CAT: Anti-tissue transglutaminase: belang bij de diagnose en follow-up van coeliakie Britt Van...

CAT: Anti-tissue transglutaminase:

belang bij de diagnose en follow-up van coeliakie

Britt Van MeenselBritt Van Meensel

Coördinator: Prof. Dr. X. BossuytCoördinator: Prof. Dr. X. Bossuyt

Indeling

Diagnostic scenario: 1. definitie 2. symptomen 3. prevalentie 4. diagnose 5. pathogenese

Critical appraisal: A. Diagnose bij patiënten zonder IgA deficiëntie B. Follow-up bij patiënten zonder IgA deficiëntie C. Diagnose bij IgA deficiënte patiënten D. Follow-up bij IgA deficiënte patiënten E. Screening van risicogroepen F. Screening van de algemene populatie

Diagnostic scenario

Coeliakie: definitie

Coeliakie = glutenovergevoeligheid

Een afwijkende dunnedarmmucosa, veroorzaakt door de gliadinefractie van tarwegluten en gelijkaardige alcohol oplosbare eiwitten in rogge, gerst en waarschijnlijk ook haver

- therapie: glutenvrij dieet- kan ontstaan op elke leeftijd- genetische factoren: • associatie met bepaalde HLA-genen

• eerstegraadsverwanten: 10%

Coeliakie: symptomen

KLASSIEKE SYMPTOMEN 4-24 maanden: diarree, groeivertraging, abdominale distentie

ATYPISCHE SYMPTOMEN anemie, kleine gestalte, vage abdominale klachten, dermatitis herpetiformis, neurologische klachten, infertiliteit, …

ASYMPTOMATISCH = SILENT COELIAKIE

POTENTIELE COELIAKIE bioptie normaal, antistoffen positief

APOafwijkend

APOnormaalof minimaleafwijkingen

Coeliakie: symptomen

Geassocieerde aandoeningen DM type I, autoimmune thyroiditis/hepatitis, Sjogren, Addison, Down/Turner syndroom, congenitale hartafwijkingen, IgA deficiëntie, …

Complicaties maligniteiten, osteoporose

Coeliakie: prevalentie

Current approaches to diagnosis and treatmentof celiac disease: an evolvingspectrum. Gastroenterology2001;120:636-651

Prevalentie in Europa en Noord-Amerika: 1/300

Coeliakie: diagnose

Current concepts: coeliac sprue, N Engl J Med 2002, 346: 180-188

APO = GOUDEN STANDAARD

villusatrofie crypten hyperplasie gestegen aantal intra-epitheliale lymfocyten

normaal coeliakie

Coeliakie: diagnose

SEROLOGIE:

Extra hulp bij stellen van de diagnose Respons op glutenvrij dieet Therapietrouw Screenen naar coeliakie Tijdstip van bioptiename bij gluten challenge

Coeliakie: diagnose

SEROLOGIE:

(Anti-reticuline antistoffen) IgA antigliadine antistoffen IgG antigliadine antistoffen IgA endomysium antistoffen

IgA tissue transglutaminase antistoffen IgG tissue transglutaminase antistoffen

EMA

Coeliakie: diagnose

Gliadine = een ethanol oplosbare fractie van gluten.

Endomysium = een ondersteunende structuur die afzonderlijke spiervezels omringt.

Het bevat collageen, reticuline en tissue transglutaminase.

Tissue-transglutaminase: Dieterich et al. toonden in 1997 aan dat tissue-transglutaminase het belangrijkste auto-antigen is dat door EMA herkend wordt.

Coeliakie: pathogenesis

Current concepts: coeliac sprue, N Engl J Med 2002,

346: 180-188

Critical appraisal

Patient: - diagnose van coeliakie (met/zonder IgA deficiëntie) - follow-up van coeliakie (met/zonder IgA deficiëntie)

Intervention: hu IgA/IgG tissue transglutaminase (tTG)

Comparison: anti-gliadine AS (AGA), anti-endomysium AS (EMA),

bioptie Outcome: is het opsporen van AS tegen tTG een goede test voor de diagnose/follow-up van coeliakie ?

Evidence-based laboratory medicine: supporting decision-making.Christopher P. Price.Clinical chemistry 46:8 1041-1050 (2000)

Critical appraisal: bronnen

1. Literatuurstudie2. Eigen studie: - 75 diagnostische stalen van onbehandelde coeliakie-patiënten - 70 controlestalen - 32 follow-up stalen

IgA/IgG tTG kits van 10 firma’s: uitvoering op PhD (Biorad)

A. IgA tTG bij de diagnose van coeliakie

bij patiënten zonder IgA-deficiëntie

1. Analytische performantie

1. PRE-ANALYTISCHE FACTOREN:

- serumstalen- bewaren op 2-8°C gedurende enkele dagen of op -20°C gedurende een langere periode- vermijd microbieel gecontamineerde stalen, aan hitte

blootgestelde stalen of stalen met zichtbare partikels- interferenties door bilirubine, haemoglobine en

triglyceriden konden niet worden aangetoond

A.

