them

a

Tijdschrift voor Neuropsychiatrie en Gedragsneurologie – nr 2 – juli 2013 51

PA

RK

INS

ON

ISM

E E

N D

EM

EN

TIE

HE

T C

ER

EB

RA

LE G

LUC

OS

E-M

ETA

BO

LIS

ME

Samenvatting

Vooral in een vroeg ziektestadium kan het lastig

zijn om een correcte diagnose te stellen bij

neurodegeneratieve hersenaandoeningen. Een

correcte diagnose zo vroeg mogelijk in het ziek-

testadium is echter noodzakelijk, o.a. om een

goed prognostisch inzicht te kunnen geven aan

de patiënt en diens omgeving en zo mogelijk al

een adequate behandeling in te kunnen stellen.

Functionele beeldvorming van het cerebrale

glucosemetabolisme met behulp van [18F]-fluo-

rodeoxyglucose positron emission tomography

(FDG PET) zou een goede biomarker kunnen zijn

in de differentiaaldiagnose van neurodegenera-

tieve hersenaandoeningen. Simpele visuele

interpretatie van de FDG PET-scan heeft

beperkte waarde en een betrouwbare kwantita-

tieve analyse van de FDG PET-scans kan voor

dit probleem uitkomst bieden.

Met behulp van een wiskundige multivariate

analyse is het mogelijk om voor vele neurodege-

neratieve hersenaandoeningen een specifiek

metabool hersenpatroon vast te stellen. Daar-

naast is het met deze methode mogelijk om

voor een individuele patiënt een score te bere-

kenen die weergeeft in welke mate een ziek-

te-specifiek metabool groepspatroon bij die

patiënt geëxprimeerd wordt.

in het uMC Groningen hebben wij deze wiskun-

dige methode geïmplementeerd en metabole

hersenpatronen gevonden voor (voorlopig) vier

verschillende neurodegeneratieve aandoenin-

gen. Door middel van het opzetten van het

GliMPS-project (Glucose Imaging of Parkinso-

nian Syndromes) – een nationale database met

FDG PET-scans van patiënten met verschillende

neurodegeneratieve hersenaandoeningen in

combinatie met klinische informatie – wordt de

wiskundige methode voor de klinische praktijk

(neurologen en klinisch geriaters) toegankelijk

gemaakt. Daarnaast is het de bedoeling van dit

project om de bestaande metabole covariantie-

patronen te verbeteren en nieuwe metabole

patronen te definiëren.

Introductie

Vooral in een vroeg ziektestadium kan de diffe-rentiaaldiagnose van neurodegeneratieve herse-naandoeningen op basis van klinische sympto-men lastig zijn. De ziekte van Parkinson (PD) is de tweede meest voorkomende neurodegene-ratieve hersenaandoening na de ziekte van Alzheimer (AD), en uit zich klinisch in brady-kinesie, rigiditeit en soms een rusttremor. Ondersteunende kenmerken voor de diagnose zijn een unilateraal begin van de motorische symptomen, een progressief verloop en een goede en consistente reactie op levodopa.1 Bij veel patiënten met PD kunnen ook cognitieve afwijkingen bestaan. Deze worden meestal pas duidelijker in meer gevorderde stadia. In een niet gering percentage van PD-patiënten kan zelfs in een laat stadium een uitgesproken dementiebeeld ontstaan, vaak ook Parkinson- Dementiecomlex (PDD) genoemd. Neurodege-

