Dames en Heren,Een submandibulaire zwelling kan een reden zijn totconsultatie van de huisarts. De patiënt kan zich presen-teren met een langzaam in omvang toenemende of reci-diverende zwelling, al dan niet gepaard gaande met pijn.Meestal berust de zwelling op een aandoening van desubmandibulaire speekselklier of lymfklier. De subman-dibulaire regio wordt craniaal begrensd door de M. my-lohyoideus en de onderrand van de mandibula, caudaaldoor het os hyoideum en de beide buiken van de M.digastricus en lateraal door het platysma. Er is een los-mazige verbinding tussen de submandibulaire regio en desublinguale regio, de parafaryngeale regio en de hals. Debelangrijkste structuren in het submandibulaire gebiedzijn de glandula submandibularis, lymfklieren, de ramusmarginalis van de N. facialis en de N. hypoglossus.

De glandula submandibularis behoort samen met deglandula parotis en de glandula sublingualis tot de grotespeekselklieren. De glandula submandibularis is onderen binnen de kaakhoek gelegen en breidt zich achter deachterste rand van de M. mylohyoideus uit in de sublin-guale regio; dit deel wordt de ‘processus uncinatus’ ge-noemd. De hoofdafvoergang, de ductus submandibula-ris (ductus Whartoni), komt bij de achterrand van de M.mylohyoideus uit het centrum van de klier en loopt ver-volgens mediaal van de glandula sublingualis naar ven-traal om paramediaan uit te monden in de mondbodemjuist naast het tongbandje, direct linguaal van de centra-le onderincisieven. De speekselklier produceert seromu-ceus speeksel.

In deze klinische les gaan wij aan de hand van de ziek-tegeschiedenissen van 4 patiënten in op de meest voor-komende oorzaken van een zwelling van de glandulasubmandibularis. Daarbij bespreken wij de diagnos-tische afwegingen en hulpmiddelen die van belang kun-nen zijn om tot een diagnose te komen.

Patiënt A, een 51-jarige man, wordt verwezen wegenseen recidiverende, pijnlijke zwelling onder de rechterkaakhoek die vooral optreedt vlak vóór en tijdens demaaltijden. Patiënt is bekend wegens hypertensie en deziekte van Ménière en gebruikt als medicatie captopril,ibuprofen en betahistine. Bij klinisch onderzoek is de

glandula submandibularis rechts vergroot, ietwat palpa-tiepijnlijk en voelt deze vast elastisch aan. In de hals zijngeen lymfklieren palpabel. Massage van de klier veroor-zaakt een geringe hoeveelheid putride afvloed uit hetorificium van de ductus submandibularis. Bij intraoraalonderzoek wordt achter de achterrand van de M. mylo-hyoideus een ongeveer 2 cm grote, harde weerstand ge-palpeerd. Het orthopantomogram toont een radiopakestructuur nabij de kaakhoek; het beeld past bij dat vaneen speekselsteen in het proximale deel van de ductussubmandibularis (figuur 1). De speekselsteen wordt trans-oraal onder algehele anesthesie verwijderd. Na de in-greep treden geen klachten meer op.

Patiënt B, een 34-jarige vrouw, wordt verwezen met eensinds enkele maanden bestaande dubbelzijdige sub-mandibulaire zwelling (figuur 2). Zij ondervindt hier geenklachten van. Patiënte is gezond en gebruikt geen medi-cijnen. Zij heeft ondergewicht; in het verleden is zij psy-chiatrisch behandeld wegens een psychogene eetstoor-nis. De beide submandibulaire speekselklieren voelenvergroot en vast elastisch aan. Behoudens deze zwellin-gen worden in de hals en de mondbodem geen afwijkin-gen gepalpeerd. Bij massage van de submandibulairespeekselklieren is er secretie van helder speeksel. Cyto-logisch onderzoek van het aspiraat van de linker zwel-ling levert niet-afwijkende speekselkliercellen op. Bijnavraag blijkt dat patiënte nog steeds lijdt aan anorexiadan wel boulimia. Het beeld past bij sialoadenose van deglandulae submandibulares op basis van anorexia danwel boulimia. Aanvullende diagnostiek van de zwellin-gen werd niet zinvol geacht. Patiënte werd voor behan-deling van haar eetstoornis verwezen naar de psychiater.

