Alcohol en het brein (I), dempende effecten en afhankelijkheid

N.J.M. ArtsGedragsneuroloogAfdeling KorsakovDe Gelderse Roos, Wolfheze

Hersenletselkliniek VesaliusAltrecht, Den Dolder

alcohol (alcohol) -- brein (brain)verslaving (addiction)

Alcohol en het brein (2): dempende effecten en afhankelijkheid

In een vorig artikel* werden de stimulerende effecten van alcohol op het breinbesproken. Deze effecten staan vooral bij lage bloedalcoholconcentraties op devoorgrond. Maar alcohol heeft ook dempende effecten en die gaan al na enkeleeenheden alcoholhoudende drank overheersen. Vroeger dacht men dat er sprakewas van een zeer aspecifieke, globaal dempende werking, maar de laatste decen-nia is duidelijk geworden dat alcohol zeer specifiek aangrijpt op meerdere neuro-transmittersystemen.1 In dit artikel wordt de huidige kennis over deze dempendeeffecten samengevat. In een volgend artikel worden de blijvende beschadigingenbeschreven waartoe dit uiteindelijk kan leiden

PATIENT CARE/NEUROPSYCHIATRIE & GEDRAGSNEUROLOGIE/APRIL 2005 67

•• A A N E E N M I D D E L G E B O N D E N S T O O R N I S S E N

EXPRESINFORMATIEAlcohol heeft een dempend effectop het cerebraal functioneren viaeen stimulerend effect op GABAA-receptorkanaalcomplexen, die over-al in het brein de neurotransmissieremmen. Als gevolg van de toege-nomen remming door het GABA-systeem ontstaan er stoornissen vanmotoriek, coördinatie en cognitievefuncties.

Alcohol en GABAA-receptoren:demping van het corticale functionerenAlcohol leidt tot een verminderd cere-braal functioneren. Dat is niet alleen teobserveren in het café, maar ook in hetlaboratorium: de cortex, en dan metname de prefrontale cortex, wordtongevoeliger voor prikkels uit de om-geving. Ook in andere delen van decortex, de hersenstam en het cerebel-lum is een verminderd functionerenvan diverse systemen waarneembaar.Dit leidt onder meer tot een verminde-ring van aandacht, geheugen en oor-deelsvermogen, tot coördinatiestoor-nissen en tot een veranderde perceptievan pijn en temperatuursveranderin-gen. Met een EEG en door meting vande cerebrale doorbloeding zijn dezecerebrale veranderingen goed zicht-baar te maken.2

De dempende werking van alcoholwordt al merkbaar bij een bloedalco-holconcentratie van 5 tot 10 mmol/l,

en daarboven nemen de effecten opmotoriek, coördinatie en cognitievefuncties geleidelijk toe. Bij 45 tot 65mmol/l beginnen de vegetatieve func-ties te ontregelen en kan de drinkergaan braken en suf worden. Boven de100 mmol/l kunnen ademstilstand ende dood optreden.

In 1986 is ontdekt dat een belang-rijk deel van deze dempende effectentot stand komt via het stimuleren vaneen remmend neurotransmittersys-teem: het GABA-systeem.3 GABA(gamma-aminoboterzuur) is de meestvoorkomende neurotransmitter in hetbrein: ongeveer 40% van de neuronenen 70% van de synapsen is GABA-ergvan aard. Het systeem bestaat overwe-gend uit kleine interneuronen die over-al in het zenuwstelsel de activiteit vanandere neuronen remmen, vooral dooreen snelle inhibitie van de neurotrans-missie. Het reguleert onder meer deprikkeldrempel voor epileptische aan-vallen en snelle stemmingsveranderin-gen, en remt daardoor ook paniek- enstressreacties.

Binnen het GABA-systeem zijn drietypen receptoren te onderscheiden:GABAA-, GABAB- en GABAC-recep-toren. De GABAA-receptoren zijn ver-uit in de meerderheid. Zij zijn ver-bonden met chloridekanalen en regule-ren hoeveel chloride er via het kanaalde cel binnen kan komen. Wanneer

* Patient Care Neuropsychiatrie en Gedragsneurologiefebruari 2005;4(1):27-32.

PATIENT CARE/NEUROPSYCHIATRIE & GEDRAGSNEUROLOGIE/APRIL 2005

GABA zich bindt aan de receptor,wordt het chloridekanaal tijdelijk geo-pend. De toegenomen intracellulairechlorideconcentratie leidt vervolgenstot een verminderde prikkelbaarheidvan het neuron.

Het GABAA-receptorkanaalcomplexis een ronde, gelobde structuur diebestaat uit 5 eiwitsubunits: meestaltwee α-subunits, twee β-subunits eneen γ− of δ−subunit. (zie figuur 1).Vanal deze subunits zijn 1 tot 6 variantenbekend, en soms ook weer onderva-rianten. Van de γ-subunit zijn tweevarianten bekend, de γ1- en de γ2-sub-unit.

