H.p. positieve patiënten met PUD leidde
dit tot een 6-voudige toename van de zuurproductie, bij H.p. positieve patiënten met NUD tot
een 3 à 4-voudige toename en bij asymptomatische individuen tot een 2,5-voudige toename
t.o.v. H.p. negatieve patiënten (45, 46).
Een bijkomstige observatie is dat wijzigingen van de zuursecretie 6 à 12 maanden na H.p.
eradicatie normaliseren. Dit gegeven, in combinatie met studies die een verbetering van FD
symptomen vinden na eradicatie, wijst op een mogelijke associatie tussen H.p. en dyspeptische
symptomen (38, 42).
4.1.1.1.2 H.pylori en Ghreline: A-cellen
Een andere kandidaat is het hormoon ghreline, dat geproduceerd wordt door A-cellen t.h.v. de
oxyntische mucosa van de maag (42). Ghreline is betrokken bij de regulatie van groeihormoon
secretie, maagzuursecretie, GI motiliteit en het hongergevoel. Ghreline expressie in de maag
stijgt tijdens vasten en daalt postprandiaal (47). Recent werd aangetoond dat de basale en
postprandiale ghreline concentraties lager zijn bij FD patiënten in vergelijking met controle-
patiënten (48). Daarnaast wordt bij H.p. positieve FD patiënten een sterkere daling
waargenomen dan bij H.p. negatieve FD patiënten. Deze dalingen waren het meest uitgesproken
bij dismotiliteit-achtige FD volgens de Rome II criteria (42). Deze bevindingen pleiten voor
een rol van ghreline in de ontwikkeling van PDS symptomen zoals vroegtijdige verzadiging en
een postprandiaal volheidgevoel. Dit via inwerking op de hongersensatie en GI motiliteit. Dit
biedt een mogelijke verklaring voor het effect van H.p. eradicatie, aangezien post-eradicatie de
basale en postprandiale ghreline concentraties terug normaalwaarden bereiken (42).
De reden voor deze gewijzigde ghreline concentratie is nog niet opgehelderd. De werking van
ghreline wordt vagaal gemedieerd en H.p. gastritis zou mogelijks de activiteit van deze
zenuwbanen beïnvloeden (49). Een andere verklaring is dat H.p. via chronische gastritis zorgt
voor een destructie van de A-cellen (47). In hoeverre ghreline bepalend is in de pathofysiologie
van FD is niet gekend. Verder onderzoek is noodzakelijk om discrepanties in studies op te
20
helderen. Zo wordt in sommige onderzoeken een stijging van ghreline waargenomen bij FD en
H.p. positieve patiënten (50, 51). Daarnaast worden ook andere hongerhormonen geïmpliceerd
bij het ontstaan van FD. Bijvoorbeeld leptine dat het hongergevoel doet dalen en betrokken is
bij de mucussecretie. Dit hormoon komt in hogere concentraties voor bij dismotiliteit-achtige
FD en de leptine mRNA expressie is gestegen bij H.p. positieve patiënten (42).
4.1.1.2 Gastritis, viscerale hypersensitiviteit en GI motiliteit: De link tussen H.p. en wijzigingen van neuronale activiteit is in beperkte mate bestudeerd en
vormt een relatief nieuwe discipline. In Engelse literatuur wordt gesproken van de brain-gut
axis: de wisselwerking tussen het centraal zenuwstelsel (CZS) en de GI structuren. H.p. zou op
verschillende manieren de zenuwactiviteit kunnen wijzigingen:
1) Via axonale schade of stimulatie door neuroinflammatie, via bacteriële cytotoxines.
2) Axonale schade of stimulatie op auto-immune wijze door kruisreactie met producten
vrijgesteld door H.p.
3) Vrijstelling van vrije radicalen, cytotoxines en cytokines die de bloedhersenbarriëre
kruisen en op die manier de viscerale sensoriële ervaring beïnvloeden.
4) Wijziging van de vrijstelling van neurotransmitters zowel lokaal als in het CZS.
5) Neuronale beschadiging door maagmucosa-atrofie en geassocieerde vit B12 daling.
6) Algemene wijzigingen van de GI flora (49).
Hoewel deze hypothese de brede invloed op neuronale activiteit beschrijft, is een toepassing op
FD niet onwaarschijnlijk. Zo wordt bij patiënten met niet-specifieke FD een toename gezien
van het aantal mastcellen in de maagmucosa. Een gelijkaardige toename wordt ook gezien bij
H.p. gastritis (49). Dit gemeenschappelijk kenmerk pleit voor een rol van vrijgestelde
ontstekingsmediatoren zoals in de bovenstaande theorie werd vermeld.
Overigens werd onderzoek gevoerd naar de associatie tussen H.p. infectie, ongeacht
inflammatie of de lokalisatie, en de verschillende pathofysiologische mechanismen die
voorgesteld worden bij ongespecifieerde FD. De resultaten waren vaak tegenstrijdig, hoewel
de meerderheid geen duidelijke associatie vond (52).
21
4.2 Eradicatie van Helicobacter pylori bij functionele dyspepsie: Sinds de ontdekking van H.p. en zijn rol bij PUD ging veel aandacht naar een mogelijke
associatie met FD (53). Desondanks de tot op heden onverklaarde pathofysiologische link zijn
talloze studies gepubliceerd die het effect van eradicatie van H.p. op FD bestuderen.
Desondanks bestaat er na meer dan 20 jaar onderzoek nog steeds controverse over het nut van
eradicatie bij FD. Het doel van dit hoofdstuk is om kritisch de studies, zowel meta-analyses en
individuele studies, te beoordelen om zo een beter zicht te krijgen op de reële waarde van
eradicatie.
4.2.1 Bespreking: Meta-analyses en individuele studies: 4.2.1.1 Meta-analyses: In de huidige literatuur wordt verwezen naar de controverse die bestaat omtrent de eradicatie
van H.p. bij FD. Dit wordt geïllustreerd aan de hand van de wisselende resultaten die gevonden
worden in zowel individuele studies als in meta-analyses.
Zo werd in een goed uitgevoerde meta-analyse van Laine et al (54) uit 2001, waarbij 7 studies
geïncludeerd werden met in totaal 1544 patiënten, geen significant resultaat geobserveerd. In
deze studie werd een stratificatie van de patiënten gemaakt op basis van therapie en op basis
van succesvolle eradicatie. In de eerste analyse werd een gecombineerde OR (odds ratio) van
1,29 ( 95% BI, 0,89-1,89) gevonden. In de analyse op basis van succesvolle H.p. eradicatie
werd een gecombineerde OR van 1,17 ( 95% BI, 0,87-1,59) berekend. In deze studie wijst een
OR > 1 op een voordeel voor de therapie of succesvolle eradicatie.
Ook de gecombineerde analyse van de ORCHID en OCAY studies door van Zanten et al (55)
uit 2002, waarin 476 patiënten opgenomen werden, kon geen positieve relatie aantonen. Het
aandeel patiënten met symptoomresolutie volgens intention to treat analyse (ITT) was 26%
(77/297) in de therapiegroep versus 21% (65/306) in de controle groep. Wanneer de patiënten
gestratificeerd werden volgens succesvolle eradicatie, werd ook een niet-significant resultaat
bekomen met respons in 30% (76/253) van de H.p. negatieve patiënten versus 23% (68/297)
van de H.pylori positieve patiënten.
Daarnaast werd ook in een analyse van 5 meta-analyses door Laheij et al (56) in 2 van de studies
geen significant resultaat gevonden. Eén van deze was de reeds vermelde studie van Laine et al
(54). De andere betrof een studie van Danesh et al (57) uit 2000. Hierin werden o.a. de 4 grootste
RCT’s met 12 maanden follow-up geanalyseerd. Deze 4 studies omvatten 1204 patiënten. Het
22
resultaat was een gepoolde OR van 1,3 ( 99% BI, 0,9-1,9) voor symptoomresolutie in de
therapiegroep. Wegens een gebrek aan informatie en de beperkte follow-up periode werd geen
gepoolde OR berekend van de andere geïncludeerde studies.
De bovenstaande analyses leveren argumenten dat H.p. eradicatie geen bijdrage geeft tot
resolutie of significante symptoomvermindering bij FD patiënten. Daartegenover staan
verschillende meta-analyses die wel een statistisch significante verbetering vonden na
eradicatie. De analyse met de grootste impact is de Cochrane review van 2006 (32). Een update
hiervan werd in 2011 gepubliceerd, maar werd nadien ingetrokken. De reden hiervoor was nood
aan revisie door de auteurs met het oog op herpublicatie in 2011. Sindsdien werd echter geen
update vrijgegeven.
In de review van 2006 werden de resultaten gedichotomiseerd in een categorie
symptoomresolutie of minimale symptomatologie en een categorie onveranderde of
toegenomen symptomatologie. In totaal werden 17 onderzoeken geselecteerd met een
gecombineerde analyse van 3566 patiënten. Het resultaat was een klein, maar statistisch
significant voordeel voor H.p. eradicatie met een relatieve risico reductie (RRR) van 10% (95%
BI, 6%-14%), 12 maanden na de start van het onderzoek. Herwerking van de gevonden
resultaten resulteert in een relatief risico van 1,5 voor symptoomresolutie bij eradictietherapie
t.o.v. geen therapie. Het resultaat werd ook als NNT gerapporteerd. De NNT voor eradicatie-
therapie was 14, m.a.w. 14 patiënten moeten behandeld worden om één extra geval van FD te
verlichten.
Ondanks het significante resultaat is ook in deze meta-analyse de controverse zichtbaar. Zo
werd in 12 van de 17 studies geen significant voordeel toegeschreven aan eradicatie therapie.
De reden hiervoor is nog steeds onderwerp voor debat. De auteurs van de Cochrane analyse
(32) stellen dat dit het gevolg is van de gebrekkige power van de individuele studies om een
dergelijk klein effect vast te stellen.
In dezelfde studie van de Cochrane groep (32) werden ook 12 trials met 2547 patiënten
geanalyseerd waarbij de absolute verandering van de dyspepsie scores als outcome werd
gebruikt. Na toepassing van een gerandomiseerd effect model werd geen verschil gedetecteerd
tussen behandeling- en placebogroep. Het gemiddelde verschil was -0,18 ( 95% BI, -0,37-0,02).
23
In een gelijkaardige meta-analyse van Zhao et al (58) uit 2014 werden 14 studies geselecteerd
die eradicatietherapie met placebo vergeleken. Hierin werden 2993 patiënten geïncludeerd.
Analoog aan de Cochrane analyse (32) werd slechts in 4 van de 14 studies een significant
verschil geobserveerd. Na statistische analyse werd een gepoolde OR van 1,38 (95% BI, 1,18-
1,62) berekend. Dit betekent dat patiënten met H.p. eradicatie–therapie een 1,38 keer hogere
kans hebben op symptomatische verbetering in vergelijking met de controles. Ook de NTT
werd berekend. Deze bedroeg 15 en wijst zoals de Cochrane analyse (32) op een klein, maar
statistisch significant effect.
Daartegenover werd in de meta-analyse van Jin X. en Li Y. (27) uit 2007 een beduidend sterker
verband gevonden. In deze studie werd een analyse gemaakt van enkel de Chinese literatuur.
Hierin werden 7 eradicatietrials finaal weerhouden met in totaal 761 patiënten. De
gecombineerde OR bedroeg 3,61 (95% BI, 2,62-4,98). Volgens deze resultaten hebben FD
patiënten met H.p. eradicatietherapie een 3,5 keer hogere kans op symptomatische verbetering
in vergelijking met patiënten zonder.
Ten slotte werd in een artikel van Laheij et al (56) uit 2003 een analyse gemaakt van de
belangrijkste meta-analyses van dat moment. Deze omvatte de studie van Laheij et al (59) uit
1996, Laine et al (54) uit 2001, Danesh et al (57) uit 2000, Jaakkimainen (60) uit 1999 en de
studie van Moayyedi et al (61) uit 2000. In totaal werden 29 unieke studies geïncludeerd,
waarvan 22 geen statistische significante symptoomverbetering vonden na eradicatie. Na
analyse werd een gepoolde OR van 0,66 ( 95% 0,58-0,76) gevonden. Dit illustreert dat FD
patiënten in de controlegroep 0,66 keer meer kans hebben op symptoomresolutie in vergelijking
met de therapiegroep. M.a.w. hebben patiënten uit de therapiegroep 1,5 keer meer kans op
symptoomresolutie in vergelijking met de controlegroep.
24
Tabel 1: Geïncludeerde meta-analyses:
Auteur(s): Publicatie-jaar:
Aantal patiënten:
Stratificatiemethode: Resultaten:
Laine et al (54) 2001 1544 Therapie Eradicatie
OR: 1,29 (95% BI, 0,89-1,89) OR: 1,17 (95% BI, 0,87-1,59)
van Zanten et al (55) 2002 476 Therapie Eradicatie
#26% vs 21% (niet significant) §30% vs 23% (niet significant)
Danesh et al (57) 2000 1204 Therapie OR: 1,3 (99% BI, 0,9-1,9)
Moayyedi et al (32) 2006 3566 Therapie RRR: 10% (95% BI, 6-14%) NNT: 14 (95% BI, 10-25)
Zhao et al (58) 2014 2993 Therapie OR: 1,38 (95% BI, 1,18-1,62) NNT: 15
Jin X., Li Y. (27) 2007 761 Therapie OR: 3,61 (95% BI, 2,62-4,98)
Laheij et al (56) 2003 / Therapie/ Eradicatie OR*: 0,66 (95% BI, 0,58-0,76) * OR < 1: voordeel voor therapie of eradicatie # Symptoomresolutie in therapiegroep versus controlegroep §Symptoomresolutie in H.p. negatieve patiënten versus H.p. positieve patiënten na eradicatietherapie
4.2.1.2 Individuele studies: Vanwege de controversiële resultaten in de bovenstaande meta-analyses en het gebrek aan
recente meta-analyses werd een analyse gemaakt van individuele studies sinds 2005. In de
bijlage (bijlage 1) werden de studiekarakteristieken en de resultaten van deze 10 studies
samengevat.
In de 5 geïncludeerde RCT’s werd het verschil in symptomatologie vergeleken tussen de
eradicatietherapiegroep en de controlegroep (33, 62-65). In 4 van de 5 studies werd een positief
effect vastgesteld na behandeling (33, 62-64).
Zo werd in de Braziliaanse HEROES trial (62) uit 2011, waarbij 407 patiënten gerandomiseerd
werden, na 12 maanden een symptoomreductie van meer dan 50% gezien bij 49,0% van de
patiënten uit de therapiegroep en bij 36,5% uit controle groep (P<0,05). Daaruit werd een NNT
van 9 berekend. In de voorloper van deze studie uit 2006 door Mazzoleni et al (64) werden 91
patiënten gerandomiseerd en na 12 maanden geëvalueerd. In de groep met een normale
endoscopie werd bij 44,1% uit de eradicatietherapiegroep en bij 15,2% uit de controlegroep een
symptomatische verbetering van meer dan 50% gerapporteerd (P<0,05). Analyse van volledige
symptoomresolutie leverde geen significant resultaat op.
25
In een Chinese studie met 195 patiënten uit 2011 werd na 3 maanden bij 37% uit de
eradicatietherapiegroep en bij 20% uit de controlegroep (P<0,05) een symptoomreductie van
meer dan 50% vastgesteld (33). De NNT kon hieruit berekend worden met als resultaat een
NNT van 6.
In een studie uit Singapore, gepubliceerd in 2008, werden 82 patiënten gerandomiseerd (63).
Volledige symptoomresolutie, m.a.w. een dyspepsie score van 0-1, werd vastgesteld in 24%
van de FD patiënten uit de therapiegroep en bij 7% uit de controlegroep (P<0,05). Hieruit kon
een NNT van 6 berekend worden. Wanneer binnen de therapiegroep een evaluatie werd
gemaakt van de H.p.-negatieve patiënten, werd bij 38,6% symptoomresolutie vastgesteld. Van
diegenen die H.p.-positief bleven, beschreef geen enkele patiënt een volledige resolutie van de
symptomen. Ook in de controlegroep vertoonde slechts 3% van de patiënten die H.p.-positief
waren symptoomresolutie. Hieruit werd berekend dat H.p. status na behandeling een
predictieve factor is voor symptoomresolutie met een OR van 12,10 (95% BI 2,05 - 71,00).
