De Glutenpil - CoeliakieHet is van belang dat de patiënt tijdens de onderzoeken een normaal...

De Glutenpil Is het mogelijk door medicijn met enzymatische werking in de maag de schadelijke bestandsdelen voor een coeliakiepatiënt uit het voedsel te halen?

Ethel de Jong Klas 6

5 februari 2016 Mnr. Van Kessel

Stedelijk Gymnasium Arnhem [Internetadres]

1

Inhoudsopgave

I. Voorwoord ............................................................................................................ 3

Inleiding

Opbouw

Dankwoord

II. Wat is coeliakie? .................................................................................................. 5

Geschiedenis

Auto-immuunziekte

Gluten

Erfelijkheid

Diagnose

Behandeling

III. Welke stof in het voedsel is schadelijk voor een coeliakiepatiënt? ................... 10

Gluten onder het vergrootglas

Immunologie

IV. Wat zijn de complicaties door deze stof voor een coeliakiepatiënt? ................ 13

Klachten en symptomen

Dermatitis herpetiformis

Marsh-spectrum

V. Wat zijn de omstandigheden in de maag voor voedsel? ................................... 17

Maagsap

Kneden

VI. Is er al een enzym ontwikkeld of gevonden? .................................................... 20

Oligopeptidase

ALV003

AN-PEP

2007

2014

2015

Mass spectrometry

T-cel toename

VII. Wat zijn de bijwerkingen van dit enzym? ......................................................... 25

Onderzoeksfasen

Fase 1

Fase 2

Fase 3

2

Fase 4

ALV003

AN-PEP

VIII. Samenvatting en conclusie ................................................................................ 28

Is het mogelijk door medicijn met enzymatische werking in de maag de schadelijke bestandsdelen voor een coeliakiepatiënt uit het voedsel te halen?

Vervolgonderzoek

IX. Bronvermelding ................................................................................................. 30

Bronnen van afbeeldingen, figuren, tabellen en grafieken

X. Bijlagen .............................................................................................................. 33

Logboek

DE GLUTENPIL - FEBRUARI 2016 3

Voorwoord

Inleiding

Toen ik 2 jaar oud was, werd bij mij coeliakie vastgesteld. Dit hield in dat ik voor de rest van

mijn leven vastzit aan een glutenvrij dieet. Brood, pasta, koekjes en vele andere producten

bevatten gluten en kan ik dus niet eten. Als ik bij iemand blijf slapen of op vakantie ga, moet ik

altijd mijn eigen eten regelen of meenemen. Dit is lang niet altijd handig en je kan je voorstellen

dat een meisje van 5 ook liever een chocolade brownie als toetje zou willen in plaats van het

standaard bakje fruit. Toen ik jonger was droomde ik daarom van een pilletje die ervoor zou

zorgen dat ik wel alles kan eten. We zijn in staat om raketten naar de maan te sturen, maar een

minuscuul ‘gluutje’ kunnen we niet afbreken…

In de vierde klas behandelden we het onderwerp ‘Enzymen’ bij biologie. Hierdoor kwam een

idee voor een ‘Glutenpil’ bij mij op. Zou het mogelijk zijn om een pil te ontwikkelen met

enzymen die de gluten afbreken? Dit idee bleef onuitgewerkt in mijn hoofd, tot het moment dat

ik een onderwerp moest kiezen voor mijn profielwerkstuk. Dit leek mij het juiste moment om te

onderzoeken of mijn idee een toekomst heeft.

Is het mogelijk door medicijn met enzymatische werking in de maag de schadelijke

bestandsdelen voor een coeliakiepatiënt uit het voedsel te halen?

Als het duidelijk is hoe precies het schadelijke deel in het voedsel is opgebouwd, moet er ook een

enzym te vinden of te ontwikkelen zijn die dit kan afbreken. Ik ben ervan overtuigd dat als je iets

kan bouwen, je het ook kan slopen. Het is van belang dat deze afbraak in de maag plaatsvindt

omdat de reactie die schade veroorzaakt in de dunne darm tot stand komt. Het is problematisch

dat de maag een hele lage pH-waarde heeft en het enzym daarin wel moet kunnen functioneren.

Hierdoor wordt de zoektocht naar een enzym die én gluten kan afbreken én kan functioneren in

de maag een stuk lastiger, maar het zijn wel twee criteria die van essentieel belang zijn om dit

plan te laten werken. Daarnaast is het belangrijk dat dit enzym geen bijwerkingen veroorzaakt.

Het zou bijvoorbeeld kunnen dat dit enzym ook andere belangrijke voedingsstoffen afbreek

waardoor er tekorten ontstaan.

Opbouw

Ik heb een aantal deelvragen opgesteld op om tot het antwoord op mijn hoofdvraag te komen,

deze zijn te vinden in de inhoudsopgave. In het eerste deel heb ik me verdiept in coeliakie om

beter te begrijpen waardoor coeliakiepatiënten last krijgen van gluten. Vervolgens heb ik

onderzocht hoe de maag werkt en onder welke omstandigheden het enzym zou moeten

functioneren. Daarna ben ik op zoek gegaan naar een enzym dat in staat is gluten af te breken en

welke bijwerkingen dit enzym veroorzaakt. Met de antwoorden op deze deelvragen heb ik de

essentiële informatie om mijn hoofdvraag te beantwoorden.


Dankwoord

Graag wil ik een aantal mensen bedanken voor hun hulp bij mijn profielwerkstuk:

o T. van Kessel: mijn profielwerkstuk-begeleider die altijd even tijd kon maken en met goede ideeën kwam als ik er even niet uitkwam.

o Prof. Dr. Chris Mulder (VUmc): dé specialist op het gebied van coeliakie die zelfs in zijn drukke schema tijd voor mij wist te maken om met zijn scherpe blik over mijn onderzoek te gaan.

o Tom van Gils (VUmc): liet mij een dagje meelopen bij gastro-enterologie om meer inzicht te krijgen in de onderzoeken naar coeliakie en reageerde altijd vol enthousiasme op mijn vragen.

o Prof. Dr. Frits Koning (LUMC): hielp mij door middel van een kort belletje met mijn laatste vragen over het AN-PEP enzym.

o Mijn lieve opa (Drs. R.J van der Wal, KNO-arts, n.p.) en mijn teamgenoot en ’mede-coeliaak’ Emilie van Wonderen: zij namen de tijd om mijn onderzoek door te lezen en van feedback te voorzien.


Wat is coeliakie?

Geschiedenis

De Griekse arts Aretaeos beschreef voor het eerst de ziekte coeliakie in het jaar 100. Hij beschreef

hierbij maag-darmklachten en gaf deze aandoening een naam die afkomstig is van het Griekse

woord ‘koilia’, dat ‘buik’ betekent. Hij wist echter niet dat dit door gluten kwam. Tijdens de Tweede

Wereldoorlog was er een voedseltekort in Europa. Hierdoor werd er minder brood gegeten

waardoor veel klachten van ongediagnosticeerde coeliakiepatiënten afnamen. Na de oorlog kwam

brood terug in hun dagelijkse eetpatroon en daarmee ook de klachten. Dit was de aanleiding voor

de Nederlandse kinderarts Willem Karel Dicke om een onderzoek in te stellen. Hij kwam erachter

dat coeliakie veroorzaakt werd door het eten van gluten. Daarnaast ontwikkelde hij het glutenvrije

dieet en deed veel ontdekkingen over coeliakie. Zelfs vandaag de dag worden er nog veel

onderzoek naar coeliakie gedaan. In eerste instantie werd coeliakie gezien als een kinderziekte,

maar ook volwassenen kunnen coeliakie hebben. Het is zelfs mogelijk om op je 65e nog coeliakie

te ontwikkelen. In de afgelopen vijftig jaar is het aantal coeliakie-patiënten sterk toegenomen. Dit

komt waarschijnlijk doordat tarwerassen meer gluteneiwitten bevatten dan vroeger.

Auto-immuunziekte

Coeliakie is voor veel mensen beter bekend als ‘glutenallergie’. Echter, coeliakie is geen allergie

maar een auto-immuun gedreven ziekte (al blijft dit vaak een discussie). Er is een verschil tussen

een allergie en een auto-immuunziekte. Het grootste verschil is dat een allergie veroorzaakt wordt

door een lichaamsvreemde stof terwijl het lichaam bij een auto-immuunziekte een afweerreactie

start tegen een lichaamseigen stof. Gluten is een lichaamsvreemde stof en veroorzaakt een

afweerreactie, maar er vinden ook afweerreacties plaats tegen lichaamseigen stoffen. Dit maakt het

een lastige discussie. Bij een allergie is de reactie van het lichaam vrijwel direct merkbaar, terwijl

dit bij coeliakie enkele dagen, maanden of nog langer kan duren. Daarnaast geeft een allergie vaak

een korte, tijdelijke reactie, terwijl de gevolgen bij coeliakie nog vele jaren aanwezig kunnen zijn.

Toch zijn er ook overeenkomsten tussen een allergie en de auto-immuunziekte coeliakie. Zo is bij

beiden het afweersysteem betrokken. Een auto-immuunziekte houdt in dat iemand antistoffen

tegen zijn eigen weefsels, lichaamsstoffen of organen aanmaakt. Het afweersysteem beschermt je

lichaam tegen lichaamsvreemde stoffen die ervoor kunnen zorgen dat je ziek wordt. Hierbij

worden antilichamen gebruikt. Het afweersysteem van coeliakiepatiënten ziet gluten als

lichaamsvreemd en starten een afweerreactie. De afweerstoffen die hierbij vrijkomen tasten ook

het enzym transglutaminase aan. Transglutaminase is verantwoordelijk voor het afbreken van

gluten en het herstellen van de darmwand. De afbraak van de cellen van de darmwand gaat sneller


dan de aanmaak van nieuwe cellen, hierdoor ontstaan ontstekingen in de darmwand en raakt de

darmwand beschadigd.