Patiënt C, een 32-jarige man met een blanco voorge-schiedenis, wordt verwezen wegens een sinds ongeveer6 maanden bestaande submandibulaire zwelling rechts(figuur 3). Hij ondervond hiervan geen klachten, maarwerd door zijn omgeving geattendeerd op de zwelling.Bij onderzoek wordt een ongeveer 2,5 cm grote, elas-tisch aanvoelende zwelling gepalpeerd onder de kaak-hoek. In de hals zijn geen pathologische lymfklieren pal-pabel. Intraoraal onderzoek levert geen bijzonderhedenop en bij massage van de rechter glandula submandibu-laris is er afvloed van helder speeksel. Het orthopanto-mogram en de occlusale röntgenfoto tonen geen afwij-kingen (bij een occlusale röntgenfoto ligt de film tegenhet occlusale vlak en wordt de bundel röntgenstralingloodrecht op de film gericht). Cytologisch onderzoekvan een aspiraat van de afwijking leidt tot de diagnose‘pleiomorf adenoom’. Onder algehele anesthesie wordt

Ned Tijdschr Geneeskd 2004 18 december;148(51) 2525

Klinische lessen

Een submandibulaire zwelling: de speekselklier?

e.m.strabbing, j.g.a.m.de visscher en i.van der waal

Medisch Centrum Leeuwarden, afd. Mondziekten, Kaak- en Aan-gezichtschirurgie, Henri Dunantweg 2, 8934 AD Leeuwarden.Mw.E.M.Strabbing, medisch student; hr.dr.J.G.A.M.de Visscher, kaak-chirurg.VU Medisch Centrum, afd. Mondziekten en Kaakchirurgie/OralePathologie, Amsterdam.Hr.prof.dr.I.van der Waal, kaakchirurg.Correspondentieadres: hr.dr.J.G.A.M.de Visscher (devisscher@tref.nl).

de tumor verwijderd door middel van een suprahyoï-dale uitruiming. Bij histologisch onderzoek blijkt hetinderdaad te gaan om een pleiomorf adenoom van deglandula submandibularis, dat totaal is verwijderd. Bijcontrole na twee jaar worden geen afwijkingen gecon-stateerd.

Patiënt D, een gezonde man van 74 jaar, wordt naar dechirurg verwezen wegens een submandibulaire zwellingrechts (figuur 4a). Behoudens deze zwelling werdenin de hals geen afwijkingen gepalpeerd. Cytologischonderzoek van een aspiraat uit de afwijking levert alsuitslag ‘speekselklierontsteking’ op. Patiënt wordt ver-wezen naar de kaakchirurg. Bij intraoraal onderzoekbevindt zich in het ventrale deel van de rechter mond-bodemhelft een afwijking die doet denken aan een pla-veiselcelcarcinoom en die door patiënt zelf niet was op-gemerkt (zie figuur 4b). Onderzoek van een incisiebioptbevestigt de klinische diagnose. CT-onderzoek toont be-houdens de vergrote rechter glandula submandibularisgeen andere afwijkingen, in het bijzonder geen vergrotelymfklieren. De zwelling van de glandula submandibu-laris wordt veroorzaakt door belemmering van speeksel-afvloed door de tumor. De behandeling bestaat uit chi-rurgische verwijdering van de tumor in continuïteit meteen dubbelzijdige supra-omohyoïdale halsklierdissectie.Bij histologisch onderzoek blijkt de tumor in zijn geheelverwijderd. In het halsklierdissectiepreparaat wordt 1kleine, intranodale lymfkliermetastase aangetroffen oplymfklierniveau IB rechts (submandibulaire gebied). Bijcontrole na 4 jaar zijn er geen aanwijzingen voor eenrecidief.

Wanneer een patiënt zich presenteert met een subman-dibulaire zwelling, zijn anamnese en specieel lichamelijkonderzoek van belang. Naast palpatie van de hals kanhet submandibulaire gebied het beste bimanueel wor-den onderzocht door de wijsvinger van één hand in demondbodem te leggen, de mondbodem voorzichtig naar

caudaal te duwen en met de andere hand het subman-dibulaire gebied van extraoraal te palperen. Onderzoekvan de mondholte is eveneens van belang. Bij mond-onderzoek dient een eventueel aanwezige gebitsprothesete worden uitgenomen, is een goede lichtbron noodza-kelijk en kan met een spatel of spiegeltje de tong opzijworden gehouden voor inspectie van de mondbodem.Het is daarbij belangrijk te letten op de aanwezigheidvan een zwelling in de mondbodem en op een al dan nietveranderde speekselafvloed uit de caruncula sublin-gualis, het orificium van de ductus submandibularis.