* uMCG, GroningenCorrespondentie: Prof. dr. K.l. leenders, l.leenders@umcg.nl

Het cerebrale glucose-metabolisme

bij neurodegeneratieve hersenaandoeningen

Lisette Heinen, Laura Teune en Nico Leenders*

them

a

52 Tijdschrift voor Neuropsychiatrie en Gedragsneurologie – nr 2 – juli 2013

PA

RK

INS

ON

ISM

E E

N D

EM

EN

TIE

HE

T C

ER

EB

RA

LE G

LUC

OS

E-M

ETA

BO

LIS

ME

neratieve hersenaandoeningen kunnen zich dus presenteren met zowel symptomen in de zin van bewegingsstoornissen alsook in het cogni-tieve domein. In een vroeg ziektestadium kan het moeilijk zijn om PD klinisch te onderscheiden van andere neurodegeneratieve aandoeningen met parkins-onisme, zoals multisysteem atrofie (MSA), pro-gressieve supranucleaire parese (PSP), cortico-basale degeneratie (CBD) of Lewy body- dementie (DLB). Bij neurologen gespeciali-seerd in bewegingsstoornissen, is de diagnosti-sche specificiteit en sensitiviteit van PD respec-tievelijk 98.6% en 91.1%, op voorwaarde dat de specialist alle benodigde informatie heeft kunnen vergaren en de patiënt lang genoeg heeft kunnen volgen.2 Deze percentages zijn beduidend hoger dan die verkregen in de alge-mene neurologische praktijk.3 De diagnostische sensitiviteit en specificiteit voor parkinsonisme-syndromen zoals MSA en PSP zijn lager dan voor PD.2,4,5 In ieder geval is in de kliniek de gouden standaard voor de klassieke diagnoses gebaseerd op de klinische bevindingen, mits aan de hiervoor aangeduide voorwaarden vol-daan is.

Een correcte diagnose zo vroeg mogelijk in het ziektestadium van een neurodegeneratieve her-senaandoening is naast een juiste behandeling, voorkomen van onnodige behandelingen en inzicht in een realistische prognose aan de pati-ent en diens omgeving, in het belang van wetenschappelijk onderzoek. Tot op heden zijn er geen duidelijke biomarkers voor de ante mortem-diagnose van neurodegeneratieve her-senaandoeningen. Structurele beeldvorming draagt voor de differentiaaldiagnose in het vroege ziektestadium in het algemeen niet bij, behalve als aan een tumor of vasculaire proble-matiek wordt gedacht. In een later ziektesta-dium kunnen soms wel specifieke ziekte-gerela-teerde afwijkingen worden gevonden. Functionele beeldvorming zou echter een goede biomarker kunnen zijn in de differenti-aaldiagnose in een vroeg stadium van neurode-generatieve hersenaandoeningen.

FDG PET-scan

Radiotracer PET (positron emission tomography) -scans kunnen de geaccumuleerde regionale cerebrale biochemische activiteit weergeven, afhankelijk van het type tracer. Met behulp van de PET tracer [18F]-fluorodeoxyglucose (FDG) is het mogelijk om het cerebrale glucosemeta-

bolisme betrouwbaar en nauwkeurig te meten. Aangezien glucose de enige energiebron is van de hersenen, waarbij de hersenen in rust een kwart tot een derde van de totale lichaams-energie nodig hebben, is de energiebehoefte van de onderliggende cerebrale neuronale systemen goed in beeld te brengen. FDG is een glucose analoog waaraan de fysiologische eigenschappen bijna identiek zijn aan die van glucose. Nadat FDG in de hersenen is opgeno-men, wordt het gefosforyleerd naar fluoro-deoxyglucose-6-PO4, vergelijkbaar met de fos-forylatie van glucose naar glucose-6-PO4. Deze stap wordt gekatalyseerd door het enzym hexo-kinase en is de eerste stap in het glycolytische proces. Glucosefosfaat wordt vervolgens verder omgezet naar carbondioxide en water onder vorming van biologische energiedragers zoals ATP. De deoxy-vorm van glucose wordt als fosfaat – in tegenstelling tot het lichaamseigen glucosefosfaat – gedurende de scanprocedure niet verder gemetaboliseerd. Zonder de accu-mulatie van deoxyglucosefosfaat zou het radio-actieve label over de vele volgende stappen in het biochemische verwerkingsproces verspreid worden en zou de regionale meting van de radioactiviteit niet een eenduidige biochemi-sche activiteit reflecteren. Dus door de deoxy-vorm is FDG een bruikbare marker van de eer-ste stap van de glycolyse.Reivich et al. waren de eerste onderzoekers die de FDG PET-scan in mensen hebben onder-zocht.6 De meting van de eerste stap van de glycolyse per hersengebied geeft nauwkeurig weer wat de energiebehoefte van het onderlig-gende hersenweefsel is. Bij (geringe) pathologi-sche lokale veranderingen van hersenweefsel wordt dit altijd waargenomen – mits nauwkeu-rig gemeten – door een lokaal veranderde FDG-accumulatie. Hierbij moet worden bedacht dat het grootste deel van de energiebe-hoefte voortkomt uit de noodzaak om structu-rele en andere basiselementen van het hersen-weefsel in stand te houden. Slechts een gering percentage van de energieconsumptie (bijvoor-beeld tot 5%) verandert lokaal op basis van ver-anderde functies zoals motorische of cognitieve taken. Dus FDG-metingen geven de energiebe-hoefte van het hersenweefsel op een andere manier weer dan bijvoorbeeld FMRI-metingen waarbij de BOLD-signaalveranderingen een geheel andere betekenis hebben.De halfwaardetijd van het radioactieve label aan de tracer (F-18) is 110 minuten en daarom zijn F-18 gelabelde PET-tracers zeer geschikt voor beeldvorming: voldoende isotoop vervalt