Gluten

Het woord ‘gluten’ komt uit het Latijn en betekent ‘lijm’. Het wordt daarom veel gebruikt in

voedselproducten als lijmstof. Gluten zijn eiwitten in tarwe, rogge, gerst, spelt en kamut.

Coeliakiepatiënten kunnen al van één kruimel, bestaande uit één van deze granen, ziek worden.

Zodra er in een product meer dan 20 ppm (parts per million) gluten zit, kan dit bij sommige

coeliakiepatiënten al schade aan het darmslijmvlies veroorzaken. Deze grenswaarde is algemeen

vastgesteld, maar het kan per persoon verschillen bij welke hoeveelheid iemand last krijgt. De auto-

immuunreactie zorgt ervoor dat het slijmvlies in de darmen afgebroken wordt zodra er zich gluten

in de dunne darm bevinden. Deze reactie komt op gang als gluten de darm bereiken. De cellen in

het slijmvlies breken versneld af en het lichaam kan niet snel genoeg nieuwe cellen aanmaken. Een

gevolg hiervan zijn bijvoorbeeld buikklachten.

Het oppervlak van de dunne darm wordt normaal gesproken vergroot door de darmplooien aan

de binnenkant. Op die darmplooien bevinden zich darmvlokken met daarop villi, die

voedingsstoffen kunnen opnemen. Het oppervlak dat ontstaat door de darmplooien is enorm

(ongeveer de grootte van een tennisveld) en zorgt ervoor dat voedsel sneller opgenomen kan

worden. Bij het eten van gluten vlakken de darmvlokken af, dit noemen we vlokatrofie.. Op lange

termijn heeft dit nog grotere gevolgen omdat er minder voedingsstoffen opgenomen kunnen

worden op deze manier. Als de darmvlokken kapot of afwezig zijn, zullen veel voedingsstoffen

het lichaam verlaten zonder opgenomen te worden. Er is dan sprake van malabsorptie. Hierdoor

ontbreken belangrijke stoffen voor onder andere de opbouw van nieuwe cellen.

Erfelijkheid

Waarom de één wel coeliakie heeft en de ander niet, is nog onbekend. Onderzoekers hebben

ontdekt dat in ieder geval erfelijkheid een rol speelt. Toch is dit waarschijnlijk niet de enige oorzaak.

Momenteel wordt coeliakie beschreven als een zogenaamde ‘multifactoriële aandoening’. Dit

betekent dat het een combinatie is van erfelijke factoren en omgevingsfactoren. De kans op

coeliakie wordt met 5 tot 10 procent verhoogd als één van de ouders ook coeliakie heeft, maar het

kan ook voorkomen terwijl geen van beide ouders het heeft. Dan is de kans op coeliakie ongeveer

0,6 tot 1 procent.

De HLA-genen op chromosoom 6 spelen een grote rol bij coeliakie. Bij het grootste deel van de

coeliakiepatiënten zijn de HLA-DQ2.5/2.2 of HLA-DO8 genen aanwezig (de meeste

coeliakiepatiënten bezitten HLA-DQ2.5), deze brengen een afweerreactie op gang. Als je deze


genen niet bezit, is de kans op coeliakie vrijwel uitgesloten. Echter, de aanwezigheid van deze

genen is geen directe aanwijzing tot coeliakie aangezien veertig procent van de Nederlandse

bevolking deze genen heeft en slechts 0,5-1& van de Nederlandse bevolking coeliakie heeft. Dit

betekent dat alleen het ontbreken van de bovengenoemde genen aangeeft dat de kans op coeliakie

vrijwel met zekerheid is uitgesloten.

Diagnose

Onderzoek naar coeliakie wordt volgens een soort stappenplan gedaan (zie Fig. 1). Voordat een

onderzoek wordt gestart, moeten er symptomen van coeliakie zijn of een andere reden. Soms heeft

iemand geen symptomen, maar heeft een familielid wel coeliakie. Een andere reden om te

controleren op coeliakie is wanneer iemand aan een andere aandoening lijdt. Het syndroom van

Down, auto-immune schildklierafwijking en diabetes zijn voorbeelden van aandoeningen die vaak

gepaard gaan met coeliakie.

Het is van belang dat de patiënt tijdens de onderzoeken een normaal voedingspatroon met gluten

behoudt. Bij geringe verdenking op coeliakie wordt er eerst een screening gedaan om zoveel

mogelijk uit te sluiten. Als er geen HLA-DQ2/8 genen aangetroffen worden, is de kans op

coeliakie zeer gering en zal er gezocht moeten worden naar een andere oorzaak van de symptomen.

Bij de aanwezigheid van HLA-DQ2/8 wordt er een serologisch onderzoek verricht. Dit is een

bloedonderzoek waarbij gekeken wordt naar de aanwezigheid van antistoffen (moleculen die in

staat zijn een reactie van het afweersysteem op te wekken). Bij dit onderzoek gaan ze op zoek naar

antistoffen tegen tissue transglutaminase (tTG), endomysium (EmA) en antistoffen tegen

gedeamineerde gliadine. Er wordt niet altijd getest op de antistof tegen gliadine omdat deze

antistoffen niet zo sensitief en specifiek zijn. Bij jonge kinderen (<2 jaar) is gedeamineerde gliadine

vaak sensitiever en specifieker waardoor het wel gebruikt kan worden. Ook zijn er recent nieuwe

testen beschikbaar gekomen die mogelijk AGA wel als voldoende specifiek en sensitief kunnen

onderzoeken.

De belangrijkste antistof die een aanwijzing voor coeliakie is, de antistof tegen tTG. Dit enzym

komt vrij uit de cel bij weefselbeschadiging. Het doel van dit enzym is om de weefselschade weer

te herstellen. Bij coeliakie herstelt de weefselschade niet, dus moet er sprake zijn van een antistof

die de werking van tTG stopt. Als er geen antistoffen aangetroffen worden, is de kans op coeliakie

zeer gering. Zijn er antistoffen aanwezig in het bloed, dan wordt er overgegaan op een histologisch

onderzoek. Een histologisch onderzoek is het onderzoeken van weefsels. In het geval van coeliakie

wordt er een biopt genomen. Hierbij wordt een stukje weefsel uit de darm genomen om dit

vervolgens te kunnen onderzoeken. Een lange, dunne slang (een gastroscoop) met een kleine

camera gaat via de mond naar het begin van de dunne darm. In de dunne darm wordt vervolgens


een stukje weefsel genomen om in het lab te onderzoeken. Op deze manier kunnen de artsen zien

hoe het slijmvlies eraan toe is. Als er sprake is van vlokatrofie, is de kans op coeliakie zeer groot.

Er zijn (nog) geen medicijnen tegen coeliakie. De enige behandeling is het volgen van een

levenslang glutenvrij dieet. Hierdoor zou de darm zich weer moeten herstellen naar een gezond

stadium binnen een aantal jaren. Tot 1995 werd er daarna bij kinderen een ‘Gluten Challenge’

uitgevoerd. Dit betekent dat de patiënt voor een bepaalde tijd, zodra de darm hersteld is, weer 6 à

7 gram gluten per dag moet eten. Er zal dan weer een biopsie plaatsvinden, waarbij, als de darm

dan opnieuw beschadigd is, coeliakie vastgesteld wordt.

Fig. 1 Het stappenplan voor de diagnose van coeliakie1

Behandeling

De enige behandeling die mogelijk is bij coeliakie, is het volgen van een levenslang glutenvrij dieet.

Hierdoor zou de dunne darm binnen vijf jaar hersteld moeten zijn. Granen als tarwe, rogge en

gerst bevatten. Deze granen bevinden zich in producten zoals brood en pasta en kunnen niet

genuttigd worden door coeliakiepatiënten. Echter, in deze producten zitten veel voedingsvezels,

ijzer, vitamine B1 en foliumzuur. Deze voedingsstoffen zijn minder aanwezig in een glutenvrij

dieet en zullen op een andere manier aangevuld moeten worden. Rijst, peulvruchten, aardappels

1 Bronnen figuren, afbeeldingen, tabellen, grafieken in bronvermelding


of noten zijn goede vervangers. Daarnaast bestaan er ook glutenvrije varianten op brood, koekjes,

pasta en vele andere producten.

Veel producten bevatten gluten omdat het een belangrijke stof is om producten soepel, luchtig en

samenhangend te maken. Het probleem voor coeliakiepatiënten is dat zij al van een heel kleine

hoeveelheid ziek kunnen worden. Terwijl in producten waarbij je het niet verwacht gluten kunnen

zitten zoals in bepaalde medicijnen (paracetamol of geneesmiddelen voor 85+). Zelfs in

knutselspullen, zoals lijm of potloden, kunnen gluten zitten. Er moet ook rekening gehouden

worden met het feit dat iemand al klachten kan krijgen door het gebruik van een met gluten

‘besmette’ snijplank of lepel.

Helaas helpt in sommige gevallen een glutenvrij dieet niet. De darm is dan waarschijnlijk (is nooit

bewezen) al zo lang beschadigd, dat deze niet meer herstelt, zelfs niet door het volgen van een

glutenvrij dieet. Het lichaam blijft de darmwand afbreken, zelfs als iemand geen gluten meer eet.

We spreken dan van refractaire coeliakie. Deze diagnose wordt vrijwel alleen op latere leeftijd

(50>) gesteld. Bij sommige patiënten kan er lymfklierkanker ontstaan, dan is het regelmatig

bezoeken (1x per 2 jaar en tussendoor controles bij de huisarts) van een MDL-arts noodzakelijk.