Een submandibulaire zwelling berust veelal op eenaandoening van de glandula submandibularis. De meestvoorkomende aandoeningen in het submandibulairegebied zijn vermeld in de tabel. Meestal betreft het eenontsteking (sialoadenitis), die kan worden veroorzaaktdoor het binnendringen van bacteriën vanuit de uit-voergang van de speekselklier of door bacteriën uit debloedbaan. Verminderde secretie of obstructie van deafvoergang door bijvoorbeeld een speekselsteen is devoornaamste oorzaak van ontsteking van een speeksel-klier. Een acute ontsteking van de glandula submandi-bularis is meestal een exacerbatie van een chronischeontsteking door een speekselsteen.

2526 Ned Tijdschr Geneeskd 2004 18 december;148(51)

figuur 1. Het orthopantomogram van patiënt A toont eenspeekselsteen nabij de rechter kaakhoek.

figuur 2. Dubbelzijdige submandibulaire zwelling bij patiëntB.

figuur 3. Submandibulaire zwelling rechts bij patiënt C.

Een speekselsteen ontstaat door afzetting van kalk-zouten rond een centrale kern die bestaat uit afgestotenepitheelcellen, bacteriën of producten van weefselbe-schadiging. Per 100.000 mensen in het algemeen wordenongeveer 3 speekselstenen gediagnosticeerd.1 Speeksel-steenvorming (sialolithiase) komt vooral voor bij men-sen op middelbare leeftijd, ongeveer 2 maal zo vaak bijmannen als bij vrouwen.2 De grootte van een speeksel-steen kan variëren van enkele millimeters tot enkelecentimeters. Steenvorming komt vooral voor in de uit-voergangen, in solitaire of multipele vorm, en zelden inde speekselklier zelf. Speekselstenen komen vaker voorin de uitvoergang van de glandula submandibularis(90%) dan in die van de glandula parotis. De hogere vis-cositeit van het submandibulaire speeksel en de anato-mische verschillen zijn hiervan waarschijnlijk de oor-zaak.2

Soms wordt een speekselsteen als toevalsbevindingop een röntgenfoto van de kaak gezien. Speekselstenenkunnen echter ook duidelijke klachten veroorzaken inde vorm van een pijnlijke zwelling onder de kaakhoek ofin het preauriculaire gebied, afhankelijk van de aan-gedane speekselklier. De verschijnselen treden vooralvoorafgaand en tijdens de maaltijden op. Bij palpatiekan de submandibulaire speekselklier vergroot zijn enstevig aanvoelen; vergelijking met de andere zijde is zin-vol. Veelal is de mondbodem aan die zijde eveneens ge-zwollen. Bij massage van de speekselklier kan de speek-selafvloed verminderd zijn en soms is sprake van troebelsecreet, wijzend op een ontsteking van de speekselklier.

Bij diagnostisch onderzoek is, behalve de bimanuelepalpatie, de röntgenfoto van belang. Bij een steen in deuitvoergang van de glandula submandibularis kan doormiddel van een occlusale röntgenfoto meestal een goedbeeld van de grootte en de plaats van de steen wordenverkregen. Een dergelijke steen kan ook worden afge-beeld met een orthopantomogram.

In veel gevallen kan een speekselsteen transoraalworden verwijderd. Recent is endoscopische verwijde-ring van de speekselstenen via de afvoergang beschre-ven.3 Slechts een enkele maal is het noodzakelijk ookde speekselklier zelf, die vaak chronisch ontstoken is,te verwijderen. De glandula submandibularis wordt welverwijderd indien de steen zich in de klier bevindt.