Dia

gn

ose

bij

pati

ën

ten z

on

der

IgA

-A

. D

iagn

ose

bij

pati

ën

ten

zon

der

IgA

-d

efici

ën

tie

defici

ën

tie


Bilirubine

02468

101214161820

0 100 200 300 400

[bilirubine] g/dL

[tT

G]

un

its/

mL

BIOFONS

GENESIS

ORGENTEC

D_TEK

EUROSPITAL

IMMCO

BINDING SITE

INOVA

EUROIMMUN1

EUROIMMUN2

PHARMACIA

Haemoglobine

-5

0

5

10

15

20

0 2 4 6

[haemoglobine] mg/L

[tT

G]

un

its/

mL

BIOFONS

GENESIS

ORGENTEC

D-TEK

EUROSPITAL

IMMCO

BINDING SITE

INOVA

EUROIMMUN1

EUROIMMUN2

PHARMACIA

A.

Dia

gn

ose

bij

pati

ën

ten z

on

der

IgA

-A

. D

iagn

ose

bij

pati

ën

ten

zon

der

IgA

-d

efici

ën

tie

defici

ën

tie

Triglyceriden

-2

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

0 2 4 6 8

[triglyceriden] g/L

[tT

G]

un

its/

mL

biofons

genesis

orgentec

d-tek

eurospital

immco

binding site

inova

euroimmun1

euroimmun2

pharmacia


2. ANALYTISCHE FACTOREN:a) Meetbereik - absorbanties worden afgelezen - omrekening naar units/mL (binnen een bepaalde range) - positief vanaf een bepaalde cut-off

b) Calibratoren1 tot 5 (verschillend van firma tot firma)

c) Controlesbij elke run: positieve en negatieve controle

A.

Dia

gn

ose

bij

pati

ën

ten z

on

der

IgA

-A

. D

iagn

ose

bij

pati

ën

ten

zon

der

IgA

-d

efici

ën

tie

defici

ën

tie


2. ANALYTISCHE FACTOREN:d) Lineariteit: lineaire regressie

GenesisR2 = 0,9912

0

5

10

15

20

25

30

35

40

0 2 4 6 8 10 12

Un

its

/mL

A.

Dia

gn

ose

bij

pati

ën

ten z

on

der

IgA

-A

. D

iagn

ose

bij

pati

ën

ten

zon

der

IgA

-d

efici

ën

tie

defici

ën

tie


2. ANALYTISCHE FACTOREN:d) Lineariteit

goede lineariteit (R²: 0.844 – 0.996)

A.

Dia

gn

ose

bij

pati

ën

ten z

on

der

IgA

-A

. D

iagn

ose

bij

pati

ën

ten

zon

der

IgA

-d

efici

ën

tie

defici

ën

tie

BIOFONS

GENESIS

ORGENTEC

D-TEK

EUROSPITAL

IMMCO

BINDING SITE

INOVA

EUROIMMUN 1

EUROIMMUN 2

PHARMACIA

R² 0.974 0.991 0.995 0.918 0.844 0.976 0.986 0.603 0.996 0.996 0.950

Opm. Bij Inova was er één outlyer aanwezig. Als we dit punt buiten beschouwing laten, bekomen we een resultaat van 0.9485


2. ANALYTISCHE FACTOREN: e) Intra- en inter-run variabiliteit Intra-run variabiliteit: - bijsluiters firma: 1.3-10.4%

- eigen studie: 5-15%

Inter-run variabiliteit: - bijsluiters firma: 1.8-12% A

. D

iagn

ose

bij

pati

ën

ten z

on

der

IgA

-A

. D

iagn

ose

bij

pati

ën

ten

zon

der

IgA

-d

efici

ën

tie

defici

ën

tie

Waardestaal

CV (%) =

Stdev x 100__________

Gemiddelde

BIOFONS

GENESIS

ORGENTEC

D-TEK

EUROSPITAL

IMMCO

BINDING SITE

INOVA

EUROIMMUN 1

EUROI

MMUN 2

PHARMACIA

laag CV INTRA 5.8 4.6 8.1 15 5 11.9 6.1 6.4 7.5 10.2 8.8

hoog CV INTRA 15 6.1 6 21.1 4.2 12.4 5.9 5.1 7.3 6.4 5.2


2. ANALYTISCHE FACTOREN:f) Vergelijking kits

Correlatie: Pearson

A.

