UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT

DIERGENEESKUNDE

Academiejaar 2016-2017

CYSTINE UROLITHIASIS

Door

Annelies HENDRICKX

Promotor: Dierenarts Sofie Marynissen Klinische casusbespreking in het kader

Co-Promotor: Prof. Dr. Sylvie Daminet van de masterproef

© 2017 Annelies Hendrickx

Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheid of

volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen inbreuk

uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden. Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of verantwoordelijkheid voor

enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de masterproef, noch voor enig

vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de masterproef.

UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT

DIERGENEESKUNDE

Academiejaar 2016-2017

CYSTINE UROLITHIASIS

Door

Annelies HENDRICKX

Promotor: Dierenarts Sofie Marynissen Klinische casusbespreking in het kader

Co-Promotor: Prof. Dr. Sylvie Daminet van de masterproef

© 2017 Annelies Hendrickx

VOORWOORD

De tak interne geneeskunde heeft altijd al mijn interesse gehad. Uit deze nieuwsgierigheid is het idee

gekomen om een casus hieromtrent te maken. Mijn grootste dank gaat uit naar mijn promotor

dierenarts Sofie Marynissen. Haar uitgebreide verbetering en tips hebben mij op de goede weg

geholpen. Verder wil ik mijn vriend bedanken voor het helpen met de opmaak van deze masterproef.

INHOUDSOPGAVE

VOORWOORD INHOUD SAMENVATTING ..................................................................................................................................... 1 INLEIDING ................................................................................................................................................ 2 LITERATUURSTUDIE .............................................................................................................................. 3 1 Algemeen ......................................................................................................................................... 3 2 Etiologie............................................................................................................................................ 4 3 Voorkomen ....................................................................................................................................... 5 4 Klinische symptomen ....................................................................................................................... 6 5 Diagnose .......................................................................................................................................... 6 5.1 Urineanalyse ....................................................................................................................................... 6 5.2 Medische beeldvorming ..................................................................................................................... 7 5.3 Uroliet analyse .................................................................................................................................... 9 6 Behandeling .................................................................................................................................. 10 6.1 Dieet ................................................................................................................................................. 10 6.2 Urohydropropulsie ........................................................................................................................... 11 6.3 Chirurgie .......................................................................................................................................... 12 6.4 Preventie ......................................................................................................................................... 12 6.5 Controle ............................................................................................................................................ 14 CASUÏSTIEK .......................................................................................................................................... 16 1 Anamnese ...................................................................................................................................... 16 2 Lichamelijk onderzoek ................................................................................................................... 16 3 Probleemlijst .................................................................................................................................. 16 4 Differentiaaldiagnose .................................................................................................................... 17 4.1 Strangurie en dysurie ...................................................................................................................... 17 4.2 Acute, waterige diarree ................................................................................................................... 18 4.3 Blaasdistensie ................................................................................................................................. 20 4.4 Partiële anorexie, abdominale pijn .................................................................................................. 20 5 Diagnostische methodes ............................................................................................................... 21 5.1 Radiografie ...................................................................................................................................... 21 5.2 Urineonderzoek ............................................................................................................................... 22 5.3 Bloedonderzoek (zie bijlage) ........................................................................................................... 22 6 Diagnose ....................................................................................................................................... 23 7 Behandeling .................................................................................................................................. 23 DISCUSSIE ............................................................................................................................................ 24 REFERENTIELIJST .............................................................................................................................. 28 BIJLAGE .................................................................................................................................................... I

SAMENVATTING

Cystine urolithiasis is niet de meest voorkomende uroliet bij de hond. Het is wel de enige uroliet

waarbij een genetisch defect aan de basis ligt. Verschillende studies hebben reeds uitgewezen dat bij

de Newfoundlander en Labrador Retriever hetzelfde gendefect als bij de mens voorkomt. Er zijn een

aantal rassen gepredisponeerd voor vorming van cystine urolithiasis, waaronder de Teckel. In deze

casestudie wordt cystine urolieten bij een Teckel nader bekeken.

De behandeling van cystine urolieten bestaat uit verschillende aspecten. Enerzijds is er het oplossen

van de aanwezige cystine urolieten, anderzijds moeten recidieven vermeden worden. Aangezien een

genetisch defect aan de basis ligt, is een levenslange preventieve behandeling vaak aangewezen. De

therapeutische behandeling bestaat uit Tiopronin (2-MPG), een calculolytisch dieet, diuresis en/of het

alkaliniseren van de urine. Wanneer dit geen soelaas biedt, is chirurgische wegname de beste optie.

Een profylactische behandeling bestaat uit een calculolytisch dieet en diuresis. Regelmatige controle is

aangeraden in een schema van 1-2-3-6 en 12 maanden. Controle bestaat uit een abdominale

radiografie en urineonderzoek.

Deze case handelt over een Teckel met eerder vastgestelde voedselallergie die cystine urolieten

ontwikkelde. Het geven van een huisbereidde hypoallergene voeding kan mede de oorzaak zijn

geweest voor de cystine urolieten. De hond kreeg een eiwit-rijk dieet op basis van paardenvlees. Een

hoog eiwitgehalte in de voeding zorgt voor een verzuring van de urine. Daar cystine urolieten slecht

oplosbaar zijn in zure urine, zou dit de trigger kunnen geweest zijn.

Sleutelwoorden: Cystine urolithiasis – Teckel – Genetisch – Tiopronin – Dieet

1

INLEIDING

Cystine urolieten worden gevormd ten gevolge van een genetisch defect. Een therapeutische

behandeling bestaat uit 2-MPG, calculolytisch dieet, diuresis en alkaliniseren van de urine. Een

profylactische behandeling is gebaseerd op diuresis stimulatie en een calculolytisch dieet. De

belangrijkste aspecten van een calculolytisch dieet zijn de lagere gehaltes aan eiwitten, natrium en

precursoren van cystine (Osborne et al., 1999). De Teckel van deze casestudie stond enkele jaren op

een hypoallergene voeding op basis van paardenvlees. Paardenvlees is een natuurlijke bron van

eiwitten. Het eiwitgehalte in deze voeding is te hoog voor een voeding ter preventie van cystine

urolieten.

2

LITERATUURSTUDIE

1 Algemeen

Het voorkomen van cystine urolieten is het gevolg van een aangeboren selectief transportdefect ter

hoogte van de renale tubuli. Hierdoor wordt de normaal totale reabsorptie van cystine in de renale

tubuli verstoord, waardoor hoge urinaire concentraties bekomen worden. In vele gevallen gaat het

gepaard met een verminderde reabsorptie van andere aminozuren zoals lysine, arginine en ornithine

(Koehler et al., 2009), maar enkel cystinurie leidt tot klinische klachten. Cystine is een aminozuur bestaande uit 2 cysteïnes met een zwavelverbinding (zie figuur 1). Door

deze verbinding is het complex weinig oplosbaar in een neutraal tot zuur milieu waardoor deze honden

gepredisponeerd zijn voor vorming van kristallurie tot urolieten, leidend tot strangurie, hematurie en

urinewegobstructies (Segal en Their, 1989; Osborne et al., 1999). Gepredisponeerde rassen zijn onder

andere Teckels, Basset Hounds en Tibetaanse Spaniëls. De behandeling is gebaseerd op het meer

oplosbaar maken van cysteïne door het gebruik van tiopronin. Het doel is om recidieven te voorkomen

of om de tijd tussen recidieven te verlengen. De dosis van tiopronin moet worden aangepast aan de

patiënt. De beschreven neveneffecten van een langdurige toediening van tiopronin zijn myopathie en agressie (Hoppe en Denneberg, 2001).

Figuur 1. Biochemische weergave van cysteïne (A) en cystine (B) (naar Osborne et al., 1999). Figuur 2. De verschillende structuren die aanwezig kunnen zijn op een doorsnede van een uroliet (uit Koehler et

al.,2009).

3

2 Etiologie

Een autosomaal recessief erfelijk defect in het transport van de aminozuren cystine, argininge,

ornithine en lysine (COLA) ligt aan de basis van het voorkomen van cystine urolieten (Segal en Thier, 1995). De aandoening werd reeds gerapporteerd bij meer dan 70 hondenrassen (Ling et al., 1998;

Osborne et al., 1999; Osborne et al., 2009). Er zijn 2 aminozuur transport genen, namelijk het

SLC3A1-gen en het SLC7A9-gen. In 70% van cystine urolieten bij de mens is een mutatie van deze

genen de oorzaak. Bij de Newfoundlander en Landseer is er al langer een autosomale recessieve

(enkel homozygoten aangetast) mutatie gevonden in het SLC3A1 gen, wat het type-I cystinurie wordt

genoemd (Casal et al., 1995; Brons et al., 2013). De mutatie wordt geassocieerd met juveniel

ontstaan van cystine urolithiasis. In non-

type I cystinurie, o.a. beschreven in

Mastiffs, Scottish Deerhounds en Ierse

Terriërs, wordt enkel bij mannelijke

intacte, volwassen honden

aminoacidurie, hetzij in mindere mate,

waargenomen. De exacte wijze van

overerving van dit type cystinurie is nog

niet geweten, maar lijkt testosteron

afhankelijk te zijn (Giger et al., 2011).

Figuur 3. Schematische weergave van de geslachtsprevalentie van urolieten bij honden (uit Picavet et al., 2007).

Tevens is de exacte mutatie in de transportgenen bij vele andere rassen voorlopig niet gekend

(Henthorn et al., 2000; Bannasch en Henthorn, 2009). In een studie van Harvenik et al. (2006) waarbij

13 honden met cystinurie onderzocht werden, is er bij één Engelse buldog een mutatie gevonden in

het SLC7A9-gen en bij 5 andere honden (waaronder 1 Franse Bullog, 1 Engelse bulldog, 1 Welsh

Corgi, 1 Labrador Retriever en 1 Ierse Terrier) is er een nieuwe mutatie gevonden in het SLC3A1-gen.

In een recentere studie (Brons et al., 2013) werden nieuwe mutaties in het SLCA31 en SLCA79 gen

aangetoond bij Labrador Retrievers, Australische Kelpies en Miniatuur Pinschers, die naast een

autosomale recessieve (enkel homozygoten aangetast) ook autosomale dominante (ook

heterozygoten aangetast) overerving vertonen. Deze bevindingen bevestigen de genetische

heterogeniteit van cystine urolieten bij de hond (Henthorn et al., 2000). Gebaseerd op deze recente

bevindingen wordt een nieuw classificatie model voorgesteld.

4

Fenotype Type I A Type II A Type II B Type III

Autosomaal Autosomaal Autosomaal

Erfelijkeheid recessief dominant dominant Geslachtsgebonden

Gen SLC3A1 SLC3A1 SLC7A9 Ongekend

Geslacht Teef en reu Teef en reu Teef en reu Intacte volwassen

reuen

Androgeen Nee Nee Nee Ja

afhankelijkheid

COLA

lmol/g creatinine

(normal ≤500)

Homozygoot ≥8,000 ≥8,000 Niet bepaald ≤4,000

Heterozygoot ≤500 ≥3,000 ≥ 700

Mastiff (en

Newfounlander

aanverwante

Australische Miniatuur rassen) Rassen Landseer

Cattle dog Pinscher Ierse Terriër Labrador

Schotse Deerhound

Tabel 1. Cystinurie bij de hond. Nieuwe classificatie op basis van metabole en genetische aspecten (naar Brons et

al., 2013).

3 Voorkomen

Bij een grootschalige studie, uitgevoerd door het Minnesota Urolith Center, is vastgesteld dat cystine

urolieten van type II en III, volgens de meest recente classificatie, in de meeste gevallen voorkomen

op een leeftijd tussen 3 en 6 jaar (Segal en Their, 1989; Hesse et al., 2016). Dit gegeven is in vele

studies bevestigd (Ling en Ruby, 1986; Segal en Their, 1989; Case et al., 1992; Casal et al., 1995;

Hesse et al., 2016). Type I komt eerder voor bij juveniele tot volwassen honden (Brons et al., 2013).

Cystine urolieten komt bij meer dan 70 rassen voor en het kent een hogere prevalentie bij de Engelse

Buldog, Canis Vulgaris, Teckel, Basset Hound, Newfoundlander, Mastiff, Staffordshire Bulterriër,

Chihuahua en de Franse Buldog (Segal en Their, 1989; Case et al., 1992; Bartges et al., 1994;

Koehler et al., 2009; Osborne et al., 2009). Dit soort stenen heeft een uitgesproken predilectie voor de

lagere urinewegen. Echter bij Newfoundlanders worden veel cystine nefrolieten vastgesteld (Casal et

al., 1995; Hesse et al., 2016).

5

4 Klinische symptomen

De symptomen die de eigenaar gewaar wordt zijn meestal het gevolg van obstructie, cystitis, een

infectie of nierfalen. Dit kan zich uiten in hematurie, strangurie, dysurie, tenesmus, periurie, pollakisurie

en lethargie. Een urethraobstructie wordt veel meer gezien bij reuen. Dit heeft als oorzaak dat de

urethra nauwer en korter is ten opzichte van die bij de teef. Dergelijke obstructies vinden meestal

plaats ter hoogte van de arcus ischiadicus en het os penis. Wanneer dit te laat wordt opgemerkt en de

hond niet meer kan urineren, kan dit leiden tot een uro-abdomen met systemische gevolgen (Spencer,

2009).

5 Diagnose

5.1 Urineanalyse

Een analyse van de urine kan een hulpmiddel zijn in de diagnose naar cystine urolieten. De

gecollecteerde urine kan getest worden op cystinekristallen. De aanwezigheid van kristallen in de urine

moet geïnterpreteerd worden als een risico voor de vorming van urolieten. De afwezigheid van

kristallen is geen sluitende diagnose voor de afwezigheid van urolieten. Cystine kristallen hebben

enkele karakteristieke eigenschappen. Ze zijn plat hexagonaal en kleurloos. De benen van elke zijde

zijn in vele gevallen niet even lang. Verder kunnen aggregaten van cystine kristallen voorkomen,

dewelke meer gelaagd zijn (Osborne et al., 1999; Osborne, 2004). De grens die gesteld is om de

gevoeligheid voor cystine urolieten te ontwikkelen ligt op 75 mg cystine per gram creatinine

(www.merckvetmanual.com).

B

A

Figuur 4. Links een electronen microscopisch beeld van cystine kristallen (A). Ook calciumoxalaten zijn

aanwezig (B). Rechts een scanning electronen microscopisch beeld van cystine kristallen (uit Osborne et al.,

6

5.2 Medische beeldvorming

Bij klinische klachten van de lagere urinewegen is beeldvorming van het abdomen aangeraden, zeker

wanneer het gaat om honden die gepredisponeerd zijn voor urolieten (Osborne et al., 1999).

5.2.1 Radiografie

Cystine urolieten gedragen zich doorgaans als radiopake structuren. De sensitiviteit van radiografie

voor detectie van cystine urolieten bedraagt slechts 75%. Dit komt doordat de opaciteit variabel is en

de kleinste urolieten niet altijd detecteerbaar zijn. Hierdoor is radiografie niet de meest sensitieve

diagnostische techniek voor cystine urolieten. Toch wordt er vaak voor een radiografie gekozen

aangezien het een eenvoudige methode is om het aantal urolieten te tellen. Ook de radiodensiteit en

vorm kan informatie geven over de soort uroliet. Bepaalde anatomische structuren zoals de urethra

kunnen in beeld gebracht worden met een radiografische opname, wat met echografie moeilijker of

niet kan gerealiseerd worden (Johnston et al., 1986; Osborne et al., 1999; Lulich en Osborne, 2009).

Om de sensitiviteit te verhogen kan er gebruik gemaakt worden van dubbele contrast radiografie.

Deze techniek wordt aanschouwd als de meest gevoelige,

samen met echografie voor uroliet detectie bij hond en kat. Bij

een dubbele contrast radiografie worden cystine urolieten als

radiolucente structuren zichtbaar (Osborne et al., 1999;

Weichselbaum et al., 1999). Eerst wordt de blaas geledigd en

vervolgens wordt er via een urinekatheter een joodhoudend

contrastmedium ingespoten met een hoeveelheid tot 5 ml.

Om het contrastmedium zo optimaal mogelijk op de

blaasmucosa te laten coaten wordt de patiënt om zijn as

gedraaid. Het contrastmedium wordt verwijderd en de blaas

wordt gevuld met 1 tot 5 ml lucht per kilogram

lichaamsgewicht. Vervolgens kunnen de opnames genomen

worden, waarbij de laterale de meeste informatie verschaft

(Kealy en McAllister, 2005).

Figuur 5. Laterale opname van een hond met verschillende cystine urolieten. Ze gedragen zich als radiopake structuren (uit Osborne et al., 1999).

7

Figuur 6. Dubbele contrast radiografie. Laterale opname van een hond met cystine urolieten. Cystine urolieten zijn

zijn bij deze techniek radiolucent (uit Osborne et al., 1999).