Sialoadenose (synoniem ‘sialose’) is een parenchyma-teuze speekselklierafwijking die berust op stofwisse-lings- en secretiestoornissen van het klierweefsel. Deafwijking wordt gekenmerkt door soms recidiverende,niet-pijnlijke en meestal dubbelzijdige speekselklier-zwellingen die onafhankelijk van de maaltijden optre-den en vooral de glandula parotis betreffen. In zeldzamegevallen zijn alleen de glandulae submandibulares aan-gedaan. De oorzaak is onbekend. Sialoadenose kanoptreden bij hormonale afwijkingen van pancreas,geslachtsorganen en hypofyse, stofwisselingsstoornissen,ziekten van het autonome zenuwstelsel, diabetes mel-litus, chronische leverziekten, chronisch voedseltekort(vooral van eiwitten en vitaminen), anorexia, boulimia,alcoholisme, malabsorptie van het maag-darmkanaal enmucoviscidose. Sommige geneesmiddelen kunnen lei-

Ned Tijdschr Geneeskd 2004 18 december;148(51) 2527

figuur 4. (a) Submandibulaire zwelling rechts bij patiënt D, op basis van een gezwollen glandula submandibularis; (b) intra-orale foto met een tumor (plaveiselcelcarcinoom) ter plaatse van de uitgang van de rechter ductus submandibularis.

uitgang van ductussubmandibularis

a b

den tot het ontstaan van sialoadenose, zoals isoprena-line, hormonen of op hormoon gelijkende preparaten,clozapine en NSAID’s (vooral naproxen).4-6 De speek-selklierzwelling is vaak voorbijgaand of verdwijnt na hetveranderen van de dosering of het stopzetten van detoediening.

Afhankelijk van oorzaak en bestaansduur van sialo-adenose is er sprake van hypo- of hypersialie, gepaardgaande met kwalitatieve veranderingen van het speek-sel. Het sialogram toont een niet-afwijkende of haar-dunne, soms wat atrofische configuratie van het afvoer-gangensysteem. Het histologische beeld laat parenchym-hypertrofie zien, vooral van de sereuze cellen. Het cy-toplasma van deze cellen toont vacuolisatie en hyper-granulatie. In een later stadium van sialoadenose wordthet klierparenchym vervangen door vetweefsel. Voor-noemde cytohistologische kenmerken zijn echter nietduidelijk gedefinieerd. Voor de praktijk betekent dit datde diagnose ‘sialoadenose’ primair een klinische diag-nose is, die wordt gesteld na het uitsluiten van afwijkin-gen die een dubbelzijdige klierzwelling kunnen veroor-zaken. Behandeling bestaat primair uit het opsporen vaneen mogelijk interne oorzaak. Chirurgische behandelingis zelden geïndiceerd.

Bij tumoren van de speekselklier gaat het voorname-lijk om epitheliale tumoren van het speekselklierparen-chym. Een enkele maal komt in een speekselklier eentumor van bindweefselstructuren of een metastase vaneen elders in het lichaam gelegen primaire tumor voor.In de glandula parotis vindt men soms een lymfklier-metastase van een huidtumor die gelegen is in het drai-

nagegebied van de pre- en intraparotideale lymfklie-ren.

De oorzaak van speekselkliertumoren is onbekend.Per jaar worden per 100.000 inwoners ongeveer 3 nieu-we tumoren van de speekselklieren gediagnosticeerd.Speekselkliertumoren kunnen op elke leeftijd voorko-men. De ontstaansduur kan variëren van enkele maan-den tot jaren, waarbij zwelling de enige klacht van depatiënt kan zijn. Voor de tumoren in de verschillendespeekselklieren geldt als verhouding in het vóórkomen:parotis:submandibularis:sublingualis:accessoire speek-selkliertjes: 100:10:1:10.4 Wat betreft de aard van detumor wordt een onderscheid gemaakt tussen adeno-men (goedaardig) en carcinomen (kwaadaardig). In bei-de groepen kunnen weer diverse subtypen worden on-derscheiden. In de glandula parotis blijkt ongeveer 25%van de tumoren kwaadaardig te zijn, in de glandula sub-mandibularis ongeveer 35%, in de glandula sublingualisbijna 100% en in de kleine, accessoire speekselklierenongeveer 50%.4

Tumoren in de glandula submandibularis komen slechtszelden voor; in 40-60% van de gevallen betreft het eenpleiomorf adenoom.7 Snelle groei, pijn en fixatie van dezwelling aan de overliggende huid, het mondslijmvlies ofhet kaakbot duiden meestal op maligniteit. Cytologischonderzoek van een aspiraat levert meestal waardevolleinformatie op over de aard van de zwelling. Soms is aan-vullend onderzoek gewenst in de vorm van echografie,CT of MRI. Behandeling van een benigne tumor bestaatuit het chirurgisch verwijderen van de speekselklier. Bijmaligne tumoren wordt als regel ook een halsklierdis-sectie verricht. Op indicatie vindt aanvullende bestralingplaats.