Tenslotte werd in een recente Indische studie uit 2013 met 556 patiënten geen significant
resultaat gevonden (65). Bij ITT analyse na 1 maand vertoonde 60,7% in de eradicatiegroep en
52,3% in de placebogroep een complete symptoomresolutie (P= 0.38). Op 12 maanden werd
deze cijfers respectievelijk 43,7% en 36,9% (P=0,13). Deze recente grootschalige studie
illustreert wederom de controverse.
Naast deze RCT’s werden ook 5 cohorte studies geïdentificeerd (36, 53, 66-68). In de meest
recente cohorte studie uit 2013 met 585 patiënten werd een onderscheid gemaakt op basis van
de Rome III subclassificatie in PDS en EPS (66). In beide groepen werden H.p.-positieve
patiënten gerandomiseerd voor toediening van één van beide eradicatieregimes. De patiënten
werden 52 weken opgevolgd. Op 26 weken werd zowel in de PDS als EPS categorie een
significante symptoomverbetering vastgesteld.
Zo beschreef in de EPS categorie 80% uit de succesvolle eradicatiegroep een symptoomreductie
van meer dan 50% in vergelijking met 58% van de H.p.-positieve controles zonder
eradicatietherapie (p<0,05). Hieruit kon een NNT van 5 berekend worden. In de PDS categorie
waren de overeenkomstige resultaten 78% en 56% (P<0,05). Dit resulteert in een NNT van 5.
De resultaten op 52 weken toonden tevens een gunstig effect voor eradicatie, hoewel dit geen
statistische significantie bereikte. De auteurs concludeerden dat succesvolle eradicatie op korte
26
termijn beter is in de EPS groep dan in de PDS groep, maar dat op langere termijn eradicatie
toch een belangrijke rol speelt in beide groepen.
Ook in een Italiaanse studie uit 2005 met 211 patiënten werden de patiënten onderverdeeld op
basis van de predominante symptomatologie (53). Na succesvolle eradicatie werden deze
patiënten jaarlijks geëvalueerd gedurende 7 jaar. Dit is een van de weinige studies die het effect
van eradicatie over dergelijke tijdspanne bestudeert. Op lange termijn werd een verbetering
geobserveerd in 30-50% van de patiënten, afhankelijk van de predominante symptomatologie.
Desondanks werd algemeen geen stabiele temporele trend gevonden. Slechts 50% van de
patiënten bleef na 7 jaar asymptomatisch.
In een kortere Zuid-Koreaanse studie uit 2013 met 102 patiënten werd na eradicatietherapie het
verschil in symptomatische reactie na 12 maanden bestudeerd op basis van al dan niet
succesvolle eradicatie (36). In de succesvolle en niet-succesvolle eradicatie werd respectievelijk
bij 62,7% en 62,5% volledige resolutie, bij 19,4% en 0% een symptoom reductie van meer dan
50%, bij 11,9% en 12,5% een reductie van minder dan 50%, en bij 6,0% en 25,0% geen
verbetering vastgesteld (P= 0,015). Tevens werden predictieve factoren voor verbetering van
symptomatologie bestudeerd. Zowel respons op 3 maanden met een OR van 28,90 (95% BI,
5,29 – 157,82) als H.p. eradicatie met een OR van 5,84 (95% BI, 1,07 -31,59) bereikten
statistische significantie.
Daarnaast werd in een Japanse studie uit 2005 met 68 patiënten het verschil in GSRS score
(gastrointestinal symptoms rating scale) bepaald, 12 weken na eradicatietherapie, voor zowel
de H.p.-positieve als H.p.-negatieve patiënten (68). In de positieve groep werd een significante
(P<0,05) daling van de scores geobserveerd in vergelijking met de scores voor therapie. Bij wie
eradicatie niet succesvol was, werd geen significante daling vastgesteld.
Ten slotte werd in een kleinschalige studie met 20 patiënten uit Turkije de GDSS (Glasgow
dyspepsia severity score) vergeleken op basis van therapie en eradicatie (67). Na therapie zakte
globale score van 10,5 ± 3,1 naar 8,1 ± 3,1 (P<0,01). Bij de H.p.-negatieve patiënten zakte deze
van 10,3 naar 7,5 (P<0,05). Bij de patiënten die H.p.-positief bleven kon echter geen
significante daling vastgesteld worden. De score zakte daar van 10,7 naar 9.
27
4.3 Aandachtpunten bij de studiedesign:
4.3.1 Wijzigende definitie van functionele dyspepsie: De gewijzigde Rome criteria hebben een invloed op de inclusie van de onderzoekspopulatie.
Aangezien het topic van eradicatie bij FD vooral aandacht kreeg in de jaren 90’ is het van belang
dit te kaderen binnen de toenmalige definiëring. Ook in de huidige literatuur moet aandacht
besteed worden aan de gebruikte criteria. Zo werden in slechts 4 van de opgenomen individuele
studies de meest recente Rome III criteria gebruikt (33, 36, 62, 66). Enkele probleempunten
worden hierbij aangehaald.
4.3.1.1 Gastro-oesofageale reflux: Een probleem dat doorheen de verschillende definities aan de orde blijft, is symptomatologie
suggestief voor GERD. Deze werden getolereerd in de 1ste definitie, geëxludeerd in de 2de
definitie om in de huidige criteria terug opgenomen te worden als een epigastrisch branderige
sensatie. Deze wisselende omgang met GERD klachten heeft mogelijks implicaties naar H.p.
eradicatie onderzoek toe (69, 70).
In het kader van GERD en dyspepsie heerste er tevens een discussie over het protectieve effect
van H.p. Zo zou eradicatie van H.p. bij asymptomatische personen kunnen leiden tot GERD
symptomen die volgens de gebruikte definitie al dan niet worden beschouwd als FD (27). Er
is echter evidentie dat eradicatie van H.p. geen effect heeft op de frequentie en ontwikkeling
van GERD bij asymptomatische personen (5, 12).
4.3.1.2 Prikkelbare darm syndroom: Een analoge situatie bestaat voor IBS. Zo is het opgeblazen gevoel, beschreven in de Rome
criteria niet exlusief kenmerkend voor FD, maar kan het ook toe te schrijven zijn aan IBS.
Tevens zijn postprandiale nausea en ructus ook niet specifiek gerelateerd aan epigastrisch
gelokaliseerde problemen (70). In de Rome II en III criteria wordt expliciet het onderscheid
tussen FD en IBS klachten aangekaart. Zo wordt de diagnose van FD niet gesteld indien de
klachten gepaard gaan met een verandering van het stoelgangpatroon of wanneer er evidentie
is dat de problematiek niet verbetert door defecatie (15).
Deze criteria laten per definitie geen overlap tussen FD en IBS toe. Toch wordt overlap
gerapporteerd, vooral in Aziatische populaties (71). Zo rapporteert ongeveer 25% van de
Chinese FD patiënten een overlappende IBS (72).
28
4.3.1.3 Kan H.p.-positieve dyspepsie beschouwd worden als FD: Recent wordt door verschillende auteurs voorgesteld dat H.p infectie niet meer als oorzaak van
FD gezien mag worden (39, 72, 73). Verschillende argumenten worden hiervoor gepresenteerd.
Ten eerste is er een belangrijke technologische vooruitgang geboekt in de endoscopische
beeldvorming. Nieuwe technieken zoals ‘magnifying high resolution endoscopy’ en ‘narrow
band imaging endoscopy’ laten de gebruiker toe H.p. geïnduceerde gastritis te identificeren
(72). Dit is volgens de huidige definitie, waarbij geen organische afwijkingen gedetecteerd
mogen worden, niet compatibel met FD.
Ten tweede zijn er ook op histologisch vlak veranderingen waarneembaar. Dit is opnieuw in
strijd met de definitie (39).
Een derde reden is dat H.p. eradicatie al in verschillende guidelines voor de aanpak van FD is
opgenomen. De clinicus maakt reeds zelf het onderscheid tussen H.p. positieve en negatieve
patiënten. Een herdefiniëring van FD met exlusie van H.p. infectie zou daarom eenvoudig
geïmplementeerd kunnen worden (73).
Een argument tegen deze stellingen is dat er nog geen eenduidige evidentie is dat de
histologische H.p. geïnduceerde gastritis gecorreleerd is met de symptomen van FD (38, 39).
Op basis van de voorgaande argumenten, wordt door verschillende auteurs een revisie van de
Rome III criteria voorgesteld. Zo werd in het Kyoto global consensus rapport (26) over H.p.
gastritis de categorie: H.p. geassocieerde dyspepsie voorgesteld als aparte identiteit naast FD.
In een artikel door Sugano K. (39) wordt een gelijkaardige etiologische classificatie
voorgesteld.
4.3.1.4 Duur van de symptomen en de Aziatische setting: In de Rome I criteria moeten de klachten 3 maand gedurende 25% van de tijd aanwezig zijn. In
de Rome II criteria werd dit verlengd tot 12 maanden met 12 weken klachten, al dan niet
consecutief. In de huidige definitie moet aan de criteria voldaan zijn gedurende de laatste 3
maanden en moeten deze meer dan 6 maanden geleden begonnen zijn. Vaak zijn dyspeptische
symptomen echter transiënt en zijn sterke fluctuaties in symptomatologie zichtbaar, waardoor
niet altijd aan de criteria voldaan wordt (53, 74). In het Aziatisch consensus rapport over FD
29
werd voorgesteld om deze periode te reduceren tot 3 maanden, aangezien in Aziatische
populaties reeds na 4 weken een belangrijke morbiditeit bestaat (72, 75).
4.3.1.5 Subclassificatie: De diverse subclassificaties die gebruikt worden, hebben een invloed op de rapportering van de
resultaten. Hoewel er analogieën zijn tussen de verschillende categorieën, zoals de dismotiliteit-
achtige FD en de huidige PDS groep, includeren deze toch verschillende patiënten. Deze
symptoomclusters zijn tevens gebaseerd op professionele consensus en niet op onderliggende
fysiologische verschillen (76). Zo werd in geen enkele subclassificatie een correlatie gevonden
met een onderliggend pathofysiologisch mechanisme (70). De relevantie van dergelijke
onderverdelingen kan hierdoor in vraag gesteld worden.
4.3.1.6 Peptische ulcera: Een bijkomstige kritiek op de huidige definitie van FD is de onduidelijkheid omtrent enerzijds
de omgang met voorafgaande peptische ulcera en anderzijds omtrent ulcera die ontstaan na de
vaststelling van FD.
Wanneer patiënten met PUD behandeld worden en nadien nog steeds dyspeptische symptomen
vertonen, mag bij deze patiënten gesproken worden van FD? Hierover is nog geen eenduidig
antwoord geformuleerd. Hierdoor worden, in de meerderheid van de onderzoeken, patiënten
met een geschiedenis van PUD geëxcludeerd (33).
Anderzijds ontwikkelen 1-14% van de FD patiënten bij langdurige opvolging peptische ulcera
(33). Vallen deze patiënten nog steeds onder de noemer FD? Dit fenomeen heeft mogelijks
implicaties naar onderzoek toe. In RCT studies zal zo bij een aandeel van de patiënten H.p. niet
geëradiceerd worden. Dit kan echter voorkomen worden door een navolgende gastroscopie,
maar deze strategie wordt niet altijd toegepast (63). Dit fenomeen kan eveneens optreden in de
placebogroep. Zo beschreef de Cochrane groep (32) in hun analyse dat 4% van de patiënten uit
de placebogroep peptisch ulcera ontwikkelden.
4.3.2 Samplesize: De exacte samplesize voor eradicatietrials blijft controversieel (64). De berekening hievan
wordt bemoeilijkt door de verschillende outcome parameters die gehanteerd worden, zoals:
volledige symptoomresolutie (53, 63, 65, 77), daling van 75%, 50% en 25% van de
symptoomscore (33, 36, 62, 64, 66) en absolute symptoomscore daling (53, 63, 67, 68).
30
Bijkomstig gebruiken deze studies vaak geen uniforme, gevalideerde symptoomscores of
vragenlijsten. De Porte Alegre Dyspeptic Symptoms Questionnaire (PADYQ), de GDSS en
GSRS zijn slechts enekel voorbeelden hiervan. Hierdoor wordt het voor de clinicus moeilijk
om het beoogde effect in te schatten en dus de samplesize te bepalen.
De volgende formule (78) werd toegepast op de resultaten van enkele van de geïncludeerde
studies: n =(C x ((p1(1-p1)+(p2(1-p2))))/(p1-p2)2 met n: berekende sample size, C = 7,9 bij
tweezijdige test met α=5% en power= 80%, p1: proportie verbetering bij therapie, p2 proportie
verbetering bij controletherapie. Het resultaat was een variabele sample size gaande van 67 tot
811. Toegepast op het resultaat van de cochrane studie (32) met NNT van 14, er van uit gaand
dat de placeborespons varieert tussen 20% en 35% (32, 62, 64) zal voor een α= 0,05 en een
power van 80% een studiesample van 575 tot 758 nodig zijn.
4.3.3 Inclusie en exclusie criteria: De gehanteerde in- en exclusie criteria verschillen per studie en hebben mogelijks een weerslag
op de resultaten.
Bij de inclusie criteria zijn twee zaken van belang. Enerzijds de diagnostiek van FD en
anderzijds de detectie van H.p. Bij de diagnose van FD stelt zich vooral het probleem van de
gebruikte Rome criteria (zie supra). Voor de vaststelling van H.p. infectie bestaan verschillende
technieken (zie inleiding). In de meerderheid van de studies werd een gastroscopie met
histologisch onderzoek en RUT uitgevoerd. In een aantal werd ook een niet-invasieve techniek,
zoals UBT gebruikt (zie bijlage 1). Een mogelijk probleem stelt zich wanneer enkel invasieve
technieken worden toegepast. Zo is het biopsie protocol in studies niet uniform en kan dit leiden
tot sampling errors. Afhankelijk van de gebruikte exclusie criteria kan dit frequenter voorkomen
(zie infra).
Bij de exclusie criteria kunnen verschillende zaken vermeld worden.
Ten eerste staat ter discussie of mensen met GERD en IBS-achtige klachten mogen
geïncludeerd worden, aangezien er een grote overlap is met FD (zie supra).
Ten tweede bestaan er verschillen in de in- en exclusie van gastroscopische afwijkingen (38).
Zo is de houding ten opzichte van erosies in de maag en het duodenum niet eenduidig
gedefinieerd. In sommige studies worden deze getolereerd, in andere wordt een cut-off van 5
erosies gehanteerd en in sommige een cut-off van 10 (39).
31
Ten slotte bestaan er variaties in de tolerantie voor het gebruik van geneesmiddelen
voorafgaand aan de studies. Dit betreft zowel het type geneesmiddel als de medicatievrije
periode. Medicaties die van belang zijn in de context van H.p. eradicatie bij FD zijn: H2RA’s,
PPI’s, prokinetica, antibiotica, bismuth en NSAID’s. Zo hebben bismuth en antibiotica een
effect op de verdeling van H.p. in de maag, met een verhoogde kans op sampling errors. Ook
PPI’s en H2RA’s hebben een effect op de bacteriële distributie (Zie inleiding).
De impact van prokinetica is onduidelijk, maar wanneer deze worden voortgezet tijdens de
studie zou dit tot vals verhoogde resultaten kunnen leiden. Anderzijds zou het stoppen van deze
therapie bij aanvang van de studie een tijdelijke achteruitgang kunnen uitlokken.
Ook NSAID’s hebben mogelijks een impact op FD, vanwege het verhoogde risico op PUD (3,
6). Zo kunnen patiënten tijdens studie ulcera ontwikkelen die bijdragen tot dyspeptische
klachten. Daarnaast kunnen NSAID’s ongeacht de aanwezigheid van ulcera dyspeptische
symptomen uitlokken (18, 79). In de HEROES trial werd de symptomatische uitkomst na
eradicatie vergeleken op basis van NSAID gebruik, maar hier werd geen significant verschil
gevonden (62).
4.3.4 Etnografische factoren: 4.3.4.1 Geografie: In de literatuur wordt verwezen naar verschillen tussen de westerse en de Aziatische studies.