5.2.2 Echografie

Echografie heeft een hoge sensitiviteit met een percentage van vals negatieven van slechts 3,5%

(Nyland en Mattoon, 2002). Zowel radiopake al radiolucente blaasstenen kunnen waargenomen

worden op echografie. De overgang van urine naar blaassteen is hyperechogeen. Ventraal van de

blaassteen bevindt zich een typische akoestische schaduw (Langston et al., 2008). Een differentiatie

tussen een uroliet en een artefact kan gemaakt worden op basis van de aan- of afwezigheid van een

akoestische schaduw. Een ander voordeel van het gebruik van echografie is dat de blaaswand grondig

bekeken kan worden. Er kan gesteld worden dat echografie een aanvullende meerwaarde heeft omdat

het radiolucente urolieten kan detecteren en defecten ter hoogte van weke delen kan beoordelen

(Johnston et al., 1986).

Figuur 7. Echo van de blaas met een blaassteen. Dorsaal van de blaassteen is de hyperechogene zone zichtbaar

en ventraal is de akoestische schaduw aanwezig (uit Langston et al., 2008).

8

5.2.3 CT

CT kan gebruikt worden om de diagnose te stellen van urolieten. Uit een studie is gebleken dat in een

range van 86 tot 93% de samenstelling van de uroliet te bepalen is met een CT-scan, weliswaar

wanneer het geen samengestelde steen is. Dit wordt tot stand gebracht door het gebruik van

Hounsfield units (HU). De densiteit die gemeten wordt, wordt vergeleken met de fysische densiteit van

de urolieten (Pressler et al., 2004). Ondanks dit potentieel diagnostisch voordeel, wordt CT zelden of

nooit in praktijk gebruikt voor de diagnose van urolithiasis bij de hond. Dit omwille van de vereiste

narcose en de hogere kostprijs gepaard gaande met CT, de beperkte beschikbaarheid ervan in de

praktijk en het feit dat combinatie van radiografie en echografie voldoende diagnostische informatie

geeft.

Figuur 8. CT als diagnose voor urolieten. Op dit CT-beeld is een calciumoxalaat steen zichtbaar (uit Langston et al.,

2008).

5.3 Uroliet analyse

Analyse van urolieten is een essentiële stap voor de diagnose en de behandeling. Urolieten kunnen uit

verschillende mineralen bestaan. Om deze reden is het belangrijk om de samenstelling van de

urolieten te laten analyseren. Het macroscopisch uitzicht kan homogeen zijn hoewel de uroliet uit

verschillende mineralen bestaat. Afhankelijk van het type mineraal waaruit de uroliet bestaat, zal een

aangepaste behandeling opgesteld worden (Koehler et al., 2009). Het is aangewezen om alle urolieten

op te sturen voor analyse, bij voorkeur naar een gespecialiseerd centrum (Picavet et al., 2007). Er kan

zowel een kwalitatieve als kwantitatieve analyse gebeuren. Bij een kwalitatieve analyse wordt er op

een chemische wijze, met een kleurindicator, de samenstelling van urolieten blootgelegd. Bij de

kwantitatieve methode wordt er op een fysische manier de percentages van de compositie bekomen.

Dit gebeurt door middel van crystollografie of infrarood. Voor cystine urolieten gaat de voorkeur uit

naar een kwantitatieve analyse, daar ze meer accuraat is (Bovee en McGuire, 1984; Koehler et al.,

2009; www.merckvetmanual.com).

9

6 Behandeling

6.1 Dieet

Het geven van een calculolytisch dieet is een belangrijke stap in de behandeling van cystine urolieten.

Cystine urolieten kunnen opgelost worden door een specifiek dieet. Een voorbeeld van een

calculolytisch dieet is Hill’s u/d©. De eigenschappen van een calculolytisch dieet leunen op de

volgende eigenschappen: een gedaalde aanwezigheid van precursoren van cystine (purines), een

restrictie in het eiwitgehalte en het natriumgehalte (Osborne et al., 1999; www.hilspet.nl). Wanneer er

na een 3-tal maanden geen vermindering of verkleining van urolieten gezien wordt, moet een

chirurgische wegname overwogen worden (Osborne et al., 1999; Osborne 2004; Koehler et al., 2009).

6.1.1 Natrium restrictie

Het cystine transport doorheen het epitheel van de tubuli van de nieren is gekoppeld aan natrium

transport (co-transport). Door een voeding aan te bieden met lagere natriumgehaltes, wordt er een

hogere natrium reabsorptie in de hand gewerkt ter hoogte van de renale proximale tubuli. Hiermee

worden lagere gehaltes van cystinurie bekomen (Norman en Manette, 1900; Lindell et al., 1995). De

gewenste serum concentraties van natrium liggen onder 4,35 mmol/l (Osborne et al., 1999).

6.1.2 Eiwitarm dieet

Een eiwitrijk dieet werkt verzuring van urine in de hand en bevat hoge concentraties van methionine.

Methionine, een essentieel aminozuur, is een precursor van cysteïne. Cysteïne wordt in het lichaam

verwerkt tot cystine. Daarom is het belangrijk om te kiezen voor een dieet dat gereduceerd is in

eiwitten. Het is aangeraden om een eiwitarm dieet levenslang verder te zetten aangezien het een

genetische aandoening betreft (Osborne et al., 1999). Een dieet laag in eiwitten zorgt voor een

verlaagde opname van eiwitten en purines. Hierdoor zal er minder snel saturatie optreden waardoor

de vorming van cystine urolieten voorkomen kan worden. Een voorbeeld van een dieet ter preventie van cystine urolieten is u/d van Hills©.

10

6.1.3 Natvoer

Natvoer bevat een veel hoger percentage water. Gemiddeld ligt het percentage tussen 70 en 80%.

Door een blikvoer te geven zal de waterinname hoger liggen en diurese bekomen worden (Koehler et

al., 2009). Diurese is een belangrijke factor in de behandeling daar een overmaat van cystine

concentratie kan zorgen voor de vorming van urolieten. Door het verdunningseffect wordt een

gedaalde urineconcentratie van cystine bekomen. Het doel dat voor ogen gehouden dient te worden is

een urinaire soortelijk gewicht van minder dan 1.020 (Osborne et al., 1999; Koehler et al., 2009; Ulrich

et al., 2009). Om deze waarden te bekomen is het aangewezen een natvoer aan te bieden. Dit is een

eenvoudige manier om een hogere wateropname te bekomen. Andere methodes om wateropname te

stimuleren zijn, een drinkfontein plaatsen, meerdere drinkbakken met vers water ad libitum aanbieden

of water mengen bij droge korrels wanneer de hond enkel korrels eet (Koehler et al., 2009). Door de

verhoogde wateropname zal niet alleen de concentratie van cystine in de urine dalen, verder zal de

hond meer moeten plassen, wat goed is om accumulatie van kristallen te voorkomen (Osborne, 2003;

Ulrich et al., 2009).

6.2 Urohydropropulsie

Voiding urohydropropulsie en retrograde hydropropulsie zijn twee verschillende technieken. Voiding

urohydropropulsie is een niet-invasieve methode die slechts in specifieke omstandigheden bruikbaar

is. De urolieten moeten egaal en kleiner zijn dan 4 mm of kleiner zijn dan 3 mm wanneer ze niet egaal

zijn, zodat passage doorheen de urethra mogelijk is. Deze diameters vormen een richtlijn, daar de

grootte van de urethra en de hond een invloed hebben. Een andere limiterende factor is het gewicht

van de hond omdat men deze in een verticale positie moet kunnen houden. Een urinekatheter wordt

geplaatst waardoor blaasdilatatie kan bekomen worden, wanneer een fysiologische zoutoplossing of

een Ringer lactaat oplossing via de katheter in de blaas kan worden gebracht. De katheter wordt

verwijderd waarbij een vinger op de urethra wordt gebracht om terugvloei te voorkomen. De patiënt

wordt in een verticale positie gebracht. Vervolgens wordt de vinger van de urethra gehaald en kan de

blaas worden leeg geduwd. Als de urolieten klein genoeg zijn, kunnen ze worden afgedreven (Lulich et

al., 1999; Ettinger et al., 2017). Retrograde urohydropropulsie is een meer invasieve methode. Deze

techniek kan gebruik worden bij vastzittende urethrolieten. Met een urinekatheter wordt de lokalisatie

van de urolieten bepaald waarna een cystocenthese uitgevoerd wordt om het blaasvolume te

verminderen. Via de katheter wordt er geprobeerd om de urethrolieten terug tot in de blaas te spoelen.

Hierna wordt een cystotomie uitgevoerd. Wanneer dit niet lukt moet een urethrostomie uitgevoerd

worden om een nieuwe plasopening te creëren (Osborne et al., 1999).

11

6.3 Chirurgie

Indien urolieten voor een obstructie zorgen of wanneer de opgestelde behandeling geen verbetering

biedt, moeten ze chirurgisch verwijderd worden. Beeldvorming pre- en post-operatief is aangeraden

om te beoordelen of alle urolieten verwijderd zijn (Caywood en Osborne, 1986).

6.3.1. Cystotomie

Een invasieve chirurgische behandeling is cystotomie. Bij deze ingreep wordt de blaas open gemaakt

en de urolieten verwijderd. Belangrijke complicaties zijn uro-abdomen en septische peritonitis, dewelke

zelden voorkomen. Een cystotomie staat gekend als een doeltreffende behandeling voor urolieten

gelegen ter hoogte van de blaas (Grant et al., 2010). Wanneer een open cystotomie vergeleken wordt

met een laparoscopische cystotomie, kan er worden vastgesteld dat er geen verschil is in het succes

van de behandeling. De anesthesieduur is aanzienlijk korter bij de laparoscopisch begeleide

cystotomie. Verblijf in de hospitalisatie is niet significant verschillend tussen beide ingrepen. Het

nadeel van laparoscopisch begeleide cystotomie is de kostprijs. Deze is hoger dan de open cystotomie

(Arulpragasam et al., 2013).

6.3.2. Urethrotomie

Urethrolieten kunnen verwijderd worden met behulp van een urethrotomie. Deze kan, afhankelijk van

de positie van de urolieten, prescrotaal of perineaal uitgevoerd worden. Hierbij wordt een kleine incisie

gemaakt ter hoogte van de obstructie. Het belangrijkste neveneffect dat kan optreden is strictuur. In

vele gevallen wordt er overgegaan tot een urethrostomie (Smeak, 2000).

6.4 Preventie

De vorming van cystine urolieten is een aandoening die voorkomt ten gevolge van een genetisch

defect dat een verstoorde tubulaire reabsorptie teweegbrengt. Omdat deze aandoening een genetisch

aspect bevat, zijn recidieven veel voorkomend en is een preventieve behandeling belangrijk.

Recidieven treden meestal op binnen 12 maanden. Met een nauwgezette opvolging kan deze perio de

verlengd worden of vorming van nieuwe urolieten vermeden worden. Het belangrijkste aspect van de

nabehandeling bestaat uit de verhoging van de oplosbaarheid van de cystine urolieten (Osborne et al., 1999; Hoppe and Denneberg, 2001; Hesse et al., 2016; www.merckvetmanual.com).

Controleonderzoek bestaat uit het nemen van een abdominale radiografie, urineonderzoek en een

bloedonderzoek. Wanneer cystine urolieten aanwezig zijn wordt er een maandelijkse controle

aangeraden. Indien er geen cystine urolieten present zijn, is controle aangewezen na 3 maanden. Zijn

er bij dit controlebezoek ook geen urolieten zichtbaar, dient de volgende controle na 6 maanden te

gebeuren. Indien ook deze negatief blijkt te zijn, wordt er binnen 12 maanden nog een controle

gepland. Hierna gebeurt een controle bezoek om de 6 maanden (Osborne et al., 1999; Osborne 2004;

Koehler et al., 2009).

12

6.4.1 Dieet

Het is essentieel om de patiënt op een gespecialiseerd dieet te zetten ter preventie van cystine

urolieten (zie eerder). Er bestaan commerciële voeders die dit soort voeding aanbieden, wat

gemakkelijk is voor de eigenaar. Indien een gespecialiseerde voeding niet genoeg blijkt te zijn, kan dit

aangevuld worden met medicatie (Ettinger et al., 2017).

6.4.2 Bijkomende alkalinisatie

Cystine urolieten worden hoofdzakelijk gevormd in zure urine, daar ze minder oplosbaar worden als in

alkalische urine. Bij een urinepH tussen 5,5 en 7,5, wat een normale urinaire pH van de hond is, is de

oplosbaarheid maar half zo hoog dan wanneer de urinepH zich boven de 7,5 bevindt (Osborne et al.,

1999; Hesse et al., 2016). Om deze reden is het belangrijk om een urinaire pH rond 7,5 na te streven.

Deze alkalinisatie kan snel behaald worden door toevoeging van 200 mg/kg natriumbicarbonaat TID bij

de maaltijd. Extra supplementatie van natrium is niet aangewezen omdat het cystinurie kan

bevorderen. Het is beter kaliumcitraat te gebruiken in een hoeveelheid van 20 tot 70 mg/kg BID. Dit

kan aan het eten toegevoegd worden (www.merckvetmanuals.com).

6.4.3 Medicatie

6.4.3.1 Tiopronin = N-(2-mercaptopropionyl)-glycine

Het doel van de preventie is het meer oplosbaar maken van de nieuwgevormde cystine urolieten.

Moleculen die een thiol groep bevatten hebben de eigenschap te binden aan cystine en zo de

oplosbaarheid te verhogen (Osborne et al., 1999). Tiopronin bevat een thiol groep. Dit medicament

kan gebruikt worden ter preventie van cystine urolithiasis. Hoppe en Denneberg (2001) hebben een

studie gedaan die het langdurige gebruik van tiopronin beschrijft. Hieruit is gebleken dat, bij het

dagelijks geven van een profylactische dosis van 15 mg/kg tiopronin per os q 12 uur, urolieten

recidiveren na 18 maanden in plaats van na een gemiddelde van 7 maanden. Het grootste deel van

de honden gebruikt in deze studie, hadden geen problemen met de langdurige inname van tiopronin.

Een kleine fractie vertoonde bijwerkingen zoals agressie en myopathie, hetgeen zich uitte in pijnlijke

spieren. Voornamelijk de musculus masseter en musculus quadriceps werden pijnlijk wat zich

vertaalde naar een wankele gang, zwakte en moeite met kauwen en slikken. Het is aanbevolen om

tiopronin toediening te stoppen gedurende een maand, om dan de behandeling terug op te starten

indien de neveneffecten verdwenen zijn. Start initieel met een lagere dosis en bouw op als de

symptomen uitblijven. Bij recidiveren van de neveneffecten wordt een behandeling op basis van

tiopronin niet meer aangeraden. Wanneer er recidieven vastgesteld werden, werd de dosis

opgedreven tot 20 mg/kg BID, wat resulteerde in het oplossen van de cystine urolieten. Een eerdere

studie beschreef tevens dat een dosis van 20 mg/kg per os q 12 uur, bij 50% van de patiënten leidt tot

(gedeeltelijke) oplossing van de urolithen (Hoppe et al., 1993). In geval van succes dient deze therapie

voortgezet te worden tot 1 maand nadat er geen cystine urolieten meer zichtbaar zijn op

radiografische opnames (Osborne et al., 1999). De oplossing van cystine urolieten is verder ook

13

afhankelijk van het totale contactoppervlakte. Zo zullen een aantal kleinere stenen beter oplossen dan

een enkele grote steen (Koehler et al., 2009).

6.4.3.2 D-Penicillamine

D-Penicillamine bevat net zoals tiopronin een thiol groep en heeft een gelijkaardig

werkingsmechanisme. Bij gebruik van D-penicillamine moet een dosis aangewend worden van 15

mg/kg q 12 uur. Het nadeel van dit geneesmiddel is dat er, bij ongeveer de helft van de honden die op

deze dosis staan, gastrointestinale bijwerkingen optreden. Voornamelijk anorexie en braken wordt

waargenomen. Soms kan een dosisreductie voor verbetering zorgen maar vaak is stopzetting van D-

penicillamine de enige oplossing (www.merckvetmanual.com).

6.5 Controle

Een standaard controle bestaat uit een urineanalyse en medische beeldvorming (Ettinger et al., 2017).

6.5.1 Urineanalyse

Er kunnen verschillende parameters bekeken worden bij een urineonderzoek. De urinaire pH is een

belangrijk gegeven. Zoals eerder vermeld dient deze best alkalisch te zijn, daar de oplosbaarheid van

cystine urolieten hoger is. Indien de pH te zuur is kan kaliumcitraat aan het dieet toegevoegd worden.

Verder moet het urinaire sediment onderzocht worden op eventuele aanwezigheid van kristallen,

dewelke een indicatie kunnen zijn voor urolieten. Wanneer urineweginfecties vastgesteld worden, is

het van belang dat deze behandeld worden met een geschikt antibiotica. De laatste belangrijke

parameter is het meten van het urinaire soortelijke gewicht (USG). Dit geeft de concentratie van de

urine weer. In ideale omstandigheden ligt het USG onder 1.020. De gebruikelijke herhaling van de

urineanalyse is om de maand wanneer er cystine kristallen vindbaar zijn (Osborne et al., 1999;

Osborne 2004; Koehler et al., 2009; Ulrich et al., 2009; Hesse et al., 2016).

