Farmacotherapie van inflammatie · o invloed op bloedingstijd bij moeder en kind o sluiten ductus...

Ine Bollen Farmacologie | 2014 - 2015

1 | P a g i n a

Farmacotherapie van inflammatie

Inleiding: autacoïden bij inflammatie en allergie

Autacoïden

• endogene stoffen

• belangrijke rol in

o normale celhomeostase

o pathofysiologische processen als antwoord op weefselbeschadiging

• “lokale hormonen”: owv kort halfleven enkel effect op plaats waar ze w afgescheiden

o cel waardoor ze w afgescheiden (autocriene effecten)

o nabij gelegen cellen (paracriene effecten)

• processen waarbij ze belangrijke rol spelen: ontstekingsprocessen en allergische reacties

• autacoïden omvatten: neurotransmitters (vb. serotonine, histamine), peptiden (vb. bradykinine, AII,

VIP), vetzuurderivaten (vb. prostanoïden, platelet activating factor) en anorganische moleculen (vb. NO)

Autacoïden betrokken bij inflammatie: prostanoïden → behoren tot groep eicosanoïden

Biosynthese en fysiologie van eicosanoïden

• eicosanoïden = autacoïden gevormd door oxidatie membraangebonden poly-onverzadigde vetzuren

• 3 groepen eicosanoïden

o prostaglandines (PGs)

o leukotriënen (LTs)

o tromboxanen (TXs)

• alom aanwezig in dieren- en plantenrijk; verscheidenheid aan biologische activiteiten

• naam eicosanoïden < stoffen afgeleid van essentiële vetzuren die 20 C bevatten en 3, 4 of 5 dubbele

bindingen

o arachidonzuur (5,8,11,14-eicosatetraenoic acid, AA) is belangrijkste precursor eicosanoïden → door

fosfolipase A2 (PLA2) en diaglycerol lipase (DAG, in bloedplaatjes) vrijgesteld uit membraangebonden

fosfolipiden

• biosynthese eicosanoïden: onder controle diverse fysische chemische en hormonale invloeden →

rechtstreekse of onrechtstreekse (via IC Ca2+-concentratie) invloed op activiteit PLA2 en/of DAG

• hydrolyse van membraangebonden fosfolipiden resulteert in vrijstelling AA

o AA kan dan via vss metabole wegen biotransformatie ondergaan

o ikv inflammatie: enzymen cyclo-oxygenase (eerste stap in vorming PGs en TXs) en lipoxygenase

(voor vorming LTs) van belang

• PGs en TXs w stapsgewijs gevormd door tussenkomst microsomale enzymen

o naamgeving PGs (PGXn) heeft te maken met aard en plaats substituenten op cyclopentaanring (X) en

aantal dubbele bindingen (n)

o cyclo-oxygenase (COX) katalyseert achtereenvolgens

▪ cyclo-oxygenatie (endoperoxidase synthase) met vorming PGG2

▪ peroxidatie met vorming PGH2

o PGG2 en PGH2 zijn instabiele intermediairen: w meteen omgezet in

▪ PGI2 (prostacycline) door tussenkomst prostacycline synthase

▪ TXA2

door tromboxaan synthase

onstabiel, w geïnactiveerd tot stabiele TXB2

▪ PGE2, PGF2α en PGD2 door tussenkomst vss isomerasen

o van enzym COX bestaan minstens 2 iso-enzymen

▪ COX-1: constitutief enzym

tot expressie in meeste organen (vanaf geboorte)

belangrijke functie in orgaanhomeostase

▪ COX-2: induceerbaar enzym

tot expressie door tussenkomst cytokines (gevormd ikv inflammatie) en lipopolysacchariden

(LPS)

onder controle van endogene glucocorticoïden

tot expressie in cellen immuunsysteem en inflammatoire cellen

Prostanoïden en hun fysiologische effecten

• diversiteit (patho)fysiologische effecten PG’s berust op bestaan van vss receptoren in vss weefsels


2 | P a g i n a

o 5 types receptor w genoemd naar PG waar ze grootste affiniteit (kleinste KD) voor hebben: DP, FP,

IP, TP en EP (verder onderverdeeld in 1, 2, 3)

o G-proteïne gekoppelde receptoren met als second messenger

▪ ↑ cAMP → ↓ [Ca2+]i → relaxatie

▪ IP3 → DAG → ↑ [Ca2+]i

• cardiovasculair

o PGE2 en PGI2: afhankelijk van vaatbed potente vaatverwijding door relaxatie gladde spiercellen

(arteriolair, capillair en post-capillair)

▪ gevolgen: bloeddrukdaling en toegenomen orgaanperfusie

▪ vnl PGI2 vrijgesteld door endotheelcellen speelt belangrijke rol als tegenwicht van

vasoconstrictoren in regeling vaattonus

o PGE2 en PGI2: fundamentele rol in open houden ductus arteriosus (ductus Botalli) in utero

o PGF2α en TXA2: vasoconstrictie en bloeddruktoename

• bloedplaatjes: PGI2 (remt) en TXA2 (stimuleert) hebben tegengestelde effecten op

bloedplaatjesaggregatie

o aggregatie induceert TXA2 vrijstelling door bloedplaatjes → plaatjesaggregatie w versterkt als ze

eenmaal op gang gekomen is

o PGI2 aangemaakt door gezond endotheel remt fysiologische cascade

• gastro-intestinaal: PGI2 en PGE2

o cytoprotectief effect op maagmucosa door

▪ inhibitie maagzuursecretie

▪ stimulatie mucussecretie

▪ vrijstelling NO → ↑ mucosadoorbloeding

o beïnvloeden GI motiliteit

• renaal

o PGE2 en PGI2: dilatatie afferente arteriolen → ↑ renale doorbloeding

▪ effecten vnl prominent tijdens omstandigheden verminderde nierdoorbloeding vb. verhoogde OS

tonus, AII vrijstelling of om het even welke pathologsiche situatie van nierinsufficiëntie

▪ daarom: zout- en waterexcretie onder PGE2/PGI2 controle via ∆ renale perfusie

o TXA2: tegengestelde effecten

• reproductie-organen

o man

▪ er zijn hoge concentraties PGs in semen → wellicht rol in conceptie en fertiliteit (prikkelen cervix

vd vrouw?)

▪ PGE2: relaxatie gladde spieren → rol in tot stand komen erectie

o vrouw

▪ menstruatie: verhoogde uteriene productie PGs → uteruscontracties

verband met dysmenorroe en koliekpijnen

toepassing: PGs gebruikt voor inductie abortus

▪ bevalling: PGs rol in cervixrijping en onderhouden uteruscontracties

PGE2 en PGI2: rijping cervix op einde zws (evt. tablet steken om dit te helpen)

PGF2α bij bevalling → krachtige, sterke contracties uterus

COX-inhibitie kan premature arbeid onderdrukken → ongewenst uitstel van arbeid bij

voldragen zws (cave: niet gebruiken voor tocolyse want ongewenste effecten op ongeboren

kind)

• luchtwegen

o PGE2 en PGI2: bronchodilatatie

o PGF2α en TXA2: bronchoconstrictie

• CZS

o PGE2 verhoogt lichaamstemperatuur

o PGE2 vorming w gestimuleerd door IL-1 (endogeen pyrogeen) dat w vrijgesteld als cytokine bij

inflammatie

Prostaglandines en inflammatie

• veel vss stimuli kunnen inflammatoire reactie op gang brengen: mechanisch, warmte, hormonaal,

bacteriën, …

• macroscopisch: oedeem, roodheid, warmte en pijn typisch

• pathofysiologisch: vss fasen

o acute fase: verhoogde capillaire permeabiliteit en vaatverwijding

▪ oa resultaat van vrijstelling autacoïden (histamine, serotonine, bradykinine, PGs, LTs en

neuropeptiden) tgv weefselbeschadiging


3 | P a g i n a

o subacute fase: infiltratie leukocyten en macrofagen → doel: toxisch agens neutraliseren

o evt chronische (ongewenste) fase: fibrose

o tijdens subacute en chronische fase: andere mediatoren belangrijke rol

▪ leukotriënen (als chemotactische stof)

▪ PAF

▪ cytokines: IL-1 en TNF

uit monocyten en macrofagen

oa koorts, anorexie, mobilisatie leukocyten, inductie COX en LOX, inductie expressie

adhesiemoleculen, activatie B- en T-cellen, productie cytokines

• rol van PGs in ontstekingsproces

o rubor, calor en tumor: vasodilatatie door PGE2 en PGI2

▪ warmte en roodheid

▪ oedeem (tumor) door ↑ doorlaatbaarheid

▪ ↑ doorbloeding potentieert leukocyteninfiltratie en ↑ capillaire permeabiliteit

o dolor: PGs potentiëren gevoeligheid afferente zenuwen voor BK en histamine →

hyperalgesie (verhoogde pijngevoeligheid)

o anti-aggregerend

Niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen

Meeste NSAIDs remmen zowel COX-1 als COX-2 activiteit → remming synthese PGs en TXs

• inhibitie COX-2 → beoogde analgetische, antipyretische en anti-inflammatoire effecten

• inhibitie COX-1 → ongewenste effecten door interferentie met normale cel- en

orgaanhomeostase

Chemie van NSAIDs

Heterogene groep verbindingen met gemeenschappelijk werkingsmechanisme

• meeste zijn zwakke organische zuren

• aspirine (afgeleid van salicylzuur) is prototype NSAID → sprake van “aspirine-achtige GM”

Volgens chemische structuur: onderscheid tss

• salicylaten: acetylsalicylzuur (ASA), diflunisal, sulfasaline

• para-aminofenol of aniline derivaten: paracetamol, fenacetine

• arylazijnzuurderivaten: indomethacine, sulindac, diclofenac, aceclofenac, tolmetine

• arylpropionzuurderivaten: ibuprofen, naproxen, ketoprofen, fenoprofen, flurbiprofen

• fenamaten of N-fenylathranylzuurderivaten: mefenaminezuur, meclofenaminezuur

• pyrazolon derivaten: fenylbutazone, metamizol

• oxicams: meloxicam, piroxicam, tenoxicam

• COX-2 selectieve NSAIDs of Coxibs: celecoxib, etoricoxib, valdecoxib

Werkingsmechanisme van NSAIDs

NSAIDs inhiberen COX en daarmee synthese prostanoïden (zowel PGs als TXs)

• inhibitie op reversibele wijze

o aspirine is enige molecule die covalent, irreversibel bindt met COX-1 en COX-2

o inhibitie van COX kan onrechtstreeks leiden tot verhoogde aanmaak LTs door grotere

aanbod substraat aan enzym lipoxygenase

• algemeen: goede correlatie tss in vitro potentie voor COX inhibitie en in vivo anti-

inflammatoire activiteit van NSAIDs

• COX-inhibitie niet selectief maar COX-1 en COX-2 vertonen verschillende gevoeligheid voor

inhibitie door vss NSAIDs

o dus afhankelijk van NSAID: preferentieel COX-1, COX-2 of beiden geïnhibeerd

Hoe is COX-inhibitie anti-inflammatoir, analgetisch en antipyretisch?

• calor, rubor, tumor: NSAIDs → ↓ vasodilatatie, oedeemvorming en capillaire lekkage


4 | P a g i n a

• dolor: pijnstillend effect krachtiger naarmate inflammatie en weefselschade aan basis liggen

van pijn

o IL-1 en TNF-α veroorzaken vrijstelling van PGs en daarmee hyperalgesie

o remmen van PG-synthese voorkomt hyperalgesie

• koorts: hypothalamus regelt lichaamstemperatuur

o staat oa onder controle van PGE2

▪ w wsl gevormd door tussenkomst nieuw beschreven COX-3 oiv cytokines (IL-1, TNF)

▪ PGE2 stimuleert hypothalamus tot verhogen lichaamstemperatuur

o remmen PGE2 synthese voorkomt stimulerend effect en is dus koortswerend

Farmacokinetiek van NSAIDs

Meeste NSAIDs

• zwakke organische zuren die goed geabsorbeerd w

o orale biologische beschikbaarheid w weinig beïnvloed door voedsel

• hoge proteïnebinding (>98%)

• eventueel na biotransformatie w ze (afhankelijk van urinaire pH) overwegend renaal

geklaard

Obv t1/2 onderscheidt men twee groepen

• NSAIDs met korte halfwaardetijd: <6u → 3 – 4 doseringen/dag

• NSAIDs met lange halfwaardetijd: >10u → 1 – 2 doseringen/dag

Farmacodynamiek van NSAIDs

Alle NSAIDs hebben anti-inflammatoire, analgetische en antipyretische effecten maar belangrijke

onderlinge verschillen

• paracetamol: bijna niet anti-inflammatoir ↔ indomethacine: zeer krachtig anti-inflammatoir

• analgeticum

o NSAIDs effectief bij milde tot matige pijntoestanden zonder CZS effecten te vertonen

▪ behoren tot ‘niet-opioïde’ of ‘niet-sedatieve analgetica’

▪ om onderscheid te benadrukken werd vroeger gesproken van

perifeer werkende analgetica = NSAIDs

centraal werkende analgetica = opioïden

maar NSAIDs hebben ook centrale effecten en opioïden perifere effecten dus

terminologie verlaten

o vnl post-operatieve pijn en pijn gepaard met inflammatie of weefselbeschadiging

antwoordt goed aan NSAIDs

• inhibitie TXA2 synthese in bloedplaatjes → ↓ bloedplaatjesaggregatie → verlenging

bloedingstijd

o dus zijn ook anti-aggregantia

Indicaties

• traumatische, degeneratieve en inflammatoire aandoeningen van locomotorisch stelsel

o distortio, tendinitis, bursitis, RA, artrose, ankyloserende spondylitis, …

o symptomatische verlichting + pijnstilling maar geen stop ziekteprogressie

• inflammatoire pijn: vb. post-operatieve pijn, hoofdpijn, tandpijn, musculoskeletale pijn,

rugpijn, spierpijn, kankerpijn

o bij pijn van viscerale oorsprong: minder efficiënt

• behandeling primaire dysmenorroe

• ductus arteriosus sluiting bij neonaten

• onderdrukken van koorts

Bijwerkingen: houden vnl verband met COX-1 inhibitie

• gastro-intestinaal


5 | P a g i n a

o vnl probleem

▪ op oudere leeftijd (>65 jaar)

▪ bij combinatie NSAIDs of combinatie NSAID met corticosteroïden of alcohol

▪ bij langdurig en hoog doseren

▪ bij voorgeschiedenis van peptische aandoeningen

o typische klachten: dyspepsie, pyrosis, gastritis, ulceraties (vnl prepyloor)

o GI ulceraties!!

▪ door COX-1 inhibitie: ↓ perfusie maagmucosa, ↑ HCl, ↓ mucusproductie

▪ deze factoren zorgen voor bevordering kapot gaan maagmucosa

irritatie → multipele en recidiverende ulceraties

kan fataal aflopen: perforatie → acuut abdomen → peritonitis → dood

o praktische aanbevelingen

▪ neem NSAID met maaltijd (!) en voldoende water

▪ misoprostol (PGE1 analoog) samen met NSAID is cytoprotectief maar w owv diarree

niet goed getolereerd

▪ maagsapresistente (enteric coated) tablet

minder lokale irritatie van GI mucosa

werkt langzamer en veroorzaakt nog steeds ongewenste GI effecten via

systemische weg

o combinatie GI + NSAID? → liefst vermijden maar als je het doet: voorzorgsmaatregelen

▪ pt bij klachten onmiddellijk laten terugkomen

reflux

alarmsignaal: melena = zwarte stoelgang (bloed uit maag w verteerd, stoelgang

stinkt heel fel) of zelfs rode stoelgang (extreem

▪ medicatie voor maag te beschermen

antacida

H2-antagonisten

PPI vb. omeprazol

• bloedplaatjes: inhibitie TXA2 synthese remt bloedplaatjesaggregatie → verlengt bloedingstijd

o igv GI-ulceraties: gevaar op maagdarmbloedingen reëel, vnl bij aspirine-gebruik

• renaal en cardiovasculair

o invloed op nierfunctie verwaarloosbaar bij gezonde personen

o pt’en met chronisch verminderde nierfunctie: renale perfusie afhankelijk van endogene PG

synthese → acute nierinsufficiëntie kan uitgelokt w

o pt’en met chronisch HF, levercirrose en NI: onderdrukking van diurese, natriurese en

kaliurese door NSAIDs kan oedeem, overvulling en acuut orgaanfalen veroorzaken

• overgevoeligheidsreacties

o milde intolerantie (allergie) voor NSAIDs

▪ frequent

▪ uit zich vnl onder vorm van urticaria of andere huidrashes

o idiosyncrasie: intolerantie tot uiting onder vorm van levensbedreigende

overgevoeligheidsreacties

▪ rhinitis, angio-oedeem, urticaria, bronchospasmen, larynxoedeem, hypotensie, shock

▪ (aspirine) allergie die vnl beschreven w bij pt’en met bekend astma en nasale poliepen

APA syndroom = aspirine poliposis nasalis en astma = syndroom van Samter

absolute contra-indicatie voor gebruik aspirine

▪ effecten komen mogelijk tot stand via indirect verhoogde LT synthese tgv COX inhibitie

• hepatotoxiciteit en hematologische toxiciteit

o zelden

o risico grootst voor sulindac en diclofenac

o kan reeds bij begin behandeling optreden

Contra-indicaties en risicopopulaties

• zwangerschap (3e trimester): relatieve contra-indicatie wegens

o vertraagde inzet en verloop arbeid


6 | P a g i n a

o invloed op bloedingstijd bij moeder en kind

o sluiten ductus Botalli bij neonatus

• voorgeschiedenis GI ulcera en/of bloedingen en oudere pt’en (>65j)

o preventie: maagprotectie door protonpompinhibitor

• tgv interferentie met normale water- en zouthuishouding: hartfalen en hypertensie kunnen

toenemen of zelfs uitgelokt w

o vnl bij geriatrische pt’en is dit aandachtspunt

Interacties

• vitamine K antagonisten (VKA)

o hoge plasmaproteïnebinding van zowel NSAIDs als VKAs → verdringingsreacties

(kinetische interactie) → anticoagulerend effect vd VKAs neemt toe

o NSAIDs potentiëren bloedingsneiging door inhibitie plaatjesaggregatie → dynamische

interactie met VKAs

• NSAIDs potentiëren bloedingsneiging → dynamische interactie met orale anticoagulantia

(NOACs)

• owv vocht- en zoutretentie: antihypertensieve therapie w minder effectief → dynamische

interactie met antihypertensiva

Praktijk: kiezen van NSAID

• analgeticum/antipyreticum: paracetamol eerste keuze product (ook bij zws)

• anti-inflammatoir: trial and error

o individuele therapeutische effect is niet te voorspellen

o als na 1 w behandeling geen respons bekomen w: dosis verhogen of ander product

proberen

o nevenwerkingen: meestal in eerste week vd behandeling

o acute inflammatie met kortwerkende NSAIDs; chronische met langwerkende NSAIDs

• NSAIDs w bij voorkeur niet onderling gecombineerd

o combinatie = geen klinisch voordeel maar meer kans op bijwerkingen

o uitzondering: paracetamol (beperkte anti-inflammatoire activiteit) kan veilig

gecombineerd w met andere NSAIDs (vb. bij artrose)

Bespreking van individuele groepen NSAIDs

Salicylaten

• acetylsalicylzuur was eerste systemische analoog van salicylzuur dat gecommercialiseerd

werd (Hoffman, Bayer, 1899)

o wereldwijd meest gebruikte anagletisch, antipyretisch en anti-inflammatoir NSAID

o salicylzuur is te irriterend voor gebruik → w veresterd toegediend als: acetylsalicylzuur

(ASA), salsalaat, diflunisal, lysine-acetylsalicylaat, …

• salicylaten werken via salicylzuurdeel vd molecule → reversibele COX-inhibitie

• aspirine: enige molecule die covalent irreversibel bindt met COX-1 en COX-2

o acetylering katalytische plaats thv een serine

o resulteert in langdurende inhibitie COX activiteit in bloedplaatjes (8 – 10 dagen) →

langdurend verminderde aggregatie na 1 dosis aspirine

o na hepatische hydrolyse ASA (t1/2 <30 minuten) naar salicylzuur: reversibele COX-

inhiberende activiteit behouden

• doses >600 mg/dag: salicylzuur vertoont niet-lineaire kinetiek → disproportioneel hoge

plasmaspiegels bij toenemende dosis

• typische effecten van salicylaten

o salicylisme

▪ reversibel optreden van doofheid voor hoge tonen, oorsuizen, duizeligheid en hoofdpijn

▪ teken van milde intoxicatie: eerste tekenen van CZS werking dus dosis nt verder

verhogen

▪ bij toenemende dosis: verwardheid, delirium, nausea en braken bij intoxicatie


7 | P a g i n a

o zuur-base evenwicht

▪ hoog normale anti-inflammatoire doseringen: verhogen O2-gebruik, CO2-productie en

stimuleren AH-centrum

door hyperventilatie: aanvankelijk geen effect op pco2 merkbaar

dreigende respiratoire alkalose w gecompenseerd door verhoogde renale

bicarbonaatexcretie

dus pH normaal

▪ intoxicatie: centrale AH-depressie (respiratoire acidose) in combinatie met metabole

acidose tgv accumulatie salicylaat en zure metabolieten

o hepatotoxiciteit → syndroom van Reye: gecombineerd optreden van levensbedreigende

encefalopathie (verwardheid) samen met leverfunctiestoornissen en metabole afwijkingen

werd beschreven bij kinderen met viraal koortssyndroom die hiervoor ASA kregen

bestaan syndroom w betwist maar toch aangeraden om bij kleine kinderen met

koorts van virale oorsprong therapeutische doses van paracetamol te gebruiken

(veiliger alternatief)

o renale effecten: remming tubulaire excretie urinezuur → salicylaten gecontra-indiceerd bij

jicht

• relatieve contra-indicaties voor salicylaten

o kleine kinderen met koorts tgv viraal syndroom

o pt’en met verhoogde bloedingsneiging (hemofilie, anticoagulantia, …)

o jicht (lage dosis ASA)

• therapeutisch gebruik salicylaten

o systemisch

▪ afhankelijk van toedieningsvorm

effecten sneller (bruistablet vs gewone tablet)

kans op lokale ulcerogene effecten kleiner (ontmantelde tablet)

▪ antipyretische/analgetische dosis

325 – 650 mg om de 4u bij volwassenen

combinatie met opioïden: synergetisch pijnstillend effect

▪ anti-inflammatoire dosis

4 – 6 g/dag bij volwassenen → erg hoog → veroorzaakt vaak bijwerkingen

daarom vaak vervangen door ibuprofen en naproxen: even effectief maar minder

bijwerkingen

▪ specifieke indicaties voor aspirine (gevolg van irreversibele COX-inhibitie)

secundaire profylaxe van trombo-embolische aandoeningen: coronaire en

cerebrovasculaire insufficiëntie (angor pectoris, MI, CVA en TIA)

R/ 75 mg/dag → optimale balans TXA2 inhibitie/PGE2 productie

o lokaal

▪ keratolytische effecten bij wratten

▪ inflammatoir darmlijden: mesalazine (5-amino salicylzuur, 5-ASA)

lokaal als zetpil

onder inactieve vorm oraal → in lagere GI tractus vrijgesteld bij vb. colitis ulcerosa

➢ olsalazine = dimeer van 5-ASA

➢ sulfasalazine = mesalazine covalent gebonden met sulfapyridine

• salicylaat intoxicatie

o tekenen variëren van salicylisme tot prominente CZS symptomen (convulsies en coma

met dood tot gevolg)

o geassocieerd: profuus zweten, hyperpyrexie en onbalans van zuur-base evenwicht

o behandeling: combinatie van

▪ cardiorespiratoire ondersteuning

▪ herstel van zuur-base evenwicht

▪ beperken van opname salicylaten mbv actieve kool

▪ bevorderen van eliminatie dmv geforceerde alkalische diurese

o extreme gevallen: hemodialyse kan oplossing bieden


8 | P a g i n a

Para-aminofenol derivaten

• paracetamol (VS: acetaminophen)

o metaboliet van fenacetine

o hoofdvertegenwoordiger van deze groep

o fenacetine (prodrug van paracetamol): niet langer commercieel beschikbaar want vroeger

vaak aanleiding tot analgetica abusus → irreversibele nefrotoxiciteit (papilnecrose en

interstitiële nefritis

• farmacologie en gebruik

o geen anti-inflammatoire activiteit → atypisch NSAID: w vaak besproken als apart molecule

waarvoor algemene principes en eigenschappen NSAIDs niet gelden

o zwak COX-1/COX-2 inhibitor maar werking berust vermoedelijk op inhibitie COX-3 dat

uitsluitend in CZS tot uiting zou komen

o goed alternatief voor aspirine mbt antipyretische en analgetische effecten

▪ voordeel: geen aanleiding tot GI ulceraties of verlenging van bloedingstijd

▪ orale doseringen: 500 – 1000 mg per dosis

maximale dagdosis 4 g bij koorts of pijntoestanden zonder begeleidende

inflammatie

bij volwassenen met risicofactoren (vb. alcoholisme, gewicht <50 kg): geen

dagdosis >3g toedienen want toxiciteit vanaf 4g/24u

o kan veilig gebruikt w bij kinderen, pt’en met aspirine allergie, hemofilie of

voorgeschiedenis GI bloedingen

o proparacetamol (prodrug)

▪ IV analoog

▪ goed wateroplosbaar ester van paracetamol dat gehydrolyseerd w tot paracetamol

• kinetiek

o snelle volledige absorptie

▪ Tmax 30 – 60 minuten

▪ t1/2 2u

o eliminatie

▪ overwegend renale excretie na conjugatie met glucuronzuur en sulfaat

▪ beperkte biotransformatie via CYP450-enzymen → vorming zeer reactief en

hepatotoxisch N-acetyl-p-benzoiminochinon → detoxificatie door glutathion

• toxiciteit

o overdosering vanaf eenmalige dosis 10 – 15g (volwassenen): medicamenteuze hepatitis

▪ hepatische celnecrose: gevolg van uitputting glutathion → toxisch intermediair N-

acetyl-p-benzoiminochinon hoopt op en gaat reacties aan met proteïnen

▪ hepatotoxiciteit komt pas tot uiting vanaf 48u na intoxicatie

aanvankelijk enkel braken, nausea, anorexie en buikpijn

▪ vroegtijdige behandeling noodzakelijk om irreversiebele leverbeschadiging te

voorkomen!

maagspoeling

toediening N-acetylcysteïne als antidotum: recuperatie van glutathion

▪ obv plasmaspiegel paracetamol en tijd na inname: mbv monogram kans op

hepatotoxiciteit inschatten

o dosissen 20 – 25g of meer zijn potentieel fataal

Indool- en arylazijnzuurderivaten

• indomethacine en tolindol (prodrug van indomethacine)

o één vd meest potente COX-inhibitoren

▪ krachtige anti-inflammatoire werking

▪ nadeel: frequent dosisafhankelijke bijwerkingen (vnl GI) → 20% vd pt’en moet

therapie onderbreken

typische bijwerking: frontale hoofdpijn (20 – 25% vd pt’en)

o specifieke toepassingsgebieden

▪ ankyloserende spondylitis (Morbus Bechterew)


9 | P a g i n a

▪ sluiten van ductus arteriosus bij neonaat

▪ jicht en pseudojicht

▪ koortsremming bij morbus Hodgkin (diagnostische test)

• andere GM in groep

o sulindac (arylazijnzuurderivaat): werd ontwikkeld in poging effectiviteit indomethacine te

behouden maar bijwerkingen te verminderen

▪ idd minder GI bijwerkingen

▪ niet verkrijgbaar in België

o diclofenac (ook te verkrijgen als combinatiepreparaat met misoprostol) → GI-klachten

o ketorolac

Arylpropionzuurderivaten

• ivm aspirine en indomethacine

o voordeel: krachtiger anti-inflammatoir en beter getolereerd

o nadeel: algemeen duurder

• anti-inflammatoir, analgetisch en anti-pyretisch

• ibuprofen (t1/2 = 2u → 3x/dag nemen)

o eerste vertegenwoordiger groep

o behoort wereldwijd tot meest gebruikte NSAIDs: owv gunstige balans tss GI en cardiale

bijwerkingen

• naproxen (t1/2 = 4u)

o voordeel: langere halfwaardetijd → moet minder frequent gedoseerd w (2x/dag)

o nabumeton: prodrug van naproxen

• andere vertegenwoordigers van groep

o ketoprofen, flurbiprofen, tiaprofenzuur

o recent: dexketoprofen (actieve enantiomeer van ketoprofen) beschikbaar → geen

argumenten om aan te nemen dat dit doeltreffender/veiliger is

Oxicams

• piroxicam = eerste vertegenwoordiger v deze groep

o voordeel: lange t1/2 (57u) → 1x/dag nemen is voldoende

o nadeel: hoge incidentie GI ulceraties en bloedingen

• nieuwere moleculen: tenoxicam en meloxicam

o meloxicam: beduidend effectiever in inhiberen COX-2 dan COX-1 → beter getolereerd

Pyrazolonderivaten

• rol en gebruik pyrazolonderivaten: in België uiterst beperkt

• metamizol

o niet-opioïd analgeticum en anti-pyreticum

o werkingsmechanisme niet volledig opgehelderd: wsl remming PG-synthese in perifere

weefsels en CZS

o duidelijk minder risico’s op GI nevenwerkingen dan NSAIDs

o behoort wereldwijd tot meest toegepaste analgetica

▪ eind jaren 70: even in onbruik owv toen onacceptabel geacht risico op agranulocytose

▪ nu w dit niet gerechtvaardigd: in meerdere Europese landen w GM terug gebruikt ikv

multimodale pijntherapie bij pt’en met relatieve of absolute CI voor NSAIDs

o owv relaxerende werking van gladde spiercellen: vnl bij koliekpijn en viscerale pijn

overwegen

• fenylbutazone

o nooit in eerste lijn!