Daarnaast is het goed blijven volgen van coeliakiepatiënten, met name de patiënten die op latere

leeftijd gediagnosticeerd zijn, van groot belang. Er lopen momenteel nog veel onderzoeken naar

behandelingen voor refractaire coeliakie.


Welke stof in het voedsel is schadelijk voor een

coeliakiepatiënt?

Gluten onder het vergrootglas

Granen, zoals tarwe en rogge, bestaan voornamelijk uit koolhydraten. Een kleiner gedeelte bestaat

uit eiwitten. De verzamelnaam van de eiwitten, die voor coeliakiepatiënten gevaarlijk zijn, is

‘gluten’. Gluten zijn weer opgebouwd uit glutenine en gliadine (zie Fig. 2). Deze twee stoffen

hebben allebei een andere functie in bijvoorbeeld brood (zie afbl. 1).

Glutenine is een lang en groot eiwit dat zorgt voor verbindingen (zoals zwavelbruggen)

waardoor het brood stevig wordt. Coeliakiepatiënten hebben over het algemeen geen last

van glutenine.

Gliadine is kleiner en bolvormig en zorgt voor de binding en samenhang in het brood.

Mensen met coeliakie hebben vooral last van gliadine.

Ondanks het feit dat coeliakiepatiënten vrijwel geen last hebben van glutenine, kunnen zij gluten

niet verdragen door de aanwezigheid van gliadine.

Afbl. 1 Het gebruik van gliadine en glutenine

in brood


Eiwitten zijn opgebouwd uit verschillende aminozuren. De volgorde, samenstelling en lengte van

deze aminozuurketen bepaalt met wat voor soort eiwit je te maken hebt.

Gliadine (zie afbl. 2 & 3) is opgebouwd uit 250 tot 600 aminozuren. Vooral het aminozuur proline

komt vaak voor. Eiwitten die veel proline bevatten zijn lastig af te breken door middel van de

proteolytische afbraak. Proteolytische afbraak is een biologische afbraak van proteïnen (eiwitten)

door middel van enzymen. Hierdoor worden de ketens niet afgebroken door pepsine in de maag

en ook niet door trypsine in de dunne darm. De ketens binden zich dan aan HLA-DQ2.2/2.5 of

HLA-DQ8 moleculen.

Afbl. 2 Structuurformule van proline Afbl. 3 Structuurformule van glutamine

Immunologie

Coeliakie komt alleen voor als iemand HLA-DQ2.2/2.5 of HLA-DQ8 moleculen bezit op

chromosoom 6. Dit komt doordat alleen de HLA-DQ moleculen in staat zijn om de

gliadinepeptiden te binden en te presenteren aan het immuunsysteem. HLA is de afkorting voor

Human Leucocyt Antigen moleculen. Dit zijn antigeenpresenterende cellen die op alle cellen

aanwezig zijn, behalve op rode bloedcellen. Ze binden negatief geladen peptiden (molecuul uit een

aantal aminozuren) en laten deze dan zien aan de T-cellen. T-cellen (afweercellen) zorgen voor een

Fig. 2 De opbouw van gluten


afweerreactie als deze peptiden afkomstig zijn van ziekteverwekkers. Door deze afweerreactie

worden de cellen van de ziekteverwekkers afgebroken. Normaal zorgen gliadine-peptiden niet voor

een afweerreactie, maar bij mensen met coeliakie wordt gliadine gepresenteerd aan T-cellen

waardoor een immuunreactie wordt uitgelokt. Dit maakt coeliakie een auto-immuunziekte.

Als gevolg van de activatie van T-cellen door de antigeenpresenterende cellen, ontstaan er

beschadigingen in de dunne darm. Hierdoor komt meer tissue transglutaminase (tTG) vrij dat

weefselschade herstelt2 en glutamine omzet in glutaminezuur. Er ontstaan dan peptiden met een

hoge affiniteit3. Dat wil zeggen dat er veel peptiden met een negatieve lading zijn die kunnen

binden aan HLA-DQ moleculen. Dit veroorzaakt meer T-cel respons en vervolgens toenemende

schade aan de darmwand. Als gevolg hierop komt er meer tissue transglutaminase vrij. De T-cellen

stimulerende de B-cellen en die zorgen voor antistoffen tegen gliadine en tTG (zie Fig. 3).

Het maakt ook uit of iemand homo- of heterozygoot HLA-DQ is want dit beïnvloedt de

reactiesterkte2. Bij homozygotie bezit iemand op beide chromosomen van het chromosomenpaar

HLA-DQ genen. Bij iemand die heterozygoot is, bevindt zich HLA-DQ op maar één van de twee

chromosomen. Het gevolg is dat er meer peptiden kunnen binden als beide chromosomen HLA-

DQ bevatten (homozygoot) en hier zal de afweerreactie sterker zijn.

Het afweersysteem van een coeliakiepatiënt maakt antistoffen aan tegen tissue transglutaminase.

Hierdoor is tTG niet in staat om de weefselschade in de dunne darm te herstellen. Dit is ook een

eigenschap van een auto-immuunziekte; er worden antistoffen gemaakt tegen de lichaamsstof

tissue transglutaminase.

2 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22364871 (Cellular functions of tissue transglutaminase) 3 Serologisch onderzoek naar het opsporen en vervolgen van de ziekte coeliakie door Elbaroudi (Hogeschool Utrecht)

Fig. 6 Afbraak-reactie

Nog meer

binding

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22364871


Wat zijn de complicaties door deze stof voor een

coeliakiepatiënt?

Op dit moment is bij ongeveer 25.000 mensen in Nederland de officiële diagnose coeliakie

vastgesteld. Dit klopt echter niet met de cijfers uit verschillende onderzoeken waaruit blijkt dat

waarschijnlijk 1 op de 200 à 300 mensen coeliakie heeft. Er lopen dus veel mensen rond met

coeliakie zonder dat zij dit weten. Dit wordt onder andere veroorzaakt doordat de symptomen

vaak vaag of nauwelijks aanwezig zijn. Toch kan, zelfs als iemand zich prima voelt, er sprake zijn

van ernstige schade aan de darm.

Klachten en symptomen

Bij jonge kinderen ontstaan de klachten meestal op het moment dat zij voor het eerst vaste voeding

krijgen waarin gluten zitten, zoals brood of pap. Veelvoorkomende klachten zijn dan een opgezette

buik, gebrek aan eetlust en diarree. Hierdoor kunnen ze achterblijven in groei en gewicht en zijn

de armen en benen, in tegenstelling tot de opgezette buik, heel dun. De ontlasting is vaak heel

vettig. Het oppervlak om voedingsstoffen op te nemen is sterk afgenomen door het afbreken van

de darmplooien. Dit betekent dat vetten niet volledig afgebroken worden en gedeeltelijk intact het

lichaam weer met de ontlasting verlaten.

Het is ook mogelijk op latere leeftijd de diagnose van coeliakie te krijgen. Over het algemeen zijn

de klachten dan minder duidelijk. Veel klachten zijn niet te koppelen aan de darm, waardoor er

niet snel aan coeliakie wordt gedacht. Deze klachten zijn het gevolg van een darmwand die al voor

een langere periode is beschadigd. Voedingsstoffen kunnen niet opgenomen worden doordat de

darmvlokken (gedeeltelijk) ontbreken en hierdoor ontstaan tekorten. Als suikers, vetten, vitaminen

en mineralen niet opgenomen worden, ontstaat er een gebrek aan energie. Hierdoor kunnen

patiënten zich vermoeid voelen of kan er een groeiachterstand of gewichtsverlies ontstaan. Het is

zelfs mogelijk dat iemand zich hierdoor zo slecht voelt, dat een depressie volgt. Er is dan sprake

van een psychosomatische aandoening omdat het welzijn van het lichaam de geestelijke gesteldheid

beïnvloedt.

De malabsorptie4 van ijzer, kalk en vitaminen heeft bloedarmoede of botontkalking als gevolg. Er

kan ook schade ontstaan buiten de darm, bijvoorbeeld aan de huid, het hart of de hersenen. Ook

onvruchtbaarheid kan een gevolg zijn van malabsorptie. Als iemand een lange periode rondloopt

met coeliakie zonder dit door te hebben, is ook de kans op lymfklierkanker in de darmen sterk

vergroot.

4 Verstoring van de absorptie van voedingsstoffen


Het is erg lastig om coeliakie vast te stellen op basis van de klachten en symptomen. Waardoor

komt dit precies?

De klachten:

zijn soms vaag

zijn niet direct te koppelen aan de darmen

worden verward met andere ziektebeelden

zijn per persoon heel verschillend

staan juist lijnrecht tegenover elkaar (zie tabel 1)

Gewichtsverlies Gewichtstoename

Diarree Verstopping

Opgezette buik Dunne ledematen/gewichtsverlies

Tabel 1 Symptomen die bij coeliakie kunnen optreden, maar lijnrecht tegenover elkaar staan

Dermatitis herpetiformis

Dermatitis herpetiformis (DH) een aandoening waarbij er jeukerige plekjes op de huid ontstaan.

Deze aandoening gaat vaak gepaard met coeliakie, waarschijnlijk heeft 80% van de DH-patiënten

ook coeliakie. Dit betekent niet dat veel coeliakiepatiënten ook last hebben van DH. Er ontstaan

jeukende blaren die vaak in groepjes bij elkaar liggen. De blaren kunnen overal op het lichaam

voorkomen, maar worden meestal gezien op de knieën, ellebogen, billen of schedelhuid. De

precieze oorzaak is nog onbekend, maar waarschijnlijk heeft het te maken met de antistoffen (anti-

transglutaminase) die coeliakiepatiënten aanmaken. Deze antistoffen kunnen zorgen voor blaasjes

in de huid.