Dit vanwege de sterke verbanden die gevonden worden in de publicaties uit Azië. Zo werd in
de meta-analyse van Jin X. en Li Y. (27), met inclusie van enkel Chinese literatuur, een OR van
3,61 gevonden. Dit contrasteert met andere meta-analyses die geen of een matiger verband
aantonen, zoals de analyse van de Cochrane groep (32) en van Zhao et al (58), met
respectievelijk een RR van 1,5 en OR van 1,38. Ook in individuele studies, werd in Azië telkens
een gunstig effect gevonden na eradicatie, met uitzondering van de studie door Sodhi et al (65)
uit India. Dit was tevens de enige recente grootschalige studie die geen positief verband kon
aantonen. Verschillende hypothesen werden geformuleerd om deze verschillen met de westerse
literatuur te verklaren.
Een eerste mogelijkheid is de hogere prevalentie van H.p. infectie in Azië. Zo is deze 40-50%
in Singapore,75% in Japan, 56% in het zuiden van China en 58% in India. Dit contrasteert met
de lagere prevalenties in bijvoorbeeld de Verenigde Staten, Australië, Frankrijk en Hongarije
waar respectievelijk 30%, 20%, 25% en 23% van de populatie geïnfecteerd is (63, 65, 80).
Gwee et al (63) stellen dat in een populatie met een hogere H.p. prevalentie het aandeel
32
patiënten waarbij infectie mogelijks een rol speelt hoger is en daarmee ook de kans op een
therapeutisch voordeel na eradicatie.
Een tweede mogelijkheid zijn geografische verschillen in de FD symptomatologie. Zo zijn een
epigastrisch branderig gevoel, reflux en epigastrische pijn minder prevalent in Aziatische
studies in vergelijking met westerse studies (33). Deze westerse symptomatologie behoort meer
tot de EPS categorie van de Rome III classificatie. In enkele studies werd op basis van deze
Rome III subclassificatie een verschillend effect na eradicatietherapie geobserveerd met een
voordeel voor de EPS subgroep.
Zo daalde in de studie van Suzuki et al (68) de abdominale pijnscore van de GSRS significant
(P<0,001) na succesvolle eradicatie, terwijl de indigestiescore geen significante daling
vertoonde (P = 0,07). In de studie van Xu et al (66) werd in de EPS groep na succesvolle
eradicatie sneller een significante (P<0,05) daling van de symptoomscores gezien in
vergelijking met de PDS groep. Ook in de studie van Lan et al (33) werd op 3 maanden een
grotere vooruitgang geobserveerd bij patiënten met epigastrische pijn en branden in
vergelijking met de patiënten met PDS klachten.
Volgens Gwee et al (63) is een mogelijke verklaring dat patiënten in westerse studies een hogere
graad van concomitante GERD hebben. De PPI’s die gegeven worden in zowel de therapie als
controle arm zouden op die manier kunnen leiden tot een hoge symptoom resolutie in beide
groepen. Samengevat wordt gesteld dat in populaties met een hoge prevalentie van GERD maar
met lage H.p. prevalentie het moeilijker is om een significant voordeel te vinden.
Een derde mogelijkheid is de hogere prevalentie van meer virulente H.p. varianten in Azië. Zo
zijn er specifieke polymorfismen van het cagA en vacA gen die toelaten een onderscheid te
maken tussen oosterse en westerse varianten. De oosterse varianten vertonen een verhoogd
oncogeen potentieel (11). Daarnaast wordt vastgesteld dat bij oosterse FD patiënten een groter
aandeel drager is van virulente varianten in vergelijking met westerse FD patiënten (63). Een
studie van Ovali et al (81) naar de rol van cagA status in de symptomatologie van FD en het
resultaat van eradicatietherapie kon echter geen verband aantonen, waardoor deze theorie
minder waarschijnlijk lijkt.
Een vierde mogelijkheid is dat de omgevingsfactoren die een rol spelen in het ontstaan van FD
verschillen tussen oosterse en westerse populaties (72). Voorbeelden hiervan zijn
psychologische factoren, levensstijlfactoren en voeding (17).
33
Een laatste mogelijkheid is de verschillende antimicrobiële resistentie van H.p. Deze verschilt
van land tot land op basis van de regulatie van het antibioticagebruik (82, 83). De meeste RCT’s
vergelijken het effect van eradicatietherapie met een controlegroep, ongeacht of succesvolle
eradicatie is bereikt. Zo schommelt de mate van eradicatie (eradication rate = ER) in de studies
die opgenomen werden in de Cochrane analyse (32) tussen 51 en 91%.
Algemeen is er een tekort aan studies die de impact van de geografische oorsprong op H.p.
eradicatietherapie bij FD bestuderen. In slechts één van de recente meta-analyses werd een
subanalyse op basis van het continent van oorsprong uitgevoerd (58). De gepoolde OR was 1,38
(95% BI 1,18 – 1,62). Bij subanalyse werd een OR van 1,49 (95% BI 1,10 -2,02) gevonden in
Europa, een OR van 1,54 (95% BI 1,07 – 2,21) in Azië en een OR van 1,43 (95% BI 1,12 –
1,83) in Amerika.
4.3.4.2 Etniciteit: De impact van de etniciteit is minder goed bestudeerd. In een Nederlandse studie door den
Hollander et al (84) werd bij geïmmigreerde burgers telkens een hogere prevalentie van
H.p.infectie waargenomen. Tevens was het aandeel hiervan met virulente H.p. varianten groter
in vergelijking met de inheemse populatie . De weerslag op FD symptomatologie werd echter
niet bestudeerd. Gegevens hieromtrent zijn schaars. Uit 2 studies uit Maleisië bleek de etniciteit
een onafhankelijke risicofactor te zijn voor het ontwikkelen van dyspepsie (85, 86). In deze
studies werd het onderscheid tussen FD en organische dyspepsie echter niet gemaakt. Ook in
een Amerikaanse studie werd gevonden dat een afro-Amerikaanse afkomst een risicofactor was
voor dyspepsie (87). Bij sub-analyse voor FD was dit resultaat echter niet significant. Tot op
heden kan nog geen conclusie getrokken worden over de impact van etniciteit op FD (20).
4.3.4.3 Unicenter versus Multicenter studies: Een analoge opmerking kan gemaakt worden over de inclusie van patiënten uit één centrum of
uit meerdere centra. Wanneer de resultaten van patiënten van een verschillende geografische
en socio-economische afkomst gepooled worden, kan dit de resultaten beïnvloeden. De impact
hiervan is echter niet bestudeerd (53).
4.3.4.4 Primaire versus secundaire en tertiaire zorg: De primaire sector gaat om met dyspepsie als aanmeldingsklacht, de secundaire sector
onderzoekt patiënten met blijvende FD en patiënten met persisterende klachten worden
34
doorverwezen naar de tertiaire sector. In de meerderheid van de studies worden patiënten
geïncludeerd uit de secundaire of tertiaire zorgsector. De implicatie naar onderzoek is dat de
ernst en onderliggende pathofysiologische mechanismen in deze settings een impact kunnen
hebben op de respons op eradicatietherapie (58). Aangezien de patiënten uit de primaire sector
een groter aandeel van de aandoening vormen is vooral uit deze context data nodig. Desondanks
wordt de meerderheid van de studies niet in de primaire sector uitgevoerd. De HEROES trial
(62) werd wel uitgevoerd in de primaire sector en vond een NNT van 9.
4.3.5 Follow-up: Bij de design van de follow-up periode kunnen enkele aandachtpunten aangehaald worden. Ten
eerste is de medicatie die toegelaten wordt gedurende de observatieperiode van de patiënten
soms beperkt gedefinieerd. Deze kunnen een impact hebben op de symptomatologie en op de
betrouwbaarheid van invasieve testen. Zo werd in de studie van Gwee et al (63) het gebruik van
H2RA’s, antacida en prokinetica zowel in de controle- als therapiearm toegelaten. In de studie
van Mazzoleni et al (64) werd het gebruik van ASA en NSAID’s afgeraden, maar werd het
gebruik van H2 receptor antagonisten en prokinetica toegelaten.
Ten tweede moet aandacht gaan naar de duur van de follow-up periode. In de meeste studies
worden de patiënten 1 jaar opgevolgd. In de studie van Lan et al (33) werden de patiënten
slechts 3 maanden opgevolgd. Dit is mogelijks een te korte periode om de symptomen te
evalueren. Zo blijkt uit de studie van Di Mario et al (53) uit 2005 dat over een periode van 7
jaar de reactie op eradicatie instabiel is en frequent fluctuaties vertoont. Dergelijk langdurige
studies zijn echter schaars. In de studie van Maconi et al (88) uit 2009, werd na 7 jaar een
significant voordeel toegeschreven aan eradicatietherapie, hoewel er kritiek geuit werd op het
veelvuldig gebruik van anti-dyspeptische medicatie in de follow-up periode .
Ten derde moet aandacht geschonken worden aan de intervallen van evaluatie. Deze varieerden
van 2 tot 5 maal per jaar in de geïncludeerde studies. Het is mogelijk dat repetitieve evaluatie
op zich een positief effect teweeg brengt (53, 63). Zo is de placeborespons vaak hoog in de
behandeling van FD, gaande tot 29% in de analyse van de Cochrane groep (32). Mogelijks
illustreert dit ook de psychologische component in het ontstaan van FD (21, 89).
35
4.4 Medicatieregimes en resistentie: Er is slechts een beperkt aantal absolute indicaties voor de actieve detectie van H.p., waaronder
(een geschiedenis van) PUD, maagkanker en MALT lymfoom. Daarnaast zijn er een reeks
controversiële of relatieve indicaties. Deze omvatten 1ste graads verwanten met maagkanker,
atrofische gastritis, langdurig NSAID gebruik, onverklaarde ferriprieve anemie en FD (5, 6).
Desondanks wordt in de richtlijnen voor H.p. infectie van Bytzer et al (5) aanbevolen dat elke
patiënt die positief test, ongeacht de test indicatie, eradicatietherapie moet ondergaan. Een
voordeel dat hieruit voortvloeit, is de grote hoeveelheid onderzoek naar eradicatieregimes voor
H.p.
4.4.1 Klassieke triple therapie (KTT): De oorspronkelijke standaardtherapie voor eradicatie van H. p. werd in de eerste Maastricht
consensus richtlijn uit 1997 gevalideerd en is wereldwijd nog steeds de 1ste lijns optie die het
meest wordt toegepast (90, 91). Deze ‘triple’ therapie bestaat uit een PPI (standaardosis bid),
clarithromycine (500mg bid) en amoxicilline (1000mg bid). Bij penicilline allergie kan
amoxicilline vervangen worden door metronidazole (500mg bid). Dit therapieschema bereikte
in de jaren 90 ER’s van meer dan 90% en werd tevens verkozen vanwege zijn eenvoud en
veiligheid (92).
4.4.2 Resistentie:
4.4.2.1 Algemeen In recente jaren wordt echter een graduele daling van de doeltreffendheid geobserveerd met
ER’s lager dan 90% (91-93). De hoofdoorzaak voor deze daling is de toegenomen resistentie
van H.p. tegen diverse antibiotica. Deze is voornamelijk gericht tegen clarithromycine,
metronidazole en levofloxacine (94). De belangrijkste factor bij het ontstaan van deze
resistentie is de toegenomen antibioticaconsumptie (95). Zo werd in de Europese studie van
Megraud et al (96) zowel voor langwerkende macroliden als voor levofloxacine een duidelijke
associatie gevonden tussen het verbruik en de resistentie.
In het kader van KTT is clarithromycineresistentie de belangrijkste determinant voor de
graduele daling van de ER’s (92). In dezelfde studie van Megraud et al (96) werd in Europa een
algemene clarithromycineresistentie van 17,5% gevonden. Resistentie leidt tot een
vermindering van de doeltreffendheid van de KTT van 50 à 70% (7, 97). In vergelijking met
36
andere infectieuze aandoeningen, waarbij er gestreefd wordt naar ER’s > 95%, biedt KTT bij
clarithromycineresistentie niet langer adequate resultaten.
De metronidazoleresistentie is de afgelopen 20 jaar wereldwijd ook gestegen. In Europa varieert
dit per land tussen 20 en 40% (92). Hierdoor daalt de doeltreffendheid van eradicatie–regimes
met metronidazole. Dalingen van 25% tot 50% werden waargenomen (7, 94, 97). Desondanks
is de weerslag op eradicatiesucces minder groot in vergelijking met clarithromycine, aangezien
metronidazoleresistentie grotendeels kan overwonnen worden door een verhoging en
verlenging van de therapie (92).
Levofloxacineresistentie is minder bestudeerd, maar huidige data wijst op toenemende
prevalentie in Europa tot 30% (92, 94, 96). De impact van resistentie op therapiesucces is
onvoldoende bestudeerd. In een Chinese studie van Liao et al (98) werd een daling van de ER
vastgesteld van 60% bij een levofloxacine gebaseerde triple therapie zonder bismuth bij
resistente kiemen.
Penicilline- en tetracycline resistentie is zeldzaam (<1%) en heeft weinig klinische relevantie
(92, 97).
4.4.2.2 Situatie in België: Ook in België werd de lokale resistentie onderzocht. Vooral onderzoek m.b.t. primaire
resistentie is in deze context van belang. Dit is resistentie zonder voorafgaande doelbewuste
H.p. eradicatietherapie.
In een multicenter studie van Deyi et al (99) werd de H.p. resistentie in de periode 1990-2009
gedocumenteerd. Clarithromycine resistentie steeg van 2% in 1990-1992 naar 15,3% in 2002-
2004. Nadien werd in tegenstelling tot andere Europese landen een daling vastgesteld tot 10,5%
in 2008-2009. De oorzaak hiervan is ongekend, maar houdt wellicht verband met de BAPCOC
campagnes voor rationeel gebruik van antibiotica in België (99). In een recentere studie van
Vekens et al (100) werd in de periode 2009-2010 clarithromycine resistentie gevonden bij
13,3%. In het rapport van 2011 van het referentie–centrum voor H.p. (97) werd in 2009, 2010
en 2011 respectievelijk 15,5%, 20,9% en 18,4% clarithromycine resistentie gevonden.
37
Metronidazole resistentie bleef gedurende de periode 1990-2011 stabiel met waarden tussen
25% en 30% (97, 99, 100).
Opvallend is de sterke toename van quinolone resistentie. In een grootschalige Europese studie
uit 2008 werd in België 28,0% quinolone resistentie gevonden. Dit was de hoogste waarde uit
Europa (96). Ook in de periode 2009-2011 werd 24% levofloxacine resistentie vastgesteld (97,
100). Informatie m.b.t. gemende resistentie is schaars. De belangrijkste hiervan is gemende
resistentie tegen clarithromycine en metronidazole. In de studie van Vekens et al (100) werd in
de periode 2009-2010 in 3,9% deze vorm van gemengde resistentie gevonden (n =7).
Vanwege de toenemende resistentiecijfers in Europa werd in deze studies tevens de impact van
het land van herkomst bij migranten bestudeerd. Echter in geen van de Belgische studies werd
een verschil waargenomen op basis van de nationaliteit (97, 99, 100).
4.4.3 Nieuwe eradicatieregimes: In voorbije jaren werd een groot aantal nieuwe eradicatieregimes ontworpen om de toegenomen
resistentie te overwinnen. Deze worden opgedeeld in 1ste lijns en 2de lijns of ‘rescue’ therapie.
4.4.3.1 1ste lijns therapie
4.4.3.1.1 Verlenging van triple therapie: De oorspronkelijke duratie van KTT bedroeg 7 dagen. In het Maastricht IV/Florence consensus
rapport kreeg de stelling dat verlenging tot 10 of 14 dagen het eradicatiesucces met 5% verhoogt
een graad A aanbeveling met evidentieniveau 1a (11). Ook in een recente Roemeense studie
werd het voordeel t.o.v. 7 dagen herbevestigd (101).