▪ ernstige toxiciteit (beenmergdepressie)

▪ pas in tweede lijn gebruikt als andere (minder toxische) NSAIDs falen

o uitsluitend zeer specifieke indicaties

▪ kan enkel magistraal voorgeschreven w

▪ bewijst vnl nut in behandeling spondylarthropathieën: ankyloserende spondylitis


10 | P a g i n a

▪ w niet gebruikt als anti-pyreticum of analgeticum

o owv hoge eiwitbinding en interferentie met biotransformatie: simultaan gebruik met

VKA’s, glucoseverlagende GM en orale contraceptiva tegenaangewezen

o contra-indicaties

▪ hart-, leveren nierinsufficiëntie

▪ hematologische aandoeningen

▪ gastroduodenale ulcera

Selectieve COX-2 inhibitoren (coxib’s)

• eicosanoïden gesynthetiseerd door tussenkomst

o constitutieve COX-1: cytoprotectief

o induceerbare COX-2: overwegend gevormd bij inflammatie

• daarom: selectieve COX-2 inhibitoren zouden anti-inflammatoir werken zonder ongunstige

renale of GI bijwerkingen

o celecoxib, etoricoxib en parecoxib

o praktijk: GM

▪ hebben idd minder GI bijwerkingen

▪ renale effecten en lichte BD-stijgingen w vastgesteld

▪ mogelijk ongunstig effect op bloedplaatjesaggregatie tgv inhibitie constitutieve PGI2

synthese → ↑ trombo-embolisch risico (oa MI)

chronisch gebruik door pt’en met verhoogd CV risico tegenaangewezen

rofecoxib (Vioxx®) werd vd markt gehaald

recent: ook enkele niet-selectieve NSAIDs (oa diclofenac): ook ongewenste CV

effecten

• duidelijk duurder → coxibs enkel aangewezen bij

o pt’en met voorgeschiedenis van maag-darmulcera of GI bloedingen

o oudere pt’en (>65 jaar) die meer risico lopen op ernstige NSAID gerelateerde

bijwerkingen

Besluit

Alle NSAIDs hebben vergelijkbare efficaciteit en bijwerkingenprofiel

• inclusief aspirine ; enkele uitzonderingen buiten beschouwing gelaten

• bijwerkingenprofiel

o GI-bijwerkingen (kunnen verminderd w door associatie met PPI)

o remming bloedplaatjesaggregatie

• selectieve COX-2 inhibitoren: veiliger bij pt’en met verhoogd risico op GI bloedingen maar

o tegen aanzienlijke meerprijs

o toegenomen risico op cardiale incidenten bij chronisch gebruik door hoog risicopt’en

Finale keuze NSAID

• berust op balans tss werkzaamheid, kostprijs, toxiciteit en pt-afhankelijke factoren

• er bestaat geen “beste NSAID” voor alle pt’en → therapie moet geïndividualiseerd w

Glucocorticoïden

Steroïden geproduceerd door bijnierschors

• mineralocorticoïden: vnl aldosterone

o uit zona glomerulosa

o beïnvloeden primair water- en elektrolytenbalans

• glucocorticoïden: vnl cortisol (hydrocortison)

o uit zona fasciculata

o beïnvloeden primair koolhydraten en proteïnemetabolisme

o ook anti-inflammatoire en immuunsuppressieve effecten

• effecten mineralocorticoïden en glucocorticoïden niet volledig gescheiden

• kleine hoeveelheden androgenen


11 | P a g i n a

Steroïden van bijnierschors: 2 functies

• basale omstandigheden: faciliteren of ondersteunen functie andere hormonen

o afwezigheid stress: bij gezonde volwassene 10 mg cortisol/dag gesecreteerd volgens diurn patroon

(hoogste endogene corticosteroïd concentratie ’s ochtends, laagste rond middernacht)

• bedreigende omstandigheden (stress): essentieel voor overleving

Vrijzetting cortisol: onder controle adrenocorticotroop hormoon (ACTH) dat w vrijgezet uit hypofyse voorkwab

• ACTH heeft 2 effecten

o onmiddellijke stimulatie synthese en vrijzetting glucocorticoïden

o chronisch trofisch effect op bijnierschors

• vrijzetting ACTH: onder controle van

o corticotropine releasing factor (CRF vanuit hypothalamus)

o antidiuretisch hormoon (ADH of AVP vanuit hypofyse achterkwab)

• vrijzetting cortisol: geregeld door hypothalamo-hypofysaire-bijnieras

o kort negatief feedback systeem: HT en HF-voorkwab betrokken: ACTH onderdrukt vrijzetting CRF

o lang negatief feedback systeem: hoge cortisolspiegels onderdrukken vrijzetting CRF en ACTH

o deze as is basis van controle op cortisolsynthese- en vrijzetting vanuit bijnierschors

• snelheidsbepalende stap voor synthese glucocorticoïden (GC) vanuit cholesterol staat onder controle

ACTH

• na vrijzetting cortisol in plasma: gebonden aan corticosteroïd bindend globuline (CBG) en albumine → in

circulatie inactief

Therapeutische context: glucocorticoïden frequent gebruikt

• owv anti-inflammatoire en immuunsuppressieve eigenschappen

• meestal synthetische GC want veroorzaken minder mineralocorticoïde effecten dan

natuurlijke glucocorticoïden

• bij bijnierschorsinsufficiëntie (ziekte van Addison): combinatie van glucocorticoïd en

mineralocorticoïd geven als substitutietherapie

Producten: chemie van glucocorticoïden

Natuurlijke en synthetische glucocorticoïden

• w gebruikt voor

o diagnose en behandeling bijnierschorsdystrofie

o veel frequenter: behandeling inflammatoire en immunologische processen

• synthetische GC werden ontwikkeld om GC te bekomen met minder mineralocorticoïde

effecten (dus minder water- en zoutretentie)

Anti-inflammatoir effect Mineralocorticoïd effect

hydrocortison (cortisol) 1 (referentie) 1 (referentie)

prednisolon 4 0,8

triamcinolon 5 0

betamethason 25 0

dexamethason 30 0

9𝛂-fluorocortisol 10 125

aldosteron 0 500

Werkingsmechanisme

Glucocorticoïdreceptoren (GR)

• vrijwel in alle weefsels teruggevonden

• behoren tot IC nucleaire receptoren die controle uitoefenen op gentranscriptie

o steroïden diffunderen als kleine lipofiele moleculen makkelijk in cel → binden aan

cytoplasmatische GR

o geactiveerde receptor: conformatieverandering → DNA-bindend domein komt vrij

o dimerisatie 2 geactiveerde receptoren → dimeer gaat nucleus binnen → binding aan

glucocorticoïd responsive elements (GRE) → inductie of inhibitie proteïnesynthese →

karakteristieke effecten vh hormoon


12 | P a g i n a

• gezien corticosteroïden werken via ∆ transcriptie: effecten pas na enkele uren tot uiting

Naast langzame effecten: wellicht ook snellere effecten door beïnvloeding Ca2+-influx

Farmacokinetiek

Owv lipofiele eigenschapen

• zeer goed geabsorbeerd

• dringen door BBB en placenta

Toedieningsvormen

• parenterale vorm (IV, IM)

• per os

• lokaal

o aerosol, oogdruppels of –zalf, neusdruppels, intra-articulair, crème, …

o lokale toediening → grote hoeveelheden steroïden afleveren aan zieke weefsel met

geringe systemische concentraties

▪ deelse vermijding ongewenste effecten die voorkomen bij perorale of parenterale

toediening (niet volledig uitgesloten)

▪ GC in huidzalven kunnen in voldoende mate geabsorbeerd w via huid als grote

gebieden bedekt w (vnl dunne goed doorbloede huid) → toch systemische bijwerkingen

Eliminatie

• terminale plasmahalfwaardetijd cortisol: 1,5u

o die van synthetische derivaten is merkelijk langer

• cortison en prednison: inactief → worden omgezet tot cortisol en prednisolon als actieve

metabolieten

• farmacodynamische (biologische) halfwaardetijd is beduidend langer dan plasma

halfwaardetijd (steroïden gaan naar IC dus uit bloed: IC effect)

Farmacodynamische t1/2

Cortisol, cortison (kort werkend) 8 – 12 uur

Prednisolon, prednison, methylprednison (intermediair) 12 – 36 uur

Dexamethason, betamethason (lang werkend) 36 – 72 uur

Farmacodynamiek

Farmacodynamisch effect van GC

• begint pas enkele uren (2 – 8u) na toediening ervan want meeste effecten geïnduceerd via

binding aan nucleaire receptor die als transcriptiefactor fungeert

o ∆ in gentranscriptie en –translatie in proteïnen stelt zich in na zekere latentieperiode

• zowel onmiddellijke als laattijdige effecten van inflammatie w sterk onderdrukt

o inclusief wondheling en chronische inflammatie

o gevolg van

▪ uitgesproken effecten op concentratie, distributie en functie inflammatoire cellen

▪ suppressieve effecten op inflammatoire cytokines en chemokines en op andere lipiden-

en glycolipiden-ontstekingsmediatoren

Anti-inflammatoir en immuunsuppressieve effecten van GC zijn gevolg van dubbele werking

• effecten op WBC

o ↑ circulerende polynucleaire neutrofielen door versnelde migratie uit beenmerg maar ↓

infiltratie neutrofielen in inflammatiehaard en ↓ migratie uit bloedbaan

o ↓ circulerende monocyten, basofielen en eosinofielen

▪ ↓ migratie in inflammatiehaard en haarden met celgemedieerde immuunreacties

▪ ↓ fagocytose


13 | P a g i n a

o ↓ activatie van macrofagen en monocyten door ↓ cytokine-aanmaak verantwoordelijk voor

deze activatie

▪ ↓ vrijzetting O2-radicalen en bactericide enzymen

▪ minder weefselbeschadiging

o ↓ klonale expansie geactiveerde T-cel klonen door ↓ IL-2 productie

o ↓ migratie lymfocyten in inflammatiehaard en haarden met celgemedieerde

immuunreacties

• effecten op ontstekingsmediatoren

o ↓ histaminevrijzetting door basofielen

o ↓ IL-1 synthese → inhibitie van inductie van immuunreacties

o ↓ IL-2, IL-6 en andere cytokinesynthese

o ↓ productie prostaglandines door ↓ expressie COX-2

o ↑ productie annexine 1 (vroeger “lipocortin-1”) in leukocyten

▪ eiwit dat fosfolipase A2 inhibeert

▪ inhibitie PLA2 → significante daling vorming AA en dus pro-inflammatoire derivaten,

PGs, LTs en PAF

o ↓ IgG productie

→ anti-inflammatoir effect van GCs veel sterker dan dat van NSAIDs

Indicaties

Belangrijkste indicaties

• anti-inflammatoire / immuunsuppressieve behandelingen

o astma

o lokale inflammatoire aandoeningen (vb. eczeem, allergische rhinoconjunctivitis)

o allergische reacties

o allerlei auto-immuunziekten (vb. RA, inflammatoir darmlijden)

o preventie orgaanafstoting (vb. graft versus host disease)

• neoplastische aandoeningen

o onderdeel van cytotoxische therapie vb. ziekte van Hogdkin

o vermindering hersenoedeem bij tumoren

o onderdeel van anti-emetische therapie bij chemotherapie (vnl dexamethason)

• substitutietherapie bij bijnierschorsinsufficiëntie (ziekte van Addison)

• gunstig effect op longrijping bij foetus

o als geboorte voor 34 weken zws-duur w verwacht: GC aan moeder toedienen over

tijdspanne 24u om longrijping bij foetus te bevorderen

o voor deze indicatie: betamethasone of dexamethasone

Nevenwerkingen

Bijwerkingen

• komen voor vanaf 1 tot 2 weken behandeling

• functie van dosis en behandelingsduur

• gevolg van hormonale, anti-inflammatoire en immunosuppressieve werking van GC bij

suprafysiologische dosissen

Metabole effecten

• koolhydraten: ↓ glucosetolerantie, glucosurie, hyperglycemie en steroïddiabetes tgv

o ↑ levergluconeogenese

o ↓ perifere glucoseopname

o ↑ gevoeligheid voor gluconeogenetische hormonen (glucagon, adrenaline)

• proteïnen

o ↓ synthese in meeste weefsels (niet lever)

o ↑ afbraak in meeste weefsels (vnl spieren)

o gevolgen


14 | P a g i n a

▪ remming groei bij kinderen

▪ atrofie, myopathie

gevaar: AH-spieren

• lipiden

o direct effect en potentiatie effecten van lipolytische hormonen → ↑ lipolyse → ↑ vrije

vetzuren in plasma

o redistributie van vetdepots naar aangezicht (moon facies), borstkas en abdomen

(centripetale vetverdeling), bufallo hump

Elektrolyten

• minderalocorticoïde effecten

o Na+ retentie en ↑ EC watervolume met evt ↑ BD

o hypokaliëmische alkalose

o komen alleen voor bij hydrocortison en sommige synthetische derivaten

▪ bij pt’en met hartlijden kan hartfalen ontstaan

▪ langdurige toediening hoge dosissen GC zonder mineralocorticoïd effect kan ook leiden

tot hypertensie (mechanisme ongekend)

• GC: ↓ intestinale Ca2+-absorptie en ↑ renale excretie → negatieve Ca2+ balans die bijdraagt

aan ontstaan osteoporose

o ↓ plasmacalcium → ↑ secretie parathormoon → ↑ activiteit osteoclasten

o postmenopausale vormen zijn bijzondere risicogroep

Feedback-effecten

• ↓ CRF en ATCH secretie → ↓ glucocorticoïdenaanmaak in bijnierschors

• vanaf meerdere weken behandeling: bijnierschorsatrofie

o nooit plots stoppen met behandeling! → anders krijgt pt “steroid-withdrawal syndrome”

▪ koorts, myalgie, gewrichtspijn (niet te onderscheiden van acuut gewrichtsreuma)

▪ toestand acute bijnierschorsinsufficiëntie (Addison crisis) kan levensbedreigend zijn

o bijnierschorsatrofie regenereert zeer traag

▪ over vele maanden

▪ daarom: stoppen van therapie bestaat uit ‘uitsluipen’ = traag afbouwen van dosering

over meerdere maanden

tijdens deze periode en 1 – 2 jaar na stop: terug hogere dosissen toedienen bij

perioden zware stress (vb. chirurgische ingreep)

Effecten op mesenchymale cellen

• fibroblasten

o ↓ aantal en ↓ productie collageen en bindweefsel → vertraging wondheling

o dus GC best niet combineren met NSAIDs (ikv GI ulceraties)!

• osteoblasten

o ↓ proliferatie

o ↓ synthese proteïne, collageen en hyaluronaat

• osteoclasten

o ↑ activiteit → osteolyse

o potentiëring werking parathormoon + ↑ parathormoonsecretie (tgv Ca2+ ↓) → ↑

osteoclastactiviteit

• chondrocyten: ↓ aantal en ↓ kraakbeenaanmaak → gevaar voor kraakbeendestructie bij intra-

articulaire toediening

• gevolgen

o dunne kwetsbare huid met striae en ecchymosen

o maagulcus

▪ toename risico op maagulcus

▪ bestaand maagulcus geeft minder symptomen maar zal gemakkelijker bloeden en

perforeren met gemaskeerde symptomatologie (tgv anti-inflammatoir effect)


15 | P a g i n a

o osteoporose: ↑ osteoclastactiviteit en ↓ osteoblastactiviteit

▪ gevaar voor spontane fracturen (vnl vertebrale compressiefracturen)

o soms aseptische avasculaire beennecrose

▪ zelfs na kortstondig behandelen met zeer hoge dosissen

▪ vnl femurkop

▪ mechanisme niet juist gekend

o myopathie: spierzwakte en snelle spiervermoeidheid

▪ vnl proximale spieren van armen en benen

▪ kan snel na inzet behandeling voorkomen

▪ herstel kan traag en onvolledig zijn

Anti-inflammatoire en immunosuppressieve effect: verhoogde vatbaarheid voor infecties,

heropflakkeren van latente infectie en/of verergeren van bestaande infecties

• GC-behandeling: enkel instellen als infectiekiem bekend is en efficiënte anti-infectieuze

chemotherapie kan ingesteld w

• als infectie ontstaat tijdens behandeling met corticosteroïden: behandeling verderzetten en

beste anti-infectieuze therapie instellen

Effecten in CZS

• euforie, verhoogde alertheid, nervositas en slapeloosheid (corticosteroid insomnia) →

corticosteroïden steeds bij voorkeur ’s morgens (~ diurn patroon) toedienen

• andere bijwerkingen: depressie, manie en soms psychose

• alle effecten kunnen vrij snel na starten behandeling voorkomen

o soms na 1 week

o maar verdwijnen vlot bij stoppen behandeling

Oculair: cataract en verhoging intraoculaire druk (glaucoom)

• frequent

• vnl bij familiale predispositie voor glaucoom opletten (oogdruk laten meten)

Lokaal gebruik inhalatiecorticosteroïden → heesheid en schimmelinfecties orofarynx mogelijk

Risicopopulaties: voorzichtig zijn bij pt’engroepen

• voorgeschiedenis van maagulcus

• hypertensie

• hartfalen

• (latente) infecties vb. tuberculose, herpes simplex

• diabetes mellitus

• psychiatrische voorgeschiedenis vb. psychosen

• osteoporose

• glaucoom

Principes volgen bij behandeling met GC (preventie bijwerkingen)

• behandeling alleen verantwoord als inflammatie leidt tot onherstelbare letsels

• behandeling zo kort mogelijk

o enkelvoudige dosis (zelfs zeer hoog igv acute inflammatoire aandoening): in principe geen

problemen van nevenwerkingen

o behandeling gedurende enkele dagen: meestal geen problemen van nevenwerkingen

behalve igv contra-indicatie of extreem hoge dosis

• behandeling is niet curatief voor onderliggend ziekteproces dat aanleiding geeft tot

inflammatie of immuunreactie

• chronische behandeling: laagst effectieve dosis kiezen obv ‘trial and error’

o effectief: symptomen reduceren tot draaglijk niveau

o igv levensbedreigende symptomen: begindosis moet hoog zijn


16 | P a g i n a

• alternate day therapy: indien mogelijk dosis om 2 dagen toedienen ipv iedere dag want ↓

bijwerkingen

• aanpassen dieet

o rijk aan proteïnen

o Ca2+- en vitamine D rijk!

▪ ikv cave osteoporose

o K+ supplementen (als mineralocorticoïde werking aanwezig is)

Tweedelijns antireumatische geneesmiddelen

Geen eerstelijnsgeneeskunde → enkel belangrijkste principes besproken hier

Behandeling chronische inflammatoire aandoeningen (RA, inflammatory bowel disease en

psoriasis): gebruik van 3 klassen GM

• NSAIDs: subjectief snel gunstig effect op pijn van chronische inflammatoire aandoeningen

o geen vertraging van ziekteproces

o zelfs ziekteprogressie met irreversibele weefselschade tot gevolg (boterosies en

kraakbeendestructie)

• Disease Modifying Antirheumatic Drugs (DMARDs): associëren aan NSAIDs om

weefselschade en blijvende gewrichtsdestructie te voorkomen

• immuunsuppressiva: ciclosporine, tacrolimus, azathioprine, mycofenolaatmofetil,

monoclonale antistoffen en GC

Disease Modifying Antirheumatic Drugs (DMARDs)

Moleculen die onderling erg verschillen in structuur en werkingsmechanisme

• onderscheid tss

o synthetische small molecule DMARDs

▪ methotrexaat, sulfasalazine, (hydroxy)chloroquine, leflunomide

▪ kunnen oraal afgeleverd w

o recenter: biologische DMARDs

▪ monoklonale antistoffen: anti-cytokines

• beide verminderen ziekteactiviteit → aanzienlijke verbetering prognose

• indien nodig w DMARDs onderling gecombineerd

• gunstige effecten pas tot uiting na weken – maanden

o vaak in combinatie gestart met NSAID (die snel effect hebben): NSAID w gestopt of

afgebouwd als DMARD begint te werken

o ook cotricosteroïden (snel effect) w gebruikt in afwachting werking DMARD → als DMARD

werkt: GC afbouwen (niet direct stoppen owv bijnierschorsatrofie)

Methotrexaat

• foliumzuurantagonist met cytotoxische en immuunsuppressieve werking

• methotrexaat en sulfasalazine zijn eerste keuze preparaten die per os w toegediend

o ivm andere DMARDs: snellere klinische werkzaamheid en minder bijwerkingen

▪ efficiënt en w goed verdragen

▪ relatief snel effect: 4 – 6 weken

o methotrexaat: 1x/week toedienen

• mogelijke problemen

o hepatotoxiciteit

o myelotoxiciteit

▪ ↓ WBC, ↓ RBC en trombocytopenie

▪ w aanzienlijk verminderd door dagelijkse inname supplement foliumzuur (1-2 mg/dag)

→ geen negatieve invloed op werkzaamheid

o interstitiële pneumonie (longfibrose)

• variabele orale biologische beschikbaarheid → igv onvoldoende werkzaamheid: parenterale

toediening (IM of SC) goed alternatief


17 | P a g i n a

• contra-indicaties

o renale klaring → nierinsufficiëntie is contra-indicatie

o teratogene effecten → zwangerschap absoluut tegenaangewezen

Sulfasalazine

• samen met methotrexaat vaak eerste keuze DMARD bij RA en inflammatoir darmlijden

• combinatie van sulfapyridine (sulfonamide) en 5-aminosalicylaat (5-ASA)

o in colon w sulfasalazine door bacteriële enzymen gesplitst → 5-ASA vrijgesteld

• bijwerkingen

o sulfasalazine w slecht geabsorbeerd → veroorzaakt GI ongemakken

o huidafwijkingen en leukopenie: komen voor maar reversiebel bij stoppen van therapie

o typisch: reversibele daling aantal spermatozoa zaadvocht → reversibele ↓ fertiliteit

(Hydroxy)chloroquine

• chloroquine: vnl gebruikt in preventie en behandeling malaria

• anti-inflammatoire effecten: pas na maanden start therapie

• w goed getolereerd maar minder werkzaam dan andere DMARDs

Leflunomide

• inhibeert geactiveerde T-cellen

• farmacokinetiek

o oraal ingenomen

o lange halfwaardetijd

o actief metaboliet die enterohepatische recirculatie ondergaat

• hepatotoxisch


o zwangerschap

o CI ivm hepatotoxiciteit

▪ gebruik bij pt’en met gestoorde leverfunctie

▪ inname in combinatie met andere potentieel hepatotoxische GM

Anti-cytokine therapie

• gericht op specifieke mediator in chronisch ontstekingsproces: TNF-α

o TNF-α antistoffen: infliximab en adalimumab → binden TNF-α: kan niet meer binden aan

ontstekingscellen

o TNF-receptor analoog: etanercept → vangt TNF-α

• therapieën houden verhoogd risico in van

o infecties

▪ latente infecties vb. reactivatie TBC

screening naar latente tuberculose noodzakelijk voor start therapie

▪ opportunistische infecties vb. J. carinii

o maligniteiten: oa lymfomen

o verergering demyeliniserende aandoeningen: oa MS

• erg dure behandelingen → voorbehouden voor pt’en die niet of onvoldoende reageren op

andere DMARDs of bij ernstig verlopende inflammatoire aandoeningen

• contra-indicaties: zwangerschap en borstvoeding

Immuunsuppressiva

Immuunsuppressiva

• meeste onderdrukken lymfocytenproliferatie

• indeling

o inhibitie productie of effect IL-2: ciclosporine en tacrolimus

o inhibitie cytokine genexpressie: glucocorticoïden

o inhibitie purine of pyrimidinesynthese: azathioprine, mycofenolaatmofetil


18 | P a g i n a

o blokkade oppervlaktereceptoren T-cellen: monoklonale antistoffen

• w gebruikt bij

o inflammatie

o behandeling auto-immuunziekten

o preventie/behandeling afstotingsverschijnselen na transplantatie (GVHD, graft versus host

disease)

• onderdrukken immuniteit → verhoogd risico op infecties en ontstaan maligniteiten

• alle immuunsuppressiva zijn gecontra-indiceerd bij zwangerschap

Ciclosporine

• cyclisch peptide dat bestaat uit 11 AZ

• belangrijkste werkingsmechanisme: inhibitie transcriptie IL-2 gen → ↓ IL-2 productie →

minder TH-cel activatie

• farmacokinetiek

o oraal of parenteraal toegediend

o terminale halfwaardetijd ong 24u

o gemetaboliseerd in lever (! CYP3A4 afhankelijk)

o hoopt op in weefsels

• belangrijke bijwerkingen

o nefrotoxiciteit

o hypertensie

o hepatotoxiciteit

o hyperlipidemie

o hirsutisme!

• ciclosporine is P-gp inhibitor

Tacrolimus, sirolimus en derivaten (everolimus en temsirolimus)

• tacrolimus: macrolide AB

• werkingsmechanisme vglbaar met ciclosporine maar veel potenter

• oraal of IV toegediend

• ook bijwerkingen vergelijkbaar met die van ciclosporine

• ook CYP3A4 substraten

Azathioprine

• interfereert met purinesynthese → cytotoxisch

• metabolisatie

o tot mercaptopurine: purine analoog dat DNA synthese inhibeert

o gemetaboliseerd mbv thiopurine S-methyltransferase (TPMT) in 2 verdere stappen → heel

belangrijk in afbraak deze moleculen!

• belangrijkste ongewenste effect: beenmergdepressie

o vnl bij pt’en met TPMT-deficiëntie: ↑ productie myelotoxische metabolieten → ↑ kans op

irreversibele myelotoxiciteit → dood mogelijk

o dus voor start GM: bloedstaal → controle voor normale TMPT !