Marsh-spectrum

De Amerikaan M. N. Marsh ontdekte dat er bij coeliakie een spectrum van gevoeligheid is die per

patiënt verschilt. Hij toonde dit aan op basis van de schade die te zien was in de dunne darm van

diverse patiënten. Door onderzoek stelde hij een aantal stadia vast waarin de mate van schade kan

worden ingedeeld. Het vaststellen van verschillende stadia deed hij door te kijken naar het verlies

aan oppervlak van epitheelcellen. Dit zijn de cellen van dekweefsels in de dunne darm en bevinden

zich dus onder andere in de darmplooien. Hij noemde de verschillende stadia Marsh I, II, III

(onderverdeeld in A, B & C) en IV (zie Afbl. 4).

Marsh I: Het slijmvlies zit er normaal uit, maar de epitheelcellen zijn ‘aangevallen’ door

lymfocyten. Een lymfocyt is een type witte bloedcel. Ook de lymfocyten zijn weer onder te


verdelen in groepen. Je hebt onder andere de T-lymfocyt oftewel de T-cel. Zodra er 30 à 40

lymfocyten per 100 cellen aanwezig zijn, is er sprake van Marsh I (zie tabel 2).

Marsh II: Er zitten lymfocyten in het slijmvlies en daarnaast is er hyperplasie van de crypten.

Hyperplasie is een verhoogde groei van een weefsel doordat de cellen versneld delen. De crypten

zijn de instulpingen aan de voet van een darmvlok/darmvilli (zie afbl. 5)

Marsh III: dezelfde symptomen als Marsh I & II met daarbij vlokatrofie (het verlies van

darmvlokken)

A. De villi zijn korter en stomp

B. De villi zijn bijna afwezig, maar nog wel herkenbaar

C. Er zijn geen villi meer aanwezig

Marsh IV: darmwand is onomkeerbaar beschadigd. Er is dan sprake van refractaire coeliakie en

een verhoogde kans op darmkanker (Wahab, 2002, Coeliac Disease: more than villous atrophy)

Door het volgen van een glutenvrij dieet zouden de symptomen na een langere periode (ongeveer

een jaar) moeten verdwijnen en er zou een verbetering in het Marsh spectrum moeten

plaatsvinden. De hersteltijd is afhankelijk van de plaats in het spectrum, maar over het algemeen

ligt de hersteltijd binnen vijf jaar.

Afbl. 5 Opbouw van een darmvilli

Afbl. 4 Voorbeelden van verschillende

Marsh-stadia

http://www.google.nl/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0ahUKEwju2o75_d3KAhWCZw8KHRlFC4gQjRwIBw&url=http%3A%2F%2Fwww.massgeneral.org%2Fnews%2Fnewsarticle.aspx%3Fid%3D4136&psig=AFQjCNGj9_cOymh4Z8yBuh4XBwQa2ZLgVg&ust=1454670984772673

http://www.google.nl/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0ahUKEwjaho6BuL3KAhWG1hoKHW8IDikQjRwIBw&url=http://www.structobalans.nl/onderzoekgd.htm&psig=AFQjCNG3Bu32qArpxHQL6kRb1dYJAkJrcw&ust=1453552719145990


Zodra de darm hersteld is en een coeliakiepatiënt zou weer gluten gaan eten, dan zou de schade in

de darm weer volgens de Marsh classificatie toe moeten nemen. Op deze manier werd tot 1995 de

‘Gluten Challenge’ toegepast.

Tabel 2 Indeling van het Marsh-spectrum


Wat zijn de omstandigheden in de maag voor

voedsel?

Door het kauwen op voedsel wordt er speeksel aangemaakt. Hierin zitten al enzymen die beginnen

met de vertering van het voedsel. Ook kan het voedsel gemakkelijker worden doorgeslikt en door

de slokdarm glijden als het gemengd is met speeksel. Als je een hap eten hebt doorgeslikt, belandt

dit via je slokdarm in je maag om vervolgens door te gaan naar de darmen. De maag is een

belangrijk orgaan in de spijsvertering van de mens. Het heeft eigenlijk twee verschillende functies;

het verteren van voedsel, maar ook de afweer tegen micro-organismen. Het verteren wordt

vergemakkelijkt doordat het voedsel gekneed wordt en vermengd met maagsap. Het kneden maakt

voedseldelen kleiner waardoor de vertering sneller gaat.

Maagsap

In het bovenste deel van de maag (de fundus en het corpus van de maag) wordt er maagsap aan

de voedselbrij toegevoegd. Kliertjes in de maagwand produceren in 24 uur ongeveer anderhalve

liter maagsap. Deze productie is niet constant, maar wordt gestimuleerd door kauwen of het

waarnemen van voedsel. Ook zijn we in staat om de hoeveelheid en de samenstelling van het

maagsap af te stellen op het voedsel dat we binnenkrijgen.

Maagsap bestaat voornamelijk uit zoutzuur, spijsverteringsenzymen en slijm. De dikke

slijmvlieswand van de maag beschermt tegen het zure maagsap. Als dit niet zou gebeuren, zouden

de epitheelcellen ook aangetast worden door het zuur. Het zoutzuur zorgt ervoor dat de voedselbrij

toegankelijk is voor de enzymen. Hierdoor denatureren eiwitten, ofwel, verliezen ze hun

ruimtelijke vorm. Daarnaast doodt het de altijd aanwezige ziekmakende micro-organismen in het

voedsel. Deze bacteriën zijn niet bestand

tegen het extreem zure milieu in de

maag. De pH ligt namelijk tussen de 1,2

en 3,0.

Afbl. 6 De afbraak van eiwitten


Zodra de voedselbrij in de maag is, regelt gastrine (een hormoon) de productie van maagsap. Het

enzym dat gevormd wordt in de maagwand is pepsinogeen. Dit is een inactief pro-enzym dat door

zoutzuur geactiveerd wordt tot pepsine. Dit betekent dat zodra zoutzuur zich hecht aan of reageert

met pepsinogeen, er pepsine ontstaat. Ook pepsine activeert pepsinogeen. Pepsine is in staat om

eiwitmoleculen te splitsen (zie afbl. 6). Eiwitten zijn opgebouwd uit verschillende aminozuren.

Nadat pepsine zijn werk heeft gedaan, blijven er lange aminozuurketens over. Het pH-optimum

waarbij pepsine werkt is 2,5.

In de maag wordt er alleen nog maar een begin gemaakt aan het verteren van eiwitten en vetten.

De vertering hiervan wordt voortgezet in de twaalfvingerige en dunne darm.

Kneden

Vervolgens komt de voedselbrij in het onderste gedeelte van de maag (het antrum). Hier wordt

het goed gekneed en gemengd met het maagsap. Dit is vooral een voorbereiding op de vertering

in de dunne darm.

De maagwand is ongeveer een halve centimeter dik en bestaat uit verschillende lagen. De

slijmvlieslaag ligt aan de binnenkant van de maagwand, daarna is er een bindweefsellaag en

vervolgens een spierlaag. De bindweefsellaag bestaat uit vezels en cellen die veel bloedvaten en

zenuwen bevatten. De spierlaag is verantwoordelijk voor het kneden van de voedselbrij. Normaal

gesproken blijft een warme maaltijd ongeveer drie uur in de maag. Als het eten veel vet bevat, heeft

de maag er iets meer moeite mee en duurt het iets langer.

Afbl. 7 Het spijsverteringskanaal

Aan beide zijden van de maag zitten

sluitspieren die de in- en uitstroom

reguleren. Als je slikt, ontspant de

sluitspier tussen de slokdarm en de

maag zich zodat het voedsel de maag

http://www.google.nl/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0ahUKEwidj4uZ68LKAhVBRBoKHfQJAccQjRwIBw&url=http://www.spijsvertering.info/over-spijsvertering/&psig=AFQjCNHSt-7Z84ubqqiCkmqJDrUyyZvcAw&ust=1453738260104645


in kan. Spieren in de slokdarm duwen de voedselbrij naar beneden door de sluitspier, dit is de

darmperistaltiek. Deze zorgt voor eenrichtingsverkeer. Als je stoffen binnen hebt gekregen die niet

in je lichaam thuishoren, dan moeten deze stoffen er weer uit. Door anti-peristaltische bewegingen

wordt de voedselbrij vanuit de maag via de slokdarm weer naar buiten gewerkt. De spieren in de

slokdarm zorgen dan voor bewegingen in de tegenovergestelde richting en ga je braken.

Zodra het voedsel lang genoeg in de maag heeft gezeten, laat de “maagportier” (Pylorus) steeds

kleine beetjes door naar de twaalfvingerige darm. De doorlating van de voedselbrij is afhankelijk

van de pH-waarde in de twaalfvingerige darm. Hier komen spijsverteringssappen uit de galblaas

en de alvleesklier bij de voedselbrij en wordt de vertering vervolgd (zie afbl. 7).


Is er al een enzym ontwikkeld of gevonden?

Er zijn verschillende onderzoeken geweest naar een enzym dat gluten kan afbreken waardoor er

mogelijk een geneesmiddel kan worden ontwikkeld. Vooral DSM Food Specialties en het Leids

Universitair Medisch Centrum zijn hier de afgelopen jaren mee bezig geweest.

