Chemotherapie en nieuwe geneesmiddelen presentatie

Naam: prof dr M.J. van den BentFunctie: hoofd neuro-oncologie unit Daniel den Hoed Oncologisch Centrum Rotterdam

Wat is chemotherapie?

• De behandeling van kanker met medicijnen

• Die schade aan delende cellen veroorzaakt– Cytostatica: cellen tot stilstand brengen

• Niet alle medicijnen tegen kanker zijn als chemotherapie te beschouwen– Hormonale behandelingen, bijv bij borst en prostaat

kanker– Zogenaamde ‘targeted treatments’, gericht tegen

specifieke afwijking in de tumorcel

De kern van kanker cellen

• Kanker cellen zijn cellen die zich niet meer aan de regels houden: de rem is eraf

• Daardoor gaan ze zich delen en uitzwermen naar plaatsen waar ze niet horen

• Door die groei en vermenigvuldiging verstoren de kanker cellen normale functies

• Doel van de anti-kanker behandeling: vernietiging van de kanker cellen

• Probleem: kanker cellen zitten te midden van gezonde cellen …

Kanker en DNA: runaway train

• Chromosomen: bevatten het DNA

• DNA controleert en regelt de cel– Regelt aanmaak eiwitten– Regelt daarmee reactie op de

cel zelf en de buitenwereld

• Celdeling vereist DNA deling

Kanker is een ziekte van het DNA

• Kanker is een ziekte van het DNA: het DNA functioneert niet goed meer– Verandering = mutatie in het DNA

• Beschadigd DNA kan de cel kapot maken en stoppen– Resulteert in of reparatie of cel dood

• Maar ook: – Als de rem op de cel beschadigd is kan dat

ongecontroleerde activiteit veroorzaken– Beschadigd DNA kan de cel ook aanzetten tot delen

De kern van chemotherapie met cytostatica

• De werking berust over het algemeen op het ingrijpen op de moleculaire processen in de cel die nodig zijn voor de DNA verdubbeling en celdeling

• Hierbij worden vooral snelgroeiende cellen beschadigd.

• Aangezien de tumorcellen gekenmerkt worden door een versnelde celdeling, vaak in combinatie met beschadigde celreparatie mechanismen, zijn ze een stuk gevoeliger voor de cytostatica dan gezonde cellen.

• Dit onderscheid maakt behandeling met deze zeer toxische stoffen mogelijk.

Kortom

• Klassieke chemotherapeutica remmen delende cellen

• Die actief DNA aanmaken

• Bijwerkingen komen dan ook van de kant van andere actief delende cellen in het lichaam:– Beenmerg: te weinig bloedplaatjes, witte bloedcellen– Maag darm kanaal– Haargroei

• Er zijn veel verschillende soorten chemotherapie

Nieuwere medicijnen tegen kanker

• Stoffen die interferen met de tumor stofwisseling– Bijv antihormoon behandeling bij tumoren die hormoon

receptoren hebben

• Stoffen die specifieke tumor eiwitten in tumorcellen remmen, en die daarbuiten niet voorkomen– Prototype: Glivec: leukemie, darmtumoren

• Stoffen die de uitgroei van tumoren remmen

• Stoffen die de afweer tegen tumoren stimuleren– immunotherapie

Voorbeeld van stoffen die interferen met de uitgroei van tumoren

• Groter wordende tumoren hebben bloedvaten nodig

• Gedachte: remming van de bloedvatvorming remt de uitgroei van tumoren

• Uitvoering: stoffen die de signaal doorgave die nodig is voor de aanleg van bloedvaten onderbreekt

• ‘Angiogenese’ remming

In het algemeen: hoe specifieker voor tumor cellen hoe beter

• Bijwerkingen vaak het gevolg van soortgelijke processen in gezonde cellen

• Indien het aangrijpingspunt van het medicijn ook in gezonde cellen voorkomt, worden deze ook geremd

• Echter: indien slechts 1 eiwit wordt stil gelegd is er ook de kans dat de tumor cel een parallel proces ontwikkeld met hetzelfde effect op de groei

• Dan wordt de tumor cel immuun voor die behandeling

Chemotherapeutica die gebruikt worden bij hersentumoren

• Lomustine of CCNU, onderdeel van het PCV schema– Procarbazine, CCNU, vincristine– Variant: carmustine, ACNU

• Temozolomide

• Irinotecan

Manieren om chemotherapie te geven

• Bij nieuwe tumoren– (neo) adjuvante behandeling– Upfront chemotherapie: als eerse andere behandeling

• Bij recidief tumoren– Als ‘redding’ ofwel salvage na optreden recidief– Vaak geduid als eerste, tweede etc lijn

• Verschillende toedieningsroutes– Tablet/capsule: oraal– In een bloedvat, infuus: intraveneus– Rechtstreeks in de tumor: intratumoraal

Doelstelling chemotherapie hersentumoren

• De hersentumor bestaat niet

• De chemotherapie bestaat niet

• Voor de meeste hersentumoren geldt: genezing is met de momenteel beschikbare behandelingen niet mogelijk

• Doelstelling is dan: de tumor zo lang mogelijk stil zetten

• Er zijn uitzonderingen:– Centraal zenuwstelsel lymfomen– Kiemceltumoren

De voornaamste typen hersentumoren en chemotherapie

• Glioblastomen ofwel graad 4 tumoren– Gecombineerde chemoradiotherapie met temozolomide