Mycofenolaatmofetil

• orale inname → omgezet tot actieve mycofenolzuur dat

o enterohepatische recirculatie ondergaat

o na glucuronidatie renaal geklaard w

• GI bijwerkingen: frequent

Monoclonale antistoffen

• basiliximab en daclizumab: monoclonale antistoffen tegen IL-2 receptor thv TH-cellen →

immuunsuppressie

o w IV toegediend

o ernstige overgevoeligheidsreacties mogelijk


19 | P a g i n a

• alternatieve therapieën igv refractaire RA

o rituximab: anti-CD20 monoklonale antistof

o abatacept: immuunsuppressivum dat T-cel activatie verhindert

Farmacotherapie van jicht

Jicht = erfelijke metabole aandoening gekenmerkt door herhaalde episoden van acute artritis thv

neerzetting urinezuurkristallen (product van purinemetabolisme) in gewrichten tgv te hoge

urinezuurspiegel in plasma

• kan verwikkeld w met vorming urinezuurstenen in nieren

• soms zijn er jichttophi

• asymptomatische verhoging van urinezuurspiegel in plasma = geen indicatie voor

behandeling (want nooit bewezen dat langetermijnbehandeling dan enig effect heeft)

• uraatkristallen w door synoviacyten gefagocyteerd → PGs, lysosomale enzymen en IL-1

komen vrij

o chemotactische mediatoren → polynucleairen w aangetrokken → aanwakkering

ontstekingsproces in gewricht

o later: macrofagen komen die uraatkristallen opnemen en nog meer

ontstekingsmediatoren vrijzetten

• uitlokkende GM

o jichtaanvallen kunnen ook optreden bij behandeling met cytostatica: massief purines

vrijgezet door celafbraak

▪ TLS = tumor lysis syndroom

▪ medicatie preventief geven bij deze pt’en

o thiaziden, lisdiuretica en nicotinezuur verhogen uricemie → best vermijden bij jicht

o ASA in therapeutische dosis inhibeert excretie urinezuur → stijging urinezuurconcentratie

in bloed → ook best vermeden

▪ heel hoge dosis: uricosurisch effect met depositie urinezuur

• doel van behandeling: symptomen acute aanval verminderen en zo nodig nieuwe aanvallen

voorkomen (profylaxe)

o mogelijke strategieën

▪ inhibitie urinezuursynthese mbv uricostatica vb. allopurinol, febuxostat

▪ stimulatie urinezuurexcretie mbv uricosurica vb. probenecid

▪ inhibitie leukocytenmigratie naar gewricht en leukocytenactivatie: colchicine

▪ veralgemeende anti-inflammatoire en analgetische medicatie (vb. NSAIDs, GCs)

o profylaxe: wenselijk bij

▪ recidiverende jicht ondanks niet-medicamenteuze maatregelen

▪ pt’en met tophi, herhaaldelijk weerkerende nierstenen of chronische jichtartritis

• behandeling van acute aanval

o niet-medicamenteus: rust + ijsapplicatie

o medicamenteus: NSAIDs, colchicine, glucocorticoïden, zuivere analgetica

• behandeling: profylaxe

o niet-medicamenteus: vochtinname + dieet + beperking alcoholgebruik

o medicamenteus

▪ allopurinol, febuxostat, probenecid, sulfinpyrazon (nt beschikbaar)

▪ + bij start: NSAIDs, colchicine en prednisolon

NSAIDs

Inhiberen PG-synthese en fagocytose van uraatkristallen

• eerste keuze bij acute aanval

• indomethacine: één vd preferentiële NSAIDs in context jicht en pseudojicht

• ASA inhibeert renale urinezuurexcretie → tegenaangewezen bij jicht


20 | P a g i n a

Colchicine (uit Colchicum autumnale = herfsttijloos)

Anti-inflammatoir werkingsmechanisme: colchicine bindt met tubuline → inhibitie van polymerisatie

tot microtubuli → inhibitie leukocytenmigratie en fagocytose door macrofagen

Gebruik

• vroeg toedienen tijdens acute aanval → efficiënte anti-inflammatoire (en daardoor indirect

analgetische) respons binnen 12 – 24u

o 0,5 – 1 mg = startdosis

o dan om de 2u 0,5 mg geven tot

▪ therapeutische respons

▪ optreden GI ongemakken !!

▪ of maximale dosis van 6 mg

• preventie van herhaalde aanvallen: 0,5 mg (1 – 3x per dag)

Farmacokinetiek

• snel GI geabsorbeerd: Tmax is 2u

• metabolisme deels CYP3A4 afhankelijk → waakzaam zijn bij associatie van inhibitoren

Bijwerkingen

• typisch dosisbeperkende bijwerkingen: GI intolerantie met diarree, nausea en abdominale

pijn

• (zelden) melding van: perifere neuritis, myopathie, beenmergdepressie

• acute intoxicaties zijn mogelijk bij overdosis (8 mg/24u kan fataal zijn)

Glucocorticoïden

Als anti-inflammatoire farmaca soms bij acute jichtaanvallen gebruikt

Uricostatica: allopurinol en febuxostat

Allopurinol

• farmacologisch effect van allopurinol

o vnl toe te schrijven aan alloxanthine (oxypurinol)

▪ metaboliet van allopurinol

▪ competitieve inhibitor van xanthine oxidase verhindert synthese urinezuur uitgaande

van hypoxanthine en xanthine

hypoxanthine en xanthine zijn beter oplosbaar dan urinezuur

o allopurinol inhibeert ook de novo purinesynthese

• indicaties

o allopurinol: voorkeur in chronische profylactische behandeling van jicht

▪ geen plaats in behandeling van acute aanval

starten tijdens acute fase kan tot gevolg hebben dat acute fase langer aansleept

▪ pas 3 – 6 weken na behandeling acute aanval opstarten aan dosis 100 mg/dag op te

voeren tot 300 mg/dag

o allopurinol kan met uricosurica geassocieerd w

o ook gebruikt bij hyperuricemie tgv hematologische aandoeningen of chemotherapie (TLS)

• belangrijkste bijwerkingen

o GI klachten

o allergische reacties: vnl rash

o hepatotoxiciteit en

o nefrotoxiciteit

o soms w acute jichtaanval uitgelokt bij start therapie → eerste weken: met colchicine of

NSAID associëren

• belangrijkste interacties


21 | P a g i n a

o toename effect van azathioprine/mercaptopurine (dosis 25% reduceren) en van

cyclofosfamide omdat metabolisme deels geïnhibeerd w

o toename effect VKA’s (door wisselende interferentie met hun metabolisme)

o bij nierinsufficiëntie: dosis allopurinol verlagen want w renaal geklaard

Recent: febuxostat in België beschikbaar

• inhibeert zoals allopurinol urinezuursynthese door inhibitie xanthine oxidase

• nieuw product dus ervaring beperkt en kostprijs hoger

• ernstige overgevoeligheidsreacties gerapporteerd

o oa Stevens-Johnsonssyndroom en anafylactische shock

o incidentie geschat tss 1/1000 en 1/10000

• 2e keuze bij jicht (als allopurinol niet verdragen w of gecontra-indiceerd is)

Uricosurica: probenecid (organisch zuur)

Urinzuur w vrij gefilterd thv glomerulus → in middenste segment van PT terug gereabsorbeerd:

uricosurica remmen reabsorptie urinezuur

• gunstig antwoord: jichttophi kunnen verdwijnen

• verhoogde kans op vorming uraatstenen in nieren → urinedebiet hoog houden en best (vnl in

begin behandeling) urine alkaliniseren door orale inname bicarbonaat

• tweede keuze bij

o pt’en met recidiverende jichtaanvallen bij wie tophi verschijnen

o pt’en die jicht én zeer hoog plasma-urinezuur hebben

• na acute aanval: 2 a 3 weken wachten voor starten uricosurica!

Belgische markt: geen uricosuricum beschikbaar als specialiteit

• magistraal voorschrijven probenecid (2x 250 mg progressief te verhogen tot 2x 1g/dag)

• benzbromaron: wereldwijd van markt gehaald owv hepatotoxiciteit

Recombinant uraat oxidase

• rasburicase = recombinant uraat oxidase ; pegloticase (niet in België) = gepegyleerd uraat

oxidase

• katalyseren omzetting urinezuur naar allantoïne dat beter wateroplosbaar is dan urinezuur →

makkelijker renaal geëxcreteerd

• voorgestelde indicaties

o ernstig jicht met contra-indicatie voor allopurinol

o preventie acute hyperuricemie bij start chemotherapie bij hematologische maligniteiten

Farmacotherapie van migraine

Inleiding: migraine

• syndroom migraine = triade

o hoofdpijn

▪ zeer hevige meestal eenzijdige bonzende hoofdpijn die toeneemt bij beweging

▪ 4 – 72u aanhoudend

o autonome symptomen: misselijkheid, braken, foto- en/of fonofobie

o neurologische symptomen (oorsprong in CZS): ‘aura verschijnselen’

▪ sensorische, motorische en/of (vnl) visuele stoornissen

▪ gaan meestal aan hoofdpijn vooraf

▪ 10 – 30% vd pt’en

• ontstaan migraine: algemeen aanvaard dat dit neurovasculaire aandoening is

o dus zowel neurogene als vasculaire component

o wsl resultaat van interactie tss intracraniële bloedvaten en sensor-motorzenuwen rond bloedvaten

▪ activatie sensor-motorzenuwen (die behoren tot eerste tak van n. trigeminus) heeft 2 gevolgen

vrijstelling krachtige vaatverwijdende neuropeptiden (oa calcitonin gene-related peptide

(CGRP)) → ongepaste vaatverwijding

voortgeleiding zenuwprikkel naar CZS: ‘activatie trigeminovasculair systeem’


22 | P a g i n a

➢ prikkel nr cortex: pijngewaarwording

➢ prikkel via connectie nr n. vagus: braken e.d.

▪ grote onbekende: initiële prikkel die verantwoordelijk is voor activeren proces

• minstens 3 aangrijpingspunten voor (acute) therapie met bijhorende beoogde

farmacologische effecten

o intracraniale extracerebrale bloedvaten → vasoconstrictie

o perivasculaire sensor-motorzenuwen zenuwuiteinden die bloedvaten bezenuwen →

inhibitie van activatie en/of neurogene inflammatie

o centrale projecties van n. trigeminus en trigeminocervicale complex → afzwakking van

prikkeloverdracht naar CZS

• onderscheid tss medicijnen om acute aanval te couperen en profylactische medicatie

Medicijnen om aanval te couperen

Bij behandeling acute migraine aanval: stapsgewijze benadering

• niet-specifieke anti-migraine GM: zuivere analgetica en NSAIDs

• specifieke anti-migraine GM

o moederkoornalkaloïden

o triptanen

o CGRP-receptor antagonisten: veelbelovende nieuwe klasse GM in klinische ontwikkeling

Niet-specifieke anti-migraine GM

• analgetica

o zowel niet-opioïden (vb. paracetamol, NSAIDs) als zwakke opioïden (vb. codeïne) zijn

eerste keuze

o acute pijnbehandeling dus

▪ hoge dosage vb. paracetamol 1000 mg

▪ bij voorkeur toedieningsvorm met snelle absorptie en hoge piekspiegel (hoge Cmax,

korte Tmax)

• NSAIDs: tweede keuze igv onvoldoende effect van analgeticum

o blokkeert neurogeen inflammatoir proces

o opnieuw hoog gedoseerd (vb. lysine-acetylsalicylaat 900 mg, ibuprofen 600 mg, naproxen

500 – 1000 mg)

• associatie met gastro-prokineticum of anti-emeticum verhoogt kans op slagen therapie

o want migraine: vertraging maaglediging → langere Tmax en lagere Cmax (dus migraine

heeft invloed op farmacokinetiek)

o 30 minuten voor analgeticum of NSAID innemen

o metoclopramide (10 mg oraal of 20 mg rectaal) of domperidon (10 – 20 mg oraal of 60 mg

rectaal)

Specifieke anti-migraine GM

• moederkoornalkaloïden

o chemie en eigenschappen: ergotamine (E) en dihydroergotamine (DHE)

▪ waren jarenlang enige specifieke anti-migraine GM

▪ DHE werd ontwikkeld owv iets gunstiger bijwerkingenprofiel dan ergotamine

▪ beiden ‘dirty drugs’: gaan met tal van receptoren interacties aan (dopaminerge,

serotonerge, adrenerge receptoren)

o werkingsmechanisme: aanhoudende craniale vasoconstrictie → ↓ activatie zenuwvezels →

weinig hoofdpijn recidief

o kinetiek

▪ zowel oraal als rectaal toegediend zeer lage biologische beschikbaarheid (<5%)

zou verbeterd w door toevoeging coffeïne

▪ duur van vasoconstrictie: veel langer dan verwacht obv plasma t1/2

o gebruik: bij onvoldoende effectiviteit van analgetica en/of NSAIDs in combinatie met

prokinetica → moederkoornalkaloïden derde keuze bij max 1 aanval/week

▪ E: 1-2 mg (oraal of rectaal) bij begin aanval, indien nodig eenmalig herhalen


23 | P a g i n a

maximale dosis: 4 mg per aanval (per week) of 15 mg per maand

▪ DHE: 1-2 mg parenteraal (IM of SC) of 1mg nasaal, zo nodig herhalen

o bijwerkingen

▪ GI ongemakken: nausea, braken, diarree, darmkrampen

▪ vasculair: (aanhoudende) perifere vasoconstrictie → BD-verhoging, vaatspasmen en in

extremis ergotisme met gangreen van ledematen

▪ ergotamine-afhankelijke hoofdpijn

o contra-indicaties en risicopopulaties

▪ ischemisch hartlijden, coronaire insufficiëntie, perifeer vaatlijden en matige tot

ernstige hypertensie

▪ zwangerschap is absolute contra-indicatie

• triptanen

o chemie en eigenschappen

▪ bijna alle triptanen: analogen van serotonine (5-hydroxytryptamine)

▪ sumatriptan (eerst beschikbare triptan)

nog steeds gouden standaard, was revolutie in behandeling migraine

▪ ondertussen: tal van me-too producten ontwikkeld

o werkingsmechanisme: selectieve 5-HT1B/1D/1F-receptor agonisten

▪ 5-HT1B agonisme → selectieve intracraniële vasoconstrictie

▪ 5-HT1D agonisme → presynaptische inhibitie neuropeptiden vrijstelling

▪ 5-HT1F en/of 5-HT1D agonisme → verantwoordelijk voor centrale pre- en/of

postsynaptische inhibitie thv hersenstamkernen

bijdrage 5-HT1F agonisme tot werkzaamheid is onduidelijk

o kinetiek

▪ oraal variabel geabsorbeerd maar allen vergelijkbare Tmax

▪ t1/2 schommelt tss 2 en 4u

voor naratriptan en frovatriptan: opvallend lager

▪ verschillen in lipofiliciteit → betere CZS penetratie → betere werkzaamheid

o gebruik: bij onvoldoende werkzaamheid moederkoornalkaloïden en/of frequente

aanvallen: overschakelen op triptanen

▪ cave: hoge prijs en niet terugbetaald

▪ sumatriptan (meest effectief)

50 – 100 mg oraal, 6 mg subcutaan of 20 mg nasaal

subcutane toediening is meest snelle en efficiënte behandelingsvorm

cave: recidief

▪ naratriptan (best getolereerd) en zolmitriptan: 2,5 – 5 mg oraal

o bijwerkingen

▪ typische paresthesiën, warmtesensaties, zwaartegevoel (hoofd, hals, borststreek),

duizeligheid en algeheel zwaktegevoel

▪ sensaties in regel mild tot matig in intensiteit en kortdurend

o contra-indicaties en risicopopulaties

▪ owv wisselende mate perifere vasoconstrictie: tegenaangewezen bij coronair lijden,

hypertensie en pt’en met verhoogd CV risico

▪ risico op ‘serotonine syndroom’ → niet associëren met MAO-inhibitoren of SSRI

• CGRP-antagonisten

o in ontwikkeling: studies waarbij IV toediening is tonen groot therapeutisch voordeel maar

eender welke andere formulatie w te snel afgebroken → ‘non drugable’

▪ men blijft erg op zoek

o ook mab’s tegen CGRP in ontwikkeling

Algemene principes bij behandeling migraine

• vermijd precipiterende factoren vb. chocolade, alcohol, orale contraceptie, …

• behandeling ‘trial and error’: onvoorspelbaar welke pt zal reageren op welk medicijn

• zelfs meest effectieve acute behandeling is maar effectief bij 60 – 70% vd pt’en


24 | P a g i n a

• bij >2 ernstige aanvallen/maand: profylactische therapie moet overwogen w (steeds

beginnen met lagere dosering)

o profylactische behandeling: zeker 3 maanden geven alvorens besluiten tot ineffectiviteit

o als met profylactische therapie aanvalsfrequentie met ≥50% kan gereduceerd w: als

succes beschouwd → behandeling verderzetten

o na 6 – 12 maanden succesvolle preventie: pogen behandeling af te bouwen (uitsluipen)

▪ cave: rebound

Profylactische therapie

Profylactische therapie

• overwegen als zich >2 invaliderende migraine-aanvallen per maand voordoen

• doel profylaxe: ↓ frequentie en intensiteit aanvallen

• medicijnen: vss klassen die vss van chemische structuur zijn

o meestal: mechanisme verantwoordelijk voor profylactische werking bij migraine niet

bekend

• bij voorkeur opgestart onder toezicht van neuroloog (dus GM behoren niet tot

eerstelijnsgeneeskunde)

Medicijnen die serotoninehuishouding beïnvloeden

• pizotifeen en methysergide: deels agonistische, deels antagonistische effecten op serotoninereceptoren

o pizotifeen

▪ stimuleert eetslust (cave: gewichtstoename)

▪ leidt tot vermoeidheid en slaperigheid

cave: rijvaardigheid

evt ’s avonds te geven

o methysergide

▪ na langdurige gebruik: retroperitoneale, pulmonale en cardiale fibrose mogelijk

▪ max 6 maanden continu toedienen met dan therapievrij interval minstens 1 maand

• ook amitriptyline (anti-depressivum) werkt via potentiëring serotonerge transmissie

o kan aanleiding geven tot gewichtstoename en anticholinerge bijwerkingen

β-adrenerge antagonisten (β-blokkers)

• zowel selectieve (vb. metoprolol, atenolol) als niet-selectieve (propranolol) β-blokkers zijn effectief als

profylaxe

• mechanisme onbekend

• gebruikelijke contra-indicaties van β-blokkers van kracht

Calciumkanaalblokkers: vnl flunarizine effectief gebleken

• geeft gewichtstoename

• potentieel ernstige nevenwerkingen (extrapyramidale verschijnselen, depressie, huidreacties) → geen

eerste keuze preparaat en behandeling na 6m onderbreken

Andere

• clonidine

o centraal werkend antihypertensivum

o in lage dosis effectief in migraine profylaxe

o bijwerkingen

▪ sedatie, monddroogte, bradycardie

▪ rebound-hypertensie bij plots staken therapie

• enkele anti-epileptica (valproaat, lamotrigine, topiramaat): soms als migraine profylaxe gebruikt


25 | P a g i n a

Farmacotherapie van allergische aandoeningen (type I)

Allergie = stoornis van immuunsysteem waarbij onnodig excessieve hoeveelheid aan mastcellen en basofielen

w geactiveerd door IgE tgv herhaalde blootstelling aan antigen

• massieve vrijzetting bioactieve mediatoren uit mastcellen → inflammatoire reactie

o meest voorkomende lokale allergische reacties: seizoensgebonden rhino-conjunctivitis (hooikoorts),

urticaria (netelroos), astma, eczeem en reactie op bijen- en wespensteken

o igv optreden veralgemeende symptomen en massieve overgevoeligheid: kan resulteren in

anafylactische shock

• belangrijkste mediatoren die vrijgezet w door geactiveerde mastcellen en leiden tot inflammatoire

respons: histamine, leukotriënen, platelet activating factor, PGD2, interleukines, granulocyt-macrofaag

koloniestimulerende factor, interferon en TNF

• meest voorkomende allergenen

o berk- en graspollen

o voedingsbestanddelen (melk, eieren, pindanoten, vis, schaaldieren)

o latex

o nikkel (juwelen)

o geneesmiddelen

o igv allergie aan katten: allergeen is glycoproteïne geproduceerd door huid- en speekselklieren vd kat

Farmacotherapie van hooikoorts, urticaria en angio-oedeem: antihistaminica

Mediatoren betrokken bij pathofysiologie van hooikoorts, urticaria en angio-odeem en effecten die ze

bewerkstelligen

• histamine

o vasodilatatie: arteriolen + precapillaire sfincters

o ↑ permeabiliteit postcapillaire venulen → lokaal oedeem

o jeuk door stimulatie sensorische zenuwuiteinden

• bradykinine

o vasodilatatie via NO vrijstelling

o ↑ permeabiliteit postcapillaire venulen → lokaal oedeem

o stimulatie nasofaryngeale en traansecretie

Meest gebruikte medicijnen voor behandeling allergische aandoeningen: H1-receptorantagonisten

en corticosteroïden tgv belangrijke rol histamine in pathofysiologie van allergische aandoeningen

Histamine

Synthese, distributie, vrijstelling en metabolisme

• histamine

o autocaoïde betrokken bij inflammatie, maagsapsecretie én controle van microcirculatie

o treedt op als NT in CZS

• endogeen amine dat in meeste weefsels kan teruggevonden w (vandaar naam)

• biosynthese vertrekt vanuit AZ L-histidine

o decarboxylatie door enzym L-histidine decarboxylase

o histamine w opgeslagen in secretorische granules in mastcellen (mastocyten) en basofiele leukocyten

• belangrijkste triggers voor vrijstelling

o weefselschade (~inflammatie)

o blootstelling aan allergenen bij gesensibiliseerde individuen: IgE gemedieerde allergische reacties

o tal van GM en andere lichaamsvreemde stoffen (niet goed begrepen hoe)

• na vrijstelling: histamine snel gemetaboliseerd

o tot N-methylhistamine (door histamine-N-methyltransferase) → verder geoxideerd/gedeamineerd tot

methylimidazool azijnzuur

o tot imidazool azijnzuur (door oxidatieve deaminatie van histamine)

o metabolieten zijn inactief en w renaal geklaard

Farmacologische effecten

• vrijgezet uit opslaggranulen in mastcel tgv interactie van antigen met IgE gebonden aan Fc

receptor (FcεRI) aan oppervlakte mastcel

• belangrijke biologische functies


26 | P a g i n a

o veroorzaakt bronchospasme en hypotensie door direct effect op gladde spiercellen tijdens

allergische reactie

o regulerend effect op maagzuursecretie door pariëtale cellen

o toenemende evidentie dat histamine functioneert als neurotransmitter in CZS

▪ H1-receptoren sterk aanwezig in hypothalamus → staan in voor werkzaamheid (daarom

kunnen H1-antagonisten slaperigheid veroorzaken)

▪ inhibitie honger

▪ perceptie van pijn en angst

• histaminereceptor: G-proteïnegekoppelde receptor (7 transmembranaire segmenten) → 4

subtypes obv farmacologische en biochemische eigenschappen

o H1-receptoractivatie

▪ thv vasculaire gladde spiercellen en vasculaire endotheel: vasodilatatie, toegenomen

vasculaire permeabiliteit

endotheliale effecten via vrijstelling PGI2 en NO → vaatverwijding

vasculaire gladde spiercellen (arteriolen, capillairen, venulen): rechtstreekse

vaatverwijding → BD ↓ en shock

arteriolaire vaatverwijding en toegenomen capillaire permeabiliteit thv huid zijn

verantwoordelijk voor lokale roodheid, warmte en oedeem gevolgd door jeuk

▪ thv gladde spiercellen van bronchi en GI stelsel: spiercontractie

bronchoconstrictie (dyspneu)

nausea, braken en diarree

o H2-receptoractivatie

▪ VSMCs: vasodilatatie

▪ pariëtale cellen vd maag: maagsapsecretie (~behandeling peptische aandoeningen)

o H3-receptoren: presynaptisch (CZS) en prejunctioneel (perifere organen) → vermoedelijk

rol in autoregulatie van neurotransmissie

o H4-receptoren thv hematopoietische cel (/immuunsysteem volgens HC)

• klinische symptomen tgv histaminevrijzetting thv verschillende organen

o neus: zwelling nasale mucosa, congestie en neusloop (allergische rhinitis)

o ogen: roodheid en jeuk vd conjunctiva (allergische conjunctivitis)

o luchtwegen: bronchoconstrictie, niezen, hoesten

o oren: druk op buis van eustachius

o huid: jeuk, eczeem of urticaria

o GI: abdominale pijn, diarree, nausea

Antihistaminica (histamine-antagonisten): GM die effecten histamine antagoniseren door

competitief antagonisme thv H1, H2 en/of H3 receptoren

• H1-receptorantagonisten meest gekend → “klassieke antihistaminica”

• antagonisten van H2-receptor: inhibitie maagzuursecretie (en vasodilatatie)

• liganden voor H3 en H4: in ontwikkeling maar w nog niet klinisch gebruikt

H1-receptorantagonisten

Eigenschappen, chemie en werkingsmechanisme

• structureel gemeenschappelijk kenmerk: ethylaminogroep vergelijkbaar met die van

histamine


27 | P a g i n a

o verschillende structuur maar slechts mineure verschillen tss antihistaminica mbt

farmacologische eigenschappen

o vss tss H1-antihistaminica hebben betrekking op potentie, werkingsduur en CZS

bijwerkingen

• oudere antihistaminica (1e generatie of ‘klassieke’ antihistaminica)

o vb. difenhydramine, promethazine, meclozine, cyproheptadine, ketotifen, dimentindeen

o goede efficaciteit

o blokkeren zowel H1-receptor als musarinereceptoren → anticholinerge nevenwerkingen

o penetreren vrij goed in CZS → sedatie

• 2e generatie: niet-sederende antihistaminica

o vb. loratadine, cetirizine, ebastine, buclizine, mizolastine

o weinig sederende werking want passeren bij aangegeven dosis niet doorheen BBB

o probleem met oa terfenadine en astemizole: zeer potente inhibitoren van bepaald subtype

cardiale K+-kanalen gecodeerd door HERG (human ether-a-go-go related gene)

▪ ionenkanalen verantwoordelijk voor repolarisatie cardiale actiepotentiaal

▪ blokkering HERG → prolongatie QT-interval → fatale aritmieën (torsade de pointes)

vnl bij hoge doses

vnl bij associaties met verbindingen die metabolisatie terfenadine en astemizole

afremmen (vb. antimycotica en macrolide AB)

▪ daarom deze 2 verbindingen van markt gehaald

• antihistaminica van 3e generatie zijn

o actieve metabolieten van 2e generatie antihistaminica: vb. fexofenadine (metaboliet van

terfenadine), desloratadine (metaboliet van loratadine)

o of actieve enantiomeren levocetirizine en levocabastine → commercialisering actieve

enantiomeren als ‘betere efficaciteit’ maar blijkt niet beter dan racemisch mengsel

o omdat sommige metabolisatie hebben die erg lijkt op die van astemizole en terfenadine:

voorzichtig blijven mbt QT-prolongatie en fatale aritmieën

• w gebruikt voor behandeling en preventie tal van allergische aandoeningen die resultaat zijn

van antigen-antilichaam interacties en die resulteren in vrijstelling histamine

Farmacokinetiek

• goed en snel geabsorbeerd → werking begint 15 – 60 minuten na orale inname

• werkingsduur

o 1e generatie producten: 4-6u

o 2e generatie veel langer: 12-24u

Farmacodynamiek

• interfereren niet met antigen-antilichaam interactie zelf maar met vrijstelling histamine:

antagoniseren met histamine thv H1-receptor

o geven enkel symptoomverlichting

o vnl effectief als ze w toegediend voor histamine-vrijzetting heeft plaatsgebonden

• H1-antihistaminica zijn reversibele competitieve inhibitoren van H1-receptor (geen intrinsieke

activiteit) → effecten

o gedeeltelijke preventie vasodilatatie (H2-component blijft bestaan)

o onderdrukking capillaire permeabiliteit en oedeemvorming

o preventie van geassocieerde jeuk

• vnl oudere generatie: ook andere effecten → ‘dirty drugs’

o antimuscarinerg: droge mond, constipatie, urineretentie, mydriase, tachycardie, …

o sedatief

o antinausea en anti-braak

o anti-Parkinson

o α-blokkerend

o 5-HT-blokkerend

o lokaal anesthetisch


28 | P a g i n a

Indicaties

• al dan niet seizoensgebonden allergische rhinoconjunctivitis (hooikoorts)

o in combinatie met decongestiva: ↓ neusloop, niezen, tranen en mucosale jeuk

o voorkeur: lokaal behandeld

o lokale corticosteroïden zijn eerste keuze producten

• allergische dermatosen: acute/chronische urticaria, jeuk bij eczeem, dermatitis,

insectenbeten

• reisziekte en geassocieerde nausea en braken

o cinnarizine (Touristil® is combinatie hiervan met domperidone dat weinig effectief is bij reisziekte;

in 2014 vd markt gehaald)

o dimenhydrinaat

• adjuverend bij systemische anafylactische reacties

o basis behandeling: adrenaline IM!!

o H1- én H2-antihistaminica

o glucocorticoïden

• ter preventie overgevoeligheidsreacties (vb. bij contraststoftoediening)

• nausea en braken bij vestibulaire vertigo of ziekte van Ménière

o cinnarizine

o betahistine w ook hier gebruikt: sterke antagonist voor H3-receptor en zwakke H1-

antagonist

• bijkomende indicaties

o aantal antihistaminica: uitgesproken sederende effecten → slaapmiddel of anxiolyticum

vb. hydroxyzine en difenhydramine

o aantal antihistaminica: uitgesproken antiserotonerge eigenschappen → soms

profylactische therapie bij migraine vb. pizotifeen en oxetoron

Relatieve contra-indicaties

• antihistaminica met uitgesproken anticholinerge nevenwerkingen: gecontra-indiceerd bij

glaucoom en prostaathypertrofie

• gebruik als antitussivum afgeraden

• combinatie met hypnotica, antitussiva en spasmolytica w afgeraden

• zwangerschap: geen aanwijzingen voor optreden congenitale afwijkingen tgv blootstelling

aan H1-antihistaminica maar gebruik ervan tijdens 1e trimester vd zws w afgeraden

• lactatie: H1-antihistaminica kunnen via moedermelk naar pasgeboren kind → sedatie

