ABPA bij mucoviscidosepatiënten: Evidence Based...

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Academiejaar 2009 - 2010

ABPA bij mucoviscidosepatiënten: Evidence

Based Beleid

Emmylou NELEN

Promotor: Prof. Dr. Van daele

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding tot

MASTER IN DE GENEESKUNDE

ABPA bij mucoviscidose: Evidence Based Emmylou Nelen

Masterproef 2009-2010 promotor: Prof. Dr. S. Van daele

ii

ABPA bij mucoviscidosepatiënten: Evidence Based Beleid

Inhoud INHOUD ............................................................................................................................................... II

DANKWOORD ..................................................................................................................................... IV

ABSTRACT ....................................................................................................................................... - 1 -

1. INLEIDING.................................................................................................................................... - 1 -

1.1 Wat is mucoviscidose? .........................................................................................................- 1 -

1.2 Pathofysiologie van mucoviscidose......................................................................................- 2 -

1.3 Behandeling ..........................................................................................................................- 3 -

1.4 Complicaties .........................................................................................................................- 3 -

2. ABPA BIJ MUCOVISCIDOSE ......................................................................................................... - 4 -

2.1 De schimmel Aspergillus ......................................................................................................- 4 -

2.2 Virulentiefactoren .................................................................................................................- 5 -

2.3 Pathofysiologie van ABPA bij mucoviscidose.....................................................................- 5 -

2.4 Epidemiologie van ABPA bij mucoviscidose ......................................................................- 8 -

2.5 Klinische presentatie van ABPA bij mucoviscidose ............................................................- 8 -

2.5.1 Symptomen ter hoogte van de luchtwegen....................................................................- 9 -

2.5.2 Algemene symptomen...................................................................................................- 9 -

2.5.3 Klinisch onderzoek........................................................................................................- 9 -

2.6 Diagnose van ABPA bij mucoviscidose...............................................................................- 9 -

2.6.1 Beeldvorming ................................................................................................................- 9 -

2.6.2 Serologie......................................................................................................................- 11 -

2.6.3 Microbiologie ..............................................................................................................- 12 -

2.6.4 Huidpriktesten .............................................................................................................- 12 -

2.6.5 Consensus criteria voor diagnose ................................................................................- 13 -

2.6.6 Screening.....................................................................................................................- 13 -

3.7 Therapie ..............................................................................................................................- 14 -

3.7.2 Corticosteroïden ..........................................................................................................- 15 -

2.7.3 alternatief 1: Antimycotica..........................................................................................- 20 -

2.7.4 alternatief 2: Humane Anti-IgE antilichamen .............................................................- 27 -

2.7.6 Consensus richtlijnen voor behandeling......................................................................- 28 -

3. METHODES ................................................................................................................................ - 30 -

4. BESLUIT ..................................................................................................................................... - 30 -

5. REFERENTIES ............................................................................................................................. - 32 -

BIJLAGEN ............................................................................................................................................. I

Bijlage 1. Afkortingen ..................................................................................................................... I



iii

Bijlage 2. Levels van evidence ........................................................................................................ I

Bijlage 3. Geneesmiddeleninteracties via CYP3A4 enzym............................................................II

Bijlage 4. Criteria voor diagnose van ABPA bij mucoviscidose gebruikt door verschillende

auteurs........................................................................................................................................... III



iv

Dankwoord

Mijn dank gaat uit naar mijn promotor prof. Dr. Van daele, voor de tijd die zij besteedde aan het

nalezen van mijn werk tot het in kleinste detail, voor de opbouwende kritiek, schrijftips, extra artikels

en haar visie vanuit de praktrijk. Zelfs het jaar dat ik in Spanje zat vergat ze niet mijn werk na te lezen

en te verbeteren. Zonder haar was het maken van deze masterproef dus een veel grotere beproeving

geweest.

Zonder mijn ouders en buurmeisje Elisabeth Vandekerckhove als connecties in België had dit werk

nooit afgedrukt, ingebonden en op tijd ingediend geraakt, dus ook voor hen een hartelijke dank!



- 1 -

Abstract

INLEIDING. Mucoviscidose, een hereditaire multiorganische aandoening, kenmerkt zich onder

andere door verminderde klaring van de luchtwegen. Dit werkt luchtweginfecties in de hand, en is

onder andere verantwoordelijk voor een permanente aanwezigheid van Aspergillus fumigatus in de

luchtwegen. In een aantal patiënten resulteert die verlengde aanwezigheid van A. fumigatus in een

allergische reactie, die irreversibele schade kan veroorzaken, wanneer onbehandeld. De diagnose van

allergische bronchopulmonale aspergillose (ABPA) is niet gemakkelijk, en over de bestaande

therapieën ontbreekt gerandomiseerd en gecontroleerd onderzoek.

METHODES. Via de Cochrane database, Medline en ISI Web of Knowledge werd gezocht naar

gerandomiseerde, gecontroleerde studies over ABPA bij mucoviscidose. Bij gebrek aan resultaat

werden ook reviews, case reports en retrospectief onderzoek gebruikt.

RESULTATEN. De huidige behandeling van ABPA bij mucoviscidose bestaat uit systemische

corticoïden en itraconazole. Gebruik van andere azoles (zoals ketoconazole en voriconazole) en

antagonisten van IgE (omalizumab) is beperkter, maar levert ook positieve resultaten op. De

effectiviteit van geen van deze therapiëen werd bewezen in degelijk ontworpen studies.

BESLUIT. Aangezien case reports en retrospectief onderzoek positieve resultaten melden over de

behandeling van ABPA met itraconazole, andere azoles en IgE-antagonisten, en de effectiviteit van

behandeling van ABPA bij astma met itraconazole in 3 RCT’s bevestigd is, kan men besluiten dat

verder onderzoek nodig is om deze behandelingen ook bij patiënten met ABPA en mucoviscidose te

veralgemenen.

1. Inleiding

1.1 Wat is mucoviscidose?

(11,48)

Mucoviscidose is een ernstige multiorganische aandoening ten gevolge van een genetisch defect in het

gen op chromosoom 7 dat codeert voor een chloridekanaal. Dit defect heeft als gevolg dat het

zouttransport over de cellen van het menselijk lichaam verstoord is. Dit uit zich ter hoogte van

verschillende organen waarbij de longen, pancreas en zweetklieren het meest aangetast zijn. Ook

andere organen met klieren kunnen echter defecten vertonen, zoals de lever en de

voortplantingsorganen. Aangezien het gaat over een autosomaal recessieve aandoening dienen genen

van beide chromosomen aangetast te zijn alvorens de ziekte zich manifesteert.

In Kaukasische landen is mucoviscidose de meest voorkomende ernstige erfelijke aandoening met een

geschatte incidentie in België van 1/3700. De gemiddelde levensverwachting van patiënten met



- 2 -

mucoviscidose is sterk gestegen in de voorbije 20 jaar en bedraagt in 2008 volgens het US

mucoviscidosecongres (11/2008) 38 jaar.

De belangrijkste organen die door mucoviscidose aangetast worden zijn de longen, die ook de meest

dodelijke symptomen geven. In de longen vormt zich een dikke taaie mucus die de kleine luchtwegen

vernauwt en verstopt, waardoor minder klaring mogelijk is, met meer chronische infecties en

progressieve longschade tot gevolg. Bijkomende symptomen daarvan zijn hemoptoë, pneumothorax,

hypoxemie, atelectase... Bij mucoviscidosepatiënten komen ook nasale poliepen en sinusitis relatief

meer voor dan bij een gezonde populatie.

Naast de longen zijn ook de pancreas en zweetklieren in hun werking gestoord. In de pancreas leidt dit

tot verstopping van de kleine afvoerwegen met als gevolg dat de absorptie en vertering van voedsel

minder goed verloopt. Hierdoor vertonen patiënten een vertraagde groei en ondergewicht.

Verminderde absorptie van vitamine D en calcium verhoogt ook de kans op osteoporose.

De zweetklieren vertonen een abnormaal hoge zoutconcentratie, waarvan gebruikt wordt gemaakt voor

de diagnostische zweettest.

Bij mannen met mucoviscidose komen heel dikwijls vruchtbaarheidsproblemen voor, 98% van hen is

onvruchtbaar door een ontwikkelingsstoornis van de vas deferens, vesiculae seminales, ductus

ejaculatorius en de epididymis. Bij vrouwen kan ook verminderde vruchtbaarheid voorkomen, door de

aanwezigheid van dikke taaie mucus in de cervix. Bovendien hebben zij door hun slechte

voedingsstatus ook frequenter amenorroe en anovulatoire cycli.