Alcohol stimuleert het GABA-sys-teem op een continue en gelijkmatigewijze en heeft zo per saldo een gelijk-matig dempend effect op het cerebraalfunctioneren. Het mechanisme ver-

toont veel overeenkomsten met dewijze waarop anxiolytica als benzodia-zepines en barbituraten het GABA-sys-teem stimuleren, maar de details vande beïnvloeding door alcohol zijn noglang niet opgehelderd, vooral omdathet onderzoek voortdurend tot tegen-strijdige resultaten leidt. Wafford enWhiting meenden het raadsel opgelostte hebben, en de tegenstrijdige resulta-ten verklaard te hebben, toen ze von-den dat alcohol alleen het effect vaneen bepaalde subklasse van GABAA-receptorkanaalcomplexen kon stimule-ren.4 Het zou gaan om complexen meteen zeer specifieke γ2-subunit, die invergelijking met andere γ2-subunitseen extra keten van 8 aminozuren haden waarvan het aminozuur serine deeluitmaakte. Ontbrak een van deze ken-merken, dan had alcohol geen vat ophet complex.

In overzichtsartikelen fungeerdedeze theorie enkele jaren als de verkla-ring voor de complexe en schijnbaartegenstrijdige effecten van alcohol opde GABA-receptoren, maar de bevin-dingen konden uiteindelijk niet gere-pliceerd worden.5 Bij de zoektochtnaar het aangrijpingspunt voor alcoholbinnen het GABA-systeem is de aan-dacht recent verschoven naar de δ-sub-unit en de β3-subunit van deGABA-receptor.6,7

Alcohol (ethanol) is niet een zeerpotente bekrachtiger van het GABA-systeem; de concentratie moet 5 of 10mmol per liter bedragen voordat erenig effect optreedt. Een glas alcohol-houdende drank kan echter tot 12.000mg ethanol bevatten, zodat deze con-centratie vrij snel bereikt wordt.3 Alco-hol faciliteert het effect van GABA opde GABAA-receptoren en dat leidt toteen toename van de frequentie en deduur van de kanaalopeningen. De int-racellulaire toename van de negatiefgeladen chloride-ionen leidt tot een

hyperpolarisatie van de celmembraanen daardoor tot een verminderde prik-kelbaarheid. Demping van allerleicerebrale functies is het gevolg.

Het GABA-systeem speelt mogelijkook een belangrijke rol bij het in standhouden van de alcoholverslaving. Erzijn aanwijzingen dat het stimulerenvan het GABA-systeem, via een aantalnog niet goed opgehelderde tussenstap-pen, leidt tot een verhoging van hetdopaminegehalte in het mesolimbischedopaminerge systeem en daarmee tothet stimuleren van het beloningscircuit(zie deel 1 van dit artikel).8

EXPRESINFORMATIEHet GABA-systeem probeert heteffect van de chronische stimulatiedoor alcohol te verminderen dooreen downregulatie van GABAA-receptoren: ze worden schaarser,ongevoeliger en minder bereikbaar.Deze aanpassing leidt echter totproblemen wanneer het alcoholge-bruik plotseling stopt: het ongevoe-lig geworden GABA-systeem kanzijn remmende functie niet meergoed uitoefenen en het zenuwstelselwordt overprikkelbaar, wat klinischtot uiting kan komen in onttrek-kingsverschijnselen.

Alcoholonttrekking en het GABA-systeemLangdurige blootstelling aan hoge con-centraties alcohol leidt er toe dat hetGABA-systeem zich gaat aanpassen.Om het effect van alcohol te neutrali-seren, worden de GABAA-receptorka-naalcomplexen minder talrijk, mindergevoelig en minder toegankelijk.3,9

Deze downregulatie verloopt ondermeer via een verandering van de eiwit-samenstelling van de vijf subunits enmogelijk ook via een internaliseringvan de receptoren, waardoor ze onbe-reikbaar worden voor extracellulaireinvloeden. Het gevolg is dat het

68

Figuur 1 - Doorsnede door eenGABAA-receptorkanaalcomplex inde celwand van een neuron. Zicht-baar zijn een β-subunit, een α-sub-unit en een γ-subunit. De mo-gelijke bindingsplaats van alcoholis aangegeven door een donkerehalve cirkel. Stimuleren van deGABA-receptor (driehoek) leidt toteen opening van het chlorideka-naal.

α

β

Cl -

γ

GABA-systeem in toenemende mateafhankelijk wordt van alcohol: zonderde faciliterende werking daarvan isGABA niet of nauwelijks nog in staatom de chloridekanalen te openen.Kortom, het aangepaste GABA-sys-teem functioneert zo lang als de alco-holist blijft drinken. Stopt dealcoholconsumptie echter plotseling,dan raakt de functie van het GABA-systeem ernstig gecompromitteerd.Door downregulatie is het GABAA-receptorkanaalcomplex zo ongevoeliggeworden, dat het GABA-systeem zijnremmende invloed niet meer kan uitoe-fenen. GABA bindt nog wel aan dereceptoren, maar deze prikkel leidt nietmeer tot een opening van het chloride-kanaal. Dit heeft vooral zwaarwegendegevolgen omdat het – hieronder tebespreken – excitatoire NMDA-recep-torsysteem juist gevoeliger is gewor-den als gevolg van de chronischeblootstelling aan alcohol en op dezewijze ook bijdraagt aan een algeheleoverprikkelbaarheid van het zenuwstel-sel.