Bijwerkingen

• CZS depressie: gevoeligheid voor verminderde alertheid en slaperigheid is interindividueel

heel verschillend

o pt waarschuwen voor mogelijke interferentie met rijvaardigheid

o igv overdosering: paradoxaal hallucinaties en convulsies mogelijk

• GI bijwerkingen

o sommige: ↓ eetlust, nausea, braken, constipatie

o anderen: ↑ eetlust, gewichtstoename en diarree

• anticholinerge bijwerkingen

o slapeloosheid, tremor, palpitaties, tachycardie, monddroogte, urineretentie, wazig zicht,

constipatie

o cave glaucoom en prostaathypertrofie (relatieve contra-indicaties)

• aritmieën: terfenadine en astemizol gaven torsade de pointes (fatale aritmieën) tgv QTc-

verlenging

• paradoxaal optreden van allergische reacties: van urticaria tot anafylactische reacties

• zeldzaam

o agranulocytose

o hepatotoxiciteit

o leukopenie


29 | P a g i n a

Interacties

• sedatieve effecten H1-antihistaminica: versterkt door gelijktijdig gebruik alcohol,

benzodiazepines of opioïde analgetica

• associatie met macrolide AB of azole antimycotica: CYP3A4 inhibitie → verhoogde

plasmaspiegels terfenadine en astemizol → ↑ risico op fatale aritmieën

Bijzonderheden ivm behandeling van urticaria

• urticaria/netelroos = vaak voorkomende huidreactie

o 20% vd bevolking krijgt hier ooit mee te maken (meestal tss 30 – 40 jarige leeftijd)

o kenmerken

▪ heftig jeukende vlekken of kwaddels met rood omlijnde rand en in midden bleek en met vocht

gevuld

vlekken kunnen verdwijnen terwijl nieuwe beginnen te vormen en evt samenvloeien tot

grotere kwaddels

soms 24 – 72u voor aanval uitdooft

▪ kan gepaard gaan met zwelling van oogleden, tong en mondslijmvlies (= angio-oedeem)

o meest voorkomende plaatsen op lichaam: extremiteiten en aangezicht

• mechanisme niet goed begrepen → soms onmogelijk om oorzaak te achterhalen

o om ongekende reden zetten mastcellen histamine vrij → capillairen in huid zwellen op en lekken

bloedplasma naar omliggende weefsel

o chronische urticaria als urticaria >6 weken

o acute urticaria begint plots en verdwijnt spontaan → oorzaak meestal wel te achterhalen

▪ geneesmiddelen

▪ bacteriële, virale, parasitaire infecties

▪ voedingsbestanddelen vb. schaaldieren, melk, eieren, soja

▪ zonlicht

▪ koude/warmte

▪ water

▪ fysieke inspanning (cholinerge urticaria)

▪ psychische factoren

▪ druk (dermografisme, komt voor bij 5% vd bevolking)

▪ contact van chemsiche bestanddelen met huid (contact urticaria)

▪ insectensteken- en beten

▪ voedseladditieven (bewaarmiddelen en kleurstoffen)

• kan soms moeilijk te behandelen zijn want aanvallen intermittent en doven spontaan uit

o preventie belangrijk: indien uitlokkende factoren kunnen geïdentificeerd w moeten deze

vermeden w

o in afwachting van spontaan verdwijnen: meeste symptomen kunnen onderdrukt w met

oraal toegediende antihistaminica

▪ kunnen vnl jeuk onderdrukken

▪ kwaddels blijven manifesteren

▪ onvoldoende bewijs dat lokale antihistaminica/GC effectief zijn bij behandeling

urticaria

Bijzonderheden ivm behandeling seizoensgebonden allergische rhinoconjunctivitis

• hooikoorts = één vd meest voorkomende gezondheidsproblemen in ons werelddeel

o leidt niet tot complicaties

o klachten kunnen heel storend zijn → grote impact op levenskwaliteit

o recidiverende allergische aandoening die zich vnl manifesteert thv slijmvliezen vd neus (rhinitis) en

ogen (conjunctivitis)

• symptomen

o typische symptomen: niezen, neusloop, congestie thv neus, jeuk, tranen thv ogen

o soms systemische symptomen vb. jeukende huid, drukgevoel in hoofd

• symptomen w veroorzaakt door IgE-gemedieerde inflammatie na blootstelling slijmvliezen aan allergeen

o allergenen in meeste gevallen berkpollen (maart tot mei), graspollen (half mei tot eind augustus) en

sporen van schimmels (late zomer en herfst)

o typerend voor hooikoorts

▪ klachten verergeren als men buitenshuis gaat

▪ bij 70% vd pt’en klachten meer uitgesproken ’s ochtends


30 | P a g i n a

• andere allergische aandoeningen (vb. astma en eczeem) komen vaak voor samen met hooikoorts

• behandeling

o niet-medicamenteuze maatregelen (preventie): niet roken, rekening houden met

weerbericht (pollen), gesloten houden van ramen (ook ’s nachts), geen gras maaien,

vakantie plannen op plek of tijdens seizoen met weinig pollen

o medicamenteuze behandeling

▪ nasaal toegediende GC

meest werkzaam bij neusklachten

geven ook verbetering conjunctivitisklachten

▪ systemische toediening H1-antihistaminica

2e generatie geven goede onderdrukking vd symptomen

op neuscongestie weinig effect

▪ oftalmologische preparaten van H1-antihistaminica komen in aanmerking als

conjunctivitis toch storend blijft

ook bij geïsoleerde conjunctivitis-klachten bruikbaar

verschillen van H1-antihistaminica voor orale toediening

➢ want fysiochemische eigenschappen niet verenigbaar met goede biologische

beschikbaarheid bij applicatie in oog

➢ ontwikkeld voor commercialisatie in oogdruppels: azelastine, lodoxamide,

emedastine, olopatadine, epinastine

• tabel

o cromoglicaat = stabilisator van mastcellen → werkt enkel preventief


→ zie aandoeningen vh GI stelsel

Farmacotherapie van astma

Inleiding

Astma: reversibele luchtwegobstructie en bronchiale hyperreactiviteit op aspecifieke prikkels en

vaak allergenen

• klachten

o hebben recidiverend karakter

o vnl piepende ademhaling, hoest en kortademigheid

• basis: chronisch inflammatoir proces

• diagnose astma

o klinische diagnose

o bevestigd door vaststellen reversibel obstructief longlijden en bronchiale hyperreactiviteit

(>60% vd astmatici hebben normale basislongfunctie dus per definitie niet reversibel)

• chronische astma

o continue informatie, preventie en evaluatie pt belangrijk


31 | P a g i n a

▪ uitlokkende factoren vermijden (vb. allergenen als huisstofmijt, pollen, sigarettenrook)

o doel behandeling

▪ optimale symptoomcontrole

▪ behoud maximale lonfgunctie op lange termijn

▪ terugdringen mortaliteit met minimum aan ongewenste effecten

Astma stadia

• aanpak gebaseerd op mate van controle van astma

• ifv parameters: toestand pt geclassificeerd als gecontroleerd – gedeeltelijk gecontroleerd –

niet gecontroleerd

o nadruk wel dat inspanningsgebonden bronchoconstrictie en toename van gebruik

bronchodilatoren belangrijke indicatoren zijn van onvoldoende controle

Behandelingsstappen

• naargelang mate van controle van astma: voor iedere pt gekozen voor bepaalde

behandelingsstap

• bij veranderingen in mate van controle w medicatie stapsgewijs opgebouwd of afgebouwd

o bij onvoldoende controle over gaan naar volgende stap

o bij goede controle: proberen afbouwen → laagste doeltreffende dosis medicatie

• behandelingsstappen bij volwassenen en kinderen >5 jaar

o bij kinderen <5 jaar: inhalatiecorticosteroïden best bestudeerde behandeling dus lage

dosis ICS is eerste keuze als onderhoudsbehandeling noodzakelijk is


32 | P a g i n a

• equivalente doses van inhalatiecorticosteroïden

Sinds 2008: voorschrijven van GM voor astma gebaseerd op astma aanbevelingen van RIZIV die

zelf gebaseerd zijn op GINA richtlijnen

• meeste pt’en met astma hebben milde persisterende aandoening die ondergediagnosticeerd,

onderbehandeld en inadequaat gecontroleerd wordt

• diagnose astma w gebaseerd op aanwezigheid symptomen dyspneu, hoest en wheezing en

objectieve bevestiging van variabele airflow-beperking die minstens deels reversibel is

• voor milde persisterende astma: initiële behandeling

o regelmatige controlebehandeling met lage dosis ICS

o “reddingsbehandeling” met kortwerkende β2-agonisten

• indien geen controle binnen 3 – 4 maanden: onderhoudsbehandeling met

o 2e controlemedicatie vb. langwerkende β2-agonist of leukotrieen-modifier

o of toename dosis ICS

• voortdurende patiënteducatie, uitgeschreven actieplannen en regelmatige follow-up

consultaties voor astmacontrole opnieuw te beoordelen en therapie aan te passen

Anti-astma geneesmiddelen

Onderscheid tss stoffen met bronchodilaterende eigenschappen en die met anti-inflammatoire

eigenschappen is niet absoluut

• β2-mimetica (kort- of langwerkend) en anticolinergica (enkel kortwerkende):

bronchodilaterend effect overweegt

• corticosteroïden (inhalatie en systemisch) en antagonisten van leukotrieenreceptoren: vnl

actief door anti-inflammatoire werking

• theofylline: beperkt bronchodilaterend en mogelijk anti-inflammatoir

• natriumcromoglycaat inhibeert mediatorenvrijstelling

Kortwerkende β2-mimetica

• werkingsmechanisme kort- en langwerkende β2-mimetica

o bronchodilatatie door stimulatie β2-receptoren op bronchiale gladde spieren

o inhibitie van mediatorvrijzetting uit mastcellen door stimulatie β2-receptoren op cellen

o inhibitie vagale tonus

• gebruik

o kortwerkende β2-mimetica (short acting beta agonists = SABAs) via inhalatie

▪ salbutamol, fenoterol, terbutaline

▪ eerste keuze therapie (stap 1): uitsluitend toegediend als symptomen dit vereisen

(rescue/on demand therapie)

toediening volgens vast schema niet aanbevolen

toename in gebruik wijst erop dat ziekte onvoldoende onder controle is →

noodzakelijk anti-inflammatoire behandeling te starten (stap 2) of bestaande

onderhoudsbehandeling te herzien

▪ ook eerste keuze ter preventie van inspanningsgebonden astma en vóór verwachte

blootstelling aan allergeen

o orale toediening (tabletten, oplossing, siroop) kan overwogen w igv dat correcte inhalatie

niet kan w aangeleerd


33 | P a g i n a

o igv acute aanval: kortwerkend β2-mimeticum via inhalatie zo snel mogelijk starten

▪ systemische β2-mimetica geen plaats bij acute aanval

• bijwerkingen

o belangrijkste ongewenste effecten van β2-agonisten

▪ tremor

▪ hoofdpijn

▪ tachycardie (tgv β2- en β1-stimulatie)

▪ palpitaties

▪ agitatie

▪ bij hoge doses: hypokaliëmie

o risico van ongewenste effecten geringer na toediening via inhalatie dan na orale

toediening

o bij zware astma-aanval: respiratoire acidose ontstaat → hart gevoeliger voor

sympatomimetica → tachy-aritmieën kunnen ontstaan

Langwerkende β2-mimetica

• werkingsmechanisme en bijwerkingen idem als bij kortwerkende β2-mimetica

• gebruik: langwerkende β2-mimetica (long acting beta agonists = LABAs) via inhalatie

o w gebruikt in onderhoudsbehandeling astma in combinatie met ICS vanaf stap 3

▪ bij volwassenen eerste keuze als ‘add-on’ behandeling als astma onvoldoende onder

controle is met corticosteroïden alleen

▪ behandeling met ICS mag niet w gestopt tijdens behandeling met langwerkende β2-

mimetica, ook niet als symptomen duidelijk verbeteren

o formoterol, salmeterol en indacaterol: werkingsduur minstens 12u

▪ salmeterol werkt traag (na 10 – 20 minuten): niet geschikt voor behandeling acute

symptomen

▪ formoterol werkt even snel als kortwerkende β2-mimetica dus kan overwogen w als

“rescue”-medicatie

o indacaterol w ook voorgesteld voor COPD

• gesuggereerd dat na langdurig gebruik langwerkend β2-mimeticum (als monotherapie)

bronchoprotectief effect zou afnemen en dat kortwerkende β2-mimetica op ogenblik optreden

bronchospasme minder doeltreffend zou zijn met toename mortaliteit

• combinatie LABAs + ICS mag als veilig w beschouwd

Corticosteroïden

• werkingsmechanisme

o inhibitie fosfolipase A2 via inductie annexine-1 in neutrofielen en eosinofielen → ↓

aanmaak van pro-inflammatoire mediatoren (prostanoîden, leukotrieënen, PAF)

o inductie en dus werking GC vergt enkele uren tijd

• gebruik

o inhalatiecorticosteroïden (beclomethason, budesonide, fluticason) vormen

basisbehandeling voor langetermijncontrole van astma (stap 2)

▪ dosis kan verschillen in functie van toedieningsvorm (doseeraerosol of poeder)

o tijdelijke orale toediening CS kan noodzakelijk zijn bij ernstig astma (stap 5) en bij

astmacrisis

▪ discussie of ICS moeten w verdergezet tijdens behandeling met orale corticosteroïden

▪ bij ernstige aanval is pt meestal niet meer in staat correct te inhaleren → CS 1 – 3d

per os waarna verder met corticosteroïden via inhalatie

o systemische toediening corticosteroïden bij acute astma-aanval

▪ vermindert risico van overlijden, recidieven en latere hospitalisatie (hoe vroeger

gestart, hoe betere prognose) → steeds aanbevolen bij ernstige aanval

▪ effect corticosteroïden treedt pas na enkele uren op

▪ bij meeste volwassenen: behandeling per os 7 – 10 dagen voldoende

▪ pt’en die al behandeld w met inhalatiecorticosteroïd mogen deze gewoon voortzetten

tijdens behandeling met corticosteroïden systemisch


34 | P a g i n a

▪ orale toediening is eerste keuze; alternatieven (even doeltreffend) zijn IV en IM

toediening

• bijwerkingen

o lokale ongewenste effecten: oropharyngeale candidiasis en heesheid

▪ doseer-aerosol met voorzetkamer = ↓ risico

▪ minder risico door achteraf te gorgelen met water

o systemische ongewenste effecten kunnen bij inhalatie optreden

▪ mbt osteoporose: geen evidentie dat bij pt’en op ICS profylactische behandeling zinvol

is

▪ tijdens behandeling met ICS: groeivertraging mogelijk

vnl bij jonge kinderen en bij gebruik hoge doses

kan ook gevolg zijn van slecht gecontroleerd astma

lengte die uiteindelijk bereikt w op volwassen leeftijd w niet beïnvloed door gebruik

ICS

o ter preventie bijwerkingen: altijd zoeken naar laagst mogelijk doeltreffende dosis

Theofylline


o methylxanthines (theofylline, aminofylline, caffeïne): adenosinereceptorantagonisten

o theofylline

▪ veroorzaakt daarenboven bij hoge dosis inhibitie van fosfodiësterase met als resultaat

toename van cAMP en cGMP

▪ heeft ook anti-inflammatoire activiteit

o effecten van adenosine-receptor-antagonisme

▪ centrale excitatie

▪ hartstimulatie: tachycardie en (+) inotroop effect

▪ bronchodilatatie: vnl bij astma

▪ nier: ↑ GFR → diurese

• gebruik

o plaats theofylline als tabletten of capsules met vertraagde vrijstelling is beperkt owv

▪ risico op ernstige bijwerkingen bij plasmaconcentraties >20 µg/mL

▪ noodzaak tot strikte TDM owv smal therapeutisch venster (dalspiegel 7,5 – 15 µg/mL)

▪ potentieel belangrijke GM-interacties

o theofylline w nog gebruikt

▪ voor controle nachtelijke symptomen die blijven bestaan ondanks

onderhoudsbehandeling met ICS

▪ als add-on therapie als andere GM onvoldoende doeltreffend zijn

▪ IV toediening bij acute astma-aanval

slechts toegepast als andere interventies falen

owv terminale t1/2 van 9u: soms langzaam IV oplaaddosis toedienen

• nauwe therapeutische marge methylxanthines → belangrijke bijwerkingen

o hart

▪ tachycardie

▪ verhoging O2-nood

▪ aritmieën

o CZS

▪ ↑ psychomotorische activiteit

▪ ↑ waakzaamheid

▪ slapeloosheid

▪ nervositas

▪ tremor

▪ verlagen convulsiedrempels en convulsies (risico vnl bij kinderen)

o GM-interacties

▪ toename t1/2 van methylxanthines door enzyminhibitoren vb. erytromycine,

ciprofloxacine (fluoroquinolone AB) en cimetidine


35 | P a g i n a

▪ afname t1/2 door enzyminductoren vb. nicotine, alcohol, barbituraten, rifampicine,

fenytoïne en carbamazepine

Anticholinergica


o muscarinereceptorantagonisten die ACh-geïnduceerde bronchoconstrictie tegenwerken

o ipratropiumbromide (kortwerkend quaternair ammoniumzout) en tiotropium

(langwerkend)

o bronchodilaterend effect bij astmapt’en minder uitgesproken dan die van β2-mimetica →

vnl alternatief als kortwerkende β2-mimetica gecontra-indiceerd zijn of onvoldoende

verdragen w

• gebruik

o anticholinergica via inhalatie: ipratropiumbromide (kortwerkend) kan deel uitmaken van

onderhoudsbehandeling voor symptoomcontrole

▪ igv ernstige aanval of geen verbetering met kortwerkend β2-mimeticum: kortwerkend

anticholinergicum kan via inhalatie w geassocieerd

▪ anticholinergica vnl aangewezen bij astma tgv irritante stimuli met belangrijke

component van parasympatisch gemedieerd reflex bronchospasme

bij zware astma-aanval: voorzichtig zijn want indikking bij astma geproduceerde

slijm → moeilijk opgehoest → verstikking mogelijk

o langwerkend tiotropium (long acting muscarinic antagonist = LAMA): niet aangeraden bij

astma maar voorbehouden voor COPD

• bijwerkingen

o vnl lokaal

▪ want biologische beschikbaarheid quaternaire ammoniumzouten zeer beperkt

▪ droge mond en bittere smaak

o zelden: obstipatie en urineretentie

Natriumcromoglicaat (preventief)


o niet goed gekend

o allicht stabiliserend effect thv mastcellen → voorkomen van mediatorenvrijstelling

• gebruik: inhalatie (doseeraerosol of verneveling)

o preventief ongeacht uitlokkende factor: nuttig vóór blootstelling aan allergeen of vóór

inspanning die zou kunnen leiden tot astma-aanval

o mogelijke optie voor onderhoudsbehandeling kinderen en volwassenen met milde astma

maar geen eerste keuze

• bijwerkingen: irritatie van luchtwegen en exantheem mogelijk

Leukotrieenreceptorantagonisten: montelukast, zafirlukast

• werkingsmechanisme: blokkeren pro-inflammatoire effecten van leukotriënen in bronchi

• gebruik

o als orale therapie gebruikt in onderhoudsbehandeling astma

▪ als er met inhalatiecorticosteroïden alleen onvoldoende resultaat w bekomen

▪ bij contra-indicaties of intolerantie aan corticosteroïden

o algemeen beschouwd als

▪ 2e keuze na ICS

▪ of add-on als symptomen onvoldoende onder controle zijn met ICS

• bijwerkingen

o hoofdpijn, neuropsychiatrische stoornissen, GI stoornissen, stijging leverenzymen met

zelden hepatitis (soms hyperbilirubinemie) en overgevoeligheidsreacties

o gevallen van Churg-Strauss syndroom beschreven

▪ auto-immuunziekte met systeemvasculitis

▪ meestal bij verlaging dosis systemisch gebruikte corticosteroïden


36 | P a g i n a

Andere GM

• omalizumab = recombinant gehumaniseerd monoklonaal anti-IgE antilichaam

o subcutane injectie

o gebruikt bij pt’en met ernstig astma met bewezen IgE-gemedieerde overgevoeligheid die

onvoldoende onder controle zijn met hoge doses ICS en langwerkende β2-mimetica

• bij ernstige astma: geregeld eerder neutrofiele inflammatie in luchtwegen

o specifiek voor deze astmafenotypes: momenteel chronisch gebruik neomacroliden als

anti-neutrofiele agentia (vb. azithromycine of clarithromycine) onderzocht

• ernstige therapieresistente astma: in uitzonderlijke gevallen immuunsuppressiva (vb.

ciclosporine, methotrexaat, …)

Aandachtspunten

• chronisch perorale behandeling (> 6 maanden) met GC mag NOOIT plots gestopt w owv

gevaar voor catastrofale heropflakkering astma

• (niet-selectieve) β-blokkers moeten gemeden w bij pt’en met voorgeschiedenis astma

o kunnen acute astma-aanval uitlokken

o aanvallen zelfs beschreven bij gebruik β-blokkers in oogdruppels

• voorzichtig zijn bij toedienen hypnotica aan astmapt’en owv ↓ longventilatie en hoestreflex

Inhalatiesystemen: vss farmaceutische vormen

• doseeraerosol (MDI, metered dose inhalation): coördinatie duwen en inhalatie noodzakelijk

• doseeraerosol met voorzetkamer (bij kinderen <4 jaar met masker)

o w bij jonge kinderen en bejaarden aanbevolen

o bij acute symptomen: niet altijd voorzetkamer bij hand → voorkeur voor doseeraerosol

waarbij coördinatie duwen en inhalatie niet noodzakelijk is vb. autohaler

• droge poederinhalator (DPI)

o alternatief voor toediening ICS vanaf 5j

o veronderstelt dat pt voldoende respiratoir debiet bezit

▪ kan bij acute aanval probleem zijn

▪ er zijn poederinhalatoren die werken bij gering AH-debiet (vb. Bricanyl turbohaler®)

• vernevelaar: enkel aanbevolen bij heel jonge kinderen of als AH-coördinatie bij pt

onvoldoende is voor adequaat gebruik doseeraërosol vb. ernstige opstoten

o nadeel: igv slecht onderhouden ideale voedingsbodem voor Pseudomonas

Farmacotherapie van anafylactische reacties

Anafylactische reactie = levensbedreigende toestand waarbij gesensitiseerd individu bij hernieuwde

blootstelling aan antigeen massieve hoeveelheid mediatoren van allergische respons vrijzet

• klinische symptomen

o AH-moeilijkheden, larynxoedeem met verstikkingsgevaar, bronchospasmen met dyspnee,

hypotensie en shock

o karakteristiek: pruritus en urticaria met of zonder angio-oedeem

o GI symptomen: nausea, braken, diarree, abdominale krampen

• bekendste antigenen die oorzaak zijn

o gif van bijen of wespen

o GM: acetylsalicylzuur, penicillines, cefalosporines, lokale anesthetica, contraststoffen

▪ meestal bij injectie GM, minder frequent bij inslikken

• anafylactische reactie start binnen enkele seconden tot minuten na introductie van antigen

Behandeling

• pt van dichtbij opvolgen om na te gaan of situatie levensbedreigend w → indien onbehandeld

kan pt overlijden binnen minuten – uren na optreden eerste symptomen

• behandeling bestaat uit combinatie (afhankelijk van ernst reactie)

o adrenaline IM (epinefrine): hoeksteen vd behandeling


37 | P a g i n a

▪ infectie 0,2 – 0,5 mL van 1/1000 (1mg/mL) oplossing moet traag gebeuren en bij

voorkeur onder cardiale monitoring

▪ adrenaline: zowel α- als β-adrenerge effecten: vasoconstrictie, bronchorelaxatie, ↓

capillaire permeabiliteit → ↓ oedemen, ↑ BD en voorkomen weefselhypoxie

▪ als reactie niet onder controle na 5 minuten: 2e dosis toedienen

▪ mensen overgevoelig aan bijen- of wespensteken: auto-injector dragen met epinefrine

(Epipen®; 0,15-0,3 mg/dosis)

o als urticaria, oedeem en pruritus aanwezig zijn

▪ H1-antihistaminicum per os of parenteraal toedienen: ampullen promethazine voor IM

toediening in Be op markt

▪ H2-antihistaminicum: ranitidine zowel per os als parenteraal beschikbaar

o parenterale toediening glucocorticoïden (vb. hydrocortison of methylprednisolon)

▪ niet effectief bij behandeling acute symptomen

▪ kan na enkele uren wel duur anafylactische reactie verkorten en latere verslechtering

vermijden door inhibitie mediatorvrijzetting en –aanmaak

o β2-mimetica (vb. salbutamol) via inhalatie kunnen gebruikt w igv bronchospasmen

Preventie

• personen met gekende overgevoeligheid aan GM: laten testen op kruisreactiviteit (vb.

penicillines en cefalosporines) mbv dermatologische patch-testen

• personen met overgevoeligheid aan bijen- of wespensteken: desensitisatie met commercieel

beschikbaar extract van gif mogelijk


38 | P a g i n a

Farmacotherapie van diabetes mellitus

Diabetes mellitus

• diabetes mellitus (DM) = chronische metabole aandoening gekenmerkt door

o hyperglycemie

▪ nuchtere glycemie (na ≥8u vasten) >125 mg%

▪ niet-nuchtere glycemie >200mg%

o gewijzigd metabolisme van lipiden, koolhydraten en proteïnen

o verhoogd risico op cardiovasculaire ziekten

• types

o diabetes mellitus type 1: absolute insulinedeficiëntie

▪ IDDM = insuline-dependente DM

▪ auto-immuun afbraak β-cellen in eilandjes van Langerhans vd pancreas

o diabetes mellitus type 2 (NIDDM): relatieve insulinedeficiëntie tgv insulineresistentie

• gevolgen insulinedeficiëntie

o hyperglycemie tgv

▪ ongecontroleerde vrijstelling glucose door lever

▪ verminderde perifere opname ervan door skeletspieren

o als renale drempel voor glucosereabsorptie overschreden w: glucosurie → typisch polyurie en

polydipsie

o lange termijn: vasculaire complicaties met aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit

▪ macrovasculaire complicaties: beroerte, coronaire insufficiëntie, perifere arteriële insufficiëntie

▪ microvasculaire complicaties

aantasting nieren: diabetische nefropathie is belangrijkste oorzaak van chronisch nierfalen

ogen: retinopathie tot blindheid

perifere zenuwen: neuropathie

Behandeling

• doel is tweeledig

o op korte termijn: correctie van metabole stoornis (hier hyperglycemie)

o op lange termijn: preventie van cardiovasculaire complicaties

• types

o type I DM

▪ diabetesdieet!

▪ substitutietherapie met insuline

o type II DM

▪ hygiënische maatregelen: dieet, lichaamsbeweging, vermagering!