1.2 Pathofysiologie van mucoviscidose

(11)

Omdat voor de verdere inhoud van dit literatuuronderzoek enkel de longproblemen van toepassing

zijn, wordt de hieronder beschreven pathofysiologie van mucoviscidose ook beperkt tot enkel die van

de longen.

Onder normale omstandigheden vindt in de longen vochtopname en vochtsecretie plaats. Dit gebeurt

onder andere via het CFTR of Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator-chloridekanaal

in de submucosale klieren.

Wanneer het CFTR-kanaal geactiveerd wordt, stromen chloride-ionen van serosa naar lumen, alwaar

de toenemende negatieve ladingen positieve natriumionen aantrekken. Water wordt vervolgens ook

paracellulair aangezogen door de osmotische gradiënt. Deze luminale vochtsecretie vormt de onderste

‘periciliar liquid layer’, een vochtlaagje onder de mucuslaag die adequate beweging van de trilharen en

klaring van de mucus toelaat.



- 3 -

Het defect CFTR-kanaal bij mucoviscidosepatiënten zorgt voor verminderde vochtsecretie met als

gevolg dus taaie slijmen in de luchtwegen die moeilijk te klaren zijn tot gevolg. Dit blokkeert de ducti,

De verminderde mucociliaire klaring resulteert in meer infecties en longschade door inflammatie.

1.3 Behandeling

(11,48)

De ideale behandeling van mucoviscidose zou de oorzaak van de ziekte moeten behandelen, met

andere woorden, zorgen voor een normaal CFTR. Helaas bestaat deze nog niet.

Voor goede symptoomcontrole en tijdige opsporing van complicaties en exacerbaties van

mucoviscidose staan preventieve maatregelen als vroege opsporing en regelmatige follow-up centraal.

Het is belangrijk dat mucoviscidosepatiënten dagelijks ademhalingskinesitherapie volgen en

voldoende aan sport doen. Zij moeten ook op hun voeding letten om tegemoet te komen aan de hogere

energiebehoeften van hun lichaam en voldoende vetopname te garanderen.

Medicatie gericht op de respiratoire symptomen bestaat uit aërosolbehandeling met Dnase, mucolytica,

antibiotica, bronchodilatoren, inhalatiesteroïden, en hypertoon zout. Vaak moet overgegaan worden tot

hospitalisatie voor intraveneuze antibiotherapie bij exacerbaties.

Wanneer de respiratoire insufficiëntie dermate is gevorderd en aan een aantal uitgebreide criteria

voldaan is, kan besloten worden om een longtransplantatie uit te voeren aangezien dit een significante

verbetering kan geven in overleving en levenskwaliteit. Helaas bestaat er een groot tekort aan

donorlongen, met bijhorende lange wachtlijst waardoor sommige patiënten sterven terwijl zij op de

wachtlijst staan.

1.4 Complicaties

(11,48)

De grootste bedreiging voor mucoviscidosepatiënten zijn de chronische luchtweginfecties, veroorzaakt

door bacteriën als Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa). Een ander gevaar, mogelijks door het

hoge gebruik van antibiotica bij deze patiënten, is kolonisatie met schimmels, waarbij hier vooral

Aspergillus fumigatus (A. fumigatus) van belang is. Deze schimmel kan allergische bronchopulmonale

aspergillose (ABPA) veroorzaken. Dit is een allergische reactie ter hoogte van de longen en

luchtwegen op de inhalatie van een schimmel van het genus Aspergillus. Deze wordt dagelijks door

iedereen ingeademd, maar ABPA komt beduidend meer voor bij patiënten met verminderde

longklaring, zoals astmalijders of mucoviscidosepatiënten.

Het doel van dit literatuuronderzoek is nagaan welke de gangbare therapie voor ABPA bij

mucoviscidosepatiënten is, in welke mate die werkzaam, veilig en evidence based is, en of er



- 4 -

alternatieve therapieën beschreven zijn in de literatuur die met bijhorend onderzoek ondersteund

worden.

2. ABPA bij mucoviscidose

2.1 De schimmel Aspergillus

Figuur1. (43) Uit: Soubani AO, Chandrasekar PH. The clinical spectrum of pulmonary aspergillosis. Chest. 2002;

121:1988–1999.

De oorzakelijke micro-organismes in allergische bronchopulmonale aspergillose zijn schimmels van

het genus Aspergillus. Dit is een filamenteuze, sporevormende fungus, waarvan het mycelium

gevormd wordt door vertakkende hyphae (44).

Aspergillus wordt gevonden als saprofyt in de aarde, planten en ander organisch materiaal.(10)

Opportunistische infecties en allergieën kunnen voorkomen na inhalatie van sporen. Bij gezonde

individuen worden deze snel geklaard door alveolaire macrofagen met oxydase-dependente

vernietigingsmechanismes. Bij mucoviscidosepatiënten blijven zij echter dikwijls persistent aanwezig.

Pathogene Aspergillusspecies groeien makkelijk en snel op routine kweekbodems voor zowel

bacteriën als schimmels. Enkel pathogene species groeien bij temperaturen van 35-37°C en A.

fumigatus groeit zelfs tot temperaturen van 50°C en bij een zuurstofspanning van slechts 0.1%

zuurstof. In aanwezigheid van P.aeruginosa zou groei wel verhinderd worden. Hydrocortisone

versnelt de groeiratio dan weer met 30 tot 40%.

A. fumigatus en A. clavatus zijn de meest voorkomende allergenen. Het kan therapeutisch belangrijk

zijn na te gaan welk species precies verantwoordelijk is voor de ziekte, wegens verschillende

intrinsieke resistentiepatronen die gerapporteerd zijn. Zo zou A. fumigatus verhoogde resistentie

CF



- 5 -

vertonen tegen amphotericine B en itraconazole (44). Verder in deze tekst zal gefocust worden op A.

fumigatus.

Het spectrum van respiratoire ziektes die veroorzaakt kunnen worden door A. fumigatus bestaat uit

saprofytische ziektes, allergische ziektes en invasieve ziektes (zie figuur 1). Welke ziekte ontstaat na

inhalatie van A. fumigatus hangt af van het immuunsysteem van de gastheer. Bij ernstige

immuungecompromitteerde patiënten is de kans op een invasieve ziekte door Aspergillus groter,

terwijl bij onderliggende cavitaire longziektes zoals tuberculose, eerder saprofytische ziektes

voorkomen. Tot de saprofytische ziektes behoort het aspergilloma. Patiënten met een overactief

immuunsysteem in de luchtwegen zullen daarentegen meer kans hebben op een allergische reactie op

Aspergillus. Voorbeelden van allergische ziektes door Aspergillus veroorzaakt zijn ABPA,

overgevoeligheidspneumonie en allergische aspergillus rhinitis. (16,34)

2.2 Virulentiefactoren

Ondanks een aantal verdediginsmechanismes van ons lichaam (zie verder), is Aspergillus toch in staat

invasieve ziektes en allergieën te veroorzaken bij bepaalde immuuncompetente patiënten.

Dit heeft het te danken aan zijn belangrijke pathogene kenmerken. Een eerste determinant is de

groeimogelijkheid van pathogene Aspergillusspecies bij 37°C zodat infecties en allergieën mogelijk

zijn in het menselijk lichaam. Verder heeft Aspergillus erg kleine sporen of conidia (3-5µm), die

toelaten dat de schimmel de terminale bronchi en alveolen bereikt (10). Aspergillussporen hebben ook

een hydrofobe proteïnemantel die hen in staat stelt te overleven in extreme omstandigheden. Ten slotte

bevatten de conidia een pigment dat een zekere bescherming biedt tegen fagocytose.

Meer specifieke middelen van A. fumigatus om ons immuunsysteem te ontsnappen zijn de productie

van superoxide dismutase, catalases en mannitol die bescherming bieden tegen zuurstofradicalen. Ook

produceren de conidia inhibitoren van deze oxidatieve aanval en van cytokine productie. Ten slotte

vormen een aantal proteases en toxines ook belangrijke virulentiefactoren van Aspergillus.

Een aantal van deze geproduceerde eiwitten zijn immunogeen en zullen dus een rol spelen in de

ontwikkeling van ABPA.(44)

2.3 Pathofysiologie van ABPA bij mucoviscidose

Nadat A. fumigatussporen ingeademd worden, zwellen en ontkiemen zij en vormen mycelia in het

luminaal mucus van de luchtwegen. Bij mucoviscidosepatiënten is er door mutaties in het CFTR-gen

een veel taaiere mucus, waarin aspergillussporen waarschijnlijk makkelijker gevangen worden.

