COGNITIEVE TRAINING BIJ PATIËNTEN MET DE ZIEKTE VAN...

Academiejaar 2015 - 2016

COGNITIEVE TRAINING BIJ PATIËNTEN MET DE

ZIEKTE VAN PARKINSON

Olivier LEUS

Promotor: Dr. Marijke Miatton

Masterproef voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding

MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

“De auteur en de promotor geven de toelating dit afstudeerwerk voor consultatie beschikbaar

te stellen en delen ervan te kopiëren voor persoonlijk gebruik. Elk ander gebruik valt onder de

beperkingen van het auteursrecht, in het bijzonder met betrekking tot de verplichting

uitdrukkelijk de bron te vermelden bij het aanhalen van resultaten uit dit afstudeerwerk.”

Datum

(handtekening)

Naam (student) (promotor)

VOORWOORD

Deze masterproef is het resultaat van een jaar intensief en gemotiveerd werken. Het was een

uitdagend en interessant leerparcours dat me veel heeft bijgebracht over een tak die me

volledig vreemd was: neuropsychologie. Een werk als dit kan onmogelijk alleen tot stand

worden gebracht, dus wil ik graag de volgende mensen bedanken die me geholpen hebben in

het proces.

Allereerst richt ik me tot mijn promotor, dokter Miatton. Zij was steeds snel bereikbaar en

toegankelijk via mail om mijn vragen te beantwoorden. Als ik worstelde met de structuur of

met de complexiteit van het onderwerp, verschafte zij steeds inzichtrijk advies. Ze gaf me de

nodige vrijheid en vertrouwen om in een jaar tijd een kwalitatieve masterproef te schrijven.

Daarvoor bedankt!

Ten tweede bedank ik mijn ouders, mijn kotgenoten en mijn vriendin, Charlotte Bultynck.

Van hun kreeg ik de nodige aanmoedigingen en steun. Het schrijven van een masterproef

onder tijdsdruk was niet altijd eenvoudig, maar hun ondersteunende schouders hielpen me om

steeds gemotiveerd door te zetten. Die hulp vind ik ook naast de schoolboeken en apprecieer

ik zeer hard.

Ten slotte bedank ik graag mijn oude thesispartner, Brecht Devriendt. Door omstandigheden

zijn wij beiden van thesisopdracht veranderd. Wij konden elkaar echter steeds op elkaar

rekenen bij struikelblokken en moeilijkheden, binnen en buiten het thesisgebeuren.

Olivier Leus

Gent, april 2016

INHOUDSOPGAVE

VOORWOORD ..........................................................................................................................

INHOUDSOPGAVE ..................................................................................................................

AFKORTINGENLIJST .............................................................................................................

ABSTRACT .............................................................................................................................. 1

I. Inleiding ............................................................................................................................. 3

1. Kliniek van de ziekte van Parkinson ............................................................................... 3

1.1. Motorische symptomen ............................................................................................ 3

1.2. Niet-motorische symptomen .................................................................................... 4

1.3. Cognitieve stoornissen en dementie ......................................................................... 5

2. Epidemiologie van de ziekte van Parkinson ................................................................... 8

2.1. Prevalentie en incidentie .......................................................................................... 8

2.2. Mortaliteit van de ziekte van Parkinson ................................................................... 8

2.3. Risicofactoren van de ziekte van Parkinson ............................................................ 9

2.4. Epidemiologie van milde cognitieve stoornissen en parkinsondementie .............. 10

3. Pathologie en pathogenese ............................................................................................ 11

3.1. Pathologische aspecten van de ziekte van Parkinson............................................. 11

3.2. Pathogenese van de ziekte van Parkinson .............................................................. 12

3.3. Pathologie en pathofysiologie van milde cognitieve stoornissen en

parkinsondementie ........................................................................................................... 13

4. Diagnosestelling van de ziekte van Parkinson .............................................................. 15

4.1. Diagnostische criteria van de ziekte van Parkinson ............................................... 15

4.2. Diagnostische criteria voor milde cognitieve stoornissen en parkinsondementie 15

4.3. Differentiaaldiagnose van de ziekte van Parkinson ............................................... 16

5. Therapie bij de ziekte van Parkinson ............................................................................ 17

5.1. Therapie van de motorische symptomen van PD................................................... 17

5.2. Therapie van de niet-motorische symptomen van PD ........................................... 17

5.3. Therapie van MCI en PD-D bij de ziekte van Parkinson ....................................... 18

II. Methoden .......................................................................................................................... 20

III. Resultaten ...................................................................................................................... 22

1. Methodologische aspecten ............................................................................................ 22

1.1. Studie-ontwerp ....................................................................................................... 22

1.2. Kwalitatieve eigenschappen en limitaties van de studies ...................................... 23

2. Beschrijving van de bestudeerde outcomes .................................................................. 24

3. Beschrijving van de trainingsprotocollen ...................................................................... 24

4. Resultaten van de studies .............................................................................................. 25

4.1. Resultaten van de gerandomiseerde clinical trials ................................................. 25

4.2. Resultaten van de niet-gerandomiseerde klinische trials ....................................... 36

4.3. Resultaten van de prospectieve interventionele trials ............................................ 37

IV. Discussie ........................................................................................................................ 40

V. Referenties ........................................................................................................................ 51

BIJLAGEN ................................................................................................................................ I

Bijlage 1: UK Parkinson’s Disease Society Brain Bank clinical diagnostic criteria .............. I

Bijlage 2: Criteria voor de diagnose van PD-MCI ................................................................ II

Bijlage 3: Criteria voor de diagnose van PD-D .................................................................... III

Bijlage 4: Flowchart van de zoekstrategie ........................................................................... IV

Bijlage 5: Beschrijving van gebruikte neuropsychologische tests en hun karakteristieken .. V

Bijlage 6:Beschrijving van de trainingsprotocollen .......................................................... VIII

AFKORTINGENLIJST

ACE Addenbrooke's Cognitive Examination

ADAS-Cog Alzheimer's Disease Assessment Scale - Cognition

ADL Activiteiten van het Dagelijkse Leven

AKT Alters Konzentrationstest

APT I/II Attention Process Training I/II

AV Alternerende Vloeiendheid

BADS Behavioural Assessment of Dysexecutive Syndrome

BADS-6E Vereenvoudigde zes-elementen test

BADS-RW Regel-wissel kaarttest

BADS-DP Dierentuin-Plattegrond test

BCHE Butyrylcholinesterase K

BDNF Brain-Derived Neurotrophic Factor

BG Basale Ganglia

BLOK Blokkenpatronen subtest

BS Babcock Verhaal

BTA Brief test of Attention

BVMT Korte Visuele Geheugentest

CBD Corticobasale Degeneratie

CCT Controlled Clinical Trial (Gecontroleerde klinische studie)

CET Cognitieve Schattingstest

CLTR Consistent LTR

COMT Catechol-O-Methyl Transferase

Corsi-B Corsi's Blokkentest

COWAT Controlled Oral Word Association Test

CST Cognitieve Stimulatie Therapie

CT Cognitieve Training

C-TMT Comprehensive Trail-Making test

CVLT-II California Verbaal Leren Test-II

DBS Diepe Hersenstimulatie

DemTect-W DemTect Woordenlijst

DLB Dementie met lewylichaampjes

DR Vertraagde herinnering (Delayed Recall)

DS-B Digit Span achteruit

DS-F Digit Span vooruit

EF Executieve Functies

Fon-Flu Fonetische vloeiendheid

FU Follow-up

GBA glucosidase β-zuur

GNL Gezicht-naam-leertest

HVLT Hopkins Verbaal Leren Test

HY Hoehn-Yahr

IR Ogenblikkelijke herinnering (Immediate Recall)

JLO Inschatting van Lijn Oriëntatie test

KTG Kortetermijn geheugen (Short Term Memory)

LogMem Logical Memory Test

LRRK2 Leucine-rich repeat kinase 2

LTG Langetermijn geheugen (Long Term Memory)

LTR Langetermijn heroproeping (Long-Term Retrieval)

MAPT Microtubule Associated Protein Tau

MCI Milde Cognitieve Stoornissen (Mild Cognitive Impairments)

MDS Movement Disorders Society

Memo Memo-test

Met Methionine

MF Mentally Fit

MMSE Mini-Mental State Examination

MoCa Montreal Cognitive Assessment Test

MSA Multiple Systeem Atrofie

NBM Nucleus basalis van Meynert

NEAR Neuropsychological Educational Approach to Remediation

NMDA N-methyl-D-aspartaat

NS Niet-significant

NSAID Niet-Steroïdaal Anti-Inflammatoir Middel

NV Neurovitalis

OR Odds Ratio

PARK2 Parkin

PASAT Paced Auditory Serial Addition Test

PD Ziekte van Parkinson (Parkinson's Disease)

PD-D Parkinsondementie

PD-MCI Milde Cognitieve Stoornissen bij de ziekte van Parkinson

PG Prospectief Geheugen

PSP Progressieve Supranucleaire Paralyse

QoL Kwaliteit van leven (Quality of Life)

RCT Randomized Controlled Trial (Gerandomiseerde klinische studie)

ROCFT Rey-Osterrieth Complexe Figuurtest

RPM Raven's Progressieve Matrices

RSBD Rem-slaap gerelateerde stoornis

SCOPA-Cog Scale for Outcome of Parkinson's Disease- Cognition

SD Standaardafwijking

SDMT Symbol Digit Modality Test

Sem-Flu Semantische vloeiendheid

SLCT Salthouse Letter Comparison test

SLO Systematisch Literatuuronderzoek

SNCA α-synucleïne gen

SNRI Selectieve Noradrenaline reuptake inhibitor

SRT Selectieve Herinnertest

ST Stroop test

TAP Test of Attentional Performance

TCA Tricyclische Antidepressiva

TMT-A Trail-Making-Test deel A

TMT-B Trail-Making-Test deel B

TNP Training Neuropsicologico

ToL Tower of London

UFOV Useful Field of View test

UPDRS Unified Parkinson's Disease Rating Score

Val Valine

VTA Ventrale Tegmentale Area

WAIS Wechsler Adult Intelligence Score

WCST Wisconsin Card Sorting Test

WG Werkgeheugen

WHO-DAS II World Health Organisation Disability Assessment Schedule

WMS-III Wechsler Memory Scale-III

1

ABSTRACT

INLEIDING

De ziekte van Parkinson is een heterogene aandoening die klassiek gekenmerkt wordt door vier

motorische symptomen: bradykinesie, rigiditeit, tremor en houdingsinstabiliteit. Meer en meer

gaat de aandacht ook uit naar andere, niet-motorische symptomen. In 26,7% van de gevallen

worden milde cognitieve stoornissen aangetroffen die eventueel kunnen evolueren naar

dementie. Die cognitieve stoornissen treffen vooral de executieve functies, al kunnen ook het

geheugen, de visuospatiële functies en taal problemen ondervinden. De executieve problemen

worden geassocieerd met degeneratie van de striatale dopaminerge neuronen. Bij progressie

naar parkinsondementie neemt het aandeel van de corticale cognitieve functies toe. Degeneratie

van acetylcholinerge neuronen zou hier aan de basis van kunnen liggen. Ook andere

neurotransmitters kunnen betrokken zijn.