14

6.5.2 Beeldvorming

Bij het opstarten van de therapie, bestaande uit aangepaste voeding met of zonder medicatie,

kunnen cystine urolieten oplossen over een periode van 1 à 2 maanden. Daarom is het aangeraden

om een radiografische controle te doen na 1 maand. Naargelang de uitslagen van de radiografie kan

een controleschema opgesteld worden (Ettinger et al., 2017).

Figuur 9. Dubbele contrast RX. Laterale opname van een hond, 15 weken na opstart van een behandeling met 2-

MPG en een calculolytisch dieet. Figuur X is de dubbele contrast RX die genomen is voor de behandeling (uit

Osborne et al., 1999).

6.5.3 Bloedwaarden

Wanneer de patiënt op controle komt, is het aangeraden om een jaarlijks bloedonderzoek uit te

voeren. De belangrijkste parameters om te testen zijn hemoglobine, leucocyten, thrombocyten,

alkalische fosfatase, alanine aminotransferase, albumine en de totale eiwitten (Osborne et al., 1999;

Osborne, 2004). Omdat de patiënten op eiwitarm dieet worden gezet, is controle van albumine en

totaal eiwit op halfjaarlijkse of jaarlijkse basis aanbevolen (www.hilspet.nl). Dit om te voorkomen dat er

een eiwittekort ontwikkeld wordt. Wanneer het een hond betreft ouder dan 7 jaar, is een jaarlijkse

geriatrische screening aangewezen. Het is aangetoond dat oudere honden, die door de eigenaar

beschouwd worden als gezond, vaak abnormaliteiten vertonen op het klinisch en/ of het laboratorisch

onderzoek (Willems et al., 2016).

15

CASUÏSTIEK

1 Anamnese

De case betreft een 12 jaar oude, mannelijke intacte teckel die 2 jaar geleden gediagnosticeerd werd

met voedselallergie (braken). Hiervoor staat hij op een strikt hypoallergeen dieet (Hills z/d© droogvoer

en paardenvlees) met volledige resolutie van de klachten. Twee jaar geleden werd tevens een

bacteriële cystitis vastgesteld, waarvoor hij behandeld werd met een kuur Enrofloxacine (Xeden©).

Sinds vier dagen vertoont hij acute waterige diarree, abdominale pijn, borborygmen, gekromde rug,

partiële anorexie en sinds 1 dag strangurie tot dysurie (druppelend). De hond wordt niet gevaccineerd.

Ontworming wordt om de 3 maanden gedaan. De hond gaat niet naar het buitenland.

2 Lichamelijk onderzoek

Algemeen lichamelijk onderzoek toonde geen abnormaliteiten. Abdominale distensie en abdominale

pijn was aanwezig, met op buikpalpatie de aanwezigheid van een grote en gespannen blaas. Geen

nek- of rugpijn was uitlokbaar.

3 Probleemlijst -Strangurie

-Dysurie

-Abdominale distensie, distensie

blaas -Acute, waterige diarree -Partiële anorexie

-Abdominale pijn -

Borborygmen

16

4 Differentiaaldiagnose

4.1 Strangurie en dysurie Deze symptomen duiden op een probleem ter hoogte van de lage urinewegen. De aandoeningen waaraan

gedacht moet worden zijn urolithiasis, bacteriële cystitis, prostaatprobleem en blaasneoplasie.

Urolithiasis komen bij honden voornamelijk voor ter hoogte van de blaas en urethra. Nefrolieten zijn

zeldzamer. Urolieten kunnen tot een partiële of een volledige obstructie leiden van de lage

urinewegen. Dit wordt meer bij de reu gezien, daar de urethra smaller en langer is dan bij de teef.

Obstructie gaat vaak gepaard met distensie van de blaas, strangurie, dysurie en postrenale azotemie.

Postrenale azotemie kan zich uiten in anorexie, lethargie en braken. Wanneer de obstructie niet

opgeheven wordt, kan er een blaas of urethra ruptuur plaatsvinden. Op klinisch onderzoek kan een

abdominale effusie vastgesteld worden en symptomen van peritonitis (Schmiedt et al., 2001;

Bonczynski et al., 2003).

Een bacteriële cystitis kan voortkomen uit het onderbreken van mechanische of anatomische

verdedigingsmechanismen zoals een urinaire obstructie of retentie. Een onderbreking van de lokale

antibacteriële verdedigingsmechanismen, zoals urolieten, neoplasie, katheterisatie, kan ook tot een

bacteriële cystitis leiden. Een derde risicogroep zijn de patiënten met een verminderde immuniteit.

Symptomen die waargenomen worden ten gevolge van een bacteriële cystitis van de lagere

urinewegen zijn dysurie, pollakisurie, strangurie, hematurie en incontinentie (Bagley et al., 1991).

Bij de reu loopt de urethra doorheen de prostaat. Bij een probleem aan de prostaat is de urethra vaak

betrokken. De meeste oude mannelijke intacte honden leiden aan benigne prostaathyperplasie. Dit

komt door de testosteron invloed waardoor de prostaat vergroot. Dit kan tot gevolg hebben dat de

prostaat tegen de omliggende structuren druk uitoefent zoals de urethra en de darm. Symptomen die

kunnen optreden zijn dezelfde als deze van een urethraobstructie en tenesmus met eventueel diarree.

Op het rectaal onderzoek is een vergrote prostaat voelbaar. De meest voorkomende prostaattumoren

zijn adenocarcinomen. Dit zijn kwaadaardige tumoren die uitzaaien. Een algemeen zieke hond

presenteert zich die last heeft van tenesmus, diarree en strangurie tot dysurie. Op rectaal onderzoek is

een vergrote, mogelijks onregelmatige prostaat voelbaar. Echo is een goede diagnostische methode

waarbij gebruikt gemaakt kan worden van een echobegeleide bioptname (Johnston et al., 2000).

Overgangscelcarcinoma is de meest voorkomende blaasneoplasie bij de hond. Het bevindt zich in 2/3

van de gevallen ter hoogte van het trigonum en het treft voornamelijk oudere honden. De symptomen

die vastgesteld kunnen worden zijn symptomen van de lagere urinewegen namelijk pollakisurie,

strangurie, dysurie en hematurie. Koorts, (partiële) anorexie, lethargie en vermageren kan ook

vastgesteld worden. Een blaasneoplasie kan gediagnosticeerd worden door een dubbele contrast

17

radiografie waarbij de blaaswand goed in beeld kan gebracht worden. Een cytologie of een biopsie kan

ook gebruikt worden voor de diagnose. Echter een biopsie is niet aangewezen daar een

overgangscelcarcinoma gekend is voor het makkelijk metastaseren bij een bioptname. Wanneer een

blaasneoplasie vastgesteld wordt, is het aangewezen om een radiografie van de thorax te nemen.

Reeds in 50% van de gevallen zullen er metastasen in de longen aanwezig zijn (Norris et al., 1992).

Een blaasneoplasie is zeldzaam. De gepredisposeerde rassen zijn Beagle, Schotse Terrier, Airedale

Terrier, Sheltie en Collie. Het komt meer voor bij vrouwelijke gesteriliseerde rassen. Er kan gesteld

worden dat voor deze case, betreffende een mannelijke intacte Teckel een blaasneoplasie zou kunnen

maar minder waarschijnlijk is vanwege zijn signalement. Echter het betreft een oudere hond dus een

neoplasie mogen we niet uitsluiten. Prostaatadenocarcinoma is tevens minder waarschijnlijk. Het treft

voornamelijk gecastreerde honden en is zeldzaam. Strangurie, dysurie en diarree kunnen verklaard

worden maar een meer chronisch beeld van de diarree zou verwacht worden. Benigne

prostaathyperplasie in meer waarschijnlijk in deze case. Het is een vaak voorkomende aandoening die

bij veel oude intacte reuen voorkomt. Strangurie, dysurie en diarree passen bij dit beeld. Ook

abdominale distensie en distensie van de blaas zou kunnen, wanneer de prostaat zo groot is dat het

de urethra helemaal dicht duwt. Twee jaar geleden was de prostaat op rectaal onderzoek prominent

aanwezig. Door castratie kan benigne prostaathyperplasie verholpen worden.

Een bacteriële cystitis is iets minder waarschijnlijk. De hond vertoont wel strangurie en dysurie, wat

kan kloppen met een bacteriële cystitis maar hij heeft geen last van incontinentie noch hematurie en

dit zijn belangrijke symptomen die wijzen op een bacteriële cystitis. Abdominale distensie en distensie

van de blaas passen ook niet bij dit beeld.

Urolieten zijn een mogelijke oorzaak. Het is een vaak voorkomende aandoening bij de hond. De

patiënt vertoont strangurie, dysurie en abdominale distensie met distensie van de blaas. Dit kan

mogelijks wijzen op een (partiële) obstructie waarbij de blaas overvuld raakt met mogelijks kans op

een ruptuur wanneer er niet ingegrepen wordt.

4.2 Acute, waterige diarree

Bij deze symptomen denken we aan zowel gastro-intestinale aandoeningen als extra-gastro-

intestinale aandoeningen. Gastro-intestinale aandoeningen kunnen voorkomen ten gevolge van een

verandering in de voeding, door een infectieus proces namelijk parasitair, viraal en bacterieel, een

sub-obstructie of door opname van toxische producten. Extra-gastro-intestinale aandoeningen die

acute diarree tot gevolg kunnen hebben zijn, pancreatitis, uremie en hypoadrenocorticisme.

Acute voedselveranderingen kunnen acute diarree tot gevolg hebben. De hond staat al 2 jaar op een

hypoallergeen dieet dat strikt gegeven wordt. Om deze reden is het zeer onwaarschijnlijk dat voedsel

aan de basis ligt van de acute diarree.

18

De voornaamste parasieten die een enteritis kunnen veroorzaken bij de hond zijn ascaris en trichuris.

De patiënt wordt op regelmatige basis ontwormd waardoor diarree ten gevolge van een parasitaire

infectie minder waarschijnlijk is. Een virale infectie veroorzaakt door een coronavirus of parvovirus is weinig waarschijnlijk, gezien het

signalement. Een bacteriële enteritis uit zich in diarree, gewichtsverlies en soms braken. De voornaamste bacteriën

die een bacteriële enteritis kunnen veroorzaken zijn Salmonella en Campylobacter. Een bacteriële

enteritis is minder waarschijnlijk. Het komt niet veel voor en als het voorkomt is een slechte hygiëne

vaak een onderliggende oorzaak. Een intestinale obstructie kan veroorzaakt worden door een vreemd voorwerp, invaginatie, volvulus,

hernia of een neoplasie. De symptomen, braken, diarree, anorexie en lethargie zijn afhankelijk van de

graad van de obstructie en van de duur van de obstructie. De casuspatiënt eet soms stukken op van

zijn fleece deken, wat een oorzaak kan zijn van een (partiële) obstructie. Dit kan nog niet worden

uitgesloten. Opname van toxische producten is minder waarschijnlijk. Hij staat op een hypoallergeen

dieet waarbij de eigenaars alert zijn dat hij niets anders kan opeten. Pancreatitis is aspecifiek qua symptomen. Het kan braken, diarree, depressie, anorexie, koorts en

abdominale pijn veroorzaken. Bij de casus zijn echter braken en abdominale pijn de 2 voornaamste

symptomen. Het komt voornamelijk bij obese dieren voor en gepredisponeerde rassen zijn de

Miniatuur Schnauzer en Terriërs. Omwille van al deze gegevens kan er gesteld worden dat

pancreatitis minder waarschijnlijk is. Uremie is een erge azotemie die gepaard gaat met klinische symptomen. Azotemie kan pre-renaal,

renaal of post-renaal zijn afhankelijk van de oorzaak. pre-renale azotemie wordt meestal veroorzaakt

door dehydratatie. Post-renale azotemie kan het gevolg zijn van een obstructie of een ruptuur van de

urinewegen. Symptomen van uremie die vastgesteld kunnen worden zijn braken, anemie, lethargie,

anorexie en soms diarree. Pre renale en renale azotemie lijkt voor deze casus minder waarschijnlijk.

Bij oudere honden wordt chronische nierinsufficiëntie regelmatig gezien maar bij de patiënt is er geen

aanwijzing voor. Hij heeft geen voorgeschiedenis van polyurie, polydipsie, braakt niet, zijn vacht is niet

slechter geworden, enkel de partiële anorexie past bij het beeld. Hij is niet zichtbaar gedehydrateerd.

Post-renale azotemie zou kunnen. Mits de andere symptomen zoals strangurie en dysurie in

gedachten, kan uremie hierdoor verklaard worden. Bij hypoadrenocorticisme kunnen symptomen zoals lethargie, anorexie, tremoren, braken, diarree,

abdominale pijn, polyurie, polydipsie en tekenen van hypovolemie voorkomen. Het gepredisponeerde

ras bij uitstek is de Poedel. Het treft voornamelijk teefje van jonge of middelbare leeftijd.

Hypoadrenocorticisme lijkt bij deze patiënt minder waarschijnlijk. Het signalement past niet en buiten

diarree zijn er geen overeenkomstige symptomen.

19

4.3 Blaasdistensie

Distensie van de blaas wordt gezien ten gevolge van een obstructie van de urethra, reflex dys-

synergie, detrusor atonie of kan een neurogene oorsprong hebben. Een obstructie van de urethra kan voorkomen wanneer urolieten de doorgang blokkeren waardoor de

urine zich opstapelt in de blaas met een ruptuur van de blaas of urethra tot gevolg. Hiernaast kunnen

er ook andere pathologieën zorgen voor een urethra-obstructie zoals een inflammatie,

prostaatadenocarcinoma, benigne prostaathyperplasie of overgangscelcarcinoma van de blaas. Een reflex dys-synergie en detrusor atonie komt voor wanneer de coördinatie tussen de

blaascontractie en relaxatie van de urethra verloren gaat. Dit is vaak het gevolg van een hoger motor

neuron letsel. Hierbij wordt een incomplete mictio gezien waarbij de hond initieel normaal urineert

maar de mictio stopt abrupt. Blaasdistensie die een neurogene oorsprong heeft, kan veroorzaakt worden door een hoger motor

neuron letsel of een lager motor neuron letsel. Een hoger motor neuron letsel uit zich in een

spastische blaas. Een lager motor neuron letsel uit zich in een slappe blaas. Reflex dyssynergie en detrusor atonie is minder waarschijnlijk. Het treft voornamelijk grote rassen en

de mictio verloopt anders. Er is geen sprake van een abrupte onderbreking van de mictio. Een

neurogene oorzaak is minder waarschijnlijk. Er zijn geen neurogene abnormaliteiten. Obstructie van

de urethra is meer waarschijnlijk. Naast de blaasdistensie is er sprake van strangurie en dysurie wat

hierdoor kan verklaard worden.

4.4 Partiële anorexie, abdominale pijn

Deze symptomen zijn vermoedelijk secundair aan een onderliggend probleem. Om deze reden zal het

niet verder besproken worden.

4.5. Besluit differentiaal diagnose

Allereerst proberen we alle symptomen met 1 aandoening te verklaren. Als we alle symptomen naast

elkaar leggen zien we dat er een bepaalde aandoening veel kan verklaren. Urolieten kunnen de

strangurie, dysurie en blaasdistensie verklaren. Als gevolg van urolieten die een obstructie

veroorzaken kan een post-renale azotemie en uremie verklaard worden waardoor de acute waterige

diarree hier ook bij past.

20

5 Diagnostische methodes

Bij deze aandoening is het belangrijk om meteen over te gaan naar een definitieve diagnose en ee n

gerichte behandeling aangezien een eventuele obstructie kan leiden tot een blaasruptuur of een

urethraruptuur. De initiële diagnostische stap is medische beeldvorming. Op standaard radiografieën kan de lokalisatie

bepaald worden van radiopake stenen. Contrast radiografie wordt best gebruikt voor het in beeld

brengen van radiolucente stenen. Het voordeel van echografie is dat men tegelijk de blaaswand en de

nieren kan beoordelen. Het nadeel is echter dat het aantal stenen moeilijker te bepalen is.. Als er na

het opstarten van een therapie een controle wordt gedaan, is het goed om te weten of het aantal

stenen gereduceerd is. Een volgende belangrijke diagnostische stap is een urineonderzoek. Urine kan bekomen worden door

cystocenthese of katheterisatie. Dit heeft als voordeel dat de gecollecteerde urine niet gecontamineerd

is met bacteriën van buitenaf die rond het preputium zitten. De urinaire pH wordt nagegaan, alsook of

er bacteriën, leucocyten, erythrocyten en kristallen aanwezig zijn. Een aanwezigheid van een

bacteriële cystitis kan op deze manier bevestigd of uitgesloten worden. Als men wil kan er op basis

van een antibiogram meteen de juiste antibiotica therapie opgesteld worden. Indien kristallen

aanwezig zijn, kan men vermoeden wat de origine is van de urolieten. Met katheterisatie wordt er ook

meteen gevoeld naar de doorgankelijkheid van de urethra. Als laatste diagnostische test wordt er een bloedonderzoek gedaan. De lever en nier zijn organen die

vaak afwijkingen vertonen op oudere leeftijd. Met in gedachten dat de patiënt mogelijks obstructieve

urolieten heeft, is het controleren van nierwaarden en elektrolieten zeker aangeraden.