Oligopeptidase

Oligopeptidase is een enzym dat peptiden kan breken, maar geen eiwitten. Dit enzym uit de

bacteriën ‘Flavobacterium meningosepticum’, ‘Sphingomonas capsulate’en ‘Myxococcus xanthus’ is in staat om

glutensequenties af te breken. Helaas ligt het pH-optimum waarbij deze enzymen werken tussen

de 7 en 8. Aangezien de pH-waarde in de maag veel lager ligt (1,2 - 3,0), zal oligopeptidase gluten

niet afbreken in de maag. Deze enzymen worden onomkeerbaar gedeactiveerd door pepsine en

het zuur in de maag. Hierdoor zijn ze niet in staat gluten af te breken voordat deze in de dunne

darm komen en een reactie van de T-cellen te voorkomen.

ALV003

ALV003 is een combinatie van een cysteïne protease (een enzym dat proteïnen afbreekt) uit gerst

en een prolyl endopeptidase (PEP) uit ‘Sphingomonas capsulate’. Prolyl staat voor ‘de acylgroep van

proline’ (zie Fig. 4) en een prolyl endopeptidase is hetzelfde als prolyl oligopeptidase. Deze prolyl

endopeptidase is afkomstig uit een van de bacteriën die hierboven al genoemd zijn. Hieruit valt op

te maken dat dit een soort ‘verbeterde versie’ is.

Fig. 4 Acylgroep

Alvine Pharmaceuticals Inc. is een biofarmaceutisch bedrijf dat zich focust op auto-immuunziektes

zoals coeliakie. Ze hebben al meerdere onderzoeken gedaan met ALV003 waaruit blijkt dat het in

staat is om afweerreacties ten gevolge van gluten op te heffen en de schade in de dunne darm te

verminderen. Dit zou natuurlijk een uitkomst zijn voor patiënten met refractaire coeliakie. Er

wordt hier nog onderzoek naar gedaan door Alvine.

AN-PEP

DSM Food Specialties heeft in samenwerking met het Leids Universitair Medisch Centrum

(LUMC) onderzoek gedaan naar een prolyl endopeptidase van Aspergillus niger (AN-PEP). Dit is

een schimmel die zwarte schimmel op fruit en groente veroorzaakt. Uit de eerste onderzoeken (in

2006) bleek dat het pH-optimum van A. niger 4,5 is en het stabiel blijft bij een pH van 2. Dit

https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Acyl_group.svg


betekent dat A. niger in de maag kan werken. Peptiden, maar ook intacte gluten moleculen worden

afgebroken door A. niger. De vervolgstap van deze uitkomsten is het onderzoek of A. niger

gebruikt kan worden in een oraal supplement.

2007

In 2007 is er een onderzoek gedaan waarbij er gebruik gemaakt werd van een zogenaamd “TIM-

systeem”. Het TNO (gastro-) Intestinaal Model (TIM) kan verschillende onderdelen van het

spijsvertingskanaal nabootsen. Zo hebben ze de omstandigheden in de maag nagemaakt en hier de

werking van AN-PEP getest. Er zijn twee experimenten uitgevoerd; met een snee brood en een

fast-food maaltijd. Vervolgens hebben ze gedurende 4 uur monsters van het voedsel genomen uit

de maag, twaalfvingerige darm en dunne darm. Hieruit konden ze bepalen hoeveel gliadine-

peptiden er nog over waren na de blootstelling aan AN-PEP. Het resultaat was dat er in de dunne

darm (vrijwel) geen gliadine-peptiden aangetroffen werden en AN-PEP dus in staat is om gliadine-

peptiden in verschillende maaltijden binnen 4 uur af te breken.

2014

In 2014 zijn onderzoeken nog dieper ingegaan op de werking van AN-PEP. Hieruit bleek dat de

optimale dosis 20 proline protease eenheden per 1 gram gluten is. Daarnaast blijkt het goed te zijn

om een koolzuurhoudende drank te drinken bij de inname van AN-PEP. Het koolzuur heeft

namelijk een verzurend effect waardoor de AN-PEP activiteit toeneemt.

Een maaltijd bestaande uit veel vetten beïnvloedt niet de snelheid van de afbraak. De aanwezigheid

van voedseleiwitten vertraagt wel de afbraak. Daarnaast worden rauwe gluten gemakkelijker

afgebroken dan gebakken gluten. Dit betekent dat de samenstelling van de maaltijd invloed heeft

op de benodigde hoeveelheid AN-PEP. Hierdoor is AN-PEP niet geschikt om te gebruiken als

een vervanging van het glutenvrije dieet, maar het kan wel gebruikt worden als gluten per ongeluk

worden ingenomen waardoor de coeliakiepatiënt hier weinig of geen last van ondervindt.

2015

Er zijn al voedingssupplementen op de markt die claimen gluten af te kunnen breken. DSM en

LUMC hebben een onderzoek gedaan naar de werking van deze supplementen en de werking van

AN-PEP. Nadat duidelijk geworden was dat AN-PEP ook naar behoren werkt in dieren en

mensen, is er een onderzoek gedaan naar de afbraak van gluten door de verschillende enzymatische

supplementen vergeleken met AN-PEP.


Grafiek 1A en 1B De afbraak van gliadine

In de bovenstaande grafiek (zie grafiek 1A & 1B) is te zien dat AN-PEP in staat is binnen 10

minuten vrijwel alle gliadine-peptiden af te breken. Grafiek A is bij een pH van 4,5 en grafiek B is

bij een pH van 6,2. Beide experimenten werden uitgevoerd bij een temperatuur van 37°C en werd

er 0,5 gram gliadine afgebroken. Deze hoeveelheid is te vergelijken met een snee brood. Om meer

zekerheid te krijgen over de werking van AN-PEP hebben ze ook de afbraak van AN-PEP +

supplement C gemeten. Hierbij is de afbraak sneller dan wanneer alleen supplement C gebruikt

wordt. Ongeveer 25% van de maaginhoud, afhankelijk van de samenstelling van het voedsel,

bereikt de dunne darm al na 30 minuten, dus het is van groot belang dat AN-PEP binnen die

beperkte tijd gluten kan afbreken.

Het bovenstaande experiment is uitgevoerd met de R5 ELISA. Dit is een soort apparaat dat

peptiden analyseert en zo kan bepalen of een product gluten bevat. Het nadeel is dat R5 ELISA

alleen reageert met epitopen 5 met een QQPFP sequentie (Glutamine-Glutamine-Proline-

Phenylalanine-Proline). Niet alle schadelijke gluten bevatten deze sequentie, dus met dit

experiment is niet aan te tonen of alle gluten afgebroken zijn.

Mass spectrometry

Om te onderzoeken of alle schadelijke gliadine-peptiden afgebroken waren, is er gebruik gemaakt

van mass spectrometry. Dit is een analytische chemie techniek waarbij gebruik gemaakt wordt van

massa’s om de samenstelling van een stof te identificeren. Hieruit bleek dat de supplementen en

AN-PEP de peptiden wel afbraken, maar dat de supplementen alleen een aantal N-termini van de

sequentie verwijderden. Een N-terminus is een soort beginpunt van een peptideketen (zie Fig. 5).

Pas als de gliadine-keten minder dan 9 aminozuren bevat, kan het niet meer binden aan HLA-DQ.

5 Bindplaats op het antigeen voor een antilichaam


De supplementen verwijderden alleen de N-termini, waardoor de 9 aminozuren die een

afweerreactie opwekken, intact bleven.

Fig. 5 N-terminus aan een peptideketen

De resulterende peptideketens die AN-PEP overliet waren 8 aminozuren of korter. Deze kunnen

dus niet meer goed aan HLA-DQ binden en wekken geen afweerreactie op.

Grafiek 2A en 2B De afbraak van epitopen

In bovenstaande grafieken (zie grafiek 2A en 2B) is de afbraak van epitopen door de supplementen

en AN-PEP te zien. Zolang er 1 of meerdere epitopen intact zijn, kan een afweerreactie op gang

komen. Zoals eerder omschreven breken de supplementen alleen een aantal N-termini af en niet

de epitopen. AN-PEP is hier wel toe in staat en voorkomt daarmee dus een afweerreactie.

T-cel toename

Om vast te stellen dat de supplementen niet in staat zijn om een afweerreactie te voorkomen, is er

nog een experiment met een T-cel kloon gedaan. Hiervoor hebben ze een T-cel van een

coeliakiepatiënt gekloond en deze blootgesteld aan gliadine-peptiden. AN-PEP kan de sequenties

zo afbreken dat deze geen afweerreactie meer veroorzaken, dus er zou geen toename van T-cellen

http://www.google.nl/url?sa=i&rct=j&q=&esrc=s&source=images&cd=&cad=rja&uact=8&ved=0ahUKEwj2od7TpcfKAhXE7BQKHWBVACYQjRwIBw&url=http://what-when-how.com/molecular-biology/n-terminus-molecular-biology/&psig=AFQjCNHdbaGdeF5dPcIgxXc2h8gtNETSaA&ust=1453891375147354


moeten zijn. De supplementen kunnen de afweerreactie niet voorkomen en hierbij zou er dus een

toename van T-cellen te zien moeten zijn.

Grafiek 3 De activatie van T-cellen

In bovenstaande grafiek (zie grafiek 3) is 33-mer de controlegroep samen met de controlegroepen

AN-PEP en de supplementen. De 33-mer is gliadine-peptide die een afweerreactie veroorzaakt.

De controlegroepen AN-PEP en de supplementen zouden geen afweerreactie moeten

veroorzaken zonder aanwezigheid van een gliadine-peptide (control ANPEP/Supplement). Met

de grafiek wordt aangetoond dat AN-PEP een afweerreactie kan voorkomen (33-mer + AN-PEP).

De supplementen zijn hier minder goed toe in staat (33-mer + supplementen).