Dia

gn

ose

bij

pati

ën

ten z

on

der

IgA

-A

. D

iagn

ose

bij

pati

ën

ten

zon

der

IgA

-d

efici

ën

tie

defici

ën

tie


2. ANALYTISCHE FACTOREN:f) Vergelijking kits: goede correlatie

A.

Dia

gn

ose

bij

pati

ën

ten z

on

der

IgA

-A

. D

iagn

ose

bij

pati

ën

ten

zon

der

IgA

-d

efici

ën

tie

defici

ën

tie

R-factor

BIOFONS

GENESIS

ORGENTEC

D-TEK

EUROSPITAL

IMMCO

BINDING SITE

INOVA

EUROIMMUN

1

EUROIMMUN 2

GENESIS 0.89

ORGENTEC 0.94 0.98

D-TEK 0.54 0.60 0.64

EUROSPITAL 0.95 0.94 0.97 0.64

IMMCO 0.88 0.95 0.93 0.55 0.93

BINDING SITE 0.8 0.97 0.92 0.5 0.9 0.92

INOVA 0.87 0.74 0.84 0.75 0.83 0.69 0.58

EUROIMMUN1 0.97 0.90 0.93 0.43 0.93 0.87 0.85 0.79

EUROIMMUN2 0.98 0.90 0.95 0.59 0.93 0.88 0.8 0.89 0.95

PHARMACIA 0.85 0.96 0.94 0.51 0.92 0.88 0.97 0.67 0.90 0.85


2. ANALYTISCHE FACTOREN:f) Vergelijking kits

Agreement: Altman-Bland

A.

Dia

gn

ose

bij

pati

ën

ten z

on

der

IgA

-A

. D

iagn

ose

bij

pati

ën

ten

zon

der

IgA

-d

efici

ën

tie

defici

ën

tie


2. ANALYTISCHE FACTOREN:f) Vergelijking kits: minder goede agreement

A.

Dia

gn

ose

bij

pati

ën

ten z

on

der

IgA

-A

. D

iagn

ose

bij

pati

ën

ten

zon

der

IgA

-d

efici

ën

tie

defici

ën

tie

Bias

BIOFONS

GENESIS

ORGENTEC

D-TEK

EUROSPITAL

IMMCO

BINDING SITE

INOVA

EUROIMMUN

1

EUROIMMUN 2

GENESIS 1.43

ORGENTEC -1.46 -2.89

D-TEK 21.6 20.1 23.0

EUROSPITAL -3.89 -5.32 -2.43 -25.4

IMMCO 12.0 10.6 13.5 -9.55 15.9

BINDING SITE -2.73 -4.16 -1.30 -24.3 1.16 -14.8

INOVA 10.3 8.86 11.7 -11.3 14.2 -1.72 13.0

EUROIMMUN1 6.55 5.11 8.00 -15.0 10.4 -5.46 9.27 -3.74

EUROIMMUN2 9.70 8.27 11.2 -11.9 13.6 -2.31 12.4 -0.59 3.15

PHARMACIA -4.37 -5.80 -2.91 -25.9 -0.48 -16.4 -1.64 -14.6 -10.9 -14.1

2. Diagnostische performantie

1. Literatuur - sensitiviteiten en specificiteiten variërend van 90-100% - hogere sensitiviteit dan de bepaling van EMA

2. Eigen studie

A.

Dia

gn

ose

bij

pati

ën

ten z

on

der

IgA

-A

. D

iagn

ose

bij

pati

ën

ten

zon

der

IgA

-d

efici

ën

tie

defici

ën

tie

ROC-curve


AUC: 0.986 - 0.997

A.

Dia

gn

ose

bij

pati

ën

ten z

on

der

IgA

-A

. D

iagn

ose

bij

pati

ën

ten

zon

der

IgA

-d

efici

ën

tie

defici

ën

tie

BIOFONS

GENESIS

ORGENTEC

D-TEK

EUROSPITAL

IMMCO

BINDING SITE

INOVA

EUROIMMUN 1

EUROIMMUN 2

PHARMACIA

AUC 0.991 0.993 0.989 0.986 0.993 0.980 0.980 0.997 0.991 0.993 0.996


Diagnostische parameters:

- sensitiviteit: SENS = TP/(TP+FN) - specificiteit: SPEC = TN/(TN+FP) - positief predictieve waarde: PPW = TP/(TP+FP) - negatief predictieve waarde: NPW = TN/(TN+FN) - positieve likelihood ratio: +LR = sens/(1- spec) - negatieve likelihood ratio: -LR = (1 - sens)/spec - number needed to diagnose: NND = 1/(sens - (1 - spec)) = het aantal testen dat we moeten uitvoeren om één correct positief

of één correct negatief resultaat te bekomen

A.

