Bot: fysiologie en therapie

H.J.J.Verhaar

Internist-klinisch geriater

UMC Utrecht

15 april 2003

Metabole botziekten

• M. Paget

• osteomalacie

• osteoporose

Bone remodelling

OC OB

collagen

RANK

RANK L

resorption formation

H+

OPGM-CSFIL-1,IL-6,IL-11

TNF, TGF

proteases

20 days 100 days120 days

activation

GHIL-1,PTH,IL-6 - E2

calciumosteocalcin

hydroxyprolin

osteocalcin

BSAP

P1CP

matrix

IGF-1IGF-2IGF-BPs

NTx CTx

D-Pyr

Rosen, Bilezikian JCE&M 2001; 86:957

M. Paget in a 70 year old man

Pain

local heat/throbbing

Alk.phosphatase 566U/l

Ziekte van Paget

• Focale skeletaandoening met verhoogde botombouw• Verhoogde botafbraak door osteoclasten: nemen in

aantal toe en worden groter• Secundair verhoogde aanmaak door osteoblasten• Structurele disorganisatie van het botweefsel

(histopathologie: mozaïekpatroon van ‘woven bone’)• Etiologie: slow virus infectie? (paramyxovirus?)• Prevalentie: 1-3%, > 50 jaar, man > vrouw

Skeletscintigrafie bij ziekte van Paget

• Uitgebreidheid van de ziekte; aantal laesies• Niet specifiek, wel gevoelig• Voorkeursplaatsen: bekken (67%), femur (35%),

wervelkolom (27%), schedel en tibia (29%)• Vervolgens röntgenfoto's maken• 65% patiënten heeft 2 of meer aangetaste botten: aantal laesies blijft stabiel tijdens het leven• Bij 9% (pseudo)fractuur eerste verschijnsel; < 1% osteosarcoma

Effecten bisfosfonaten bij M. Paget

• Gedurende 2 maanden 1 dd 30 mg risedronaat • Bij 80 % reductie pijnklachten• Vermindering myelumcompressie komt voor• Gehoorsverlies verbetert niet• Kans op fracturen neemt af• Effect meten a.h.v. daling AF• Onderhoudsbehandeling is zinloos• Remissie 2 tot 3 jaar, vaak langer

Werking bisfosfonaten

• Hechten aan botmineraal• P-C-P-binding lijkt op P-O-P-binding pyrofosfaat in

botmineraal• Remmen activiteit van rijpe osteoclasten• Remmen de formatie van nieuwe osteoclasten uit

hun voorlopers• Bevorderen apoptose van osteoclasten• Binnen enkele dagen onderdrukking van resorptie

Huid

Pre-vitamine D3 vitamine D3 vitamine D2

Calcidiol

25-hydroxylase

1,-hydroxylase

Calcitriol

Mobiliteit Mobiliteit

Huiddikte Huiddikte

Nierfunctie Nierfunctie

MedicatieMedicatie

Absorptie Absorptie

Intake Intake

Osteomalacie

• Definitie: een aandoening waarbij de mineralisatie van nieuw gevormd osteoid gestoord is

• Oorzaken: te weinig zon, nierinsufficiëntie, intestinale malabsorptie

• Symptomen: botpijnen, spierzwakte, (pseudo)fracturen• Biochemisch: laag Ca, laag P, hoog PTH, laag 25-

hydroxyvitamine D, hoog alk. fosfatase• Histopathologie: toename osteoid• Behandeling: vitamin D-suppetie

Osteomalacia in adult celiac disease - woman 65 years

Pain

Bowing

Looser- Milkmanzone

before/afterVit D3

Scintigrafie osteomalacie

• Verhoogde activiteit• Oorzaak: secundaire hyperparathyreoïdie met

osteoclastactivatie (sec. OB-activatie) met kans op pseudofracturen (ribben, schouderbladen, bekken, dijbeenhalzen en fibulae)

Osteoporose

kyfoselengteverliesfracturenpijn

Osteoporosis in a 73 yr old woman

OsteoporoseOsteoporose

Verlies botmassa en horizontale botbalkjesVerlies botmassa en horizontale botbalkjesBorah et al. Anat Rec 2001, 265(2): 101-110

NormaalNormaal

Dual-Energy X-Ray Absorptiometry (DXA)

Case-finding: wanneer botdichtheid meten?

• Vrouwen > 50 jaar met fractuur na 50ste• Vrouwen > 60 jaar met 3 van de onderstaande risicofactoren• Vrouwen > 70 jaar met 2 van de onderstaande

risicofactoren:

» positieve familieanamnese (x1.5)» laag lichaamsgewicht (x2)» ernstige immobiliteit (x2)

Tweede herziene CBO-richtlijn osteoporose 2002

BMD is een goede voorspeller van

toegenomen fractuurrisico

0

5

10

15

20

25

30

35

-5 -4 -3 -2 -1 0

% w

erve

l fr

actu

ren

T–score

–1SD

2 x

Watts, ASBMR 2001

BMD gain and relative fracture incidence

0

20

40

60

80

100

0 2 4 6 8 10 12 14 16

increase spine BMD %

rel.

frac

t in

c. %

Faulkner, J BMR 2000; 15; 183, Neer NEJM 2001; 344: 1434

alendronate

risedronate

raloxifene

calcitonin

PTH 1-34

antiresorptive anabolic

Hoe is de fractuurreductie door medicatie te verklaren?