Met deze onderzoeken (en vele andere) is aangetoond dat AN-PEP schadelijke gliadine-peptiden

kan afbreken en hiermee een afweerreactie van het lichaam kan voorkomen. Dit biedt dus

perspectief!


Wat zijn de bijwerkingen van dit enzym?

Onderzoeksfasen

Voordat een geneesmiddel op de markt verschijnt, moeten er vele onderzoeken gedaan worden en

moet het middel aan verschillende eisen voldoen. In Nederland en Europa zijn deze eisen strenger

dan in bijvoorbeeld Amerika. In Nederland bestaat het traject van het ontwikkelen tot het op de

markt brengen uit vier fasen.

Fase 1

Tijdens deze onderzoeken wordt een middel voor het eerst op mensen getest, nadat het op dieren

is getest. Fase 1 onderzoek wordt altijd gedaan met gezonde testpersonen en zonder patiënten van

de desbetreffende aandoening. De belangrijkste uitkomsten zijn de opname, verdeling over het

bloed, de uitscheiding en het vaststellen van veiligheidsdosissen.

Fase 2

In fase 2 gaan onderzoekers op zoek naar de optimale dosis waarbij de werking goed is met zo

min mogelijk bijwerkingen. Verder is het een gecontroleerd onderzoek, wat inhoud dat er een

vergelijking wordt gemaakt met het nieuwe middel en een placebo. Een aantal personen krijgen

dan het nieuwe middel toegediend en een aantal krijgt een placebo zonder werking. Ze weten

echter niet welk middel ze hebben gekregen. Dit wordt ook wel een placebo-controlled trial

genoemd.

Fase 3

In deze fase worden de kenmerken van het middel duidelijker gemaakt en heel exact gekeken naar

verschillen tussen het nieuwe middel en eventueel al bestaande middelen. Deze onderzoeken

worden gedaan met een veel groter aantal proefpersonen en over een langere periode. In deze fase

wordt ook de bijsluiter opgesteld. Na alle onderzoeken worden de resultaten bekeken door

gezondheidsorganisaties en zij bepalen of het middel op de markt mag komen.

Fase 4

Fase 4 vindt plaats terwijl het middel al op de markt is. Farmaceutische bedrijven evalueren dan de

gegevens die er binnenkomen over het geneesmiddel en ze bekijken ook de verschillen met andere

vergelijkbare geneesmiddelen. Ze proberen met deze gegevens ook de veiligheid van het middel

beter te documenteren zodat het op de juiste momenten en bij de juiste personen wordt

toegediend.


In totaal kunnen deze onderzoeken wel 15 jaren of langer duren en dit kost ook veel geld. Hierdoor

kan het voorkomen dat, terwijl een middel goed werkt, toch besloten wordt om het onderzoek te

staken omdat het middel in de toekomst niet winstgevend zal zijn. Verder is het vanzelfsprekend

dat een geneesmiddel pas doorstroomt naar de volgende fase zodra het voldoet aan de eisen van

de huidige fase.

ALV003

Het biofarmaceutisch bedrijf Alvine is fase 1 goed doorgekomen. ALV003 was stabiel en

veroorzaakte geen bijwerkingen bij gezonde testpersonen. Vervolgens zijn er in fase 2 onderzoeken

uitgevoerd met coeliakiepatiënten. Zij moesten voor 6 weken meedoen aan de ‘gluten challenge’

in combinatie met het gebruik van ALV003 en het resultaat was dat de schade aan de dunne darm

zeer beperkt bleef.

Uit de resultaten bleek dat nergens bijwerkingen of allergische reacties zijn opgetreden en dat

ALV003 na 30 minuten ruim 80% van de gluten had afgebroken. Door ALV003 oraal in te nemen

blijft het stabiel in de maag en behoudt het zijn werking.

Er is nog een fase 2b onderzoek bezig dat placebo-gecontroleerd en dubbelblind is. Dubbelblind

houdt in dat zowel de onderzoekers als de testpersonen niet weten wie het actieve middel en wie

het placebo middel binnenkrijgt. Ook testpersonen met refractaire coeliakie worden onderzocht.

In de resultaten van deze onderzoeken zullen zij de veranderingen in het slijmvlies, de aanwezige

symptomen en serologische onderzoeken betrekken.

AN-PEP

Ook AN-PEP heeft al een heel onderzoekstraject doorlopen. Het is getest op katten door DSM

Food Specialties en hier werden geen bijwerkingen waargenomen. Vervolgens is het in fase 1 op

gezonde proefpersonen getest en wederom werden er geen bijwerkingen waargenomen. In fase 2

werd AN-PEP op coeliakiepatiënten getest en ook dit leverde geen bijwerkingen op. Toch is het

lastig om uitspraken te doen over de bijwerkingen van AN-PEP. Dit enzym wordt in de darm door

trypsine afgebroken en hierdoor kunnen bijwerkingen nooit helemaal uitgesloten worden.

In Nederland moeten er nog een aantal onderzoeken met veel proefpersonen plaatsvinden

(minimaal 200). Doordat de regels in Amerika minder streng zijn, is AN-PEP daar al wel op de

markt. Het is goedgekeurd door de FDA ((U.S. Food and Drug Administration). FDA is opgezet

door U.S. Department of Health and Human Services. Ze onderzoeken medicijnen, cosmetica,

biologische producten en vele andere producten. Ze werken ook mee aan het verbeteren en meer

efficiënt en veiliger maken van producten.


DSM heeft AN-PEP in Tolerase® G in Amerika op de markt gebracht. Op de site vermelden zij

dat dit middel helpt een afweerreactie door inname van gluten te voorkomen. Er wordt wel

vermeld dat Tolerase® G niet het glutenvrije dieet kan vervangen en dat het niet werkt ter

preventie of genezing van coeliakie. GlutnGo™ en SpectraZyme® bevatten Tolerase® G en zijn

zonder recept verkrijgbaar in Amerika (zie afbl. 12).

Afbl. 8 Online verkoop van GlutnGo™


Samenvatting en conclusie

Coeliakie is een aandoening waarbij het immuunsysteem een afweerreactie veroorzaakt bij het

binnenkrijgen van gluten. Gluten zijn opgebouwd uit gliadine en glutenine. De gliadineketens

kunnen binden aan chromosomale HLA-DQ2 of HLA-DQ8 moleculen. Vervolgens worden T-

cellen geactiveerd en hierdoor ontstaan er ontstekingen en beschadigingen aan de darmwand.

Hierbij komt tissue transglutaminase (tTG) vrij die als functie heeft de darmwand weer te

herstellen. tTG zet ook glutamine om in glutaminezuur, wat meer binding aan HLA-DQ

moleculen veroorzaakt. Er ontstaat een soort neerwaartse spiraal waarbij de darmwand steeds meer

beschadigd wordt. De darmplooien verdwijnen en voedingsstoffen worden minder goed

opgenomen. De mate van de beschadiging is in te delen op basis van het Marsh-spectrum.

De beschadigde darmwand brengt klachten als buikpijn en diarree met zich mee. Op langere

termijn zorgen de tekorten aan voedingsstoffen voor klachten als bloedarmoede en botontkalking.

Coeliakie is lastig vast te stellen op basis van klachten omdat deze soms vaag of niet te koppelen

aan de darmen zijn.

In de maag worden maagsappen bij de voedselbrij gevoegd. Hierdoor worden ziekmakende micro-

organismen gedood en wordt een start gemaakt aan de vertering van het voedsel door middel van

enzymen. Om de micro-organismen te doden moet het milieu in de maag heel zuur zijn. De pH-

waarde ligt tussen de 1,2 en 3,0. In het onderste deel van de maag wordt de voedselbrij gemengd

en gekneed waardoor de vertering versneld wordt. Een warme maaltijd blijft gemiddeld 3 uur in

de maag (dit is overigens afhankelijk van de samenstelling van het voedsel) en wordt dan

doorgelaten naar de twaalfvingerige darm. Hier wordt de vertering vervolgd.

Alvine heeft onderzoek gedaan naar het enzym ALV003 dat in staat is afweerreactie door het eten

van gluten op te heffen. ALV003 kon functioneren in de maag en heeft binnen 10 minuten 80%

van de gluten afgebroken. Er zijn ook geen bijwerkingen aangetroffen. Alvine is bezig met de

laatste onderzoeken voordat ALV003 op de markt gebracht mag worden.

DSM Food Specialties en het LUMC hebben onderzoeken gedaan naar AN-PEP. Dit is een

schimmel die gluten kan afbreken bij een pH van 2. In 10 minuten zijn vrijwel alle gliadine-peptiden

afgebroken. Na onderzoeken met verschillende technieken bleek AN-PEP in staat gliadineketens

af te breken tot sequenties van 8 of minder aminozuren. Voor de optimale binding aan HLA-DQ

moet de sequentie bestaan uit 9 aminozuren. Dit betekent dat AN-PEP kan voorkomen dat de

gliadineketens aan HLA-DQ binden. Zowel bij katten als bij coeliakie-patiënten zijn geen

bijwerkingen waargenomen.

Voordat een geneesmiddel verkocht mag worden, moet het aan een aantal eisen voldoen. In

Nederland zijn deze eisen strenger dan in Amerika. AN-PEP is daarom in Amerika al verkrijgbaar

in het middel GlutnGo™ en SpectraZyme®. Voordat het in Nederland verkrijgbaar is, moeten er

een aantal onderzoeken plaatsvinden met grote aantallen proefpersonen.


Is het mogelijk door medicijn met enzymatische werking in de maag de

schadelijke bestandsdelen voor een coeliakiepatiënt uit het voedsel te

halen?