De eerstelijnsverdediging van het menselijk lichaam tegen Aspergillus die in de longen en neus

terechtgekomen is, bestaat uit de macrofaag die de sporen inneemt en doodt. A.fumigatusconidia



- 6 -

binden eerst surfactant proteïnes A en D, hetgeen fagocytose in de hand werkt. Verder binden deze

conidia ook een aantal extracellulaire matrixproteïnes, lectine en C3.

Eens de sporen ontkiemen, komt de tweede verdediginslijn in het spel onder de vorm van neutrofielen

en monocyten die via defensines en oxidatieve mechanismes de hyphae doden, waarbij monocyten

vooral gebruik maken van waterstofperoxide. Glucocorticoïden onderdrukken beide

verdedigingslijnen. (44)

De cascade van inflammatie na invasie door A. fumigatus

Figuur 2. (40) Uit: Sittig JS, de Jager W, Terheggen-Lagro SWJ, Arets HMG, van der Ent CK. Immunologische kenmerken

van allergische bronchopulmonale aspergillose bij patiënten met cystic fibrose. Ned tijdschr allergie. 2007;7 (6):206-11

Figuur 2 toont in een vereenvoudigd schema de inflammatiecascade die volgt op invasie van de

luchtwegen door A. fumigatus. (40)

(44) De mycelia van A. fumigatus bevatten virulentiefactoren zoals proteases die onder andere

epitheelcelloslating veroorzaken. Dit leidt op zijn beurt tot gemakkelijker transport van antigenen en

allergenen over de luchtwegen en tot de productie van pro-inflammatoire cytokines en chemokines als

IL-8, IL-6 en MCP-1 door het epitheel. De mycelia laten ook allergenen vrij die door dendritische

antigen presenterende cellen verwerkt en gepresenteerd worden aan de T-lymfocyten van het Broncho-

Alveolar Lymfoid Tissue (of BALT).

Hierna vormt zich een Th2-CD4 positieve T-celrespons met de productie van verschillende cytokines

(IL-4, IL-13, IL-5) die endotheelcellen, mastcellen en NK-cellen zullen activeren en eosinofielen

aantrekken. Bovendien zorgen zij ervoor dat naïeve B-cellen transformeren in IgE-producerende

plasmacellen en dat het beenmerg meer eosinofielen aanmaakt die naar de longen worden

aangetrokken. Crosslinking van IgE en later ook van IgA en IgG-antilichamen op eosinofielen door

aspergillusallergenen triggert secretie van inflammatoire mediatoren.

De aanvallen van de aspergillusproteases en het daaropvolgende inflammatoir antwoord resulteert in

toenemende epitheelschade. Herstel hiervan gebeurt door serumproteïnes en extracellulaire matrix

moleculen, waar Aspergillussporen en –mycelium gemakkelijk aan binden. Hierdoor komen nog meer



- 7 -

allergenen, antigenen en toxines in de luchtwegen, met meer schade, inflammatie, herstel… tot gevolg.

Zo vormt zich een continue inflammatoire respons met Th2-cellen en IgE. Een extra virulentiefactor

van A. fumigatus in deze onderhoudende inflammatie is het feit dat een hoge concentratie proteases

van deze schimmel een hypofunctie van het epitheel induceert. Dit wil zeggen dat het epitheel minder

pro-inflammatoire cytokines zal produceren zodat fagocyterende cellen dus minder naar de buurt van

de schimmel aangetrokken worden, die daardoor aanwezig blijft in de luchtwegen.

In de ontwikkeling van ABPA spelen twee types allergie een rol. Allergie type I is gekenmerkt door

een stijging van specifiek IgE en een snelle positieve huidreactie na intracutaan toedienen van

allergeen. Anderzijds worden ook immuuncomplexen van IgG’s gevormd, hetgeen wijst op een type

III allergische reactie, en kan leiden tot fibrose van de luchtwegen. In de diagnose van ABPA hecht

men bijgevolg ook belang aan precipitines van IgG in het bloed.(40)

Het mechanisme van het ontstaan van de Th2-celrespons is nog niet opgeklaard maar zou iets te

maken hebben met de persistente aanwezigheid van A. fumigatus op en tussen de (gedetacheerde)

epitheelcellen zonder gedood te worden.

Het type HLA-complex op een antigenpresenterende cel, en het type T-celreceptor, die beide

verschillen van persoon tot persoon, kunnen ook bepalend zijn voor een grotere Th2 humorale respons

op een antigen. Zo zouden personen met HLA-DR2 en –DR5 restrictie en met TCR-Vβ (= T-cel

receptor Vβ) restrictie een groter Th2 antwoord kunnen ontwikkelen.

Deze HLA-restrictie en T-celreceptorrestrictie verklaren dus voor een deel waarom sommige

mucoviscidosepatiënten tolerant blijven ten opzichte van A. fumigatus, terwijl anderen APBA

ontwikkelen. Hierover blijven echter nog veel vragen.

Tenslotte moeten nog een aantal gaten in de kennis van de pathogenese van ABPA bij CF gevuld

worden. Zo zijn recentelijk bij mensen en muizen Th17-cellen ontdekt, een nieuwe T-helpercellijn,

naast de reeds bekende Th1-en Th2-cellen. Zij worden in hogere concentraties gevonden in het sputum

van patiënten met mucoviscidose tijdens een pulmonaire opstoot. Hun functie in de ontwikkeling van

Aspergillus-gerelateerde ziektes is echter nog onduidelijk. (32)

Ook dient verder onderzoek te gebeuren naar hoe aangeboren effectorcellen A. fumigatus herkennen

en daaruit een immuunantwoord voortbrengen. Men vermoedt dat zowel Toll-like receptoren als non-

TLR’s hierin een rol spelen.



- 8 -

2.4 Epidemiologie van ABPA bij mucoviscidose

Epidemiologie van ABPA bij CF patiënten is niet makkelijk te bestuderen. Oorzaken hiervan zijn een

gebrek aan uniforme criteria voor de diagnose, variaties in laboratoriumtechnieken en de moeite van

artsen om ABPA klinisch te herkennen. Dit laatste punt is te verklaren door de sterke gelijkenis tussen

symptomen van mucoviscidose en symptomen van ABPA (zie verder). De prevalentie van ABPA

gevonden bij mucoviscidosepatiënten varieert daardoor tussen de 6 en 25% (10) naargelang welke

studie uitgevoerd werd en welke diagnostische criteria gebruikt werden.

Twee multicenterstudies in Noord-Amerika (de ESCF of “epidemiological study of cystic fibrosis” en

de CFF of “Cystic Fibrosis Foundation”) vonden prevalenties van respectievelijk 2 en 2,2% (44). Een

Europese multicenterstudie uit 2000 van de ERCF (Epidemiologic Registry of Cystic Fibrosis) toont

dan weer prevalenties van gemiddeld 7.8%, variërend van 2,1% in Zweden tot 13,6% in België (26).

Verdere gegevens uit de ERCF-studie tonen dat er geen verschil is tussen geslachten in de

ontwikkeling van ABPA, en dat de prevalentie van ABPA bij mucoviscidosepatiëntjes van minder dan

zes jaar laag is, met name 1.7%. Eens boven de zes jaar schommelt de prevalentie rond de 10% bij de

verschillende leeftijdsgroepen.

ABPA is geassocieerd met bepaalde genotypes, waarbij de ziekte meer voorkomt. Bij 8% van de

mensen met een ∆F508/∆F508 genotype wordt ABPA teruggevonden en bij 5- 6% van de mensen met

genotypes ∆F508/G551D,∆F508/G542X en ∆F508/N1303K.(26)

Bij patënten met een lage FEV1 komt ABPA meer voor. Bij 12,5% van de mensen met een FEV1 van

lager dan 40% werd namelijk ABPA vastgesteld terwijl dit slechts 6.6% was in de patiëntengroep met

een FEV1 van groter of gelijk aan 70%. Bovendien hebben bijna alle patiënten met ABPA een lagere

FEV1 dan de gemiddelde populatie.(26) Of de vermindering van de FEV1 in de loop van de tijd

sterker optreedt bij ABPA patiënten dan bij de normale populatie is nog niet geheel duidelijk.

Verschillende studies spreken elkaar tegen. (44)

Volgens een studie met beperkt aantal personen kan atopie beschouwd worden als risicofactor voor

ABPA bij mucoviscidose (30). ABPA werd vastgesteld bij 22% van de mucoviscidosepatiënten met

atopie, terwijl slechts 2 % van de mucoviscidosepatiënten zonder atopie ABPA hadden. De auteurs

besluiten op basis van deze gegevens dat screenen voor atopie nuttig en kost-effectief kan zijn om bij

deze hoog risicopatiënten totaal serum IgE levels te volgen. Gezien het totaal aantal patiënten met

ABPA in deze studie slechts 16 was, moet men toch eerder voorzichtig zijn om conclusies te trekken.