De evidentie voor een medicamenteuze behandeling van deze cognitieve stoornissen is beperkt.

Alternatieve therapieën zijn wenselijk gezien de impact van de milde cognitieve stoornissen en

parkinsondementie op de levenskwaliteit en het alledaags functioneren.

DOELSTELLING

In deze masterproef wordt onderzocht wat de effecten zijn van cognitieve training op de

cognitieve stoornissen die gevonden worden bij patiënten met de ziekte van Parkinson.

METHODEN

Een systematisch literatuuronderzoek werd verricht naar studies over cognitieve training bij de

ziekte van Parkinson. Review artikels werden geëxcludeerd, evenals studies die voornamelijk

andere neuronale aandoeningen onderzochten.

RESULTATEN

18 studies werden weerhouden na het literatuuronderzoek. Er waren zowel klinische

gecontroleerde studies als prospectieve studies zonder controlegroep. De studies verschilden in

steekproefgrootte, eigenschappen van de patiënten, trainingsprotocollen, trainingsduur en

gebruikte neuropsychologische tests. Parkinsondementie was vaak een exclusiecriterium. In

totaal werden 42 neuropsychologische tests gebruikt die de executieve functies (aandacht,

werkgeheugen, taakomschakeling en verwerkingssnelheid), het geheugen, de visuospatiële

functies en de taal onderzochten. Na de training werden overwegend positieve resultaten

gevonden voor tests die de algemene cognitie en algemene executieve functies onderzochten,

evenals voor tests voor de visuospatiële functies en het visueel geheugen. Wisselende resultaten

werden gevonden voor aandacht, werkgeheugen, taakomschakeling en verwerkingssnelheid.

2

Het verbaal geheugen en de taalfuncties waren zelden verbeterd na training. Outcomes die over

de duurzaamheid en overdracht naar het alledaags functioneren rapporteerden, waren

overwegend positief.

DISCUSSIE

De gevonden resultaten suggereren een potentieel effect van cognitieve training op de milde

cognitieve stoornissen die gevonden worden bij parkinsonpatiënten. Vooral de visuospatiële

functies en de executieve functies lijken baat te hebben bij training. Corticale cognitieve

functies zoals geheugen en taal toonden minder verbetering. Dit zou kunnen komen door de

beperkte schade aan die functies op het moment dat de trainingen werden uitgevoerd. De

toevoeging van een strategietraining lijkt een goed effect te hebben. Ook de trainingsduur heeft

een potentiële invloed. Over de overdrachteffecten naar andere cognitieve functies kunnen

moeilijk uitspraken worden gedaan, al lijken ze eerder beperkt. De gevonden effecten waren

meestal duurzaam.

De studies over cognitieve training waren van lage methodologische kwaliteit. De

steekproefgrootte was zelden groter dan 50. De randomisatie en blindering waren vaak afwezig.

Er was ook dikwijls een gebrekkige rapportering van de eigenschappen van de patiënten of van

het trainingsprotocol. De trainingen en de neuropsychologische tests waren zelden gevalideerd.

De tests waren daarbij meestal niet specifiek voor een cognitieve functie wat de interpretatie

moeilijk maakte. Er was ten slotte onvoldoende onderzoek naar de duurzaamheid en

overdrachteffecten van de cognitieve trainingen.

CONCLUSIE

Cognitieve training bij patiënten met de ziekte van Parkinson heeft potentieel om bepaalde

cognitieve functies te verbeteren. De gebrekkige kwaliteit van studies die de trainingen

onderzoeken maakt het echter moeilijk om definitieve besluiten te formuleren. Meer studies

met meer power zijn nodig om te onderzoeken wat het effect is van cognitieve training en welke

karakteristieken van de training vooral bijdragen tot de waargenomen verbeteringen. Die

studies moeten ook aandacht hebben voor de duurzaamheid en de overdrachteffecten. Ten slotte

zijn ook meer studies nodig die het effect van training op reeds aanwezige parkinsondementie

bestuderen.

3

I. Inleiding

De idiopathische ziekte van Parkinson (PD) is een heterogene aandoening die klassiek

gekenmerkt wordt door vier motorische symptomen: bradykinesie, rigiditeit, tremor en

houdingsinstabiliteit. Samen met deze symptomen vindt men bij pathologisch onderzoek

afwijkingen in de dopaminerge neuronen van de hersenen: een verminderd aantal neuronen en

opstapeling van misvormde eiwitten, lewylichaampjes genoemd. (1–3) De ziekte werd initieel

beschreven door James Parkinson. (4) Sinds zijn beschrijving in 1817 verbreedde het klassieke

beeld van parkinsonisme echter van een met de klassieke motorische symptomen tot een

ziektebeeld waar ook talloze autonome en cognitieve symptomen in voorkomen. (1–3) Door de

vorderingen in het vakgebied van de epidemiologie, genetica, medische beeldvorming,

pathologie en biochemie is steeds meer gekend over de symptomatologie, pathogenese, de

risicofactoren en over potentiële behandelingen. Deze veranderingen rechtvaardigen een

aanpassing van de huidige definitie en van diens diagnostische criteria.(2,5) Bovendien

verschuift de focus van het wetenschappelijk onderzoek door de efficiëntie van de behandeling

van de motorische symptomen naar de niet-motorische symptomen met speciale aandacht voor

de cognitieve aspecten van PD.(6) In de inleiding wordt een overzicht gegeven van de huidige

kennis omtrent de ziekte van Parkinson en in het bijzonder omtrent de cognitieve stoornissen

die worden gezien bij deze aandoening.

1. Kliniek van de ziekte van Parkinson

1.1. Motorische symptomen

Klassiek worden vier ‘parkinsoniaanse’ motorsymptomen beschreven die de basis van de

klinische diagnose vormen: tremor, bradykinesie, rigiditeit en houdingsinstabiliteit.(1–3)

In de ziekte van Parkinson gaat het voornamelijk om een rusttremor. Actietremoren komen ook

voor maar pleiten eerder voor atypische parkinsonismen als Multiple Systeem Atrofie (MSA).

(3) Bradykinesie heeft betrekking op zowel effectieve bradykinesie (vertraagde bewegingen

uitvoeren), hypokinesie (minder spontane bewegingen maken), akinesie (minder spontaan

bewegingen opstarten) als op freezing (plots stilvallen tijdens het uitvoeren van een

beweging).(3) De specifieke rigiditeit die patiënten met PD treft, wordt tandradrigiditeit

genoemd en wordt gekenmerkt door het cyclisch toenemen en afzwakken van de rigiditeit

tijdens het uitvoeren van bewegingen.(2,3) Als houdingsinstabiliteit niet begeleid is van andere

4

klachten, moet men eerder denken aan atypisch parkinsonismen zoals MSA, Progressieve

Supranucleaire Paralyse (PSP) of Corticobasale Degeneratie (CBD). (3)

Freezing en houdingsinstabiliteit zijn eerder late manifestaties van de ziekte van Parkinson,

tremor en hypokinesie geven het vaakst aanleiding tot een diagnose. (1,3)

Kenmerkend voor de motorsymptomen in PD is het asymmetrische karakter waarmee de initiële

symptomatologie optreedt. Een symmetrisch karakter pleit zelfs eerder tegen de idiopathische

ziekte van Parkinson in het voordeel van atypische parkinsonismen.(1,2)

1.2. Niet-motorische symptomen

Naast de klassieke motorische symptomen worden sinds enkele jaren ook niet-motorische

symptomen erkend die reeds vroeg in de ziekte voorkomen of die de ziekte zelfs jaren vooraf

kunnen gaan. In dat laatste geval spreekt men ook van het pre-motore stadium van de ziekte.

(1–3,7,8) Deze symptomen geven vaak aanleiding tot een ernstiger verlies aan kwaliteit van

leven (QoL) dan de motorische symptomen. (3,7) Het gaat om neuropsychiatrische, sensibele

en autonome stoornissen, slaapstoornissen en vermoeidheid.

Neuropsychiatrische stoornissen omvatten angst en depressie, apathie, psychotische

symptomen en cognitieve stoornissen met dementie.(1,3,7) De eerste drie symptomen komen

vaak samen voor. Naast een primaire oorzaak door degeneratie van de neuronen, zijn ze vaak

secundair aan de psychologische gevolgen van de ziekte op de geestelijke gezondheid. De

ziekte van Parkinson gaat immers vaak gepaard met onzekerheid, sociale gêne en gevoelens

van onmacht.(3) Op zijn beurt zijn neuropsychiatrische stoornissen als depressie of

hallucinaties dan ook weer geassocieerd met het verder ontwikkelen van onder meer de

cognitieve stoornissen.(9) Psychotische aanvallen komen voornamelijk voor in de vorm van

niet-complexe visuele hallucinaties.(3) Echter, complexe hallucinaties komen voor in

vergevorderde gevallen van de ziekte.(1,10) De cognitieve stoornissen vormen het belangrijkste

deel van dit werk en worden in een apart hoofdstuk besproken.

Sensibele en autonome stoornissen zijn onder andere pijn, hyposmie, visusstoornissen,

speekselvloed, overmatig zweten of net de afwezigheid van zweet, constipatie,

mictiestoornissen als pollakisurie of nycturie, diverse seksuele problemen, gewichtsverlies en

orthostatische hypotensie.(1,3,7)

Slaapstoornissen komen voor bij meer dan de helft van de Parkinsonpatiënten.(3) Het spectrum

aan slaapstoornissen varieert van moeilijk inslapen, slaapfragmentatie, verhoogde

5

slaapbehoefte en hypersomnie tot de REM-slaap gerelateerde stoornis. Deze laatste ontstaat

door de afwezigheid van motorische ontspanning tijdens de REM-slaap, waardoor het dromen

gepaard gaat met heftige gedragingen zoals slaan, roepen of spartelen.(1,3)

De pre-motore symptomen zijn voornamelijk depressie, constipatie, olfactorische stoornissen

en REM-slaap gerelateerde stoornis (RSBD). Ze kennen een relatief goede sensitiviteit (vooral

de olfactorische stoornissen), maar een beperkte specificiteit (op uitzondering van RSBD).(8)

In een vroeg stadium van reeds gediagnosticeerde ziekte van Parkinson komen voornamelijk

overdreven speekselvloed, mictiedrang, angst, visuele hallucinaties, hyposmie en constipatie

voor. Niet-complexe visuele hallucinaties komen volgens deze studie vaker voor dan vroeger

gedacht.(7)

1.3. Cognitieve stoornissen en dementie

1.3.1. Milde cognitieve stoornissen

Milde cognitieve stoornissen (MCI) worden omschreven als subjectieve klachten van

cognitieve achteruitgang bij de patiënt met een minimaal effect op het achteruitgaan van het

dagelijks functioneren, in afwezigheid van dementie. De cognitieve stoornissen kunnen niet

enkel worden toegeschreven aan leeftijd.(11) Cognitie zelf is een brede term met betrekking tot

het proces (het denken) en het product (de kennis) van mentale activiteiten. (12) Binnen cognitie

worden vier cognitieve functies erkend: executieve functies, geheugen, visuospatiële functies

en taal. Aandacht wordt soms tot de executieve functies gerekend, soms wordt het als een apart

domein bekeken.(3,7,12–14) Elk van deze functies kan aangetast zijn in PD, met een

belangrijke heterogeniteit in het cognitieve profiel van de patiënten. (6,13)

De term executieve functies (EF) wordt gebruikt om een brede groep hersenfuncties te

beschrijven die mensen in staat stellen om persoonlijke doelen te bereiken d.m.v. onafhankelijk,

doelmatig en zelfvoorzienend gedrag en om zich aan te passen aan wisselende omstandigheden

op een gepaste, sociaal verantwoorde manier. (15) Er bestaan veel brede en vage definities

omtrent de term. Echter, een concrete en uniforme beschrijving van de specifieke functies en

hun eigenschappen is afwezig. Functies die vaak terugkomen zijn aandacht en inhibitie,

werkgeheugen, cognitieve flexibiliteit en taakomschakeling, planning, besluitvorming en

monitoring. Of conceptvorming en redeneren strictu sensu tot de EF behoren is onduidelijk.