Ja, AN-PEP en ALV003 zijn enzymen die in staat zijn gliadine-ketens af te breken waardoor ze

niet meer aan HLA-DQ kunnen binden en geen afweerreactie op gang kunnen brengen. Uit

onderzoeken is gebleken dat beide enzymen goed kunnen functioneren in het zure milieu van de

maag. Daarnaast zijn ze in staat gliadineketens snel af te breken waardoor deze onschadelijk zijn

gemaakt voordat ze de dunne darm bereiken waar de afweerreactie normaliter op gang zou komen.

In de vraag staat of dit medicijn de schadelijk bestandsdelen uit het voedsel kan halen. AN-PEP

en ALV003 halen de toxische gluten niet uit het voedsel, maar breken deze op zo’n manier af dat

ze geen afweerreactie kunnen opwekken waardoor de darm beschadigd raakt.

In de toekomst (en nu al in Amerika) is het mogelijk een afweerreactie te voorkomen als je per

ongeluk gluten hebt ingenomen. Dit medicijn is geen vervanging van het glutenvrije dieet, maar

dit is al een hele vooruitgang. Als dit twaalf jaar geleden had bestaan, had ik als vijf-jarig meisje

toch een keer ‘per ongeluk’ die chocolade brownie bomvol gluten gegeten…

Vervolgonderzoek

In een vervolgonderzoek zou er onderzocht kunnen worden of het mogelijk is om AN-PEP of

ALV003 in voedsel te verwerken zodat ze niet apart ingenomen moeten worden. Hierbij is het van

belang dat ze voor een langere periode in het voedsel kunnen zitten en de structuur en textuur van

het eten hierdoor niet beïnvloed wordt.


Bronvermelding

Alvine Pharma. (2015). Alvine’s Lead Drug Candidate: ALV003. Opgehaald van Alvine Pharma: Geraadpleegd op 25-

1-2016 http://www.alvinepharma.com/alv003/

Auto-immuunziekte. (sd). Opgehaald van Gezondheidsnet: Geraadpleegd op 4-1-2016

http://www.gezondheidsnet.nl/ziekten/auto-immuun-ziekten

Biologie voor jou 6 VWO. (2014). 's-Hertogenbosch: Malmberg.

Bouwens, R., de Groot, P., Kranendonk, W., van Lune, J., Prop - van den Berg, C., Riswick, J., & Westra, J. (2013).

Voeding en spijsvertering: samenstelling spijsverteringssappen. In BINAS Havo-VWO (p. Tabel 82F).

Groningen: Noordhoff Uitgevers.

Brouns-van Engelen, M. (2014, juni 18). Coeliakie. Opgehaald van Erfelijkheid: Geraadpleegd op 13-10-2016

http://www.erfelijkheid.nl/content/coeliakie

Coeliakie: oorzaken, symptomen, behandeling, prognose. (2013, december 27). Opgehaald van Mens en gezondheid infonu:

Geraadpleegd op 10-12-2016 http://mens-en-gezondheid.infonu.nl/aandoeningen/114147-coeliakie-

oorzaken-symptomen-behandeling-prognose.html

Coeliakiepoli; veelgestelde vragen. (sd). Opgehaald van LUMC: Geraadpleegd op 13-10-2016

https://www.lumc.nl/org/coeliakiepoli/veelgestelde-vragen/

Dermatitus Herpetiformis. (sd). Opgehaald van Huidconsult: Geraadpleegd op 24-1-2016

http://www.huidconsult.nl/portal/index.php/Huidziekten-A-Z/Huidziekten-D-t/m-G/Dermatitis-

herpetiformis.html#.VrJjE_L2ZD9

Dermatitus Herpetiformis / Ziekte van Duhring. (sd). Opgehaald van Huidarts: Geraadpleegd op 24-1-2016

http://www.huidarts.com/huidaandoeningen/dermatitis-herpetiformis-ziekte-van-duhring/

DSM Food Specialties. (2015). DSM launches Tolerase® G, the only enzyme that effectively helps digest residual gluten.

Opgehaald van DSM: Geraadpleegd op 26-1-2016 http://www.dsm.com/markets/paint/en_US/news-

events/2015/07/2015-07-20-dsm-launches-tolerase-g-the-only-enzyme-that-effectively-helps-digest-

residual-gluten.html

Dunne darm. (sd). Opgehaald van Spijsvertering: Geraadpleegd op 10-12-2015 http://www.spijsvertering.info/over-

spijsvertering/dunne-darm/

ElBaroudi, H. (2005, juni 21). Serologisch onderzoek bij coeliakie. Opgehaald van Hogeschool Utrecht: Geraadpleegd op

15-10-2015 http://hu.surfsharekit.nl:8080/get/smpid:34680/DS1/

FDA. (2015, juli 12). What We Do. Opgehaald van FDA: Geraadpleegd op 27-1-2016

http://www.fda.gov/AboutFDA/WhatWeDo/default.htm

Ik heb coeliakie, wat nu? (sd). Opgehaald van Glutenvrij.nl: Geraadpleegd op 13-10-2015

http://www.glutenvrij.nl/glutenintolerant_wat_heb_ik/wat_is_coeliakie


Janssen, G., Christis, C., Kooy-Winkelaar, Y., Edens, L., Smith, D., van Veelen, P., & Koning, F. (2015, juni 1).

Ineffective Degradation of Immunogenic Gluten Epitopes by Currently Available Digestive Enzyme Supplements.

Opgehaald van NCBI: Geraadpleegd op 7-12-2015

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4452362/#pone.0128065.s004

Lähdeaho, M., Kaukinen, K., Laurila, K., Vuotikka, P., Koivurova, O., Kärjä-Lahdensuu, T., . . . Mäki, M. (2014,

februari 15). Glutenase ALV003 attenuates gluten-induced mucosal injury in patients with celiac disease. Opgehaald

van NCBI: Geraadpleegd op 10-12-2015 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24583059

Maag. (sd). Opgehaald van Spijsvertering: 10-12-2015 http://www.spijsvertering.info/over-spijsvertering/maag/

Maag Darm Lever Stichting. (2011). Coeliakie Endoscopie. Opgehaald van MC Groep: Geraadpleegd op 6-1-2016

https://www.mcgroep.com/sites/default/files/coeliakie_endoscopie.pdf

Maag Lever Darm Stichting Coeliakie. (sd). Opgehaald van Maag Lever Darm Stichting: Geraadpleegd op 13-10-2015

http://www.mlds.nl/ziekten/140/coeliakie/

Medisch: Wat is er mis bij coeliakie? (sd). Opgehaald van Cyberpoli: Geraadpleegd op 13-10-2015

https://www.cyberpoli.nl/coeliakie/medisch/watisermiscoeliakie

Medisch: Wat is gluten? (sd). Opgehaald van Cyberpoli: Geraadpleegd op 13-10-2015

https://www.cyberpoli.nl/coeliakie/medisch/watisgluten

Mitea, C., Havenaar, R., Drijfhout, J., Edens, L., Dekking, L., & Koning, F. (2007, mei 9). Efficient degradation of gluten

by a prolyl endoprotease in a gastrointestinal model: implications for coeliac disease. Opgehaald van NCBI:

Geraadpleegd op 7-12-2015 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17494108

MLDS. (sd). Hoe werkt de spijsvertering. Opgehaald van Maag Lever Darm Stichting: Geraadpleegd op 2-12-2015

https://www.mlds.nl/gezonde-buik/hoe-werkt-de-spijsvertering/

Montserrat, V., Bruins, M., Edens, L., & Koning, F. (2014, november 14). Influence of dietary components on Aspergillus

niger prolyl endoprotease mediated gluten degradation. Opgehaald van NCBI: Geraadpleegd op 9-12-2015

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25529703

Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen. (2008). Richtlijn coeliakie en dermatitus herpetiformis. Opgehaald

van Maag Darm Lever: Geraadpleegd op 15-10-2015

http://www.mdl.nl/uploads/240/442/richtlijn_Coeliakie_definitief.pdf

Onderzoeksbegrippen. (sd). Opgehaald van Hovon: Geraadpleegd op 26-1-2016

http://www.hovon.nl/studies/onderzoeksbegrippen.html

Salden, B., Monserrat, V., Troost, F., Bruins, M., Edens, L., Bartholomé, R., . . . Masclee, A. (2015, juni 4).

Randomised clinical study: Aspergillus niger-derived enzyme digests gluten in the stomach of healthy volunteers. Opgehaald

van NCBI: Geraadpleegd op 9-12-2015 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26040627?dopt=Abstract

Siegel, M., Garber, M., Spencer, A., Botwick, W., Kumar, P., Williams, R., . . . Adelman, D. (2011, september 23).

Safety, tolerability, and activity of ALV003: results from two phase 1 single, escalating-dose clinical trials. Opgehaald van

NCBI: Geraadpleegd op 7-12-2015 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21948339


Stepniak, D., Spaenij-Dekking, L., Mitea, C., Moester, M., de Ru, A., Baak-Pablo, R., . . . Koning , F. (2006, mei 11).

Highly efficient gluten degradation with a newly identified prolyl endoprotease: implications for celiac disease. Opgehaald van


Tye-Din, J., Anderson, R., Ffrench, R., Brown, G., Hodsman, P., Siegel, M., . . . Shreeniwas, R. (2009, november 25).