Deze overprikkelbaarheid kennenwe als ‘onttrekkingsverschijnselen’:angst, onrust, prikkelbaar gedrag, sla-peloosheid, tremoren, hallucinaties,tachycardie, hypertensie en soms epi-leptische insulten. Bij de ontwenningvan alcohol moeten de toxische gevol-gen van deze onttrekkingsverschijnse-len zo veel mogelijk ingeperkt worden.Een van de mogelijkheden is een tijde-lijke behandeling met benzodiazepi-nes. Diazepam (Valium®) en chloor-diazepoxide (Librium®) stimuleren netals alcohol de GABAA-receptoren enkunnen daarom dit remmende systeemnog enigszins laten functioneren, zolang de door alcohol geïnduceerdedownregulatie van de receptoren nogniet ongedaan is gemaakt. Dit gaat vrijsnel, zodat de behandeling met benzo-diazepines niet langer dan enkele da-gen hoeft te duren. Langer is overigens

ook ongewenst, want het voortzettenvan de behandeling met benzodiazepi-nes komt neer op een voortzetting vande verslaving, maar dan met een andermiddel. Er zijn bovendien aanwijzin-gen dat een behandeling met benzodia-zepines de kans op terugval naaralcoholmisbruik vergroot.10

Benzodiazepines versterken heteffect van GABA op de receptor, maarhebben geen directe invloed op de ope-ning van de chloridekanalen. Alcoholen barbituraten lijken wel zo’n directeinvloed te hebben en hun werkingbereikt daarom niet snel een plafond,waardoor ze in principe veel gevaarlij-ker zijn dan benzodiazepines.

De laatste jaren is men op zoekgegaan naar stoffen die het effect vanalcohol op de GABAA-receptoren kun-nen antagoneren. Een selectieve blok-keerder die in de klinische praktijkbruikbaar kan zijn, is nog niet gevon-den, maar de indruk bestaat wel datacamprosaat (Campral®) naast effectenop de NMDA-receptor ook effecten opde GABA-receptor heeft.3

EXPRESINFORMATIEAlcohol heeft ook een dempendeffect op het cerebraal functionerenvia een remmend effect op NMDA-receptorkanaalcomplexen, die on-derdeel uitmaken van het acti-verende glutamaatsysteem. Als ge-volg hiervan ontstaan er cognitievestoornissen, met name geheugen-stoornissen.

Alcohol en NMDA-receptoren:demping door remming van de excitatie Alcohol dempt het zenuwstelsel nietalleen door het stimuleren van eenremmend neurotransmittersysteem,maar ook door het remmen van eenexcitatoir neurotransmittersysteem: hetglutamine-systeem.11,12 Ook binnen ditsysteem beïnvloedt alcohol slechts een

deel van de receptoren, in dit geval deNMDA-receptoren.

Glutamaat is de belangrijkste excite-rende neurotransmitter van het zenuw-stelsel en speelt een activerende rol bijde waarneming, het geheugen, deinformatieoverdracht en het bewust-zijn. Het zet de systemen op scherp. Erzijn twee soorten glutamaatreceptoren,de ionotrope en de metabotrope, waar-van we respectievelijk 3 en 8 subtypenkennen. Hier zal alleen aandacht be-steed worden aan de ionotropeNMDA-receptor (waarbij NMDA staatvoor: N-methyl-D-aspartaat) en defunctie daarvan zal beschreven wordenaan de hand van een vereenvoudigdmodel.

Net als de GABAA-receptor is deNMDA-receptor gekoppeld aan eenionkanaal in de celmembraan van hetneuron, maar in dit geval komen viahet kanaal calciumionen de cel binnen.(figuur 2) Deze influx van calciumio-nen activeert intracellulaire enzymendie min of meer permanente verande-ringen in de functie van het neuronbewerkstelligen, vooral ter plaatse vande synaps. Het bekendste effect vanNMDA-activatie is long term potentia-tion, het proces dat ten grondslag ligtaan de langdurige opslag van informa-tie en dat de basis vormt van de wer-king van ons geheugen.

Een problematisch aspect van ditsysteem is dat calciumionen sneltoxisch worden voor het neuron. Wan-neer de intracellulaire calciumconcen-tratie boven een bepaalde drempel-waarde komt, wordt het neuron tehevig geëxciteerd. Dit leidt tot excito-toxiciteit: er wordt een cascade vanprocessen in gang gezet, die eindigtmet de zelfvernietiging van het neuron.Deze kamikaze-acties van NMDA-receptoren zijn kenmerkend voor dehersenbeschadiging door CVA’s enandere neurologische ziekten waarbij

Alcohol en het brein (2)

69PATIENT CARE/NEUROPSYCHIATRIE & GEDRAGSNEUROLOGIE/APRIL 2005


door ischemie of hypoxie grote hoe-veelheden glutamaat vrijkomen.

Om het risico op een dergelijke zelf-destructie van het neuron te beperken,wordt het centrale kanaal van hetreceptorcomplex veiligheidshalve ge-blokkeerd door een magnesiumion.Het bezetten van de receptor door glu-tamaat is niet voldoende om het kanaalte deblokkeren. Pas wanneer de cel-membraan al gedepolariseerd is dooreen vrij forse activering van andereglutamaatreceptoren in de celwand, deAMPA- en de kainaatreceptoren, wordtde NMDA-receptorkanaal gedeblok-keerd.

Alcohol werkt blokkerend op deNMDA-receptor en remt zo de effectenvan glutamaat. Dit verklaart ondermeer waarom alcohol geheugenstoor-nissen en andere centraal dempendeeffecten geeft. Bij hoge concentratieskan alcohol tot een black-out leiden,een volledig verlies van herinneringenaan de periode van dronkenschap.