(15,16) Vaak worden executieve functies ook in het theoretische netwerk van Baddeley et al.

verwerkt als centrale executieve van het werkgeheugen. Dat netwerk veronderstelt een

multicomponent systeem, waarin een visuospatieel en een fonologisch opslagdomein, een

6

episodische buffer en een centrale executieve zit, die de tijdelijk opgeslagen informatie

verwerkt en de aandacht verdeelt.(15,17)

Bij de ziekte van Parkinson zijn voornamelijk deze executieve functies gestoord. Algemeen

daalt de automaticiteit van het gedrag, voornamelijk van het intern gegenereerd gedrag.(3,6,18)

Het is echter moeilijk om te onderzoeken welke concrete componenten verstoord zijn bij de PD

omwille van de heterogeniteit van de ziekte in pathologie, symptomatologie en leeftijd van

aanvang. Ook de heterogeniteit van de definitie van EF en de gebrekkige specificiteit van de

verschillende testen die worden gebruikt om de EF te beoordelen, dragen hiertoe bij. Ten slotte

is het gevaarlijk om negatieve testresultaten te extrapoleren naar negatieve globale EF of naar

negatieve implicaties op vlak van dagelijks functioneren.(15) Dit indachtig veronderstelt men

dus een globale achteruitgang van de executieve functies, met aantasting van de belangrijkste

hogervermelde functies n.a.v. gestoorde testresultaten op testen die schatters zijn voor

executieve functies.(3,6,15) Met name de Wisconsin Card Sorting test, de Tower of London

test, de verbale vloeiendheid, Trail Making test, Digital Span backward en de Stroop test zijn

vaak verstoord.(6,15)

Het geheugen wordt opgesplitst in een impliciet en expliciet geheugen, afhankelijk van het al

dan niet automatisch aanleren van informatie. Het expliciet geheugen wordt op zijn beurt

ingedeeld in een semantisch en episodisch geheugen met een lange- en een

kortetermijncomponent. Het semantisch geheugen slaat de betekenis op van woorden,

begrippen en algemene kennis; het episodisch geheugen de persoonlijke gebeurtenissen.

Informatie kan worden opgeslagen onder de vorm van visuele en fonologische stimuli.(3,12)

Algemeen komen geheugenstoornissen minder voor dan executieve stoornissen bij milde

cognitieve stoornissen en zijn ze milder dan in de ziekte van Alzheimer. Er is onduidelijkheid

of het impliciet geheugen van patiënten met PD is aangetast of niet. Studies die de prestaties op

impliciete leertaken onderzochten, publiceerden tegenstrijdige resultaten.(19,20) De verklaring

voor deze tegenstrijdigheid ligt mogelijk in het veralgemenen van de rol van de basale ganglia

(BG) in het impliciet leerproces.(21) Eerder dan de rol van de hippocampus en van de mediale

temporaalkwabben toe te schrijven aan het expliciet (declaratief) leren en de rol van de basale

ganglia aan het impliciet leren (20), is het aangeraden te onderzoeken welke specifieke

leerfuncties door striataal dopamine worden gestimuleerd.(21) Men komt tot de conclusie dat

trapsgewijs leren o.b.v. (onmiddellijke) feedback, habitueel niet-flexibel gedrag (i.t.t.

doelgericht gedrag) en het daarvan afgeleide aanleren van complexe sequenties geassocieerd

zijn met de BG. Om bepaalde leertaken tot een goed einde te brengen, is daarbij nood aan

7

interactie met andere gespecialiseerde neuro-anatomische regio’s zoals de hippocampus, het

cerebellum en de visuele cortex. Vermoedelijk kan door die interactie een andere leerstrategie

worden gehanteerd als een van de regio’s beschadigd is.(21)

Samengevat kan het impliciet leervermogen bij patiënten met PD dus verstoord zijn op bepaalde

aspecten, afhankelijk van het ziektestadium, de medicamenteuze behandeling en de individuele

genetische variatie.(21) Een interne leerstrategie kan meestal worden gevonden zolang men de

patiënt voldoende tijd geeft om ze te vinden.(18,22)

De geheugenstoornissen kunnen mogelijk secundair zijn aan de executieve functiestoornissen.

(3,9,10,13) Bij milde cognitieve stoornissen werd voornamelijk een probleem met het oproepen

van opgeslagen informatie gesuggereerd i.t.t. parkinsondementie waar ook het encoderen en

opslaan verstoord zou zijn.(9,10)

De visuospatiële stoornissen hebben betrekking op het ruimtelijk inzicht en oriëntatie.(3,12)

Parkinsonpatiënten hebben problemen met het mentaal roteren van afbeeldingen (zowel van

twee-als driedimensionale afbeeldingen).(6) Ook het visuoconstuctieve vermogen is vaak

beschadigd.(23)

In mindere mate komen ten slotte ook taalproblemen voor, die voornamelijk secundair zijn aan

stoornissen in executieve functies als werkgeheugen en aandacht.(13) De taalproblemen

bestaan uit moeilijkheden in het produceren van werkwoorden, het woordvinden en begrijpen

van lange en complexe zinnen.(3) Dit uit zich door het veelal gestoord zijn van de verbale

vloeiendheid, al is dit vooral een test voor de executieve functies.(3,15,23)

Deze cognitieve stoornissen, met als voornaamste de executieve functiestoornissen, leiden tot

een verminderd improvisatievermogen in het dagelijkse leven bij probleemsituaties.(3)

Bradyfrenie (vertraagd denken) en cognitieve rigiditeit uiten zich in een afname van initiatief

en nieuwsgierigheid en in een toenemende introversie met dwangmatig gedrag.(3,6)

1.3.2. Dementie

Dementie kan omschreven worden als de vergevorderde vorm van cognitieve stoornissen,

waarbij het minimaal hinderende effect op het dagelijkse leven is veranderd in een significante

hinder. De cognitieve stoornissen die gevonden worden bij dementie verschillen van de milde

cognitieve stoornissen in complexiteit, ernst en begrenzing.(6) Het subcorticale profiel met

problemen in de executieve functies, aandacht, visuospatiële functies en –constructies blijkt

meer gestoord dan het corticale profiel met taal en geheugen als cognitieve domeinen Toch is

vooral dit profiel toegenomen verstoord t.o.v. de MCI. Dit beeld is omgekeerd aan dat gezien

8

bij Alzheimer dementie.(10) Er bestaat wel een overlap in symptomatologie en pathologie van

deze twee soorten dementie.(24) De begeleidende psychiatrische symptomen zijn ook talrijker

en ernstiger.(6) Tot op heden kan wel niet bevestigd worden of dementie het gevolg is van

progressie van de milde cognitieve stoornissen, dan wel een aparte entiteit.(6,10) Het is ook

onduidelijk in welke mate het dementiebeeld toe te schrijven is aan het natuurlijke

verouderingsproces bovenop de pathologie van PD.(6)

2. Epidemiologie van de ziekte van Parkinson

2.1. Prevalentie en incidentie

Algemeen schommelt de prevalentie van de PD tussen 0 en 3% van de totale bevolking (25–

27), met incidenties tussen 8 en 170 patiënten per 100,000 persoonjaren.(27–30) De incidentie

stijgt sterk vanaf de leeftijd van 60 jaar.(27,30) Door het wijzigende demografische patroon met

toenemende vergrijzing werd voorspeld dat het aantal patiënten met PD zou verdubbelen in de

periode 2005 tot 2030.(31) De brede marges in prevalentie- en incidentiecijfers zijn een

weerspiegeling van de grote heterogeniteit in resultaten van de verschillende studies.(25–30)

Deze verschillen kunnen verklaard worden door variatie in de genetica en demografische

eigenschappen van de bestudeerde populatie, evenals door blootstelling aan andere

omgevingsfactoren. Ten slotte zijn er verschillen in de methodologie van de onderzoeken. (25–

30)

Er zijn tot op heden geen prevalentie- en incidentiestudies gepubliceerd die specifiek zijn voor

België. Daarom baseert men zich op de resultaten van de Rotterdamstudie die een prevalentie

publiceerde van 1,3% en een incidentie van 170 per 100,000 persoonjaren. Dit incidentiecijfer

ligt hoger dan het algemeen gevonden incidentiecijfer. Dat wordt mogelijk verklaard door het

uitsluiten van personen jonger dan 55 jaar en door intensieve rekrutering.(27,30)

De prevalentie en de incidentie van de PD stijgt met de leeftijd. Er zijn meer mannelijke

parkinsonpatiënten dan vrouwelijke. Geografisch is de prevalentie hoger in Noord-Amerika,

Europa en Zuid-Amerika dan in Azië en Afrika. Dit weerspiegelt de potentiële invloed van

omgevingsfactoren. (25,26)

2.2. Mortaliteit van de ziekte van Parkinson

Patiënten met de ziekte van Parkinson hebben een hoger risico op overlijden dan niet-

parkinsonpatiënten met een mortaliteitsrisico van 1,5 t.o.v. de gezonde populatie.(25,32) De

overlevingscurve daalt elk jaar met 5% en de gemiddelde overlevingsduur schommelt tussen

9

6,9 en 14,3 jaar, afhankelijk van de leeftijd bij diagnose. De sterkste prognostische factoren

blijken leeftijd en de aanwezigheid van dementie.(25) Andere onderzochte prognostische

factoren zijn verzameld in tabel 1.(32)

Tabel 1: Review van prognostische factoren voor mortaliteit in PD. (32)

Prognostische Factor Aantal rapporteringen /

Aantal onderzoeken

Toenemende leeftijd (bij rekrutering of bij diagnose) 15/17

Aanwezigheid van dementie 9/13

Mannelijk geslacht 6/17

Hoger Hoehn & Yahr Stadium 5/8

Dominante houdingsinstabiliteit, prominente bradykinesie of afwezigheid

tremor

4/8

Hogere parkinsonisme stoornis score 3/6

Aanwezigheid van psychose of hallucinaties 2/4

Positieve plantaire extensiereflex 2/2

Aantal rapporteringen / Aantal onderzoeken: Aantal studies die deze factor rapporteren als onafhankelijk

geassocieerd met toegenomen mortaliteit / aantal studies die de associatie onderzochten

2.3. Risicofactoren van de ziekte van Parkinson

Meerdere risicofactoren worden geassocieerd aan het ontstaan van de ziekte van Parkinson.(14)

Significante risicofactoren waren genetisch, omgevingsgebonden of pathogenetisch van aard.