▪ insuline en analogen (meestal pas in later stadium)

▪ orale geneesmiddelen: biguaniden, sulfonylureumderivaten, gliniden,

thiazolidinediones/glitazones, α-glucosidase inhibitoren en gliptines

▪ SC incretinomimetica

▪ transplantatie

Insuline en analogen

Structuur, vrijstelling, werking en effecten

• eilandjes van Langerhans in pancreas

o 70 – 75% insulinesecreterende β-cellen

o 20% glucagonsecreterende α-cellen

• insuline w aangemaakt als pre-pro-insuline en dan gekliefd tot pro-insuline en insuline

o insuline bestaat uit 2 ketens: A-keten (21 AZ) en B-keten (30 AZ) verbonden door disulfidebruggen

o residueel fragment C-peptide (connecting peptide): afgesplitst bij vorming insuline uit pro-insuline

o insuline en C-peptide w samen opgeslagen in granules in β-cellen → bij exocytose: beiden in

equimolaire hoeveelheden vrij

• secretie van insuline

o continue basale secretie (1 eenheid/uur)

o gestimuleerde vrijstelling in antwoord op toename glycemie

▪ verloopt bifasisch

initiële snelle stijging vd insulinespiegel (ontbreekt bij DM type II)


39 | P a g i n a

langzame uitgestelde vrijstelling

▪ ↑ IC concentratie glucose in β-cel → ↑ [ATP] → sluiten van ATP-gevoelige K-kanalen (KATP-kanalen)

in plasmamembraan β-cellen → depolarisatie celmembraan → opening voltagegevoelige Ca2+-

kanalen → ↑ [Ca2+]i → insulinesecretie

• werking insuline gebeurt op afstand: thv lever, skeletspieren en vetweefsel

o werkt als “brandstof conserverend” hormoon door bevordering opname en opslag glucose, AZ en

vetten na maaltijd

o effecten gebeuren door binding insuline aan insulinereceptor

▪ glycoproteïne met 2 EC α-subunits en 2 transmembranaire β-subunits thv plasmamembraan vd

doelwitcellen

▪ EC binding van insuline met receptor → IC tyrosinekinase-activiteit niet meer onderdrukt door α-

subunits → cascade reacties

binnen enkele minuten: stimulatie glucosetransport in cel

enkele uren later: stimulatie vet- en eiwitsynthese

▪ na werking: receptor-insulinecomplex w geïnternaliseerd

insuline w afgebroken

receptor gerecupereerd zodat cel terug gevoelig w voor insuline

• metabole effecten van insuline

anabole effecten anti-katabole effecten

lever ↑ glycolyse

↑ glycogenese

↑ eiwitsynthese

↑ lipogenese

↓ gluconeogenese

↓ glycogenolyse

spieren ↑ glucoseopname

↑ glycogenese

↑ glycolyse

↑ eiwitsynthese

↓ eiwitafbraak

vetweefsel ↑ glucoseopname

↑ glycerolsynthese

↑ VZ en TG synthese

↓ lipolyse

Farmacokinetiek

• insuline en analogen w GI afgebroken → parenterale toediening noodzakelijk

o meestal SC, soms IV

o inhaleerbare vorm insuline: pogingen tot commercialisatie stopgezet wegens economisch

niet rendabel

o na subcutane injectie: opnamesnelheid afhankelijk van

▪ injectieplaats (bovenbeen, bovenarm, buik) → consequent in zijn

▪ temperatuur

▪ doorbloeding

• kortwerkende vs langwerkende preparaten

o halfwaardetijd gewone insuline: 5 – 10 minuten

▪ tgv snelle inactivatie thv lever en nieren

▪ door korte t1/2: bij exclusief gebruik ‘gewone’ insuline zou glucosespiegel te sterk

fluctueren

o langwerkende preparaten ontwikkeld door precipitatie met protamine of zink: suspensie

gevormd waaruit na SC injectie insuline langzaam geabsorbeerd w

o ook analogen beschikbaar die structureel maar weinig verschillen van natuurlijke insuline

maar die farmacokinetische voordelen bieden

▪ ultrasnelwerkende insuline-analogen: insuline lispro, insuline aspart en insuline

glulisine

werken na 10 minuten en korte werkingsduur (2 – 5u)

w liever niet gebruikt igv gastroparese owv risico op hypoglycemie

▪ traag maar langzaamwerkende preparaten: insuline glargine en insuline detemir

werken 20 – 24u

verzekeren constante basale insulinetoevoer dankzij vertraagde resorptie

• gecombineerd gebruik insulines met korte en lange werkingsduur → fysiologische

schommelingen in insulinespiegel zo goed mogelijk nabootsen


40 | P a g i n a

o commercieel mengpreparaten (kort- en langwerkend) beschikbaar

o pt moet 2 – 4x per dag inspuiten (waarvan 2 – 3 voor maaltijd) om glycemie zo optimaal

mogelijk te regelen

Indicaties

• absoluut aangewezen voor behandeling van type I DM

• zo nodig als aanvulling van orale antidiabetica bij type II DM

• bij zwangerschapsdiabetes

o vnl insulinepreparaten

o geen orale antidiabetica want transplacentair getransporteerd → kunnen bij foetus

ernstige hypoglycemie veroorzaken kort na geboorte

Bijwerkingen

• meest frequent: hypoglycemie

o als dosis insuline te groot is ivm koolhydraatinname of meer koolhydraten verbruikt

werden tgv inspanning

o behandeling

▪ drinken of eten van snel absorbeerbare suikers vb. suikerbevattende frisdrank

▪ als pt onbewust is: injectie glucose of glucagon

• op plaats waar herhaaldelijke insuline geïnjecteerd w: soms lipodystrofie vh onderhuidse

weefsel

• zelden: allergische reacties of insulineresistentie tgv vorming antistoffen

Orale antidiabetica

Biguaniden

• chemie en werking

o afgeleid van guanidinederivaten die vroeger uit planten geëxtraheerd werden

o metmorfine is actueel enige biguanide dat klinisch gebruikt w

o werking niet goed begrepen maar allicht

▪ ↓ insulineresistentie die kenmerkend is voor type II DM

▪ ↑ glucose-opname in skeletspieren

▪ ↓ gluconeogenese in lever (door werking op mitochondriaal enzym)

• farmacokinetiek

o t1/2 1,5 – 4,5 uur

o ongewijzigd renaal uitgescheiden

▪ nierinsufficiëntie → verlengde werkingsduur

• farmacodynamiek

o ↓ insulineresistentie → betere glycemieregeling op voorwaarde dat nog residuele

insulinesecretie mogelijk is

o voordelen

▪ werkt eerder anti-hyperglycemisch en stimuleert insulinesecretie niet → geen

hypoglycemie

▪ leidt tot vermagering! → welkom bij eerder obese type II DM patiënt

▪ ↓ macrovasculaire complicaties (enige GM dat dit doet bij type II DM)!

• bijwerkingen

o GI bijwerkingen: frequent

▪ opgeblazen gevoel, nausea, diarree, anorexie

▪ milder bij inname met maaltijd!

o lactaatacidose (melkzuuracidose): zeldzame maar potentieel fatale bijwerking

▪ vnl bij pt’en met nierinsufficiëntie en bij oudere pt’en

▪ oorzaak: pyruvaat kan nt w omgezet naar glucose (doordat gluconeogenese

geblokkeerd w) → w omgezet naar lactaat

• indicatie: eerste keuze product bij (obese) type II DM pt die nog residuele insulinesecretie

vertoont


41 | P a g i n a

o dagdosis 1 – 3g verspreid over 2-3 giften

o kan gecombineerd w met andere orale antidiabetica en/of insuline


o zwangerschap

o alcoholisme

o nierinsufficiëntie

▪ voor toedienen van contraststof en heelkundige ingrepen: metmorfine tijdelijk

onderbreken owv potentieel verminderde nierfunctie en dus ↑ risico op lactaatacidose

Sulfonylureumderivaten of sulfamiden

• chemie

o ontdekt doordat bij sulfonamiden AB hypoglycemie werd vastgesteld →

sulfonylureumderivaten gesynthetiseerd voor optimalisatie glucoseverlagende effecten

o verschillende preparaten beschikbaar

▪ langwerkende: gliclazide met vertraagde vrijstelling, glibenclamide en glimepiride

▪ kortwerkende: glipizide, gliclazide en gliquidon

• werking: inhibitie KATP-kanalen → stimulatie insulinesecretie β-cellen

• farmacokinetiek

o zwakke zuren

▪ na orale inname goed geabsorbeerd

▪ sterk plasma-eiwit gebonden (>90%)

o eliminatie

▪ vaak hepatische biotransformatie tot inactieve metabolieten

bij glibenclamide: ook metaboliet werkzaam

▪ overwegend renaal geklaard

▪ werking verlengd bij ouderen en pt’en met leveren/of nierinsufficiëntie

• farmacodynamiek: ↓ glycemie op voorwaarde dat residuele insulineproductie mogelijk is

• bijwerkingen

o belangrijkste: hypoglycemie

▪ kan langdurig en ernstig zijn afhankelijk van t1/2 van product

▪ glibenclamide: actieve metabolieten dus ernstiger en langduriger

o stimulatie eetlust → ↑ gewicht

o zeldzaam

▪ allergische reacties

▪ myelotoxiciteit

• indicatie: niet-obese type II DM pt die onvoldoende reageert op diabetesdieet

o 20 – 30 minuten voor maaltijd om voldoende hoge insulinespiegels te hebben op moment

postprandiale hyperglycemie

o geen eerste keuze ikv hypoglycemie en gewichts↑

• contra-indicaties: zwangerschap en lactatie

o teratogeen

o gevaar voor hypoglycemie bij neonaat

• waarschuwingen en interacties

o oudere pt’en en nierinsufficiëntie: voorbestemming tot ongewenste hypoglycemie owv

minder efficiënte klaring

o tgv verdringing: NSAIDs, fibraten en coumarinederivaten kunnen hypoglycemiërend effect

versterken

o alcohol, imidazole antimycotica en MAO-inhibitoren potentiëren glucoseverlagend effect

van sulfonylureumderivaten

o enzyminductoren verminderen hypoglycemiërend effect door snellere afbraak

Gliniden: repaglinide

• werking: inhibitie KATP-kanalen → stimulatie insulinesecretie β-cellen

o maar andere klasse dan vorige want structureel geen sulfamiden

• voordeel stoffen


42 | P a g i n a

o efficiënt onderdrukking posprandiale hyperglycemie met minder kans op interprandiale

hypoglycemie want

▪ sneller geabsorbeerd

▪ kortere werkingsduur

o minder ↑ gewicht

• innemen voor iedere maaltijd

• contra-indicatie: zwangerschap en lactatie

• interacties met inductoren en inhibitoren

Thiazolidinedionen of glitazonen

• enige dat gebruikt w: pioglitazone

• werking: ↓ insulineresistentie door binding met nucleaire receptor PPARγ (peroxisome

proliferator-activated receptor gamma)

o receptor w vnl aangetroffen in vetweefsel maar ook in skeletspier en lever

o binding glitazonen → modulatie transcriptie genen betrokken bij regeling van lipiden- en

koolhydratenmetabolisme

▪ resultaat: ↑ gevoeligheid voor insuline → betere opname vetzuren en glucose

▪ = “insulin sensitizers”

• farmacokinetiek

o snel (Tmax < 2u) en volledig geabsorbeerd

o sterk plasma-eiwitgebonden (>99%)

o hepatisch geklaard

• hypoglycemiërend effect slechts langzaam tot stand: over periode 1 – 2 maanden

• bijwerkingen

o voornaamste: vochtretentie → verergering vooraf bestaand hartfalen

o gewicht ↑

• geen evidentie voor meerwaarde in DM type II inzake mortaliteit, morbiditeit of risk/benefit

o geen eerste keuze product (enkel als add-on)

o sinds 2010: rosiglitazone niet meer in EU op markt (dus enkel pioglitazone blijft over)


o zwangerschap en lactatie

o leverinsufficiëntie

𝛂-glucosidase inhibitoren

• acarbose = competitief inhibitor van disacharidasen (die in darm disachariden splitsen in

monosachariden)

o in bijzonder inhibitor van sucrase (sucrase → fructose + glucose)

o afzwakking postprandiale hyperglycemie

• nadeel: verhoogd aanbod disachariden aan dikdarm → diarree, flatulentie, abdominale pijn

en meteorisme

• indicatie: type II DM

o evt in combinatie met andere orale preparaten

Gliptines

• actueel beschikbaar: sitagliptine, vildagliptine en saxagliptine

• werking: remming dipeptidylpeptidase-4 (DDP-4) → inhibitie afbraak fysiologische incretines

o incretines

▪ komen GI na maaltijd vrij → zetten pancreas aan tot aanmaak insuline

▪ vb. glucagon-like peptide-1 (GLP-1) en glucose-afhankelijk insulinotrope polypeptide

(GIP)

o gliptines → ↑ incretinespiegels → ↑ insuline-aanmaak en ↓ glucagonconcentratie

▪ zorgt ook voor ↓ gluconeogenese in lever

• verbeteren glycemiecontrole

o maar minder verlaging HbA1C-waarden dan metmorfine en glitazones

• indicatie: add-on bij DM type II


43 | P a g i n a

o in combinatie met metmorfine, sulfonylureumderivaten of een glitazone

o niet combineren met insuline

• orale inname

• relatief nieuw molecule

o lange termijn gegevens over morbiditeit en mortaliteit nog niet beschikbaar

o geen duidelijk vergelijkende gegevens met andere add-on therapieën

• nevenwerkingen

o duizeligheid

o huidafwijkingen

o hepatotoxiciteit

o gebruik bij hartfalen en nierinsufficiëntie niet aanbevolen (in afwachting van meer

gegevens)

o verhoogd risico op infecties

• contra-indicaties: zwangerschap en lactatie

Incretinomimetica

• exenatide en lariglutide

o exenatide werd ontdekt in speeksel vh gilamonster → structureel grote gelijkenis met

GLP-1

• imiteren werking van endogene incretines

o ↓ maaglediging

o ↑ verzadigingsgevoel → anorexigeen effect en vermagering

o ↑ insulinesecretie door β-cellen bij hyperglycemie

o ↓ glucoseproductie in lever → mogelijk hypoglycemie

• therapeutische indicatie: behandeling type II DM in combinatie met metmorfine en/of

sulfonylurea in pt’en die geen glycemiecontrole bekomen onder maximaal getolereerde doses

van orale therapie

o precieze plaats GM nog onduidelijk owv onzekerheden over langetermijneffecten op

klinisch relevante eindpunten

o algemeen: vnl voorgesteld bij pt’en met intolerantie aan metmorfine bij wie hypoglycemie

of gewichtstoename grote bezorgdheid is

• bewering: exenatide zou bij mens ook afbraak β-cellen vertragen → ↓ progressie type II DM

o = niet bewezen!

• toediening: SC injectie

o exenatide 2x per dag

o lariglutide 1x per dag

• nevenwerkingen

o hypoglycemie

o nausea en diarree

o verhoogd risico op pancreatitis

• voordeel: gemiddeld gewichtsverlies van ongeveer 5kg


44 | P a g i n a

Farmacotherapie en preventie van osteoporose

Inleiding

Botfysiologie

• functie bot

o structureel: gemineraliseerde matrix, sterk actief extracellulair compartiment

o hematopoëse

• perifeer/appendiculair vs axiaal/centraal

o perifeer = voornamelijk compact corticaal bot

o axiaal = voornamelijk trabeculair bot

o variaties in botturnover: eerst zichtbaar thv axiaal bot

• botmassa w gemeten dmv Bone Mineral Density (BMD)

o normale verloop

▪ quasi volledig rond leeftijd van 20 jaar

▪ maximaal rond leeftijd 30 jaar

▪ min of meer stabiel tot leeftijd 50 jaar

▪ dan progressieve afname (sowieso)

o BMD w bepaald door

▪ fysieke activiteit

▪ endocriene status

▪ Ca2+-intake

▪ andere vb. corticoïden

o BMD w uitgedrukt als densiteit (gr/cm³) maar meer praktisch zijn z- en t-score

▪ z-score = aantal SD boven/onder gemiddelde BMD voor persoon met zelfde leeftijd, geslacht en

etniciteit

▪ t-score = aantal SD boven/onder gemiddelde BMD voor gezonde persoon van 30 jaar met zelfde

geslacht en etniciteit

o scores

▪ osteoporose = t-score < -2,5

▪ osteopenie = -2,5 < t-score < -1

→ stijging fractuurrisico

Onderscheid tss vss vormen osteoporose

• secundaire vormen osteoporose

o minder frequent

o vb. tgv overmatig gebruik corticosteroïden, hyperthyreoïdie, hyperparathyreoïdie,

genetische afwijkingen

• primaire postmenopauzale osteoporose

o vnl vrouw 50 – 70 jaar

o hoofdzakelijk fracturen van wervels en radius

• primaire seniele osteoporose

o zowel man als vrouw > 70 jaar

o vnl femurhalsfracturen

• DD: Paget, renale osteodystrofie

Ontstaan kan verklaard w vanuit fysiologie van botmassa

• dynamische eigenschappen van botweefsel in volwassen lichaam kan beschreven w ahv bot

remodeling cyclus = continu proces van botafbraak en heropbouw

o recruteren precursorcellen

▪ voor osteoclasten: OC precursor cellen

▪ voor osteoblasten: OB precursorcellen

o binding van RANK ligand (lid van TNF-familie) aan RANK-receptor: doorgaans inactieve

cellen die zich bevinden aan oppervlakte botweefsel (lining cells) kunnen differentiëren tot

osteoclasten

▪ circulerend osteoprotegerine (OPG) kan RANK ligand binden → inactieve complexen

dus geen osteoclast differentiatie

▪ RANKL w gevormd door osteoblasten


45 | P a g i n a

▪ ratio RANKL/OPG is belangrijk in vorming/activiteit van osteoclasten

o osteoclasten (multinucleaire cellen) kunnen bot resorberen en uitholling vormen =

osteoclastische botresorptie

o nieuwe laag osteoblasten vormt in uitholling → begint bestanddelen van beenmatrix aan

te maken (vb. collageen en osteocalcine): oa collageen en osteocalcine

o daarna mineralisatie van osteoïd

• complete remodeling cyclus neemt ong 6 maanden in beslag

• proces is onderhevig aan invloed veel factoren

o voeding: Ca2+- of vit D tekort

o hormonale veranderingen: menopauze

o geneesmiddelen: corticosteroïden

• osteoporose ontstaat door onevenwicht tss botresorptie en nieuwe botvorming door invloed

≥1 vd factoren

o resultaat: vermindering totale botmassa

o lage botmassa + micro-architecturale disruptie → ↑ fractuurrisico

▪ toenemend maatschappelijk probleem

▪ uniform verzwakt bot

▪ fractuurrisico ↑ exponentieel met ↑ leeftijd

▪ elke fractuur: impact op survival

o klinische manifestatie ovv fracturen

▪ vnl thv heup, pols en wervels)

▪ uiteindelijke doel van medicamenteuze behandeling of preventie van osteoporose:

voorkomen van fracturen

o frequentie en gevolgen in verouderende blanke bevolking: heel hoog → preventieve

screening en behandeling is economisch verantwoord

▪ jonge leeftijd: voldoende lichaamsbeweging, rookstop, beperking alcoholinname en

regelmatige blootstelling aan licht (ivm vit D)

helpt om zo groot mogelijke piekbotmassa te bereiken en zo lang mogelijk te

behouden

toenemend bewijs van duidelijke relatie tss onvoldoende Ca2+-opname uit voeding

in adolescente fase en ontstaan osteoporose op latere leeftijd

➢ vanaf pre-puberteit: dagelijks Ca2+-inname 1200 – 1500 mg aanbevolen

▪ op latere leeftijd kunnen Ca2+-supplementen en vit D ook aangewezen zijn

▪ geen oestrogeentherapie lange termijn (voor preventie of behandeling) meer owv

risico op oa gynaecologische kankers

o medicamenteuze behandeling: bisfosfonaten, raloxifen, strontiumrenalaat en teriparatide

▪ duidelijke evidentie dat ze risico op wervelfracturen verminderen

▪ vermindering risico op niet-wervelfracturen (vb. femurhals)?

minder duidelijk bewijs

geen evidentie bij raloxifen

Fysiologische rol calcium, fosfaat, PTH, vit D, calcitonine en oestrogenen

• calcium

o essentieel voor vss processen

▪ flow over exciteerbare membranen

▪ release van vesikels

▪ spiercontractie

▪ IC: second messenger

▪ EC: coagulatie en botremodeling

o volwassen man/vrouw bevatten 1,3 tot 1 kg calcium

▪ >99% in bot en tanden

▪ vnl EC (belangrijkste EC bivalent kation)

o serumconcentratie 8,5 – 10,4 mg/dL

▪ 50% geioniseerd

▪ 40% proteïnegebonden (vnl albumine)

▪ 10% gecomplexeerd (polyvalente anionen)

o EC calcium concentratie onder strikte controle


46 | P a g i n a

▪ GI systeem: opname

opname

➢ vit D gemedieerd actief transport: proximaal duodenum

➢ gefaciliteerde diffusie (niet vit D afhankelijk): dundarm

verlies: cellen, (gal)secreties, …

▪ nier: excretie

±98% reabsorptie van glomerulair gefiltreerd Ca2+

afhankelijk van PTH

ook bepaald door concentratie gefiltreerd Na+

➢ diuretica met werking thv stijgende tak: ↑ excretie Na+ en Ca2+

➢ thiazide diuretica: ontkoppeling van Na+/Ca2+-relatie dus ↑ Na+-excretie en ↓ Ca2+-excretie

▪ bot: reservoir

kristallijne vorm → meestal hydroxyapatiet [Ca10(PO4)6(OH)2]

ook andere ionen aanwezig zoals Na+, K+, Mg2+, F-

steady state: resorptie = formatie

oiv hormonen, vitamines, geneesmiddelen, …

o absorptie: vooral uit melk/zuivelproducten

▪ kinderen/adolescenten: 1300 mg/d

▪ volwassenen: 1000 mg/d

▪ >50j: 1200 mg/d

→ mediaan ± 50% lager!

o calciumhuishouding van lichaam w door veel hormonen geregeld

▪ parathyroïdhormoon (PTH) en metabolieten van vitamine D spelen voornaamste rol

▪ aanzienlijke overmaat / deficiëntie andere hormonen (cortisol, schildklierhormoon, groeihormoon,

geslachtshormoon) kan ook calcium- en botmetabolisme grondig beïnvloeden

• fosfaat

o belangrijke speler in alle weefsels

▪ reguleert enzymale activiteit (proteïne kinases)

▪ rol in energiemetabolisme (ATP, …)

▪ deel van nucleïnezuren

o totaal lichaamsfosfaat

▪ 80% in bot: in complex met Ca2+ in hydroxyapatiet

▪ 15% in weke delen

o absorptie

▪ via voeding: ruim aanwezig

▪ in darm: actief vit D-afhankelijk transport

o excretie

▪ via nieren: PTH-afhankelijk

▪ beperkt verlies via darm

• parathormoon (PTH)

o rol = regulatie van Ca2+ plasmaconcentratie via

▪ botresorptie/formatie

▪ renale Ca2+ excretie/reabsorptie

▪ calcitriol synthese → GI Ca2+ absorptie

o werking via G-proteïne gekoppelde receptoren: PTH-1 en PTH-2

o secretie van PTH: w bepaald door plasma Ca2+ concentratie

▪ langdurige hypocalciëmie → parathyroid hypertrofie/plasie

▪ hypercalciëmie: ↓ secretie PTH

o op PTH cellen: membraan-geassocieerde calcium-sensitieve receptor

▪ indien bezet: ↓ secretie PTH

▪ klassiek negatief feedback systeem

o effecten PTH

▪ bot: ↑ resorptie → ↑ vrijstelling Ca2+

▪ nier (geven allen stijging van Ca2+ concentratie)

↑ Ca2+ reabsorptie

↓ fosfaat reabsorptie

↑ omzetting Vit D → calcitriol

o igv hypocalciëmie

▪ eerst reabsorptie nier ↑

▪ dan 1-a-hydroxylase activiteit ↑

▪ dan intestinale reabsorptie ↑

▪ dan botresorptie ↑


47 | P a g i n a

o igv hypercalciëmie

▪ tubulaire reabsoptie ↓

▪ calcitriol productie ↓

▪ intestinale reabsorptie ↓

▪ bot remodeling ↓

• vitamine D (calciferol)

o actievere rol dan oorspronkelijk gedacht → rol als hormoon > vitamine

o hoe verkrijgt men dit?

▪ endogene synthese vanuit 7-dehydrocholesterol tot cholecalciferol (D3)

25-hydroxylatie naar 25-OH-vitD = calcifediol (meest voorkomende circulerende vorm)

1-α-hydroxylatie

➢ naar 1,25 di-OH-vitD = calcitriol (actieve vorm)

➢ vnl PT-cellen nier, keratinocyten

➢ regulatie 1-α-hydroxylase

✓ ↑ activiteit

❖ PTH

❖ laag [vit D] in voeding

✓ ↓ activiteit

❖ hoge [Ca2+]

❖ hoge [fosfaat]

❖ hoge [vit D] in voeding

24-hydroxylatie naar 1,24,25(OH)3-vitD of 24,25(OH)2-vitD

➢ minder actief

➢ w geëxcreteerd

▪ ook absorptie vanuit dundarm mogelijk

▪ galzuren noodzakelijk (cave bypass)

▪ ergocalciferol (D2): substituut uit planten (ergosterol)

werking idem

absorptie iets minder

o in plasma gebonden aan D-binding protein (α-globuline, specifiek voor vit D)

o rol vit D = onderhouden normale plasmaconcentratie Ca2+ en fosfaat

▪ ↑ absorptie Ca2+ en fosfaat thv dundarm

▪ ↓ renale excretie Ca2+ en fosfaat

▪ stimulatie van botmineralisatie

▪ ↑ mobilisatie uit bot (via PTH)

▪ remt biosynthese van PTH

o werking via vitamine D receptor (VDR): lid van de Steroid en Thyroid hormoon receptor Superfamily

• calcitonine = “hypocalcemiërend hormoon” (werking tegengesteld aan PTH)

o geproduceerd door parafolliculaire schildkliercellen

o synthese gereguleerd door plasma [Ca2+]

▪ ↑ als [Ca2+] ↑

▪ ↓ als [Ca2+] ↓

o werking via Calcitonine receptor (CTR) → effect: inhibitie vd osteoclastische botresorptie

o fysiologische rol?

o therapeutisch

▪ behandeling Paget

▪ behandeling hypercalciëmie: tijdelijk (dan refractair owv downregulatie)

o diagnostisch: follow-up medullair schildkliercarcinoma

▪ neuro-endocriene tumor van de parafolliculaire C-cellen

▪ soms ikv MEN syndroom

▪ pentagstrin-geïnduceerd → hogere sensitiviteit

• oestrogenen

o belangrijke rol tijdens reproductieve levensfase bij vrouwen

o effect via osteoblasten en osteoclasten

▪ inhibitie cytokines die osteoclasten recruteren

▪ werkt PTH tegen op botniveau

▪ stimuleren osteoblast proliferatie

o onttrekking → osteoporose

Beleid osteoporose

• preventie


48 | P a g i n a

• adequate voeding

• beweging

• antiresorptieve therapie

• anabole therapie

Calcium en vitamine D

Calcium

• indicaties

o osteoporose

▪ onvoldoende evidentie om systematisch extra calcium toe te dienen bij alle

postmenopauzale vrouwen

▪ wel zinvol bij vrouwen met onvoldoende calcium in dieet → calciumsupplement als

calciumcarbonaat (in combinatie met vit D)

o hypocalciëmie

o add on bij vit D

o add on bij hypoparathyroïdie

• preparaten

o CaCl2∙2H2O

▪ IV bij hypocalciëmische tetanie

▪ nooit rechtstreeks in weefsels

▪ cave aritmie, verzuring, vasodilatatie

o calciumgluconaat

▪ bij hypocalciëmische tetanie IV eerste keuze

▪ cave abcesvorming bij IM

o calcium PO: carbonaat, fosfaat, citraat, lactaat, …

• ongewenste effecten

o GI stoornissen (vnl obstipatie)

o verzuring

• interacties

o verminderde absorptie bisfosfonaten bij gelijktijdige inname met calciumzouten

o verminderde absorptie (pH-afhankelijk) calciumcarbonaat bij gelijktijdige behandeling met

PPIs

▪ alternatief: calciumcitraat


o hypercalciëmie

o hypercalciurie

Vitamine D

• eigenschappen

o 7-dehydrocholesterol is biologische precursor van vit D3 (colecalciferol)

▪ colecalciferol w enkel aangemaakt oiv korte ultraviolette stralen (UV-B)

voornaamste bron vit D bij normale volwassen mens

dus bij onvoldoende blootstelling aan zonlicht: vit D3 best als voedingssupplement

toedienen

▪ colecalciferol is biologisch inactief → ondergaat complexe metabolisatie in lever en nier

tot biologisch actieve 1,25-dihydroxycholecalciferol (1,25-(OH)2D3 of calcitriol)

o actieve niet-specifieke eiwitgebonden 1,25-(OH)2D3 w door aantal targetweefsels

opgenomen (op manier analoog met werkingsmechanisme klassieke schildklierhormonen)

▪ dundarmcellen: stimulatie absorptie calcium en fosfor

▪ bot

stimulatie mineralisatie osteoïd

verhoogde bot-turnover door stimulatie beenafbraak

▪ bijschildklier: ↓ biosynthese PTH


49 | P a g i n a

▪ talrijke andere organen bevatten specifieke receptoren → gevoelig voor invloed van vit

D vb. endocriene pancreas, hypofyse, ovarium, placenta, WBC, thymus

• therapeutisch

o indicaties

▪ profylaxe en behandeling van rachitis (nutritioneel / metabool)