EXPRESINFORMATIEHet glutamaatsysteem probeert heteffect van de chronische remmingdoor alcohol te verminderen dooreen up-regulatie van NMDA-recep-toren: ze worden gevoeliger en tal-rijker. Ook deze aanpassing leidt totproblemen wanneer het alcoholge-bruik plotseling stopt: het overactie-ve glutamaatsysteem leidt tot over-prikkelbare neuronen en dat kanniet alleen leiden tot onttrekkings-verschijnselen maar ook tot irrever-sibele schade aan de neuronen.

Gewenning:geen vrijblijvende aanpassingVeel problematischer dan de tijdelijkeverstoringen van cognitie en geheugentijdens dronkenschap, zijn de lange ter-mijnveranderingen die alcohol in hetbrein induceert en die tot levensgevaar-lijke ontregelingen kunnen leiden wan-

neer er een plotselinge alcoholont-trekking optreedt. Bij chronisch alco-holmisbruik probeert het brein de cen-traal dempende effecten van alcoholtegen te gaan. Net als de GABAA-receptoren proberen de NMDA-recep-toren zich aan te passen aan dechronische aanwezigheid van alcohol.In dit geval betekent dat een up-regula-tie: de NMDA-receptoren worden tal-rijker en gevoeliger. Daardoor ontstaatbij chronisch alcoholmisbruik na enigetijd weer een redelijk normale gluta-maatfunctie.13

Omdat demping door alcohol bijverslaafden vaak een gewenst effect is,zullen zij deze compensatie niet toejui-chen en meer gaan drinken, zodat eropnieuw demping ontstaat. Dit leidt toteen nieuwe adaptatie van het gluta-maat-systeem en een nieuw evenwichtop een hoger niveau. Zo raken deNMDA-receptoren aangepast aansteeds meer alcohol en dat leidt tot eensteeds groter wordend, sluimerendgevaar.

Gewenning impliceert namelijk nietalleen een grotere tolerantie voor alco-hol, maar ook een sterke mate vanafhankelijkheid: zonder alcohol kanhet brein niet meer functioneren. Deaanpassingsstrategie wordt contrapro-ductief op het moment dat het breinplotseling van alcohol verstoken blijft.Er ontstaat dan een situatie waarin ernaar verhouding te veel en te gevoeligeNMDA-receptoren bestaan. Zonder dedempende werking van alcohol zullende calciumkanalen te snel opengaan enworden de neuronen overprikkelbaar.In het gedrag van verslaafden wordt ditzichtbaar in de hierboven beschrevenonttrekkingsverschijnselen.

Deze verschijnselen zijn niet alle-maal reversibel. Door het up-regulerenvan de NMDA-receptoren is het breinveel vatbaarder geworden voor excito-toxiciteit. De toegenomen calciumin-flux tijdens alcoholonttrekkingstoe-standen is waarschijnlijk een van de

redenen waarom alcohol leidt tot cel-dood en – als gevolg daarvan – cogni-tieve achteruitgang.14,15

Een bijkomend probleem is datalcoholmisbruik op nog een anderewijze kan leiden tot een relatieve over-activiteit van het NMDA-systeem, endaarmee tot hersenbeschadiging. Doorslechte eetgewoonten hebben alcoho-listen vaak een tekort aan magnesiumin hun lichaam. Het gevolg is dat er teweinig magnesium is om de NMDA-receptoren te blokkeren en onder nor-male omstandigheden de calciuminfluxte verhinderen. In combinatie met deup-regulatie van deze receptoren, leidtdit tot een sterk verhoogde prikkel-baarheid van de neuronen.

Bovenbeschreven processen verkla-ren ook waarom alcoholonttrekkingleidt tot epileptische aanvallen, enwaarom Wolfe en Victor in 1969 ont-dekten dat magnesiumsuppletie effec-tiever is bij de preventie van ont-trekkingsinsulten dan het geven vanbenzodiazepines.16 In behandelproto-collen bij alcoholisme heeft de magne-siumsuppletie om die reden een vasteplaats gekregen.

Onze huidige kennis van de interac-tie van alcohol met NMDA-receptorenroept een aantal vragen op, die groteconsequenties heeft voor de behande-ling. Treden er tijdens iedere alco-holonttrekking, en dus tijdens iederenacht waarin een alcoholist zijn roesuitslaapt, neurotoxische effecten op?En als dit zo is, moeten we alcoholis-ten dan niet tijdens iedere alcoholont-trekking neuroprotectieve middelengeven? En betekent dit niet ook, dat erbij detoxificaties veel meer aandachtmoet komen voor neuroprotectie? En,tot slot, moeten we alcoholisten nietwaarschuwen voor de risico’s van hetop eigen houtje afkicken?