Wanneer een patiënt zich presenteert met een sub-mandibulaire zwelling, ligt het voor de hand aan eenaandoening van de glandula submandibularis te denken.Die kan het gevolg zijn van obstructie van de ductus sub-mandibularis door een tumor in de mondbodem. Eensubmandibulaire zwelling kan echter ook berusten opeen vergrote lymfklier. Het onderscheid tussen een ver-grote speekselklier of een vergrote lymfklier is klinischsoms moeilijk. Lymfadenopathie kan een uiting zijn vaneen intraoraal gelegen proces, bijvoorbeeld een ontsto-ken gebitselement of metastase van een mondbodem-of tongcarcinoom, of kan worden veroorzaakt door ziek-ten zoals kattenkrabziekte, toxoplasmose, (atypische)tuberculose en sarcoïdose. Ook kan het gaan om eenmaligne lymfoom. Differentiaaldiagnostisch dient mentevens te denken aan een cervicale ranula (‘plunging’ ranula). Een cervicale ranula is een muceuze pseudo-cyste van de glandula sublingualis, waarbij het geëxtra-vaseerde speeksel zich door de M. mylohyoideus inde hals heeft uitgebreid en een submandibulaire zwel-ling veroorzaakt. Geurts et al. schreven recent hieroverin dit tijdschrift.8

Dames en Heren, alle 4 patiënten presenteerden zichmet een submandibulaire zwelling die werd veroorzaaktdoor een verschillende aandoening van de glandula sub-mandibularis: een speekselsteen, sialoadenose, een ade-

2528 Ned Tijdschr Geneeskd 2004 18 december;148(51)

Oorzaken van een submandibulaire zwelling

glandula submandibularisacute sialoadenitis (virale/bacteriële)chronische sialoadenitissialolithiasesialoadenosiscysteneoplasma: benigne of maligne

glandula sublingualiscervicale ranula

mondbodemmaligne tumor

mandibulacystebottumor: benigne of maligne

lymfklierlymfadenitismaligne lymfoommetastase

overige aandoeningenatheroomcysteepidermoïdcystedermoïdcystelaterale halscystelipoomneurogene tumorvasculaire aandoeningectopisch schildklierweefsel

noom en een vergrote glandula submandibularis dooreen mondbodemcarcinoom. De anamnese en het spe-cieel lichamelijk onderzoek, eventueel uitgebreid meteen cytologische punctie en beeldvormend onderzoek,geven gewoonlijk voldoende informatie voor de diag-nose. In deze les benadrukken wij het belang van nauw-keurig onderzoek van de mondholte bij patiënten diezich presenteren met een submandibulaire zwelling: bijde helft van de besproken patiënten komt bij intraoraleinspectie en palpatie de oorzaak van de submandibulai-re zwelling aan het licht. Spontane zwelling en pijn vóóren tijdens de maaltijden of pijn bij palpatie van een zwel-ling wijzen meestal in de richting van een ontstekings-proces, van welke aard dan ook. Een gelokaliseerde,circumscripte, vast aanvoelende zwelling wordt meestalveroorzaakt door een nieuwvorming. Een aandoeningvan de glandula submandibularis is niet de enige oor-zaak van een submandibulaire zwelling; er kan ook eenaandoening van de submandibulaire lymfklieren in hetspel zijn. Het onderscheid tussen een vergrote glandulasubmandibularis en een vergrote lymfklier is klinischsoms moeilijk.