them

a

Tijdschrift voor Neuropsychiatrie en Gedragsneurologie – nr 2 – juli 2013 53

PA

RK

INS

ON

ISM

E E

N D

EM

EN

TIE

HE

T C

ER

EB

RA

LE G

LUC

OS

E-M

ETA

BO

LIS

ME

om een PET-beeld te genereren binnen een aanvaardbare tijd. Anderzijds is de radioactivi-teit snel uit de patiënt verdwenen, waardoor de stralenbelasting voor de patiënt beperkt is. Ver-geleken met SPECT beeldvorming (Single Pho-ton Emission Computed Tomography) heeft de PET-scan een betere ruimtelijke resolutie en een hogere sensitiviteit. Door deze hogere sen-sitiviteit van de PET-scan kan een kortere scantijd worden gebruikt waardoor er minder bewegingsartefacten zichtbaar zullen zijn.7 Ook zijn er geen SPECT tracers voorhanden die het

Gezonde controles: Hoge symmetrische FDG opname in de cortex, cerebellum, striatum en thalamus. lage FDG opname in de witte stof / ventrikels.

Ziekte van Parkinson: normale of verhoogde FDG opname in het stria-tum in vergelijking met de FDG opname in de cor-tex. De verdeling van de FDG opname in de her-senen kan vaak oppervlakkig gezien veel lijken op een gezonde verdeling.

Multipele systeem atrofie: Verlaagde FDG opname in het putamen en cere-bellum.

Progressieve supranucleaire parese: Verlaagde FDG opname in de mediofrontale cor-tex. Soms verlaagde FDG opname in de nucleus caudatus.

Corticobasale degeneratie: Asymmetrisch verlaagde FDG opname (contrala-teraal van de meest aangedane lichaamshelft) in de cortex, het striatum en de thalamus. Cerebel-laire diaschisis: verlaagde FDG opname in het cerebellum contralateraal van de aangedane hemisfeer.

Dementie met Lewy bodies: Verlaagde FDG opname in de occipitale regio’s, vooral de visuele cortex. Soms verlaagde FDG opname in de pariëtale cortex.

Ziekte van Alzheimer: Verlaagde FDG opname in de pariëtale cortex en de cortex cingularis posterior. Verlaagde FDG opname in de temporale en frontale regio’s (in gevorderde ziektestadia).

Frontotemporale dementie: Verlaagde FDG opname (soms asymmetrisch) in de lateraal frontale, mediofrontale en temporale cortex.

Figuur 1. Typische voorbeelden van FDG PET beelden in individuele patiënten, met de visuele interpretatie van het regionale glucoseverbruik in de hersenen (beoordeling door deskundige). (Teune lK. Glucose Metabolic Patterns in neurodegenerative Brain Diseases [dissertation]. Groningen: uMC Groningen; 2013).

energieverbruik van hersenweefsel direct kun-nen weergeven. Indirect kan dat wel door per-fusiemetingen, maar die zijn per definitie veel meer afhankelijk van toevallige omstandighe-den en ook eerder een indirecte maat voor de benodigde energie. Onder normale omstandig-heden is er wel een redelijk constante koppe-ling tussen hersendoorbloeding en energiebe-hoefte, maar hoe dit bij pathologie regionaal eventueel ontkoppeld wordt, is lastig te bepa-len.

them

a

54 Tijdschrift voor Neuropsychiatrie en Gedragsneurologie – nr 2 – juli 2013

PA

RK

INS

ON

ISM

E E

N D

EM

EN

TIE

HE

T C

ER

EB

RA

LE G

LUC

OS

E-M

ETA

BO

LIS

ME

De beschikbaarheid van FDG PET-scans is de laatste jaren wereldwijd sterk toegenomen door de diagnostische mogelijkheden binnen de onco-logie met behulp van whole body FDG PET/CT-scans. De meeste grote regionale centra in o.a. Nederland beschikken tegenwoordig over een PET/CT-scanner. Door deze grote beschik-baarheid is het nu mogelijk geworden om in de praktijk de waarde van de FDG PET-scan in de klinische differentiaaldiagnose van neurodegene-ratieve aandoeningen te onderzoeken.