Resultaten diagnostische methodes

5.1 Radiografie

Een abdominale radiografie werd uitgevoerd waarop erge blaasdistentie zichtbaar was met de

aanwezigheid van multiple (40-70) radiopake densiteiten ter hoogte van de blaas en urethra. Verder

was er mild verlies van serosaal detail aan de craniale pool van de blaas.

Figuur 10. Laterale radiografie van de betreffende patiënt waarop multipele urolieten zichtbaar zijn.

21

5.2 Urineonderzoek

Bij het urineondezoek werd er een uitgesproken pyurie en hematurie geconstateerd. Kristallen en

bacterien werden niet waargenomen.

5.3 Bloedonderzoek (zie bijlage)

Hematologie Biochemie Electrolyten

Matige polycythemie Milde stijging ALKP Erge azotemie

Milde monocytose Matige hyperkaliëmie

Milde eosinopenie

Milde anisocytose

De belangrijkste afwijkingen die het bloedonderzoek aantonen zijn een erge azotemie, een matige

hyperkaliëmie, een matige polycythemie, een milde monocytosis en een milde eosinopenie.

Azotemie kan pre-renaal, renaal of post-renaal zijn (zie eerder). Om een verschil te maken tussen de

verschillende vormen van azotemie, wordt het urinair soortelijk gewicht gemeten. Dit zegt iets over de

mogelijkheid van het concentreren van de urine. Wanneer de patiënt zijn urine niet kan concentreren

in een gedehydrateerde toestand, dan spreken we van een renale azotemie. Een pre-renale azotemie

ten gevolge van dehydratatie, is typisch mild tot matig. Een post-renale azotemie ten gevolge van een

obstructie of ruptuur van de urinewegen, kan mild tot uitgesproken zijn. Mits het verhaal van

strangurie, dysurie, distensie van de blaas en de waargenomen uro- en urethrolithen kan er

verondersteld worden dat het een post-renale azotemie betreft. De opgemerkte polycythemie is meest

waarschijnlijk relatief en het gevolg van dehydratatie, waardoor een pré-renale component niet

uitgesloten is.

Een hyperkaliëmie kan voorkomen bij acute nierschade, Addison, urinewegobstructie en uroabdomen.

De vastgestelde urinewegobstructie op beeldvorming, sluit de aanwezigheid van acute nierschade

(bijdragend aan zowel de azotemie en hyperkaliemie) niet uit. Opvolging en aangepaste

vloeistoftherapie na oplossen van de obstructie is aangewezen. Addison is, zoals eerder besproken,

minder waarschijnlijk, gezien het signalement en de acute lage urineweg klachten. Een ernstig uro-

abdomen werd uitgesloten op basis van de beeldvorming (slechts minimaal verlies van serosaal detail

craniale blaas pool. De vastgesteld urinewegobstructie is zeer waarschijnlijk de oorzaak van

hyperkaliëmie.

De waargenomen monocytosis, gecombineerd met eosinopenie zijn passend voor een een

stressleucogram. De neutrofielen zitten nog net onder de bovengrens en de lymfocyten concentratie is

aan de lage kant maar nog wel binnen de normaalwaarden.

Hyperkaliëmie dient meteen behandeld te worden omdat het cardiovasculaire complicaties kan

veroorzaken zoals bradycardie, aritmieën, ventricullaire fibrillaties en asystole. Om deze reden kan

hyperkaliëmie levensbedreigend zijn. De hyperkaliëmie kan op verschillende manieren verholpen

worden, namelijk door toediening van aangepaste vloeistoftherapie (NaCl 0.9%), glucose 50%

bolussen, insuline en/of calciumgluconaat. Bij deze patiënt was de hyperkaliëmie niet

22

levensbedreigend. De kaliumconcentratie bedroeg 6,3 mmol/liter (referentiewaarden zijn 3,5 – 5,8

mmol/liter). Hartauscultatie en hartfrequentie waren op klinisch onderzoek normaal. Als de oorzaak

van hyperkaliëmie behandeld wordt, normaliseert het serum kaliumgehalte doorgaans vanzelf.

6 Diagnose

Op basis van radiografieën werd obstructieve urolithiasis vastgesteld met vermoedelijk secundaire

post-renale azotemie (prerenale en renale factor niet uitgesloten op dit ogenblik omwille van

aanwezige polycythemie (mogelijks passend bij dehydratatie) en mogelijks langere duur van obstructie

(leidend tot secundaire renale schade) en hyperkaliëmie.

7 Behandeling

Als eerste stap werd een succesvolle retrograde urohydropropulsie uitgevoerd onder infuustherapie

(NaCl 0.9%) en na plaatsing van een epidurale verdoving (Marcaine©) met een controle radiografie. Er

werd aansluitend een cystotomie uitgevoerd bij de patiënt waarbij de blaasstenen werden verwijderd.

Post-operatief werd een verblijfsonde geplaatst voor de eerste 48 uur, ter opvolging van de

urineproductie en ter preventie/behandeling van secundaire blaasatonie. De hond werd ook

ondersteund met infuustherapie (Ringer lactaat) Methadon (Comfortan© 0.2 mg/kg q 4u),

Cephalosporines (Cefazoline© 20 mg/kg q 8u en Betanechol (Myocholine© 0.5 mg/kg q 8u)). Na de

operatie werden de electrolieten gehercontroleerd. Kalium was meteen genormaliseerd. Een post-

operatieve controle radiografie werd 2 dagen later uitgevoerd waarop geen blaasstenen noch

urethrastenen meer zichtbaar waren. De urolieten werden opgestuurd voor analyse in een extern laboratorium. Uit deze analyse bleek later

(+/- 7 dagen postoperatief) dat de onderzochte urolieten voor 100% uit cystine bestonden. De patiënt werd een week gehospitaliseerd waarbij de urineproductie nauwlettend opgevolgd werd. Na

2 dagen werd de urinekatheter verwijderd. Na het urineren werd er steeds een blaaspalpatie

uitgevoerd om te voelen of de patiënt zijn blaas voldoende kon leegplassen. Initieel na het verwijderen

van de urinekatheter kon de patiënt niet zelfstandig urineren maar was de blaas wel gemakkelijk leeg

te duwen. Een dag na het verwijderen van de katheter kon de patiënt zelfstandig urineren mits soms

verlies van kleine urinedruppels tussen de normale mictio in. Een week na de operatie werd de

myocholine stopgezet daar de blaas na de mictio telkens klein was. De patiëntwerd naar huis gestuurd

met een aangepast dieet ter preventie van de vorming van nieuwe cystine urolieten. Een eerste

controle na 2 weken werd geadviseerd.

23

DISCUSSIE Initieel is er bij de patiënt in 2012 een voedselallergie vastgesteld. Om deze reden is er besloten om

de hond op een hypoallergene voeding te zetten. Er zijn 2 soorten maaltijden voorgesteld. Een met

paardenvlees en een met kabeljauw. Het dieet met paardenvlees bevat 34,2% eiwit in droge stof, de

maaltijd met kabeljauw 34,5%. Volgens de FEDIAF richtlijnen heeft een volwassen hond een minimum

eiwit behoefte van 20% in droge stof. AAFCO stelt minimumwaarden op van 18% eiwitten in droge

stof. Het dieet dat de patiënt kreeg, zit ver boven het minimumpercentage. Een dieet dat veel eiwit

bevat zal zorgen voor een verzuring van de urine. In zure urine is de oplosbaarheid van cystine

urolieten beduidend lager dan wanneer de urine een pH heeft van 7,5. Indien de hond genetisch

gepredisponeerd is voor cystine urolieten zou deze voeding een groot aspect gespeeld kunnen

hebben in de vorming van cystine urolieten. De patiënt is bij de diagnose van de urolieten

overgeschakeld naar Hill’s blik z/d©. De keuze voor z/d is te verklaren door de voedselallergie die hij

had en in afwachting van de kwantitatieve steenanalyse. De patiënt deed het initieel goed op de

zelfbereide hypoallergene voeding. Echter deze bevatte een te hoge percentage aan eiwitten

waardoor de vorming van cystine urolieten nog steeds in de hand gewerkt kon worden. Op het

moment van bevestiging van cystine urolithiasis werd er overgeschakeld naar Hills u/d©, zonder herval

van zijn maagdarmklachten. De belangrijkste aspecten in een calculolytisch dieet zijn een lager

eiwitgehalte, een lager natriumgehalte en minder precursoren voor cystine. Hill’s z/d bevat 20% eiwit in

droge stof ten opzichte van Hill’s u/d die slechts 13% bevat. Uiteraard is 13% minder maar 20% eiwit

in droge stof is ook aan de lagere kant. Het natriumgehalte is vergelijkbaar tussen de beide voeders,

0,3% natrium in droge stof in Hill’s u/d ten opzichte van 0,33% in Hill’s z/d. Deze eigenschappen

maken dat Hill’s z/d geschikt was als tijdelijke preventieve behandeling voor hem om zowel de

voedselallergie als de urolieten aan te pakken. Van zodra de resultaten binnen waren omtrent de samenstelling van de urolieten, werd de hond op u/d

gezet. Verder is het aanraden van blikvoeding een goede stap om de wateropname te verhogen. De

bedoeling hiervan is dat de patiënt een minder geconcentreerde urine krijgt en vaker moet urineren dat

kristallen geen tijd krijgen om neer te slaan en urolieten te vormen. De eerste maand na de

overschakeling naar het aangepaste dieet, is er een stijging van het USG. Hierbij is aangeraden om de

wateropname nog verder te stimuleren. Op de volgende controle is een opmerkelijke daling van het

USG zichtbaar.

Wanneer cystine kristallen aanwezig zijn bij een patiënt, wordt in een aantal studies eenzelfde therapie

en controleschema opgesteld. Een therapie wordt opgestart op basis van een calculolytisch dieet,

eventueel 2 maal daags 2-MPG met een dosis van 20 mg/kg, stimuleren van wateropnamen en het

alkaliniseren van de urine met behulp van kaliumcitraat. Een controlebezoek houdt beeldvorming en

een urineonderzoek in. Maandelijks controle is aangeraden wanneer er indicaties zijn voor de

aanwezigheid van cystine urolieten. Echter wanneer bij een controle RX geen urolieten meer

vastgesteld worden, kan er een afbouwschema aangehouden worden. Concreet wil dit zeggen dat er

na 1, 3, 6 en 12 maanden een controle RX uitgevoerd wordt. In het geval er nog steeds geen urolieten

zichtbaar zijn moet de patiënt om de 6 maanden op controle komen.

24

Wat meteen opvalt wanneer dit vergeleken wordt met de opvolging van de patiënt, is dat er in plaats

van een RX steeds een echo wordt genomen. Dit kan verklaard worden doordat op controle urine

wordt gecollecteerd door echobegeleide cystocenthese. Hierbij wordt de blaas grondig bekeken en

indien geen indicaties zijn voor urolieten wordt een RX niet uitgevoerd. Op deze manier worden kosten

bespaard, aangezien dit toch een levenslange opvolging vereist. Wanneer dit verder in detail wordt

bekeken is het afbouwschema dat in de studies werd beschreven, in grote lijnen terug te vinden.

Hieronder volgt een overzicht.

DATUM UITGEVOERDE TESTEN RESULTAAT PLAN

06/12/2012 1. BOZ 1. Geen revelante - Hypoallergene

2. Urinecultuur en antibiogram afwijkingen voeding 6-8 weken

3. Urinesediment 2. E. Coli cystitis - Ontwormingskuur

4. Semi-kwantitatief 3. Pyurie - Fluoroquinolones

urineonderzoek 4. Verhoogde eiwitgehaltes 4 weken (voor

5. Echo abdomen en eiwit/creat ratio; USG= cystitis en

6. FNA milt 1.020; pH= 7 huidklachten)

5. Splenomegalie - Controle na 1

6. Extramedullaire maand

hematopoiese

03/01/2013 Urineonderzoek + Geen abnormaliteiten Verderzetten

sedimentanalyse hypoallergene

voeding

28/12/2014 1. BOZ 1. Hyperkaliemie - Analyse urolieten

2. Kwantitatief onderzoek 2. 100% cystine - Post-operatieve

stenen 3. WBC RX

3. Urinesediment 4. Verhoogde eiwit/creat ratio - Urineonderzoek

4. Semi-kwantitatief en proteinurie; USG= 1.019; - Serum Ca

urineonderzoek pH= 6,5

5. Urinecultuur 5. Geen pathogene bacteriën

6. Cystotomie en opsturen 6. Verwijderen van ongeveer

blaasstenen 30 blaasstenen

30/12/2014 Controle RX post-op Geen urolieten -Myocholine 5 mg

TID

-Blaas klein houden

-Veel uitlaten

-Hill’s z/d blik

20/01/2015 1. Controle echo abdomen 1. Mogelijks blaasgruis In afwachting

2. Controle RX zichtbaar kwantitatieve

3. Sedimentanalyse 2. Geen urolieten zichtbaar steenanalyse,

3. USG= 1.035; atypische specifieke voeding

25

kristallen verderzetten

27/07/2015 1. Controle echo abdomen 1. 1 blaassteen -Stimuleren

2. Sedimentanalyse 2. Amorfe kristallen en 1 wateropname

cystinekristal -Blikvoeding Hills

u/d

-Veel uitlaten

- Controle lithiasis

na 1 maand

03/09/2015 1. Controle echo abdomen 1. Persisterende blaasgruis -Behandeling

2. Urinesediment 2. Amorfe en enkele cystine onveranderd

3. Semi-kwantitatief kristallen verderzetten

urineonderzoek 3. USG= 1.015; pH= 8 -Controle lithiasis

na 2 maanden

5/11/2015 1. Controle echo abdomen 1. Geen urolieten -Behandeling

2. Urinesediment 2. Enkele amorfe en cystine onveranderd

3. Semi-kwantitatief kristallen verderzetten

urineonderzoek 3. USG= 1.005; pH= 8 -Controle lithiasis

na 2 a 3 maanden

25/01/2016 1. Controle echo abdomen 1. Geen urolieten, benigne Controle lithiasis na

2. BOZ prostaathyperplasie 3 a 4 maanden

3. Urinesediment 2. Gedaald ureum

3. Enkele amorfe kristallen,

geen cystine kristallen

02/04/2016 1. Controle echo abdomen 1. Geen urolieten Controle lithiasis in

2. Urinesediment 2. Normaal 3 maanden

18/04/2016 1. Controle echo abdomen 1. Geen urolieten - Controle lithiasis

-Acuut 2. Urinesediment 2. Zeldzame amorfe kristallen na 6 maanden

braken 3. Urinecultuur 3. Geen pathogene bacteriën - Voor acute gastro-

-Acute 4. Semi-kwantitatief 4. USG= 1.027; pH= 6; entero-colotis:

diarree urineonderzoek proteinurie maropitant,

-Lethargisch metoclopramide en

-Urineren: omeprazole.

grote plas Verschillende kleine

gevolgd maaltijden

door aanbieden.

kleinere Evaluatie in 3

plasjes dagen

26

25/04/2016 Neurologisch onderzoek Acute monoparese met - Carprofen 2

onbekende oorzaak weken

- Gabapentine 1

maand

- Verder onderzoek

geadviseerd:

CT/MRI rug indien

verslechteren

18/07/2016 1. Controle echo abdomen 1. Geen urolieten Controlena 6

2. Urinesediment 2. Zeldzame amorfe kristallen maanden

Aangezien de hond binnengebracht werd met klachten van obstructieve urolieten, is een chirurgische

behandeling toegepast geweest. Op controle RX waren er geen urolieten meer zichtbaar. Omdat er

geen urolieten zichtbaar waren, is een profylactische behandeling opgestart geweest bestaande uit

een dieet en een verhoogde wateropname. Myocholine 5 mg TID werd voorgeschreven na de

cystotomie omwille van opgemerkte blaasatonie. Dit is een parasympaticomymeticum die de detrusor

contracties stimuleert. Dit werd na een paar dagen stopgezet aangezien de urineblaas na het urineren

telkens klein was. De blaasgrootte werd de volgende dagen in het oog gehouden.

In de literatuur staat beschreven dat een bloedonderzoek een onderdeel is van elke controle. In deze

case is dat niet het geval. Er werd pas na 1 jaar nog eens een bloedonderzoek gedaan.