4.4.3.1.2 Aangepaste triple therapie/ Levofloxacine triple therapie (LTT): In de LTT wordt clarithromycine vervangen door het quinolone levofloxacine Oorspronkelijk
werd dit regime gebruikt als rescue therapie, maar door de toename van resistentie tegen KTT
werd gebruik in de 1ste lijn voorgesteld. In deze setting werd in een meta-analyse door
Peedikayil et al (102) beschreven dat LTT een vergelijkbare ER had t.o.v. KTT. ER’s waren
respectievelijk 79,05% en 81,4%. Hierdoor is LTT mogelijks geschikt in de 1ste lijn wanneer
clarythromycine resistentie > 10-20%. Desondanks wordt LTT in deze setting niet aangeraden
vanwege de snel stijgende levofloxacineresistentie die in Europa al waarden > 20% aanneemt
(93).
38
4.4.3.1.3 Sequentiële therapie (ST): Dit regime omvat een PPI (standaarddosis bid) en amoxicilline (1g bid) gedurende 5 of 7 dagen,
gevolgd door triple therapie met een PPI (standaarddosis bid), clarithromycine (500mg bid) en
metronidazole/tinidazole (500mg bid) voor de daaropvolgende 5 of 7 dagen. In de meta-analyse
door Liou et al (103) was 14 dagen ST superieur t.o.v. 14 dagen triple therapie. De algemene
ER’s waren respectievelijk 86% en 78,7%. Bij enkel metronidazole resistentie was dit 90,9%.
Daarnaast werd bij clarithromycine resistentie geen voordeel behaald t.o.v. triple therapie. Bij
multiresistente kiemen is ST onbetrouwbaar en wordt daarom afgeraden. In een publicatie door
Graham et al (104) werd gesteld dat ST niet langer geschikt is wanneer metronidazoleresistentie
>20% is of bij gemende resistentie van > 5%. Op basis van deze resultaten lijkt 14 dagen ST
doeltreffender dan triple therapie in selecte omstandigheden. Een nadeel van ST is de
complexiteit van de behandeling (105).
4.4.3.1.4 Non-bismuth quadruple therapie (NBQT) /Concomitante therapie (CT): CT bestaat uit de combinatie van een PPI, amoxicilline, clarithromycine en metronidazole in
doseringen zoals bij KTT en dit gedurende 10-14 dagen. Deze therapie werd in verschillende
landen onderzocht en behaalde ER’s tussen 80,8% en 93%. Deze cijfers waren consequent
hoger in vergelijking met ST (105). Daarboven is CT minder complex in vergelijking met ST,
waarin halverwege de therapie een wijziging van de medicatie nodig is. Ook in Griekenland,
waar clarithromycine (>40%), metronidazole (>20%) en gemende resistentie (<10%) frequent
zijn, behaalt CT ER’s van > 90%. Bij geïsoleerde clarithromycine en metronidazole resistentie
bedroegen de ER’s respectievelijk 87% en 100%. Bij gemengde resistentie was dit 70% (106).
4.4.3.1.5 Bismuth bevattende quadruple therapie (BQT): BQT bestaat uit een combinatie van een PPI (standaarddosis bid), metronidazole (500mg bid),
tetracycline (500mg qid) en bismuth (120mg qid) en dit gedurende 10-14 dagen. In het meest
recente Maastricht IV/ Florence consensus rapport wordt BQT aanbevolen wanneer
clarihromycine resistentie hoger is dan 15-20%. Dit vanwege de dalende doeltreffendheid van
KTT en de beperkte impact van metronidazole resistentie op BQT (11). In een recente meta-
analyse behaalden BQT en KTT vergelijkbare resultaten. Globaal gezien was BQT superieur
t.o.v. KTT, maar in de westerse subgroep werd geen significant verschil geobserveerd. De ER’s
waren respectievelijk 84,2 en 81,3%. Bij metronidazole resistentie daalde de ER van 92% tot
84,2% (107). Een nadeel van BQT is de beperkte beschikbaarheid van bismuthzouten in
bepaalde regio’s.
39
4.4.3.1.6 Hybride therapie (HT): HT is een combinatie van ST en CT en bestaat uit toediening van een PPI (standaarddosis bid)
en amoxicilline (1g bid) voor 7 dagen gevolgd door het therapieschema van CT gedurende de
daaropvolgende 7 dagen. Onderzoek naar deze therapie is schaars, maar de initiële resultaten
zijn belovend met ER’s > 90% (93). In een meta-analyse door Hsu et al (108) werd HT
vergeleken met andere therapie–regimes. Daarin werd gevonden dat HT superieur was aan ST
in een omgeving met hoge clarithromycine en metronidazole resistentie en gelijkaardig
resultaten scoorde bij lagere resistentieniveaus. In de drie opgenomen RCT’s in deze studie
werd tevens geen verschil gevonden t.o.v. CT. Meer onderzoek is nodig naar de impact van
gemengde resistentie. Graham et al (104) postuleren dat de doeltreffendheid van HT zou dalen
onder 90% bij een clarithromycine- metronidazoleresistentie van > 9%. Een bijkomstig nadeel
van HT is de complexiteit van het therapieschema (cfr. ST).
4.4.3.2 2de lijns therapie: Bij initieel falen van eradicatietherapie, kan beroep worden gedaan op een aantal
therapieschema die gevalideerd zijn in de 2de lijn. In het meest recente Maastricht IV consensus
rapport worden BQT en LTT naar voor gebracht als de belangrijkste 2de lijns behandelingen. In
deze setting krijgen deze een graad A aanbeveling met evidentieniveau 1a. Deze aanbevelingen
omtrent 2de lijns therapie worden in nagenoeg alle consensus rapporten herhaald (109).
4.4.3.3 3de lijns therapie/ salvage therapie: Wanneer na 2de lijns therapie H. p. nog aanwezig is, resten enkele opties. Vaak is de patiënt
reeds in contact gekomen met diverse antibiotica, wat de belangrijkste risicofactor is voor het
ontstaan van resistentie (94, 99). Empirische behandeling met dezelfde antibiotica heeft dus
weinig zin. Daarom wordt geadviseerd om een gevoeligheidstest uit te voeren d.m.v. een
maagbiopt met een cultuur en antibiogram (11). Een nadeel hiervan is de noodzaak tot
gastroscopie die extra omkosten en ongemak met zich meebrengt. Op basis van de resultaten
kan gekozen worden voor diverse salvage therapieschemata. Hoewel veel van deze regimes nog
gevalideerd moeten worden (94).
40
Tabel 2. Salvage therapieën
Naam therapie Medicatie
BQT PPI (standaarddosis bid), metronidazole (500mg bid), tetracycline (500mg qid), bismuth
(120mg qid)
LTT PPI (standaardosis bid), amoxicilline (1 g, bid), levofloxacine (250 mg, bid)
LOAD levofloxacine (250mg), omeprazole (40mg), nitazoxanide (500mg bid), doxycycline (100mg)
Rifabutine therapie PPI (standaardosis bid), rifabutine (150mg bid), amoxicilline (1g bid)
Furazolidone
quadruple therapie
Lansoprazole (30mg bid), tripotassiumdicitratobismuthate (204mg bid), furazolidone (200mg
bid), tetracycline (1g bid)
Hoge dosis dual
therapie
amoxicilline (750mg tds), lansoprazole (30mg tds)
Sitafloxacine therapie sitafloxacine (100mg bid), metronidazole (250mg bid), rabeprazole (10mg bid)
4.4.4 Richtlijnen: Het Maastricht IV/ Florence consensus rapport is de meest recente Europese richtlijn met
betrekking tot therapie voor H. p. Daarnaast bestaan nog een reeks andere richtlijnen, afgestemd
op andere regio’s. De meerderheid van deze richtlijnen zijn gelijklopend met kleine verschillen
m.b.t. de nieuwste therapieregimes (109).
De Maastricht IV richtlijnen maakt voor 1ste lijns therapie een onderscheid tussen regio’s met
lage (<20%) en hoge (>20%) clarithromycine resistentie. In de eerste situatie wordt triple
therapie of BQT aanbevolen als 1ste lijnsregime. Bij onvoldoende reactie kan als 2de lijnsregime
gekozen worden voor BQT of LTT. Wanneer clarithomycineresistentie oploopt wordt als 1ste
lijnsoptie gekozen voor BQT. Wanneer dit niet beschikbaar is, kan overgegaan worden op ST
of CT. Als 2de lijnsoptie wordt er LTT aanbevolen. In beide situaties zal bij tweemaal falen van
therapie overgaan worden op therapie gebaseerd op gevoeligheidstesten (11).
In de recente studie van Graham et al (104) werden deze cut-off waarden voor resistentie
kritisch geëvalueerd. Een formule werd voorgesteld om voorspellingen te maken omtrent
wanneer de ER onder 90% zakt. Voor 14 dagen triple therapie met clarithromycine was dit een
clarithromycine resistentie >15%. Voor standaarddosis 14 dagen triple therapie met
metronidazole was dit >15 % resistentie. Voor 14 dagen CT is dit een gemengde resistentie >
15%. Voor 14 dagen ST een gemengde resistentie van > 5% en voor 14 dagen HT een gemengde
resistentie van > 9%.
41
4.5 Praktische toepassing van eradicatietherapie en kostenanalyse: Verschillende studies onderzoeken het effect van eradicatietherapie bij FD. In deze setting
worden patiënten gescreend op H.p. Indien positief volgt een gastroscopie om organische
oorzaken van dyspepsie uit te sluiten. Zo worden patiënten met H.p. positieve FD
geïdentificeerd. In de praktijk wordt de clinicus echter vaak geconfronteerd met dyspepsie
waarvan de onderliggende oorzaak ongekend is. In dit geval wordt gesproken van
ongedifferentieerde dyspepsie ( Engels: uninvestigated dyspepsia: UD). Verschillende
richtlijnen zijn opgesteld omtrent de aanpak van UD. Deze zijn qua initiële aanpak vrij uniform.
Het is echter onduidelijk in hoeverre deze richtlijnen ook daadwerkelijk worden opgevolgd.
4.5.1 Ongedifferentieerde dyspepsie: De initiële aanpak bestaat uit het onderscheiden van patiënten op basis van leeftijd en
‘alarmsymptomen’. De bovengrens voor de leeftijd werd vastgelegd op 50-55 jaar. Vanaf deze
leeftijd stijgt de incidentie voor GI maligniteiten significant (110). Ook in België is dit het geval
(111).
Alarmsymptomen werden gedefinieerd als:
Deze patiënten zouden een hogere kans op PUD, maagkanker en andere maligniteiten hebben
(70). Daarom wordt een onmiddellijke gastroscopie aanbevolen. De waarde van deze
alarmsymptomen werd door Vakil et al (112) bestudeerd. Hieruit bleek dat de positieve
predictieve waarde beperkt was.
Voor patiënten jonger dan 50-55 jaar zonder alarmsymptomen werden verschillende strategieën
voorgesteld. De belangrijkste hiervan zijn: test-and-treat, onmiddellijke gastroscopie en
empirische zuursuppressie therapie.
Test-and-treat bestaat uit het identificeren van H.p. infectie a.d.h.v. een niet-invasieve techniek.
In dit kader wordt UBT aangeraden. Dit is de meest accurate test is voor zowel diagnostiek als
follow-up. Ook de FAT kan voor beide indicaties gebruikt worden (8). Indien positief wordt
• Bloedingen • Odynofagie
• Anemie • Aanhoudend braken
• Vroegtijdige verzadiging • Familiale geschiedenis van GI kanker
• Onverklaard gewichtsverlies • Geschiedenis van PUD
• Progressieve dysfagie • Lymfadenopathie of abdominale massa
42
eradicatietherapie toegepast. De rationale hierachter is dat zowel mensen met een onderliggend
PUD, maagkanker als FD hier een gunstig effect van ondervinden (16, 113).
Op het eerste zicht lijkt een onmiddellijke gastroscopie de meest voor de hand liggende optie.
Maligniteiten worden vroegtijdig ontdekt en het onderzoek geeft gerustheid voor zowel patiënt
als arts. Echter het belangrijkste obstakel is de economische impact van dergelijke aanpak
(110).
Reeds verschillende grootschalige studies en meta-analyses hebben het nut van deze strategieën
onderling vergeleken. In een klinische studie van Duggan et al (114) met 762 patiënten werd
vastgesteld dat op 12 maanden de impact op symptoom frequentie, ernst en tevredenheid
gelijklopend was bij test-and-treat, onmiddellijke endoscopie en empirische zuursuppressie. In
de economische analyse bleek dat test-and-treat resulteerde in het minst aantal endoscopieën in
vervolgconsultaties en daarom het meest kosteneffectief was. Onmiddellijke endoscopie was
het minst kosteneffectief. Empirische zuursuppressie, met zijn initieel lage kost, genereerde in
vervolgconsultaties het hoogst aantal gastroscopieën (39%) waardoor de kosten opliepen.
Ook in de meta-analyse van Ford et al (115) waarin onmiddellijke endoscopie vergeleken werd
met test-and-treat bleek deze laatste de meest kostenefficiënte strategie te zijn. Qua
symptomatische verbetering werd een klein, maar statistisch significant voordeel toegeschreven
aan onmiddellijk endoscopie(115). Wanneer test-and-treat vergeleken werd met empirische
zuursuppressie werd in andere meta-analyse door Ford et al (116) geconstateerd dat in termen
van symptoomresolutie er weinig verschil was tussen beide. De kost van test-and-treat was
lager, maar dit bereikte geen statistische significantie.
Op basis van deze resultaten wordt in huidige richtlijnen gesteld dat empirische zuursuppressie
en test-and-treat beide geschikt zijn in de aanpak van UD. Er wordt weliswaar een onderscheid
gemaakt op basis van H.p. prevalentie. Zo wordt empirische zuursuppressie geadviseerd
wanneer deze lager is dan 10% en test-and-treat wanneer deze hoger is dan 10% (70). De
rationale hierachter is gedaalde incidentie van maagkanker en de verminderde betrouwbaarheid
van test-and-treat bij lagere H.p. prevalenties (110). Tevens blijkt zuursuppressie therapie bij
dergelijk lage prevalenties ook goedkoper te zijn (70, 117).
Echter in het meest recente Maastricht IV consensus rapport (11) wordt test-and-treat verkozen
boven empirische zuursuppressie bij een H.pylori prevalentie >20%. In een studie door Agréus
et al (118) werd de impact van de H.p. prevalentie op de nauwkeurigheid van test-and-treat
43
onderzocht. De vergelijking werd gemaakt tussen een populatie met een prevalentie van 30%
en 10%. In de lagere prevalentie zone steeg het aantal vals-negatieve en vals-positieve testen
bij test-and-treat met slechts 1%. Daarom werd aanbevolen om zelfs in deze setting niet over te
gaan naar empirische zuursuppressie.
Concreet wordt in huidige richtlijnen het volgende aanbevolen. Bij personen > 55 jaar of met
alarmsymptomen wordt een gastroscopie uitgevoerd. Bij jongere patiënten zonder
alarmsymptomen zal wanneer de H.p. prevalentie < 10-20% gestart worden met empirische
zuursuppressie a.d.h.v. een PPI gedurende 4 tot 8 weken. Wanneer onvoldoende resultaat wordt
bereikt wordt overgeschakeld op een test-and-treat strategie. In regio’s met een hogere H.p.
prevalentie (>10-20%) zal gestart worden met test-and-treat en zal bij onvoldoende resultaat
overgeschakeld worden op zuursuppressie. Wanneer in beide gevallen de laatste therapie
onvoldoende effect heeft wordt een gastroscopie uitgevoerd (11, 70). Nadien zal de therapie
afhankelijk zijn van de onderliggende organische afwijking of in het geval van FD van de
predominante symptomen (18).
4.5.2 Kostenanalyse van eradicatietherapie bij FD: Diverse studies hebben de kosteneffectiviteit van test-and-treat in het kader van UD onderzocht.
Minder informatie is beschikbaar over de kosteneffectiviteit van eradicatietherapie bij
endoscopisch vastgestelde FD. Zo zijn er geen gerandomiseerde trials die dit onderzoeken
(119). Toch is deze informatie van belang. In het bijzonder bij patiënten ouder dan 50 jaar of
met alarmsymptomen waarbij onmiddellijk een endoscopie wordt uitgevoerd. In sommige
studies was de prevalentie van FD in de leeftijdscategorie 45-60 zelfs het hoogst (20).