Een positieve familiale anamnese van PD verdubbelde het risico op het ontwikkelen ervan.

Roken zou de kans op PD verminderen, al bestaat geen eenduidigheid over de verklaring

waarom. Verklaringen variëren van de aanwezigheid van bias tot mogelijks protectieve effecten

van nicotine. Ook Niet-Steroïdale Anti-Inflammatoire middelen (NSAID’s) en gestegen plasma

uraat vertonen een negatieve associatie met Parkinson, wat de hypothese steunt dat inflammatie

een rol speelt in de pathogenese. (25,14)

Verschillende genetische mutaties werden geassocieerd met de ziekte van Parkinson. Men dient

een onderscheid te maken tussen monogenetische vormen van PD, waar de mutatie van het gen

op zich voldoende is om de ziekte te manifesteren, en een multigenetische vorm, waarbij

vermoedelijk een interactie tussen gen en omgeving zorgt voor de uiteindelijke manifestatie

van Parkinson. De monogenetische vorm zorgt voor de familiale vorm van de ziekte van

Parkinson. Geschat wordt dat deze voorkomt in 10% van de gevallen.(25) De meest

voorkomende mutaties bevinden zich in het Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) gen

(PARK8) en het Parkin gen (PARK2), respectievelijk autosomaal dominant en recessief

overgeërfd. (1,25) Algemeen resulteert een dominante overerving in een eerder traag

10

progressief en typisch parkinsonbeeld waar recessieve overerving vaker wordt geassocieerd

met een vroege manifestatie,(1) al dan niet gepaard met dystonie, vroege cognitieve stoornissen

of andere atypische symptomen.(1,25) Het meest penetrante gen is het glucosidase β-zuur

(GBA) gen, coderend voor β-glucocerebrosidase. (1,2) Dragers van dit gen hebben een Odds

Ratio (OR) van meer dan 5 en zullen typisch sneller parkinsoniaanse symptomen en cognitieve

stoornissen ontwikkelen. (1,2) De aangetaste genen coderen voor eiwitten met een functie in

neuronale groei en homeostase (LRRK2), in mitochondriale gezondheid en in reductie van

oxidatieve stress (alle monogenetisch recessieve genen), in de vesikels of in de opvouwing van

α-synucleïne (SNCA), of coderen voor lysosomale enzymen (o.a. GBA).(1)

2.4. Epidemiologie van milde cognitieve stoornissen en parkinsondementie

De prevalentie van milde cognitieve stoornissen (MCI) bij de ziekte van Parkinson wordt

geschat op 26,7% van de niet-gedementeerde patiënten.(13) De prevalentie neemt toe met de

leeftijd, met toenemende duur en ernst van ziekte en bij patiënten met houdingsinstabiliteit als

dominante kenmerk.(13) Zelfs bij de initiële diagnose worden al tekenen van cognitieve

achteruitgang waargenomen in 13% tot 42,5% van de gevallen, afhankelijk van de gehanteerde

diagnostische criteria (voor of na het ontwikkelen van de Movement Disorders Society criteria

voor PD-MCI) en onderzochte populatie (kliniek of gemeenschap).(13,23) In tegenstelling tot

de ziekte van Alzheimer wordt het geheugen initieel vaak gespaard in PD, en meestal wordt

slechts één cognitief domein aangetast: executieve functies, aandacht en werkgeheugen,

geheugen, visuospatiële functies of taal.(13,23) Recentere studies komen tot de conclusie dat

vaak wel reeds meerdere cognitieve domeinen zijn aangetast.(33) Andere risicofactoren

geassocieerd aan het ontwikkelen van MCI zijn de aanwezigheid van hallucinaties, depressie,

spraak- en slikproblemen en gastro-enterologische/urologische stoornissen.(9)

Dementie komt ondanks zijn excluderende functie in de huidige definitie vaak voor in de ziekte

van Parkinson.(5,10,34) De puntprevalentie wordt geschat op 31,5%, al is dit percentage sterk

onderhevig aan de invloed van mortaliteit. Elk jaar ontwikkelt 10% van een parkinsonpopulatie

dementie (PD-D).(10) Patiënten met PD maken twee tot zes keer zoveel kans op het

ontwikkelen van dementie als de gezonde populatie.(6,10) Longitudinale studies zoals de

CamPaIGN studie (35) en de Sydney Multicenter studie (36) vonden na een opvolgingsperiode

van respectievelijk 10 en 20 jaar progressie naar dementie in 50% en 80% van de gevallen.

Parkinsondementie werd geassocieerd met een hoger mortaliteitsrisico.(10,13,32)

Risicofactoren voor het ontwikkelen van parkinsondementie zijn gelijkaardig aan die voor het

ontwikkelen van milde cognitieve stoornissen. Een verklaring voor de verwantschap van die

11

risicofactoren zou te vinden zijn in gemeenschappelijke pathologische substraten of in het

meestal bereiken van een meer uitgebreide aantasting van de hersenkernen en –cortices.(24,37)

De aanwezigheid van een milde cognitieve stoornis is een risicofactor op het ontwikkelen van

parkinsondementie met een relatief risico van 39,2.(13,23) Er is onduidelijkheid over het

voorspellende karakter van verschillende cognitieve profielen.(6,13) Enerzijds toonden Janvin

et al. in 2006 in een longitudinale studie aan dat voornamelijk subcorticale cognitieve

stoornissen evolueren tot parkinsondementie.(38) Recenter onderzoek stelde echter vast dat het

de corticale stoornissen, en dus de visuospatiële defecten en geheugenstoornissen zijn die de

progressie naar PD-D significant voorspellen. Dit wordt geassocieerd aan de degeneratie van

cholinerge zenuwen, voornamelijk in de posterieure corticale gebieden.(6,24) Depressie wordt

ook geassocieerd aan een snellere deterioratie van milde cognitieve stoornissen tot

dementie.(13)

Genen die geassocieerd worden met PD-MCI en PD-D zijn SNCA, het Microtubule Associated

Protein Tau (MAPT), het Butyrylcholinesterase K (BCHE) en ApoE ε4 allel, en

Glucocerebrosidase.(6) Echter, longitudinale studies kunnen de rol van vele van deze genen

nog niet bevestigen. Enkel het MAPT H1/H1 genotype werd als een significante risicofactor

gevonden. (24) Deze genen zijn betrokken in α-synucleïnopathie en in tau-pathologie,

belangrijk in de ziekte van Alzheimer. Veelal worden mutaties in deze genen geassocieerd met

stoornissen in de cholinerge zenuwbanen.(6) Dragers van het Catechol-O-Methyl Transferase

(COMT) Val158Met polymorfisme zouden een hoger risico kennen op het ontwikkelen van

frontale executieve stoornissen, door verschillen in het metabolisme van dopamine.(6)

3. Pathologie en pathogenese

3.1. Pathologische aspecten van de ziekte van Parkinson

PD is een traag progressieve neurodegeneratieve ziekte waarin verschillende neuro-

anatomische area’s betrokken zijn met depletie van verschillende neurotransmitters.(1)

Kenmerkend voor de pathologie van PD is de aanwezigheid van Lewy pathologie. (1,2,6,23,37)

Dat is een verzamelnaam voor lewylichaampjes (inclusies in het neuronale cellichaam) en

lewyneurieten (in de processi van het neuron), bestaand uit abnormale aggregaten van α-

synucleïne,(37) een eiwit met een functie in het vesiculair transport van neuronen.(23)

Lewylichaampjes worden aangetroffen in 95% van de patiënten met idiopathische PD.(5)

Echter, bij monogenetische vormen van Parkinson, zoals bij dragers van Parkin of LRRK2

mutaties wordt soms geen α-synucleïne aangetroffen ondanks een typische symptomatologie.

12

(1,2,5) Omgekeerd wordt in ongeveer 15% van de patiënten incidenteel Lewy pathologie

aangetroffen zonder enig klinisch vermoeden van de PD.(1,5,23) Ten slotte kunnen ook andere

ziekten zoals MSA of dementie met lewylichaampjes α-synucleïnopathie vertonen.(2)

Naast Lewy pathologie kan ook Alzheimer-gerelateerde pathologie worden aangetroffen in de

vorm van kluwens van τ-eiwitten en β-amyloïd neerslag. (1,6,23) Neuro-inflammatie wordt

eveneens vaak gezien op pathologische preparaten. Geactiveerde microglia en astrocyten

zouden leiden tot reactieve gliosis en microgliosis.(1)

Verschillende neuro-anatomische gebieden zijn aangetast in de ziekte van Parkinson. De

frequentst aangetaste zones zijn de basale ganglia, in het bijzonder de substantia nigra (pars

compacta). Zowel de ventrale als de dorsale basale ganglia zijn vaak aangetast, met klassiek

een dorsoventrale progressie. Echter, ook aantasting van de hersenstam(kernen) en de neocortex

zijn bekend. Het voorkomen van α-synucleïne is niet beperkt tot de hersenen, maar komt ook

voor in het perifere zenuwstelsel. (1,37) Braak et al. publiceerden in 2003 de hypothese dat

pathologie van PD volgens een bepaalde progressie verloopt. Lewy pathologie zou opstijgen

van het perifere zenuwstelsel tot in de neocortex. De progressie wordt uitgebreid beschreven in

de Braak stadia.(37) Er is voorgesteld dat de verspreiding van α-synucleïne op een prion-achtige

wijze verloopt.(1,2) De hypothese van Braak et al. vindt steun door de chronologische

overeenkomsten tussen de pathologische bevindingen en de klinische manifestaties van PD.(1)

Echter, er werd enkel gekeken naar het distributiepatroon van α-synucleïne, niet naar de

hoedanigheid waarin deze eiwitten voorkwamen.(23) Een alternatieve, ongeteste hypothese

veronderstelt dat α-synucleïne ook simultaan kan ontstaan op multifocale plaatsen i.p.v. zich

effectief te verspreiden.(2,23)

3.2. Pathogenese van de ziekte van Parkinson

Door ontdekkingen in het vakgebied van genetica, epidemiologie, biochemie en beeldvorming

is de laatste jaren veel ontdekt over de pathogenese van PD.(1)

Vermoedelijk zijn er voornamelijk problemen in de homeostase van proteïnen.(1)

Mutaties leiden tot een conformatieverandering van α-synucleïne, dat zich opstapelt in

amyloïde vezels die onoplosbaar en neurotoxisch zijn. Die neurotoxiciteit manifesteert zich in

oxidatieve stress, synaptische disfunctie en een verminderd axonaal transport.(23)

Ook mitochondriale disfunctie speelt een rol in de pathogenese van de ziekte van

Parkinson.(1,2) Zo’n disfunctie zorgt eveneens voor een toegenomen oxidatieve stress waarbij

vrije radicalen vrijkomen die tot celschade en –dood kunnen leiden.(1)

13

Ten slotte kunnen ook geactiveerde microglia en astrocyten bijdragen tot de protectie of

destructie van neuronen, respectievelijk via vrijstelling van groeifactoren en pro-inflammatoire

cytokines of van vrije radicalen.(1) De ontdekking dat NSAID’s een inverse correlatie vertonen

met Parkinson wijst mogelijk op de destructieve invloed van neuro-inflammatie.(1,14)

3.3. Pathologie en pathofysiologie van milde cognitieve stoornissen en

parkinsondementie

Meerdere neuro-anatomische zones zijn betrokken bij de cognitieve stoornissen die gevonden

worden in de ziekte van Parkinson. De degeneratieve hersenkernen stellen verschillende

neurotransmitters vrij waaronder dopamine, acetylcholine, noradrenaline en

serotonine.(2,6,24,23) De pathologische substraten zijn analoog aan die hierboven beschreven.