De laatste controle dateert van juli dit jaar. Er zijn geen urolieten vastgesteld wat wil zeggen dat hij pas

binnen 6 maanden op controle moet komen. Wanneer de controle in januari 2017 goed is, moet de

patiënt in januari 2018 terugkomen. Vanaf dan is een halfjaarlijkse controle aangewezen. De

ontwikkeling van cystine urolieten kent een genetische basis, het is daarom belangrijk om de hond op

een regelmatige basis levenslang te monitoren. Het is belangrijk de eigenaars bewust te maken van

het belang van de profylactische therapie. Momenteel staat de patiënt op geen medicatie en is

preventie van cystine urolieten gebaseerd op een dieet en verhoogde wateropname. Wanneer Cystine

urolieten gedetecteerd worden in de toekomst is naast het dieet en de verhoogde wateropnamen de

opstart van 2-MPG in een dosis van 20 mg/kg BID aangewezen. Deze therapie in combinatie met het

alkaliniseren van de urine met kaliumcitraat is hopelijk voldoende om de urolieten op te lossen. Een

maandelijkse opvolging is nodig. Indien er na 3 maanden nog geen verbetering zichtbaar is, moet

chirurgie overwogen worden.

27

REFERENTIELIJST

Anoniem.Internetreferentie:http://www.merckvetmanual.com/mvm/urinary_system/noninfectious_diseases_of_the _urinary_system_in_small_animals/urolithiasis_in_small_animals.html (geconsulteerd op 5 december 2016).

Anoniem. Internetreferentie: http://www.hillspet.nl/nl-nl/products/pd-canine-prescription-diet-zd-ultra-allergen-free-canned.html (geconsulteerd op 10 december 2016).

Anoniem. Internetreferentie: http://www.hillspet.nl/nl-nl/products/pd-canine-prescription-diet-ud-canned.html (geconsulteerd op 10 december 2016).

Arulpragasam S. P., Case J. B., Ellison G. W. (2013). Evaluation of costs and time required for laparoscopic-assisted versus open cystotomy for urinary cystolith removal in dogs: 43 cases (2009–2012). Journal of the American Veterinary Medical Association 243(5), 703-708.

Bagley R. S., Center S. A., Lewis R. M., Shin S., Dougherty S. A., Randolph J. F., Erb H. (1991). The effect of experimental cystitis and iatrogenic blood contamination on the urine protein/creatinine ratio in the dog. Journal of Veterinary Internal Medicine 5(2), 66-70.

Bannasch D., Henthorn P., (2009). Changing Paradigms in Diagnosis of Inherited Defects Associated with Urolithiasis. The Veterinary clinics of North America. Small animal practice 39(1), 111–125. Bartges J.W., Osborne C. A., Lulich J. P., Unger L. K., Koehler L. A., Bird K. A., Davenport M. P. (1994). Prevalence of cystine and urate uroliths in bulldogs and urate uroliths in dalmatians. Journal of the American Veterinary Medical Association 204(12), 1914-1918. Bonczynski J. J., Ludwig L. L., Barton L. J., Loar A., Peterson M. E. (2003). Comparison of peritoneal fluid and peripheral blood pH, bicarbonate, glucose, and lactate concentration as a diagnostic tool for septic peritonitis in dogs and cats. Veterinary Surgery 32(2), 161-166. Bovee K. C., McGuire T. (1984). Qualitative and quantitative analysis of uroliths in dogs: definitive determination of chemical type. Journal of the American Veterinary Medical Association 185(9), 983-987. Brons A. K., Henthorn P. S., Raj K., Fitzgerald C. A., Liu J., Sewell A. C., Giger U. (2013). SLC3A1 and SLC7A9 mutations in autosomal recessive or dominant canine cystinuria: A new classification system. Journal of Veterinary Internal Medicine 27(6), 1400-1408. Casal M. L., Giger U., Bovee K. C., Patterson D. F. (1995). Inheritance of cystinuria and renal defect in Newfoundlands. Journal of the American Veterinary Medical Association 207(12), 1585-1589. Case L. C., Ling G. V., Franti C. E., Ruby A. L., Stevens F., Johnson D. L. (1992). Cystine-containing urinary calculi in dogs: 102 cases (1981-1989). Journal of the American Veterinary Medical Association 201(1), 129-133. Caywood D. D., Osborne C. A. (1986). Surgical removal of canine uroliths. The Veterinary clinics of North America. Small animal practice 16(2), 389-407. Ettinger S.J., Feldman E.C., Côté E. (2017). Textbook of Veterinary Internal Medicine. 8th edition. Elsevier, St. Louis, Missouri, p.1996-2004. Giger U., Lee J. W., Fitzgerald C., Liu J., Erat A., Sewell A. C., Henthorn P. S. (2011). Characterization of non-type I cysinuria in Irish Terriers. Journal of Veterinary Internal Medecine 25(3), 718-718. Grant D. C., Harper T. A., Werre S. R. (2010). Frequency of incomplete urolith removal, complications, and diagnostic imaging following cystotomy for removal of uroliths from the lower urinary tract in dogs: 128 cases (1994– 2006). Journal of the American Veterinary Medical Association 236(7), 763-766.

Harnevik L., Hoppe A., Söderkvist P. (2006). SLC7A9 cDNA cloning and mutational analysis of SLC3A1 and SLC7A9 in canine cystinuria. Mammalian genome 17(7), 769-776. Henthorn P., Liu J., Gidalevich T., Fang J., Casal M., Patterson D., Giger U. (2000). Canine cystinuria: polymorphism in the canine SLC3A1 gene and identification of a nonsense mutation in cystinuric Newfoundland dogs. Human genetics 107(4), 295-303.

Hesse A., Hoffmann J., Orzekowsky H., Neiger R. (2016). Canine cystine urolithiasis: A review of 1760 submissions over 35 years (1979–2013). The Canadian Veterinary Journal 57(3), 277–281.

28

Hoppe A., Denneberg T. (2001). Cystinuria in the dog: clinical studies during 14 years of medical treatment. Journal of Veterinary Internal Medicine 15(4), 361-367. Hoppe A., Denneberg T., Jeppsson J. O., Kågedal B. (1993). Canine cystinuria: An extended study on the effects of 2-mercaptopropionylglycine on cystine urolithiasis and urinary cystine excretion. British Veterinary Journal 149(3), 235-251. Johnston S. D., Kamolpatana K., Root-Kustritz M. V., Johnston G. R. (2000). Prostatic disorders in the dog. Animal reproduction science 60, 405-415. Johnston G. R., Walter P. A., Feeney D. A. (1986). Radiographic and ultrasonographic features of uroliths and other urinary tract filling defects. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 16(2), 261-292. Kealy J.K., McAllister H. (2005). Diagnostic th radiology and ultrasonography of the dog and cat 4th edition. Elsevier Saunders, St. Louis, p 21- 171. Koehler L. A., Osborne C. A., Buettner M. T., Lulich J. P., Behnke R. (2009). Canine uroliths: frequently asked questions and their answers. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 39(1), 161-181. Langston C., Gisselman K., Palma D., McCue J. (2008). Diagnosis of urolithiasis. Compendium.

Lindell Å., Denneberg T., Edholm E., Jeppsson J. O. (1995). The effect of sodium intake on cystinuria with and without tiopronin treatment. Nephron 71(4), 407-415. Ling G. V., Franti C. E., Ruby A. L., Johnson D. L. (1998). Urolithiasis in dogs. II: Breed prevalence, and interrelations of breed, sex, age, and mineral composition. American journal of veterinary research 59(5), 630-642.

Ling G. V., Ruby A. L. (1986). Canine uroliths: Analysis of data derived from 813 specimens. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 16(2), 303-316. Lulich J. P., Osborne C. A. (2009). Changing paradigms in the diagnosis of urolithiasis. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 39(1), 79-91. Lulich J. P., Osborne C. A., Carlson M., Unger L. K., Samelson L. L., Koehler L. A., Bird K. A. (1993). Nonsurgical removal of urocystoliths in dogs and cats by voiding urohydropropulsion. Journal of the American Veterinary Medical Association 203(5), 660-663. Lulich J. P., Osborne C. A., Sanderson S. L., Ulrich L. K., Koehler L. A., Bird, K. A., Swanson L. L. (1999). Voiding urohydropropulsion: lessons from 5 years of experience. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 29(1), 283-291. Norman R. W., Manette W. A. (1990). Dietary restriction of sodium as a means of reducing urinary cystine. Journal of Urology 143(6), 1193-1195. Norris A. M., Laing E. J., Valli V. E., Withrow S. J., Macy D. W., Ogilvie G. K., Jacobs R. M. (1992). Canine bladder and urethral tumors: a retrospective study of 115 cases (1980–1985). Journal of veterinary Internal medicine 6(3), 145-153. Nyland T. G., Mattoon J. S. (2002). Small animal diagnostic ultrasound. Elsevier Health Sciences. Osborne C. A. (2003). How to simplify management of complex uroliths. DVM Newsmagazine 34(9), 10-3. Osborne C. A. (2004). Improving management of urolithiasis: diagnostic caveats. DVM Newsmagazine Jan, 1. Osborne C. A. (2004). Improving management of urolithiasis: therapeutic caveats. DVM Newsmagazine Feb, 1.

Osborne C. A., Lulich J. P., Kruger J. M., Ulrich L. K., Koehler L. A. (2009). Analysis of 451,891 canine uroliths, feline uroliths, and feline urethral plugs from 1981 to 2007: perspectives from the Minnesota Urolith Center. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 39(1), 183-197.

Osborne, C. A., Lulich J. P., Polzin D. J. (1999). Canine retrograde urohydropropulsion: Lessons from 25 years of experience. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 29(1), 267-281. Osborne C. A., Sanderson S. L., Lulich J. P., Bartges J. W., Ulrich L. K., Koehler L. A., Swanson L. L. (1999). Canine cystine urolithiasis: cause, detection, treatment, and prevention. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 29(1), 193-211.

29

Picavet P., Detilleux J., Verschuren S., Sparkes A., Lulich J., Osborne C., Diez M. (2007). Analysis of 4495 canine and feline uroliths in the Benelux. A retrospective study: 1994–2004. Journal of animal physiology and animal nutrition 91(5‐ 6), 247-251.

Pressler B. M., Mohammadian L. A., Li E., Vaden S. L., Levine J. F., Mathews K. G., Robertson I. D. (2004). In vitro prediction of canine urolith mineral composition using computed tomographic mean beam attenuation measurements. Veterinary Radiology & Ultrasound 45(3), 189-197.

Rawlings C. A., Mahaffey M. B., Barsanti J. A., Canalis C. (2003). Use of laparoscopic-assisted cystoscopy for removal of urinary calculi in dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association 222(6), 759-761.

Schmiedt C., Tobias K. M., Otto C. M. (2001). Evaluation of abdominal fluid: peripheral blood creatinine and potassium ratios for diagnosis of uroperitoneum in dogs. Journal of Veterinary Emergency and Critical Care 11(4), 275-280. Segal S., Thier S. O. (1995). Cystinuria. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Diseases 3, 3581-3601. Segal S, Their S.O. (1989). Cystinuria. The Metabolic Basis For Inherited Disease 2, 2479-2496. Smeak D. D. (2000). Urethrotomy and urethrostomy in the dog. Clinical techniques in small animal practice 15(1), 25-34. Spencer C. (2009). Aiding the Flow in Canine Urolithiasis. Veterinary Nursing Journal 24(2), 26-29. Ulrich L. K., Osborne C. A., Cokley A., Lulich J. P. (2009). Changing paradigms in the frequency and management of canine compound uroliths. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 39(1), 41-53.

Weichselbaum R. C., Feeney D. A., Jessen C. R., Osborne C. A., Dreytser V., Holte J. (1999). Urocystolith detection: comparison of survey, contrast radiographic and ultrasonographic techniques in an in vitro bladder phantom. Veterinary Radiology & Ultrasound 40(4), 386-400.

30

BIJLAGE

Bloedonderzoek 28 december 2014

Ionogram preoperatief Na 149 mmol/L K 7 mmol/L Cl 113 mmol/L

Ionogram postoperatief Na 155 mmol/L K 5,7 mmol/L Cl 124 mmol/L

28 december 2014 15:24

Hematologie WBC 14,81 x10^9/L (5,05 - 16,76) LYM * 2,63 x10^9/L (1,05 - 5,1) MONO * 1,14 x10^9/L (0,16 - 1,12) NEU * 11,03 x10^9/L (2,95 - 11,64) EOS 0,01 x10^9/L (0,06 - 1,23) BASO 0 x10^9/L (0 - 0,1) %LYM * 17,8 % %MONO * 7,7 % %NEU * 74,4 % %EOS 0,1 % %BASO 0 % HCT * 65,8 % (37,3 - 61,7) RBC 10,31 x10^12/ (5,65 - 8,87)HGB 22,8 g/dL (13,1 - 20,5) RETIC 73,2 K/µL (10 - 110) %RETIC 0,7% MCV 63,8 fL (61,6 - 73,5) RDW 21,8 % (13,6 - 21,7) MCHC 34,7 g/dL (32 - 37,9) MCH 22,1 pg (21,2 - 25,9) PLT 282 K/µL (148 - 484)

28 december 2014 15:28

Ionogram Na 150 mmol/L (144 - 160) K 6,3 mmol/L (3,5 - 5,8) Cl 111 mmol/L (109 – 122)

I

28 december 2014 15:31

Biochemie ALB 31 g/L (22 - 39) ALB/GL 0,9 ALKP 278 U/L (23 - 212) ALT 95 U/L (10 - 100) UREA > 46,4 mmol/L (2,5 - 9,6) CREA * µmol/L (44 – 159) GLOB 34 g/L (25 - 45) GLU 6,39 mmol/L (3,89 - 7,95) TP 65 g/L (52 - 82)

29 december 2014

Biochemie CREA 21 µmol/L Ionogram Na 155 mmol/L K 4,2 mmol/L Cl 123 mmol/L

UNIVERSITEIT GENT

FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

Academiejaar 2016-2017

PAROSTEAAL OSTEOSARCOMA BIJ DE HOND

Door

Annelies HENDRICKX

Promotor: Dierenarts Leslie Bosseler Klinische casusbespreking in het kader

Co-Promotor: Prof. Dr. Richard Ducatelle van de masterproef

2017 Annelies Hendrickx

Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de juistheid of

volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze masterproef geen inbreuk

uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van derden.

Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of verantwoordelijkheid voor

enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de masterproef, noch voor enig

vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de masterproef

UNIVERSITEIT GENT

FACULTEIT DIERGENEESKUNDE

Academiejaar 2016-2017

PAROSTEAAL OSTEOSARCOMA BIJ DE HOND

Door

Annelies HENDRICKX

Promotor: Dierenarts Leslie Bosseler Klinische casusbespreking in het kader

Co-Promotor: Prof. Dr. Richard Ducatelle van de masterproef

2017 Annelies Hendrickx

VOORWOORD

Een welgemeend dankwoord voor mijn promotor, Leslie Bosseler, is hier zeker op zijn plaats. Eerst en

vooral wil ik haar bedanken om mij deze casus voor te stellen. Hiernaast wil ik haar ook bedanken

voor de snelle communicatie en voor de tijd die ze heeft gestoken in het verbeteren van deze

masterproef. Als laatste wil ik mijn vriend bedanken voor het helpen met de opmaak.

INHOUDSOPGAVE

VOORWOORD

INHOUDSOPGAVE

SAMENVATTING .................................................................................................................................... 1

INLEIDING ............................................................................................................................................... 2

LITERATUURSTUDIE ............................................................................................................................. 3

1 Algemeen ......................................................................................................................................... 3

2 Osteosarcoma bij de hond ............................................................................................................... 3

2.1 Types osteosarcoma ....................................................................................................................... 3 3 Parosteaal osteosarcoma bij de hond ............................................................................................. 8

3.1 Prevalentie ....................................................................................................................................... 8 3.2 Klinische symptomen ....................................................................................................................... 8 3.3 Diagnose .......................................................................................................................................... 8 3.4 Therapie ........................................................................................................................................... 9 3.5 Prognose .......................................................................................................................................... 9 4 Parosteaal osteosarcoma bij de kat............................................................................................... 10

5 Parosteaal osteosarcoma bij de mens .......................................................................................... 11

5.1 Prevalentie ..................................................................................................................................... 11 5.2 Klinische symptomen ..................................................................................................................... 11 5.3 Diagnose ........................................................................................................................................ 11 5.4 Therapie ......................................................................................................................................... 13 5.5 Prognose ........................................................................................................................................ 13 CASUS .................................................................................................................................................. 14

1 Signalement ................................................................................................................................... 14

2 Anamnese ...................................................................................................................................... 14

3 Klinisch onderzoek ......................................................................................................................... 14

4 Diagnose ........................................................................................................................................ 15

4.1 Radiografie ..................................................................................................................................... 15 4.2 Chirurgische excisie ....................................................................................................................... 15 5 Therapie ......................................................................................................................................... 17

DISCUSSIE ........................................................................................................................................... 18

REFERENTIELIJST .............................................................................................................................. 19

1

SAMENVATTING

Een parosteaal osteosarcoma (POS) komt zelden voor bij de hond. POS is een vorm van een

oppervlakte osteosarcoma. Er lijkt een predispositie te zijn voor mannelijke honden van grote- en

reuzenrassen rond 7 jaar. Ze komen voornamelijk voor ter hoogte van het appendiculair skelet. POS

heeft een betere prognose dan een conventioneel osteosarcoma. Het zijn laaggradige kwaadaardige

tumoren die een trage groei kennen en niet snel metastaseren. Manken is het meest voorkomende

symptoom. De diagnose kan gesteld worden door een combinatie van de anamnese, symptomen,

radiografie en histologie. Chirurgische excisie blijkt voldoende te zijn bij honden met een POS, tenzij

er metastasen aanwezig zijn. Bij mensen is dit soort tumor reeds beter bestudeerd. Daarom wordt er

in deze literatuurstudie verwezen naar de bevindingen in de humane geneeskunde.