2.5 Klinische presentatie van ABPA bij mucoviscidose

Zoals hierboven reeds aangegeven is het dikwijls moeilijk een diagnose te stellen van ABPA bij

patiënten met mucoviscidose doordat veel klinische, radiologische, serologische en microbiologische

tekens zowel bij infectieuze exacerbaties van mucoviscidose voorkomen als bij ABPA. (34, 44, 46)



- 9 -

2.5.1 Symptomen ter hoogte van de luchtwegen

Patiënten met ABPA presenteren zich met wheezing, die een verergering van reeds bestaande

wheezing kan zijn of nieuw kan ontstaan. Zij kunnen ook last hebben van inspanningsintolerantie of

dyspnoe en hoesten. Dit kan gepaard gaan met hemoptysis en toegenomen productie van bruin tot

zwart sputum.(46)

2.5.2 Algemene symptomen

Bovendien kunnen zij ook klachten hebben door algemeen onwel zijn, koorts, vermoeidheid en

vermagering. Sommige patiënten zijn echter asymptomatisch. (46)

2.5.3 Klinisch onderzoek

In de meeste gevallen zijn er geen specifieke bevindingen bij klinisch onderzoek, enkel wheezing en

crepitaties. (46)

2.6 Diagnose van ABPA bij mucoviscidose

Voor de diagnose van ABPA bij mucoviscidosepatiënten kunnen volgende middelen gebruikt worden:

beeldvorming, serologie, microbiologie en huidpriktesten. Hieronder wordt een korte beschrijving

gegeven van de te verwachten resultaten bij elk diagnostisch middel. Daarna volgen de consensus

criteria voor het stellen van de diagnose zoals beschreven in de “Cystic Fibrosis Foundation

Consensus Conference”, met aandacht voor het nut van onderstaande aanvullende onderzoeken.

2.6.1 Beeldvorming

Op röntgenfoto’s van de thorax ziet men bij ABPA patiënten transiënte of persistente infiltraten. Deze

infiltraten komen echter ook voor bij mucoviscidosepatiënten die geen ABPA hebben. Wanneer

nieuwe infiltraten bij deze patiënten verschijnen en wanneer die bovendien door veranderingen in

klinische symptomen verklaard kunnen worden, zijn zij suggestief voor een ABPA.

Een CT-scan van een APBA-patiënt kan als typisch kenmerk mucusplugs tonen met een hoge

attenuatie. Dit is een kenmerk dat meestal niet aanwezig is bij mucoviscidose. Mucusplugs met een

normale attenuatie daarentegen, en centrilobulaire nodules zijn tekens die gevonden worden bij

mucoviscidosepatiënten met of zonder ABPA. Zij zijn derhalve minder specifiek.

Andere kenmerken die op een CT-scan kunnen te zien zijn bij patiënten met ABPA, zijn

pleuraverdikking en centrale bronchiëctasieën. Pleuraverdikking komt echter ook weer voor bij

vergevorderde mucoviscidose zonder dat er ABPA aanwezig is. Centrale bronchiëctasieën zijn het

kenteken bij uitstek van ABPA, maar ook hier weer geldt dat dit kenteken niet exclusief bij ABPA

hoort. Bij mucoviscidose komen wel ook perifere bronchiëctasieën voor, die minder teruggevonden

worden bij ABPA. De morfologie van de bronchiëctasieën kan wijzen in de richting van ABPA: Men



- 10 -

vindt dan meer variceuze en cystische bronchiëctasieën terwijl bij mucoviscidose zonder ABPA de

bronchiëctasieën eerder cilindrisch zijn. (34,46)

Figuur 2.(46) Uit: . Thia LP, Balfour Lynn IM. Diagnosing allergic bronchopulmonary aspergillosis in children with cystic

fibrosis. Paediatr Respir Rev. 2009 Mar;10(1):37-42.

In figuren 2a en c zijn pulmonaire infiltraten te zien op röntgenfoto bij 2 verschillende patiënten,

aangeduid door de pijltjes. Na respectievelijk 10 en 6 weken therapie met corticoïden en antifungals

kan men in figuren 2b en d zien dat de infiltraten geklaard zijn.(46)

Figuur 3. (46) Uit: Thia LP, Balfour Lynn IM. Diagnosing allergic bronchopulmonary aspergillosis in children with cystic




- 11 -

Figuur 3 toont centrale bronchiëctasieën op een thorax CT-scan van een patiënt met ABPA en CF.(46)

Figuur 4. (46) Uit Thia LP, Balfour Lynn IM. Diagnosing allergic bronchopulmonary aspergillosis in children with cystic


De pijl in figuur 4 wijst variceuze bronchiëctasieën aan op een thorax CT-scan van een kind met CF en

ABPA.(46)

2.6.2 Serologie

Tot de serologische testen die gebruikt worden voor de diagnose van ABPA behoren de bepaling van

totaal serum IgE, van specifieke IgE antilichamen tegen A. fumigatus, bloedeosinofiliebepaling, en

bloedprecipitinebepaling.

.serum totaal IgE

Wanneer het totaal serum IgE gestegen is, wijst dit op een verhoogde sensitisatie voor een onbepaald

allergeen. Deze test is redelijk gevoelig maar niet specifiek. Totaal IgE is bijvoorbeeld ook verhoogd

in geval van atopie. Een andere beperking van de bepaling van totaal IgE is, dat er een grote

variabiliteit in serum IgE’s bestaat tussen verschillende personen.

De criteria voor ‘gestegen’ IgE-waardes variëren in verschillende landen. In de Verenigde Staten

spreekt men van verhoogd totaal IgE bij titers van meer dan 1000 IU/ml, terwijl dit in het Verenigd

Koninkrijk reeds bij titers van meer dan 500 het geval is, of indien er een titerstijging is van 4 maal

zoveel als de basisbepaling.

Indien men zich bewust is van de beperkingen, kan de bepaling van totaal serum IgE een belangrijk

diagnostisch nut hebben. Ook speelt het een rol in de follow up van therapie en dient het als merker



- 12 -

voor exacerbaties, waarbij echter de klinische symptomen steeds ook geïnterpreteerd moeten worden.

(26)

.specifieke IgE tegen Aspergillus

De bepaling van specifieke IgE antilichamen tegen A. fumigatus is een gevoeligere test dan de

bepaling van enkel het totaal IgE. Sensitisatie aan Aspergillus wordt sterk vermoed bij een hoge

waarde (waarde van meer dan 17.5 IU/ml). Als bovendien het totaal IgE ook gestegen is, neemt de

kans op ABPA aanzienlijk toe. Net als het serum IgE heeft de bepaling van specifiek IgE zijn nut in

diagnosestelling, follow up van therapie en als exacerbatiemerker. (46)

.eosinofieltelling in het bloed

De telling van het aantal eosinofielen in het bloed is niet zo belangrijk voor de diagnose van ABPA bij

mucoviscidosepatiënten. Gestegen eosinofilie wordt in de “C.F.F. Consensus Conference” slechts

gebruikt als mineur criterium bij het stellen van de diagnose. (zie ook verder) (44,46)

.Aspergillus precipitines

Een positieve precipitinetest is voor de diagnose van ABPA niet doorslaggevend, aangezien die eerder

een weerspiegeling is van een vroegere blootstelling aan Aspergillus dan van een huidige episode van

ABPA. Hoe hoger de neerslag van IgG antilichamen tegen Aspergillus, hoe groter de kans evenwel is

dat men te maken heeft met een patiënt die wel degelijk ABPA heeft.

Er moet rekening gehouden worden met het feit dat de kans op een positieve precipitinetest toeneemt

met de leeftijd bij patiënten met mucoviscidose, onafhankelijk van de aanwezigheid van ABPA. (46)

2.6.3 Microbiologie

De sporen van A. fumigatus kunnen in sputum of broncho-alveolair lavagevocht gemeten worden bij

mucoviscidosepatiënten. De aanwezigheid van deze sporen geeft echter helemaal geen informatie over

het bestaan van ABPA als er geen klinische tekens in die richting wijzen. Zij spelen dus geen hoofdrol

in de diagnosestelling van ABPA, gezien aanwezigheid van Aspergillus nog niet zegt of de patiënt er

al dan niet aan gesensitiseerd is. In de ERCF studie werd gevonden dat 45% van de

mucoviscidosepatiënten met ABPA gekoloniseerd zijn door Aspergillus, maar ook bij 16% van de

patiënten met mucoviscidose zonder ABPA werd kolonisatie met Aspergillus gevonden. (46)

2.6.4 Huidpriktesten

Huidpriktesten hebben een aantal belangrijke voordelen voor de diagnose van ABPA bij

mucoviscidosepatiënten. Ze zijn zeer gemakkelijk en snel uit te voeren en bovendien goedkoop.