Milde cognitieve stoornissen worden hoofdzakelijk gerelateerd aan dopaminerge fronto-

striatale degeneratie, met executieve disfuncties als voornaamste manifestatie. De fronto-

striatale banen zijn projecties vanuit de substantia nigra naar de prefrontale en premotore cortex

met tussenschakeling in het striatum. De dorsolaterale en de orbitofrontale prefrontale cortex

worden getroffen bij MCI.(6,23) Ook mesocorticale en mesolimbische banen uit de ventrale

tegmentale area (VTA) zijn betrokken.(9,24) Initieel is vooral het dorsale striatum met het

putamen aangetast, verantwoordelijk voor de motorische symptomen. De nucleus accumbens,

deel van het ventrale striatum, en de nucleus caudatus blijven eerst nog gespaard waardoor de

symptomatologie, gerelateerd aan hun vernietiging, niet direct waarneembaar is.(6,24)

De EF functioneren optimaal bij een welbepaalde prefrontale concentratie aan dopamine,

kwantitatief beschreven volgens een omgekeerd U-vormige curve. Dit wordt ook het Yerkes-

Dodson principe genoemd.(2,10,24) Dit heeft tot gevolg dat dopaminerge medicatie een

wisselend effect heeft op de verschillende executieve functies en dat in het initiële stadium van

PD een lokale overdosis kan ontstaan. Dit uit zich in toegenomen impulsief gedrag en wordt de

“dopamine overdosis hypothese” genoemd.(6,23) In het vroege stadium van PD kan tevens een

reflectoire stijging van dopamine waarneembaar zijn in de prefrontale cortex als antwoord op

de degeneratie van de substantia nigra. (24) De heterogeniteit in dopamine concentratie

weerspiegelt de heterogeniteit in subcorticale profielen die worden aangetroffen bij

parkinsonpatiënten. Ze is het resultaat van ongelijk dopamineverlies in de BG en in de VTA,

een ongelijke spreiding van Lewy en Tau-gerelateerde pathologie en de aanwezigheid van een

eventuele Val158Met mutatie in het Catechol-O-Methyl Transferase (COMT) eiwit.(6,24)

14

Bepaalde EF zijn dopamine-onafhankelijk. De noradrenerge locus coeruleus wordt

verondersteld een rol te spelen in extra-dimensionele aandacht- en perceptieverschuiving.(24)

Acetylcholine zou via projecties uit de nucleus basalis van Meynert (NBM) betrokken zijn bij

defecten in aandacht bij MCI.(23)

Geheugenstoornissen zijn op het werkgeheugen na onafhankelijk van dopamine.(6) Het visuele

herkenningsgeheugen, het visuospatieel en het verbaal episodisch geheugen worden

geassocieerd aan acetylcholinerge degeneratie van de NBM (deel van de basale

voorhersenkernen) met tekorten in de temporale en pariëto-occipitale cortices, waaronder ook

in de hippocampus.(2,3,6,24)

Parkinsondementie wordt gekenmerkt door een grotere concentratie van lewylichaampjes in

meerdere hersengebieden, vaak ook in de neocortices.(6,37) Uit de CamPaIGN studie volgde

dat executieve disfuncties geen voorspellende waarde bleken te hebben op het ontwikkelen van

dementie. Daarentegen bleken de visuospatiële en de taalstoornissen, met representatieve testen

de ‘pentagon kopiëer test’ en de ‘semantische vloeiendheid’, wel Parkinsondementie te

voorspellen na 3 en 5 jaar follow-up.(39) Aan deze defecten wordt acetylcholine gelinkt, met

degeneratie van de NBM en de pedunculopontiene kernen die uitstralen naar de temporale,

occipito-pariëtale, frontale cortices en amygdala.(6)

Deze bevindingen leidden tot het ontstaan van de ‘duale syndroom’ hypothese.(24) Die stelt

dat er twee clusters bestaan van cognitieve stoornissen. Enerzijds is er een cluster waarin

executieve functiestoornissen primeren, gelinkt aan verlies van de fronto-striatale projecties

met dopamine als belangrijkste neurotransmittor. Anderzijds is er een cluster waarin patiënten

vooral defecten vertonen van de visuospatiële functie en van het geheugen, gelinkt aan verlies

van acetylcholinerge projecties uit de basale voorhersenkernen en de pedunculopontiene

nucleus naar de temporale en posterieure cortices. Deze laatste cluster bevat vaak patiënten met

houdingsinstabiliteit als dominante motorische symptoom, vermoedelijk omwille van een

gemeenschappelijke pathofysiologie. Acetylcholinerge defecten zouden dus een hoofdrol

spelen in de progressie naar parkinsondementie.(24) Er is overlap tussen deze twee clusters daar

motorische syptomen en dus schade aan de dopaminerge nigrostriatale pathway nodig is om

een klinische diagnose van PD te stellen en de ziekte aanwezig moet zijn vooraleer de diagnose

van parkinsondementie gesteld kan worden. (24,23)

De combinatie van Lewy pathologie, τ-eiwitten en Aβ-amyloïd blijkt het beste pathologische

correlaat van parkinsondementie.(23) Aanwezigheid van amyloïd-neerslag lijkt de progressie

15

naar dementie te versnellen. De Alzheimer-gerelateerde pathologie kan van invloed zijn op de

geheugenstoornissen, al lijken die milder dan bij de ziekte op zichzelf.(6) Het aandeel van

vasculaire ziekte, amyloïde angiopathie en hippocampale sclerose in parkinsondementie is

onbekend.(23)

4. Diagnosestelling van de ziekte van Parkinson

4.1. Diagnostische criteria van de ziekte van Parkinson

PD blijft in eerste instantie een klinische diagnose op basis van de aanwezigheid van vier

kardinale motorische symptomen: bradykinesie, rigiditeit, tremor en houdingsinstabiliteit. Ter

differentiëring van de idiopathische ziekte van Parkinson met andere parkinsonismen werden

door de UK Brain Bank in 1992 de UK Parkinson’s Disease Society Brain Bank diagnostische

criteria opgesteld.(34) Deze criteria kunnen teruggevonden worden in Bijlage 1. Als gouden

standaard wordt de pathologische bevinding van lewylichaampjes op post-mortem autopsie

aanvaard. (1,5)

Bepaalde criteria van deze definitie worden bekritiseerd. (2,5) Zo beschouwt men dementie als

een laattijdig fenomeen in het verloop van de ziekte en is een vroegtijdig ernstig dementiebeeld

volgens de huidige criteria zelfs een exclusiecriterium. (5,10,34) Ernstige cognitieve

achteruitgang voor de aanvang van de motorische symptomen of binnen een jaar na de aanvang

wordt dementie met lewylichaampjes (DLB) genoemd. Nadat de diagnose van PD één jaar is

gesteld, spreekt men van parkinsondementie. Nochtans vertonen deze twee vormen van

dementie significante gemeenschappelijke symptomen, zowel cognitieve als prodromale niet-

motorische. Er zijn ook gelijkaardige pathologische bevindingen en gelijkaardige bevindingen

op beeldvorming. De vraag stelt zich of deze dichotomiserende indeling al dan niet arbitrair is

en vervangen dient te worden.(5)

4.2. Diagnostische criteria voor milde cognitieve stoornissen en

parkinsondementie

In navolging van de eerder gepubliceerde criteria voor PD-D, publiceerden Litvan et al. in 2012

criteria voor milde cognitieve stoornissen (PD-MCI).(11) Afhankelijk van de uitgebreidheid

van het neuropsychologisch onderzoek wordt een ‘Niveau I’ of een ‘Niveau II”

waarschijnlijkheid van cognitieve stoornissen toegekend. De cognitieve domeinen worden

opgedeeld in aandacht, executieve functies, visuospatiële functies, geheugen en taal.(11)

Ondertussen werd onderzocht dat het ideale afkappingspunt voor bepaling van een al dan niet

gestoorde neuropsychologische test op twee standaarddeviaties onder de normaalwaarde moet

16

liggen.(33) De criteria voor milde cognitieve stoornissen kunnen geraadpleegd worden in

Bijlage 2.

In opdracht van de Movement Disorders Society stelden Emre et al. in 2007 criteria op voor

parkinsondementie.(10) Afhankelijk van de aanwezigheid van typische kenmerken en

afwezigheid van atypische kenmerken of van factoren die de diagnose onmogelijk maken,

wordt parkinsondementie als “mogelijk” of als “waarschijnlijk” gediagnosticeerd. De criteria

maken een onderscheid tussen dementie met lewylichaampjes en parkinsondementie op basis

van hun chronologische aanvang ten opzichte van de motorische symptomen. De onderzochte

cognitieve domeinen zijn vergelijkbaar met die van PD-MCI. Begeleidende

neuropsychiatrische stoornissen zoals apathie, hallucinaties, depressie of slaapstoornissen als

hypersomnie steunen een diagnose van PD-D. Andere bevindingen zoals vasculaire schade,

toxiciteit of symptomen typisch voor andere parkinsonismen sluiten de diagnose eerder uit.(10)

De criteria kunnen geraadpleegd worden in Bijlage 3.