Bij de mens kent POS de hoogste prevalentie bij vrouwen onder 59 jaar. Meestal wordt de tumor

gelokaliseerd ter hoogte van de distale femur. Ook bij de mens wordt POS gekenmerkt als een

traaggroeiend, laaggradig proces met een goede prognose. Op basis van histologie kan POS in 3

types ingedeeld worden die correleren met de levensverwachting. De diagnose van POS wordt

gesteld door een radiografie, histologie en cytogenetica. Bij de mens is het gekend dat de

aanwezigheid van een ringchromosoom kan wijzen op een POS. Als therapie wordt chirurgische

excisie met minimale marges van 1 cm aangeraden. Bijkomende chemotherapie is nodig wanneer het

een hooggradig POS betreft.

De casus betreft een vrouwelijk intacte Labrador Retriever van 7 jaar oud. De hond mankte en had

een massa ter hoogte van de rechter carpus. Initieel is de hond op een anti-inflammatoire therapie

gezet wat geen verbetering bracht. Hierna is er, na de radiografische bevindingen, gekozen voor

chirurgische excisie. De massa werd opgestuurd voor histopathologisch onderzoek naar de dienst

Pathologie van de faculteit Diergeneeskunde van de Universiteit Gent. Histologische bevindingen

wezen op een POS.

Sleutelwoorden: Histologisch – Hond – Mens – Parosteaal Osteosarcoma - Osteosarcoma

2

INLEIDING

Een parosteaal osteosarcoma (POS) is een zeer zeldzame tumor bij de hond. Ook bij andere

diersoorten is er een lage prevalentie. Hierdoor is nog maar weinig over geweten in de

diergeneeskunde. Zo goed als alle kennis over dit onderwerp komt uit de humane geneeskunde.

Kunnen de verschillende aspecten van een humaan POS overgeheveld worden naar een POS van

een hond? Hiervoor zijn meer studies noodzakelijk.

Wat deze casus zo interessant maakt is de zeldzaamheid van een POS. Het nadeel van een

zeldzame aandoening is dat er vaak nog geen grootschalige studies uitgevoerd zijn.

3

LITERATUURSTUDIE

1 Algemeen

Neoplasie van het musculoskeletaal stelsel omvat slechts een klein percentage van alle tumoren bij

de hond. Bottumoren zijn in 98% van de gevallen maligne waarbij 80%-85% als osteosarcoma wordt

geclassificeerd. Chondrosarcoma’s nemen 10% van de bottumoren voor hun rekening.

Hemangiosarcoma’s en fibrosarcoma’s bevatten slechts 7% van alle sarcoma’s. Naast deze grote

groepen van sarcoma’s zijn er nog enkele die niet frequent voorkomen zoals parosteaal

osteosarcoma (POS), lymfosarcoma en liposarcoma (Brodey en Riser, 1969; Goldschmidt en Thrall,

1985).

2 Osteosarcoma bij de hond

Een osteosarcoma is de meest voorkomende primaire bottumor bij de hond. Het is een

mesenchymale tumor die gekenmerkt wordt door kwaadaardige proliferatie van bindweefsel, botmatrix

en eventueel vorming van kraakbeen (Goldschmidt en Thrall, 1985). De productie van osteoïd weefsel

door de neoplastische cellen is kenmerkend voor dit type tumor. Hierdoor kan er een differentiatie met

andere neoplastische processen gemaakt worden die in beenderen plaatsvinden (Dahlin en Unni,

1977).

2.1 Types osteosarcoma

Osteosarcoma’s kunnen ingedeeld worden op basis van de plaats van ontstaan. De ontwikkeling kan

uitgaan van binnenin het been, vanuit het oppervlakte, of vanuit organen (Unni en Dahlin, 1989;

Patnaik, 1990). De meerderheid van de osteosarcoma’s ontwikkelen zich binnenin het bot. Dit zijn de

conventionele osteosarcoma’s. De minderheid osteosarcoma’s ontwikkelen zich op het

beenoppervlakte. Bij deze oppervlakte osteosarcoma’s kunnen er 3 types onderscheiden worden,

namelijk het POS, het periostaal osteosarcoma en de hooggradige oppervlakte osteosarcoma. Een

extraskeletaal osteosarcoma wordt zelden vastgesteld. Ze kunnen voorkomen in verschillende

organen (Patnaik, 1990).

4

2.1.1 Conventioneel osteosarcoma

2.1.1.1 Prevalentie

De gemiddelde leeftijd van honden met een conventioneel osteosarcoma ligt rond de 7,5 jaar waarbij

de prevalentie hoger ligt bij mannelijke honden. Voor de predispositie van osteosarcoma wordt er een

link gezien met het gewicht van het ras. De Boxer, Ierse Setter, Duitse Herder, Duitse Dog en de Sint-

Bernard zijn goed voor 65% van de osteosarcoma’s. Slechts 5% van de osteosarcoma’s komen voor

bij honden met een lichaamsgewicht onder 15 kg. In deze groep bevinden de osteosarcoma’s zich

voornamelijk ter hoogte van het axiale skelet (Cooley en Waters, 1997). Bij de grotere hondenrassen

bevinden osteosarcoma’s zich in meer dan drie kwart van van de gevallen ter hoogte van het

appendiculair skelet. De voorste ledematen worden meer getroffen dan de achterste ledematen. De

hoogste incidentie kan gelokaliseerd worden ter hoogte van de proximale humerus en de distale

radius (Figuur 1). De overigen bevinden zich in de platte beenderen en het axiale skelet (Brodey en

Riser, 1969; Goldschmidt en Thrall, 1985).

Figuur 1. Predilectieplaatsen van osteosarcoma’s bij de hond waarbij 82% zich in het appendiculair skelet bevindt en 18% ter hoogte van het axiale skelet (uit Goldschmidt en Thrall, 1985).

5

2.1.1.2 Types

Op basis van de histologie kan een conventioneel osteosarcoma verder onderverdeeld worden. Er

kan een osteoblastisch, fibroblastisch, chondroblastisch en teleangiectatisch type onderscheiden

worden. Echter een indeling maken op histologisch niveau is moeilijk, daar de osteosarcoma’s van

hetzelfde type onderling kunnen verschillen. Eenzelfde osteosarcoma kan zowel goed als slecht

gedifferentieerde cellen hebben (Gleiser et al., 1981). Toch is er geprobeerd om, net zoals in de

humane geneeskunde, een gradatie te maken op basis van de histologie. Er kan een graad I, II en III

onderscheiden worden waarbij de graad gelinkt wordt aan de overlevingstijd en de tijd tussen herval.

Zo heeft een graad III osteosarcoma een veel slechtere prognose dan graad I en II. Een graad III

osteosarcoma wordt gekenmerkt door een slechte celdifferentiatie, pleomorfisme, een hoge cel/matrix

ratio, een hoge mitose-index, vascularisatie en necrose (Kirpensteijn et al., 2002).

2.1.1.3 Oorzaak

De etiologie voor de ontwikkeling van een osteosarcoma is onbekend. Er zijn enkele factoren gekend

die als trigger beschouwd kunnen worden. Voorbeelden zijn radiatie en (micro)trauma. Er is een

verband opgemerkt tussen de ontwikkeling van een osteosarcoma en interne of externe fixatie van

een breuk (Sinibaldi et al., 1976; Bennett et al., 1979; Stevenson, 1991).

2.1.1.4 Symptomen

Het eerste symptoom dat meestal opgemerkt wordt bij een appendiculair osteosarcoma is manken.

Manken is een gevolg van de pijn die deze primaire tumor veroorzaakt. Een lokale zwelling kan soms

opgemerkt worden. Deze zwelling kan zowel koud als warm aanvoeling afhankelijk van de periostale

reactie die er al dan niet plaatsvindt. Naarmate de letsels vorderen, kan dysfunctie van het lidmaat

optreden. Wanneer het bot dermate verzwakt is kan een pathologische fractuur optreden (Ling et al.,

1974; Unni en Dahlin, 1989).

2.1.1.5 Diagnose

Op basis van radiografie kan een tumoraal proces vastgesteld worden (Robert, 2000). Beter is een

fijne naald aspiraat waardoor met cytologie een diagnose gesteld wordt (Barger et al., 2005). Idealiter

is een bioptname waarna histologie uitgevoerd wordt (Powers et al., 1988). Op histologie kan een

osteosarcoma gediagnosticeerd worden door de aanwezigheid van neoplastische osteoblasten en

osteoïd (Pool, 1978).

2.1.1.6 Behandeling

De standaardbehandeling bestaat uit chirurgische excisie van de tumor, vaak door middel van

lidmaatamputatie, gevolgd door chemotherapie. Doxorubicine, een antitumoraal antibioticum, en

cisplatine, een platinum cytostaticum, worden het meeste toegepast als chemotherapeutische

behandeling.

6

Wanneer er reeds metastasen aanwezig zijn, wordt de hond op een palliatieve behandeling gezet.

Deze behandeling baseert zich voornamelijk op pijnbestrijding. Dit kan initieel bereikt worden met

NSAID’s. Eens de hond verder in het ziekteverloop zit, worden opiaten gebruikt (Fan, 2014).

Radiatietherapie kan ook als palliatieve behandeling ingezet worden. Het wordt gebruikt na

vaststelling van metastasen of wanneer er incomplete excisie gebeurd is. Radiatietherapie zou ook de

pijn vanuit de beenderen verlichten doordat het een vermindering van de inflammatie geeft (McEntee,

1997).

2.1.1.7 Prognose

Snelle metastasering via de hematogene weg naar de longen is typisch voor deze tumor. Bij

presentatie heeft 90% micrometastasen. De overlevingstijd bedraagt hierdoor slechts een aantal

maanden mits amputatie van het getroffen lidmaat (Brodey en Abt, 1976; Meuten, 2016). In een grote

studie van Spodnick et al. (1992) werd een overlevingspercentage van 11% na 1 jaar vastgesteld, bij

amputatie zonder chemotherapie. Bij een aanvullende chemotherapie verschuift dit percentage naar

50% en na 2 jaar is er nog een overlevingspercentage van 20% (Shapiro et al., 1988; Straw et al.,

1991; Bergman et al., 1996; Berg et al., 1997). De gemiddelde overlevingsduur met radiatietherapie

ligt tussen 122 en 313 dagen (Bateman et al., 1994; Ramirez et al., 1999).

2.1.2 Extra-skeletaal osteosarcoma

Dit type osteosarcoma ontstaat in een ander weefsel dan botweefsel. Er werden reeds extra-skeletale

osteosarcoma’s waargenomen in de milt, long, melkklier, bijnier, huid en het oog. Ze zijn zelden

voorkomend en hebben een slechte prognose (Patnaik, 1990). In een studie van Kuntz et al. (1998)

werden 14 honden met een extra-skeletale tumor opgevolgd. Van deze honden waren 78% vrouwelijk

en het gemiddelde gewicht was 18 kg. De overlevingsduur bedroeg gemiddeld 74 dagen.

Chemotherapie bleek de beste behandeling te zijn.

2.1.3 Oppervlakte osteosarcoma

2.1.3.1 Types

Oppervlakte osteosarcoma’s of juxtacorticale osteosarcoma’s kunnen onderverdeeld worden in

parosteale, periosteale osteosarcoma’s en caniene hooggradige oppervlakte osteosarcoma’s op basis

van hun histologische afkomst (Moores et al., 2003).

Periostaal osteosarcoma is een zeer zeldzame tumor bij de hond. Het heeft een slechtere prognose

dan een POS. Een periostaal osteosarcoma wordt gekenmerkt door laag tot mediumgradig

kwaadaardig kraakbeen met vaak beenderige ossificatie (Schajowicz et al., 1988). Het is beschreven

bij een 2,5 jaar oude Labrador Retriever (Cook et al., 1994). Bij de mens is beschreven dat dit type

tumor zich ontwikkelt vanuit de binnenste laag van het periost. Deze laag bevat germinatieve cellen

die kunnen differentiëren in osteoblasten en chondroblasten (Nouri et al., 2015).

Hooggradige oppervlakte osteosarcoma’s komen slechts zelden voor. Dit type tumor is recent

ontdekt bij de hond. In een studie van Moore et al. (2003) is een hooggradige oppervlakte

7

osteosarcoma beschreven bij een hond ter hoogte van het voorste lidmaat. De vrouwelijke Cocker

Spaniël van 8 jaar oud werd aangeboden omwille van manken. Bij de mens heeft een hooggradig

oppervlakte osteosarcoma een zeer slechte prognose. Dit is een zeer agressieve osteoblastische

tumor met dezelfde histologische kenmerken dan een conventioneel osteosarcoma (Schajowicz et al.,

1988).

Parosteaal osteosarcoma (POS) is een zeldzame vorm van een osteosarcoma. De leeftijd waarop

ze het meest worden gediagnosticeerd, is 7 jaar. Een POS is typisch een laaggradige kwaadaardige

tumor die zelden metastaseert. Het treft voornamelijk de grotere rassen. Deze tumor vindt zijn

oorsprong in de buitenste fibreuze laag van het periost, vanuit de fibroblasten. De tumor gedraagt zich

als een beenvormend sarcoma (Goldschmidt en Thrall, 1985; Schajowicz et al., 1988; Meuten 2016).

Doordat deze tumor slechts 1% van de osteosarcoma’s betreft bij de hond, zijn er nog geen

grootschalige studies uitgevoerd (Goldschmidt en Thrall, 1985; Meuten 2016). In tegenstelling tot bij

de hond is er bij de mens wel veel informatie rond gekend waardoor dit type tumor bij de mens ook zal

worden besproken.

8

3 Parosteaal osteosarcoma bij de hond

3.1 Prevalentie

Een POS is een zeldzame tumor bij de hond. De eerste gevallen dateren van begin jaren 70. Banks

(1971), Jacobson (1971) en Liu et al. (1974) zijn de eersten die POS hebben vermeld bij de kat en de

hond. Een POS, die zijn oorsprong vindt in de buitenste fibreuze laag van het periost, is een

laaggradig kwaadaardige tumor die zelden zal metastaseren. De tumor lokaliseert zich voornamelijk

ter hoogte van de lange beenderen en de schedelbeenderen. Ter hoogte van de ribben en wervels

wordt een POS zelden vastgesteld (Brogdon et al., 1989; Meuten, 2016). Zo beschrijft Thomas et al.

(1997) een case van een 12 jaar oude Maltezer met een POS ter hoogte van de 4e cervicaalwervel.

Deze hond werd aangeboden met progressieve klachten van nekpijn en tetraparese. Het voorkomen

van een POS is onbekend. Er zijn nog niet veel cases gemeld, wat de rariteit kan verklaren ofwel de

misdiagnose van deze tumor (Meuten, 2016). Volgens Goldschmidt en Thrall (1985) is 1% van alle

osteosarcoma’s een POS. In een studie van Jacobson (1971) waren 14 honden met een POS

betrokken. Hierbij werd er vastgesteld dat een POS voornamelijk de grotere rassen trof. Er leek een

predilectie te zijn voor mannelijke honden. De gemiddelde leeftijd van diagnose was 7 jaar.

3.2 Klinische symptomen

Deze traag groeiende tumor is goed voelbaar aangezien hij op het oppervlakte van het bot groeit. De

massa voelt vast aan en is initieel niet pijnlijk. Manken en een verminderde beweeglijkheid kunnen

vastgesteld worden wanneer er schade optreedt aan de omliggende structuren (Meuten, 2016).

3.3 Diagnose

3.3.1 Medische beeldvorming

Op radiografie wordt dit type tumor gekenmerkt door periostale reacties waarbij de cortex initieel intact

is. De neoplasie wordt weergegeven als een opake massa. Er is een duidelijke overgang zichtbaar

tussen de massa en het botoppervlakte (Griswold, 1981). In de meeste gevallen kan een lucente lijn

opgemerkt worden tussen de tumor en het bot bij humane patiënten (Copeland en Geschickter, 1959).

Bij dieren is deze lucente lijn niet altijd zichtbaar (Jacobson, 1971).