Analyse van de FDG PET-scan

Visuele beoordelingIn de meeste neurodegeneratieve hersenaan-doeningen degenereren vaak dezelfde hersenge-bieden, waardoor patronen van veranderde metabole hersenactiviteit ontstaan, die specifiek zijn voor die verschillende aandoeningen. De visuele beoordeling van FDG PET-scans door een nucleair geneeskundige kan echter lastig zijn in het beginstadium van een neurodegene-ratieve hersenaandoening. In een onderzoek

Figuur 2. SPM (t) beelden van verlaagde metabole activiteit, met een drempelwaarde op P < 0.001 en een cluster

‘cutoff’ van 20 voxels. Patiëntengroepen staan op de verticale as en op de horizontale as worden 7 transversale doorsneden van de hersenen weergegeven. (Teune lK, Bartels Al, De jong BM, et al. Typical cerebral metabolic patterns in neurodegenerative brain diseases. Mov Disord 2010;25:2395-2404). Gereproduceerd met toestemming van de Movement Disorder Society, Copyright © 2010.

them

a

Tijdschrift voor Neuropsychiatrie en Gedragsneurologie – nr 2 – juli 2013 55

PA

RK

INS

ON

ISM

E E

N D

EM

EN

TIE

HE

T C

ER

EB

RA

LE G

LUC

OS

E-M

ETA

BO

LIS

ME

van Eckert et al.8 is de waarde van visuele beoordeling van FDG PET-scans bij PD, MSA, PSP en CBD onderzocht. Hierbij werd de blinde beoordeling van de FDG PET-scan ver-geleken met de uiteindelijke klinische diagnose zoals gesteld door twee onafhankelijke neurolo-gen gespecialiseerd in bewegingsstoornissen. De diagnose bij visuele beoordeling kwam in 85.4% van alle patiënten overeen met de klini-sche diagnose. Bij vroege PD was de overeen-komst 88.4%, bij late PD 97.2%, bij MSA 76%, bij PSP 60% en bij CBD 90.9%. Er werd

een sensitiviteit van 100% en een specificiteit van 91% gevonden voor het diagnosticeren van PD patiënten in een vroeg ziektestadium (< 5 jaar symptomen) in vergelijking met gezonde controles. Voor het onderscheid tussen PD-pa-tiënten en patiënten met één van de andere drie onderzochte parkinsonistische syndromen in dit onderzoek werd een sensitiviteit van 92% en een specificiteit van 92% gevonden. Enkele typische vergevorderde voorbeelden van FDG PET-scans van individuele patiënten zijn weerge-geven in figuur 1.9

Figuur 3. SPM (t) beelden van verhoogde metabole activiteit, met een drempelwaarde op P < 0.001 en een cluster

‘cutoff’ van 20 voxels. Patiëntengroepen staan op de verticale as en op de horizontale as worden 7 transversale doorsneden van de hersenen weergegeven. (Teune lK, Bartels Al, De jong BM, et al. Typical cerebral metabolic patterns in neurodegenerative brain diseases. Mov Disord 2010;25:2395-2404). Gereproduceerd met toestemming van de Movement Disorder Society, Copyright © 2010.

them

a

56 Tijdschrift voor Neuropsychiatrie en Gedragsneurologie – nr 2 – juli 2013

PA

RK

INS

ON

ISM

E E

N D

EM

EN

TIE

HE

T C

ER

EB

RA

LE G

LUC

OS

E-M

ETA

BO

LIS

ME

Univariate analyseUnivariate methoden worden gebruikt om groepsverschillen tussen patiënten met neuro-degeneratieve hersenaandoeningen en gezonde controles te identificeren.8,10 Vaak wordt de zogenaamde voxel-based statistical parametric mapping (SPM) analyse toegepast. Hierbij wordt een tweezijdige t-test gebruikt om de FDG PET-scans van de verschillende patiën-tengroepen te vergelijken met de gezonde con-troles. De vergelijking vindt bij SPM steeds per regio of per voxel (volume element) plaats. Hierbij zijn duidelijke verschillen tussen de patiëntengroepen en de gezonde controles gevonden. Ook in onze eigen onderzoeksgroep hebben Teune et al.11 met behulp van de SPM analyse specifieke metabole hersenpatronen gevonden voor de volgende neurodegeneratieve hersenaandoeningen: PD, MSA, PSP, CBD, DLB, AD en Frontotemporale Dementie (FTD) (zie figuren 2 en 3). Uit dit onderzoek komt naar voren dat de typische pathologische afwijkende metabole patronen bij de typische patiënten binnen de onderzochte neurodegene-ratieve hersenaandoeningen in wezen dezelfde zijn als bij de multivariate methode besproken patronen. Alleen wordt bij de univariate

