Antisaccade

Overzicht

Terwijl een patiënt een centraal punt op een scherm fixeert verschijnt er links of rechts daarvan een nieuwe visuele stimulus. De patiënt wordt gevraagd de natuurlijke neiging om naar die stimulus te kijken (prosaccade) bewust tegen te gaan en net de andere richting uit te zien (antisaccade taak of antitaak).

Figure 1: links prosaccade= en rechts de antisaccadetest

Deze schijnbaar eenvoudige taak in 1978 door Hallet onderzocht en bekend gemaakt, meet de bewuste en gewilde controle over een automatisme en is dependent van intacte fronto striatale systemen. Waar normalen een bepaald (laag) foutpercentage vertonen ligt dat (in meer dan 40 studies gerepliceerd) steeds beduidend hoger bij patiënten met frontale disfuncties en bij schizofrenie. Inmiddels zijn ook andere psychiatrische vb affectieve syndromen en aandachtsstoornissen (ADHD) daarop onderzocht.

Figure 2: oculometrisch apparaat voor registratie van saccades.

Inleiding

In een normale populatie noteert men een foutenpercentage van 5 – 25 % op een antisaccade opdracht. Deze error-frequentie is hoogst op kinderleeftijd en stijgt in volwassen leeftijd traag maar geleidelijk tot leeftijd van 60 j om nadien vaak steiler en sneller op te lopen (acceleratiefase). Een en ander is consistent met de ontwikkeling en evolutie van de prefrontale cortex. Daar een groot percentage van de fouten niet bewust door de proefpersonen worden gedetecteerd krijgt de experimentele neurofysioloog hier een interessant paradigma om error monitoring te evalueren (in combinatie met ERN registraties waar de wel bewuste fouten “oeps” worden gemeten). Naast de eenvoudige error rate zijn veel andere parameters uit deze taak te halen zoals “error latentie”, “ error amplitudo”, “correctietijd”, “finale oogpositie”, “correcte antisaccade latentie” en “correcte antisaccade amplitudo”. Verder zijn er ook “de tijd nodig tot correctie (tijd tussen een verkeerde prosaccade en een corrigerende antisaccade”), “het percentage gecorrigeerde errors”. Inderdaad veel normale proefpersonen corrigeren hun prosaccade fouten terwijl in bepaalde groepen patiënten deze foutcorrectie niet optreedt. De “reflexmatige” prosaccade error heeft typisch een veel kortere latentietijd dan de correcte antisaccade (1 msec voor de prosaccade) en 15 msec voor de correcte antisaccade. Dit latentieverschil reflecteert de tijd nodig voor inhibitie van de reflexmatige prosaccade en de spatiele coördinaten berekening. Op spatieël vlak ziet men dat correcte antisaccades vaker hypometrisch zijn (dwz het doel qua eindpositie niet bereiken) dan reflexogene prosaccades.

In de evaluatie van de antisaccade komen heel wat methodologische, taak en instructiegebonden elementen een belangrijke rol spelen. Standaardisatie is hier dus van het grootste belang om reproduceerbare en qua significantie vergelijkbare resultaten tussen diverse klinische labo’s mogelijk te maken.

Zo speelt het aanbieden en type van de stimulatie een rol

Wanneer het centrale fixatiepunt dooft voor de perifere stimulus verschijnt, spreekt men van “gap stimulatie”, gebeuren beide echter simultaan: “step trial”Derde mogelijkheid: een korte overlap tussen fixatie en target

Figure 3: meer prosaccade errors bij gap stimulatieparadigma.

Ook een trainingseffect is duidelijk merkbaar bij deelnemers met minder antisaccade errors bij herhaling van de test.

Bovendien zijn ook de instructies cruciaal: een letterlijke rapportage van de gegeven instructies is van belang: “kijk in tegenovergestelde richting van de stimulus” activeert andere cognitieve resources dan een instructie als “kijk zo snel mogelijk naar het spiegelbeeld van de stimulus”.

Neurofysiologische basismechanismen

Uitgaande van de parallelle natuur van de motorische programmatie neemt men aan dat beide motorische programma’s simultaan geïnitieerd worden; de reflexieve automatische tendens om een prosaccade uit te voeren naar het target en de berekening van de spatiele coördinaten voor de endogene antisaccade. Wanneer deze antisaccade taak snel genoeg een drempel bereikt dan wordt de prosaccade geëlimineerd en volgt de gewilde antisaccade terwijl in het tegenovergestelde geval eerst een prosaccade komt gevolgd (in de staart) door de correcte antisaccade. Het antisaccade programma is zwaarder dan het prosaccade en ergens dient dus het prosaccade vrij vroeg afgeremd te worden wil de bewuste antisaccade een kans op succes hebben wat bij de normalen in een percentage van 80 % der gevallen ook lukt.