Dia

gn

ose

bij

pati

ën

ten z

on

der

IgA

-A

. D

iagn

ose

bij

pati

ën

ten

zon

der

IgA

-d

efici

ën

tie

defici

ën

tie


Cutoff zoals voorgeschreven door de firma

BIOFONS

GENESIS

ORGENTEC

D-TEK

EUROSPITAL

IMMCO

BINDING SITE

INOVA

EUROI

MMUN 1

EUROI

MMUN 2

PHARMACIA

SENS 94 97 94 93 91 96 93 97 93 97 93

SPEC 100 100 100 93 100 96 99 96 100 96 99

PPW 100 100 100 93 100 96 98 96 100 96 98

NPW 95 97 95 93 92.1 96 93 97 93 97 93

+ LR ∞ ∞ ∞ 13 ∞ 22 65 23 ∞ 23 65

- LR 0.06 0.03 0.06 0.08 0.09 0.04 0.07 0.03 0.07 0.03 0.07

NND 1.06 1.03 1.06 1.16 1.10 1.09 1.09 1.08 1.08 1.08 1.09

A.

Dia

gn

ose

bij

pati

ën

ten z

on

der

IgA

-A

. D

iagn

ose

bij

pati

ën

ten

zon

der

IgA

-d

efici

ën

tie

defici

ën

tie


Cutoff met een optimale sens en

spec

BIOFONS

GENESIS

ORGENTEC

D-TEK

EUROSPITAL

IMMCO

BINDING SITE

INOVA

EUROI

MMUN 1

EUROI

MMUN 2

PHARMACIA

SENS 96 97 94 91 96 93 96 97 99 97 96

SPEC 100 100 100 99 100 100 99 100 99 99 99

PPW 100 100 100 98 100 100 99 100 99 99 99

NPW 96 97 95 92 96 93 99 97 99 97 96

+ LR ∞ ∞ ∞ 64 ∞ ∞ 67 ∞ 99 68 67

- LR 0.04 0.03 0.06 0.09 0.04 0.07 0.04 0.03 0.01 0.03 0.04

NND 1.04 1.03 1.06 1.11 1.04 1.08 1.05 1.03 1.02 1.04 1.05

A.

Dia

gn

ose

bij

pati

ën

ten z

on

der

IgA

-A

. D

iagn

ose

bij

pati

ën

ten

zon

der

IgA

-d

efici

ën

tie

defici

ën

tie


Endomysium IgA

Gliadine IgA

Gliadine IgG

SENS 90 87 94

SPEC 100 91 76

PPW 100 91 79

NPW 91 88 93

+ LR ∞ 10 3.87

- LR 0.1 0.15 0.08

NND 1.11 1.28 1.43

A.

Dia

gn

ose

bij

pati

ën

ten z

on

der

IgA

-A

. D

iagn

ose

bij

pati

ën

ten

zon

der

IgA

-d

efici

ën

tie

defici

ën

tie

2. Diagnostische performantie IgA tTG (Genesis) IgG AGAEMA IgA AGA

A.

Dia

gn

ose

bij

pati

ën

ten z

on

der

IgA

-A

. D

iagn

ose

bij

pati

ën

ten

zon

der

IgA

-d

efici

ën

tie

defici

ën

tie

Berekeningen met pre-testprobabiliteit van 0.8% (zie Comments) Website: http://araw.mede.uic.edu/cgi-bin/testcalc.pl


Genesis en Inova: 2 op 70 stalen negatief

- De kits van andere firma’s konden evenmin tTG antistoffen aantonen- EMA waren negatief

- IgA AGA waren bij deze 2 stalen wel positief - Stalen met negatieve IgA tTG antistoffen en negatieve EMA werden ook reeds in de literatuur vermeld

Er bestaan coeliakiepatiënten die negatief zijn voorIgA tTG en endomysium antistoffen.Bij deze patiënten vormen de IgA AGA een alternatief

A.

Dia

gn

ose

bij

pati

ën

ten z

on

der

IgA

-A

. D

iagn

ose

bij

pati

ën

ten

zon

der

IgA

-d

efici

ën

tie

defici

ën

tie


EMA versus tTG

0-5 5-10 10-15 15-20 20-25 25-30

-1 0 1 2 3 4

EMA (aantal plusjes)

-20

0

20

40

60

80

100

120

tTG

(U

/mL)

GE

NE

SIS

A.

Dia

gn

ose

bij

pati

ën

ten z

on

der

IgA

-A

. D

iagn

ose

bij

pati

ën

ten

zon

der

IgA

-d

efici

ën

tie

defici

ën

tie

Anti-gladde spier AS !

3. Klinische impact

1.1. Diagnostisch:Diagnostisch: Kunnen andere testen vermeden/vervangen worden ?

- vervanging van de IgA EMA-test door de IgA tTG-test

- IgA AGA-test voor tTG negatieve patiënten- is bioptie nog een noodzaak ?