methode het patroon slechts achteraf per groep gezien door de significante verschillen per regio te beschouwen en geeft alleen informatie over groepsverschillen. In een enkele afzonderlijke patiënt kan dit ook gezien worden zonder enige statistische bewerking, indien het een typische patiënt in een gevorderd ziektestadium betreft. De patronen zijn steeds dezelfde. De vraag is alleen hoe wij deze patronen compleet kunnen bepalen en hoe sensitief en specifiek deze zijn in de klinische praktijk bij de afzonderlijke patiënt en bij voorkeur in een vroeg ziektesta-dium.

Multivariate analyseDe Scaled Subprofile Model (SSM) is een multivariate methode gebaseerd op de princi- pale componenten analyse (PCA). Deze methode is in staat om, naast groepsverschillen tussen een patiëntengroep en een groep van gezonde controles, tevens relaties te ontdekken tussen relatief verhoogde en relatief verlaagde metabole activiteit in verschillende hersenge-bieden in scans van een specifieke patiënten-groep en gezonde controles.12,13 Deze relaties kan men niet zo direct op het oog zien. Een groot voordeel van deze analysemethode is dat

Figuur 4. (T) beelden van metabole hersenpatronen op een T1 Mr template. relatief verlaagd metabolisme (blauw) en verhoogd metabolisme (rood) vergeleken met gezonde controles, met een drempelwaarde op T = 3.7-6.7 (p<0.001). Patiëntengroepen staan op de verticale as en op de horizontale as worden 7 transversale doorsneden van de hersenen weergegeven. (Teune lK, renken rj, Mudali D, et al. Validation of parkinsonian disease-related metabolic brain patterns. Mov Disord 2013,28:547–551). Gereproduceerd met toestemming van de Movement Disorder Society, Copyright © 2012.

them

a

Tijdschrift voor Neuropsychiatrie en Gedragsneurologie – nr 2 – juli 2013 57

PA

RK

INS

ON

ISM

E E

N D

EM

EN

TIE

HE

T C

ER

EB

RA

LE G

LUC

OS

E-M

ETA

BO

LIS

ME

niet alleen twee groepen onderling vergeleken kunnen worden, maar dat ook de bijdrage van elk individu ten opzicht van het patroon bere-kend kan worden. Dit betekent dat voor elke nieuwe patiënt met behulp van deze methode een score (de zogenaamde z-score) berekend kan worden die weergeeft hoeveel het metabole hersenpatroon van die patiënt lijkt op het ziek-te-specifieke metabole groepspatroon van die ziekte. Hoe hoger de z-score (hoge expressie van het ziekte-specifieke patroon bij dat indi-vidu), hoe groter de kans dat die patiënt ook

die bepaalde ziekte heeft. Deze scores kunnen berekend worden voor elk beschikbaar en geva-lideerd ziekte-specifiek metabool patroon.

In het UMC Groningen hebben wij de SSM/PCA-methode geïmplementeerd in samenwer-king met en gebaseerd op de methodes van de onderzoeksgroep van Eidelberg.12,13 Onze onderzoeksgroep heeft reeds drie metabole covariantiehersenpatronen gevalideerd: PD, MSA en PSP (zie figuur 4).15 Deze metabole hersenpatronen zijn bepaald met behulp van referentiegroepen van patiënten uit het UMC Groningen in een vroeg ziektestadium ten tijde van de FDG PET-scan, met een gemiddelde ziekteduur ten tijde van de FDG PET-scan van 2-4 jaar. De definitieve diagnose werd retro- spectief vastgesteld volgens de gepubliceerde klinische researchcriteria.1,16,17 De metabole covariantiepatronen zoals gedefinieerd door onze onderzoeksgroep komen in belangrijke mate overeen met de patronen in eerdere onderzoeken.18,19

Naast de validatie van deze drie patronen heeft onze onderzoeksgroep een metabool covarian-tiepatroon vastgesteld voor de ziekte van Alzheimer.20