4.3. Differentiaaldiagnose van de ziekte van Parkinson

Een onderscheid moet gemaakt worden tussen de idiopathische ziekte van Parkinson en andere

primaire parkinsonismen die gelijkenissen vertonen in symptomatologie en soms ook in

pathologie. De belangrijkste atypische parkinsonismen zijn MSA, PSP en CBD. Deze zeldzame

‘parkinson-plus’ syndromen worden vermoed bij suboptimale respons op behandeling met

levodopa of bij atypische aanvang, bijvoorbeeld met symmetrische symptomatologie of net

sterke lateralisatie, met uitgesproken autonome stoornissen of met een geïsoleerde

houdingsinstabiliteit.(3)

Cognitieve stoornissen worden aangetroffen in CBD onder de vorm van afasie, apraxie en

executieve disfuncties. Ook in PSP kunnen stoornissen aanwezig zijn, variërend van milde

cognitieve stoornissen tot dementie.(3)

Naast de parkinson-plus syndromen dienen ook de secundaire parkinsonismen uitgesloten te

worden. Deze komen voor t.g.v. vasculaire schade, toxiciteit of worden door medicatie

uitgelokt.(3) Belangrijke verwekkers van toxiciteit zijn ondere 1-methyl-4-fenyl-1,2,3,6-

tetrahydropyridine (MPTP) en Paraquat, gebruikt als herbicide producten.(1,14)

17

5. Therapie bij de ziekte van Parkinson

5.1. Therapie van de motorische symptomen van PD

De huidige therapie bij PD bestaat voornamelijk uit een symptomatische behandeling met

medicamenten die de intracerebrale dopamineconcentratie verhogen.(3) Dat zijn

hoofdzakelijk levodopa en dopamine agonisten. In mindere mate worden ook monoamine-

oxidase type B inhibitoren en amantadine gebruikt.(1) Onderzoek naar medicatie die de

onderliggende oorzaak van de neurodegeneratie aanpakt, is beperkt. Bovendien blijkt uit wat

hierboven beschreven staat dat de pathogenese van PD multifactorieel is. Causale therapie zou

dus meerdere moleculaire paden moeten bestrijden.(1) Rigiditeit en bradykinesie reageren

meestal goed op medicatie, tremor minder. Voor dat symptoom wordt eerder gekozen voor

medicatie met een anticholinerge werking zoals het antipsychoticum clozapine.(1,3) In het

kader van concomitante cognitieve defecten, wordt geopteerd voor behandeling met levodopa,

gezien hallucinaties meer voorkomen na gebruik van dopamine agonisten dan met

levodopa.(1)

Vroege bijwerkingen komen vooral bij gebruik van dopamine agonisten voor en zijn

oedemen, nausea en slaperigheid. Ook impulsbeheersingsstoornissen worden gezien.

Laattijdige bijwerkingen zoals dyskinesieën en fluctuaties in de motorische respons worden

dan weer meer gezien bij behandeling met levodopa.(1)

Op lange termijn komen complicaties voor t.g.v. de behandeling met dopaminerge medicatie.

Fluctuaties in de motorische symptomen verschijnen op het moment dat de striatale dopamine

concentratie die van het plasma weerspiegelt en dat de endogene dopamine productie zo goed

als verdwenen is.(3) Om de fluctuaties te vermijden en een stabiele dopamine spiegel te

garanderen, wordt gezocht naar oplossingen. Voorbeelden zijn capsules met vertraagde

vrijstelling, subcutane levodopa inspuitingen of zelfs levodopa gels die via een gastrostomie

worden ingebracht. Ook niet-dopaminerge medicatie kan helpen bij de dyskinetische

manifestaties. Zo wordt de N-methyl-D-aspartaat (NMDA) receptor blokker amantadine of

het antipsychoticum clozapine gebruikt in die gevallen.(1)

Voor sommige patiënten met gevorderde symptomen is diepe hersenstimulatie een optie.(1)

5.2. Therapie van de niet-motorische symptomen van PD

De behandelingsopties voor vele niet-motorische symptomen zijn vaak gelimiteerd en

symptomatisch. Voor depressie is er evidentie voor zowel tricyclische antidepressiva (TCA)

zoals nortriptyline en desipramine als voor de serotonine- en noradrenaline reuptake inhibitor

18

venlafaxine. Clozapine wordt gebruikt voor psychosen bij PD. Andere symptomatische

therapieën voor niet-motorische symptomen zijn vermeld in onderstaande tabel. (1)

Tabel 2: Medicamenteuze aanpak van de niet-motorische symptomen van PD. (1)

Niet-motorisch symptoom Klasse van medicijn (Stof)naam van medicijn

REM-slaap geassocieerde gedragsstoornis Benzodiazepines Clonazepam

Hormoon Melatonine

Constipatie Osmotisch laxativum Polyethyleen glycol

Chloorkanaal activator Lubiprostone

Gastro-intestinale motiliteit Perifere dopamine antagonist Domperidone

Orthostatische hypotensie Perifere dopamine antagonist Domperidone

Mineralocorticoïd Fludrocortisone

Vasopressor Midodrine

Acetylcholinesterase inhibitor Pyridostigmine

Noradrenaline prodrug Droxidopa

Sialorrhoe Anticholinergica Atropine druppels, glycopyrrolaat

Neurotoxine Botuline toxine A/B

Fatigue Stimulantia Methylfenidaat, modafinil

5.3. Therapie van MCI en PD-D bij de ziekte van Parkinson

Studies die de medicamenteuze aanpak van cognitieve stoornissen bij PD onderzochten,

rapporteerden bijna uitsluitend over het effect van medicatie op een reeds gediagnosticeerd

dementiebeeld.(9,23,40,41)

De algemene benadering van patiënten met PD-MCI moet bestaan uit het uitsluiten van de

aanwezigheid van secundaire factoren die een invloed kunnen hebben op de cognitieve

toestand van de patiënten. Dit zijn bijvoorbeeld infectie, constipatie, slaapstoornissen, delier

of depressie. Daarnaast moeten patiënten en omgeving goed worden geïnformeerd over de

onvoorspelbare progressie van PD-MCI naar PD-D zodat tijdig met toekomstige

onzekerheden als rijvaardigheid, palliatieve zorg en einde-van-leven keuzes kan worden

omgegaan.(23)

In het late stadium van PD zijn de kernen van meerdere neurotransmitters aangetast. Zoals

hoger vermeld wordt, vermoedt men dat degeneratie van acetylcholinerge kernen bijdraagt tot

de evolutie naar parkinsondementie. Daarom wordt voornamelijk acetylcholine verhogende

medicatie gebruikt als therapie van PD-D.(1) Er is evidentie voor rivastigmine en

donepezil.(9,23,40,41) Twee grote RCT’s toonden een bescheiden verbetering aan in cognitie,

gemeten via de Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognition (ADAS-Cog). (41) De

19

bevindingen van deze studies werden bevestigd in een meta-analyse.(40) Rivastigmine bleek

daarbij de meest robuuste effecten te hebben maar ging ook gepaard met milde tot matige

bijwerkingen. Naast verbetering van cognitie steeg ook de algemeen gemaakte indruk en de

functionaliteit van de patiënten na gebruik van zowel rivastigmine als donepezil.(40) Gebruik

van galantamine resulteerde niet in verbetering van de cognitie. Echter, gastro-intestinale

bijwerkingen werden wel gerapporteerd.(9)

Naast acetylcholine worden ook andere neurotransmitters gelinkt aan progressie naar PD-D.

Nadat striatale overactiviteit van glutamaterge zenuwen werd vastgesteld op diermodellen van

parkinsonisme, werd de hypothese opgesteld dat NMDA-receptor antagonisten zoals

amantadine of memantine een invloed zouden kunnen hebben op de symptomatologie van

PD.(9,40) Amantadine zou de aanvang van dementie vertragen.(9) Ook memantine werd

geassocieerd met een verbeterde algemene indruk, maar op cognitie kon een meta-analyse

geen significante verbetering aantonen.(40) Ten slotte zou de selectieve noradrenaline

reuptake inhibitor (SNRI) atomoxetine de impulsiviteit en het risicogedrag van niet-

gedementeerde PD patiënten verbeteren.(23) Meer onderzoek is nodig om deze resultaten te

bevestigen.(23,40,41)

Alles samengenomen is de evidentie voor een medicamenteuze aanpak van cognitieve

stoornissen –zeker voor MCI- bij PD zeer beperkt.(1,9,23,40–42) Gezien de impact van deze

cognitieve defecten op de levenskwaliteit en het alledaags functioneren, alsook wegens de

verhoogde kans op institutionalisering en last voor de zorgverlener, is onderzoek naar

alternatieve therapieën gewaarborgd. (42) In deze literatuurstudie wordt dan ook onderzocht

wat het effect is van een van deze therapieën, cognitieve training, op de cognitieve parameters

van patiënten met PD. Cognitieve training (CT) tracht d.m.v. gestandaardiseerde taken op

papier of op de computer bepaalde cognitieve domeinen te oefenen.(3,42) CT dient daarbij

onderscheiden te worden van cognitieve stimulatie therapie (CST) waarbij patiënten worden

aangemoedigd om activiteiten aan te gaan die op een aspecifieke manier het cognitief en

sociaal functioneren stimuleren. Ten slotte is er ook cognitieve rehabilitatie, die een

geïndividualiseerde aanpak aanmoedigt om beperkingen in het leven van de patiënt te

verbeteren en om doelen te bereiken d.m.v. cognitieve vaardigheden en processen. Daarbij

komen ook vaardigheid-en strategietrainingen aan bod.(42) In deze studie werd niet

geëxcludeerd op soort training gezien de schaarste van het aantal onderzoeken dat gevonden

werd.

20

II. Methoden

Een systematisch literatuuronderzoek werd verricht naar klinische studies over cognitieve

therapie bij patiënten met de ziekte van Parkinson, gebruik makend van de zoekmachines

PubMed en Google Scholar.

De zoekopdrachten bevatten volgende termen: Cogniti* Training, Cogniti* Therapy, Cogniti*

Rehabilitation, Cogniti* Intervention, Executive Functions, Memory, Visuospatial, Language,

Training, Parkinson’s Disease. Deze werden gekozen na raadpleging van de relevante literatuur

over MCI en dementie bij de ziekte van Parkinson en na raadpleging van gevonden reviews

over cognitieve therapie bij PD.(43–45). De eerste vier zoektermen werden gecombineerd met

de term Parkinson’s Disease en in beide zoekmachines ingevoerd. De overige termen werden

enkel in PubMed ingevoerd in combinatie met de laatste term. Volgende studietypes werden

geselecteerd in de zoekopdracht van Pubmed: Clinical Study, Case Reports, Clinical Trials

(Randomized and Controlled), Observational Study. Bij Google Scholar werd gekozen om de

resultaten te limiteren tot die artikels waar de zoektermen in de titel voorkwamen.