Recent onderzoek heeft aannemelijkgemaakt dat erfelijke karakteristieken

70

van NMDA-receptoren een bijdrageleveren aan de kans op verslaving aanalcohol. In individuen die afkomstigzijn uit families waarin veel alcohol-verslaving voorkomt, blijkt de NMDA-receptoragonist ketamine minder ont-stemming en meer eufore reacties tegeven dan in individuen uit familiesmet weinig alcoholverslaving. Omdathet effect van ketamine op de NMDA-receptor vergelijkbaar is met dat vanalcohol, zou dit een aanwijzing kunnenzijn voor het verschillen in de gevoe-ligheid van de NMDA-receptoren vooralcohol. De niet-verslaafde proefperso-nen gaven namelijk vrij consistent aandat bij hen de effecten van ketaminesterk leken op die van alcohol.17

Een ander interessant aspect van deNMDA-receptor is, dat het mogelijkeen aangrijpingspunt is voor middelendie de zucht naar alcohol (craving)remmen. Er zijn aanwijzingen gevon-den dat acamprosaat de functie van deNMDA-receptor moduleert, mogelijkomdat acamprosaat via het glutaminer-ge systeem het beloningssysteem beïn-vloedt en het effect remt van de prik-kels (geuren, beelden, geluiden) dienormaal geassocieerd zijn met alcohol-gebruik. NMDA-receptoren zijn ookbetrokken bij geconditioneerde leer-processen en antagonisten zullen dezeprocessen afremmen. Zou acamprosaatook op deze wijze de drinkgewoontenvan alcoholisten kunnen beïnvloeden?Tenslotte zijn er aanwijzingen datacamprosaat een neuroprotectief effectheeft.18

In Duitsland heeft men bij rattenonderzocht of het alcoholeffect op deNMDA-receptor tegengegaan kan wor-den met de receptorantagonist meman-tine (Ebixa®) en daarbij werden in-derdaad aanwijzingen voor een zeersignificante vermindering van de cra-ving gevonden.19 Het is dus mogelijkdat memantine bruikbaar is bij debehandeling van alcoholverslaving. Er

zijn echter nog geen resultaten van kli-nische onderzoeken bekend.

EXPRESINFORMATIESerotonine speelt een belangrijkerol bij allerlei autonome, motorischeen psychische functies. Door decomplexiteit van het serotoninesys-teem en door de tegengesteldeeffecten van een serotonineverho-ging, die tot stand komen via stimu-latie van verschillende recep-tortypen, is het echter moeilijk omde precieze effecten van serotoninete bepalen.

Serotonine in het brein:complexe effectenDat niet alle alcoholisten gelijk zijn, is

zo evident en vanzelfsprekend, datieder betoog overbodig lijkt. Mindervanzelfsprekend en daarom veel inte-ressanter is de ontdekking dat aan eenalcoholverslaving ook fundamenteelverschillende processen ten grondslagkunnen liggen, processen die te makenhebben met de hoeveelheid serotonine(5-HT) in het brein.

De neurotransmitter serotoninespeelt een belangrijke rol bij allerleiautonome, motorische en psychischefuncties. De volgende, alfabetischelijst is niet uitputtend: aandacht, affect,agressie, angst, braken, cognitie, darm-motiliteit, doorbloeding, eetlust, emo-tie, hormoonhuishouding, misselijk-heid, motoriek, neuroplasticiteit, per-ceptie, pijn, seks, secretie, sensoriek en


71PATIENT CARE/NEUROPSYCHIATRIE & GEDRAGSNEUROLOGIE/APRIL 2005

Figuur 2 – Doorsnede door eenNMDA-receptorkanaalcomplex in decelwand van een neuron (A). In B isde receptor bezet door glutamaatmaar wordt het calciumkanaal ge-blokkeerd door een magnesiumion.Pas wanneer de receptor bezet isdoor glutamaat en de celmembraanal is gedepolariseerd door een sti-mulatie van andere glutamaatrecep-toren, verlaat het magnesiumion hetkanaal en kunnen calciumionen viahet kanaal de cel binnengaan (C).

Ca2+

Mg2+

Mg2+

2 A 2 B

2 C


slaap.20 Serotonineproducerende neu-ronen zijn vooral te vinden in deraphe nucleus in de hersenstam. Vandaar uit waaieren er projecties uit naaralle delen van het brein. Er zijn min-stens 14 subtypes van de serotoninere-ceptor bekend, en die kunnen alle opeen verschillende wijze op serotoninereageren21. Het zal daarom geen verba-zing wekken dat de precieze werkingvan serotonine in de diverse hersenge-bieden lastig te bepalen is en onder-zoek vaak tot verwarrende en tegen-strijdige resultaten leidt.

Het probleem wordt treffend geïllu-streerd door het effect van serotonineop twee klassen van serotoninerecepto-ren, de 5-HT1-receptor en de 5-HT2-receptor. Stimulatie van de 5-HT1-receptor geeft een toename van de kali-uminflux in de cel en daardoor eenhyperpolarisatie van de celmembraan.De prikkelgevoeligheid van het neuronneemt daardoor af en het resultaat iseen inhiberend effect op allerlei cere-brale processen. Door een remmendeffect op bepaalde piramidecellen in dehippocampus, heeft serotonine via sti-mulatie van de 5-HT1A-receptoren eenantidepressief en anxiolytisch effect.Dit effect wordt versterkt door de alsanti-depressiva voorgeschreven seroto-nineheropnameremmers (SSRI’s). De5-HT2-receptor vergroot daarentegende prikkelbaarheid van de neuronalemembraan. Stimulatie geeft hier juisteen vermindering van de kaliuminfluxen het neuron zal daardoor sneller ont-laden. Dit verklaart ook waarom eenantidepressief effect verkregen kanworden door zowel het stimuleren vande 5-HT1-receptor als het antagonerenvan de 5-HT2-receptor. Dat het effectvan een toegenomen hersenserotonineper saldo antidepressief is, wordt ver-klaard door het feit dat de activiteit van5-HT1-receptoren veel meer gewicht inde schaal legt dan die van de 5-HT2

receptoren.