Gezien hun redelijk hoge sensitiviteit sluit een negatieve test ABPA zo goed als uit. Men moet

natuurlijk wel bedacht zijn op vals negatieve resultaten bij een patiënt die antihistaminica inneemt.



- 13 -

Bij een patiënt met een positieve huidpriktest dient nog een serologisch en radiologisch onderzoek te

gebeuren ter bevestiging, gezien de geringe specificiteit. (46)

2.6.5 Consensus criteria voor diagnose

Minimale criteria voor de diagnose, aanbevolen door de Cystic Fibrosis Foundation Consensus

Conference op basis van literatuuronderzoek, zijn de volgende (44):

- Een acute of subacute klinische deterioratie met volgende symptomen: wheezing, crepitaties,

inspanningsintolerantie, dyspnoe, hoesten, hemoptysis en sputumproductie. Ook koorts, vermoeidheid

en vermagering zijn mogelijke symptomen van een ABPA opstoot.

- Een totaal serum IgE van meer dan 500 IU/mL (of 1200 ng/mL).

De typische gevallen van ABPA bij mucoviscidose vertonen een totaal serum IgE van meer dan 1000

IU/mL. In combinatie met de andere criteria, kan een totaal serum IgE van meer dan 500 IU/mL echter

ook al bijdragen tot de diagnosestelling.

Wanneer een totaal IgE van 200 tot 500 IU/mL wordt gevonden, bij een patiënt die toch verdacht is op

de aanwezigheid van ABPA, dient de test herhaald te worden na 1 tot 3 maand. Een patiënt die een

behandeling met corticosteroïden krijgt, wordt best opnieuw getest nadat de corticoïden stopgezet zijn.

- Een onmiddellijk positieve huidtest of in vitro specifiek serum IgE tegen A. fumigatus.

Met een positieve huidtest wordt bedoeld: een onmiddellijke ontwikkeling van een centrale kwaddel

van minstens 3 mm diameter, met daarrond erytheem. Deze test kan negatief zijn bij een patiënt die

antihistaminica inneemt, en moet in dat geval opnieuw gedaan worden zonder antihistaminica.

- Een van volgende kenmerken:

a) Aspergillus precipitines in het bloed

b) IgG-precipitines tegen A. fumigatus

c) recente afwijkingen op röntgenfoto of CT-scan die niet normaliseren na antibioticatherapie of

kinesitherapie.

2.6.6 Screening

Voor screening naar ABPA bij mucoviscidosepatiënten heeft de “C.F.F. Consensus Conference” ook

enkele suggesties beschreven, met het doel om de ziekte vroegtijdig op te sporen en te behandelen om

zo verslechtering van de longfunctie en de ontwikkeling van longfibrose te voorkomen. (44)

- Men dient alert te zijn bij elke mucoviscidosepatiënt boven de 6 jaar

- Een jaarlijkse bepaling van totaal serum IgE wordt aangeraden



- 14 -

Wanneer totaal serum IgE meer is dan 500 IU/mL, dient men een huidtest te doen of in vitro specifiek

serum IgE tegen A. fumigatus te bepalen.

Wanneer de huidtest of het in vitro specifiek serum IgE positief zijn, dienen andere onderzoeken te

gebeuren, die noodzakelijk zijn voor het stellen van de diagnose op basis van de minimale criteria (zie

hoger). (44)

Wanneer totaal serum IgE meer is dan 200 IU/mL, maar minder dan 500 IU/mL en men vermoedt toch

ABPA, dient men de test te herhalen en moet men nagaan of aan de minimale criteria voor de diagnose

van ABPA voldaan wordt. (44)

3.7 Therapie

3.7.1 Inleiding

Voor de behandeling van ABPA bij mucoviscidosepatiënten kunnen twee sporen gevolgd worden.

Enerzijds kan men proberen de overdreven immuunrespons en inflammatie in de luchtwegen af te

zwakken, waarvoor corticosteroïden reeds lang gebruikt worden. Middelen om het immuunantwoord

meer specifiek af te remmen, zoals recombinante anti-IgE antilichamen en leukotriëne antagonisten,

zijn al op de markt voor de therapie van ernstig astma. Men begint nu ook te overwegen om deze in te

zetten bij de behandeling van ABPA.

Anderzijds kan de therapie zich richten op het oorzakelijk agens van de inflammatie, met name de

fungus A. fumigatus. Hiervoor bestaan een hele reeks antimycotica, zoals polyenen en azoolderivaten.

Het probleem bij de therapiekeuze voor ABPA bij patiënten met mucoviscidose is het groot gebrek

aan evidence based medicine voor al deze farmaca. Voor de evaluatie van antimycotica toonde de

laatste review (2008) door de Cochrane Collaboration (13) geen enkele randomized controlled trial

(RCT). Er wordt ook gemeld dat er geen RCT’s zijn die de behandeling van corticoïden ondersteunen.

Er bestaat wel enig bewijs, namelijk 3 relatief kleine RCT’s, dat antimycotica werkzaam zijn tegen

ABPA bij astmapatiënten zonder mucoviscidose.(52) Tenslotte zijn er een aantal case reports en

ongecontroleerde trials die de werkzaamheid van corticosteroïden, antimycotica, en anti-IgE

antilichamen suggereren.

Hieronder zullen achtereenvolgens de corticosteroïden, verschillende antimycotica en

immunomodulatoren besproken worden. Ook zal er gekeken worden naar eventuele toekomstige

alternatieven, die nu nog in vitro of in vivo getest worden. Van elke therapie zal onderzocht worden

welke literatuur erover bestaat, wat het werkingsmechanisme is, en welke de positieve en negatieve

effecten zijn.



- 15 -

3.7.2 Corticosteroïden

I. Werkingsmechanisme

(44)

De werking van systemische corticosteroïden berust op de inhibitie van allerlei inflammatoire

mediatoren, zoals de activiteit van fosfolipase A2, het arachidonzuurmetabolisme, de chemotaxis, de

celadhesie, de infiltratie van ontstekingscellen in perifere weefsel en de productie van IL-1 en TNF.

Dit anti-inflammatoir effect kan gezien worden vanaf 6 tot 12 uur na toediening. Klinisch uit zich dat

in vermindering van bronchospasmen en dyspnoe. In het bloed ziet men een daling van serum IgE en

eosinofilie. Ook de pulmonaire infiltraten zullen geklaard worden.

Bij het toedienen van corticoïden tegen ABPA dient men er zich van bewust te zijn dat deze het

immuunsysteem onderdrukken en op die manier de kans op de uitzaaiing van Aspergillus, en dus op

invasieve aspergillose, verhogen.

II. Evidence Based Medicine

Inleiding

Ondanks het feit dat de effectiviteit van orale corticosteroïden tegen ABPA bij

mucoviscidosepatiënten nog niet duidelijk aangetoond is, worden zij in veel artikels (44,10,33,25)

vermeld als een deel van de basistherapie. Nochtans bestaan er geen studies die hun werkzaamheid

echt bewijzen, althans niet bij mucoviscidose. De weinige studies die wel teruggevonden worden zijn

dikwijls klein en niet gerandomiseerd of gecontroleerd. Bovendien worden wisselende dosissen

corticoïden gebruikt, zodat men moeilijk de minimaal effectieve dosis kan afleiden. Een aantal zaken

suggereren echter dat corticosteroïden wel degelijk een effectieve therapie zijn.

Werkzaamheid bij andere immunologische aandoeningen

Reeds vele jaren vormen corticosteroïden de basistherapie in verschillende ziektes die gepaard gaan

met een abnormale reactie van ons immuunsysteem. Onder andere in astma (35), reumatoïde artritis

(9) en de ziekte van Crohn (2) is hun anti-inflammatoir effect ruimschoots bewezen door middel van

gerandomiseerde gecontroleerde trials bij een groot aantal patiënten.