The effects of ALV003 pre-digestion of gluten on immune response and symptoms in celiac disease in vivo. Opgehaald van


von Blomberg, G., Schreurs, M., & van Hoogstraten, I. (sd). IgA-tTG coeliakie sneltest. Opgehaald van Gluten-check:

Geraadpleegd op 15-10-2015 http://www.gluten-check.nl/bijsluiters/IgA-TTG-sneltest-coeliakie.pdf

VU medisch centrum. (2013). Coeliakie bij kinderen. Opgehaald van VUmc: Geraadpleegd op 15-10-2015

https://www.vumc.nl/afdelingen/patientenfolders-brochures/zoeken-

alfabet/C/coeliakie_bij_kinderen.pdf

Wageningen UR. (sd). Moleculaire Gastronomie; Gluten. Opgehaald van Wageningen UR: Geraadpleegd op 10-12-2015

https://www.wageningenur.nl/upload_mm/d/8/8/55aee8d0-8e1d-4988-bef0-

0562cb55b3ec_140828_Gluten%20handleiding%20zonder%20antwoorden.pdf

Wahab, P. J. (2002). Coeliac Disease: more than villous atrophy. Scandinavian Journal of Gastroenterology .

Wat is de pH-waarde. (2012, juni 21). Opgehaald van Mens en gezondheid infonu: Geraadpleegd op 2-12-2015

http://mens-en-gezondheid.infonu.nl/leven/52312-wat-is-de-ph-waarde.html

Bronnen van afbeeldingen, figuren, tabellen en grafieken Afbl. 1 https://www.wageningenur.nl/upload_mm/d/8/8/55aee8d0-8e1d-4988-bef0-

0562cb55b3ec_140828_Gluten%20handleiding%20zonder%20antwoorden.pdf

Afbl. 2&3 BINAS Tabel 67H1

Afbl. 4 http://www.massgeneral.org/news/newsarticle.aspx?id=4136

Afbl. 5 http://natuurlijkwelzijn.org/dnua/artikel/circle-life-humussubstanties

Afbl. 6 Biologie voor Jou 6 VWO (2014), Malmberg

Afbl. 7 http://www.spijsvertering.info/over-spijsvertering/

Afbl. 8 Screenshot van http://www.brickerlabs.com/GlutnGo-p/33090.htm

Fig. 1 http://www.gluten-check.nl/bijsluiters/IgA-TTG-sneltest-coeliakie.pdf

Fig. 2 Eigen werk

Fig. 3 Eigen werk

Fig. 4 https://nl.wikipedia.org/wiki/Acylgroep

Fig. 5 http://what-when-how.com/molecular-biology/n-terminus-molecular-biology/

Tabel 1 Eigen werk

Tabel 2 http://www.gluten-check.nl/bijsluiters/IgA-TTG-sneltest-coeliakie.pdf

Grafiek 1 t/m 3 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4452362/#pone.0128065.s004

https://www.wageningenur.nl/upload_mm/d/8/8/55aee8d0-8e1d-4988-bef0-0562cb55b3ec_140828_Gluten%20handleiding%20zonder%20antwoorden.pdf

https://www.wageningenur.nl/upload_mm/d/8/8/55aee8d0-8e1d-4988-bef0-0562cb55b3ec_140828_Gluten%20handleiding%20zonder%20antwoorden.pdf

http://www.massgeneral.org/news/newsarticle.aspx?id=4136

http://natuurlijkwelzijn.org/dnua/artikel/circle-life-humussubstanties

http://www.spijsvertering.info/over-spijsvertering/

http://www.brickerlabs.com/GlutnGo-p/33090.htm

http://www.gluten-check.nl/bijsluiters/IgA-TTG-sneltest-coeliakie.pdf

https://nl.wikipedia.org/wiki/Acylgroep

http://what-when-how.com/molecular-biology/n-terminus-molecular-biology/

http://www.gluten-check.nl/bijsluiters/IgA-TTG-sneltest-coeliakie.pdf

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4452362/#pone.0128065.s004


Bijlagen

Logboek

Naam leerling: Ethel de Jong

Klas: 6B Cursus: 2014-2016

Vak: PWS (Biologie) Naam docent: mnr. Van Kessel

Titel: De Glutenpil

Sbu: 80

Datum Tijd Plaats Verrichte werkzaamheden Opmerkingen Afspraken

3-3

17-3

8-4

17-4

5-5

6-5

8-5

8-6

12-6

13-9

15-9

16-9

21-9

22-9

27-9

30-9

13-10

13-10

14-10

15-10

3-11

3-11

4-11

25-11

26-11

28-11

29-11

30-11

1-12

2-12

2-12

3-12

5-12

7-12

9-12

9-12

10-12

15-12

19-12

3-1

4-1

5-1

6-1

50 min

40 min

30 min

15 min

40 min

180 min

30 min

15 min

15 min

80 min

50 min

60 min

150 min

50 min

20 min

15 min

60 min

60 min

10 min

75 min

30 min

30 min

15 min

30 min

30 min

30 min

45 min

90 min

30 min

45 min

75 min

90 min

30 min

120 min

10 min

45 min

150 min

30 min

20 min

60 min

50 min

120 min

50 min

School

School

Thuis

School

VUmc

VUmc

Thuis

Thuis

School

Thuis

School

Thuis

Thuis

School

Thuis

School

Thuis

Thuis

School

Thuis

Thuis

Thuis

School

Trein

Trein

Boot Terschelling

Thuis

School

School

Thuis

Thuis

Thuis

Thuis

School

School

Thuis

Trein

Thuis

Thuis

School

School

School

Bijeenkomst PWS

Presentaties klas 6, inspiratie opdoen

Brainstormen, mailen deskundigen

Gesprek mnr. van Kessel

Gesprek prof. Mulder over onderwerp

Ochtend meelopen afd. Endoscopie

Inlezen onderwerp, hoofdvragen

bedenken

Deelvragen maken + hoofdvraag

aanscherpen

Gesprek 1a

Plan van Aanpak opstellen

PWS-instructie bijeenkomst

Bezig met mediatheekopdracht

Mediatheekopdracht

Mediatheekopdracht

Plan van Aanpak aanscherpen

Gesprek 1b

Deelvragen 1t/m3

‘Coeliac Disease’ (W.K. Dicke) lezen

Mediatheekopdracht gesprek

Deelvragen 1t/m3

Onderzoeken zoeken deelvraag 5+6

‘Coeliac Disease’ (W.K. Dicke) lezen

Voortgangsgesprek 2

‘Coeliac Disease’ lezen

“ “

“ “

“ “ uitlezen

Onderzoek LUMC & DSM lezen

Deelvragen 1 t/m 3

Deelvraag 4

‘Coeliac Disease, more than villous atrophy’ (Peter

J. Wahab) lezen

‘Coeliac Disease’ lezen + deelvragen

‘Coeliac Disease’ (Peter J. Wahab) lezen

Deelvragen 5+6

Voortgangsgesprek 3

Deelvragen 5+6

Deelvragen 1 t/m 4 aanvullen


Contact opnemen LUMC betreft AN-PEP


Deelvraag 1 uitwerken (eigen woorden)

Deelvraag 1 (erfelijkheid, diagnose, behandeling)

Deelvraag 1 (geschiedenis, refractaire c)

-2

hoofdvragen,

nog keuze

maken

-Keuze

gemaakt over

hoofdvraag

-Een deelvraag

weggestreept

-Goedgekeurd

D1 klaar (niet

definitief)

-Verder

werken aan

PvA

-Materiaal

inleveren

via magister

en beginnen

aan het

onderzoek


7-1

10-1

11-1

13-1

14-1

20-1

21-1

22-1

24-1

25-1

25-1

26-1

27-1

28-1

29-1

29-1

30-1

31-1

1-2

1-2

2-2

3-2

3-2

4-2

4-2

4-2

4-2

60 min

60 min

60 min

120 min

40 min

60 min

120 min

150 min

60 min

30 min

195 min

105 min

105 min

45 min

390 min

30 min

60 min

160 min

5 min

130 min

45 min

25 min

125 min

60 min

105 min

30 min

30 min

Thuis

Thuis

School School/Thuis

Thuis

Thuis

Thuis

Thuis

Thuis

Thuis

Thuis

Thuis

Thuis

Thuis

VUmc

Thuis

Thuis

Thuis

School

Thuis

Thuis

School

Thuis

Thuis

Thuis

Thuis

Copyshop

Deelvraag 1 (allergie vs. Auto-immuun)

‘Clinical Gastroenterology’ lezen

Deelvraag 4 (maagsap, enzymen)

D4 (sluitspier), D5 (AN-PEP)

Deelvraag 2 (gliadine)

D2 (immunologie)

D2 (immunologie) + D1 verbeteren

D2 (immunologie) + D3 (klachten) D3 (marsh + derma. Herp.)

Feedback D2, D3, D4 verwerken

D5 (ALV003, AN-PEP)

D5 (AN-PEP), D6 (onderzoeksfasen)

D6 (onderzoeksfasen + ALV003 + AN-PEP)

Inleiding (aanleiding, hoofdvraag)

Bespreken PWS met dokt. Mulder

Verbeteringen toepassen (D1)

Verbeteringen toepassen (D1)

Verbeteringen toepassen (D2 t/m D6)

Laatste vragen aan mnr. Van Kessel

Inleiding afmaken + samenvatting/conc.

Opmaak invoegen, docum. samenvoegen

Verbeteringen toepassen (Dr. Vd Wal)

Bronnen invoegen

Opmaak, bronnen van afbl. etc.

Verbeteringen T. van Gils toepassen

Datum raadpleging opnieuw toevoegen

PWS printen!

D4 klaar (niet definitief)

D1 aangepast na

tips D2 klaar (niet def)

D3 klaar (niet def)

D5 klaar (niet def)

D6 klaar (niet def)

Inleiding/smv. Af

Weggevallen bij

bijwerken

De Glutenpil - CoeliakieHet is van belang dat de patiënt tijdens de onderzoeken een normaal...

Documents

Transcript of De Glutenpil - CoeliakieHet is van belang dat de patiënt tijdens de onderzoeken een normaal...