Tevens kan met een kosteneffectiviteitanalyse de bijdrage van FD behandeling in UD door test-
and-treat geëvalueerd worden. Dit is niet onbelangrijk aangezien er bij 50 tot 75% van de
patiënten met dyspepsie sprake is van FD (16, 120). M.b.t. de kosteneffectiviteit van
eradicatietherapie voor FD zijn tot op heden slechts 2 studies gepubliceerd; beide door de zelfde
auteur en beide gebaseerd op Markov modellen (61, 119).
In de 1ste studie, daterend van 2000, werd beschreven dat H.p. eradicatie bij FD £31,76 duurder
is per patiënt per jaar in vergelijking met zuursuppressietherapie met antacida. Daarnaast werd
gevonden dat mensen met H.p. eradicatie gemiddeld 0,56 maanden extra vrij zijn van
dyspeptische symptomen. Dit resulteert in een incremental cost-effectiveness ratio (ICER) van
£56 per extra maand vrij van dyspeptische symptomen (61).
44
Het 2de artikel uit 2007 vergeleek eradicatietherapie met zuursuppressietherapie en geen
therapie. In vergelijking met zuursuppressietherapie bleek eradicatietherapie meer
kosteneffectief te zijn. Dit werd verklaard door het verschil in therapieduur tussen beide.
Eradicatietherapie bestaat uit een korte kuur van 1 à 2 weken. Daartegenover moet
zuursuppressietherapie een langere periode gegeven worden om zijn effect te behouden. In
vergelijking met geen therapie leidde eradicatietherapie tot een gemiddelde ICER van $26 per
extra maand vrij van dyspeptische symptomen. Rekening houdend met studievariabelen is de
therapie kosteneffectief wanneer de patiënt bereid is om $51 per maand vrij van symptomen te
betalen.
Per land bestaan echter verschillen in enerzijds de kost van therapie en de bereidheid tot betalen
per maand vrij van dyspepsie. Resultaten uit Spanje, het Verenigd Koninkrijk en Italië wijzen
erop dat een bereidheid tot betalen van €50 per maand vrij van dyspepsie een kans heeft van
100% om kosteneffectief te zijn. In Duitsland daarentegen moet dit cijfer stijgen tot €200.
M.a.w. de kosteneffectiviteit varieert per land ondanks dat therapie gelijke resultaten levert
(119).
Figuur 1. Kosteneffectiviteit van eradicatietherapie per land
Figuur aangepast naar: The health economics of Helicobacter pylori infection (119)
45
5 DISCUSSIE:
5.1 Bevindingen: Op basis van de gevonden resultaten kunnen voor de verschillende aspecten van
eradicatietherapie enkele conclusies getrokken worden.
Op basis van onderzoek naar de pathofysiologische link tussen H.p. en FD kan gesteld worden
dat H.p. potentieel via verschillende mechanismen een toename van FD symptomen
veroorzaakt. De evidentie voor deze mechanismen is nog niet robuust genoeg om een
definitieve conclusie te vormen. Het kleine en variabele effect van eradicatie duidt misschien
op een belangrijk rol voor genetische factoren: deze zijn bepalend voor de zuurproductie,
intensiteit en lokalisatie van de inflammatie, de virulentie van de bacterie en de gevoeligheid
van de patiënt voor dyspeptische symptomen (1).
Een mogelijke kandidaat voor de rol van H.p. in FD is de H.p. geïnduceerde gastritis met
impact op de concentratie van endocriene cellen. Enerzijds werd een daling van D cellen en
stijging van G-cellen waargenomen, resulterend in een gewijzigde zuursecretie (42-44).
Anderzijds zou een daling van A-cellen een impact kunnen hebben op de concentraties van het
hongerhormoon ghreline (47, 48, 51). Een andere kandidaat is de neuronale invloed van de H.
p. geïnduceerde gastritis(49).
Daarnaast moet vermeld worden dat elk onderzoek naar de rol van H.p. bemoeilijkt wordt door
de uiterst multifactoriële aard van FD. Naast H.p. spelen zaken zoals psychologische factoren,
voedingfactoren, omgevingsfactoren, gebruik van medicatie en individuele viscerale
sensitiviteit ook een rol (17, 21). Hierdoor is de bijdrage van H.p. misschien dergelijk klein dat
het aantonen van een pathofysiologisch mechanisme met de huidige technieken op dit moment
onmogelijk is.
Dit wordt ondersteund door het feit dat tot op heden de sterkste evidentie voor een associatie
tussen H.p. en FD een verbetering is van de symptomatologie na eradicatietherapie. Echter ook
deze stelling werd in twijfel getrokken door conflicterende resultaten uit grootschalige studies.
In deze masterproef werd de huidige literatuur daarom geëvalueerd.
De contradictoire resultaten in de geïncludeerde meta-analyses pleiten alleszins niet voor een
sterke relatie tussen H.p. en FD. De Cochrane analyse (32) uit 2006, door velen beschouwd als
de belangrijkste evidentie omtrent dit onderwerp, vond een NNT van 14. Hoewel dit resultaat
46
statistisch significant is, kan de vraag gesteld worden of dit klinisch relevant is. Dit hangt af
van verschillende factoren zoals: de ernst van de aandoening, nevenwerkingen van de therapie,
de kostprijs, impact op andere aandoeningen, meer efficiënte alternatieven en ten slotte
individuele voorkeuren.
Over de ernst van de aandoening kan gesteld worden dat FD een niet-levensbedreigende
aandoening is die een belangrijke impact heeft op de levenskwaliteit (Quality Of Life: QOL).
Wanneer deze patiënten geëvalueerd worden a.d.h.v. de short-form 36 questionnaire m.b.t. de
QOL zijn quasi alle domeinen negatief beïnvloed. Deze impact neemt toe in het geval van
comorbiditeiten zoals IBS, GERD of psychologische aandoeningen. Bovendien manifesteert
FD zich vaak als een chronische aandoening waardoor de impact op QOL van lange duur is
(18, 121). FD patiënten zijn tevens vaker afwezig op het werk, vertonen een verminderde
productiviteit en hebben grotere medische kosten in vergelijking met de standaardbevolking
(72, 121).
Nevenwerkingen van eradicatietherapie, met uitzondering van 3de lijns therapie, zijn minimaal
en beperken zich tot GI ongemakken, milde diarree en smaakafwijkingen, zoals een bittere of
metaalachtige smaak (6, 32).
De kosteneffectiviteit van eradicatietherapie bij FD werd in 2 studies geëvalueerd (61, 119).
Daarin werd een ICER gevonden van gemiddeld $25 tot $75 per maand vrij van dyspepsie. In
Europese landen zou dit kosteneffectief zijn. De gebruikte eradicatieregimes werden evenwel
niet vermeld. Vanwege de toenemende resistentie heeft dit mogelijks een impact op de kosten.
Ook de gewijzigde definitie van FD kan mogelijks een impact hebben. Tevens werd in deze
studies eradicatietherapie enkel vergeleken met geen therapie of zuursuppressietherapie.
Meerdere studies met focus op kosteneffectiviteit zijn nodig om een definitief antwoord te
geven, maar de huidige data suggereren dat eradicatietherapie in Europa kosteneffectief is.
Ten slotte heeft eradicatietherapie niet alleen een impact op FD symptomen, maar biedt het ook
een bijkomende bescherming tegen maagkanker en PUD (73, 75).
Concreet kan gesteld worden dat het resultaat van de Cochrane review (32) met NNT = 14 en
van de meta-analyse van Zhao et al (58) met NNT = 15 beperkt is wanneer deze vergeleken
worden met andere aandoeningen. Zo is de NNT voor eradicatietherapie bij PUD 1,5 (122).
Desondanks kan omwille van de impact van FD op de QOL, de veiligheid van de behandeling,
de goedkope prijs en de impact op andere bedreigende aandoeningen gesteld worden dat dit
47
cijfer aanvaardbaar is. Een gepoolde OR van 3,61, een verdubbeling van de waarde uit de studie
van Zhao et al (58), vastgesteld door Jin X.en Li Y (27). wijst nog meer in de richting dat
eradicatietherapie doeltreffend is.
Wanneer deze resultaten vergeleken worden met de huidige alternatieven voor de behandeling
van FD blijkt eradicatietherapie minder indrukwekkend te zijn. De NTT voor therapie met
psychofarmaca is op basis van de huidige literatuur 2 (95% BI 1,5-5). Voor prokinetica is dit 5
(95% BI 3-11). Voor therapie met H2RA’s is dit 8 (95% BI 5-24) en ten slotte werd een NNT
van 9 (95% BI 6-19) gevonden voor PPI therapie (120). Deze resultaten contrasteren met die
van eradicatietherapie. Desondanks is de bewijskracht voor deze resultaten eerder zwak. Slechts
een beperkt aantal studies, met vaak een zwakke studiedesign, werd voor deze therapieën
uitgevoerd (24, 28). De bewijskracht van eradicatietherapie is daarmee robuuster in vergelijking
met andere therapieën.
Toch blijft de controverse bestaan. De reden hiervoor die in diverse meta-analyses aangehaald
wordt, is de heterogeniteit van de geïncludeerde studies en gebreken in de studiedesign (54, 56,
58). Aandacht voor deze problematiek was een belangrijke overweging in de studie van Laine
et al (54). Deze redenering werd ook doorgetrokken in de Cochrane review (32) van 2006,
waarin een evaluatie werd gemaakt van de verschillen tussen hun resultaten en die van Laine et
al (54). Het belangrijkste verschil was de periode waarin de literatuur opgezocht werd. Zo
voltooide Laine et al (54) hun literatuurstudie in 1999, waardoor 7 studies met 1544 patiënten
werden geïncludeerd, in tegenstelling tot de 17 studies met 3566 patiënten uit de periode 1966
– 2005 in de geïncludeerde Cochrane review (32). Hierdoor had deze analyse een grotere power
om een klein effect te detecteren. Dit verschil illustreert het belang van recente individuele
studies. Het is daarom zinvol om ook de individuele literatuur sinds 2005 te evalueren.
Op basis van deze literatuur kan gesteld worden dat er een statistisch significant voordeel
verbonden is aan eradicatietherapie bij FD patiënten. In de geïncludeerde RCT’s werd in 4 van
de 5 studies een verbetering beschreven na therapie. Een positief effect werd ook in de
meerderheid van de geïncludeerde cohortestudies gevonden. Over de grootteorde van het
gevonden resultaat bestaat nog discussie. Uitgedrukt als NNT varieert dit van 4 tot 15.
Desondanks de groeiende consensus is verder onderzoek nodig om een definitief antwoord te
formuleren. Doelstellingen voor toekomstige studies kunnen als volgt worden samengevat:
48
Allereerst is het van belang dat in toekomstige studies de meest recente Rome criteria voor FD
worden gehanteerd. Variaties in gebruikte Rome criteria bemoeilijken, via inclusie van
verschillende patiënten, vergelijking van de resultaten. In de nabije toekomst (lente van 2016)
wordt de nieuwe Rome IV collectie gepubliceerd.
Daarnaast is het van belang dat de studiepopulatie voldoende groot is, aangezien het effect dat
gezocht wordt beperkt is. Een studiegrootte van 500 patiënten wordt geadviseerd.
Tevens moet extra aandacht gaan naar enkele in- en exclusiecriteria. Vooral het gebruik van
andere medicaties met een effect op FD moet gecontroleerd worden. Deze beïnvloeden niet
alleen de symptomatologie maar ook de technische onderzoeken voor de detectie van H.p.
Daarnaast is bijkomstig onderzoek nodig naar de distinctie tussen FD, IBS en GERD. Deze
vertonen vooral in Aziatische populaties een grote graad van overlap. Aangezien vooral in deze
regio’s onderzoek wordt uitgevoerd heeft dit implicaties naar globale richtlijnen toe.
Om studieheterogeniteit te vermijden wordt tevens aanbevolen om steeds unicenter studies uit
te voeren in de eerste lijn. Op deze manier zijn de resultaten representatief voor een groter
aandeel van de patiënten.
Vermelding van de geografische afkomst van de patiënten is cruciaal vanwege verschillen in
symptoompatronen, resistentiepatronen en H. p. stammen. Bovendien kan op deze manier een
evaluatie gemaakt worden van het gekozen eradicatie–regime.
Bijkomstig zou ook de duur van de studies moeten verlengd worden. Er is een tekort aan
gegevens op lange termijn (> 1 jaar) m.b.t. het effect van eradicatietherapie.
Er is ook nood aan een eenduidige manier om de resultaten te rapporteren. Er wordt aanbevolen
om de resultaten uit te drukken volgens volledige symptoomresolutie, >50% symptoom
resolutie, < 50% symptoomresolutie en geen effect. Idealiter zouden ook de resultaten per
individueel symptoom moeten gerapporteerd worden i.p.v. de algemene dyspepsiescore.
Onmiddellijke subclassificatie in EPS en PDS wordt echter afgeraden, omdat deze
subclassificatie mogelijks bij de volgende iteratie van de Rome criteria verandert.
Ten slotte wordt geadviseerd om het effect van eradicatietherapie uit te drukken als NNT. Dit
is een intuïtieve maatstaf die eenvoudig kan vergeleken worden. Dit i.t.t. de minder toegankelijk
OR’s.
49
Meer en meer evidentie wijst in de richting dat eradicatietherapie een plaats heeft in de
behandeling van FD. Om het therapeutisch effect bij FD te maximaliseren is het van belang dat
het gebruikte eradicatieregime zo doeltreffend mogelijk is. De doeltreffendheid van deze
eradicatieregimes werd daarom geëvalueerd.
Zo bleek het effect van de gouden standaard, klassieke triple therapie, de voorbije jaren sterk
gedaald te zijn omwille van de toegenomen resistentie. ER’s hoger dan 90% worden zelden
gehaald (zie bijlage). Om de doeltreffendheid te verhogen werd een reeks nieuwe
therapieregimes ontwikkeld. De meest recente zijn sequentiële therapie, concomitante therapie,
hybride therapie, bismuth gebaseerde therapie en levofloxacine gebaseerde therapie.
In een netwerk meta-analyse van Li et al (123) werden alle huidige therapieën met elkaar
vergeleken. Elke van deze therapieën was effectiever dan klassieke triple therapie. 7 en 14
dagen concomitante therapie was het meest efficiënt, gevolgd door 10 tot 14 dagen
levofloxacine therapie, 14 dagen hybride therapie en 10 tot 14 dagen sequentiële therapie. Doch
moet voorzichtig omgegaan worden met deze resultaten, daar de locale resistentie en
beschikbaarheid ook van belang zijn.
Op basis van deze gegevens kan in België het volgende beleid voor H.p. eradicatietherapie
aanbevolen worden. Aangezien de clarithromycine resistentie zich onder de grens van 15-20%
bevindt, is 1ste lijns behandeling met 7-10 dagen triple therapie in België nog steeds geschikt.
Om de doeltreffendheid te verhogen wordt evenwel geadviseerd om deze te verlengen tot 14
dagen. BQT, zoals aanbevolen in de Maastricht IV (11) richtlijnen is tevens een optie, maar
vanwege de beperkte beschikbaarheid van bismuthzouten in België niet aan te bevelen.
Controle van therapiesucces gebeurt 4-8 weken nadien via UBT (11).
Bij therapiefalen wordt een 2de lijns regime voorgesteld. Richtlijnen en recentere reviews stellen
BQT en LTT voor (11, 124). Beide zijn in de Belgische setting niet geschikt. Enerzijds zijn
bismuthzouten moeilijk te verkrijgen, anderzijds is levofloxacine resistentie in België > 10%,
wat als cut-off waarde wordt beschouwd voor LTT (104). Een ander alternatief is metronidazole
triple therapie, maar vanwege metronidazole resistentie > 20% is ook deze therapie minder
viabel. De 2de lijns opties volgens huidige richtlijnen zijn in de Belgische setting niet bruikbaar.
Mogelijks bieden nieuwere therapieschema’s zoals HT, CT en ST een antwoord op hierop,
hoewel het gebruik ervan in de 2de lijn onvoldoende bestudeerd is (109).
50
Volgens Vekens et al (100) is BQT met tetracycline, zonder bismuthcomponent ook een optie.
In een studie uit Taiwan werd LTT en tetracycline triple therapie vergeleken als 2de lijn therapie
en werd een vergelijkbare doeltreffendheid gevonden (125).