Voor de behandeling van ABPA bij mucoviscidose, en zelfs bij astma, zijn echter geen

bewijskrachtige studies teruggevonden. Een retrospectief onderzoek over de werkzaamheid van

corticoïden bij astma en ABPA meldt wel verbetering van klinische, radiografische en serologische

parameters. (35)



- 16 -

Eerste gebruik bij ABPA

Paul A. Greenberger verwijst in een review over ABPA (16) naar een studie uit 1968, waarin voor het

eerst de werkzaamheid van orale corticosteroïden voor de behandeling van ABPA zouden vergeleken

zijn met cromolyn, een inhibitor van de histamineloslating uit mastcellen. Tot voor men de opvolging

van totaal serum IgE gebruikte als merker van de ziekte, werd ABPA behandeld met geïnhaleerde

antimycotica en cromolyn. In die vergelijkende studie gaven orale corticoïden veel betere resultaten

dan cromolyn (36). Hierbij gaat het weliswaar enkel over de behandeling van ABPA in het algemeen,

en dus niet specifiek over hoe men ABPA bij mucoviscidosepatiënten behandelt.

Nieuwe studies

Verder worden recentelijk veel nieuwe studies uitgevoerd naar alternatieven voor corticosteroïden,

waaruit paradoxaal dikwijls een bevestiging kan gevonden worden van de werking van de

corticosteroïden. Men zoekt nu namelijk naar middelen die het mogelijk maken hun gebruikelijke

dosis te verlagen, om zo veelvuldige en ernstige bijwerkingen te onderdrukken. Ook uit enkele studies

die nieuwe detectiemethoden van ABPA of specifieke delen van de immuunrespons van het lichaam in

bepaalde situaties onderzoeken, kan men soms de werkzaamheid van corticoïden afleiden.

Hieronder volgt een korte beschrijving van de studies waaruit men het best zou kunnen afleiden dat

corticosteroïden werkzaam zijn voor ABPA bij mucoviscidose.

1. Mroueh en Spock onderzochten de incidentie van ABPA bij mucoviscidosepatiënten aan de

hand van rapporten van 236 mucoviscidosepatiënten (29). De diagnose van ABPA werd

gesteld bij 15 van hen. Allen werden behandeld met orale corticosteroïden. Zij kregen een

dosis van 2 mg/kg/ week, die geleidelijk aan afgebouwd werd, afhankelijk van de klinische

presentatie, de radiologie, spirometrie en serologie. De gemiddelde duur van behandeling was

13 maanden. Binnen een maand na de start van de behandeling werden verbetering van de

symptomen en gewichtstoename beschreven bij alle 15. De meeste röntgenfoto’s toonden ook

minder mucusplugs. Ook de longfunctie was bij de meeste patiënten vooruitgegaan. De

bepaling van serum IgE echter gaf geen eenduidig resultaat.

Uit dit onderzoek blijkt dus een positief effect van corticosteroïden. Men mag echter niet uit

het oog verliezen dat het hier gaat over retrospectief onderzoek, waarbij onvermijdelijk

gegevens ontbreken. Bovendien bestaat de bestudeerde populatie slechts uit 15 patiënten,

hetgeen uiteraard geen voldoende representatief staal kan geven van alle patiënten met ABPA

en mucoviscidose.

2. Nepomuceno et al. voerden een retrospectieve studie uit, die onrechtstreeks suggereert dat

prednisone het serum IgE kan halveren (30). Een van de inclusiecriteria voor patiënten van

deze studie was namelijk de daling van totaal serum IgE met meer dan 50 % na 2 weken



- 17 -

behandeling met orale corticoïden. Hieraan voldeden 16 patiënten. Voor andere diagnostische

criteria: zie bijlage 4.1.

De eigenlijke doelen van deze studie waren het bepalen van de relatie tussen serum IgE en

ABPA in CF, het bepalen of atopie kan gelden als risicofactor voor ABPA, het bepalen van de

rol van acute ABPA bij opstoten van CF en het evalueren en vergelijken van het klinisch

verloop van ABPA bij patiënten die itraconazole kregen en patiënten die er geen kregen.

Enkele doelen van deze studie liggen buiten de scoop van dit literatuuronderzoek. De rol van

atopie als risicofactor voor ABPA werd hoger reeds beschreven. Voor het bekomen van de

resultaten van het laatste doel tenslotte heeft men gekeken naar 14 patiënten met ABPA en

mucoviscidose bij wie prednisone toegediend was. Men startte met een dosis van 2mg/kg/dag

de eerste week, de volgende week een dosis van 1 mg/kg/dag en tenslotte een alternate-day

dosering, die geleidelijk aan afgebouwd werd. Onder hen kregen er 7 ook itraconazole van bij

het begin, en nog eens 6 kregen itraconazole op een later tijdstip. Gedetailleerde informatie

over het aandeel van de corticosteroïden wat betreft symptoomvermindering, verdwijnen van

infiltraten en dalen van eosinofilie ontbreekt helaas.

In deze studie werd besloten dat de combinatie van itraconazole met een lagere dosis

corticoïden kunnen leiden tot minder ABPA-opstoten. Dit zal verder besproken worden onder

het deel ‘2.7.3 alternatief 1: antimycotica’.

De tekorten van deze studie voor het aantonen van de werkzaamheid van corticosteroïden zijn

duidelijk. Ook hier gaat het over een te klein aantal patiënten. Daarenboven onderzocht deze

studie eigenlijk helemaal niet wat de effectiviteit van corticosteroïden was, waardoor er

hierover dus geen gedetailleerde informatie gegeven is. De enige suggestie van hun

werkzaamheid is het inclusiecriterium van een daling van serum IgE met meer dan 50 %. Voor

de evaluatie van ABPA is dit uiteraard een te beperkt gegeven. Hieruit kan men niet afleiden

of er ook verbetering van symptomen en dergelijke is.

Intraveneuze toediening

Een nieuwe vorm van corticotherapie voor ABPA bij mucoviscidosepatiënten, namelijk maandelijks

intraveneuze pulsen van methylprednisolone, zou veiliger en effectiever kunnen zijn dan de orale

therapie. Deze wordt beschreven in 2 studies, weliswaar met een lage graad van evidentie (8,47).

1. In 2006 rapporteerden Thomson et al. (47) dat 3 van 4 kinderen met ernstige ABPA en

mucoviscidose controle kregen over hun ABPA door toediening van pulsen

methylprednisolone. Men was deze vorm van therapie gestart om relaps en ernstige

bijwerkingen van orale corticosteroïden tegen te gaan. Enkele van de bijwerkingen waren

inderdaad minder ernstig bij de intraveneuze pulsen dan bij de dagelijkse orale behandeling.



- 18 -

Helaas ging de intraveneuze toediening in enkele gevallen toch gepaard met andere serieuze

bijwerkingen zoals hypertensie en milde nierinsufficiëntie

2. Cohen-Cymberknoh et al. (8) merkte op dat maandelijkse pulsen met intraveneuze

methylprednisolone reeds succesvol gebruikt zijn bij andere ziektebeelden om de bijwerkingen

van langdurige toediening van orale steroïden te verminderen. In hun studie willen zij

beschrijven welk effect zij gezien hebben bij 9 patiënten met ABPA en mucoviscidose

wanneer deze maandelijks een hoge dosis intraveneuze methylprednisolone kregen. Om een

vergelijking mogelijk te maken rapporteren zij ook de resultaten van 5 patiënten die behandeld

werden met oraal prednisone.

Na 6 tot 10 pulsen werd er verbetering gezien bij de groep die intraveneuze medicatie kreeg,

terwijl de bijwerkingen minder waren. De groep die peroraal behandeld werd, had een langere

behandelingsduur, meer bijwerkingen en kende meer gevallen van deterioratie.

Hoewel men in dit onderzoek door middel van vergelijking een verschil probeert aan te tonen

tussen perorale en intraveneuze toediening van corticosteroïden, schiet men toch tekort om

enige bewijskracht te leveren. De auteurs zelf geven als beperkingen van hun studie aan dat

deze retrospectief is, en dat de twee groepen die vergeleken worden, in verschillende centra

behandeld werden, met andere screening en behandelingsprotocollen tot gevolg. Hieraan kan

toegevoegd worden dat er slechts 14 patiënten beschouwd worden in de studie, hetgeen een

laag aantal is. Verder zijn de twee controlegroepen verschillend wat betreft leeftijd, geslacht

en aantal patiënten. Er is dus geen correcte matching gebeurd. Bovendien waren het gemiddeld

totaal IgE, de gemiddelde eosinofilie en de gemiddelde FEV1 van voor de start van de

behandeling hoger in de peroraal behandelde groep dan in de intraveneus behandelde groep,

wat al van bij het begin een voordeel geeft voor de intraveneus behandelde groep.