▪ behandeling hypoparathyroïdie

▪ preventie en behandeling osteoporose

onvoldoende evidentie om systematisch extra vit D toe te dienen bij alle

(post)menopauzale vrouwen

wel zinvol bij onvoldoende blootstelling aan zonlicht vb. bij ouderlingen in instelling

en 75+’ers in algemeen

o stoffen

▪ meest gebruikt is vit D3 (colecalciferol, D-cure®)

aanbevolen dagdosis 800 IE

associaties met calcium beschikbaar

▪ calcifediol = 25-(OH)D3 metaboliet die in lever w gevormd

▪ alfacalcidol = synthetisch derivaat dat in lever w omgezet tot calcitriol

o neveneffecten

▪ vit D is vetoplosbaar → accumuleert bij overdosering dus aangewezen dosis mag niet

overschreden w

▪ obstipatie, dorst, polyurie

▪ stupor

▪ hypercalciëmie → weefselcalcificatie

Bisfosfonaten

• prototypes: alendronaat, etidronaat, risedronaat, pamidronaat, zoledronaat

• structuur

o 2 fosfaatgroepen rond centrale C

o vss generaties

▪ bisfosfonaten van 1e generatie: minimale modificaties van zijketens R1 en R2 of

bevatten chlorophenylgroep

medronaat, clodronaat, etidronaat en tiludronaat

minst potent

▪ 2e generatie: aminobisfosfonaten (pamidronaat, alendronaat, ibandronaat)

bevatten aminogroep in R2

10 – 100x potenter dan 1e generatie

▪ 3e generatie (risedronaat en zoledronaat): tot 10 000x potenter

• werkingsmechanisme: krachtige inhibitoren van osteoclastische botresorptie

o bevatten allen 2 fosfaatgroepen waardoor ze bivalente kationen kunnen cheleren →

daardoor hoge affiniteit voor bot en vnl botzones in remodeling (incorporatie in matrix)

o effect op cellulair niveau: 2 mechanismen

▪ opname in osteoclasten → metabolisatie tot niet-hydrolyseerbaar ATP-analoog dat

apoptose induceert

vnl bij bisfosfonaten van eerste generatie

▪ inhibitie van cholesterol biosynthese pathway

inhibitie vss stappen in omzetting mevalonaat naar cholesterol en isoprenoïden

(noodzakelijk voor werking osteoclasten)

vnl bij aminobisfosfonaten

o naast bisfosfonaten: pt moet ook vit D en calciumzouten innemen opdat ze effectief zijn

• resultaten

o therapietrouw is enorm probleem

o effect bisfosfonaten op fractuurrisico treedt binnen eerste jaar op

o even goede resultaten bij intermittente inname als bij dagelijkse inname

▪ vb. voor alendronaat bestaat wekelijks innameschema


50 | P a g i n a

o inname aledronaat gedurende 5 jaar volstaat om botmassa tot stabiel niveau te doen

stijgen

• indicaties

o osteoporose bij man, vrouw of secundair

o behandeling van hypercalciëmie

o behandeling van ziekte van Paget

o preventie van fracturen bij botmetastasen met fractuurrisico

• farmacokinetiek

o zeer slecht uit maagdarmkanaal geabsorbeerd

▪ biologische beschikbaarheid <10%

▪ speciale instructies

inname 30 minuten voor eerste maaltijd

niet gelijktijdig innemen met eventuele calciumsupplementen want dan vorming

complexen met lage wateroplosbaarheid → biologische beschikbaarheid nog lager

innemen met groot glas water + niet gaan liggen gedurende 30 minuten na inname

om risico op slokdarmulcera te vermijden (want heel irriterend voor slokdarm)

o eliminatie

▪ binnen 24u w 50% vd geabsorbeerde fractie via urine uitgescheiden

▪ andere helft incorporeert snel in bot

• neveneffecten

o diarree bij orale toediening

o slokdarmulcera

▪ vnl bij alendronaat

▪ weinig indien correct toegediend

o kraakbeennecrose bij gebruik vnl zoledronaat en pamidronaat (tot nu toe vnl in oncologie)

▪ zeker bij kankerpt’en: preventief tandheelkundig onderzoek aangewezen om invasieve

tandheelkundige ingrepen tijdens behandeling zo veel mogelijk te vermijden

▪ ifv dosis bij IV toediening

o zoledronaat is nefrotoxisch → nierfunctie opvolgen

o osteomalacie bij moleculen van eerste generatie (nu niet meer gebruikt)

o soms koorts na IV toediening


o actieve slokdarm- of maagulcera

o kinderen want effect op bot ongekend in deze leeftijdsgroep

o nierinsufficiëntie (enkel voor zoledronaat)

o actieve tandproblemen

Raloxifen

• werkingsmechanisme: selectieve oestrogeen receptor modulator (SERM) met

weefselselectieve activiteit

o botweefsel: oestrogeen-agonisme

▪ stabiliseert of verhoogt lichtjes botmassa bij postmenopauzale vrouwen

▪ ↓ risico op vertebrale compressiefracturen

o uterus: inactief

o borstweefsel: oestrogeen-antagonist

▪ beschermend effect aangetoond bij borstcarcinoom maar geen erkende indicatie

• indicatie: behandeling en preventie postmenopauzale osteoporose bij vrouw

• bijwerkingen

o verergering perimenopauzale warmteopwellingen (hot flushes)

o verhoogd risico van veneuze trombo-embolie en CVA (zoals bij oestrogenen) → daardoor

w het toch niet zo veel genomen


o veneuze trombo-embolische of cerebro-vasculaire antecedenten

o postmenopauzaal bloedverlies

o verhoogd risico op/vermoeden van endometriumcarcinoom


51 | P a g i n a

Strontium ranelaat

• structuur: 2 strontiumatomen (actief) gelinkt aan ranelaat (carrier, inactief) → actieve

component is niet anion maar Sr2+

• werkingsmechanisme: niet volledig begrepen

o inhibeert botresorptie door osteoclasten

o stimuleert vorming nieuwe osteoblasten

o Sr2+ kan Ca2+ vervangen in hydroxyapatiet → effect op botsterkte eerder dan op resorptie

• inname

o 1x per dag

o voldoende tijdsinterval na maaltijd, Ca2+ en oa fluoroquinolones en tetracyclines want

anders vorming complexen en ↓ opname

• indicaties: beperkt tot pt’en die niet in aanmerking komen voor behandeling osteoporose met

andere erkende GM (door contra-indicaties of intolerantie)

o tgv herevaluatie owv veiligheidsproblemen

o nauwkeurige opvolging door behandelende arts is bijkomende voorwaarde

o bijzondere evidentie voor oudere dames (>80j) met postmenopauzale osteoporose maar

enkel igv geen CV voorgeschiedenis

• lang te nemen

• bijwerkingen

o nausea, diarree

o hoofdpijn

o huideruptie

o zelden levensbedreigend overgevoeligheidssyndroom: DRESS syndroom

▪ Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms

▪ rash, koorts, hepatitis, eosinofilie, adenopathie, nefropathie, …

o verhoogd risico op vasculaire aandoeningen (vb. CVA of infarct) bij mensen met

vasculaire en/of cardiale problemen in voorgeschiedenis

▪ heel belangrijk: ↑ trombo-embolisch risico

• interacties: ↓ orale absorptie tetracyclines en quinolonen door vorming wateronoplosbare

complexen met Sr2+

• nieuwe contra-indicaties voor strontiumranelaat

o bestaande voorgeschiedenis ischemische hartaandoeningen, perifere arteriële

vaataandoeningen en/of cerebrovasculaire aandoeningen

o voorgeschiedenis van DVT of longembolen

o pt’en met niet optimaal gecontroleerde hypertensie

o tijdelijke of permanente immobilisatie (vb. postchirurgisch herstel of langdurige bedrust)

o ernstige nierinsufficiëntie

▪ bij matige nierinsufficiëntie is dosisaanpassing noodzakelijk

Teriparatide

• synthetisch gedeeltelijk humaan parathormoon (AZ 1 – 34) = hPTH(1-34)

o PTH = polypeptide van 84 AZ waarvan N-terminaal fragment biologisch actief is

• werking ~PTH

o stimuleert botresorptie bij toegenomen endogene secretie (hyperparathyroïdie) of bij

continue exogene toediening

o bij intermittente toediening stimuleert PTH botaanmaak (anabool!)

▪ 1x/dag max 24 maanden

▪ effecten

↑ centrale botmassa

↓ vertebrale en niet-vertebrale fracturen

• SC toediening

• indicatie: ernstige postmenopauzale osteoporose bij hoog risico pt’en met fracturen in

voorgeschiedenis, refractair of intolerant voor andere therapieën en met zeer lage BMD

• nevenwerkingen

o nefrolithiase


52 | P a g i n a

o osteosarcoom? (maximale behandelingsduur 24 maanden want langer gaf aanleiding tot verhoogd

risico op osteosarcomen bij rat)

o Paget??

• heel duur en niet makkelijk om toe te dienen!

Denosumab

• recombinant monoklonaal antilichaam gericht tegen eiwit RANKL (receptor activator of

nuclear factor-κB ligand)

o onder fysiologische omstandigheden geeft RANKL primaire signaal voor botresorptie

o hierdoor w RANK-RANKL binding geblokkeerd

• effecten: significante ↓ vertebrale fracturen, heupfracturen en niet-vertebrale fracturen

• indicatie

o osteoporose: denosumab SC toedienen om de 6 maanden → grotere kans op

therapietrouw

o zelfde product met andere naam en andere dosering: bij solide tumoren met

botmetastasen


53 | P a g i n a

Farmacotherapie van kanker

Verband immunosuppressieve therapie en kankerchemotherapie

Duidelijke overlapping maar ook belangrijke verschillen

• kankerproliferatie verloopt niet gestimuleerd ↔ immuuncelproliferatie meestal als antwoord

op aanwezigheid specifiek antigen

• kankercellen: celdeling at random ↔ immuuncelproliferatie: gesynchroniseerd

o immuuncelproliferatie is gedeeltelijk gesynchroniseerd met massieve mitotische deling na

introductie van antigen

o bij gebruik cytotoxische farmaca bij begin expositie aan vreemd antigen w heel hoog

percentage precursorcellen vernietigd

→ bij immuunproliferatie dus meer selectieve toxiciteit mogelijk dan bij kankercelproliferatie

Algemeen

Kanker

• abnormale verspreiding eigen doch abnormale cellen in lichaam

• zeer belangrijke doodsoorzaak

o 1/3 mensen ooit diagnose van vorm van kanker

o incidentie lijk toe te nemen maar

▪ betere diagnose

▪ langere prognose

▪ langere levensverwachting

Celcyclus

• vss fasen vd celcyclus

o G0: uit celcyclus maar met mogelijkheid om nadien te prolifereren

o G1: geen DNA-synthese, wel RNA- en proteïnesynthese

o S: fase van DNA-synthese (DNA w verdubbeld)

o G2: stoppen DNA-synthese en verderzetten RNA- en proteïnesynthese

o M: mitose met celdeling

• vss mogelijkheden chemotherapeutica

o cyclus-specifiek: werken op prolifererende cellen in alle fasen van cyclus

▪ eventueel meer doden van tumorcellen bij verhoging dosis doch gelimiteerd door

toxiciteit

o fase-specifiek: werken vnl tijdens bepaalde fase van celcyclus

▪ celdoding bereikt plateau dat niet kan w verhoogd door verhogen vd dosis

▪ dus tss cycli chemotherapie tijdje wachten

o niet-cyclus-afhankelijk: geen specificiteit voor cellen in cyclus

▪ even toxisch voor rustende (G0) als delende cellen

cellen in G0 krijgen wel meer kans tot herstel vd beschadiging

▪ goed voor traaggroeiende tumoren (veel cellen in G0, kunnen niet uitgeroeid w door

fase- of cyclus-specifieke stoffen)

Maligne cellen

• ongecontroleerde proliferatie: kankercellen zijn ontsnapt aan mechanismen die onder

normale omstandigheden verantwoordelijk zijn voor regulatie van celdeling en weefselgroei

o reden: meestal inactivatie van tumorsuppressor-genen of transformatie proto-oncogenen

in oncogenen

▪ geeft aanleiding tot cellulaire wijzigingen

resistentie aan apoptose

groeifactoren

celcyclusbepalende factoren vb. tyrosine kinasen

telomerase expressie


54 | P a g i n a

lokale bloedvoorziening, angiogenese

▪ maligne transformatie vereist meestal veranderingen in meerdere cellulaire

componenten of processen (two-/multiple hit model)

o snelheid proliferatie minder belangrijk want er bestaan ook trager groeiende maligne

tumoren

• de-differentiatie en verlies van functie: graad differentiatie kan wisselen

o algemeen w aangenomen dat weinig gedifferentieerde tumoren slechtere prognose voor

pt impliceren

• invasiviteit: kankercellen zijn tgv veel mutaties ruimtelijke relatie tot aanliggende cellen

verloren + secreteren enzymen die ECM afbreken

o daardoor kunnen ze groeien buiten ‘vertrouwde’ weefsels of organen

• metastasen: secundaire tumoren gevormd door cellen die zijn losgekomen uit initiële of

primaire tumor

o in behandeling kanker: meta’s zijn belangrijke uitdaging (vnl voor prognose en genezing)

Principes in kankerchemotherapie

Doel behandeling van pt met kanker: genezing of effectieve palliatie

• tumoren kunnen nog in lokaal stadium bij diagnose → lokale behandeling dmv heelkunde

en/of raiotherapie meest effectieve aanpak

• altijd lokale therapie zo mogelijk!

• farmacologische behandeling kan neo-adjuvant, adjuvant of palliatief zijn

o ≠ supportieve therapie (alle farmacologische interventies die enkel als doel hebben om

bijwerkingen van eigenlijke kankerbehandeling te verminderen)

o adjuvante therapie na primaire op curatie beoogde behandeling door heelkunde en/of

radiotherapie

▪ doel: uitgezaaide of achtergebleven maligne cellen uitroeien

▪ bij bepaalde tumoren (vb. borstca) en in bepaalde omstandigheden is dit zinvol

o neo-adjuvante therapie: doel is volume vd primaire tumor te verkleinen zodat heelkunde

en/of radiotherapie nadien eenvoudiger w

o palliatieve therapie: als curatieve behandeling niet meer mogelijk is

▪ bij bepaalde tumortypes en bij goede respons aan behandeling kan dit leven vd pt

soms met jaren verlengen

o levenskwaliteit vd pt in rekening brengen

Ideale kankerchemotherapie: roeit kankercellen uit zonder beschadiging gezonde weefsels

• ideaal bestaat niet → bij iedere behandeling: voordelen afwegen tegen toxiciteit ervan

• meest farmaca (vnl cytotoxische GM): voornaamste doelwit is celdeling

o interfereren niet met invasiviteit, dedifferentiatie of vermogen tot metastasering

o effect op alle min of meer snel delende cellen → nevenwerkingen

▪ myelosuppressie (beenmergtoxiciteit)

▪ vertraagde wondheling

▪ infertiliteit

▪ premature menopauze (soms reversibel)

▪ teratogeniciteit

▪ epitheelschade (GI tractus): nausea, braken, diarree, mucositis, …

▪ reversibele alopecie

• volledige genezing vraagt volledige uitroeiing tumorcellen → curatieve chemotherapie moet

tumorcellen tot nihil reduceren of tot zo’n lage aantallen dat lichaam rest kan elimineren

(mbv immuunsysteem)

o bedoeling: gezonde cellen (vb. beenmergcellen) herstellen sneller terwijl kankercellen

door intermittente therapie w gedood

▪ herstel beenmergcellen kan bevorderd w door groeifactoren EPO (zelden) en G-CSF

o bepaalde dosis chemotherapeuticum doodt bepaald percentage vd maligne cellen per

tijdseenheid


55 | P a g i n a

▪ aantal maligne cellen voor starten therapie bepaalt hoe veel cellen therapie overleven

▪ hoe vroeger gestart w en hoe kleinere tumor, hoe beter resultaat

• behandeling moet soms verlengd w om volledige genezing te bekomen

o re-evaluatie (‘restaging’) vaak na enkele cycli noodzakelijk om verdere beleid te bepalen

• bij heel wat tumoren: intermittente combinatietherapie (bepaald ‘schema’) gegeven

Nausea en braken: zeer frequente bijwerkingen van chemotherapie → indien gekende bijwerking

van schema: vooraf anti-emetica geven

Belangrijk probleem bij kankerchemotherapie: GM-resistentie

• primaire resistentie van bepaalde tumortypes

• verworven resistentie: ontwikkelt zich in aantal tumoren die oorspronkelijk wel gevoelig

waren aan behandeling

o resistentie specifiek voor 1 drug: meestal door ∆ in genetisch materiaal vd tumorcel

waardoor doelwit niet meer herkend w door drug

o multidrugresistentie: meestal geassocieerd met toename expressie MDR1 (P-

glycoproteïne) dat codeert voor glycoproteïne op celoppervlak dat zorgt voor drug-efflux

▪ transportproteïne gebruikt ATP om aantal vreemde moleculen uit cel te pompen

▪ kan experimenteel teniet gedaan w door Ca2+-antagonisten (verapamil) of andere

farmaca die transportproteïne inhiberen

momenteel nut hiervan nog niet duidelijk

Stoffen

Cytotoxische geneesmiddelen

Alkylerende stoffen en aanverwanten

• werken cytotoxisch door transfer alkylgroepen op vss cellulaire componenten met vorming

covalente bindingen

o alkaan (CnH2n+2), alkyl (CnH2n+1)

o alkylering van kern-DNA: wellicht belangrijkste effect dat tot celdood leidt

▪ alkylering DNA zou voor cross-linking zorgen

▪ geen DNA-replicatie = geen transcriptie

o meeste stoffen bevatten bis(chloroethyl)amine, ethylenimine of nitroso-urea

• stikstofmosterd en derivaten (bischloro-ethylamines)

o cyclofosfamide, ifosfamide, mechlorethamine, melphalan, chlorambucil

o mosterdgas

▪ zeer hoog alkylerend vermogen

▪ kruipt door kleren → over volledige lichaam blaarvorming

▪ werd gebruikt in WO I → nu geregulariseerd onder Chemical Weapon Convention

(CWC): mosterdgas verboden

o cyclofosfamide: veruit meest gebruikte uit deze klasse

▪ in lagere dosis ook als immunosuppressivum

▪ PO of IV toegediend

▪ belangrijkste nevenwerkingen

nausea en braken

myelotoxiciteit

hemorragische cystitis tgv metaboliet acroleïne

➢ ook bij ifosfamide

➢ preventie/behandeling

✓ hoge vochtinname

✓ toediening sulfydryldonoren (vb. mesna)

• nitroso-urea: lomustine en carmustine

o vetoplosbaar → gaan vlot door BBB → gebruikt bij tumoren van hersenen en meningen

o belangrijke myelotoxiciteit


56 | P a g i n a

• platinumderivaten: cisplatinum, carboplatinum, oxaliplatine

o werking gelijkaardig aan die van alkylerende stoffen: veroorzaken cross-linking →

denaturatie van DNA (kan niet langer gebruikt w voor duplicatie en transcriptie)

o cisplatinum: vaak gebruikt bij vss vastweefsel-tumoren

▪ groot probleem

nefrotoxiciteit (nierfunctie controleren!)

belangrijke nausea met braken

▪ minder myelotoxisch dan andere alkylerende stoffen

▪ andere nevenwerkingen

tinnitus

gehoorverlies in hoge frequenties

perifere neuropathie

hyperuricemie

anafylactische reacties

o carboplatinum

▪ derivaat van cisplatinum

▪ minder ongewenste effecten (maar ook minder krachtig)

o oxiplatine

▪ derivaat van cisplatinum

▪ vnl in associatie w gebruikt bij colorectaal carcinoom

• andere alkylerende stoffen: busulfan, dacarbazine, temozolomide, procarbazine

o busulfan vnl gebruikt bij hematologische tumoren

o procarbazine

▪ gebruikt bij Hodgkin tumoren

▪ cave belangrijk disulfiram-effect!

o temozolomide bij maligne gliomen (heel agressieve hersentumoren)

o dacarbazine bij melanomen

• resistentie tumoren aan alkylerende stoffen kan ontstaat door

o ↑ vermogen DNA-laesies te herstellen

o ↓ permeabiliteit van cel voor alkylerende stof

o ↑ productie glutathione dat alkylerende stof inactiveert door conjugatie (via glutathione S-

transferase)

Antimetabolieten

• werken in op intermediair metabolisme betrokken in DNA- en eiwitsynthese van kankercellen

o neoplastische cellen hebben aantal kwantitatieve verschillen in metabolisme met normale

cellen → gevoeliger aan antimetabolieten

• methotrexaat (MTX)

o w zeer vaak gebruikt (ook bij reumatologie!)

o foliumzuurantagonist

▪ folaten: essentieel bij synthese oa purinenucleotiden

om als co-enzym te kunnen werken moeten folaten gereduceerd zijn tot

tetrahydrofolaat (FH4)

reductie gebeurt in 2 stappen door dihydrofoliumzuurreductase (DHFR) via FH2 naar

FH4

▪ MTX bindt aan actieve katalytische zijde van DHFR

MTX interfereert met synthese vd gereduceerde vorm van foliumzuur die C1-

eenheden accepteert → interferentie met synthese DNA, RNA en proteïnen

IC vorming polyglutamaten zou belangrijk zijn in werking MTX

o meestal PO toegediend maar andere toedieningswegen mogelijk

o redelijk gevoelig aan ontwikkelen resistentie tgv

▪ ↓ drugtransport

▪ ∆ DHFR met lagere affiniteit voor MTX

▪ ↑ synthese DHFR

▪ ↓ vorming polyglutamaten


57 | P a g i n a

o ongewenste effecten

▪ myelodepressie

▪ mucositis (volledige GI tractus)

▪ pneumonitis

▪ bij hoge dosis: nefrotoxiciteit

• purine-analogen

o mercaptopurine, thioguanine, fludarabine, nelarabine

o w vnl gebruikt bij behandeling leukemie

o voornaamste nevenwerkingen

▪ myelotoxiciteit

▪ mucositis vd GI tractus

o mercaptopurine vertoont belangrijke interactie met allopurinol dat bij veel hematologische

kankers w gegeven om hyperuricemie door tumorafbraak te voorkomen/behandelen

▪ dan moet dosis mercaptopurine gereduceerd w met 25 – 30%

• pyrimidine-analogen

o fluorouracil (5-FU, analoog van uracil): ondergaat biotransformatie tot ribosyl- en

deoxyribosyl-nucleotidemetabolieten

▪ metabolieten zijn ‘valse nucleotiden’

één vd metabolieten inhibeert vorming thyminenucleotiden en zo synthese van DNA

andere metaboliet van 5-FU interfereert met synthese RNA

▪ vnl IV toegediend

▪ vaak in combinatieschema’s

▪ toxiciteit

beenmergsuppressie

mucositis

▪ nevenwerkingen meestal niet in lage dosis → 5-FU w vaak continu aan lage dosis

toegediend

o cytarabine (cytosine arabinoside)

▪ w opgenomen en verder omgezet → metaboliet inhibeert DNA-polymerase en dus

DNA-synthese

RNA- en proteïnesynthese gaan gewoon door

▪ nevenwerkingen

myelotoxisch

nausea en braken

mucositis vd GI tractus

▪ w gebruikt bij hematologische tumoren

o gemcitabine

▪ analoog van cytarabine maar minder toxisch

▪ vnl combinatieschema’s (oa bij pancreastumoren)

Plantderivaten

• vinca-alkaloïden: derivaten van roze maagdenpalm (Catharanthus roseus)

o belangrijkste moleculen: vincristine, vinblastine, vindesine

o binden specifiek aan tubuline → depolymerisatie van microtubuli (die belangrijk zijn in

cytoskelet vd mitologische spoel)

o indicaties: vnl bij

▪ borstcarcinoom

▪ hematologische tumoren

o nevenwerkingen: relatief minder toxisch

▪ beperkte mate van nausea, braken, beenmergdepressie en alopecie

▪ wel abdominale last of spierzwakte mogelijk

• taxanen: stoffen uit taxusplant

o belangrijkste moleculen: paclitaxel, docetaxel

o immobiliseren microtubuli in gepolymeriseerde toestand (ander werkings-mechanisme dan

vinca-alkaloïden maar met gelijkaardig resultaat)


58 | P a g i n a

o toediening

▪ paclitaxel IV

▪ docetaxel PO

o indicaties

▪ beide vnl voor borstcarcinoom

▪ paclitaxel ook in combinatieschema’s: vnl bij ovariumcarcinoom

o beide moleculen hebben belangrijke toxiciteit

▪ myelotoxiciteit

▪ neuropathie

is cumulatief en kan zeer uitgesproken zijn

heel uitgesproken tintelingen thv handen en voeten

• camptothecines: stoffen van boom Camptotheca acuminata

o belangrijkste moleculen: irinotecan, topotecan

o inhiberen topoisomerase I → verhinderen DNA-duplicatie

▪ werken door hoge betrokkenheid dit enzym in op vss niveaus vd celcyclus

o indicaties

▪ irinotecan: gemetastaseerde colorectale kanker

▪ topotecan: ovarium-, cervix- en longcarcinoom

o bijwerkingen

▪ relatief goed verdragen

▪ diarree

▪ myelotoxiciteit

• etoposide: stof uit Podophyllum peltatum

o exact werkingsmechanisme niet gekend maar mogelijk inhibitie topoisomerase II

o indicaties

▪ monocytaire leukemie

▪ testiskanker

o relatief goed verdragen (behalve in combinatieschema voor testiscarcinoma)

Cytotoxische antibiotica

• veelgebruikte groep geneesmiddelen

• directe inwerking op DNA

o meeste stoffen beschadigen DNA door intercalatie tss specifieke basen (covalente binding

of via vrije zuurstofradicalen)

o blokkeren zo synthese van nieuw DNA of RNA

• algemeen: producten NOOIT combineren met radiotherapie want cumulatieve toxiciteit kan

zeer hoog zijn

• producten zijn afkomstig van vss stammen Streptomyces

o anthracyclines

▪ vss moleculen

voornaamste en meest gebruikte: doxorubicine

anderen: idarubicine, daunorubuicine, epirubicine en mitoxantrone

▪ doxorubicine heeft vss cytotoxische mechanismen (meer dan enkel DNA-intercalatie)

hoge-affiniteitbinding aan DNA door intercalatie → blokkering DNA- en RNA-

synthese

effect op topoisomerase II → verhindering replicatie DNA-helix

vorming vrije zuurstofradicalen

▪ IV toediening

▪ w in veel combinatieschema’s gebruikt

▪ ongewenste effecten

nausea en braken

myelotoxiciteit

uitgesproken alopecie

belangrijke necrose bij extravasatie

➢ nooit perifeer toedienen!


59 | P a g i n a

➢ komt door werkingsmechanisme

cumulatieve dosis-afhankelijke irrevesibele cardiale toxiciteit

➢ zou kunnen veroorzaakt w door ontstaan vrije radicalen en zuurstofradicalen

➢ kan leiden tot ritmestoornissen en hartfalen

➢ intermittent hartfunctie opvolgen!

o bleomycine

▪ vaak gebruikt bij kiemceltumoren


slechts beperkte myelotoxiciteit

pulmonaire fibrose

➢ 10% vd pt’en, zelden fataal

➢ RX thorax! (ook in follow-up)

mucocutane reacties

hyperpyrexie (koorts)

o dactinomycine

o mitomycine

Hormonale stoffen

Tumoren die ontstaan in hormoongevoelige weefsels (vb. borst, prostaat, uterus): soms

hormoonafhankelijk

• effect gelinkt aan aanwezigheid hormoonreceptoren op/in maligne cellen

• bij anatomopathologisch onderzoek van potentieel hormoongevoelige tumor: systematisch

zoeken naar receptoren

o want zorgt voor ∆ prognose en therapie

o indien gevoelig: groei cellen kan geïnhibeerd w door hormonen met tegenovergestelde

werking: hormoonantagonisten of GM die endogene hormoonsynthese inhiberen

Hormonen

• glucocorticoïden

o meest gebruikt: prednisolon en dexamethason

o indicaties

▪ owv effecten op lymfocytaire proliferatie: vaak bij hematologische tumoren

lymfomen

leukemies met ↑ lymfocytaire proliferatie

▪ soms supportief bij behandeling van

intracraniële overdruk (hersentumoren, metastasen, …)

ongewenste effecten van andere behandelingen vb. nausea en braken

• oestrogenen: di-ethylstilbestrol (DES) en ethinyloestradiol

o indicatie: androgeen-gevoelige prostaattumoren

o negatieve feedback: daling GnRH- en LH/FSH-secretie → finaal daling androgeenproductie

• progestagenen vb. megestrol

o soms gebruikt bij behandeling endometriumtumoren

• gonadotropine-releasing hormone (GnRH) analogen

o best gekend: gosereline, busereline, leupopreline en triptoreline

o werking

▪ analogen dus eigenlijk agonisten: fysiologisch release gonadotrofines (LH, FSH, ICSH)

▪ MAAR bij continue toediening: inhibitie endogene synthese van gonadotropines

(LH/FSH) tgv downregulatie en desensitisatie GnRH-receptoren in hypofyse

o indicaties

▪ behandeling ver gevorderd borstcarcinoom (met metastasen)

▪ prostaatcarcinoom (verminderde androgeensynthese in testes)

cave: bij mannen w transiënte stijging vd testosterone-secretie (“flare”) vermeden

door tijdelijke simultane toediening anti-androgeen vb. cyproteron (partiële agonist

op androgeenreceptor)


60 | P a g i n a

• somatostatine-analogen

o octreotide en lanreotide

o indicaties: symptomatische behandeling bepaalde neuro-endocriene tumoren vb. carcinoïd

tumoren

Hormoonantagonisten

• anti-oestrogenen

o tamoxifen

▪ onmisbaar geworden bij behandeling oestrogeengevoelig borstcarcinoom

▪ tamoxifen is een SERM (selectieve oestrogeen receptor-modulator)

competitieve antagonist in borstweefsel

partiële agonist in endometrium

agonist in bot en lever

▪ minder selectief dan andere SERM’s (vb. raloxifen die gebruikt w bij osteoporose)

▪ treedt in competitie met endogene oestrogenen voor oestrogeenreceptoren →

verhindering transcriptie van oestrogeengevoelige genen

▪ indicaties

hormoongevoelig borstcarcinoom

➢ gemetastaseerde setting

➢ adjuvante therapie (zowel pre- als postmenopauzaal)

uitzonderlijk bij

➢ oestrogeengevoelig endometriumcarcinoom

➢ (hinderlijk pijnlijke) gynaecomastie


cystische hyperplasie van endometrium

➢ opvolgen!