Desondanks is meer onderzoek nodig naar 2de lijns therapie in zones met hoge quinolone
resistentie waar bismuthzouten moeilijk te verkrijgen zijn. Deze 2de lijns opties zijn van belang
omdat bij gebrek hieraan toevlucht moet genomen worden naar susceptibiliteitstesting d.m.v.
gastroscopie met een cultuur en antibiogram of met 3de lijns regimes die mogelijks ernstige
bijwerkingen veroorzaken.
5.2 Slotconclusie: In samenvatting kan gesteld worden dat eradicatie van H. p. in het kader van FD een relevante
bijdrage levert. Een NNT tussen 4-15 werd hiervoor gevonden. Desondanks moet voorzichtig
omgegaan worden met dit resultaat, aangezien het onderzoeksdomein bemoeilijkt wordt door
studieheterogeniteit op basis van de wijzigende definitie van FD, matige ER’s, de impact van
geografie en andere factoren. Toch kan omwille van gebrekkige alternatieve therapeutische
mogelijkheden deze therapie aanbevolen worden. Het onderliggende mechanisme voor deze
verbetering is nog niet verklaard, hoewel gastritis met een impact op endocriene cellen en locale
zenuwactiviteit een mogelijke kandidaat is. Vanwege de beperkte impact van eradicatietherapie
is optimale eradicatie noodzakelijk. In België kan in dit kader nog steeds klassieke triple
therapie aangewend worden als 1ste lijns optie vanwege de dalende clarithromycine resistentie.
Dit blijkt tevens kostenefficiënt te zijn. Meer onderzoek is echter nodig naar een ideaal 2de lijns
regime, vanwege de hoge quinolone resistentie en gebrekkige beschikbaarheid van
bismuthzouten in België.
51
6 REFERENTIELIJST:
1. Kusters JG, van Vliet AHM, Kuipers EJ. Pathogenesis of Helicobacter pylori infection. Clin Microbiol Rev. 2006;19(3):449-+.
2. Cover TL, Blaser MJ. Helicobacter pylori in Health and Disease. Gastroenterology. 2009;136(6):1863-73.
3. Makola D, Peura DA, Crowe SE. Helicobacter pylori infection and related gastrointestinal diseases. J Clin Gastroenterol. 2007;41(6):548-58.
4. Deyi VYM, Vanderpas J, Bontems P, Van den Borre C, De Koster E, Cadranel S, et al. Marching cohort of Helicobacter pylori infection over two decades (1988-2007): combined effects of secular trend and population migration. Epidemiol Infect. 2011;139(4):572-80.
5. Bytzer P, Dahlerup JF, Eriksen JR, Jarbol D, Rosenstock S, Wildt S. Diagnosis and treatment of Helicobacter pylori infection. Dan Med Bull. 2011;58(4):5.
6. Chey WD, Wong BCY, Practice Parameters Comm Amer C. American college of gastroenterology guideline on the management of Helicobacter pylori infection. Am J Gastroenterol. 2007;102(8):1808-25.
7. Megraud F, Lehours P. Helicobacter pylori detection and antimicrobial susceptibility testing. Clin Microbiol Rev. 2007;20(2):280-+.
8. Atkinson NSS, Braden B. Helicobacter Pylori Infection: Diagnostic Strategies in Primary Diagnosis and After Therapy. Dig Dis Sci. 2016;61(1):19-24.
9. den Hollander WJ, Sostres C, Kuipers EJ, Lanas A. Helicobacter pylori and Nonmalignant Diseases. Helicobacter. 2013;18:24-7.
10. Kandulski A, Selgrad M, Malfertheiner P. Helicobacter pylori infection: a clinical overview. Dig Liver Dis. 2008;40(8):619-26.
11. Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain CA, Atherton J, Axon ATR, Bazzoli F, et al. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht IV/ Florence Consensus Report. Gut. 2012;61(5):646-64.
12. Delaney BC. Who benefits from Helicobacter pylori eradication? Mainly patients with endoscopically proved peptic ulcer or functional dyspepsia. Br Med J. 2006;332(7535):187-8.
13. Thompson WG. The road to Rome. Gastroenterology. 2006;130(5):1552-6.
14. Talley NJ, Ruff K, Jiang X, Jung HK. The Rome III classification of dyspepsia: Will it help research? Dig Dis. 2008;26(3):203-9.
15. Rome Foundation. Comparison Table of Rome II & III Adult Diagnostic Criteria 2011 [28 March 2016]. Available from: http://www.romecriteria.org/assets/pdf/20_RomeIII_apB_899-916.pdf.
16. Overland MK. Dyspepsia. Med Clin North Am. 2014;98(3):549-+.
17. Miwa H, Watari J, Fukui H, Oshima T, Tomita T, Sakurai J, et al. Current understanding of pathogenesis of functional dyspepsia. J Gastroenterol Hepatol. 2011;26:53-60.
18. Oustamanolakis P, Tack J. Dyspepsia Organic Versus Functional. J Clin Gastroenterol. 2012;46(3):175-90.
19. Lacy BE, Talley NJ, Locke GR, Bouras EP, DiBaise JK, El-Serag HB, et al. Review article: current treatment options and management of functional dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther. 2012;36(1):3-15.
20. Mahadeva S, Goh KL. Epidemiology of functional dyspepsia: A global perspective. World J Gastroenterol. 2006;12(17):2661-6.
52
21. Mimidis K, Tack J. Pathogenesis of dyspepsia. Dig Dis. 2008;26(3):194-202.
22. Quartero AO, De Wit NJ, Lodder AC, Numans ME, Smout A, Hoes AW. Disturbed solid-phase gastric emptying in functional dyspepsia - A meta-analysis. Dig Dis Sci. 1998;43(9):2028-33.
23. Talley NJ, Locke GR, Lahr BD, Zinsmeister AR, Tougas G, Ligozio G, et al. Functional dyspepsia, delayed gastric emptying, and impaired quality of life. Gut. 2006;55(7):933-9.
24. Tack J, Lee KJ. Pathophysiology and treatment of functional dyspepsia. J Clin Gastroenterol. 2005;39(4):S211-S6.
25. Fock KM. Functional dyspepsia, H-pylori and post infectious FD. J Gastroenterol Hepatol. 2011;26:39-41.
26. Sugano K, Tack J, Kuipers EJ, Graham DY, El-Omar EM, Miura S, et al. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis. Gut. 2015;64(9):1353-67.
27. Jin X, Li YM. Systematic review and meta-analysis from chinese literature: the association between Helicobacter pylori eradication and improvement of functional dyspepsia. Helicobacter. 2007;12(5):541-6.
28. Moayyedi P, Soo S, Deeks J, Delaney B, Innes M, Forman D. Pharmacological interventions for non-ulcer dyspepsia. Cochrane Database Syst Rev. 2006(4):100.
29. Wang WH, Huang JQ, Zheng GF, Xia HHX, Wong WM, Liu XG, et al. Effects of proton-pump inhibitors on functional dyspepsia: A meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5(2):178-85.
30. Ford AC, Luthra P, Tack J, Boeckxstaens GE, Moayyedi P, Talley NJ. Efficacy of psychotropic drugs in functional dyspepsia: systematic review and meta-analysis. Gut. 2015.
31. Soo S, Moayyedi P, Deeks J, Delaney B, Lewis M, Forman D. Psychological interventions for non-ulcer dyspepsia. Cochrane Database Syst Rev. 2005(2):14.
32. Moayyedi P, Soo S, Deeks J, Delaney B, Harris A, Innes M, et al. Eradication of Helicobacter pylori for non-ulcer dyspepsia. Cochrane Database Syst Rev. 2006(2):33.
33. Lan L, Yu J, Chen YL, Zhong YL, Zhang H, Jia CH, et al. Symptom-based tendencies of Helicobacter pylori eradication in patients with functional dyspepsia. World J Gastroenterol. 2011;17(27):3242-7.
34. Talley NJ. A critique of therapeutic trials in helicobacter-pylori - positive functional dyspepsia. Gastroenterology. 1994;106(5):1174-83.
35. McNamara D, Buckley M, Gilvarry J, O'Morain C. Does Helicobacter pylori eradication affect symptoms in nonulcer dyspepsia: A 5-year follow-up study. Helicobacter. 2002;7(5):317-21.
36. Kim SE, Park YS, Kim N, Kim MS, Jo HJ, Shin CM, et al. Effect of Helicobacter pylori Eradication on Functional Dyspepsia. J Neurogastroenterol Motil. 2013;19(2):233-43.
37. Turkkan E, Uslan I, Acarturk G, Topak N, Kahraman A, Dilek FH, et al. Does Helicobacter pylori-induced inflammation of gastric mucosa determine the severity of symptoms in functional dyspepsia? J Gastroenterol. 2009;44(1):66-70.
38. Zullo A, Hassan C, De Francesco V, Repici A, Manta R, Tomao S, et al. Helicobacter pylori and functional dyspepsia: An unsolved issue? World J Gastroenterol. 2014;20(27):8957-63.
39. Sugano K. Should We Still Subcategorize Helicobacter pylori- Associated Dyspepsia as Functional Disease? J Neurogastroenterol Motil. 2011;17(4):366-71.
40. Suzuki H, Moayyedi P. Helicobacter pylori infection in functional dyspepsia. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013;10(3):168-74.
53
41. Miwa H, Nakajima K, Yamaguchi K, Fujimoto K, Van Zanten S, Kinoshita Y, et al. Generation of dyspeptic symptoms by direct acid infusion into the stomach of healthy Japanese subjects. Aliment Pharmacol Ther. 2007;26(2):257-64.
42. Suzuki H, Matsuzaki J, Hibi T. What Is the Difference Between Helicobacter pylori-Associated Dyspepsia and Functional Dyspepsia? J Neurogastroenterol Motil. 2011;17(2):124-30.
43. Liu Y, Vosmaer GDC, Tytgat GNJ, Xiao SD, Ten Kate FJW. Gastrin (G) cells and somatostatin (D) cells in patients with dyspeptic symptoms: Helicobacter pylori associated and non-associated gastritis. J Clin Pathol. 2005;58(9):927-31.
44. Datta De D, Roychoudhury S. To be or not to be: The host genetic factor and beyond in Helicobacter pylori mediated gastro-duodenal diseases. World J Gastroenterol. 2015;21(10):2883-95.
45. Elomar EM, Penman ID, Ardill JES, Chittajallu RS, Howie C, McColl KEL. Helicobacter-pylori infection and abnormalities of acid-secretion in patients with duodenal-ulcer disease. Gastroenterology. 1995;109(3):681-91.
46. el-Omar E, Penman I, Dorrian CA, Ardill JE, McColl KE. Eradicating Helicobacter pylori infection lowers gastrin mediated acid secretion by two thirds in patients with duodenal ulcer. Gut. 1993;34(8):1060-5.
47. Osawa H. Ghrelin and Helicobacter pylori infection. World J Gastroenterol. 2008;14(41):6327-33.
48. Cheung CK, Wu JCY. Role of Ghrelin in the Pathophysiology of Gastrointestinal Disease. Gut and Liver. 2013;7(5):505-12.
49. Budzynski J, Klopocka M. Brain-gut axis in the pathogenesis of Helicobacter pylori infection. World J Gastroenterol. 2014;20(18):5212-25.
50. Suzuki H, Nishizawa T, Hibi T. Can Helicobacter pylori-associated dyspepsia be categorized as functional dyspepsia? J Gastroenterol Hepatol. 2011;26:42-5.
51. Nishizawa T, Suzuki H, Nomoto Y, Masaoka T, Hosoda H, Mori M, et al. Enhanced plasma ghrelin levels in patients with functional dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther. 2006;24:104-10.
52. Sarnelli G, Cuomo R, Janssens J, Tack J. Symptom patterns and pathophysiological mechanisms in dyspeptic patients with and without Helicobacter pylori. Dig Dis Sci. 2003;48(12):2229-36.
53. Di Mario F, Stefani N, Dal Bo N, Rugge M, Pilotto A, Cavestro GM, et al. Natural course of functional dyspepsia after Helicobacter pylori eradication: A seven-year survey. Dig Dis Sci. 2005;50(12):2286-95.
54. Laine L, Schoenfeld P, Fennerty MB. Therapy for Helicobacter pylori in patients with nonulcer dyspepsia - A meta-analysis of randomized, controlled trials. Ann Intern Med. 2001;134(5):361-9.
55. van Zanten S, Talley NJ, Blum AL, Bolling-Sternevald E, Sundin M, Junghard O. Combined analysis of the ORCHID and OCAY studies: does eradication of Helicobacter pylori lead to sustained improvement in functional dyspepsia symptoms? Gut. 2002;50:26-30.
56. Laheij RJF, van Rossum LGM, Verbeek ALM, Jansen J. Helicobacter pylori infection treatment of nonulcer dyspepsia - An analysis of meta-analyses. J Clin Gastroenterol. 2003;36(4):315-20.
57. Danesh J, Lawrence M, Murphy M, Roberts S, Collins R. Systematic review of the epidemiological evidence on Helicobacter pylori infection and nonulcer or uninvestigated dyspepsia. Arch Intern Med. 2000;160(8):1192-8.
58. Zhao B, Zhao J, Cheng WF, Shi WJ, Liu W, Pan XL, et al. Efficacy of Helicobacter pylori Eradication Therapy on Functional Dyspepsia A Meta-Analysis of Randomized Controlled Studies With 12-Month Follow-up. J Clin Gastroenterol. 2014;48(3):241-7.
54
59. Laheij RJF, Jansen J, VandeLisdonk EH, Severens JL, Verbeek ALM. Review article: Symptom improvement through eradication of Helicobacter pylori in patients with non-ulcer dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther. 1996;10(6):843-50.
60. Jaakkimainen RL, Boyle E, Tudiver F. Is Helicobacter pylori associated with non-ulcer dyspepsia and will eradication improve symptoms? A meta-analysis. Br Med J. 1999;319(7216):1040-4B.
61. Moayyedi P, Soo S, Deeks J, Forman D, Mason J, Innes M, et al. Systematic review and economic evaluation of Helicobacter pylori eradication treatment for non-ulcer dyspepsia. Br Med J. 2000;321(7262):659-64.
62. Mazzoleni LE, Sander GB, Francesconi CFD, Mazzoleni F, Uchoa DM, De Bona LR, et al. Helicobacter pylori Eradication in Functional Dyspepsia HEROES Trial. Arch Intern Med. 2011;171(21):1929-36.
63. Gwee KA, Teng LY, Wong RKM, Ho KY, Sutedja DS, Yeoh KG. The response of Asian patients with functional dyspepsia to eradication of Helicobacter pylori infection. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2009;21(4):327-34.
64. Mazzoleni LE, Sander GB, Ott EA, Barros SS, Francesconi CF, Polanczyk CA, et al. Clinical outcomes of eradication of Helicobacter pylori in nonulcer dyspepsia in a population with a high prevalence of infection: Results of a 12-month randomized, double blind, placebo-controlled study. Dig Dis Sci. 2006;51(1):89-98.
65. Sodhi JS, Javid G, Zargar SA, Tufail S, Shah A, Khan BA, et al. Prevalence of Helicobacter pylori infection and the effect of its eradication on symptoms of functional dyspepsia in Kashmir, India. J Gastroenterol Hepatol. 2013;28(5):808-13.
66. Xu SP, Wan XM, Zheng XL, Zhou YL, Song ZQ, Cheng MH, et al. Symptom improvement after helicobacter pylori eradication in patients with functional dyspepsia-A multicenter, randomized, prospective cohort study. Int J Clin Exp Med. 2013;6(9):747-56.
67. Bektas M, Soykan I, Altan M, Alkan M, Ozden A. The effect of Helicobacter pylori eradication on dyspeptic symptoms, acid reflux and quality of life in patients with functional dyspepsia. Eur J Intern Med. 2009;20(4):419-23.
68. Suzuki H, Masaoka T, Sakai G, Ishii H, Hibi T. Improvement of gastrointestinal quality of life scores in cases of Helicobacter pylori-positive functional dyspepsia after successful eradication therapy. J Gastroenterol Hepatol. 2005;20(11):1652-60.
69. Khan MQ. Helicobacter pylori Eradication Therapy in Nonulcer Dyspepsia is Beneficial. Saudi J Gastroenterol. 2008;14(2):96-100.
70. Talley NJ, Vakil N, Amer Coll G. Guidelines for the management of dyspepsia. Am J Gastroenterol. 2005;100(10):2324-37.