III. Farmacotherapie

Dosis

Een duidelijk therapieschema voor het gebruik van corticosteroïden tegen ABPA bij

mucoviscidosepatiënten bestaat niet. Zoals hierboven geschreven, zijn in de studies die uitgevoerd zijn

naar de werkzaamheid van corticosteroïden verschillende dosissen gebruikt (44). Afhankelijk van de

studie, en van de patiënt wordt gestart met 1 tot 2 mg/kg/dag. Deze dosis moet een zekere tijd

aangehouden en vervolgens afgebouwd worden, waarvoor ook geen precieze schema’s bestaan. Men

baseert zich bijvoorbeeld op de symptomen van de patiënt, het IgE, wheezing, eosinofilie en

infiltraten. Wanneer deze onder controle zijn, kan men beginnen afbouwen tot 1 mg/kg/dag tot nieuwe

controle, ten slotte overschakelen op alternate day therapie en dit tot men genezen is.



- 19 -

De totale duur van de behandeling is individueel verschillend en is beschreven van 2 weken tot 38

maanden. (29,44)

Toedieningswijze

In de meeste reviews staat dat orale corticosteroïden de basistherapie vormen (10,20,33,44). Het zijn

ook de enige van wie de werking bevestigd wordt in enkele studies, hoewel ook hier de bewijskracht

niet 100% sluitend is (zie hoger). Over de werkzaamheid van inhalatiesteroïden voor ABPA bij

mucoviscidose bestaat geen informatie. Uitzonderlijk werden bij 1 of 2 patiënten met milde ABPA en

mucoviscidose een gunstig effect beschreven.(30) Studies die inhalatiesteroïden voor ABPA bij

patiënten zonder mucoviscidose evalueren tonen geen voordeel (44). Uit het epidemiologisch

onderzoek van de ERCF blijkt echter dat 75% van patiënten met ABPA inhalatiesteroïden krijgen,

terwijl slechts 56% van hen orale corticoïden krijgen (26,44). Als alternatief voor orale

corticosteroïden zijn in enkele gevallen ook maandelijks intraveneuze pulsen van methylprednisolone

gebruikt (8,47).

Interacties

Aangezien de meeste medicatie tegen mucoviscidose lokaal wordt toegediend via aërosol, wordt

weinig interferentie verwacht met orale corticoïden.

Hepatocellulair lijden zou meer voorkomen bij mucoviscidosepatiënten dan in de algemene

populatie(3,28). Het mechanisme hiervan is echter onduidelijk. Aangezien corticosteroïden

gemetaboliseerd worden via het CYP3A4 systeem in de lever, zou dit problemen kunnen geven.

Hierover bestaat echter geen literatuur.

IV. Neveneffecten (14)

Aangezien voor ABPA bij mucoviscidosepatiënten een systemische behandeling met corticosteroïden

nodig is, is het vermelden van de neveneffecten zeer belangrijk. Bij een per orale toediening komen

deze namelijk frequent voor, en kunnen zij zeer ernstig worden. Dit is des te meer het geval bij

suprafysiologische dosissen en langdurige toediening. De aanvangsdosis dient hoog genoeg te zijn

voor een anti-inflammatoir effect, maar wordt zo snel mogelijk afgebouwd.

Volgende bijwerkingen zijn te verwachten:

- Natriumretentie, eventueel met oedeem en hypertensie, afhankelijk van het mineralocorticoïd effect

- Cushingsyndroom, gepaard gaand met een zogenaamde “moon face”, een dunne huid, striae door

vetherverdeling, subcutane hematomen…

- Spierzwakte en hartaritmie door verlies van kalium

- Myopathie, en dit voornamelijk bij kinderen



- 20 -

- Hyperglycemie en diabetes

- Osteoporose

- Aseptische beendernecrose

- Gedaalde weerstand tegen infecties, waarbij bovendien de symptomen gemaskeerd kunnen zijn

- Groeistilstand bij langdurig gebruik bij kinderen.

- Effecten op het centraal zenuwstelsel zoals euforie, agitatie, slapeloosheid, psychotische reacties

- Cataract en verhoging van de intraoculaire druk

- Bij plots stoppen of inadequaat afbouwen van behandeling is er kans op bijnierschorsinsufficiëntie

door onderdrukking van de hypofyse-bijnieras, hetgeen extra gevaarlijk is in stress-situaties.

Enkele van deze bijwerkingen (diabetes, groeistilstand en osteoporose) zijn extra problematisch voor

mucoviscidosepatiënten. Deze mensen hebben namelijk, zoals in de inleiding beschreven, ook

defecten ter hoogte van de pancreas. Hierdoor zijn zij gepredisponeerd voor de ontwikkeling van

diabetes. Verder zijn vertering en absorptie ook gestoord, wat enerzijds resulteert in een

groeiachterstand bij kinderen en anderzijds in deficiëntie van onder andere calcium en vitamine D. Dit

laatste geeft uiteraard een verhoogde kans op osteoporose.

2.7.3 alternatief 1: Antimycotica


Zoals de naam het zegt, werken antimycotica in op de schimmel zelf. Voor de behandeling van ABPA

zijn de azoles zoals itraconazole en voriconazole de belangrijkste groep. Daarnaast wordt ook

onderzoek gedaan naar het nut van amfotericine B, een polyeen. Zowel azoles als polyenen grijpen in

op de biosynthese van ergosterol. Dit laatste is een deel van de celmembraan van schimmels en

afwezig bij de mens, waardoor het dus een bruikbaar target is. Net zoals bij antibioticagebruik bestaat

hier echter ook het gevaar van resistente schimmels. (1)

Bovendien moet vermeld worden dat antimycotica op geen enkele manier een effect uitoefenen op de

allergisch/immunologische reactie, die eventueel kan blijven voortduren ondanks het uitroeien van de

schimmel.


Inleiding

Voor de behandeling van ABPA wordt naast corticosteroïden, tegenwoordig itraconazole toegevoegd,

om de dosis van deze eersten te verlagen en zo hun bijwerkingen te onderdrukken. Verder onderzoekt

men ook de werkzaamheid van amfotericine B en voriconazole. Aangezien kwaliteitsvolle studies die



- 21 -

hun effect in de behandeling van ABPA bij mucoviscidosepatiënten bewijzen ook hier ontbreken,

blijven deze therapieën experimenteel. Het is zeker nodig dat men snel gecontroleerde,

gerandomiseerde prospectieve studies uitvoert naar deze antimycotica, gezien hun potentieel nut.

Dit kan eerst en vooral afgeleid worden uit hun werkingsmechanisme. Men kan geloven dat als de

hoeveelheid schimmel in de longen vermindert, ook de sterkte van de reactie ertegen zou kunnen

verminderen. Ten tweede is volgens de Cochrane Database in 3 RCT’s het nut van antimycotica wel

bewezen voor ABPA bij astmapatiënten (52). En hoewel ABPA bij mucoviscidosepatiënten niet

volledig over dezelfde kam gescheerd mag worden als ABPA bij astmapatiënten, geeft dit toch een

duidelijk behandelingsperspectief aan de eerste groep. En ten slotte bestaan er case reports en

ongecontroleerde trials, die ondanks hun beperkingen, toch wijzen op een mogelijke plaats voor

antimycotica om ABPA bij mucoviscidosepatiënten te behandelen.

Werkzaamheid bij ABPA en astma

Zoals hierboven geschreven geeft een review over azoles en andere antimycotica van de Cochrane

Database (52), met een laatste update in juni 2008, 3 RCT’s die de werkzaamheid van ketoconazole en

itraconazole bevestigen. Deze zijn gevonden aan de hand van zoekopdrachten in de Cochrane Airways

Group Asthma trials register, in Central, Medline en Embase. Hun kwaliteit is nagegaan en gescoord

volgens de “Cochrane assessment of allocation concealment” en de “Jadad scale of methodological

quality”. Er wordt ook uitdrukkelijk vermeld dat gecontroleerde trials over patiënten met

mucoviscidose uitgesloten zijn. Uit de 3 trials, die handelen over 94 patiënten in het totaal, besluiten

de auteurs dat itraconazole de klinische presentatie van ABPA verbetert voor minimum 16 weken.

Ketoconazole wordt niet vermeld in het besluit.

1. D. J. Shale et al (39) hebben tien patiënten, waarvan zeven met ABPA en drie met een

mycetoma, willekeurig verdeeld in twee groepen. De eerste groep, bestaande uit 4 personen,

kreeg gedurende een jaar 400 mg ketoconazole per dag, oraal toegediend. De controlegroep

van 3 personen, kreeg een placebomiddel. De studie gebeurde dubbel blind. Men vergeleek

maandelijks de concentratie specifiek serum IgG voor A. fumigatus en de symtoomscore bij

de twee groepen om tot een conclusie te komen. Verder werd ook een maandelijkse

spirometrie uitgevoerd en elke 3 maand een röntgenfoto van de thorax genomen. Zowel het

serum IgG als de symptoomscore waren significant gedaald bij de behandelde groep en

bovendien ook significant lager dan bij de placebogroep. Op spirometrie en radiologie werden

geen significante verschillen gezien.