Figure 4: het oog is een dipool (corneoretinaal potentiaal) dat bij bewegen een potentiaal genereert dat via elektrodes te capteren is.

Massen toonde aan dat toename van de antisaccade latentie gecorreleerd is met een groter aantal fouten. Immers trager bereiken van de drempel betekent dat de prosaccade meer kans krijgt (grotere waarschijnlijkheid) om als het ware “eerst de streep te bereiken” en dus een “foute” reflexieve prosaccade op gang te brengen.Hoewel een storing in de frontale inhibitie een rol kan spelen neemt moderne cognitieve controle theorie aan dat inhibitie gebeurt op een vroeg stadium als resultante van succesvol geactiveerde correcte responsies. Het zal dus afhangen van de sterkte waarop de intentie om correct te werken en de levendige bewuste kennis van de test instructies in het werkgeheugen worden bijgehouden om de error marges te reduceren.Overbelasting van het werkgeheugen (vb simultane taak) zal het fout percentage verhogen evenals alle organische of functionele disfuncties (vb neveneffecten van psychofarmaca, schedeltrauma, migraine, alzheimer etc.)

Neuraal substraat

fMRI studies hebben veel bijgedragen om de functionele organisatie van dit fronto-parieto-subcorticaal netwerk dat optreedt in de antisaccade taak als controle en executie systeem in kaart te brengen.

Figure 5: Frontostriataal sturingssysteem

Presaccadische activatie van de frontale oogvelden is groter voor antisaccades dan prosaccades wat hun belang in de voorbereidende fase aanduidt. Ook is de activatie van deze velden lager bij foutieve niet gecorrigeerde prosaccades dan wanneer er een corrigerende antisaccade volgt. Ook laten de correcte antisaccades een grotere activatie zien van de premotorische area. De graad van activatie van de frontale area is bovendien gecorreleerd met de snelheid van de antisaccade. Activatie van deze gebieden is dus indicatief voor de voorbereidende fase en is gecorreleerd met het succes van de correcte respons (antisaccade). Ook gecombineerde EEG en MEG studies hebben deze preparatorische fase kunnen in het licht stellen over de fronto parietale gebieden (uiteraard met veel geringere spatiele resolutie dan het fMRI onderzoek). Antisaccade error correcties tonen activatie van een ERN (gyrus cinguli). De parietale activatie die ook de insula en posterior parietale cortex omvat lijkt dan vooral de spatiele coördinaatberekeningen, visuo spatiele transformaties en de executieve fase te omvatten.

Gestegen foutmarges ziet men bij frontale letsels vnl. FEF en DLPFC, fronto-subcorticale verbindingen, gyrus cinguli(anterior) letsels.

Al deze studies lijken toch te convergeren op de antitaak (antisaccade taak) als een complex model van geïntegreerde politionele controle over reflectieve motorische programma’s (prosaccade reflex) die gebaseerd zijn op intacte en goed functionerende frontale cortexvelden, hun subcorticale connecties met connecties op vlak van respons inhibitie en werkgeheugen. Gezien dit een breed gebied is leent de antisaccade meting zich bij uitstek als research tool voor diepere exploratie van deze subdomeinen

De antisaccade taak in de psychiatrische kliniek

Herhaalde studies hebben aangetoond dat ook in eerste episode bij schizofrene patiënten (ook nooit gemediceerde) een beduidend hoger foutpercentage ten opzichte van normalen bleek voor te komen. Deze geconfirmeerde bevinding leidde tot de introductie van de antitaak als potentieel belangrijk diagnostisch onderzoeksparadigma in het werkveld van de cognitieve neuropsychiatrie gestimuleerd, vooral in zijn globale vorm, als index van frontale functie. Relaties met executieve disfuncties (wisconsin card sorting test) is genoteerd doch de Wisconsin is een proceduraal veel complexere opdracht en als dusdanig niet eenduidig met een antitaak te vergelijken. Vergelijkende studies toonden een correlatie tussen gestoorde functies van werkgeheugen en antitaak maar de effectgrootte blijft beperkt. Er werd ook een globale relatie gezien -weze het niet zeer sensitief- met hoofdzakelijk negatieve symptomen (die geattribueerd worden aan frontale disjuncte). Globaal stelt men immers vast dat de resultaten van de antitaak bij schizofrene patiënten grosso modo stabiel blijven over de evolutie (trait vs. state)