GLIMPS

GLIMPS ofwel Glucose Imaging in Parkinsonian Syndromes is een multicenter nationaal project in Nederland. Op dit moment participeren meer dan tien Nederlandse centra in het GLIMPS-project, waarbij het project gecoördi-neerd wordt vanuit het UMC Groningen.** Het GLIMPS-project is opgezet om een nationale database te creëren met FDG PET-scans van patiënten met verschillende neurodegeneratieve hersenaandoeningen, samen met de specifieke klinische informatie van deze patiënten. De data wordt anoniem bewaard. Uitgangspunt van het project is dat vanuit de praktisch-klinische situa-tie een patiënt met een vermoede neurodegene-ratieve hersenaandoening een FDG PET-scanon-derzoek in het eigen ziekenhuis krijgt aangeboden ter bepaling van het globale en regi-onale glucoseverbruik door het hersenweefsel. Een dergelijk onderzoek moet door de behan-

De SSM/PCA-methode is in het Feinstein

institute for Medical research in Manhasset,

nY, onder leiding van Dr. Eidelberg uitge-

werkt voor toepassing bij neurodegenera-

tieve hersenaandoeningen. Bij de SSM/

PCA-methode wordt eerst een maximum

drempelwaarde ingesteld voor de hersenen

om voxels buiten de hersenen te verwijderen,

gevolgd door een log-transformatie. Een

drempel van 35% wordt doorgaans gebruikt

resulterend in een mask van voornamelijk

grijze stof.13 nadat between-subject en bet-

ween-region gemiddelden zijn verwijderd,

wordt de PCA analyse uitgevoerd. PCA trans-

formeert een aantal gecorreleerde variabelen

in nieuwe orthogonale niet-gecorreleerde

variabelen, die de principale componenten

worden genoemd. Deze principale compo-

nenten worden geordend op basis van de

variabiliteit die ze verklaren; de eerste princi-

pale component verklaart de meeste variabi-

liteit. Voor het gemak kan hier het mathemati-

sche begrip component beschouwd worden

als het patroon van voxels/regios die de

groep van patiënten van de gezonde contro-

les onderscheidt.

Een punt van discussie is welke componen-

ten moeten worden meegenomen in het defi-

nitieve metabole patroon.13 in de meeste

onderzoeken worden de componenten die

samen minimaal 50% van de variantie verkla-

ren meegenomen in de verdere analyse. Een

ziekte-gerelateerd metabool covariantiepa-

troon wordt vervolgens bepaald door een

lineaire combinatie van de geselecteerde

principale componenten met de laagste AiC

(Akaike Information Criterion) waarde14 in een

stapsgewijze regressieprocedure.** in principe kan ieder geïnteresseerd centrum in neder-land participeren in het GliMPS-project. Voor meer informatie zie de GliMPS website: www.glimpsproject.com.

them

a

58 Tijdschrift voor Neuropsychiatrie en Gedragsneurologie – nr 2 – juli 2013

PA

RK

INS

ON

ISM

E E

N D

EM

EN

TIE

HE

T C

ER

EB

RA

LE G

LUC

OS

E-M

ETA

BO

LIS

ME

delend arts voor die patiënt als praktisch zinvol worden beschouwd. Een FDG PET-scan kan klinisch zinvol zijn bij elke patiënt die verdacht wordt van een neurodegeneratieve aandoening, of bij wie getwijfeld wordt tussen verschillende diagnoses in de groep van neurodegeneratieve hersenaandoeningen. Het eerste doel van het GLIMPS-project is om in de klinische praktijk, zowel in de neurologie als klinische geriatrie, bij te dragen aan de dif-ferentiaaldiagnose van neurodegeneratieve her-senaandoeningen bij individuele patiënten. De mogelijke aanwezigheid van een ziekte-specifiek metabool hersenpatroon in een individuele patiënt wordt berekend met behulp van de SSM/PCA analyse. Hierbij wordt gebruik gemaakt van de tot nu toe bekende metabole hersenpatronen in onze onderzoeksgroep (PD, PSP, MSA en AD). De uitkomst van de SSM/PCA analyse van de individuele scans wordt vergeleken met de uiteindelijke klinische diag-nose om de effectiviteit van deze mathemati-sche analyse te evalueren.Een tweede doel van het project is de verdere ontwikkeling van de metabole hersenpatronen in de verschillende neurodegeneratieve hersen-aandoeningen in specifieke wetenschappelijke projecten. De verdere ontwikkeling van deze metabole hersenpatronen is in belangrijke mate afhankelijk van krachtige referentiegroepen van patiënten met verschillende neurodegeneratieve hersenaandoeningen. Daarnaast zal het vergro-ten van de patiëntengroep de sensitiviteit en specificiteit van de reeds bekende metabole hersenpatronen verhogen, en zal subclassifica-ties voor bijvoorbeeld mannen/vrouwen, links-/rechtshandige personen, of verschillende leef-tijdscategorieën mogelijk maken. De verwach-ting is dat op deze manier de patiëntenzorg met betrekking tot de vroege differentiaaldiagnose van patiënten met neurodegeneratieve hersen-aandoeningen zal verbeteren. Naast de verdere ontwikkeling van de metabole hersenpatronen is het ook mogelijk om met behulp van de GLIMPS database trials op te zetten wanneer er voldoende patiënten in de database aanwezig zijn. Deze trials kunnen door elk aangesloten centrum worden voorge-steld. Een voorbeeld van een trial wordt in de volgende alinea beschreven.