Inclusiecriteria waren de aanwezigheid van de idiopathische ziekte van Parkinson, rapportering

van een onderzochte cognitieve functie of van een secundaire outcome (QoL, parameters

betreffende het dagelijks functioneren of psychiatrische symptomen, resultaten van fMRI,

BDNF-concentratie), beschrijving van een trainingsprotocol (waar minstens een functietraining

of CST plaatsvond). Exclusiecriteria waren review-artikels, studies die voornamelijk andere

neurologische aandoeningen bestudeerden zoals de ziekte van Alzheimer of hoofdtraumata,

studies die de effectiviteit van medicatie of diepe hersenstimulatie (DBS) onderzochten, studies

die enkel het effect op psychiatrische parameters of motoriek onderzochten. Gezien de schaarste

van relevante studies na een testzoekopdracht, werden geen limieten gehanteerd voor wat

betreft het jaar van publicatie of voor geschreven taal.

De laatste zoekopdracht werd uitgevoerd op 17 februari 2016. De som van de zoekopdrachten

leverde in totaal 1602 artikels op. Deze werden gescreend op titel, waarna 132 potentieel

relevante artikels overbleven. Veel artikels kwamen terug in meerdere zoekopdrachten. Na het

lezen van de abstracts bleven uiteindelijk 29 artikels over voor full-tekst lezing. De bibliografie

van alle artikels werd geraadpleegd om eventueel gemiste artikels op te sporen. Hierdoor werd

nog een review gevonden (46), die op zijn beurt een extra artikel opleverde.(47)

21

Na full-tekst lezing bleven uiteindelijk 18 studies over voor bespreking. Redenen voor

additionele exclusie kunnen in Bijlage 4 worden teruggevonden.

Alle artikels werden kritisch geëvalueerd op inhoud, methodologische sterktes en limitaties. De

resultaten werden verzameld in een evidentietabel met volgende kolommen: auteur, jaar van

publicatie, studietype, functie-, vaardigheids- of strategietraining, inclusiecriteria,

exclusiecriteria, populatiegrootte van de interventiegroep(en), populatiegrootte van de

controlegroep(en), gemiddelde leeftijd, cognitieve status, duur van de ziekte, Hoehn-Yahr

Stadium, UPDRS-score (al dan niet subscore), bestudeerde outcomes, studieprotocol,

resultaten, limitaties en opmerkingen.

22

III. Resultaten

1. Methodologische aspecten

1.1. Studieontwerp

1.1.1. Design

Van de 18 geselecteerde publicaties waren er 12 gerandomiseerde klinische trials (RCT), 3

gecontroleerde klinische trials (CCT) en drie prospectieve interventionele studies zonder

controlegroep.(48–50)

4 van de RCT’s waren dubbelblind (51–54), in 4 ervan waren de examinatoren blind voor de

trainingsconditie van de patiënt(55–58), in 2 RCT’s wisten de patiënten niet of hun interventie

de doelinterventie was (59,60) en in 2 RCT’s waren zowel patiënten als examinatoren niet

geblindeerd.(61,62)

In één van de CCT’s was de examinator geblindeerd (63), in de twee andere was niemand

geblindeerd. (47,64)

1.1.2. Steekproef- en patiënteigenschappen

De steekproefgroottes van de klinische studies varieerden van 15 (51) tot 222 (58) patiënten

met een gemiddelde van 50,1 en een standaarddeviatie (SD) van 51,0. De prospectieve

interventionele studies hadden een gemiddelde van 16 patiënten met een SD van 6,9.

De gemiddelde gerapporteerde leeftijd was 67,1 jaar (SD 3,03). De gemiddelde ziekteduur

bedroeg 6,7 jaar (SD 1,6). Studies waarin een Mini-Mental State Examination gerapporteerd

werd, vonden een gemiddelde score van 27,3 (SD 1,17). Als parameter voor de ziekte-ernst

werd het vaakst een Hoehn-Yahr stadium gevonden: gemiddeld 2,1 (SD 0,4). Een laatste

relevante en veel voorkomende parameter was de Unified Parkinson’s Disease Rating Scale –

III (UPDRS-III). Deze schaal geeft een idee over de ernst van de motorische symptomen die

bij patiënten aanwezig zijn. De maximale en prognostisch slechtste score bedraagt 176 punten.

Hier bedroeg de gemiddelde score 23,4 (SD 4,4). Slechts 5 studies bevatten info over al deze

parameters.(52,56,57,63,64)

Tussen de controle-en interventiegroepen bestonden geen significante verschillen in deze

parameters.

23

Tabel 3: Karakteristieken van de patiënten op basis van klinische en prospectieve studies

Aantal

rapporteringen

(op 18 studies) Minimum Maximum Gemiddelde SD

Gemiddelde leeftijd 17 59,7 69,9 67,1 3,0

Ziekteduur 14 3,4 9,2 6,7 1,6

MMSE 10 25,1 29,0 27,3 1,2

Hoehn-en Yahr Stadium 11 1,5 3,0 2,1 0,4

UPDRS-III Score 10 17,0 33,5 23,4 4,4

Vaak voorkomende in- en exclusiecriteria waren onder meer de aanwezigheid van idiopathische

PD, al dan niet gediagnosticeerd volgens de UK Parkinson’s Disease Society Brain Bank

criteria, (34) met bijkomend de afwezigheid van secundaire parkinsonismen t.g.v.

cerebrovasculaire accidenten, trauma’s of tumoren. Ernstige neuropsychiatrische problemen

zoals de aanwezigheid van depressie golden ook vaak als exclusiecriterium. Ook werd frequent

de keuze gemaakt om patiënten met aanwezige parkinsondementie te excluderen. Deze laatste

twee criteria maakten de studies homogener, maar daardoor werd wel ingeboet aan externe

validiteit. Het is dus belangrijk per studie te analyseren welke populatiegroep werd onderzocht.

Andere restricties werden gemaakt m.b.t. gebruik van bepaalde medicatie (cholinesterase-

inhibitoren bijvoorbeeld) of een voorgeschiedenis van DBS, evenals m.b.t. de aanwezigheid

van ernstige motorische complicaties.

1.2. Kwalitatieve eigenschappen en limitaties van de studies

De studies werden op volgende limitaties geanalyseerd: grootte van de studiepopulatie (de grens

tussen een grote en een kleine populatie werd arbitrair op 50 patiënten gezet), randomisatie,

blindering, follow-up, een goed omschreven populatiegroep met rapportering van minstens 2

van de bestudeerde kenmerken, keuze van een controlegroep die de studie van het effect van

specifieke interventies toelaat, bespreking van alle onderzochte outcomes en niet slechts de

significante, degelijke uitleg van het trainingsprotocol en studie naar de overdracht op het

dagelijkse leven. De resultaten worden weergegeven in onderstaande tabel 4.

24

Tabel 4: kwalitatieve eigenschappen en limitaties van de geïncludeerde studies

Sample Random Blind Follow-up Populatie Controle Resultaten Training Transfer

Angelucci et al x x x x x x

Cerasa et al x x x x (NS niet besproken) x

Costa et al x x x x x x

Disbrow et al x x x x x

Edwards et al x x x (geen actieve) x x x

Farzana et al (open) (open) x

Naismith et al x x x (geen actieve) x x

Nombela et al x x x x

Paris et al x x x x x x x

Peña et al x x x x x x x

Petrelli et al x x x x x (geen actieve) x x

Pompeu et al x x x x (geen referentie) x x x

Reuter et al x x x x X (geen referentie) x x x

Sammer et al x x x x

Sinforiani et al (open) x x (open) x

Wielinski et al (open) x (open) x Zimmerman et al x x x

(geen referentie)

(Retest effect)

Waarde van x: populatiegrootte≥ 50; randomisatie: ja; blindering: minimaal single-blinded; follow-up: aanwezig;

populatie: ≥2 kenmerken beschreven (leeftijd, cognitieve status, ziekte-ernst en –duur, motorische ernst);

controlegroep: representatief; resultaten: volledig; training: explicitering van het trainingsprotocol; transfer:

parameter aanwezig. Uitleg van verkortingen: Open: prospectieve studie zonder controlegroep; geen actieve:

controlegroep volgens wachtlijst conditie of zonder training; geen referentie: geen controlegroep die

standaardzorg kreeg of een andere behandeling zonder verwachte effecten; NS niet besproken: de niet-significante

resultaten werden niet besproken; retest effect: leereffect kan verwacht worden

2. Beschrijving van de bestudeerde outcomes

In Bijlage 5 kan een beschrijving gevonden worden van de neuropsychologische tests die

door de studies gebruikt werden. Een indeling werd gemaakt naar het cognitieve domein dat

het meest onderzocht werd door de test. Eventuele additioneel gebruikte cognitieve functies

staan ook vermeld, net als enkele opmerkingen.

3. Beschrijving van de trainingsprotocollen

Algemene karakteristieken van de trainingsprotocollen kunnen teruggevonden worden in

onderstaande Bijlage 6.

25

4. Resultaten van de studies

4.1. Resultaten van de gerandomiseerde klinische trials

In een pilootstudie van Angelucci et al. werd onderzocht wat de invloed was van cognitieve

training van taakomschakeling op de perifere concentratie van het Brain-Derived Neurotrophic

Factor (BDNF) in het bloed van parkinsonpatiënten. Dit gebeurde middels het tonen van een

aantal objecten, waarvan gevraagd werd om een selectie te maken op basis van bepaalde visuele

of spatiale eigenschappen. Om het effect van hun training te evalueren, gebruikten zij de

Dierentuin-Plattegrond test (BADS-DP). Dit is een test die voornamelijk het

planningsvermogen evalueert en beroep doet op de EF in het algemeen. Aan de patiënten wordt

gevraagd om een route te bepalen op de plattegrond van een dierentuin zodanig dat bepaalde

kooien zeker worden bezocht. Enkele bijkomstige richtlijnen maken deze taak cognitief

veeleisend. Na het bepalen van de eerste route, volgt een tweede met veel minder regels. Dit

laat meer vrijheid toe en is dus cognitief minder veeleisend. Deze test maakt deel uit van de

BADS, een testbatterij om de EF te onderzoeken. De auteurs vonden voor de trainingsgroep

een significante verbetering van de accuraatheid van de cognitief meest veeleisende trial

(p=0,05), maar niet van de eenvoudigere trial. (51)

Cerasa et al. onderzochten het effect van de Rehacom aandachtstraining op verschillende

neuropsychologische domeinen met bijhorende fMRI correlaties.(59) Vooral de

aandachtsverdeling, concentratie en waakzaamheid werden geoefend in een eerder

entertainende context door de taken in spelvorm te presenteren. Daarbij moesten ze als

treinchauffeur obstakels ontwijken, foto’s herkennen uit een groep met gelijkaardige

afbeeldingen of op een transportband afwijkende objecten selecteren en op tijd verwijderen.

Het pallet aan neuropsychologische tests dat door deze auteur werd gebruikt was een van de

meest uitgebreide. Heel wat cognitieve functies werden door deze auteur bestudeerd: aandacht,

werkgeheugen, taakomschakeling, verwerkingssnelheid, verbaal en visueel geheugen,

visuospatiële functies en taal.