EXPRESINFORMATIEEr lijken twee typen alcoholistenonderscheiden te kunnen worden,ook al hebben veel alcoholistenkenmerken van beide typen. Dezogenaamde type-2-alcoholistenhebben een laag hersenserotonine-gehalte en zijn vaak al voor hun25e jaar alcoholist geworden. In hettypische geval gaat het om eenimpulsieve man met antisocialetrekken en zonder angstklachten,die continu drinkt. Type-1-alcoholis-ten hebben een hoog hersenseroto-ninegehalte. Het zijn mannen envrouwen die vaak beduidend ouderzijn dan 25 jaar, die weinig anti-sociale trekken en weinig impulsivi-teit laten zien, maar wel veel lasthebben van angst. Het zijn vaakbinge-drinkers.

Serotonine en de persoonlijkheid van de drinker5-HT2-receptoren spelen een beperkterol bij de medicamenteuze behandelingvan depressies, maar een belangrijkerol bij alcoholafhankelijkheid.12,22,23 Zezijn te vinden op inhiberende corticaleGABA-interneuronen, waar ze de vrij-koming van GABA stimuleren. Wan-neer er dus een lagere serotonine-functie is, treedt er minder corticale in-hibitie door GABA op en zijn de be-treffende personen gepredisponeerd totimpulsief, ontremd gedrag. Een bijko-mend gevolg van deze beperkteGABA-inhibitie is dat personen meteen laag hersenserotonine relatiefongevoelig zijn voor de sedatieve ef-fecten van alcohol en benzodiazepines.Deze stoffen stimuleren immers deinhiberende GABA-interneuronen,maar wanneer deze neuronen geenkrachtig inhiberend effect kunnen uit-oefenen, snijdt het stimuleren van hunactiviteit niet zo veel hout.

Bij Zweedse adoptieonderzoe-ken24,25 werd vastgesteld dat alcoholis-

ten grofweg in twee typen onderver-deeld kunnen worden, ook al tonenveel alcoholisten kenmerken van beidetypen. Deze tweedeling lijkt geasso-cieerd te zijn met het serotoninegehaltein het brein. De zogenaamde type-2-alcoholisten zijn vaak al voor hun 25e

jaar alcoholist geworden. In het typi-sche geval gaat het om een man metantisociale trekken en zonder angst-klachten, die continu drinkt en daar-naast andere drugs gebruikt. Hij isimpulsief en heeft weinig last vanschuldgevoelens. Bij type-1-alcoholis-ten gaat het om mannen en vrouwendie vaak beduidend ouder zijn dan 25jaar, die weinig antisociale trekken enweinig impulsiviteit laten zien, maarwel veel last hebben van angst. Hetzijn typische binge-drinkers, die dealcohol gebruiken om spanningen tereduceren, waarover ze zich achterafschuldig voelen. Uit onderzoek is nugebleken dat deze type-1-alcoholistengekarakteriseerd worden door eenhoog cerebraal serotoninegehalte, het-geen hun angstige en vermijdende per-soonlijkheidstrekken verklaard: deremmende GABA-interneuronen zijndoor het hoge hersen-serotonineimmers extra actief. Bij type-2-alcoho-listen wordt juist een associatie tusseneen laag hersenserotonine en hetimpulsieve, antisociale gedrag gezien.

Kenmerkend voor beide groepen isde reactie op de serotonine-agonistmCPP (m-chlorofenylpiperazine). Detype-1-alcoholisten worden daar nogangstiger van, wat waarschijnlijk ver-klaard wordt door een verdere toenamevan de GABA-inhibitie, terwijl detype-2-alcoholisten het wel een pretti-ge stof vinden. Ze ervaren een active-rend effect dat in enkele opzichtenvergelijkbaar is met dat van alcohol –waarvan ze immers ook vooral de sti-mulerende effecten ondervinden.12

Bij experimenten op apen zijn aan-wijzingen gevonden voor een vermin-dering van de serotoninefunctie in het

73

brein door chronische stress in dejeugd. Deze vermindering van de sero-toninefunctie leidt tot een toename vanagressief gedrag en een verminderdegevoeligheid van het brein voor desederende effecten van benzodiazepi-nes en alcohol. De overeenkomst mettype-2-alcoholisten is duidelijk.26

EXPRESINFORMATIEAlcohol remt de 5-HT2-receptoren.Chronisch alcoholgebruik leidt tothet up-reguleren van deze recepto-ren: ze worden talrijker en gevoeli-ger. Wanneer het alcoholgebruikstopt, ontstaat een sterk toegeno-men activiteit van de 5-HT2-recepto-ren, wat klinisch tot uiting komtdoor een toename van angst endepressie.

Alcohol en 5-HT2-receptoren:vermindering van angst en depressieHet gebruik van alcohol leidt zeer sneltot een verhoging van het serotonine-gehalte in het brein: ook na eenmaliggebruik van alcohol wordt er de vol-gende dag een toename van serotoni-nemetabolieten in de urine gevonden.Het is echter niet duidelijk of dit effecttot stand komt via een beïnvloedingvan andere neurotransmittersystemenof via een directe beïnvloeding van devrijkoming van serotonine.

Ook over de invloed van alcohol opde diverse serotoninereceptoren is nogmaar weinig bekend. Daarom wordtnog onvoldoende begrepen waaromalcohol gewaardeerd wordt door zoweltype-1-alcoholisten, met een hooghersenserotonine, als type-2-alcoholis-ten, met een laag hersenserotonine.Waarschijnlijk is dit te verklaren doorhet feit dat het uiteindelijke effect vanalcohol bepaald wordt door het nettoresultaat van alle effecten op de vooralcohol gevoelige neurotransmittersys-temen.