Computer tomografie kan ook gebruikt worden als diagnostisch middel. Bij honden wordt het minder

toegepast daar het een hoge kostprijs heeft. Voor een tumor ter hoogte van de wervels is het wel zeer

nuttig om te doen (Thomas et al., 1997). Bij de mens wordt het vaak toegepast om de uitgebreidheid

vast te stellen naar de cortex en/of medulla (Lindell et al., 1987).

9

3.3.2 Histologie

Zowel bindweefsel, kraakbeen en botweefsel kan in eenzelfde tumor aanwezig zijn. Deze

mesenchymale weefsels zijn goed gedifferentieerd (Pool, 1978). De buitenzijde van de neoplasie

bestaat uit fibreus kraakbeen en beenweefsel. Hierin zijn chondrocyten met maligne kenmerken

aanwezig. Het spoelvormig stroma is celarm. In het stroma liggen bottrabekels ingebed (Thomas et

al., 1997). Het beenmerg verliest zijn normale compositie en bestaat voornamelijk uit fibroblasten. De

mitose activiteit is laag (Meuten, 2016). Metastasen in de longen hebben volgens Banks (1971) een

histologisch uitzicht van een chondrosarcoma.

3.3.3 Macroscopisch beeld

Een POS wordt omgeven door een bindweefselkapsel. Hieronder bevindt zich een grote,

onregelmatige, vaste massa die korrelig kan zijn. Ook op doorsnede is de tumor niet regelmatig. Vaak

zijn er zones van verschillend mesenchymaal weefsel, bot, kraakbeen en bindweefsel zichtbaar. De

cortex is intact maar wanneer de tumor niet verwijderd wordt, kan hij een invasief karakter aannemen.

De tumor zal de medulla invaderen in een laat stadium (Jacobson, 1969; Meuten, 2016).

3.4 Therapie

Chirurgische excisie van de tumor wordt beschreven als een goede behandeling door Withrow en

Doige (1980).

3.5 Prognose

Metastasen naar de longen komen pas in een laat stadium voor om wille van de traag progressieve

oppervlakkige groei van de tumor waarbij bloedvaten lange tijd gespaard blijven van een

neoplastische invasie. De levensverwachting ligt hierdoor veel hoger dan bij de conventionele

osteosarcoma’s (Banks, 1971; Goldschmidt en Thrall, 1985).

10

4 Parosteaal osteosarcoma bij de kat

POS is eveneens bij de kat een zeldzame aandoening. Bij de kat kan dit type tumor zich op

verschillende plaatsen lokaliseren. De lange beenderen, de kop waaronder de mandibula, de ribben

en het bekken kunnen worden aangetast. Griffith et al. (1984) beschrijft een case van een 14 jaar

oude kat met een POS ter hoogte van de linker humerus waarbij longmetastasen aanwezig waren. Op

post-mortem onderzoek was de tumor op doorsnede 4 cm groot, had een vaste consistentie en een

witte kleur met een gelobd uitzicht. De tumor zat vast op de cortex. Op histologisch onderzoek werd

hetzelfde beeld gezien als bij de hond namelijk, een beeld van kraakbeen, osteoïd en fibreus

bindweefsel. De verschillende longmetastasen bestonden uit bindweefsel en kraakbeenweefsel. Ook

Banks (1971) vond een POS bij een 14 jaar oude kat. Deze was gelokaliseerd ter hoogte van de

schacht van de rechter humerus. Deze kat had geen metastasen. Liu et al. (1974) vermelde in zijn

werk 4 katten met een POS. Het ging over 3 mannelijke en 1 vrouwelijke kat. De tumor situeerde zich

op het os frontale bij 3 van hen. Bij 1 kat zat de tumor op de mandibula.

Tabel 1. Overzichtstabel van verschillen en gelijkenissen tussen periostale en medullaire osteosarcoma’s en

parosteale osteosarcoma’s bij de kat (naar Griffith et al. 1984).

Type tumor Parosteale osteosarcoma Periosteale en medullaire

osteosarcoma

Voorkomen Zeldzame tumor Verantwoordelijk voor meer dan

80% van de kwaadaardige

bottumoren bij kat en hond

Lokalisatie Oppervlakte Cortex en medulla

Groei Traag en pijnloos Snel en pijnlijk

Invasie in de cortex Enkel in laat stadium In vroeg stadium

Metastasering naar

longen

Enkel in laat stadium In vroeg stadium

Klinisch verloop Traag Snel

Overlevingskansen met

operatie

Goed Laag

Radiografisch -Proliferatief, gelobd

-Radiolucente lijn tussen tumor

en cortex

-Geen periostale elevatie

-Geen Codman’s driehoek

-Osteoblastisch, osteolytisch, of

gemengd patroon

-Moeilijke aflijning tussen tumor en

normale structuren

-Periostale elevatie

-Codman’s driehoek

Histologisch -Goed gedifferentieerde cellen

-Fibreus bindweefsel, kraakbeen

en botmatrix

-Weinig gedifferentieerde cellen,

pleomorfe cellen

-Fibreus bindweefsel, kraakbeen en

botmatrix

11

5 Parosteaal osteosarcoma bij de mens

5.1 Prevalentie

In de humane geneeskunde worden dezelfde oppervlakte osteosarcoma’s gezien, namelijk een POS,

een periostaal osteosarcoma en een hooggradig oppervlakte osteosarcoma. De percentages van

voorkomen liggen respectievelijk rond 5%, 1,5% en 0,5% ten opzichte van alle osteosarcoma’s

(Campanacci, 1999). Van deze 3 types komt POS het meeste voor en heeft daarboven de beste

prognose in vergelijking met de andere oppervlakte osteosarcoma’s (Okada et al., 1999). Een POS

kent een verhoogde prevalentie bij vrouwen jonger dan 59 jaar (Mirabello, 2009). In 80% van de

gevallen bevindt de tumor zich ter hoogte van de distale femur. Net zoals bij honden is er een

predilectie voor de metafysaire regio. Lokalisatie ter hoogte van de diafyse is zeer zelden (Hang en

Chen, 2014).

5.2 Klinische symptomen

Bij de meeste patiënten gedraagt een POS zich als een traaggroeiend proces. De trage groei is

typerend. Op basis hiervan kan een differentiatie gemaakt worden met snelgroeiende neoplastische

processen zoals een hooggradig oppervlakte osteosarcoma (Hang en Chen, 2014). Over de

pijnlijkheid van de tumor bestaat er nog discussie. Volgens Hang en Chen (2014) is het proces niet

pijnlijk. Maar volgens Nouri et al. (2015) vertonen de meeste patiënten wel pijn. Een gedaalde

beweeglijkheid van het aanpalende gewricht is een vaak voorkomende klacht. In een studie van Nouri

et al. (2015) vertoonden alle patiënten een zwelling.

5.3 Diagnose

5.3.1 Radiografie

Op radiografie is een gemineraliseerde, meestal

gelobde, beenderige massa zichtbaar die zich

vasthecht met een brede basis. De cortex die

hieronder ligt, kan licht geërodeerd zijn of wat verdikt.

Het centrum van de massa is dikwijls radiodenser dan

de periferie. Er is zeer weinig periostale reactie

(Figuur 2). Bij ongeveer 65% van de parosteale

osteosarcoma’s is er een translucente lijn zichtbaar

tussen de tumor en de cortex (Jelinek et al., 1996).

Op een radiografische opname is

Figuur 2. Radiografisch beeld van een parosteaal osteosarcoma ter hoogte van de knie bij een 33-jarige vrouw. Er is een radiodense, gelobde massa zichtbaar die zich met een brede basis op de cortex vasthecht. Het centrum van de tumor is radiodenser dan de periferie (uit Hang en Chen, 2014).

12

het moeilijk om de betrokkenheid van de cortex en medulla te evalueren. Hiervoor kan een computer

tomografie (CT) of beeldvorming door magnetische resonantie (MRI) gedaan worden (Hang en Chen,

2014).

5.3.2 Histologie

Hét histologisch kenmerk van een POS is osteoïd dat ingebed ligt in stroma (Figuur 3). Het stroma is

celarm tot matig celrijk met spoelvormige cellen. De spoelvormige cellen bevatten 1 ovale nucleus,

met 1 of 2 nucleoli. Er is weinig chromatine zichtbaar en ze bevatten een lage mitose index, wat duidt

op de laaggradigheid. Er wordt zowel osteoblastische als osteoclastische activiteit waargenomen.

Bij de helft van de POS wordt er naast beenvorming

ook kraakbeenvorming waargenomen. De

chondrocyten zijn vaak pleomorf met hier en daar

tweekernigheid. Soms worden lipiden waargenomen

tussen de bottrabekels (Okada et al., 1994; Hang en

Chen, 2014). Een POS kan histologisch

onderverdeeld worden in 3 graden die correleren

met de prognose. Een laaggradig POS kan

occasioneel dedifferentiëren naar een hooggradig

POS. Dedifferentiatie komt meer voor bij een POS

die recidiveert. Een gededifferentieerd POS heeft

meerdere kenmerken van maligniteit zoals

pleiomorfisme en een hoge mitose-index (Lorentzon

et al., 1980).

5.3.3 Ringchromosoom

Een ringchromosoom is een diagnostisch hulpmiddel voor een POS. Het ringchromosoom kan

aangetoond worden tijdens de metafase van de mitose (Figuur 4) (Sinovic et al. 1992; Szymanska et

al., 1996). Dit merkerchromosoom draagt extra DNA materiaal van de 12q13-15 regio welke genen

bevat voor cycline-afhankelijke kinase 4 (CDK4) en E3-ubiquitine eiwit ligase (MDM2) (Wunder et al.,

1999). Dit zijn eiwitten die een belangrijke rol spelen in de celcyclus die door overexpressie aanleiding

kunnen geven tot tumorale groei (Yoshida et al., 2010, Dujardin et al., 2011). Een ringchromosoom is

reeds aangetoond bij een aantal mesenchymale neoplasieën, namelijk een intramusculair lipoma, een

goedgedifferentieerd liposarcoma en een dermatofibrosarcoma. De 2 laastgenoemde tumoren zijn

beiden laaggradige maligne mesenchymale tumor. De laaggradigheid van een POS zou hieraan

gelinkt kunnen worden (Sinovic et al. 1992; Szymanska et al., 1996). Het voorkomen van het

ringchromosoom is vaak de enige genetische anomalie bij een POS. Dit onderscheidt een POS van

een conventioneel osteosarcoma. Bij een conventioneel osteosarcoma worden er multipele

afwijkingen gezien ter hoogte van verschillende chromosomen (Bridge et al., 1997).

Figuur 3. Een histologisch preparaat van een parosteaal osteosarcoma bij de mens. De kenmerkende bottrabekels liggen ingebed in stroma. De chondrocyten zijn pleomorf en sommigen bevatten 2 keren (pijl) (uit Hang en Chen, 2014).

13

5.4 Therapie

De beste behandeling is chirurgische excisie met marges van meer dan 1 cm (Campanacci et al.,

1984; Okada et al., 1994). Bij herval wordt er opnieuw een excisie aangeraden of kan er ook gekozen

worden voor amputatie (Sheth et al., 1996; Song et al., 2011). Door bioptname kan een laaggradig

POS onderscheiden worden van een hooggradig POS. Wanneer er hierdoor een vermoeden is van

een gededifferentieerde vorm, kan chemotherapie na de chirurgische excisie een betere prognose

geven (Sheth et al., 1996).

5.5 Prognose

6 Zoals reeds hoger vermeld kan de prognose gebaseerd worden op de histologische graad. Over het algemeen heeft een POS een goede prognose omdat de tumor laat metastaseert. Echter wanneer de tumor een dedifferentatie ondergaat, is de prognose minder gunstig daar het gerelateerd is met het voorkomen van metastasen (Nouri et al., 2015). De prognose kan dan vergeleken worden die van een conventioneel osteosarcoma (Unni en Dahlin, 1989). Betrokkenheid van de medulla wordt niet significant geacht voor de prognose. Medullaire bertrokkenheid kan in alle graden van een POS voorkomen. Bij een graad I met medullaire betrokkenheid waarbij een adequate behandeling wordt toegepast, worden geen metastasen verwacht. Bij een graad III met medullaire betrokkenheid, zal ongeveer de helft van de patiënten metastasen in de longen ontwikkelen. Alle patiënten die metastasen ontwikkelen, hebben een POS met medullaire betrokkenheid (Campanacci et al., 1984). In het algemeen kan gesteld worden dat een POS een betere prognose heeft dan een conventioneel osteosarcoma (Nouri et al, 2015). De overlevingsdraad na 5 jaar met chirurgische excisie is 90% (Meuten, 2016). Een incomplete chirurgische excisie, metastasen en dedifferentiatie zijn elementen die zorgen voor een daling van de prognose (Nouri et al, 2015).

Figuur 4.A Kenmerkende ring-chromosoom (pijl) is zichtbaar tijdens de mitose. Deze persoon was

gediagnosticeerd met een parosteaal osteosarcoma (Bridge et al., 1997). Figuur 5.B Karyotypering van

een mannelijke patiënt met een parosteaal osteosarcoma. De man heeft 47 chromosomen in plaats van

46 (uit Bridge et al., 1997).

Figuur 4.B. Figuur 4.A.

14

CASUS

1 Signalement

Hond, Labrador Retriever, vrouwelijk intact, 7 jaar.

2 Anamnese

De hond werd aangeboden bij de eigen dierenarts met klachten van manken op de rechter voorpoot.

Het manken werd erger wanneer ze lang had neergelegen en na het spelen. De hond had geen

andere klachten. Er werd een anti-inflammatoire therapie opgestart. Een injectie meloxicam (0,2

mg/kg) werd toegediend. De hond kreeg meloxicam kauwtabletten (0,1 mg/kg) en een

voedingssupplement ter ondersteuning van de gewrichten. Deze therapie werd verdergezet

gedurende 2 weken. Het manken bleef aanwezig ondanks de therapie. Vervolgens werd er een

radiografische opname van de

rechter voorpoot genomen (Figuur

5). Hierop werd een beenderig

groeiproces vastgesteld ter hoogte

van het os carpi accessorium en

arthrose van de carpus. De massa

zag er solied uit zonder afbraak van

onderliggend bot. De dierenarts

heeft een second opinion gevraagd

aan een orthopedisch chirurg. Deze

dacht aan calcinosus circumscripta

en adviseerde chirurgische excisie

en een histopathologisch onderzoek.

3 Klinisch onderzoek

Massa ter hoogte van de proximale rij van de carpaalbeenderen. De massa meet 3 cm bij 2,5 cm bij

1,5 cm. Het is een harde, goed afgelijnde massa.

Figuur 5. Mediolaterale opname van de rechter carpaalregio van een vrouwelijke Labrador Retriever van 7 jaar oud. Ter hoogte van het os carpi accessorium is een solide beenderige aangroei zichtbaar. De enige klacht die de hond had was manken.

15

4 Diagnose

4.1 Radiografie

Er werd een laterale en een dorsoventrale opname gemaakt van de rechter carpaalzone. Hierop was

een bloemkoolachtige massa zichtbaar. De massa hangt vast aan het os carpi accessorium en er lijkt

geen onderliggende botafbraak te zijn. Er is weinig weke delen opzetting.

4.2 Chirurgische excisie

Om de uiteindelijke diagnose te stellen is er gekozen voor een chirurgische excisie die meteen de

behandeling is.

4.2.1 Macrcoscopische bevindingen

Op doorsnede is de massa omkapseld en heeft een granulair aspect.

De massa werd gefixeerd in een 4% formol oplossing waarna ze ingebed werd in paraffine. Er werden

coupes gesneden die gekleurd werden met een hematoxyline-eosinekleuring (HE). De massa werd niet

ontkalkt voor inbedding.

4.2.2 Histologische bevindingen

De omkapselde massa is multilobulair en wordt aan de apicale zijde afgelijnd door een zone van

fibreus en hyalien kraakbeen (Figuur 6). In de hyaliene en fibreuze matrix liggen ongeordende

chondrocyten. Hier en daar zijn tweekernige chondrocyten zichtbaar en er is milde anisocytose en

anisokaryose aanwezig (Figuur 7). Meer naar het centrum van de massa treedt er progressieve

mineralisatie van de chondrocyten op waarbij centraal in de massa gemineraliseerde bottrabekels

aanwezig zijn (Figuur 8). Tussen de bottrabekels zijn grote, spoelvormige tot polygonale cellen

aanwezig die vermoedelijk fibroblasten zijn. Deze cellen hebben een grote, ronde, centrale kern met

randchromatinisatie en een opvallende, eosinofiele nucleolus en een matige hoeveelheid, onduidelijk

afgelijnd licht-eosinofiel cytoplasma. Deze cellen vertonen milde tot matige anisocytose en

anisokaryose met af en toe tweekernigheid (Figuur 8). Bloedingen en macrofagen beladen met

hemosiderine zijn eveneens aanwezig tussen de bottrabekels (Figuur 8). De mitose-index is kleiner

dan 1.