PET scan en fMRI studies toonden aan dat bij schizofrenie patiënten met hogere foutpercentages op de antitaak de correlatie verder (lees dieper) ging dan de gyrus cinguli anterior cortex maar dat ook connecties met striatale structuren (globus pallidus, insula en putamen) betrokken zijn. Waar men bij gezonde proefpersonen een activatie ziet op fMRI in “Frontal Eye Field” (FEF) en “Dorsolaterale prefrontale cortex” (DLPFC) lijkt die

(preparatorische fase) te ontbreken bij schizofrenie patiënten terwijl prosaccade gedrag normaal was en gepaard ging met de gekende frontoparietale activatie. De errors gaan ook gepaard met gedaalde CNV amplitudo’s uiting van gestoorde preparatoire fase. Verdere replicatiestudies blijven echter aangewezen.

De resultaten van antitaak studies bij schizofrenie deden de vraag rijzen of dit als een endofenotype in aanmerking kon komen. Als trait marker voor een genetische predispositie moet men het dus kunnen aantreffen bij symptoomvrije genetisch risicolopende probanden van patiënten.Diverse studies hebben de condities om als endofenotype beschouwd te worden in de loop van de tijd kunnen aantonen: voorkomen binnen de studiepopulatie, stabiel in de tijd (trait ipv state), erfelijk (homozygote tweeling studies), voorkomen bij afstammelingen van patiënten en populaties met risico (vb schizotype persoonlijkheid). De meerderheid der klinische studies betroffen schizofrenie. Andere (zij het minder) toonden gestegen error ratio’s aan bij bipolaire beelden, majeure depressie en niet schizofrene psychose doch als state marker (bij schizofrenie meer trait marker). Bij OCD is de antisaccade latentie vertraagd doch zonder gestegen foutpercentage. Wel meer fouten bij Tourette syndroom (gestoorde striatonigrale functie). Ook duidelijk gestegen bij ADHD, autisme en dyslexie. Ook bij diverse vormen van neurodegeneratieve dementie met frontale betrokkenheid. Er zijn duidelijk beter gedocumenteerde studies nodig in goed gedefinieerde psychiatrische subpopulaties om de sensitiviteit maar vooral de specificiteit van deze test duidelijker te omlijnen waarbij niet enkel het foutpercentage een rol speelt maar ook de andere parameters in overweging genomen dienen te worden.

Farmacologische invloeden

Stoffen die de cognitie bevorderen zullen de antisaccade percentages (latentie en foutmarges) verbeteren (nicotine, methylfenidaat, dopamine en noradrenaline reuptake inhibitoren) terwijl anticholinergica een evident tegenovergesteld effect scoren. Risperidone vermindert het aantal antisaccade errors bij behandelde schizofrenie patiënten maar blijkbaar eerder door de verlenging van de prosaccade latentie (waardoor de antisaccade taak een grotere probabiliteit krijgt om sneller de drempel te bereiken ). Benzodiazepines hebben geen invloed op prosaccade latentie en verhogen de antisaccade latentietijd en dus ook de errorrates.Een antitaak kan dus gebruikt worden om succes van een bepaalde behandeling te evalueren (vb centrale cholinesteraseinhibitoren bij Alzheimer, atypische neuroleptica bij schizofrenie, cognitieve enhancers bij ADHD, cognitieve training (neurofeedback?) bij ADHD. Anderzijds is het ook belangrijk de medicatie van patiënten te kennen om de resultaten van een test te kunnen interpreteren. Op dit vlak staan we voor het zelfde probleem als bepaalde testen van sensorische gating (vb P50 cfr invloed van nicotine).

BESLUIT

Een goed gestandaardiseerde anti saccadetaak kan zeer belangrijke informatie opleveren betreffende de functionele integriteit van frontostriatale circuits en werkgeheugen en verdient behoudens de pure reserach een vaste plaats in het werkveld van de cognitieve

neuropsychiatrie. Belangrijk voor deze laatste is echter een zeer strikte adherentie aan goede standaardisatie van voorbereiding en techniek oa strikt gedefinieerde van stimulatieparadigma en instructies en heldere rapportage van klinische, farmacologische en testdata opdat de data over diverse centra vergelijkbaar zouden zijn. Er is dringend nood aan aangepast klinisch onderzoek.

===============================================================