• Graad 2, 3 astrocytomen: laaggradige en anaplastische astrocytomen– Temozolomide vooral in recidief situatie

• Graad 2,3 oligodendrogliomen– Vooral bij gecombineerd 1p/19q verlies: meer

chemotherapie gevoeligheid– Maar ook meer radiotherapie gevoeligheid

1 5

Years0 1 2 3 4 5 6 70

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

O N Number of patients at risk: Treatment278 286 144 31 11 6 3 0254 287 175 76 39 23 14 6

RTRT+TMZ

TreatmentRT

n = 286RT+TMZn = 287

2-year OS (%) 10.9 27.2

3-year OS (%) 4.4 16.4

4-year OS (%) 3.0 12.1

Hazard ratio 0.63 [0.53 - 0.75]

P < 0.0001

Stupp et al, Lancet Oncology 2009;10;459-66

Gecombineerde chemo-radiotherapie met temozolomide bij het glioblastoom

glioblastomen

• Rol van het MGMT eiwit: belangrijk voor de resistentie tegen temozolomide– Niet aanwezig bij methylering van het MGMT gen

• Beperkte aanwijzingen dat dit eiwit cruciaal is: indien aanwezig temozolomide minder werkzaam?– Echter: moeilijke assay, lastige cut off, onvoldoende

biologische kennis– Niet bepalen!!

• In de recidief situatie: over het algemeen beperkte activiteit van de momenteel beschikbare middelen

Chemotherapie bij graad II en graad III tumoren

• Meest gebruikte middel: temozolomide– Meest gebruikte schema: dag 1-5 elke vier weken

• Andere middelen: combinatie schema PCV, lomustine– Verschil: minder malaise klachten met temozolomide– Populariteit PCV vastgesteld bij studies naar

oligodendrogliale tumoren– Laatse tijd: neiging om alleen lomustine (CCNU) te

geven

Chemotherapie bij graad II en graad III tumoren

Vastgesteld:

• adjuvant PCV na radiotherapie bij oligodendrogliomen verlengt tijd tot progressie optreedt– Maar is niet beter dan PCV bij progressie na radiotherapie

– Vroeg PCV lijkt niet beter dan laat PCV

• Bij graad III tumoren kan waarschijnlijk net zo goed met radiotherapie als met chemotherapie worden begonnen– En de andere behandeling bij progressie– Temozolomide lijkt net zo effectief als PCV

Planning van chemotherapeutische behandeling

• Reactie van de tumor wordt vervolgd met MRI scans na contrast toediening– Actieve deel hooggradige tumor kleurt aan na contrast

toediening

• Tolerantie van de patiënt wordt vastgesteld aan de hand van klachten en bloeduitslagen

• Indien a) de tumor niet groeit en b) de patient de behandeling goed verdraagt wordt de behandeling voortgezet– Voor het vooraf vastgestelde aantal kuren

Response evaluatie met MRI scan na contrast toediening

• Patiente, 24 jaar, recidief glioblastoom na radiotherapie in combinatie met temozolomide

• Behandeling in studie verband

• Tijdens behandeling wordt het tumor deel dat contrast opneemt (witte deel) duidelijk kleiner

09/0 24/1 16/0

Nieuwere middelen in de strijd tegen hersentumoren

• Er is de laatste jaren veel nieuwe kennis opgedaan over de moleculaire afwijkingen van hersentumoren

• Er zijn veel studies verricht met medicijnen die aan zouden moeten grijpen op die afwijkingen

• Helaas zijn er weinig studies ‘positief’ gebleken

• uitzondering: remmers van vaatnieuwvorming?– Op dit moment nog onvoldoende onderzocht

Vaatnieuwvorming remmers ofwel angiogenese remmers

• Aparte klasse van medicijnen die de signaalketen die aanzet tot het vormen van nieuwe vaten remmen– Oa het VEGF eiwit en de VEGF receptor– Remmers: bevacizumab (eiwit) en cediranib (receptor)– Werken niet tegen tumor cellen

• Bevacizumab: wordt momenteel uitgebreid onderzocht

• Cediranib bleek onvoldoende effectief in grote studie

• Beide maken MRI scans moeilijk te interpreteren

Studies naar bevacizumab

• Twee grote internationale studies naar overlevingswinst van bevacizumab bij nieuw gediagnosticeerde glioblastomen

• Nederlandse studie naar bevacizumab bij recidief glioblastomen

• Europese studie naar bevacizumab bij recidief graad II en graad III tumoren

Wat niet voldoet om een behandeling aan te bevelen

• Een simpel succes verhaal van een paar patiënten op een internet site is niet genoeg– Oncontroleerbaar– Onduidelijk hoeveel patienten zijn behandeld– Vaak een mengelmoes aan ziektes

• De meeste ongecontroleerde studies voldoen ook niet voor definitieve conclusie– ‘bias’ kan interpretatie onmogelijk maken

Jan Steen - De Kwakzalver: van alle tijden?

Conclusie

• Er is de laatste jaren veel vooruitgang geboekt met de introductie van chemotherapie bij hersentumoren

• Wat nu dringend nodig is is de identificatie van nieuwe actieve geneesmiddelen

• En dat vraagt veel –o.a. klinisch- onderzoek

De toekomst?

• Eerst een biopt nemen

• Moleculaire afwijkingen vast stellen

• Daarop gerichte behandeling instellen

• Vereist (nieuw) biopt voorafgaand aan de behandeling