Rapport van het eerste wereldcongres van pediatrische gastroenterologie,hepatologie en nutritie: typische kliniek

positieve serologiepositieve HLA-typeringverdwijnen klachten onder glutenvrij dieet

Wanneer aanwezig bij een patiënt kan dit in bepaalde gevallen voldoende zijn om de diagnose te stellen.

Momenteel nog niet aanbevolen (ontbreken van studies).A.

Dia

gn

ose

bij

pati

ën

ten z

on

der

IgA

-A

. D

iagn

ose

bij

pati

ën

ten

zon

der

IgA

-d

efici

ën

tie

defici

ën

tie

3. Klinische impact

2. 2. Therapeutisch:Therapeutisch:

a) Patiënten met een typische kliniek Bij deze patiënten wordt meestal een bioptie gedaan.Het al dan niet starten van een therapie zal dan voornamelijkafhangen van het resultaat van de histologie en minder van hetresultaat van de serologie.

b) ScreeningCf. later

A.

Dia

gn

ose

bij

pati

ën

ten z

on

der

IgA

-A

. D

iagn

ose

bij

pati

ën

ten

zon

der

IgA

-d

efici

ën

tie

defici

ën

tie

4. Organisatorische en financiële impact: cf. C3

A.

Dia

gn

ose

bij

pati

ën

ten z

on

der

IgA

-A

. D

iagn

ose

bij

pati

ën

ten

zon

der

IgA

-d

efici

ën

tie

defici

ën

tie

5. Decision

Vervangen van de bepaling van IgA EMA door de bepaling van IgA tTG in het kader van de diagnosestelling van coeliakie bij patiënten zonder IgA deficiëntie.

De bepaling van IgA AGA reserveren we voor coeliakie patiënten die negatief zijn voor de bepaling van IgA tTG-AS.

A.

Dia

gn

ose

bij

pati

ën

ten z

on

der

IgA

-A

. D

iagn

ose

bij

pati

ën

ten

zon

der

IgA

-d

efici

ën

tie

defici

ën

tie

B. IgA tTG bij follow-up patiënten zonder

IgA-deficiëntie

1. Analytische performantie: cf. punt 1 2. Diagnostische performantie

1. Literatuur - persisteren EMA/IgA AGA = persisteren histologische letsels - EMA/IgA AGA dalen tijdens glutenvrij dieet maar seroconversie ≠ normaliseren dunnedarmmucosa - IgG AGA: immunologisch geheugen

- IgA tTG antistoffen: dalen tijdens dieet en stijgen tijdens gluten challenge - Correlatie tussen IgA tTG antistoffen en APO: 14 - 76%

2. Eigen studie

B.

Follo

w-u

p b

ij pati

ën

ten z

on

der

IgA

-B

. Fo

llow

-up

bij

pati

ën

ten

zon

der

IgA

-d

efici

ën

tie

defici

ën

tie


Bij Euroimmun 2 bedroegen de antistoffen bij diagnose, onder dieet en tijdens gluten challenge >200 units. Als we naar de OD’s kijken zien we wel een duidelijk verschil (2.9 bij diagnose, 0.9 onder dieet en 2.9 tijdens gluten challenge).

050

100150200250300350400450

1 2 3 4

tijdstip 1= diagnose, 2=dieet, 3=glutenchallenge, 4=dieet

un

its/

mL

Biofons

Genesis

Orgentec

D-tek

Eurospital

Immco

Binding site

Inova

Euroimmune1

Euroimmune2

Pharmacia

B.

Follo

w-u

p b

ij pati

ën

ten z

on

der

IgA

-B

. Fo

llow

-up

bij

pati

ën

ten

zon

der

IgA

-d

efici

ën

tie

defici

ën

tie


tTG: aantal pos APO positief: 24 stalen APO negatief: 4 stalen

Biofons 16 (67%) 0

Genesis 19 (79%) 1

Orgentec 16 (67%) 0

D-tek 19 (79%) 0

Eurospital 17 (71%) 0

Immco 17 (71%) 0

Binding Site 17 (71%) 0

Inova 19 (79%) 1

Euroimmun 1 17 (71%) 0

Euroimmun 2 17 (71%) 1

Pharmacia 16 (67%) 0

B.

Follo

w-u

p b

ij pati

ën

ten z

on

der

IgA

-B

. Fo

llow

-up

bij

pati

ën

ten

zon

der

IgA

-d

efici

ën

tie

defici

ën

tie


APO positief: 24 stalen APO negatief: 4 stalen

EMA: aantal pos 14 (58%) 0

AGA: aantal pos APO positief: 24 stalen APO negatief: 4 stalen

IgA 16 (37%) 0

IgG 20 (83%) 4

B.