➢ zelden ontwikkeling endometriumcarcinoom

ovariumcysten

oligo- of ammenorroe bij premoenopauzale vrouwen

symptomen menopauze

➢ vaginale droogte met dyspareunie

➢ warmte-opwellingen

➢ soms vochtretentie en gewichtstoename

↑ risico van trombo-embolie

▪ interacties

tamoxifen is prodrug: w door CYP2D6 omgezet tot actief metaboliet

➢ gelijktijdig gebruik paroxetine en fluoxetine w afgeraden

tamoxifen is ook substraat van CYP3A4

o aromatase-inhibitoren

▪ anastrozol, letrozol en exemestaan

▪ onderdrukken endogene synthese oestrogenen in niet-ovariële weefsels (als borstklier,

vetweefsel, …) door inhibitie aromatase

selectief voor bepaalde weefsels ifv synthese

▪ indicaties: borstcarcinoom

adjuvant of gemetastaseerde setting

enkel bij postmenopauzale vrouwen!!


toename menopauzale klachten

➢ verergeren warmte-opwellingen

➢ vaginale droogte en dyspareunie

gewrichtsklachten

daling botdensiteit met verhoogd fractuurrisico

• andere

o oestrogeenreceptor-antagonisten

▪ vb. toremifene en fulvestrant


61 | P a g i n a

▪ gebruikt als derdelijns hormonale therapie bij borstcarcinoom na falen tamoxifen en

aromatase-inhibitoren

o anti-androgenen

▪ vb. abiraterone, flutamide, cyproteron

▪ soms in monotherapie maar meestal combinatietherapie bij behandeling

hormoongevoelig prostaatcarcinoom

Monoclonale antilichamen

Monoclonale antilichamen die gebruikt w in oncologie reageren met doelwitproteïnen die tot

(over)expressie komen in/op bepaalde maligne cellen

• gevolgen van interactie

o bepaalde gevallen: aanleiding tot activatie immuunsysteem vd gastheer → activatie

complementsysteem of T-killer cellen → lyse vd maligne cellen

o andere gevallen: groeifactoren/receptoren vd maligne cellen gebonden en geïnactiveerd →

inhibitie celproliferatie → apoptosis

• GM w IV toegediend

• oorsprong antilichamen

o eerste monoclonale antilichamen waren van muizen-oorsprong (-mab) → potentieel sterk

immunogeen

o momenteel zijn meeste chimeer, gehumaniseerd of zelfs volledig humaan

▪ chimeer (-ximab) = variabele deel vh muis-antilichaam gecombineerd met constante

deel vh humaan antilichamen

vb. basiliximab, cetuximab, infliximab, rituximab

▪ gehumaniseerd (-zumab): AZ-ketens die complementariteitsbepalende deel vormen

van variabele muizendeel werden opgenomen in variabele deel vh humaan antilichaam

dus hoger relatief aandeel vd humane delen dan bij chimere antilichamen

vb. bevacizumab, daclizumab, efalizumab, natalizumab, omalizumab, palivizumab,

ranibizumab, trastuzumab

▪ volledig humaan (-umab)

• vrij nieuwe klasse

o wegens zeer gerichte target populatie kan men spreken van vorm “personalized medicine”

o w in combinatie met meer klassieke chemotherapie toegediend ifv doelgroep

• kostprijs vaak heel hoog

• ondertussen 10-tallen monoklonale antistoffen voor oncologische indicaties op markt

o in totaal >35 goedgekeurd: ook niet-onco medicaties vb. reumatologie, osteoporose, …

• nevenwerkingen verschillen enigszins per molecule

Trastuzumab (Herceptine®)

• gehumaniseerd monoclonaal antilichaam

• doelwit: Humane Epidermale groeifactor Receptor 2 (HER2)

o eiwit vd familie receptoren met tyrosinekinase-activiteit

o bij 20 – 30% vd primaire borstcarcinomen overmatig tot expressie/overmatig geactiveerd

• trastuzumab blokkeert groeifactorreceptoren → proliferatie w stilgelegd → cellulaire

cytotoxiciteit w gestimuleerd (apoptose) en groei tumor w geremd

• indicaties: zowel adjuvante als gemetastaseerde setting

o HER2+ borstcarcinoom

o HER2+ maagcarcinoom

• nevenwerkingen

o meestal goed verdragen

o belangrijk en soms beperkend: (soms reversibele) cardiotoxiciteit

Rituximab (Mabthera®)

• chimeer monoclonaal antilichaam

• target: CD20-antigen aan oppervlak van B-lymfocyten → activatie complement → lysis


62 | P a g i n a

• indicaties

o bepaalde lymfomen resistent tegen chemotherapie

o kan gebruikt w bij RA die resistent is aan DMARDs

• voornaamste nevenwerkingen

o rillingen, koorts (vnl bij eerste toediening)

o hypotensie

o leuko-encephalopathie

Proteïnekinase-inhibitoren: tyrosine kinase inhibitoren

• small molecules (laagmoleculaire substanties, -nibs)

• w PO toegediend

• werking gebaseerd op inhibitie tyrosinekinasen: subklasse celoppervlakte-

groeifactorreceptoren met intrinsieke ligand-gecontroleerde tyrosinekinase-activiteit

o staan in voor regulatie vss celfuncties: oa proliferatie, migratie, differentiatie en

overleving

o spelen cruciale rol in oncogenese

▪ in fysiologische omstandigheden: tyrosine-kinase activiteit strikt gecontroleerd

▪ bij maligne cellen: structurele verandering tyrosinekinase-receptor kan leiden tot

overactivatie receptor en downstream pathways

▪ tyrosinekinasen zijn dus oncogenen die betrokken kunnen zijn in ontwikkeling en

progressie heel wat humane tumoren

• er zijn receptor-geassocieerde en niet-receptor-geassocieerde tyrosinekinasen + er bestaan

vss niveaus tyrosinekinase-inhibitie

o inhiberende werking op tyrosinekinase thv EGFR

▪ EGFR = receptor voor epidermale groeifactor

▪ vb. erlotinib, gefitinib, lapatinib

o specifieke inhibitie van BCR-ABL

▪ BCR-ABL = oncogeen cytoplasmatisch kinase specifiek bij pathogenese van chronische

myeloïde leukemie (CML)

▪ vb. imantinib

o inhiberende werking op vss kinasen

▪ vb. pazopanib en sorafenib

o specifieke inhibitie van proteïnekinase BRAF

▪ vb. vemurafenib

▪ oa bij melanomen

o protoype: imantinib

▪ BCR-ABL tyrosinekinase inhibitor

▪ in alle CML (chronische myeloïde leukemie) cellen: BCR-ABL fusiegen aanwezig → door

fusie is ABL tyrosinekinase constitutief actief

• nevenwerkingen verschillen enigszins per molecule

o allen: risico op QT-verlenging met mogelijk ontstaan torsade de pointes

o veel veroorzaken huiderupties

Andere

→ passen niet in bovenstaande categorieën (vb. thalidomide) maar w hier niet verder besproken


63 | P a g i n a

Farmacologische aspecten in palliatieve en terminale zorg

Inleidende begrippen palliatie

Palliatieve zorg

• is niet enkel zeer korte fase van terminale zorg

o palliatieve zorg = goed leven

o terminale zorg = goed sterven

• in realiteit soms langdurige fase (meestal tot 3 maanden maar soms zelfs 1j) tussen

ziektebehandeling (curatieve en/of palliatieve therapie) en stervensbegeleiding

o in palliatieve zorgfase: accent op goede pijn- en symptoomcontrole → correct gebruik van

farmaca zeer belangrijke voorwaarde om goed klinisch resultaat te bereiken

• curatieve fase

o arts-patiënt-relatie

o arts is gids

o focus op ziekte (van pt) → pt terug gezond maken / gezond laten blijven

• palliatieve fase

o pt wordt gids voor arts om aan te geven wat wel en niet meer belangrijk is voor pt

▪ sommige pt’en zijn hier duidelijk in: geschreven wilsverklaring, spreken of laten

duidelijk zien wat wel en niet meer moet gedaan w

▪ “shared decision making”!

▪ opletten voor crisisgedrag: pt’en die heel snel veranderen van idee over euthanasie,

behandeling, … → herkennen en bespreken

o veel andere hulpverleners komen interfereren: verpleegkundigen, vss medische

disciplines, sociaal werker, pastor, psycholoog, familieleden, vrienden, …

o medicamenteus beleid soms veel moeilijker want niet iedereen op zelfde lijn owv

▪ gebrek aan kennis en ziekte-inzicht

▪ emotionele factoren (“we kunnen ziektebehandeling toch niet staken?”)

▪ misvattingen (“morfine krijgen = je gaat dood gaan dus begin er aub nog niet mee”)

▪ verschil in mening wat betreft na te streven doel

→ ook familie w focus van medisch handelen vd arts: moeten deskundig mee begeleid w

in voor hen emotioneel moeilijke fase

• “geïntegreerde palliatieve zorg” = symptoomcontrole en supportieve therapie, ook al tijdens

curatieve fase

• tekenen dat dood nabij is

o pt (extreem) zwak

o weinig mobiel of bedlegerig

o minder bewust voor langere perioden

o soms gedesoriënteerd in tijd

o ernstig verminderde aandacht

o progressief minder interesse in eten/drinken

o progressief moeilijker om te slikken

Medicatietoedieningsroutes

Pt kan soms niet meer goed communiceren, is verward, kan niet meer goed slikken, … → arts moet

aftasten wat wel en niet meer kan/moet gedaan w en welke medicatietoedieningsroute kan

gebruikt worden

• medicatie per os = voorkeursroute

o pt blijft langst onafhankelijk van hulpverleners om medicatie in te nemen

o nakijken of vroeger gestarte medicatie (antihypertensiva, cholesterolverlagende

medicatie, preventie osteoporose, vitamines, …) nog wel zinvol is want vaak polyfarmacie

waar pt’en niet beter van worden

• vss farmaca kunnen als smelttablet of sublinguaal w toegediend

o sublinguaal


64 | P a g i n a

▪ voordeel

mogelijk bij braken en slikproblemen

snelle werking

▪ nadeel: bij droge mond slechte resorptie

▪ moleculen

lorazepam (benzodiazepine)

buprenorfine (opioïd analgeticum)

o smelttabletten

▪ piroxicam (NSAID)

▪ domperidon (anti-emeticum)

▪ loperamide (anti-diarrheïcum)

• transdermaal kan elegante en efficiënte route zijn voor analgetica bij chronische pijn

o buprenorfine

o fentanyl

• veel farmaca kunnen SC toegediend w in injectie of via continu infuus in mono- of

combinatietherapie

o IM en IV toedieningen zo veel mogelijk vermijden en vervangen door SC toediening

o SC mogelijkheden

▪ bolusinjectie

▪ bolus via SC geplaatste katheter

▪ continu infuus met spuituitdrijver, pomp

o SC katheter: nooit op onderarm zetten!

▪ kan daar verward w met IV katheter

▪ wel zetten op bovenarm, bovenbeen, romp, …

▪ na veel injecties: verlittekening, huid wat harder, lokale infectie, … → na ongeveer

week: herprikken

o belangrijkste SC toegediende GM

▪ dexamethasone = enige corticoïdvorm die SC kan w ingespoten (rest is irriterend)

▪ haloperidol = neurolepticum voor delirente personen of ikv anti-emetische werking

▪ midazolam = sedativum dat snel begint te werken en snel is uitgewerkt bij stop

▪ morfine = pijnstilling

o soms nuttig om vss farmaca te combineren om goede symptoomcontrole te bereiken

▪ in bolusinjecties maar vnl in langdurige continue SC infusen is dit nuttig

▪ SC toedieningsweg vaak in bijsluiter niet vermeld maar uitgebreide klinische ervaring

+ onderbouwd met evidence

altijd MAX 3 vss medicaties mengen in continu infuus want anders ↓ oplosbaarheid

en ↑ interacties


65 | P a g i n a

C = combineerbaar

? = geen gegevens → kan voor korte termijn maar er zijn geen lange termijn data

niet combineerbaar kan vss oorzaken hebben

➢ ontstaan troebele oplossing (dus niet verenigbaar owv farmaceutische redenen)

➢ combinatie lokaal irriterend

➢ effectiviteit die daalt tov monotherapie

• voor kortdurend gebruik: rectale toegangsweg mogelijk

o niet langdurig (meerdere dagen/meermaals per dag) want leidt tot pijnlijke rectitis met

verminderde absorptie

o medicatie

▪ NSAID

▪ benzodiazepines

▪ analgetica

▪ anti-epileptica

Pijnbehandeling

Pijn = door pt en familie meest gevreesde en meest frequente symptoom (70 – 90%) in palliatieve

zorg

• zeer goed behandelbaar bij 80 – 90% vd palliatieve pt’en maar toch onderbehandeld

symptoom overal ter wereld

• enkel correct toepassen van reeds bestaande internationaal aanvaarde richtlijnen volstaat

om pijncontrole te bereiken

• pijnbehandeling zou voor iedere arts prioriteit moeten zijn (nt alleen bij palliatieve pt’en)

o voor toediening analgetica

▪ anamnetisch onderscheid maken tss

acute en chronische pijn

nociceptieve en neuropathische pijn

➢ nociceptieve pijn (weefselschade)

✓ somatische pijn

❖ goed gelokaliseerd

❖ scherp, kloppend, drukkend, stekend, snijdend

❖ R/ analgeticum

✓ viscerale pijn

❖ minder goed gelokaliseerd (vb. “buikpijn”)

❖ diepe pijn, scherp, kolieken, bewegingsdrang

❖ R/ spasmolytica

➢ neuropathische pijn: perifere of centrale zenuwstelselbeschadiging

✓ al dan niet volgens dermatoom

✓ brandend, zeurend: TCA’s

✓ stekend, flitsend: anti-E

▪ pijnsyndromen herkennen

o interdisciplinair overleg plegen → nagaan of pijn oorzakelijk kan behandeld w

Analgetica

• kankerpijn (meest voorkomende in palliatieve zorg) = chronische nociceptieve pijn waar

soms tegelijkertijd neuropathische component aanwezig is

• start met kortwerkende analgetica

o progressief opgetitreerd tot pijnscore op visueel analoge schaal van 0 – 10 daalt tot ≤3

(VAS-score)

o als na 24 – 48u blijkt dat dosis stabiel is met goede pijncontrole: best overschakelen

naar langwerkende preparaten

▪ kortwerkend preparaat w beschikbaar voor doorbraakpijn of incidentele pijn

1/12 van onderhoudsdosis voor pijnscore <5

1/6 van dagdosis voor pijnscore >5


66 | P a g i n a

• trappen van WHO indeling

o meestal start met trap 2 analgetica: zwakke opioïden

▪ eigenschap: hebben plafondeffect (maximaal effectieve dosis waarboven analgetisch effect

niet toeneemt bij stijgende dosis maar enkel nevenwerkingen of toxiciteit toenemen)

▪ geen verschil in analgetische potentie

analgetisch effect gelijk aan 10 – 40 mg morfine PO /dag voor laagste resp.

hoogste dosis

als pijn niet onder controle is: NIET binnen trap wisselen (geen nut)

o pijn niet onder controle → direct naar sterke opioïden (trap 3 van WHO)

▪ principes van optitreren, onderhoudsbehandeling en doorbraakpijnmedicatie blijven

zelfde

▪ blijvend toenemend analgetisch effect bij stijgende dosis (geen plafond)

▪ igv blijvende pijn

met intensiteit VAS 1 – 5: onderhoudsdosis met 25% verhogen

intensiteit VAS >5: dagdosis met 50% verhogen

steeds bolusdosis mee aanpassen!

bij kortwerkend morfine: anticiperen op nachtelijke pijn door verhoging avonddosis

met 50%

▪ als na 1 of 2 opwaartse titraties onvoldoende pijncontrole bereikt wordt

ander sterk opioïd gebruiken (‘opioïdrotatie’)

farmacon toevoegen voor eventuele (al dan niet anamnetisch herkende)

neuropathische pijncomponent

▪ ongeacht type kanker: bij diffuus gemetastaseerde tumoren is nood aan analgetica

gemiddeld 200 – 600 mg morfine-equivalente dosis /dag

lijkt voor veel artsen ongelofelijk hoge dosis maar blijkt echt nodig

als dosis lege artis (volgens regels van de kunst) en progressief w opgedreven:

geen problemen van somnolentie, verwardheid of AH-depressie

voortdurend aandacht én behandeling nodig voor constiperend effect van opioïden!

▪ sterke opioïden: 3-ledig voorschrift

onderhoudsdosis analgetica conform pijnintensiteit (doel VAS ≤3)

➢ “rond de klok” (dus geen analgetica op vraag)

doorbraakpijnmedicatie aan 1/12 of 1/6 van onderhoudsdosis/24u

preventie van neveneffecten

➢ preventief laxativa voorschrijven !!!

✓ beroepsfout om dit niet te doen bij opioïden

➢ soms ook anti-emetica ikv preventie nevenwerkingen

▪ mythes rond sterke opioïden

veel artsen vrezen dat er tolerantie optreedt

➢ tolerant w aan opioïden = steeds hogere dosis nodig om zelfde pijnstillend effect

te behouden

➢ in praktijk: tumorgroei en pijnlijke botmetastasen veel meer impact op

opioïdconsumptie dan tolerantie zou kunnen hebben

✓ dus angst voor tolerantie-ontwikkeling mag geen excuus zijn om pijn niet

efficiënt te behandelen!

“morfine verkort het leven”

➢ klopt niet: bij hogere dosis was er zelfs betere overleving in sommige

onderzoeken (mss door betere pijncontrole)

✓ NOOIT gebruiken voor euthanasie (mislukt in >10%)!

✓ daarom enkel gebruiken voor pijn en dyspneu

➢ enkel bij COPD pt’en: morfine + sedativa = dodelijk

Co-analgetica

• kan nuttig zijn om co-analgeticum toe te voegen ipv blijvend dosis opioïden te verhogen als

o bovengenoemde maatregelen onvoldoende effect hebben

o pijn zeer duidelijk van leverorigine is, door botmeta’s veroorzaakt w of neuropathisch is


67 | P a g i n a

• co-analgeticum behoort niet noodzakelijk tot klasse klassieke analgetica maar heeft direct of

indirect pijnstillende werking → vb.

o corticoïden (lever, hersenen, pelvis)

▪ anti-inflammatoir → pijnstillend effect

▪ anti-oedeem effect voor leverkapselpijn, hersenoedeem of compartimentsyndromen

▪ vb. methylprednisolon (IV) of dexamethasone (SC)

o NSAID (bot, pelvis, plexuslijden)

▪ anti-inflammator effect bij botpijn, darmobstructie, …

▪ ibuprofen = keuzeproduct

o lage dosis tricyclische antidepressiva en anti-epileptica voor neuropathische pijn

▪ antidepressiva voor branderige of zeurende pijn

vb. amitriptyline

▪ anti-epileptica voor schietende of flitsende pijn (‘elektrische pijn’)

vb. carbamazepine, gabapentine, pregabaline

terugbetaald onder bepaalde voorwaarden: enkel als amitriptyline

➢ niet werkt

➢ te veel nevenwerkingen heeft

o bisfosfonaten remmen osteoclastische activiteit → minder botpijnen

▪ vb. pamidronaat, zoledronaat, ibandronaat

Supportieve medicatie of adjuvantia

• behoort niet tot analgetica en hebben geen pijnstillend effect maar w gebruikt om

nevenwerkingen van analgetica te behandelen

• ALTIJD laxativa bij sterke opioïden

o osmotische laxativa (werkt enkel als pt voldoende vocht per os kan innemen): lactulose

o contact laxativa (geen vochtinname per os nodig)

o glycerinesuppo of lavement

• indien nodig anti-emetica bij WHO trap 2 en 3

o vb. domperidone, alizapride, metoclopramide, haloperidol, 5-HT3-receptorantagonist, …

• corticosteroïden: extra anti-emetisch effect

o indien nodig in combinatie met gewone anti-emetica

o vb. dexamethasone (SC), methylprednisolone (IV)

• centrale stimulantia bij somnolentie

o vb. methylfenidaat om 8u en 14u: niet ’s avonds!

o normaal enkel bij opstart medicatie nodig

Symptoomcontrole

Dehydratie

• als pt niet meer kan slikken: algemene vrees dat hij zal sterven van honger of dorst

o niet meer kunnen sikken = belangrijk prodroom van terminaliteit!

o in deze fase: allerlei stoffen geproduceerd (TNF, IL-2, IL-6, …) die anorexie en cachexie

veroorzaken, beletten dat voeding geabsorbeerd en gemetaboliseerd w → vet- en

spierweefsel w verbrand → abnormale vermagering

▪ pt’en hebben afkeer van voeding

▪ familie doet allerlei pogingen om pt te doen eten

• vaak is het droge mond ipv dehydratatie

o “minste wat men pt kan/moet geven is water” w vaak gezegd door omstaanders en soms

hulpverleners

o pt’en hebben tegen dorstgevoel goede en regelmatige mondzorg nodig

• dehydratatie kan in zekere zin ‘voordeel’ zijn

o minder urineproductie

o minder pulmonaire secreties

o minder hoesten

o minder cardiale decompensatie


68 | P a g i n a

o minder alert → minder angst

o minder katheters

• kunstmatige vochttoediening via IV infuus: creëert eigenlijk discomfort

o letterlijke barrière tss pt en familie

▪ omhelzing? (vnl bij kinderen)

▪ te veel aandacht aan techniek en te weinig aan menselijke aspecten

o gevolgen

▪ positief: kan bij dehydratatie soms verwardheid voorkomen

▪ kan leiden tot verlengd stervensproces, ↑ zweten, ↑ productie respiratoire secretie

(daardoor reutelende AH), ↑ urineren, ↑ GI-secreties (soms met nausea en braken),

longoedeem en/of perifere oedemen, ↑ alertheid en ↑ pijnsensatie

▪ overvulling → hemodynamische problemen

o ipv bezig te zijn met techniciteit van infusen: als hulpverlener en familie eerder echt nabij

pt zijn en luisteren naar wat pt echt bezighoudt

▪ soms verschuilt men zich achter techniek om te doen wat men nog kan doen

▪ maar beter fundamenteel gesprek aan te gaan met pt

→ terminale pt heeft zelden voordeel van kunstmatig vocht of voedsel, wel nadelen!

Dyspneu

• veel pt’en hebben in terminale fase dyspneugevoel

o geeft vooral angst

o oorzakelijke behandeling (evacuerende pleurapunctie, luchtwegobstructie wegnemen (lasering,

stenting, bestraling)): niet mogelijk of niet meer zinvol

• pt’en hierbij bijstaan met

o morfine

▪ nut

ageert CO2 receptoren in medulla oblongata

↓ AH-frequentie en ↓ gevoel van dyspneu

indirecte werking via ↓ pijn en angst

▪ dosis

start met 10 mg/4u PO of 5 mg/4u SC (voluit te schrijven want verdovende medicatie)

of verhogen met 20 – 50% vd bestaande analgetische dosis

o sedativa of anxiolytica

▪ nut

↓ angst

spierrelaxerend

▪ medicatie: benzodiazepines (lorazepam, diazepam, midazolam, …) en neuroleptica

(haloperidol, …)

o corticosteroïden

▪ nut: anti-inflammatoir effect op bronchiale obstructie, COPD-opstoot, oedeem en

bronchospasme

▪ medicatie: methylprednisolone of dexamethasone

o antibiotica: enkel indien geïndiceerd

o diuretica en vochtrestrictie: bij hypervolemische pt

o aerosols: in geval van bronchospasmen

▪ mucolytica (mesna)

▪ anticholinergica (ipratropiumbromide)

▪ sympathicomimetica (salbutamol)

o zuurstof

▪ verbetert enkel saturatie bij hypocapnie (te laag CO2 in bloed)

▪ voordelen

subjectief effect

reduceert angst

▪ nadelen

afhankelijkheid


69 | P a g i n a

moeilijk sociaal contact

irriteert en droogt slijmvliezen uit

▪ dus in principe O2

enkel bij hypoxemie

intermittent indien mogelijk

niet zinvol bij apnoes

• fysische interventies

o niet in terminale fase!

▪ aspiratie, pleurodese, evacuerende pleurapunctie

▪ bloedtransfusie

▪ anti-tumorale therapie (radio-, chemo-, hormonotherapie of stenting)

o wel nog in terminale fase

▪ zorg voor frisse omgeving (verluchten!)

▪ zorg voor goede houding

▪ mondzorg!!

▪ zorg voor gezelschap (vermijd angst en eenzaamheid)

Doodsreutel

• atropine, scopalamine en butylhyoscine blijken nagenoeg even effectief en veroorzaken even

weinig nevenwerkingen

o effectiviteit = niet meer of nauwelijks hoorbare reutel

o overlevingscurves vd pt’en met 3 medicaties vallen exact op elkaar → geen van allen

beïnvloedt overleving

• behandelingseffect

o meeste effect als men behandeling begint als reutel nog maar net hoorbaar is (score 1)

o als men wacht tot hij duidelijk (score 2) hoorbaar is of zelfs luidruchtig (score 3) is: resp.

12 – 24u voordat er effectiviteit is

▪ tegen die tijd is 50% vd pt’en al overleden → therapeutisch effect te laat

Maligne GI obstructie

• niet meer operabele GI obstructie → belangrijke nausea en braken

• herhaalde (3 – 4x/d) of continue toediening octreotide (0,3 – 1,8 mg/dag SC) kan productie

GI secreties blokkeren → minder aanleiding tot braken

o daardoor: nasogastrische sonde overbodig → pt moet niet in ZH blijven om te sterven

o geen studies geven aan wat juiste dosis is (literatuur zegt soms minder maar op UZ

hebben ze ervaring van soms pas effect bij 1,5 – 1,8 mg/d SC)

Constipatie

• gekend probleem bij alle pt’en die behandeld w met opioïden

• vnl in terminale fase (minder eten en drinken, meer bedlegerig, minder bewegen):

constipatie neemt nog toe

• medicamenteuze behandeling van constipatie

o osmotische laxativa: niet-absorbeerbare suikers → meer vocht blijft intralumineel

▪ vb. lactulose

▪ namen pt’en vaak op voorhand maar werken minder goed als pt minder drinkt

o NIET: “zwelmiddelen” (vergroten faecale massa → stimulatie peristaltiek)

▪ vb. ispaghul

▪ voorwaarde is veel drinken dus minder geschikt voor palliatieve pt’en

o best contactlaxativa : initiëren grote propulsieve golven → meer GI motiliteit

▪ vb. bisacodyl of picosulfaat

▪ ’s avonds geven → geconstipeerde pt’en daalt van >60% naar <40%

o NIET faecale softeners (verzachting stoelgang → gemakkelijker passage)

▪ vb. vloeibare parrafine

▪ niet want bij verzwakte pt’en, bejaarden of slikstoornissen: lipoidpneumonie mogelijk

o indien contactlaxativa onvoldoende resultaat leveren: rectale behandeling


70 | P a g i n a

▪ rectaal glycerine suppo bij rectale fecale impactie

▪ groot lavement als fecalomen hogerop geblokkeerd zijn

• al dan niet toedienen van parenteraal vocht: weinig of geen impact op constipatiefrequentie

Refractaire symptomen

• ‘symptoom refractair aan standaardtherapieën’

o als voor pt symptomen (ondanks alle inspanningen van hulpverleners)

▪ onaanvaardbaar blijven

▪ serene laatste levensfase verhinderen

o én alle adviezen van competente experts geïmplementeerd werden zonder resultaat

• dan bestaat enkel nog palliatieve sedatie of euthanasie om pt niet verder te laten lijden

o ethisch zeer moeilijk en delicaat beslissingsproces

o enkel en Be en Nl: wettelijke mogelijkheid voor pt om euthanasie aan te vragen

• palliatieve sedatie

o intermittent of continu

o in overleg en na informed consent van pt

o kan in >90% zorgen dat pt refractair symptoom niet meer ervaart

o keuzeproduct: midazolam

▪ keuze owv

zeer snel klinisch effect na start toediening (<15 minuten)

cognitief weer snel helder zijn na stoppen toediening

▪ kan gegeven w IV maar ook SC in bolus of in continu infuus

meestal: eerste 24u juist optitreren om juiste individuele dosis te bepalen die nodig

is om symptoom onder controle te houden

nadien: dagdosis met succes aangehouden voor zowel intermittente als continue

sedatie tot op moment overlijden

▪ ook pijnmedicatie blijven verderzetten!

o let op: opioïden + benzodiazepines combineren bij COPD pt kan lethaal effect hebben op

zeer korte termijn door AH-stilstand

• 2 – 3% vd pt’en vraagt om palliatieve sedatie ; 0,2% vraagt echt om euthanasie

• euthanasie

o 3 stappen

▪ barbituraten om pt in coma te brengen

▪ curares spierontspannend

▪ indien hart blijft verder kloppen: KCl

o gebruik NOOIT morfine in oplopende dosis om euthanasie uit te voeren

▪ mislukt in >10% vd gevallen

▪ gaat gepaard met zeer vervelende nevenwerkingen vb. nausea, braken, myoclonus,

verwardheid, hallucinaties

▪ sterke opioïden: enkel gebruiken voor pijn- en dyspnoebehandeling

Besluit

Geslaagde palliatieve en stervensbegeleiding is een medisch succes!