De auditieve aandacht werd nagegaan met de PASAT 3”. Deze test doet ook beroep op het

werkgeheugen en vraagt patiënten om telkens de som te geven van de twee laatstgenoemde

cijfers. De training bracht geen significante verbeteringen (p=0,79). Om de selectieve aandacht

te onderzoeken, werd de Stroop test gebruikt. Die test bestaat uit minstens twee subtaken die

patiënten achtereenvolgens moeten uitvoeren. In de typische versie van deze test worden

woorden getoond in een bepaalde kleur en moet de patiënt eerst de geschreven kleur voorlezen.

In een tweede deel van de test moet de patiënt echter de kleur waarin het woord geschreven is

26

benoemen. Dat laatste deel doet in het bijzonder beroep op de selectieve aandacht. De resultaten

voor deze test waren evenmin significant veranderd (p=0,16). Het werkgeheugen, gemeten door

de digit span-vooruit, was wel verbeterd t.o.v. de controlegroep (p=0,01). Het effect op de DS-

B, waarin het werkgeheugen de getalreeks ook moet omkeren en dus zwaarder belast wordt,

was dan weer niet significant (p=0,68). In de Trail-making test-B moeten patiënten punten

aaneenschakelen door een lijn te trekken die afwisselend een getal met een letter verbindt in

oplopende volgorde. Ze onderzoekt dus de taakomschakeling. Cerasa et al. vonden noch

verbetering van de TMT-B (p=0,36), noch van de specifiekere TMT B-A (p=0,44). Een laatste

EF die onderzocht werd, was de verwerkingssnelheid. Hiervoor werd de Symbol digit modality

test (SDMT) en de TMT-A gebruikt. In de SDMT moet een reeks symbolen volgens een

legende vertaald worden naar een aantal corresponderende cijfers. De TMT-A is gelijkaardig

aan de TMT-B met dat verschil dat enkel een aaneenschakeling van getallen dient te gebeuren.

De SDMT was significant verbeterd (p=0,04), de TMT-A niet (p=0,76).

Ook het geheugen werd onderzocht door deze studie. Om het korte-en langetermijn verbaal

geheugen te onderzoeken, werd gekozen voor de SRT. In deze test wordt een lijst met woorden

voorgelezen met een 2-seconden interval. Daarna tracht de patiënt zoveel mogelijk woorden

van de lijst op te zeggen (vrije ophaling). Enkel de woorden die niet werden opgezegd, worden

aan de patiënt herhaald (selectief herinneren). De pogingen om de volledige lijst op te noemen

worden op die manier herhaald. Langetermijn heroproeping (Long-Term Retrieval, LTR) wordt

gedefinieerd als het opzeggen van woorden die niet herhaald werden in een voorgaande trial.

Dat heroproepen wordt consistent (CLTR) als het woord steeds herinnerd wordt over de

volgende trials. Kortetermijn heroproeping is het opzeggen van een woord dat in de voorgaande

trial wel herhaald moest worden omdat het niet werd gezegd. Vertraagde herinnering (Delayed

Recall, DR) wordt gemeten door het aantal woorden dat na een vertraging van 30 minuten nog

wordt herinnerd. Op geen van de parameters werd na aandachtstraining een verbetering

waargenomen (LTR p=0,92, CLTR p=0,56, DR p=0,39). Het visueel geheugen werd

onderzocht m.b.v. de ROCFT, waarbij de subjecten gevraagd wordt om een ingewikkelde

figuur eerst te kopiëren, vervolgens onmiddellijk uit het geheugen na te tekenen en ten slotte

ook nog eens na een gegeven vertraging. Ook deze test was niet verbeterd (IR: p=0,95, DR:

p=0,85).

De visuospatiële vaardigheden werden onderzocht middels de JLO. In de lijn van de vorige

tests werd ook hier geen significant resultaat gevonden (p=0,29).

Ten slotte werden ook de taalvaardigheden bestudeerd met de testen voor de verbale

vloeiendheid. Daarin trachten patiënten binnen een bepaald tijdsinterval zoveel mogelijk

27

woorden op te noemen die afhankelijk van de semantische of fonetische variant respectievelijk

tot een bepaalde categorie behoren of met een bepaalde letter beginnen. Naast intacte

taalvaardigheden zijn ook executieve functies zoals aandacht, werkgeheugen en omschakeling

van domein essentieel. De Sem-Flu onder de vorm van de gestandaardiseerde COWAT was

bij Cerasa et al. niet verbeterd (p=0,59).

Samengevat vond deze studie dus ondanks de uitgebreide testbatterij slechts significante

resultaten voor twee tests: de DS-F en de SDMT.(59)

In 2014 werd door Costa et al. bestudeerd of het prospectief geheugen (PG) baat had bij

functietraining, gericht op taakomschakeling.(52) Het PG omvat het vermogen om een bepaalde

actie uit te voeren na een vertraging, hetzij op een gegeven ogenblik, hetzij als een bepaalde

gebeurtenis zich voordoet. Daarbij is naast een retrospectieve component die de intentie en

instructies opslaat en voornamelijk beroep doet op het expliciet episodisch geheugen, vooral de

prospectieve component van belang. Deze weerspiegelt de executieve vaardigheden: planning

voor het encoderen van een intentie, monitoring of de aanleiding reeds heeft plaatsgevonden,

werkgeheugen om de gecodeerde intentie vast te houden en te verwerken in het huidige

actieschema, taakomschakeling om over te gaan van de huidige taak op de intentie, inhibitie

om een vroegtijdige omschakeling tegen te gaan en aandacht om de intentiefase te

onderhouden.(65)

De onderzochte cognitieve domeinen waren taakomschakeling, verwerkingssnelheid en het

prospectief geheugen zelf als meer algemene maat voor de EF. Significante verbeteringen

werden gevonden voor de TMT-B (p=0,001) en de Alternerende Vloeiendheid (T1-T0:

p0,60). Noch voor de semantische, noch voor de fonetische vloeiendheid werd een

significant effect gerapporteerd. (p>0,90 en p>0,50). Het PG was ten slotte wel significant

verbeterd na training van de taakomschakeling (T1-T0: p=0,035; interventie t.o.v. controle op

T1:p=0,017). Bovendien vond deze auteur een sterke associatie tussen alternerende

vloeiendheid en accuraatheid op de uit te voeren PM taak.(52)

Edwards et al. gingen na of de visuele verwerkingssnelheid van 44 patiënten met idiopathische

PD verbeterd kon worden door computertraining met de InSight Software.(62) Die bevat vijf

28

oefeningen die ontworpen zijn om de informatie verwerkingssnelheid te verhogen in een

realistische visuele context. In dit trainingsprotocol werd één oefening (Road Tour) telkens

afgewisseld door een van de andere. De test die werd gebruikt om de visuele

verwerkingssnelheid na te gaan is de Useful Field of View Test (UFOV). Die analyseert hoeveel

visuele informatie onttrokken kan worden uit het gezichtsveld zonder oog-of hoofdbewegingen.

Na training bleek dat de experimentele groep significant verbeterd was t.o.v. de controlegroep

(p=0,032). Alle groepen verbeterden echter t.o.v. baseline (p

29

effectgrootte). De groep met MCI was daarbij meer gebaat dan de niet-MCI groep (p

30

parameters.(56) Het trainingsprotocol, REHACOP, spitst zich toe op het restoreren,

optimaliseren en compenseren van de verstoorde strategieën van de cognitieve functies. Sessies

werden afgebakend in aparte modules voor elk van de getrainde cognitieve domeinen. De totale

REHACOP-training bevat tot 300 activiteiten in totaal.

De cognitieve domeinen waarvoor tests werden afgenomen, waren aandacht,

verwerkingssnelheid en geheugen (zowel verbaal als visueel). De Stroop test, een test voor

aandacht, werd door deze auteurs als representatief voor de algemene EF beschouwd. Ze was

niet significant verbeterd na training (p=0,311). Het effect op de verwerkingssnelheid werd

berekend door een samengestelde score op de TMT-A en op de Salthouse Letter Comparison

Test (SLCT). In die laatste test worden letterparen bestaande uit 3,6 of 9 letters vergeleken en

moet geantwoord worden of de paren dezelfde zijn of niet. Een significant effect werd gevonden

voor deze samengestelde score (p=0,025).

De evaluatie van het verbaal geheugen werd gedaan d.m.v. de HVLT, een van de drie

woordenlijsten die zonder feedback uit het hoofd geleerd moesten worden. De samengestelde

score van het korte- en langetermijneffect was niet significant veranderd (p=0,067). Finaal

werd het visueel geheugen nagaan door de Brief Visual Memory Test (BVMT). Daarin wordt

een visuele stimulus voor 10 seconden getoond, waarna gevraagd wordt om zoveel mogelijk

figuren uit de stimulus na te tekenen op hun correcte plaats. Dit doen patiënten onmiddellijk

na het zien van de stimulus en na een vertraging van 25 minuten. Finaal volgt een

herkenningstrial waarin gevraagd wordt om uit 12 figuren die figuren aan te duiden die in de

initiële stimulus voorkwamen. Het visueel geheugen was significant verbeterd bij de

interventiegroep t.o.v. de controlegroep en dit zowel voor wat betreft het gemiddelde verschil

tussen post- en pre-interventie resultaten (p=0,011) als voor het procentuele aantal patiënten

die verbetering toonden (p=0,032). (56)

Petrelli et al. vergeleken het effect van een specifieke en een niet-specifieke cognitieve training

bij parkinsonpatiënten tegenover een controlegroep die geen interventie onderging.(54) Het

NEUROvitalis protocol (NV) is een gestructureerd groepsprogramma dat trainingen van

specifieke cognitieve functies combineert met psychoeducatie. Elke sessie richtte zich tot een

welbepaald cognitief domein dat bij PD vaak verstoord is. De psychoeducatie omvatte uitleg

rond de cognitieve stoornissen die bij PD gevonden worden, trainingsmogelijkheden van die

welbepaalde functies en voorbeelden van compensatiestrategieën. 22 andere patiënten volgden

een ongestructureerde trainingsprogramma, “Mentally Fit”(MF) genoemd. Er werd geen

specifieke afbakening gehanteerd per cognitief domein zoals in het NEUROvitalis programma.

31

I.p.v. psychoeducatie werden bij deze patiëntengroep groepsgesprekken gevoerd over de ziekte

en diens impact op bepaalde levensaspecten. In een follow-up studie van bovenstaand

onderzoek door Petrelli et al. werd de duurzaamheid van de gevonden resultaten nagegaan na

1 jaar.(53)

Ook deze studie gebruikte een omvangrijke neuropsychologische testbatterij: tests voor de

studie van de algemene cognitie, aandacht, WG, verbaal en visueel geheugen en taal werden

afgenomen. De MMSE was zoals bij de andere studies niet-significant veranderd.(54) In de

follow-up studie van hun initieel onderzoek was wel een significant verschil aanwezig tussen

de gestructureerde en ongestructureer

COGNITIEVE TRAINING BIJ PATIËNTEN MET DE ZIEKTE VAN...

Documents

Transcript of COGNITIEVE TRAINING BIJ PATIËNTEN MET DE ZIEKTE VAN...