71. Tack J, Talley NJ, Camilleri M, Holtmann G, Hu PJ, Malagelada JR, et al. Functional gastroduodenal disorders. Gastroenterology. 2006;130(5):1466-79.
72. Miwa H, Ghoshal UC, Fock KM, Gonlachanvit S, Gwee KA, Ang TL, et al. Asian consensus report on functional dyspepsia. J Gastroenterol Hepatol. 2012;27(4):626-41.
73. Miwa H. Why dyspepsia can occur without organic disease: pathogenesis and management of functional dyspepsia. J Gastroenterol. 2012;47(8):862-71.
74. Kindt S, Van Oudenhove L, Mispelon L, Caenepeel P, Arts J, Tack J. Longitudinal and Cross-Sectional Factors Associated With Long-Term Clinical Course in Functional Dyspepsia: A 5-Year Follow-Up Study. Am J Gastroenterol. 2011;106(2):340-8.
75. Wu JCY. Asian consensus report on functional dyspepsia: Necessary and ready? J Gastroenterol Hepatol. 2012;27(4):624-5.
55
76. Suzuki H, Nishizawa T, Hibi T. Therapeutic strategies for functional dyspepsia and the introduction of the Rome III classification. J Gastroenterol. 2006;41(6):513-23.
77. Ang TL, Fock KM, Teo EK, Chan YH, Ng TM, Chua TS, et al. Helicobacter pylori eradication versus prokinetics in the treatment of functional dyspepsia: a randomized, double-blind study. J Gastroenterol. 2006;41(7):647-53.
78. Chan YH. Randomised controlled trials (RCTs)--sample size: the magic number? Singapore Med J. 2003;44(4):172-4.
79. Yap PRY, Goh KL. Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs) Induced Dyspepsia. Curr Pharm Des. 2015;21(35):5073-81.
80. Peleteiro B, Bastos A, Ferro A, Lunet N. Prevalence of Helicobacter pylori Infection Worldwide: A Systematic Review of Studies with National Coverage. Dig Dis Sci. 2014;59(8):1698-709.
81. Ovali O, Bagci S, Baylan O, Kisa O, Kaya A, Karacalioglu O, et al. The role of caga status on histological virulence, clinical presentation and eradication treatment outcomes in helicobacter pylori positive patients with functional dyspepsia. Nobel Medicus. 2012;8(1):52-60.
82. Ghotaslou R, Leylabadlo HE, Asl YM. Prevalence of antibiotic resistance in Helicobacter pylori: A recent literature review. World J Methodol. 2015;5(3):164-74.
83. De Francesco V, Giorgio F, Hassan C, Manes G, Vannella L, Panella C, et al. Worldwide H. pylori Antibiotic Resistance: a Systematic Review. J Gastrointestin Liver Dis. 2010;19(4):409-14.
84. den Hollander WJ, Holster IL, den Hoed CM, van Deurzen F, van Vuuren AJ, Jaddoe VW, et al. Ethnicity is a strong predictor for Helicobacter pylori infection in young women in a multi-ethnic European city. J Gastroenterol Hepatol. 2013;28(11):1705-11.
85. Ghoshal UC, Singh R, Chang FY, Hou XH, Wong BCY, Kachintom U, et al. Epidemiology of Uninvestigated and Functional Dyspepsia in Asia: Facts and Fiction. J Neurogastroenterol Motil. 2011;17(3):235-44.
86. Mahadeva S, Yadav H, Rampal S, Everett SM, Goh KL. Ethnic variation, epidemiological factors and quality of life impairment associated with dyspepsia in urban Malaysia. Aliment Pharmacol Ther. 2010;31(10):1141-51.
87. Shaib Y, El-Serag HB. The prevalence and risk factors of functional dyspepsia in a. multiethnic population in the United States. Am J Gastroenterol. 2004;99(11):2210-6.
88. Maconi G, Sainaghi M, Molteni M, Bosani M, Gallus S, Ricci G, et al. Predictors of long-term outcome of functional dyspepsia and duodenal ulcer after successful Helicobacter pylori eradication - a 7-year follow-up study. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2009;21(4):297-303.
89. Unal HU, Akin E, Aydin I, Korkmaz M, Ozel S, Selcuk H, et al. Ongoing symptoms after eradication of Helicobacter pylori: Psychiatric disorders may accompany! Turk J Gastroenterol. 2013;24(1):15-21.
90. Malfertheiner P, Megraud F, Omorain C, Bell D, Bianchi PG, Deltenre M, et al. Current European concepts in the management of Helicobacter pylori infection. The Maastricht Consensus Report. Gut. 1997;41(1):8-13.
91. Georgopoulos SD, Papastergiou V, Karatapanis S. Helicobacter pylori Eradication Therapies in the Era of Increasing Antibiotic Resistance: A Paradigm Shift to Improved Efficacy. Gastroenterol Res Pract. 2012:9.
92. Papastergiou V, Georgopoulos SD, Karatapanis S. Treatment of Helicobacter pylori infection: Meeting the challenge of antimicrobial resistance. World J Gastroenterol. 2014;20(29):9898-911.
93. Federico A, Gravina AG, Miranda A, Loguercio C, Romano M. Eradication of Helicobacter pylori infection: Which regimen first? World J Gastroenterol. 2014;20(3):665-72.
56
94. Thung I, Aramin H, Vavinskaya V, Gupta S, Park JY, Crowe SE, et al. Review article: the global emergence of Helicobacter pylori antibiotic resistance. Aliment Pharmacol Ther. 2016;43(4):514-33.
95. O'Connor A, O'Morain C. Helicobacter pylori infection in Europe: current perspectives. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2013;7(6):541-8.
96. Megraud F, Coenen S, Versporten A, Kist M, Lopez-Brea M, Hirschl A, et al. Helicobacter pylori Resistance to Antibiotics in Europe and Its Relationship to Antibiotic Consumption. Gastroenterology. 2012;142(5):S146-S.
97. Wetenschappelijk instituut volkgezondheid (WIV-ISP). Rapportering 2011 Referentiecentrum voor Helicobacter pylori 2011 [cited 2016 28 march 2016]. Available from: https://nrchm.wiv-isp.be/nl/ref_centra_labo/helicobacter_pylori/Rapporten/Helicobacter%20pylori%202011.pdf.
98. Liao JX, Zheng Q, Liang X, Zhang W, Sun QJ, Liu WZ, et al. Effect of Fluoroquinolone Resistance on 14-day Levofloxacin Triple and Triple Plus Bismuth Quadruple Therapy. Helicobacter. 2013;18(5):373-7.
99. Deyi VYM, Bontems P, Vanderpas J, De Koster E, Ntounda R, Van den Borre C, et al. Multicenter Survey of Routine Determinations of Resistance of Helicobacter pylori to Antimicrobials over the Last 20 Years (1990 to 2009) in Belgium. J Clin Microbiol. 2011;49(6):2200-9.
100. Vekens K, Vandebosch S, De BA, Urbain D, Mana F. Primary antimicrobial resistance of helicobacter pylori in belgium. Acta Clinica Belgica. 2013;68(3):183-7.
101. Arama SS, Tiliscan C, Negoita C, Croitoru A, Arama V, Mihai CM, et al. Efficacy of 7-Day and 14-Day Triple Therapy Regimens for the Eradication of Helicobacter pylori: A Comparative Study in a Cohort of Romanian Patients. Gastroenterol Res Pract. 2016:7.
102. Peedikayil MC, AlSohaibani FI, Alkhenizan AH. Levofloxacin-Based First-Line Therapy versus Standard First-Line Therapy for Helicobacter pylori Eradication: Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. PLoS One. 2014;9(1):8.
103. Liou JM, Chen CC, Lee YC, Chang CY, Wu JY, Bair MJ, et al. Systematic review with meta-analysis: 10-or 14-day sequential therapy vs. 14-day triple therapy in the first line treatment of Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther. 2016;43(4):470-81.
104. Graham DY, Lee YC, Wu MS. Rational Helicobacter pylori Therapy: Evidence-Based Medicine Rather Than Medicine-Based Evidence. Clin Gastroenterol Hepatol. 2014;12(2):177-+.
105. Heo J, Jeon SW. Optimal treatment strategy for Helicobacter pylori: Era of antibiotic resistance. World J Gastroenterol. 2014;20(19):5654-9.
106. Georgopoulos SD, Xirouchakis E, Martinez-Gonzalez B, Sgouras DN, Spiliadi C, Mentis AF, et al. Clinical Evaluation of a Ten-Day Regimen with Esomeprazole, Metronidazole, Amoxicillin, and Clarithromycin for the Eradication of Helicobacter pylori in a High Clarithromycin Resistance Area. Helicobacter. 2013;18(6):459-67.
107. Venerito M, Krieger T, Ecker T, Leandro G, Malfertheiner P. Meta-Analysis of Bismuth Quadruple Therapy versus Clarithromycin Triple Therapy for Empiric Primary Treatment of Helicobacter pylori Infection. Digestion. 2013;88(1):33-45.
108. Hsu PI, Lin PC, Graham DY. Hybrid therapy for Helicobacter pylori infection: A systemic review and meta-analysis. World J Gastroenterol. 2015;21(45):12954-62.
109. Song MJ, Ang TL. Second and third line treatment options for Helicobacter pylori eradication. World J Gastroenterol. 2014;20(6):1517-28.
110. Ford AC, Moayyedi P. Should we step-up or step-down in the treatment of new-onset dyspepsia in primary care? Pol Arch Med Wewn. 2009;119(6):391-6.
111. Belgian Cancer Registry. Cancer Incidence in Belgium,2008. Brussels2011.
57
112. Vakil N, Moayyedi P, Fennerty MB, Talley NJ. Limited value of alarm features in the diagnosis of upper gastrointestinal malignancy: Systematic review and meta-analysis. Gastroenterology. 2006;131(2):390-401.
113. Ford AC, Moayyedi P. Whom should we "test and treat" for Helicobacter pylori? Br Med J. 2014;348:3.
114. Duggan AE, Elliott CA, Miller P, Hawkey CJ, Logan RFA. Clinical trial: a randomized trial of early endoscopy, Helicobacter pylori testing and empirical therapy for the management of dyspepsia in primary care. Aliment Pharmacol Ther. 2009;29(1):55-68.
115. Ford AC, Qume M, Moayyedi P, Arents NLA, Lassen AT, Logan RFA, et al. Helicobacter pylori "test and treat" or endoscopy for managing dyspepsia: An individual patient data meta-analysis. Gastroenterology. 2005;128(7):1838-44.
116. Ford AC, Moayyedi P, Jarbol DE, Logan RFA, Delaney BC. Meta-analysis: Helicobacter pylori 'test and treat' compared with empirical acid suppression for managing dyspepsia. Aliment Pharmacol Ther. 2008;28(5):534-44.
117. Gisbert JP, Calvet X. Helicobacter Pylori "Test-and-Treat'' Strategy for Management of Dyspepsia: A Comprehensive Review. Clin Transl Gastroenterol. 2013;4:17.
118. Agréus L, Talley NJ, Jones M. Value of the "Test & Treat" Strategy for Uninvestigated Dyspepsia at Low Prevalence Rates of Helicobacter pylori in the Population. Helicobacter. 2015.
119. Moayyedi P. The health economics of Helicobacter pylori infection. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2007;21(2):347-61.
120. Moayyedi P. Dyspepsia. Curr Opin Gastroenterol. 2012;28(6):602-7.
121. Tack J, Masaoka T, Janssen P. Functional dyspepsia. Curr Opin Gastroenterol. 2011;27(6):549-57.
122. Ford AC, Delaney BC, Forman D, Moayyedi P. Eradication therapy for peptic ulcer disease in Helicobacter pylori positive patients. Cochrane Database Syst Rev. 2006(2):63.
123. Li BZ, Threapleton DE, Wang JY, Xu JM, Yuan JQ, Zhang C, et al. Comparative effectiveness and tolerance of treatments for Helicobacter pylori: systematic review and network meta-analysis. Br Med J. 2015;351:11.
124. Marin AC, McNicholl AG, Gisbert JP. A review of rescue regimens after clarithromycin-containing triple therapy failure (for Helicobacter pylori eradication). Expert Opin Pharmacother. 2013;14(7):843-61.
125. Chuah SK, Tai WC, Hu TH. Second-line rescue anti-Helicobacter pylori therapy without Bismuth salts: a prospective randomized controlled study comparing levofloxacin-based and tetracycline-based triple therapy. J Gastroenterol Hepatol. 2010;25:A160-A.
A
BIJLAGEN:
Bijlage 1: studiekarakteristieken van geïncludeerde individuele studies
Helicobacter pylori eradication in functional dyspepsia: HEROES trial (62)
Auteur Mazzoleni et al
Publicatiedatum 2011
Aantal patiënten 407
Verlies patiëntendata/ drop-out
4%
Setting Community and primary care center
Locatie van studie Brazilië
Studie design Dubbel blind placebo gecontroleerde RCT
Uni- vs multicenter Unicenter
FD criteria Rome III
In/exclusie criteria Inclusie: 18+, H.p.+, FD+ Exclusie: predominante maagzuurklachten, PDS, alarm symptomen, geschiedenis van PUD, GI chirurgie, gal koliek, alcohol en drugmisbruik. Vrouwen met kans op zwangerschap. Gebruik van antibiotica, bismuth 4 weken, and PPI or H2 RA’s 2 weken voor eradicatietherapie. Geschiedenis van eradicatietherapie. Onvermogen om vragenlijst te voltooien. Gastroscopische abnormaliteiten
Bepaling H.p status en FD
Gastroscopie met 8 biopten gevolgd door RUT en histologisch onderzoek
Medicatieschema omeprazole 20mg bid, amoxicilline 1g bid en clarithromycine, 500mg bid gedurende 10 dagen (therapiegroep) versus omeprazole 20mg bid plus placebo (controle groep)
Eradicatie rate
88,6% in therapiegroep 7,4% in controlegroep
Outcome parameters
Aantal patiënten met 50% daling van dyspepsiesymptoomscore na 12 maanden. Symptoomscore a.d.h.v PADYQ questionnaire. Complete symptoomresolutie, Symptoomscore daling, QOL, global health en gebruik rescuemedicatie.
Follow-up Follow-up op 4,8 en 12 maand. Op het einde gastroscopie met RUT en histologisch onderzoek. NSAID en Acetylsalicylzuur gebruik werd toegelaten.
Resultaten Na 12 maanden een symptoomreductie van meer dan 50% bij 49,0% van de patiënten uit de therapiegroep en bij 36,5% uit controle groep (P<0,05). Hieruit werd een NNT van 9 berekend
B
Prevalence of Helicobacter pylori infection and the effect of its eradication on symptoms of functional dyspepsia in Kashmir, India (65)
Auteur Sodhi et al
Publicatiedatum 2013
Aantal patiënten 556
Verlies patiëntendata/ drop-out
20%
Setting Niet expliciet vermeld: secondair/tertiair
Locatie van studie Kashmir, India
Studie design Dubbel blind placebo gecontroleerde RCT
Uni- vs multicenter Unicenter
FD criteria Rome II
In/exclusie criteria Inclusie: H.p. + en FD+ (minstens 3 dagen in run-in periode symptomen) Exclusie: leeftijd < 18, zwangerschap, inname van H2RA’s, PPI’s of prokinetica 2 weken voorafgaande aan de run-in periode. PDS, PUD, reflux oesophagitis.
Bepaling H.p status en FD
Echografie, gastroscopie met 6 biopten gevolgd door RUT en histologische onderzoek.
Medicatieschema omeprazole 20mg bid, amoxicilline 1g bid en clarithromycine, 500mg bid gedurende 14 dagen (therapiegroep) versus omeprazole 20mg bid plus placebo (controle groep)
Eradicatie rate
66,6% in de therapiegroep 6,6% in de controlegroep
Follow-up Follow-up op 1, 3, 6, 9 en 12 maanden na therapiestop met evaluatie symptomen en dagboekkaarten. Op 6 weken en 12 maand opnieuw gastroscopie met biopsie
Outcome parameters H.p status, symptoomreductie op basis van 7 punt Likert schaal via dagboekkaart, evaluatie van gastritis, medicatiebijwerkingen.