Belangenconflict: geen gemeld. Financiële ondersteuning: geengemeld.

abstractA submandibular swelling: the salivary gland? – Four patients,three men aged 32, 51 and 74 years, respectively, and a womanaged 34 years, presented with a submandibular swelling. In allfour patients, the swelling was caused by submandibular sali-vary-gland disease. The first patient appeared to have chronic

sialoadenitis due to sialolithiasis, in the second patient the diag-nosis was sialoadenosis due to anorexia-boulimia, the third pa-tient had a pleomorphic adenoma and the fourth had a malig-nant neoplasm of the floor of the mouth causing obstruction ofthe submandibular gland. A submandibular swelling may havemany different causes. It is sometimes difficult to differentiatebetween enlargement of the submandibular gland and an en-larged lymph node. Intra-oral inspection and palpation maygive valuable information about the origin of some submandi-bular swellings. Using a combination of history, examinationand, when necessary, fine-needle aspiration and röntgenologi-cal examination, the diagnosis of submandibular lumps is usu-ally straightforward.

literatuur1 Escudier MP, McGurk M. Symptomatic sialoadenitis and sialoli-

thiasis in the English population, an estimate of the cost of hospitaltreatment. Br Dent J 1999;186:463-6.

2 Waal I van der, Kwast WAM van der, Wal JE van der. Pathologievan de mondholte. 4e dr. Houten: Bohn Stafleu Van Loghum; 2002.

3 Nahlieli O, Shacham R, Bar T, Eliav E. Endoscopic mechanicalretrieval of sialoliths. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral RadiolEndod 2003;95:396-402.

4 Waal I van der. Diseases of the salivary glands: diagnosis and treat-ment. Berlijn: Springer; 1997.

5 Cawson RA, Gleeson MJ, Eveson JW. Pathology and surgery of thesalivary glands. Oxford: Isis Medical Media; 1997.

6 Stegenga B, Vissink A, Bont LGM de. Mondziekten en kaakchirur-gie. Assen: Van Gorcum; 2000.

7 Ascani G, Junquera L, Rodriguez-Recio O, González F.Asymptomatic submandibular mass. Oral Surg Oral Med OralPathol Oral Radiol Endod 2003;95:529-32.

8 Geurts TW, Akker HP van den, Balm AJM. Cervicale ranula. NedTijdschr Geneeskd 2004;148:388-91.

Aanvaard op 23 juni 2004

Ned Tijdschr Geneeskd 2004 18 december;148(51) 2529

Capita selecta

Nieuwe inzichten in de adjuvante behandeling van het maagcarcinoom

e.p.m.jansen, h.boot, a.cats, f.van coevorden, f.a.n.zoetmulder en m.verheij

samenvatting– De huidige standaardbehandeling van een patiënt met maag-kanker is partiële of totale maagresectie met dissectie van deomgevende lymfklieren. Hiermee is de overleving echter laag,ook omdat de diagnose veelal pas in een gevorderd stadiumwordt gesteld.– Diverse strategieën, zoals aanvullende bestraling, chemo-therapie of uitgebreidere chirurgie, hebben vooral geleid totmeer morbiditeit, maar de overleving niet verbeterd.– In recent gerandomiseerd onderzoek resulteerde postopera-tieve gelijktijdige toediening van bestraling en chemotherapiein een verlengde overleving, een verminderde kans op lokalerecidieven en acceptabele toxiciteit.– Alhoewel er nog veel facetten van de gecombineerde radio-chemotherapie onderzocht dienen te worden, lijkt deze behan-deling een veelbelovende toevoeging aan het therapeutischarsenaal bij maagkanker.

Het Nederlands Kanker Instituut/Antoni van Leeuwenhoek Zieken-huis, Plesmanlaan 121, 1066 CX Amsterdam.Afd. Radiotherapie: hr.E.P.M.Jansen en hr.prof.dr.M.Verheij, radio-therapeuten-oncologen.Afd. Maag-, Darm- en Leverziekten: hr.dr.H.Boot en mw.dr.A.Cats,maag-darm-leverartsen.Afd. Heelkunde: hr.dr.F.van Coevorden en hr.dr.F.A.N.Zoetmulder,chirurgen.Correspondentieadres: hr.E.P.M.Jansen (epm.jansen@nki.nl).

Met meer dan 2000 patiënten per jaar is maagkanker eenvan de frequenter voorkomende maligniteiten in Neder-land. Hoewel de daling van de incidentie van maagkan-ker in de westerse wereld heeft geleid tot een afnamevan de mortaliteit, neemt maagkanker als oorzaak vansterfte door kanker nog steeds de vierde plaats in.1 In te-genstelling tot in Japan wordt in de westerse wereld dediagnose ‘maagkanker’ meestal in een vergevorderd sta-