Follo

w-u

p b

ij pati

ën

ten z

on

der

IgA

-B

. Fo

llow

-up

bij

pati

ën

ten

zon

der

IgA

-d

efici

ën

tie

defici

ën

tie

3. Klinische impact

1.1. Diagnostisch:Diagnostisch: Kunnen andere testen vermeden/vervangen worden ? - Vervanging van de IgA EMA-test door de IgA tTG-test (betere correlatie met histologisch onderzoek) - De enige manier om histologisch herstel met zekerheid aan te tonen is dunnedarmbioptie

2. 2. Outcome:Outcome: Een stijging/persisteren van antistoffen kan wijzen op slechte dieet compliance. Wanneer een patiënt zich niet houdt aan het glutenvrij dieet kan dat het risico op complicaties verhogen.

B.

Follo

w-u

p b

ij pati

ën

ten z

on

der

IgA

-B

. Fo

llow

-up

bij

pati

ën

ten

zon

der

IgA

-d

efici

ën

tie

defici

ën

tie

4. Financiële impact: cf. punt 1 5. Decision

Vervangen van de bepaling van IgA EMA door de bepaling van IgA tTG in het kader van de follow-up van coeliakie bij patiënten zonder IgA deficiëntie. De IgA AGA-test voeren we enkel uit bij patiënten die bij diagnose negatief waren voor de IgA tTG-test .

B.

Follo

w-u

p b

ij pati

ën

ten z

on

der

IgA

-B

. Fo

llow

-up

bij

pati

ën

ten

zon

der

IgA

-d

efici

ën

tie

defici

ën

tie

C. IgG tTG bij de diagnose van coeliakie

bij IgA-deficiënte patiënten


1. Literatuur

A. IgA deficiëntie:- 2 tot 10 % van de coeliakiepatiënten is IgA deficiënt- deze patiënten zijn negatief voor de IgA gebaseerde testen- guidelines bevelen aan steeds totaal [IgA] te bepalen bij vermoeden

van coeliakie

B. serologie: - IgG AGA: goede sensitiviteit, lage specificiteit

- IgG tTG: sensitiviteit: 98.7%, specificiteit: 98.6%

C.

Dia

gn

ose

bij

IgA

-defici

ën

te p

ati

ënte

nC

. D

iag

nose

bij

IgA

-defici

ën

te p

ati

ënte

n


2. Eigen studie: 5 IgA deficiënte coeliakie patiënten, 69 controlestalen

IgG AGA - goede sensitiviteit (alle 5 patiënten: positief) - minder goede specificiteit (75%)

IgG tTG - goede specificiteit (88-100%) - slechtere sensitiviteit: bij de meeste kits waren slechts 3 van de 5 patiënten positief

C.

Dia

gn

ose

bij

IgA

-defici

ën

te p

ati

ënte

nC

. D

iag

nose

bij

IgA

-defici

ën

te p

ati

ënte

n

3. Klinische impact

1.1. Diagnostisch:Diagnostisch: - de IgG tTG kan de IgG AGA-test momenteel niet vervangen - steeds bioptie nodig om diagnose te bevestigen (cf. lage specificiteit van de IgG AGA-test)

2.2. Therapeutisch:Therapeutisch: cf. punt 1

C.

Dia

gn

ose

bij

IgA

-defici

ën

te p

ati

ënte

nC

. D

iag

nose

bij

IgA

-defici

ën

te p

ati

ënte

n

4. Organisatorische en financiële impact

C.

Dia

gn

ose

bij

IgA

-defici

ën

te p

ati

ënte

nC

. D

iag

nose

bij

IgA

-defici

ën

te p

ati

ënte

n

Total consumable

cost/test

Total TU+LOG cost/test

Total supporting cost/test

Totalcost/test

B-waardeRiziv

IgA AGA 18.86 3.28 1.89 24.03 4.83

IgG AGA 18.86 3.28 1.91 24.05 4.83

EMA 3.44 1.22 1.82 6.48 8.28

Totaal [IgA] 0.88 0.86 1.68 3.42 3.45

IgA tTG 5.48 1.05 1.82 8.35 -

Kosten voor het labo:IgA AGA + IgG AGA + EMA: 55 euro – 18 euro = 37 euroTotaal [IgA] + IgA tTG: 11 euro – 3 euro = 8 euroTotaal [IgA] + IgG AGA: 27 euro – 8 euro = 19 euro

5. Decision

A. Totaal [IgA]Bij een serologie-aanvraag voor coeliakie wordt eerst totaal [IgA] bepaald. Is de patiënt niet-IgA deficiënt, dan voeren we een bepaling van IgA tTG (en evt. IgA AGA) uit. Is de patiënt wel IgA deficiënt, dan beperken we ons tot de IgG AGA-test.

B. IgG tTGOmdat in onze eigen studie de IgG tTG ELISA een lagere sensitiviteit vertoont ten opzichte van de IgG AGA ELISA, behouden we de IgG AGA test voor diagnose-stelling bij IgA deficiënte patiënten.