Uit het histologisch rapport werd geconcludeerd dat de Labrador Retriever een POS had.

16

Figuur 7. Detailweergave van een

microscopisch preparaat van een

parosteaal osteosarcoma van een

Labrador Retriever. Ongeordend hyalien

kraakbeen met milde anisocytose en

anisokaryose is aanwezig (HE kleuring)

(dienst Pathologie van de faculteit

Diergeneeskunde van de Universiteit

Gent).

Figuur 6. Kraakbenig deel van een

parosteaal osteosarcoma bij een Labrador

Retriever. Richting de periferie (links)

bevindt er zich fibreus kraakbeen, in het

midden op de figuur is er hyalien

kraakbeen aanwezig en naar het centrum

van de tumor is er gemineraliseerd

kraakbeen (bot) zichtbaar (HE kleuring)

(dienst Pathologie van de faculteit

Diergeneeskunde van de Universiteit

Gent).

Figuur 8. Detailweergave van een

microscopisch preparaat van een

parosteaal osteosarcoma van een

Labrador Retriever. Dit beeld geeft het

centrum van de tumor weer. Naast de

bloeding en de gemineraliseerd bot, zijn

grote spoelvormige cellen aanwezig die

vermoedelijk fibroblasten zijn (HE

kleuring) (dienst Pathologie van de

faculteit Diergeneeskunde van de

Universiteit Gent).

17

5 Therapie

Als behandeling werd een chirurgische excisie uitgevoerd waarbij de hele massa werd weggenomen.

Post-operatief werd er een controle radiografie uitgevoerd. Voor de hond naar huis ging heeft ze nog

een injectie enrofloxacine gekregen (0,2 ml/kg). Thuis werd dezelfde antibacteriële therapie

verdergezet gedurende 1 week (5mg/kg). Hiernaast mocht de eigenaar een anti-inflammatoir

geneesmiddel geven indien de hond zou manken. Dan werd er aangeraden om cimicoxib (1,5 mg/kg)

te geven, en dit 1 maal per dag. Momenteel stelt de hond het goed.

18

DISCUSSIE

Aangezien een parosteaal osteosarcoma (POS) een zeldzame tumor is die nog maar een paar

decennia gekend is bij de hond, zijn er nog geen grootschalige studies uitgevoerd. In het verleden

kunnen er veel parosteale osteosarcoma’s fout gediagnosticeerd zijn. Dit heeft als gevolg dat de

kennis hieromtrent miniem is. In de humane geneeskunde is er veel meer informatie gekend rond het

POS. De prevalentie van de tumor ligt iets hoger bij mensen dan bij dieren. De laatste jaren wordt er

in de humane geneeskunde veel geld geïnvesteerd in kankeronderzoek. Deze aspecten kunnen

verklaren waarom POS beter gedocumenteerd is in de humane geneeskunde.

Een vraag die in vele studies terugkomt is of het POS bij de hond, gelijkenissen heeft met de humane

tumor. In de humane geneeskunde is de aanwezigheid van het ringchromosoom een diagnostisch

middel voor een POS. Indien de tumor bij dieren dezelfde mutatie zou vertonen als bij de mens, een

overexpressie van de 12q13-15 regio, zou dit ook in de diergeneeskunde gebruikt kunnen worden als

diagnostisch middel.

Toch lijken er een aantal verschillen te zijn tussen de tumor bij mens en dier. Zo tast de tumor bij de

mens voornamelijk de vrouwelijke individuen aan, met een leeftijd tot 60 jaar. Bij honden lijkt het of de

tumor meer voorkomt bij de oudere generatie mannelijke honden. Ook de plaats van voorkomen

verschilt bij mens en hond. Bij mensen wordt de distale femur meestal aangetast. Bij honden lijken de

lange beenderen in het algemeen en schedelbeenderen vooral een predispositieplaats te zijn. Bij de

hond zijn deze gegevens gebaseerd op enkele gevallen. De gegevens zijn dus niet significant omdat

de studies heel klein zijn. Om significante gegevens te verkrijgen, zouden de studies grootschaliger

moeten zijn. Dit is zeer moeilijk te realiseren bij een zeldzame aandoening.

Op histologisch gebied vertonen de gekende cases geen uniformiteit. Dit maakt het extra moeilijk om

een duidelijk beeld te schetsen van het microscopisch uitzicht van een POS. Ook hier zouden

grootschalige studies voor meer duidelijkheid kunnen zorgen.

Er kan gesteld worden dat er meer onderzoek nodig is naar een POS bij de hond. Er is nood aan

studies op grootschaliger niveau waardoor er significante gegevens kunnen vastgesteld worden.

19

REFERENTIELIJST

Banks W. C. (1971). Parosteal osteosarcoma in a dog and a cat. Journal of the American Veterinary Medical

Association, 158(8), 1412-1415.

Barger A., Graca R., Bailey K., Messick J., de Lorimier L. P., Fan T., Hoffmann W. (2005). Use of alkaline

phosphatase staining to differentiate canine osteosarcoma from other vimentin-positive tumors. Veterinary

Pathology, 42(2), 161-165.

Bateman K. E., Catton P. A., Pennock P. W., Kruth S. A. (1994). 0–7–21 radiation therapy for the palliation of

advanced cancer in dogs. Journal of Veterinary Internal Medicine, 8(6), 394-399.

Bennett D., Campbell J. R., Brown P. (1979). Osteosarcoma associated with healed fractures. Journal of Small

Animal Practice, 20(1), 13-18.

Berg J., Gebhardt M. C., Rand, W. M. (1997). Effect of timing of postoperative chemotherapy on survival of dogs

with osteosarcoma. Cancer, 79(7), 1343-1350.

Berg J., Weinstein M. J., Springfield D. S., Rand W. M. (1995). Results of surgery and doxorubicin chemotherapy

in dogs with osteosarcoma. Journal of the American Veterinary Medical Association, 206(10), 1555-1560.

Bergman P. J., MacEwen E. G., Kurzman I. D., Henry C. J., Hammer A. S., Knapp D. W., Norris A. M. (1996).

Amputation and carboplatin for treatment of dogs with osteosarcoma: 48 cases (1991 to 1993). Journal of

Veterinary Internal Medicine, 10(2), 76-81.

Bridge J. A., Nelson M., McComb E., McGuire M. H., Rosenthal H., Vergara G., Neff J. R. (1997). Cytogenetic

findings in 73 osteosarcoma specimens and a review of the literature. Cancer Genetics and Cytogenetics, 95(1),

74-87.

Brodey R. S., Abt D. A. (1976). Results of surgical treatment in 65 dogs with osteosarcoma. Journal of the

American Veterinary Medical Association, 168(11), 1032-1035.

Brodey R. S., Riser W. H. (1969). 7 Canine Osteosarcoma: A Clinicopathologic Study of 194 Cases. Clinical

orthopaedics and related research, 62, 54-64.

Brogdon J.D., Brightman A.H., Helper L.C., McLaughlin S.A., Johnson A.L. (1989). Parosteal osteosarcoma of the

mandibula in a dog. Journal of the American Veterinary Medical Association, 31(4), 317-20.

Campanacci M. (1999). Osteoid osteoma. Bone and soft tissue tumors, 2, 391-414.

Campanacci M., Picci P., Gherlinzoni F., Guerra A., Bertoni F. (1984). Parosteal osteosarcoma. Bone and Joint

Journal, 66(3), 313-321.

Cook J. L., Huss B. T., Johnson G. C. (1994). Periosteal osteosarcoma in the long head of the triceps in a dog.

Journal of the American Animal Hospital Association, 31(4), 317-320.

Cooley D. M., Waters D. J. (1997). Skeletal neoplasms of small dogs: a retrospective study and literature review.

Journal of the American Animal Hospital Association, 33(1), 11-23.

Copeland M. M., Geschickter C. F. (1959). The treatment of parosteal osteoma of bone. Surgery, Gynecology

and Obstetrics, 108(5), 537-548.

Dahlin D. C., Unni K. K. (1977). Osteosarcoma of bone and its important recognizable varieties. The American

Journal of Surgical Pathology, 1(1), 61-72.

Dujardin F., Binh M. B. N., Bouvier C., Gomez-Brouchet A., Larousserie F., De Muret A., Pedeutour F. (2011).

MDM2 and CDK4 immunohistochemistry is a valuable tool in the differential diagnosis of low-grade

osteosarcomas and other primary fibro-osseous lesions of the bone. Modern Pathology, 24(5), 624-637.

20

Fan T. M. (2014). Pain Management in Veterinary Patients with Cancer. Veterinary Clinics of North America:

Small Animal Practice, 44(5), 989-1001.

Gleiser C. A., Raulston G. L., Jardine J. H., Carpenter R. H., Gray K. N. (1981). Telangiectatic osteosarcoma in

the dog. Veterinary Pathology, 18(3), 396-398.

Goldschmidt M. H., Thrall D. E. (1985). Malignant bone tumors in the dog. Small Animal Orthopaedics. 1th

edition. J.B. Lippincott Company, Philadelphia, London, part 10, chapter 74.

Griffith J. W., Dubielzig R. R., Riser W. H., Jezyk P. (1984). Parosteal osteosarcoma with pulmonary metastases

in a cat. Veterinary Pathology, 21(1), 123-5.

Griswold J. D., Bright R. M., Richardson R. C. (1981). Hepatocellular carcinoma and parosteal osteoma occurring

simultaneously in a young dog: a case report. The Journal of the American Animal Hospital Association, 17(4),

655-658.

Jacobson S. A. (1969). Parosteal osteoma (juxtacortical osteogenic sarcoma) in animals. In American Journal of

Pathology, 55(3), 85.

Jacobson S. A. (1971) The Comparative Pathology of the Tumors of Bone. Thomas C. C., Springfield, Illinois.

Jelinek J. S., Murphey M. D., Kransdorf M. J., Shmookler B. M., Malawer M. M., Hur R. C. (1996). Parosteal

osteosarcoma: value of MR imaging and CT in the prediction of histologic grade. Radiology, 201(3), 837-842.

Kirpensteijn J., Kik M., Rutteman G. R., Teske E. (2002). Prognostic significance of a new histologic grading

system for canine osteosarcoma. Veterinary Pathology, 39(2), 240-246.

Kuntz C. A., Dernell W. S., Powers B. E., Withrow S. (1998). Extraskeletal osteosarcomas in dogs: 14 cases.

Journal of the American Animal Hospital Association, 34(1), 26-30.

Lindell Jr M. M., Shirkhoda A., Raymond A. K., Murray J. A., Harle T. S. (1987). Parosteal osteosarcoma:

radiologic-pathologic correlation with emphasis on CT. American Journal of Roentgenology, 148(2), 323-328.

Ling G. V., Morgan J. P., Pool R. R. (1974). Primary bone rumors in the dog: a combined clinical, radiographic,

and histologic approach to early diagnosis. Journal of the American Veterinary Medical Association, 165(1), 55-

67.

Liu S. K., Dorfman H. D., Patnaik A. K. (1974). Primary and secondary bone tumours in the cat. Journal of Small

Animal Practice, 15(3), 141-156.

Lorentzon R., Larsson S. E., Boquist, L. (1980). Parosteal (juxtacortical) osteosarcoma. A clinical and

histopathological study of 11 cases and a review of the literature. Bone and Joint Journal, 62(1), 86-92.

McEntee M. C. (1997). Radiation therapy in the management of bone tumors. Veterinary Clinics of North

America: Small Animal Practice, 27(1), 131-138.

Meuten D. J. (2016). Tumors in domestic animals. 5th edition. Wiley J. and Sons, Inc. Ames, Iowa, 389-390

Mirabello L., Troisi R. J., Savage S. A. (2009). Osteosarcoma incidence and survival rates from 1973 to 2004.

Cancer, 115(7), 1531-1543.

Moores A.P., Beck A.L., Baker J.F. (2003) High-grade surface osteosarcoma in a dog. Journal of Small Animal

Practice, 44(5), 218-20.

Nouri H., Maitigue M., Abid L., Nouri N., Abdelkader A., Bouaziz M., Mestiri M. (2015). Surface osteosarcoma:

Clinical features and therapeutic implications. 4(4), 115-123.

Okada K., Frassica F. J., Sim F. H., Beabout J. W., Bond J. R., Unni K. K. (1994). Parosteal osteosarcoma. A

clinicopathological study. Journal of Bone and Joint Surgery, 76(3), 366-378.

21

Okada K., Unni K. K., Swee R. G., Sim F. H. (1999). High grade surface osteosarcoma. Cancer, 85(5), 1044-

1054.

Patnaik A. K. (1990). Canine extraskeletal osteosarcoma and chondrosarcoma: a clinicopathologic study of 14

cases. Veterinary Pathology, 27(1), 46-55.

Pool R.R. (1978). Tumors of bone and cartilage. 2th edition. University of California Press, Berkeley, California,

89-149.

Powers B. E., LaRue S. M., Withrow S. J., Straw R. C., Richter S. L. (1988). Jamshidi needle biopsy for diagnosis

of bone lesions in small animals. Journal of the American Veterinary Medical Association, 193(2), 205-210.

Ramirez O., Dodge R. K., Page R. L., Price G. S., Hauck M. L., Ladue T. A., Thrall D. E. (1999). Palliative

radiotherapy of appendicular osteosarcoma in 95 dogs. Veterinary Radiology and Ultrasound, 40(5), 517-522.

Robert H. W. (2000). Malignant versus nonmalignant bone disease. Veterinary Clinics of North America: Small

Animal Practice, 30(2), 315-347.

Schajowicz F., McGuire M. H., Araujo E. S., Muscolo D. L., Gitelis S. (1988). Osteosarcomas arising on the

surfaces of long bones. Journal of Bone and Joint Surgery, 70(4), 555-564.

Shapiro W., Fossum T. W., Kitchell B. E., Couto C. G., Theilen G. H. (1988). Use of cisplatin for treatment of

appendicular osteosarcoma in dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association, 192(4), 507-511.

Sheth D. S., Yasko A. W., Raymond A. K., Ayala A. G., Carrasco C. H., Benjamin R. S., Murray J. A. (1996).

Conventional and dedifferentiated parosteal osteosarcoma: diagnosis, treatment, and outcome. Cancer, 78(10),

2136-2145.

Sinibaldi K., Rosen H., Liu S. K., Deangelis M. (1976). Tumors associated with metallic implants in animals.

Clinical orthopaedics and related research, 118, 257-266.

Sinovic J. F., Bridge J. A., Neff J. R. (1992). Ring chromosome in parosteal osteosarcoma: clinical and diagnostic

significance. Cancer genetics and cytogenetics, 62(1), 50-52.

Song W. S., Jeon D. G., Kong C. B., Cho W. H., Lee S. Y. (2011). Outcome of re‐excision for intralesionally

treated parosteal osteosarcoma. Journal of surgical oncology, 103(3), 264-268.

Spodnick G. J., Berg J., Rand W. M., Schelling S. H., Couto G., Harvey H. J., McCaw D. L. (1992). Prognosis for

dogs with appendicular osteosarcoma treated by amputation alone: 162 cases (1978-1988). Journal of the

American Veterinary Medical Association, 200(7), 995-999.

Stevenson S. (1991). Fracture-associated sarcomas. Veterinary Clinics of North America: small animal practice,

21(4), 859-872.

Straw R. C., Withrow S. J., Richter S. L., Powers B. E., Klein M. K., Postorino N. C., McGee M. (1991).

Amputation and cisplatin for treatment of canine osteosarcoma. Journal of Veterinary Internal Medicine, 5(4), 205-

210.

Szymanska J., Mandahl N., Mertens F., Tarkkanen M., Karaharju E., Knuutila S. (1996). Ring chromosomes in

parosteal osteosarcoma contain sequences from 12q13–15: a combined cytogenetic and comparative genomic

hybridization study. Genes, Chromosomes and Cancer, 16(1), 31-34.

Thomas W. B., Daniel G. B., McGavin M. D. (1997). Parosteal osteosarcoma of the cervical vertebra in a dog.

Veterinary Radiology and Ultrasound, 38(2), 120-123.

Unni K. K., Dahlin D. C. (1989). Osteosarcoma: pathology and classification. In Seminars in roentgenology, 24(3),

143-152.

Withrow S. J., Doige C. E. (1980). En bloc resection of a juxtacortical and three intra-osseous osteosarcomas of

the zygomatic arch in dogs. Journal American Animal Hospital Association, 16, 867-872.

22

Wunder J. S., Eppert K., Burrow S. R., Gogkoz N., Bell R. S., Andrulis I. L. (1999). Co-amplification and

overexpression of CDK4, SAS and MDM2 occurs frequently in human parosteal osteosarcomas. Oncogene,

18(3), 783-788.

Yoshida A., Ushiku T., Motoi T., Shibata T., Beppu Y., Fukayama M., Tsuda H. (2010). Immunohistochemical

analysis of MDM2 and CDK4 distinguishes low-grade osteosarcoma from benign mimics. Modern Pathology,

23(9), 1279-1288.