REM-Sleep Behaviour Disorder (RBD) onderzoek

In het kader van de vroege diagnostiek van pati-enten met neurodegeneratieve hersenaandoenin-gen zal in het UMC Groningen op korte termijn een onderzoek worden gestart met RBD-patiën-ten. Patiënten met idiopathische RBD ontwikke-len op termijn vaak PD, MSA, of DLB. Het geschatte vijfjaars risico is 18-45%,21,22 terwijl na een gemiddeld interval van veertien jaar 81% van de patiënten met idiopathische RBD één van de drie genoemde neurodegeneratieve hersenaan-doeningen ontwikkelt.23 Patiënten met RBD vor-men om deze reden een interessante groep voor het onderzoek naar de vroegdiagnostiek. In het RBD onderzoek zal bij twintig patiënten met idiopathische RBD, naast twintig gezonde con-troles, een FDG PET worden verricht. Het doel is te onderzoeken of er bij patiënten met idiopa-thische RBD reeds een metabool hersenpatroon aanwezig is welke afwijkend is van gezonde con-troles. In samenwerking met de Universiteit van Marburg (Duitsland) zullen in een later stadium tevens RBD patiënten gevolgd worden over een periode van tien jaar, waardoor het mogelijk zal worden om te onderzoeken of de FDG PET-scan bij idiopathisch RBD-patiënten reeds kan voor-spellen of zich één van de drie neurodegenera-tieve hersenaandoening zal ontwikkelen. Op deze manier zou het reeds vóór het manifest worden van parkinsonisme mogelijk zijn een diagnose te stellen.

Conclusie

FDG PET is steeds meer beschikbaar voor de klinische praktijk en is nog steeds de meest betrouwbare techniek om afwijkende patronen van energieverbruik bij neurodegeneratieve aandoeningen in kaart te brengen. Door middel van de SSM/PCA-analyse is het mogelijk om een metabool covariantiepatroon te bepalen voor vele neurodegeneratieve hersenaandoenin-gen, waarbij de methode ook rekening houdt met de verbanden tussen relatief verhoogd en relatief verlaagd glucosemetabolisme in ver-schillende hersengebieden. Aangezien het met behulp van de SSM/PCA-methode tevens mogelijk is om een z-score te berekenen die weergeeft hoeveel het metabole hersenpatroon van een individuele patiënt lijkt op een ziek-te-specifiek metabool patroon (bijvoorbeeld PD), kan deze methode in de klinische praktijk waardevol zijn in de diagnostiek van neurode-generatieve hersenaandoeningen.

them

a

Tijdschrift voor Neuropsychiatrie en Gedragsneurologie – nr 2 – juli 2013 59

PA

RK

INS

ON

ISM

E E

N D

EM

EN

TIE

HE

T C

ER

EB

RA

LE G

LUC

OS

E-M

ETA

BO

LIS

ME

Literatuur

1 Litvan I, Bhatia KP, Burn DJ, et al. Movement

Disorders Society Scientific Issues Committee

report: SIC Task Force appraisal of clinical diag-

nostic criteria for Parkinsonian disorders. Mov

Disord 2003;18:467-486.