C.

Dia

gn

ose

bij

IgA

-defici

ën

te p

ati

ënte

nC

. D

iag

nose

bij

IgA

-defici

ën

te p

ati

ënte

n

D. IgG tTG bij IgA-deficiënte

follow-up patiënten


1. Literatuur

- Cataldo et al.: IgG AGA antistoffen negativeerden bij 34 patiënten die sinds meer dan een jaar op een glutenvrij dieet

staan en bleven positief bij 10 patiënten die hun dieet niet strikt opvolgden

- Korponay-Szabo et al.: IgG tTG antistoffen negativeren slechts zeer traag en kunnen zelfs positief blijven

wanneer de dunnedarmmucosa reeds

genormaliseerd is

D.

Follo

w-u

p b

ij Ig

A-d

efici

ën

te p

ati

ënte

nD

. Fo

llow

-up

bij

IgA

-defici

ën

te p

ati

ën

ten


2. Eigen studie 2 IgA deficiënte coeliakiepatiënten tijdens follow-up, 1 met normale histologie, 1 met afwijkende histologie

IgG AGA - patiënt met afwijkende histologie: positieve AS - patiënt met normale histologie: negatieve AS

IgG tTG - patiënt met afwijkende histologie: positieve AS - patiënt met normale histologie: positieve AS

D.

Follo

w-u

p b

ij Ig

A-d

efici

ën

te p

ati

ënte

nD

. Fo

llow

-up

bij

IgA

-defici

ën

te p

ati

ën

ten

3. Klinische impact

1.1. Diagnostisch:Diagnostisch: - de IgG tTG-test is geen goede test voor de FU van IgA deficiënte coeliakiepatiënten - de IgG AGA-test = alternatief

2. 2. Outcome:Outcome: De IgG tTG AS kunnen nog positief zijn op het moment dat de bioptie reeds genormaliseerd is (een persisteren van AS wordt geïnterpreteerd als een slechte dieet compliance)

D.

Follo

w-u

p b

ij Ig

A-d

efici

ën

te p

ati

ënte

nD

. Fo

llow

-up

bij

IgA

-defici

ën

te p

ati

ën

ten

4. Financiële impact: cf. punt 3 5. Decision

Omdat de IgG tTG geen goede test blijkt te zijn voor de follow-up van IgA deficiënte coeliakie-patiënten, behouden we voorlopig de IgG AGA-test.

D.

Follo

w-u

p b

ij Ig

A-d

efici

ën

te p

ati

ënte

nD

. Fo

llow

-up

bij

IgA

-defici

ën

te p

ati

ën

ten

E. Screening van risicogroepen


DM type I:DM type I:

Prevalentie: 0.97 tot 16.4%De diagnose diabetes wordt meestal gesteld vóór de diagnose coeliakie Symptomen: - malabsorptie

- groeiretardatie - instabiele diabetes - soms subtieler

E.

Scr

een

ing

van

ris

icog

roep

en

E.

Scr

een

ing

van

ris

icog

roep

en


Waarmee screenen?- Steeds een bepaling van totaal [IgA] includeren (cf. punt C)- Bij niet-IgA deficiënte patiënten screenen we met de IgA tTG-test (cf. punt A)- Een bepaling van IgA AGA bij een negatief IgA tTG resultaat is niet zinvol.

Theorema van Bayes: Stel: coeliakieprevalentie bij diabetes-patiënten = 5%→ de kans dat een negatief tTG-resultaat afkomstig is van een coeliakiepatiënt = 0.16%

→ de kans dat een negatief tTG-resultaat gecombineerd met een positief IgA AGA-resultaat afkomstig is van een coeliakiepatiënt = 1.7%

E.

Scr

een

ing

van

ris

icog

roep

en

E.

Scr

een

ing

van

ris

icog

roep

en

3. Klinische impact 1.1. Diagnostisch:Diagnostisch:

Als totaal [IgA] normaal is, screenen we met de IgA tTG-test (hogere sensitiviteit dan de IgA EMA-test)

Positieve serologie moet steeds bevestigd worden op bioptie

2.2. Therapeutisch:Therapeutisch: Wanneer men een test gebruikt als screeningstest is het belangrijk dat

deze test een zo hoog mogelijke sensitiviteit heeft. Indien de test vals negatief is zal men immers niet overgaan tot bioptie en loopt men het risico de diagnose te missen.

3.3. Outcome:Outcome: Subjectieve klachten, groei, biochemische en hematologische

parameters en diabetes-controle kunnen verbeteren na starten van het glutenvrij dieet.

E.

Scr

een

ing

van

ris

icog

roep

en

E.