• Fractuurreductie door medicatie wordt dus niet alleen verklaard door de mate van stijging van de botmineraaldichtheid (BMD)

• Welke rol speelt de afname van de botturnover (biochemische botmarkers) bij de fractuurreductie door medicatie?

• Speelt de verbeterde botstructuur o.i.v. medicatie ook een rol bij de fractuurreductie?

Is een afname van de botmarkers een goede surrogaat-marker van de afname van het fractuurrisico?

NTx* reductie 6 maanden

Fractuurreductie 3 jaar

Risedronaat1 56% 49%

Alendronaat2,3 75% 48%

*NTx = N-telopeptide is een collageenafbraakproduct uit bot

1. Reginster et al, Osteoporos Int 2000; 11: 83-91

2. Liberman et al, N Engl J Med 1995; 22: 1437-43

3. Tonino RP et al, J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 3109-3115

23

NormaalNormaal22

““Osteoporose is een aandoening van het skelet gekarakteriseerd Osteoporose is een aandoening van het skelet gekarakteriseerd door verminderdedoor verminderde botsterkte, botsterkte, waardoor iemand een waardoor iemand een verhoogd verhoogd risico heeft op een fractuurrisico heeft op een fractuur.”.”11

1. Consensus Development Conference, JAMA 2001; 285: 785-7952. Mosekilde et al, Bone Miner 1990; 10: 13-35

OsteoporoseOsteoporose22

Osteoporose: meer dan alleen een lage BMD

Ernstige Ernstige OsteoporoseOsteoporose

NormaalNormaal

Matige Matige OsteoporoseOsteoporose

Proces:

1. Afname trabeculaire dikte, vooral in niet-gewichtsdragende horizontale trabeculae.

2. Afname van het aantal verbindingen tussen de verticale trabeculae.

3. Afname van de sterkte van het trabeculaire bot.

Hoe beïnvloedt de microarchitectuur de botsterkte?

Mosekilde L et al, Calcif Tissue Int 1993; 53(Suppl 1): S121-S126

Horizontale trabeculae zijn belangrijk voor de botsterkte1

Structuur 1 is 16Structuur 1 is 16 maal maal sterker dan Structuur 2 sterker dan Structuur 2

Stel: Volume 1 = Volume 2

Hetzelfde materiaal en dezelfde afmetingen

Structuur 1Structuur 1 Structuur 2Structuur 2

1. Bell GH et al, Calcif Tissue Res 1967; 1: 75-86

Eiffeltoren

MacroarchitectuurMacroarchitectuur MicroarchitectuurMicroarchitectuur

PTH 1-34 in postmenopausal osteoporosis

Months after randomization

Non

vert

ebra

l fra

gilit

yfr

actu

res

(% o

f w

omen

544, 541 and 552 women

Neer, NEJM 2001, 344; 1434

1637 womendaily injections 18 months

Plac. 20µg 40µg

1 or more vertebral fractures:

N 64 22 19

RR 1 .35 .31

Effect of PTH (1-34) on Trabecular Bone

Increasestrabecular thickness

Increasestrabecular connectivity

Effect of PTH (1-34)

B3D-MC-GHAC UCSF - JiangPatient 1124

Baseline Follow-Up

Female, age 65Duration of therapy: 637 days (approx 21 mos)BMD Change: Lumbar Spine: +7.4% (group mean = 9.7 ± 7.4%) Total Hip: +5.2% (group mean = 2.6 ± 4.9%)

Corticosteroïden en fracturen

Conclusies 1• Bij osteoporose wordt er meer bot geresorbeerd dan er wordt aangemaakt

(systemische aandoening)

• M. Paget is een focale skeletaandoening met een primair verhoogde botresorptie (etiologie onbekend)

• Osteomalacie is een mineralisatiestoornis van het bot (vit. D-deficiëntie). Er is sprake van osteoclastactivatie door secundaire hyperparathyreoïdie

• Bisfosfonaten en raloxifene remmen de botresorptie en secundair ook de botformatie (daling botmarkers)

• PTH (1-34) stimuleert de botaanmaak en secundair ook de botresorptie (stijging botmarkers)

Conclusies 2• 80% van de patienten met M. Paget hebben minder pijnklachten na

behandeling met bisfosfonaten (remissie 2 jaar)

• Bisfosfonaten en raloxifene halveren de kans op een wervelfractuur bij postmenopauzale vrouwen met osteoporose

• Er zijn aanwijzingen dat bij corticosteroïdgebruik 7,5 mg prednisolon-equivalent) de kans op wervelfracturen afneemt tijdens behandeling met een bisfosfonaat

• Medicamenten verlagen de kans op een botbreuk door de botmineraaldichtheid te verhogen en door de botstructuur te verbeteren