Resultaten Bij ITT analyse na 1 maand vertoonde 60,7% in de eradicatiegroep en 52,3% in de controlegroep een complete symptoomresolutie (P= 0.38). Op 12 maanden werd deze cijfers respectievelijk 43,7% en 36,9% (P=0,13).
C
Natural course of functional dyspepsia after Helicobacter pylori eradication: a seven year survey (53)
Auteur Di Mario et al
Publicatiedatum 2005
Aantal patiënten 405
Verlies patiëntendata/ drop-out
30,8%
Setting Niet expliciet vermeld: secondair/tertiair
Locatie van studie Padova, Italië
Studie design Longitudinale cohorte studie
Uni- vs multicenter Unicenter
FD criteria Pragmatische definiëring van FD volgens criteria van studie tijdperk (1985+7). Interne correctie via pH registratie en uitsluiting van GERD.
In/exclusie criteria Inclusie: FD+, H.p.+ Exclusie: Zwangerschap, geschiedenis van PUD, GI chirurgie, organische afwijkingen, maligniteiten, PDS, tekenen van systemische aandoening. Gebruik van NSAID’s, H2RA’s, PPI’s of antibiotica 1 maand voorafgaand aan de studie.
Bepaling H.p status en FD
Gastroscopie met biopsie gevolgd door RUT en histologisch onderzoek
Medicatieschema Amoxicilline 1g bid of clarythromicine 500mg bid plus metronidazole 1500mg bid en omeprazole 20mg bid gedurende 1 week. 10.9% was nog steeds positief na deze therapie. Een tweede behandelingskuur werd uitgevoerd: omeprazole 20mg bid, amoxicilline 1g bid, clarythromicine 500mg bid en metronidazole 500mg bid gedurende 2 weken. 2 patiënten hadden nood aan een derde kuur voor volledige eradicatie: omeprazole 20mg bid, amoxycilline 1g tds, tinidazole 500mg tds, bismuth 120mg qid gedurende 2 weken.
Eradicatie rate
100%
Follow-up Rapportering van symptomen 2 maanden na eradicatie en nadien om het jaar gedurende 7 jaar.
Outcome parameters
Symptoom score a.d.h.v. questionnaire met onderverdeling in 3 symptoomclusters: dismotiliteit-achtige, ulcus-achtige, reflux-achtige FD
Resultaten Op lange termijn werd een verbetering geobserveerd in 30-50% van de patiënten, afhankelijk van de predominante symptomatologie. Desondanks werd algemeen geen stabiele temporele trend gevonden. Slechts 50% van de patiënten bleef na 7 jaar asymptomatisch.
D
Effect of Helicobacter pylori eradication on functional dyspepsia (36) Auteur Kim et al
Publicatiedatum 2013
Aantal patiënten 213
Verlies patiëntendata/ drop-out
24%
Setting Niet expliciet vermeld: secondair/tertiair
Locatie van studie Seoul, Zuid-Korea
Studie design Longitudinale cohorte studie
Uni- vs multicenter Unicenter
FD criteria Rome III
In/exclusie criteria Inclusie: FD+ H.p.+ Exclusie: GI chirurgie, geschiedenis van H.p. eradicatietherapie
Bepaling H.p status en FD
Gastroscopie met 4 biopten gevolgd door histologie en cultuur. RUT en een serologie test werden ook uitgevoerd. Eradicatiestatus a.d.h.v. UBT.
Medicatieschema standaarddosis PPI bid, clarithromycine 0.5g bid en amoxicilline 1g bid gedurende 7 dagen.
Eradicatie rate
88,1%
Follow-up Symptoomanalyse op 3 maand. Symptoomanalyse op 1 jaar met gastroscopie gevolgd door RUT test, histologie en cultuur.
Outcome parameters Symptoomscore op basis van questionnaire met onderverdeling EPS en PDS. Evaluatie van respons: complete, satisfactory, partial, refractory. Mate van histologische gastritis Factoren die bijdragen tot symptoomverlichting
Resultaten In de succesvolle en niet-succesvolle eradicatie werd respectievelijk bij 62,7% en 62,5% volledige resolutie, bij 19,4% en 0% een symptoomreductie van meer dan 50%, bij 11,9% en 12,5% een reductie van minder dan 50%, en bij 6,0% en 25,0% geen verbetering vastgesteld (P= 0,015). Tevens werden predictieve factoren voor verbetering van symptomatologie bestudeerd. Zowel respons op 3 maanden met een OR van 28,90 (95% BI, 5,29 – 157,82) als H.p. eradicatie met een OR van 5,84 (95% BI, 1,07 -31,59) bereikten statistische significantie
E
The response of Asian patients with functional dyspepsia to eradication of Helicobacter pylori infection (63)
Auteur Gwee et al
Publicatiedatum 2008
Aantal patiënten 82
Verlies patiëntendata/drop-out
13%
Setting Niet expliciet vermeld: secondair/tertiair
Locatie van studie Singapore
Studie design Dubbel blind placebo gecontroleerde RCT
Uni- vs multicenter Unicenter
FD criteria Rome II
In/exclusie criteria Inclusie: FD+, H.p. + Exclusie: PDS, GERD, geschiedenis van organische GI aandoening, gebruik van NSAID’s, gebruik van antisecretoire medicatie 1 week voorafgaand aan de endoscopie
Bepaling H.p status en FD
Negatieve gastroscopie en questionnaire voor FD UBT voor H.p. status
Medicatieschema Omeprazole 20mg, clarithromycine 250mg bid, en tinidazole 500mg bid gedurende 1 week of overeenkomstige placebo
Eradicatie rate
68,3% in therapiegroep 4,9% in controlegroep
Follow-up 6 weken, 6 maanden en 12 maanden na behandeling evaluatie van de symptomen a.d.h.v. gevalideerde questionnaire, evaluatie medicatiedagboek en uitvoeren UBT.
Outcome parameters Volledige symptoom resolutie (score <2) Medicatiegebruik, H.p. status
Resultaten Volledige symptoomresolutie van 24% in de therapiegroep en bij 7% uit de controlegroep (P<0,05). Dit komt neer op een NNT van 6. Wanneer binnen de therapiegroep een evaluatie werd gemaakt van de H.p.-negatieve patiënten, werd bij 38,6% symptoomresolutie vastgesteld. Van diegenen die H.p.-positief bleven, beschreef geen enkele patiënt een volledige symptoomresolutie. In de controlegroep vertoonde 3% van de patiënten die H.p.-positief waren symptoomresolutie. H.p. status na behandeling is een predictieve factor voor symptoomresolutie met een OR van 12,10 (95% BI 2,05 - 71,00).
F
Symptom-based tendencies of Helicobacter pylori eradication in patients with functional dyspepsia (33)
Auteur Lan et al
Publicatiedatum 2011
Aantal patiënten 195
Verlies patiëntendata/dropout
11%
Setting Niet expliciet vermeld: primair/secondair
Locatie van studie Henan province, China
Studie design Enkel blind placebo gecontroleerde RCT
Uni- vs multicenter Multicenter
FD criteria Rome III
In/exclusie criteria Inclusie: leeftijd >18, FD+, H.p.+, afwezigheid van organische ziekte Exclusie: voorgeschiedenis van medicatie hypersensitiviteit, geschiedenis van eradicatietherapie, PDS, zwangerschap of toediening borstvoeding, onvermogen om symptomen te beschrijven, diabetes, bindweefselziekte, neuromusculaire of andere ernstige systemische aandoeningen, GI chirurgie, alcoholconsumptie >40g per dag.
Bepaling H.p status en FD
UBT en gastroscopie met biopsie gevolgd door RUT.
Medicatieschema Rabeprazole 10mg bid gedurende 2 weken, amoxicilline 1g bid en clarithromycine 500mg bid gedurende 1 week of overeenkomstige placebo
Eradicatie rate
85,7% in therapiegroep
Follow-up Follow-up na 3 maanden met evaluatie via symptoomscores Outcome parameters Symptoomscore veranderingen, met onderverdeling van de symptomen
Resultaten Na 3 maanden werd bij 37% uit de therapiegroep en bij 20% uit de controlegroep (P<0,05) een symptoomreductie van meer dan 50% vastgesteld. Een NNT van 6 werd hieruit berekend.
G
The effect of Helicobacter pylori eradication on dyspeptic symptoms, acid reflux and quality of life in patients with functional dyspepsia (67)
Auteur Bektas et al Publicatiedatum 2009 Aantal patiënten 35
Verlies patiëntendata/drop-out
26%
Setting Niet expliciet vermeld: secundair/tertiar
Locatie van studie Turkije Studie design Longitudinale studie in functie van eradicatiestatus
Uni- vs multicenter Unicenter
FD criteria Rome II
In/exclusie criteria Inclusie: FD+, H.p.+ Exclusie: PUD, GI chirurgie, galblaas aandoeningen, maagzuur of regurgitatie als hoofdklacht van dyspepsie, IBS, hartfalen, diabetes, astma, nierinsufficiëntie, geschiedenis van H.p. eradicatietherapie, antibiotica gebruik in voorafgaande maand, zwangerschap.
Bepaling H.p status en FD Gastroscopie met 3 antrale biopten gevolgd door RUT, cultuur en cytologisch onderzoek
Medicatieschema lansoprazole 30 mg bid, clarithromycine 500 mg bid, amoxicilline 1g bid voor de maaltijd gedurende 14 dagen.
Eradicatie rate
65%
Follow-up Analyse van H.p. status, verschillende scores en oesophagale data na 4 maand. Antacida mochten gebruikt worden in studieperiode
Outcome parameters Glasgow dyspepsia score,EQ-D5 score, SF-36 score pH, oesophagale motiliteit
Resultaten Na therapie zakte globale score van 10,5 ± 3,1 naar 8,1 ± 3,1 (P<0,01). Bij de H.p.-negatieve patiënten zakte deze van 10,3 naar 7,5 (P<0,05). In de patiënten die H.p.-positief bleven kon geen significante daling vastgesteld worden. De score zakte in deze groep van 10,7 naar 9
H
Improvement of gastro-intestinal quality of life scores in cases of Helicobacter pylori-positive functional dyspepsia after successful eradication therapy (68)
Auteur Suzuki et al
Publicatiedatum 2005
Aantal patiënten 127
Verlies patiëntendata/drop-out
55%
Setting Niet expliciet vermeld: secundair/tertiair
Locatie van studie Tokyo, Japan
Studie design Longitudinale follow-up in functie van eradicatie, met enkele blindering van de patiënt
Uni- vs multicenter Unicenter
FD criteria Rome II
In/exclusie criteria Inclusie: H.p. +, FD+ Exclusie: maagchirurgie, antibiotica of NSAID gebruik 1 maand voor studie, geschiedenis van H.p. eradicatietherapie, PDS, GERD.
Bepaling H.p status en FD
Negatieve gastroscopie, cultuur, histologisch onderzoek, RUT, UBT en serologische test.
Medicatieschema Triple therapie gedurende 7 dagen met lansoprazole 30mg bid, amoxicilline 750mg bid, clarithromycine 400mg bid.
Eradicatie rate
79,4%
Follow-up GSRS symptoom score op 12 weken, samen met UBT en bij achteruitgang van de symptomen een gastroscopie.
Outcome parameters
GSRS symptoom score
Resultaten In de H.p. positieve groep werd een significante (P<0,05) daling van de scores geobserveerd in vergelijking met de scores voorafgaand aan therapie. Bij wie eradicatie niet succesvol was, werd geen significante daling vastgesteld
I
Clinical outcomes of eradication of Helicobacter pylori in Nonulcer dyspepsia in a population with a high prevalence of infection: results of a 12-month randomized, double blind, placebo-controlled study (64)
Auteur Mazzoleni et al
Publicatiedatum 2006
Aantal patiënten 91 Verlies patiëntendata/drop-out
4%
Setting Niet expliciet vermeld: primair/secundair
Locatie van studie Porto Alegre, Brazilië
Studie design Dubbel blind placebo gecontroleerde RCT
Uni- vs multicenter Unicenter FD criteria Rome II
In/exclusie criteria Inclusie: leeftijd:18-75 jaar, FD+, H.p. + Exclusie: brandend maagzuur als hoofdklacht, IBS, alarmsymptomen, geschiedenis van PUD of maagchirurgie, voorgaande H.p. eradicatietherapie, ASA, NSAID, antibiotica, bismuth en PPI gebruik 2 weken voorafgaand aan de studie. Gekende medicatie allergie, ernstige comorbiditeiten, zwangerschap,
Bepaling H.p status en FD
Gastroscopie met biopsie gevolgd door histologisch onderzoek.
Medicatieschema Lansoprazole 30mg, amoxicilline 1g, clarithromycine 500mg gedurende 10 dagen in de therapiegroep en lansoprazole 30mg en overeenkomstige placebo in de controlegroep
Eradicatie rate
91,3% in de therapiegroep 0,0 % in de controlegroep
Follow-up Symptoomscore (PADYQ) op 3, 6 en 12 maand. Globale symptomen op 12 maand, gastroscopie met biopsie op 3 en 12 maand. Gebruik prokinetica, H2 antihistaminca, acetminophen toegelaten. ASA, NSAID en antibiotica niet toegelaten tijdens studieperiode.
Outcome parameters >50% daling van de dyspepsiescore na 12 maanden, volledige symptoomresolutie, gemiddelde symptoomscore daling, gebruik van extra medicatie, globale symptomatologie
Resultaten In de groep met een normale endoscopie werd bij 44,1% uit de eradicatietherapiegroep en bij 15,2% uit de controlegroep een symptomatische verbetering van meer dan 50% gerapporteerd (P<0,05). Analyse van volledige symptoomresolutie leverde geen significant resultaat op. Dit komt neer op een NNT van 4 voor een symptomatische verbetering van > 50%.
J
Symptom improvement after Helicobacter pylori eradication in patients with functional dyspepsia – A multicenter, randomized, prospective cohort study (66)
Auteur Xu et al
Publicatiedatum 2013
Aantal patiënten 585 PDS H.p. + Domperidone 67
Sequentiële therapie 63
Triple therapie 67 H.p. - Domperidone 93
EPS H.p. + Talcid 67
Sequentiële therapie 61 Triple therapie 71
H.p. - Talcid 96
Verlies patiëntendata/ drop-out
9%
Setting Niet expliciet vermeld: secundair/tertiair Locatie China Studie design Gerandomiseerde, prospectieve cohorte studie
Uni-/ multicenter Multicenter
FD criteria Rome III In/exclusie criteria
Inclusie: leeftijd: 18-70 jaar, FD+, Exclusie: alarmsymptomen, PUD, ernstige systemische aandoeningen, zwangerschap en borstvoeding, zwakke compliance, overlap tussen EPS/PDS, antacida of bismuth gebruik 2 weken voorafgaand aan het onderzoek, alcoholisme of drugproblemen, medicatieallergieën.
Bepaling H.p status en FD
Gastroscopie met 3 biopten gevolgd door histologisch onderzoek, RUT en UBT
Medicatieschema Patiënten met H.p. infectie ontvingen at random triple therapie, sequentiële therapie of geen therapie. Triple therapie bestond uit esomeprazole 20mg bid, clarithromycine 500mg bid, amoxicilline 1g bid gedurende 10 dagen. Sequentiële therapie bestond uit esomeprazole 20mg bid en amoxicilline 1g bid gedurende 5 dagen gevolgd door esomeprazole 20mg bid, clarithromycine 500mg bid en tinidazole 500mg bid gedurende 5 dagen. H.p. positieve patiënten zonder eradicatietherapie en H.p. negatieve patiënten werden behandeld met domperidone 10mg tid in de PDS groep of Talcid 1g tid in de EPS groep gedurende 10 dagen.
Eradicatie rate
76,36%
Follow-up Op 4, 8, 12, 26 en 52 weken na behandeling bepaling van de symptoomscore. Op 4 weken UBT
Outcome parameters
Gastrointestinal symptom rating scale wijziging
Resultaten In de EPS categorie behaalde 80% uit de succesvolle eradicatiegroep een symptoomreductie van meer dan 50% in vergelijking met 58% van de H.p.-positieve controles zonder eradicatietherapie (p<0,05). Hieruit kon een NNT van 5 berekend worden. In de PDS categorie waren de overeenkomstige resultaten 78% en 56% (P<0,05). Dit resulteert in een NNT van 5.