Scr

een

ing

van

ris

icog

roep

en

4. Financiële impact: cf. punt 1, 3 5. Decision

In het kader van screening naar coeliakie bepalen we steeds totaal [IgA].Is deze waarde normaal dan gaan we over tot het uitvoeren van de IgA tTG-test. Bij IgA-deficiënte patiënten voeren we een bepaling van IgG AGA uit.

E.

Scr

een

ing

van

ris

icog

roep

en

E.

Scr

een

ing

van

ris

icog

roep

en

F. Screening van de algemene populatie

Screening van de algemene populatie

Criteria WHO

(1) vroegtijdige detectie is moeilijk op basis van de kliniek;(2) de aandoening is frequent en veroorzaakt significante morbiditeit;(3) er bestaat een gevoelige en specifieke screeningstest;(4) er is een efficiënte behandeling beschikbaar;(5) indien niet herkend, kan de ziekte aanleiding geven tot ernstige complicaties ?

Rapport van het eerste wereldcongres van pediatrische gastroenterologie, hepatologie en nutritie: screening van de volledige populatie wordt momenteel NIET aanbevolen

F. S

creenin

g v

an d

e a

lgem

en

e p

op

ula

tie

F. S

creenin

g v

an d

e a

lgem

ene p

op

ula

tie

Samenvatting van de bevindingen

• De bepaling van IgA tTG-antistoffen is superieur aan de bepaling van EMA

of AGA bij de diagnose van coeliakie bij patiënten zonder IgA-deficiëntie.

• IgA tTG-antistoffen dalen onder een glutenvrij dieet en stijgen bij het maken van ernstige dieetfouten. Het negativeren van de IgA tTG- antistoffen is echter geen goede indicator voor het histologische herstel van de ziekte. De enige goede test om dit aan te tonen is bioptie.

• Totaal [IgA] zou steeds moeten bepaald worden bij serologie-aanvraag voor coeliakie. • Zowel voor de diagnose als voor de follow up van IgA deficiënte coeliakie patiënten behouden we voorlopig de IgG AGA test.

Comments:huidige situatie in GHB

Huidige situatie in GHB

Pediatrie:- diagnose coeliakie: originele ESPGHAN-criteria (3 biopties)- bij serologieaanvraag wordt standaard ook totaal [IgA] aangevraagd- DM type I: jaarlijkse screening naar coeliakie (bioptie indien EMA positief)

Volwassenen:- diagnose coeliakie: herziene ESPGHAN-criteria (1 bioptie)- totaal [IgA] wordt niet standaard aangevraagd

Huidige situatie in GHB

Aanvragen serologie:- IgA AGA, IgG AGA, IgA EMA- wekelijks: 70 aanvragen voor bepalen van EMA, bij 60% van deze stalen zijn ook IgA en IgG AGA aangevraagd- de helft van de stalen: afkomstig van de periferie- 40% pediatrische stalen- aanvragen binnen het ziekenhuis: jaarlijks zijn er 13 stalen afkomstig van nieuw gediagnosticeerde coeliakie patiënten (= 0.8% van de stalen of 1/125 stalen)

To do 1: Implementatie van de IgA tTG-test

Genesis

- Genesis en Inova: beste diagnostische performantie

- Genesis: betere technische perfomantie

To do 2: Aanvraagformulier

□ serologie coeliakie

Diagnose coeliakie

[IgA] normaal [IgA] gedaald

IgA tTG IgG AGA


Probleem 1: we missen coeliakie-patiënten die niet IgA deficiënt zijn en toch negatief zijn voor de IgA tTG-test.Wanneer moeten we een bepaling van IgA AGA doen?

Screening: bepaling van IgA AGA is zinloos

Bewezen coeliakie op bioptie en negatieve IgA tTG AS: - Uitvoeren van de IgA AGA-test * Uitbesteden van de test * Identificatie van de patiënten: Toegang tot de resultaten van APO?

Op specifieke aanvraag?

- Volledig afschaffen van de IgA AGA-test


Probleem 2: uitvoerfrequentie van de IgG AGA-test

→ Stalen voor de IgG AGA-test doorsturen naar een labo met hogere uitvoerfrequentie;

→ Voorstel indienen bij het RIZIV om de IgG AGA-test enkel terugbetaalbaar te maken bij IgA-deficiënte patiënten. In dit geval zal er één referentielabo moeten komen voor het uitvoeren van de IgG AGA-test.

To do 3: Nomenclatuuraanvraag

Twee testen te kiezen uit tTG, EMA en AGA zijn terugbetaalbaar

IgG AGA enkel terugbetaalbaar bij bewezen IgA deficiëntie

CAT: Anti-tissue transglutaminase: belang bij de diagnose en follow-up van coeliakie Britt Van...

Documents

Transcript of CAT: Anti-tissue transglutaminase: belang bij de diagnose en follow-up van coeliakie Britt Van...