• goede farmacologische kennis = noodzakelijke voorwaarde om pt te kunnen behandelen met

juiste medicatie of combinatie van medicaties en ze te gebruiken via meest geschikte

toegangsweg

• efficiënte palliatieve zorg leidt tot comfortabele laatste levensfase

• terminale zorg leidt tot goede dood


71 | P a g i n a

Supportieve therapie bij kankerbehandeling

Supportieve therapie = alle farmacologische interventies die enkel als doel hebben om

bijwerkingen van eigenlijke kankerbehandeling te verminderen

• is niet zelfde als adjuvante therapie: is bijkomende chemo- of radiotherapeutische

behandeling die na macroscopisch volledige resectie w gegeven

o doel: eventuele micrometastasen vernietigen → ↑ kans op overleving

• veel vd klassieke cytostatica interfereren met celvermenigvuldiging door blokkeren van

nucleotidensynthese → zo preferentieel effect op delende cellen

o ‘relatieve selectiviteit’ van cytostatica

o daardoor niet enkel effect op maligne cellen maar ook mogelijke beschadiging andere

delende cellen

▪ beenmerg

▪ gonaden → infertiliteit, premature menopauze

▪ maagdarm-tractus → beschadiging mucosa, diarree, candidiase

▪ huid: vnl basis van haarfollikels → reversibele alopecia

o selectiviteit van antitumorale middelen is erg beperkt → gunstige effecten hangen samen

met feit dat beenmergcellen sneller recupereren dan tumorale cellen

▪ beenmerg vaak beperkende factor in snelheid/frequentie chemotherapie cycli → na

herstel beenmerg kan nieuwe dosis gegeven w

vnl neutropenie moet volledig hersteld zijn voordat nieuwe cyclus gegeven w

anemie minder vaak problematisch

▪ hematopoëse = proces waarbij bloedcellen (met beperkte levensduur) voortdurend

vervangen w

basaal proces > 400 biljoen bloecellen/dag

➢ beantwoordt ook aan verhoogde nood (vb. anemie, infectie, zware bloeding) → kan enorm

toenemen

complex proces thv beenmerg

➢ cytokines, groeifactoren, hormonen, noodzakelijke mineralen en vitamines

➢ oorsprong: pluripotente hematopoëtische stamcellen → multipotente progenitor cellen

➢ hematopoëtische groeifactoren: glycoproteïnen

✓ geproduceerd door beenmerg en perifeer

✓ stimuleert vnl groei van 1 lijn doch ook ‘networking’ via andere groeifactoren

✓ erytopoëtine = voornaamste groeifactor voor erythropoëse

❖ zonder erytrophoëtine: uitgesproken anemie

❖ gen ligt op chromosoom 7 → vnl tot expressie in peritubulaire interstitiële niercellen

❖ pro-erytropoëtine (193 AZ) → na secretie geglycosyleerd

❖ bindt aan receptoren op erytroïd-progenitor cellen

❖ erytopoëse via feedback systeem: sensor in nieren → trigger = gedaald

zuurstoftransport

secretie ↑ bij hypoxie of anemie (tot >100x)

feedbacksysteem deficiënt bij nierinsufficiëntie, beenmergschade en ijzertekort

secretie ↓ tgv inflammatoire cytokines (infectie, inflammatoire status)

▪ recombinante ‘granulocyt colony-stimulating factor’ (G-CSF) kan periode van GM-

geïnduceerde neutropenie verbeteren en zo kans op sepsis verminderen

▪ bij aantal cytostatica: erytropoïetine gegeven om anemie te beperken

• nieuwere oncolytica (vb. angiogenese inhibitoren, tyrosinekinase inhibitoren, …): vaak ander

type toxiciteit

Recombinant erytropoëtine (Epoetin 𝛂)

• quasi identiek aan endogene groeifactor

o geen verschil in werking

o wel te detecteren met moderne assays (doping, sinds 2000)

o heel problematisch: antistoffen → pure red cell aplasia (kan van slechts 1 preparaat)

• IV of SC toegediend

• indicaties: behandeling symptomatische anemie bij

o chronische nierinsufficiëntie en dialyse → chronische therapie met EPO


72 | P a g i n a

o kankerpt’en die chemotherapie toegediend krijgen

▪ igv hemoglobine < 10 g/dL met klinische weerslag

▪ steeds minder

o AIDS pt’en die behandeld w met zidovudine (erg beenmergtoxisch)

o pre-operatief

o anemie bij prematuren

• respons initiële therapie na 2 – 6 weken (hematocriet)

• bijwerkingen

o hypertensie (20 – 30%)

▪ hypertensieve encephalopathie mogelijk

▪ ongecontroleerde hypertensie = contra-indicatie !!

o trombotische verwikkelingen

▪ excessieve toename hematocriet kan leiden tot ernstige cardiovasculaire

verwikkelingen (cave fatale afloop doping)

▪ bij dialyse: vaak coagulantia verhogen

o effect op tumorgroei: EPO-receptoren kunnen op bepaalde tumorcellen voorkomen

▪ in enkele RCT’s: niet aangetoond dat epo overlevingskansen verbetert + duidt zelfs op

versnelde tumorprogressie, verkorte overleving en verhoogde mortaliteit bij bepaalde

kankers!

▪ richtlijnen: transfusie heeft voorkeur bij kankerpt’en met symptomatische anemie

o erythrocytaire aplasie (PRCA) veroorzaakt door anti-erythropoëtine-antilichamen

Myeloïde groeifactor: G-CSF

• lenogastrim, pegfilgastrim en filgastrim

• veroorzaakt verhoogde neutrofielproductie

• ↓ duur van neutropenie en incidentie van febriele neutropenie bij pt’en die behandeld w met

cytotoxische chemotherapie voor maligniteiten

o behalve aantal hematologische maligniteiten

o hoe?

▪ stimuleert proliferatie en differentiatie door wisselwerking met specifieke receptoren op

myeloïde voorlopercellen

▪ mobiliseert hematopoëtische stamcellen (basis van gebruik van perifere stamcellen

voor autologe en allogene hematopoëtische stamceltransplantatie)

o gebruik in oncologie

▪ verkort periode van (febriele) neutropenie

▪ vermindert morbiditeit tgv infecties (↓ AB-nood)

▪ vermindert aantal opnames tgv neutropenie

▪ vermindert aantal onderbrekingen in chemotherapie-cycli tgv neutropenie

o nog vragen

▪ impact op overleving in kankerpt’en behandeld met groeifactoren?

▪ impact op clinical outcome?

• indicaties

o oncologie (profylactisch bij mensen die na eerdere cyclus al neutropene koorts hebben

gehad)

o congenitale neutropenie

o mobilisatie hematopoëtische stamcellen ikv perifere stamcelcollectie

o AIDS pt’en behandeld met zidovudine

• nevenwerkingen

o botpijn tgv overstimulatie

o huidreacties

Nausea en braken

• zeer frequente bijwerkingen bij chemotherapie

o ook psychische factor: associatie misselijkheid met omgeving, geur, … vd oncologie-

afdeling


73 | P a g i n a

• indien gekende bijwerking van bepaald schema: VOORAF anti-emetica toegediend

o 5-HT3-antagonisten of setronen: ondansetron, granisetron, …

o D2-antagonisten: metoclopramide, domperidone

o hoge doses glucocorticoïden vb. dexamethason

o selectieve NK1-receptorantagonist: aprepitant (Emend®)

▪ w gebruikt ter preventie van misselijkheid en braken na hoog- en matig-emetogene

kankertherapie

▪ effectief in combinatie met, en versterkt anti-emetische werking van 5-HT3-

receptorantagonist en glucocorticoïden

▪ NK1-receptoren zijn aanwezig in hersengebieden die invloed hebben op braakreflex

NK1 receptoren zijn voor substance P

substance P

➢ sterk emetogeen

➢ endogene release door GI vagale afferente neuronen en door braakcentrum zelf

▪ vnl effectief tegen late fase → w vaak mee naar huis gegeven ikv langdurige

misselijkheid

▪ heel strikt schema van 3 dagen (heel duur)

D1: aprepitant + dexamethasone + ondansetron

D2: aprepitant + dexamethasone (beiden iets lagere dosis)

D3: aprepitant + dexamethasone (zelfde dosis als dag 2)

(D4: dexamethasone)

▪ nevenwerkingen

hoofdpijn

constipatie

duizeligheid

anorexia

fatigue

…

▪ potente CYP3A4 inhibitor → interacties mogelijk!

o H1-receptorantagonisten: promethazine, diphenydramine

o fenothiazines en butyrofenonen: vnl effect als D2-antagonist in chemoreceptor trigger

zone (CRTZ)

Botmetastasen

• veel tumoren metastaseren naar bot → botmetastasen

o kunnen bijzonder pijnlijk zijn

o kunnen verhoogd fractuurrisico en/of hypercalciëmie veroorzaken

• behandeling

o adequate pijnbehandeling

o palliatieve behandeling: vnl bisfosfonaten (3e generatie IV, na controle nierfunctie)

▪ vermindering fractuurrisico

▪ consolidatie van reeds opgetreden pathologische fracturen

▪ behandeling hypercalciëmie


74 | P a g i n a

Farmacotherapie van gastro-intestinaal stelsel

Farmacotherapie van peptische aandoeningen (‘acid peptic diseases’): ulcera en

GERD

Gastro-oesofagale reflux, peptisch ulcus en gastritis

• mucosale erosies en ulceraties kunnen optreden tgv agressie die bovenhand haalt op

beschermende factoren

o agressie

▪ zuur

▪ pepsine

▪ gal

o beschermende factoren

▪ secretie van mucus en HCO3-

▪ prostaglandines

▪ perfusie

▪ celregeneratie na schade

• >99% vd peptische ulcera w veroorzaakt door H. pylori of NSAIDs

• farmaca gebruikt in behandeling: therapeutisch effect door

o verminderen zuurproductie

o bescherming mucosa

o eradicatie H. pylori

• GERD (gastro-oesophageal reflux disease) = zeer frequent

o bij milde vormen: in eerste instantie wijzigingen levensstijl noodzakelijk

▪ dieet: vermijden prikkelende middelen als koffie, nicotine, alcohol, fruitsap, chocolade

en vette voeding

▪ gewichtsverlies

▪ positionele maatregelen

o GERD en ulcera behoren tot meest voorkomende aandoeningen bij Westerse bevolking →

GM behoren tot meest voorgeschreven GM wereldwijd



o H2-receptorstimulatie door histamine → thv pariëtaalcellen vd maag verhoogde

zuursecretie en pepsineproductie

o H2-antihistaminica: blokkeren H2-receptor via competitief antagonisme → verminderde

zuur- en pepsinesecretie

• structureel verwant met histamine: cimetidine, ranitidine en nizatidine

• farmacodynamiek: stoffen antagoniseren op competitieve wijze pariëtale H2-receptor

o inhibitie werking histamine op maagzuursecretie

▪ zowel basale als voedselgestimuleerde HCl-secretie w >90% geremd

▪ ook effect op pepsinesecretie

o histamine w in maagmucosa aangemaakt door maaghistaminocyten

▪ histaminevrijzetting w gestimuleerd door gastrine en ACh

▪ histamine, gastrine en ACh stimuleren HCl-secretie

effect histamine w gemedieerd door H2-receptor thv parietaalcel

interactie tss histamine, gastrine en ACh in stimulatie HCl is niet volledig

opgehelderd maar sterkste stimulus is histamine

o H2-receptorblokkers zijn selectief: hebben geen affiniteit voor H1-receptor

• farmacokinetiek

o goede biologische beschikbaarheid

o Tmax en t1/2 variëren van 1 – 3 uur

o relatief hydrofiele moleculen

▪ passeren BBB nauwelijks → weinig centrale bijwerkingen

▪ uitzondering: cimetidine


75 | P a g i n a

• bijwerkingen en interacties: heel veilige GM

o inhibitie van metabolisme diverse GM door inhibitie CYP450 in lever

▪ vnl klinisch belangrijk voor cimetidine

▪ VKA’s, fenytoïne, carbamazepine, kinidine, theofylline

o cimetidine veroorzaakt ook

▪ aantal endocriene/anti-androgene effecten: gynecomastie, impotentie, galactorree

▪ centrale effecten: vertigo, moeheid, verwardheid, delirium, epilepsie

o geen teratogene effecten → mogen tijdens zws gebruikt worden

• klinisch gebruik

o behandeling maag- en duodenumulcus

▪ evt. in combinatie met H. pylori eradicatie

o GERD

▪ maar voorkeur voor PPI, zeker bij erosieve oesofagitis

o preventie ulcera tgv NSAID gebruik

o preventie bloedingen van stress-ulcera op intensieve zorgen afdeling

• kiezen en gebruik H2-antihistaminicum

o onderling: vergelijkbare efficaciteit → keuze berust vnl op kostprijs

▪ cimetidine is minder goede keuze tgv gevaar op interacties, CZS effecten en anti-

androgene werking

o eenmaal daagse toediening → voldoende suppressie van zuursecretie

▪ bij voorkeur inname ’s avonds per os

▪ IV toediening beschikbaar voor preventie stress ulcera: post-operatief en gebruik op

intensieve zorgen

Protonpompinhibitoren (PPI’s)

• irreversibele inhibitoren van K+/H+-ATPase (‘protonpomp’) vd pariëtaalcel in maagmucosa →

rechtstreekse inhibitie zuursecretie

• producten: omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol

• farmacokinetiek

o kort plasmahalfleven (1,5 u) maar geven 24u durende inhibitie van basale en

gestimuleerde HCl-productie want nieuwe synthese pomp duurt 18u

o biologische beschikbaarheid halveert door voedsel

▪ inname best op lege maag 1u voor maaltijd → maximale zuursecretie valt samen met

piekplasmaconcentratie

• farmacodynamiek

o effecten vergelijkbaar met cimetidine en ranitidine maar PPI’s werken sneller en

onderdrukken zuursecretie langer

o PPI’s werken zowel curatief als preventief op ulcusrecidief

▪ eerste keuze bij refluxoesofagitis

• indicaties

o GERD (eerste keuze PPI)

o behandeling maag- en duodenumulcus

▪ H. pylori geassocieerde ulcera → in combinatie met H. pylori eradicatie

▪ NSAID geassocieerde ulcera

o preventie rebleeding ulcera

▪ IV toediening → ↓ kans op opnieuw bloeden ulcera → ↓ kans op hypovolemie → ↓ †

▪ slechts indicatie voor bepaalde PPI’s

o niet-ulcer dyspepsie: minder effectief

o preventie stressgerelateerde bloeding

o preventie erosies en ulceraties vd maag en duodenum tgv inname NSAIDs bij

risicogroepen

o Zollinger-Ellison syndroom (gastrinoma met verhoogde zuursecretie)

▪ vaak heel hoge doses nodig

▪ indien resectie niet mogelijk is

• extreem veilige GM (over algemeen w PPI’s zeer goed verdragen)


76 | P a g i n a

o interacties

▪ alle PPI’s w via CYP450 gemetaboliseerd

maar tgv kort halfleven: significante interacties zeldzaam

inhibitie CYP2C19 → remming clopidogrel tot actieve metaboliet

➢ daling anti-aggregerend effect

➢ klinische relevantie onduidelijk

▪ pH toename door PPI’s → gewijzigde absorptie andere farmaca mogelijk

o geen preklinische teratogeniciteit → veilig tijdens zws!

o zeldzaam: nausea, diarree, hoofdpijn, tinnitus en huiderupties

o langdurig gebruik verhoogt risico op

▪ fracturen

▪ infecties met C. difficile

▪ pneumonie

• kiezen en gebruik PPI’s

o allen vergelijkbare efficaciteit → keuze vnl door prijs behaald

o PPI’s behoren tot terugbetalingscategorie

▪ B: enkel a posteriori controle

▪ Bf: a priori controle (vnl voor duurdere producten)

▪ C: minder vergoed, zonder controle (voor korte behandelingsduur)

▪ A: niet vergoed, in lage dosis

Misoprostol

• stabiel analoog van PGE1

• effect is drievoudig

o inhibitie van zuursecretie

o cytoprotectief effect

▪ verbetering mucosadoorbloeding

▪ verhoging mucusproductie

▪ verhoging weersstand maagmucosa tegen schadelijke uitwendige factoren

o zorgt voor snellere heling vd mucosa

• neveneffecten (~PG): nausea, braken, diarree, uteruscontracties, miskraam

o zwangerschap is absolute contra-indicatie!

• off label indicaties

o na miskraam: expulsie miskraamweefsel

▪ zorgt voor ↓ nood aan curretage

o preventie postpartum bloeding

▪ voordeel: stabiel en goedkoop

▪ als oxytocine toediening of massage vd functus vd uterus nt helpt

vnl bij multipara’s heb je risico op atone baarmoeder

ontwikkelingslanden: heel goedkoop en moet niet koel bewaard w → ↓ †

o inductie bij

▪ mors in utero

▪ mola

mola = prolifererend fibroblastweefsel

methotrexaat (MTX) voor necrose weefsel → dan misoprostol voor genecroseerd

weefsel eruit te drijven

Antacida

• stoffen die maagzuur neutraliseren: NaHCO3, CaCO3, Al(OH)3, Mg(OH)2

• geven symptomatische verbetering

o wegname pijn thv ulcus die door zure inwerking ontstaat

o enkel als adjuverende behandeling van ulcera!

o meestal OTC

• werken heel kort (2-tal uur)

• bijwerkingen


77 | P a g i n a

o belangrijke zoutbelasting voor pt → opletten bij hartfalen

o soms secundair vermeerdering zuursecretie

o interactie met andere farmaca in GI-tractus mogelijk

▪ belangrijke interactie: sterke ↓ opname GM bij gelijktijdige inname vb. tetracycline AB,

fluoroquinolones en Fe

o Mg(OH)2 kan leiden tot diarree

o Al(OH)3 kan leiden tot obstipatie

Antibiotica

→ voor eradicatie H. pylori in combinatie met PPI

• BAPCOC aanbeveling (volwassene): 7 dagen

• standaarddosis PPI + 2x 1g amoxycilline + 2x 500mg clarithromycine

(Gastro)-prokinetica

Dopamine-2-receptorantagonisten

• producten: domperidone, metoclopramide

• afgeleid van antipsychotica zonder resterende neuroleptische activiteit

o veroorzaken versnelde maaglediging

o via D2-receptorblok in chemoreceptor trigger zone: ook anti-nausea en anti-braak effect

• bijwerkingen

o verhoogde prolactinemie met galactorree, gynaecomastie, impotentie

o extrapiramidale verschijnselen: dystonie, akathisie, parkinsonisme

▪ vnl maar niet uniek bij kinderen

▪ metoclopramide meer dan domperidone

▪ behandeling?

indien niet te erg: afwachten + geen nieuw dergelijk GM geven

indien erg: centraal werkend anticholinergicum geven (want centraal is er

onevenwicht tss D en ACh)

o domperidone: mogelijk verlenging QT-interval

• indicaties

o dyspepsie en gastroparese

o nausea en braken

o gastro-oesophagale reflux

• sinds verschillende jaren vragen over benefit/risk ratio: 14/07/2014

o alle vergunningen voor in handel brengen (VHB) voor orale formuleringen >10mg, rectale

formuleringen 10mg en 60mg en combinatiemiddelen met domperidon/cinnarazine w

teruggetrokken

o VHB-houders moeten vss nieuwe voorwaarden vervullen

Cisapride

• effecten

o verhoogt maagcontractie en versnelt maaglediging zonder effect op secretie

o versnelling darmperistaltiek en evacuatie

• bijwerkingen

o verlenging QT-interval → levensgevaarlijke aritmieën

o mag niet gecombineerd w met inhibitoren van CYP450-systeem

• werd in 2011 van markt gehaald

Prucalopride

• selectief agonist van 5-HT4-receptoren

• chemisch verwant aan cisapride

• voor symptomatische behandeling therapieresistente obstipatie bij vrouw

• bedenkingen


78 | P a g i n a

o hoge kostprijs, chemisch verwantschap met cisapride (risico op QT-verlenging) en

ontbreken vergelijkende studies met andere laxativa → geen eerste keuze

o gebruik afgeraden tijdens zws owv hogere frequentie spontane abortus

Anti-emetica

Braken

• mogelijke oorzaken van braken onder andere

o medicatie (oa cytostatica)

o migraine

o viraal/bacterieel

o intoxicatie

▪ meest frequent: alcohol

o zwangerschap

o reisziekte of vestibulaire dysfuncties

o centrale oorzaken

• regulatie van braken is deels centraal

o meerdere neurotransmitters komen tussen: ACh, histamine, 5-HT, dopamine

o chemoreceptortriggerzone (CRTZ) ligt buiten BBB

• anti-emetica

o vnl belangrijk bij kankerchemotherapie

o tijdens zws liever geen gebruik anti-emetica

▪ maar indien zeer uitgesproken braken (hyperemesis gravidarum): opname in ZH

▪ doxylamine-pyridoxine werd door FDA goedgekeurd voor behandeling

zwangerschapsnausea- en braken

o acuut braken bij kinderen zonder gekende oorzaak is GEEN indicatie voor anti-emetica

Anti-emetica

• 5-HT3-antagonisten = setronen

o vb. ondansetron, granisetron, tropisetron

o anti-emetisch effect is beperkt tot braken tgv

▪ vagale stimulatie (postoperatief)

▪ chemotherapie/radiotherapie

o weinig effect op braken door andere emetogene stimuli

o igv chemotherapie: preventief gegeven in combinatie met glucocorticoïden

(dexamethasone) en/of aprepitant

• glucocorticoïden (vb. dexamethasone)

o effectief ter preventie nausea/braken bij kankerpt’en

o mogelijk door vermindering peritumorale inflammatie en verminderde PG-synthese

• fenothiazines en butyrofenonen

o anti-emetogene eigenschappen: vnl via anti-dopamine en anti-muscarine effecten

o sedatieve eigenschappen

• prokinetica (vb. metoclopramide, domperidone, alizapride)

• H1-antihistaminica

o vnl 1e generatie H1-antihistaminica (vb. diphenhydramine, promethazine)

o ook anticholinerg en sedatief

• anticholinergica (vb. scopolamine) = meest effectief middel bij reisziekte

• selectieve neurokinine-1 receptorantagonisten (vb. aprepitant)

o in combinatie met setronen en glucocorticoïden voor preventie nausea en braken tgv

hoog emetogene therapie

• cannabinoïden: aantal derivaten w gebruikt

o maar veel ongewenste effecten → niet beste anti-emetische medicijn


79 | P a g i n a

Pancreasenzym-substituut

Exocriene pancreasinsufficiëntie

• vb. chronische pancreatitis, mucovicidose, pancreasresectie

• gevolgen pancreasinsufficiëntie: ingenomen vetten met voeding kunnen niet geabsorbeerd w

→ uitgesproken steatorree

o onaangenaam

o pt verliest ook relatief veel calorieën

o vaak ook malabsorptie van vetoplosbare vitaminen

• preparaat pancreasenzymen per os bij iedere maaltijd

Galzoutentherapie

• voor oplossen van kleine galstenen met hoge cholesterolinhoud

• per os inname

Laxantia

Gebruik

• laxantia w meestal ingenomen zonder medisch voorschrift

• adequate medische evaluatie nodig voor opstarten langdurige therapie met laxantia

• belangrijke plaats laxantia bij gebruik opioïden in palliatieve zorg

Laxantia w ingedeeld obv werkingsmechanisme (maar meeste werken op meer dan één manier)

• bulk-laxantia vb. agar, methylcellulose, psyllium

o niet-absorbeerbare, hydrofiele colloïden die waterabsorberend zijn → dilateren colon →

stimulatie peristalsis

o voldoende vochtinname hierbij is essentieel

• osmotische laxativa (lactulose, sorbitol)

o blijven in colonlumen en zetten dit uit → hierdoor stimulatie peristalsis

o voldoende vochtinname hierbij is essentieel

o 2 indicaties op voorschrift

▪ isotonisch gebalanceerde poly-ethyleenglycol (PEG): gebruikt bij voorbereiding

colonscopie

▪ lactulose w gebruikt bij portaalhypertensie: preventie hepatische encefalopathie

• lokaal irriterende of stimulerende laxantia vb. senna, castorolie, fenolftaleïne, bisacodyl

o directe stimulatie van

▪ enterisch zenuwstelsel

▪ secretie vloeistof en elektrolyten door colon

o indicaties

▪ vnl bedoeld voor kortdurend eenmalig gebruik (vb. onderzoek of operatie)

▪ uitzonderlijk: op medisch advies langdurig gebruik aangewezen

o igv abusus: oa belangrijk K+-verlies mogelijk

Anti-diarrheïca

Diarree

• in eerste (en vaak enige) plaats zorgen voor behoud/herstel normale water-zouthuishouding

o bedacht zijn op risico deshydratatie: vnl bij kinderen en bejaarden kan levensbedreigende

deshydratatie snel ontstaan

o therapeutisch: rehydratatie essentieel

• antidiarrheïca kunnen ook w gebruikt voor controle chronische diarree zoals IBD

Gebruikte farmaca bij diarree

• loperamide (OTC)

o effect op opioïdreceptoren in enterisch systeem → reductie aantal stoelgangen / 24u


80 | P a g i n a

▪ heel nuttig als je lang ergens moet zitten (vb. lange busrit) terwijl je niet naar wc kan

maar als je wel kans hebt om naar wc te gaan: niet nemen → bij gastro-entritis ga

je eigenlijk bacteriën en toxines langer in darm houden

▪ pt’en met ziekte van Crohn: loperamide zorgt voor beperking aantal stoelgangen tot 3

– 4 op dag = enorme verbetering

o niet aangewezen bij kinderen met acute gastro-enteritis

• adsorberende stoffen (minder effectief)

• antibiotica bij specifieke indicatie

Speciale gevallen diarree

• pt’en met short bowel: heel kleine absorptie-oppervlakte vd dunne darm → galzouten

onvolledig gereabsorbeerd → te overvloedig aanwezig in lumen → prikkeling darm → diarree

o door binding aan harsen (colestipol en cholestyramine): probleem grotendeels opgelost

• GI endocriene tumoren → somatotine/octreotide

Antispasmolytica

• anticholinergica

• irritable bowel syndrome (IBS) = heel moeilijk te behandelen

o meer bij vrouwen dan mannen, grote populatie

o evidentie van GM beperkt (efficaciteit ~ placebo)

Farmaca bij inflammatoir darmlijden (IBD)

Inflammatoir darmlijden

• colitis ulcerosa

• ziekte van Crohn

Farmacotherapie

• aminosalicylaten: 5-ASA (5-aminosalicylzuur)

o sulfasalazine

o mesalazine

• immuunsuppressiva

o corticosteroïden: systemisch en lokaal

o cytostatica (azathioprine, methotrexaat, …)

• antibiotica

• monoklonale antistoffen tegen TNF-α (infliximab, adalimumab)

Farmacotherapie van inflammatie · o invloed op bloedingstijd bij moeder en kind o sluiten ductus...

Documents

Transcript of Farmacotherapie van inflammatie · o invloed op bloedingstijd bij moeder en kind o sluiten ductus...