2 Hughes AJ, Daniel SE, Ben-Shlomo Y, Lees AJ.

The accuracy of diagnosis of parkinsonian syn-

dromes in a specialist movement disorder ser-

vice. Brain 2002;125:861-870.

3 Hughes AJ, Daniel SE, Kilford L, Lees AJ. Accu-

racy of clinical diagnosis of idiopathic Parkinsons

disease: a clinico-pathological study of 100 cases.

J Neurol Neurosurg Psychiatry 1992;55:181-

184.

4 Osaki Y, Ben-Shlomo Y, Lees AJ, et al. Accuracy

of clinical diagnosis of progressive supranuclear

palsy. Mov Disord 2004;19:181-189.

5 Osaki Y, Ben-Shlomo Y, Lees AJ, Wenning GK,

Quinn NP. A validation exercise on the new con-

sensus criteria for multiple system atrophy. Mov

Disord 2009;24:2272-2276.

6 Reivich M, Kuhl D, Wolf A, et al. The [18F]fluo-

rodeoxyglucose method for the measurement of

local cerebral glucose utilization in man. Circ

Res 1979;44:127-137.

7 Niethammer M, Feigin A, Eidelberg D. Functio-

nal neuroimaging in Parkinsons disease. Cold

Spring Harb Perspect Med 2012;2:a09274.

8 Eckert T, Barnes A, Dhawan V, et al. FDG PET

in the differential diagnosis of parkinsonian

disorders. Neuroimage 2005;26:912-921.

9 Teune LK. Glucose Metabolic Patterns in

Neurodegenerative Brain Diseases [dissertation].

Groningen: UMC Groningen; 2013.

10 Juh R, Kim J, Moon D, Choe B, Suh T. Different

metabolic patterns analysis of Parkinsonism on

the 18F-FDG PET. Eur J Radiol 2004;51:223-

233.

11 Teune LK, Bartels AL, de Jong BM, et al. Typical

cerebral metabolic patterns in neurodegenerative

brain diseases. Mov Disord 2010;25:2395-2404.

12 Eidelberg D. Metabolic brain networks in neuro-

degenerative disorders: a functional imaging

approach. Trends Neurosci 2009;32:548-557.

13 Spetsieris PG, Eidelberg D. Scaled subprofile

modeling of resting state imaging data in Park-

insons disease: methodological issues. Neuroi-

mage 2011;54:2899-2914.

14 Akaike H. New Look at Statistical-Model Identi-

fication. Ieee Transactions on Automatic Control

1974 1974;AC19:716-723.

15 Teune LK, Renken RJ, Mudali D, et al. Valida-

tion of parkinsonian disease-related metabolic

brain patterns. Mov Disord 2013;28:547-551.

16 Litvan I, Agid Y, Calne D, et al. Clinical research

criteria for the diagnosis of progressive supranu-

clear palsy (Steele-Richardson-Olszewski syn-

drome): report of the NINDS-SPSP international

workshop. Neurology 1996 Jul;47:1-9.

17 Gilman S, Wenning GK, Low PA, et al. Second

consensus statement on the diagnosis of multiple

system atrophy. Neurology 2008 Aug 26;71:670-

676.

18 Ma Y, Tang C, Spetsieris PG, Dhawan V, Eidelberg

D. Abnormal metabolic network activity in Park-

insons disease: test-retest reproducibility. J Cereb

Blood Flow Metab 2007;27:597-605.

19 Eckert T, Tang C, Ma Y, et al. Abnormal metabolic

networks in atypical parkinsonism. Mov Disord

2008;23:727-733.

20 Teune LK, Strijkert F, Renken RJ, et al. The

Alzheimers disease-related glucose metabolic brain

pattern. submitted.

21 Postuma RB, Gagnon JF, Vendette M, Fantini ML,

Massicotte-Marquez J, Montplaisir J. Quantifying

the risk of neurodegenerative disease in idiopathic

REM sleep behavior disorder. Neurology

2009;72:1296-1300.

22 Iranzo A, Molinuevo JL, Santamaria J, et al.

Rapid-eye-movement sleep behaviour disorder as

an early marker for a neurodegenerative disorder: a

descriptive study. Lancet Neurol 2006;5:572-577.

23 Schenck CH, Boeve BF, Mahowald MW. Delayed

emergence of a parkinsonian disorder or dementia

in 81% of older males initially diagnosed with idio-

pathic REM sleep behavior disorder (RBD):

16year update on a previously reported series.

Sleep Med 2013 [Epub ahead of print].