Chronisch alcoholgebruik leidt in

ieder geval tot het up-reguleren van 5-HT2-receptoren: ze worden gevoeligeren talrijker. Wanneer een alcoholistplotseling stopt met drinken, valt de –directe of indirecte – remming vanalcohol weg en ontstaat er een sterktoegenomen activiteit van deze 5-HT2-receptoren. Bij mens en dier leidt dit(zoals hierboven al werd beschreven)tot angst en depressie. Deze negatievegevoelens zijn natuurlijk een sterkeprikkel om weer te gaan drinken enleveren zo een bijdrage aan het voort-bestaan van de verslaving.

Alcohol interacteert niet alleen metde 5-HT2-receptoren, maar ook met de5-HT1A- en de 5-HT3-receptoren. De 5-HT3-receptor is als enige serotonine-receptor direct gekoppeld aan eenionkanaal, waarvan de activiteit gere-guleerd wordt door Ca2+- en Mg2+-ionen. Ze lijken in dit opzicht veel opde hierboven besproken NMDA-recep-toren. In de hippocampus en de neo-cortex hebben deze 5-HT3-receptoreneen stimulerende invloed op de functievan inhiberende GABA-erge neuronenen het netto effect is daarom een ver-mindering van de activiteit in debetreffende hersengebieden. De 5-HT3-antagonist ondansetron (Zofran®, dievooral wordt gebruikt als middel tegenbraken bij chemotherapie; de 5-HT3-receptor wordt immers ook in hetmaag-darmkanaal gevonden en speelteen belangrijke rol bij het ontstaan vanbraken) is om die reden getest alsbehandeling van de alcoholafhanke-lijkheid bij type-2-alcoholisten en lijktdaar effectief te zijn.27

Ook het anxiolyticum buspiron, dateen agonist van presynaptische 5-HT1A-receptoren is, en daardoor deserotoninerelease afknijpt, is mogelijkeen bruikbare behandeling van vooralangstige alcoholisten.12

ConclusieUit het bovenstaande is duidelijkgeworden dat het onderzoek naar de

neurobiologische mechanismen vanalcoholafhankelijkheid en alcoholont-houding niet alleen nieuwe kennisoplevert over het functioneren van hetbrein, maar ook kennis die kan leidentot nieuwe, effectieve behandelingenvan alcoholverslaving.28 Een combina-tietherapie met farmaca die verschil-lende aangrijpingspunten hebben,behoort daarbij uitdrukkelijk tot demogelijkheden.29 Verder onderzoek zalwaarschijnlijk ook leiden tot meerinzicht in de neurotoxische gevolgenvan alcoholonthouding en bijdragenaan een verbetering van het detoxifica-tiebeleid.

n

Referenties:1. White AM, Matthews DB, Best PJ. Ethanol, memory,and hippocampal function: a review of recent findings.Hippocampus 2000;10:88-93.2. Kähkönen S, Wilenius J, et al. Alcohol reduces pre-frontal cortical excitability in humans: a combined TMSand EEG study. Neuropsychopharmacol 2003;28:747-54.3. Davies M. The role of GABA-A receptors in mediatingthe effects of alcohol in the central nervous system. J. Psy-chiatry Neurosci 2003;28:263-74.4. Wafford KA, Whiting PJ. Ethanol potentiation ofGABAA receptors requires phosphorylation of the alterna-tively spliced variant of the gamma 2 subunit. FEBS Lett1992;313:113-7.5. Zhai J, Stewart RR, Friedberg MW, Li C. Phosphoryla-tion of the GABAA receptor Á2L-subunit in rat sensoryneurons may not be necessary for ethanol sensitivity. BrainRes 1998;805:116-22.6. Mihalek RM, Bowers BJ, Wehner JM, et al. GABAAreceptor ‰ subunit knockout mice have multiple defectsin behavioural responses to ethanol. Alcohol lin Exp Res2001;12:1708-18.7. Harris RA, Mihic SJ. Alcohol and inhibitory receptors:unexpected specifity from a non-specific drug. PNAS2004;101:2-3.8. Chester JA, Cunningham CL. GABAA receptor modula-tion of the rewarding and aversive effects of ethanol. Alco-hol 2002;26:131-43.9. Akk G, Steinbach JH. Low doses of ethanol and a neu-roactive steroid positively interact to modulate rat GABAAreceptor function. J Physiol 2003;546(3):641-6.10. Malcolm R, Myrick H, et al. The effects of carba-mazepine and lorazepam on single versus multiple previ-ous alcohol withdrawals in an outpatient randomized trial.J Gen. Intern Med 2002;17:349-55.11. Gonzales RA, Jaworski JN, et al. Alcohol and gluta-mate. Alc Health Res World 1997;21:120-7.12. Nutt D. Alcohol and the brain: pharmacologicalinsights for psychiatrists. Br. J. Psychiatry 1999;175:114-9.13. Krystal JH, Petrakis IL, et al. Altered NMDA glutama-te receptor antagonist response in recovering ethanol-

74 PATIENT CARE/NEUROPSYCHIATRIE & GEDRAGSNEUROLOGIE/APRIL 2005


dependent patients. Neuropsychopharmacology 2003;28:2020-8.14. Tsai GE, Ragan P, et al. Increased glutaminergic neuro-transmission and oxidative stress after alcohol withdrawal.Am J Psychiatry 1998;155:726-32.15. Thomas MP, Morrissett RA. Dynamics of NMDAR-mediated neurotoxicity during chronic ethanol exposureand withdrawal. Neuropharmacology 2000;39:218-26.16. Wolfe SM, Victor M. The relationship of hypomagne-semia and alkalosis to alcohol withdrawal symptoms. AnnNY Acad Sci 1969;162:973-84.17. Petrakis IL, Limoncelli D, et al. Altered NMDA gluta-mate receptor antagonist response in individuals with afamily vulnerability to alcoholism. Am J Psychiatry2004;161:1776-82.18. Dahchour A, De Witte P. Ethanol and amino acids inthe central nervous system: assessment of the pharmaco-logical actions of acamprosate. Progress in Neurobiology2000;60:343-62.19. Holter SM, Danysz W, Spanagel R. Evidence for alco-hol anti-craving properties of memantine. Eur J Pharmacol1996;314:R1-2.20. Loonen AJM. Het beweeglijke brein. De neuroweten-schappelijke achtergronden van de psychische functies.Badhoevedorp: Mension, 2004.21. Gingrich JA, Ansorge MS, et al. New lessons fromknockout mice: the role of serotonin during developmentand its possible contribution to the origins of neuropsychi-atric disorders. CNS Spectrums 2003;8:572-7.22. Lovinger DM. Serotonin’s role in alcohol’s effects onthe brain. Alc Health Res World 1997;21:114-20.23. Lovinger DM. The role of serotonin in alcohol’s effectson the brain. Curr Separations 1999;18:23-8.24. Cloninger CR, Borman M, Sigvardsson S. Inheritanceof alcohol abuse: cross-fostering analysis of adopted men.Arch Gen Psychiatry 1981;38:861-8. 25. Sigvardsson S, Borman M, Cloninger CR. Replicationof the Stockholm adoption study of alcoholism: confirma-tory cross-fostering analysis. Arch Gen Psychiatry1996;53:681-7.26. Barr CS, Newman TK, et al. Interaction between sero-tonin transporter gene variation and rearing condition inalcohol preference and consumption in female primates.Arch Gen Psychiatry 2004;61:1146-52.27. Johnson BA, Roache JD, et al. Ondansetron for reduc-tion of drinking among biologically predisposed alcoholicpatients: a randomized controlled trial. JAMA2000;284:1016-7.28. Bouza C, Magro A. Efficacy and safety of naltrexoneand acamprosate in the treatment of alcohol dependence: asystematic review. Addiction 2004;99:811-28.29. Johnson BA, O’Malley SS, et al. Dose-ranging kineticsand behavioural pharmacology of naltrexone and acampro-sate, both alone and combined, in alcohol-dependent sub-jects. J Clin Psychopharmacology 2003;23:281-93.

75


FOCUS

Pregabaline als eerste middel in Nederland geregistreerd en geïntroduceerd voor debehandeling van perifere neuropathische pijnSinds 1 maart is pregabaline (Ly-rica®) in Nederland geïntroduceerdvoor de behandeling van perifereneuropathische pijn bij volwasse-nen. In de klinisch gepubliceerdeonderzoeken is werkzaamheid aan-getoond bij patiënten met diabeti-sche neuropathie en post-herpe-tische neuralgie, waarbij pregaba-line de pijn sterker reduceert danplacebo.

Daarnaast is pregabaline geregi-streerd als add-on therapie bij vol-wassenen met partiële epilepsiemet of zonder secundair gegenerali-seerde aanvallen. In klinische on-derzoeken verminderde pregabalineals adjuvans al in de eerste week deaanvalsfrequentie bij volwassenenmet partiële epilepsie.

Het werkzame bestanddeel vanpregabaline is een GABA-analoogmet analgetische, anticonvulsieveen anxiolytische werking. De bin-ding van pregabaline aan de alfa2-delta subunit van spanningsafhan-kelijke calciumkanalen resulteert ineen verminderde calcium-influx inde zenuwuiteinden waardoor er eenverminderde afgifte van neurotrans-mitters, zoals glutamaat, noradrena-line en substance P plaatsvindt. Demeest frequent genoemde bijwer-kingen zijn duizeligheid en slaperig-heid. Het doseringsgebied is 150 tot600 mg per dag, te verdelen overtwee giften. Pregabaline wordt doorPfizer op de markt gebracht en isbeschikbaar in de sterktes 75, 150en 300 mg (verpakkingen van 56capsules).

Voor volledige vergoeding vanpregabaline als adjuvante behande-ling bij partiële epilepsie dient hetmiddel de eerste keer te zijn voor-geschreven door een neuroloog.Voor volledige vergoeding bij debehandeling van perifere neuropa-thische pijn dient pregabaline teworden voorgeschreven door eenmedisch specialist.

Voor meer informatie over Lyricakunt u contact opnemen met hetgratis telefoonnummer: 0800-MED-INFO (6334636) of surfen naarwww.lyrica.nl

Referenties:1. 1B-tekst Lyrica®

2. European Public Assesement Report of theEMEA; CPMP/0845/04;www.emea.eu.int.

Alcohol en het brein (I), dempende effecten en afhankelijkheid

Documents

Transcript of Alcohol en het brein (I), dempende effecten en afhankelijkheid