Hoewel deze studie wellicht goed gerandomiseerd is, gecontroleerd en dubbel blind gebeurd

is, en er aandacht besteed is aan het vermijden van bias, is het kleine aantal patiënten in elke

groep toch een grote beperking. Deze 7 patiënten met ABPA en astma kunnen moeilijk een

representatief staal vormen van de populatie astmalijders met ABPA. Overigens is deze studie



- 22 -

uitgevoerd in 1986, hetgeen in de wetenschap al ‘lang geleden’ zou kunnen genoemd worden.

De criteria voor de diagnose van ABPA zijn wel vergelijkbaar met de huidige, maar men dient

zich af te vragen of de gebruikte meettoestellen even gevoelig en specifiek zijn als deze die

tegenwoordig gebruikt worden. Indien dit niet het geval is, is voorzichtigheid geboden bij de

extrapolatie van de resultaten van deze studie naar de algemene populatie van mensen met

astma en ABPA, laat staan naar de mensen met mucoviscidose en ABPA.

2. Recenter, in 2000, werd een andere studie uitgevoerd naar de werkzaamheid van een azole

tegen ABPA (45). Ditmaal werden 55 corticoïddependente patiënten geselecteerd volgens

welbepaalde immunologische en pulmonaire criteria, gedefinieerd door 16 verschillende

centra, om zo de criteria ietwat te uniformiseren.

Via een automatisch systeem werden zij opgedeeld in twee gerandomiseerde groepen, zodat

die vergelijkbaar uitkwamen wat betreft de ernst en presentatie van de ziekte, en de

comorbiditeit. Er werd enkel een verschil in geslachtsverdeling gemeld. De groep die het azole

kreeg bevatte meer vrouwen dan de placebogroep. Het is echter niet waarschijnlijk dat dit voor

belangrijke bias zorgt.

De eerste 28 patiënten kregen twee maal per dag 200 mg itraconazole gedurende 16 weken,

terwijl de 27 overige patiënten twee maal daags gedurende dezelfde periode een

placebomiddel kregen. De daaropvolgende 16 weken ondergingen beide groepen dezelfde

behandeling van 200 mg itraconazole per dag. Het doel van dit tweede, ongecontroleerd deel

van de studie was het effect van een lagere dosis en van een langetermijnsbehandeling na te

gaan.

Men vergeleek bij beide groepen de respons op het toegediende middel. Een positieve respons

werd gedefinieerd als een reductie van minimaal 50 procent van de dosis corticosteroïden en

een reductie van serum IgE met minimum 25 procent, met daarenboven een van volgende

resultaten: verbetering van de inspanningstolerantie of van de longfunctietesten met zeker 25

procent, of afwezigheid van longinfiltraten.

In de groep patiënten die itraconazole toegediend kregen, toonden 46% een positieve respons,

volgens bovengenoemde criteria, terwijl dit in de placebogroep slechts op 19 % kwam. De

bijwerkingen waren vergelijkbaar voor beide groepen.

In de niet-gecontroleerde fase merkte men in 12 van de 33 patiënten, dus bij 36%, die in de

vorige fase geen respons hadden, dit maal wel een antwoord, terwijl geen enkele patiënt met

positief antwoord in de eerste fase herviel.

3. In de derde RCT (51) werden 29 patiënten met stabiele ABPA verdeeld in twee groepen van

15 en 14 personen. ABPA werd gediagnosticeerd, gebruik makend van criteria van Patterson

en Greenberger, vermeld in bijlage 4.2.(16) ‘Stabiele’ patiënten werden gedefinieerd als



- 23 -

patiënten die geen exacerbatie van symptomen hadden, of verhoogd gebruik van astma

medicamenten of antibiotica gedurende een zekere (onvermelde) tijd. Patiënten met

mucoviscidose werden buiten de studie gehouden, net als patiënten die in de laatste 6 maanden

reeds systemische antifungals gekregen hadden.

Aan de groep van 15 personen diende men elke dag gedurende 16 weken 400mg itraconazole

toe. De andere 14 kregen gedurende 16 weken een placebo toegediend. Maandelijks werden

controles uitgevoerd, bestaande uit anamnese, spirometrie, sputumcontrole, bepaling van totaal

serum IgE en van specifiek IgG tegen A.fumigatus, en een eosinofieltelling in het bloed.

De resultaten die opgeschreven werden zijn allen in het voordeel van itraconazole. Men

merkte een daling van 35% per week van eosinofielen in het sputum van de groep die

itraconazole kreeg, terwijl in de placebogroep hierin geen verandering werd gezien. In de

itraconazolegroep daalde het totaal IgE significant meer dan in de placebogroep, net als het

specifiek IgG tegen A.fumigatus. Tenslotte vertoonden de patiënten in de itraconazolegroep

minder exacerbaties die orale corticosteroïden vereisten, dan de patiënten in de placebogroep.

Werkzaamheid bij ABPA en mucoviscidose

De Cochrane review die in mei 2008 een laatste zoekopdracht uitvoerde naar RCT’s over

antimycotica tegen ABPA bij mucoviscidose, meldt dat dergelijke studies niet gevonden werden.(13)

Hieronder volgt een opsomming en korte beschrijving van de minder bewijskrachtige studies die wel

uitgevoerd werden.

ITRACONAZOLE

1. In 1991 voerden Denning et al. een retrospectieve studie uit naar het effect van itraconazole in

de therapie van ABPA met astma en mucoviscidose (12). Zes patiënten gediagnosticeerd met

ABPA volgens de criteria van Ricketh et al. (zie bijlage 4.3), namen deel aan de studie. Drie

van hen hadden astma, de drie anderen mucoviscidose. Vier van de zes waren afhankelijk van

een hoge dosis prednisone (gemiddeld 43mg/d), de andere twee kregen geregeld korte

behandelingen met corticosteroïden.

Zij hebben allen gedurende gemiddeld 3.9 maand orale itraconazole toegediend gekregen, met

een dosis van 200mg 2 maal per dag. Ze werden opgevolgd tot minstens 6 maand na

stopzetten van de therapie.

De auteurs beschrijven de case reports van elke patiënt apart en melden tenslotte voor alle 6

een daling van het totaal serum IgE, daling van de gemiddelde dosis steroïden en een

verbetering van de longfunctie. Geen van allen had significante bijwerkingen, met

uitzondering van libidoverlies bij een patiënt. Bij twee van de drie mucoviscidosepatiënten

waren de symptomen echter slechts mild gedaald en bij de derde patiënt met mucoviscidose

was de duur van de (milde) verbetering bovendien slechts heel kort, namelijk 2 tot 3 maand.



- 24 -

Deze studie, zoals vele andere, handelt uiteraard over een te klein aantal patiënten.

Daarenboven is ze retrospectief en ongecontroleerd, en worden criteria gebruikt, opgesteld in

1983, die niet echt specifiek zijn. Ten slotte is het voordeel van itraconazole therapie bij de 3

mucoviscidosepatiënten, afgaand op de beschreven resultaten, niet overtuigend.

2. In een retrospectief follow-up onderzoek, uitgevoerd door Skov et al. in 2002 (41), werden 21

patiënten met mucoviscidose en ABPA onderverdeeld in twee groepen naargelang zij in de

periode 1994-1998 de combinatie van itraconazole en systemische corticoïden kregen, of

itraconazole als monotherapie. De eerste groep telde 9 patiënten, de tweede groep 12. De

toegediende dosis van itraconazole varieerde van 200 tot 600 mg per dag.

In beide groepen vond men een significante daling van de positieve sputumculturen van

A.fumigatus, een significante daling van precipitines en een FEV1 die gestegen was tot het

niveau van voor de exacerbatie waarvoor behandeld werd. Specifiek IgE was significant

gedaald bij 6 van de 21 patiënten, er wordt echter niet vermeld hoeveel van hen monotherapie

of combinatietherapie kregen. Tenslotte vond men een daling van totaal IgE van 42% bij de

patiënten uit de monotherapiegroep, ten opzichte van 56% van de patiënten in de

combinatietherapiegroep.

Als bijwerkingen worden gestegen ALT bij 11 patiënten, gestegen alkalisch fosfatase bij 1

patiënt en gestegen AST bij nog een patiënt gemeld.

Deze studie suggereert positieve effecten van itraconazole, maar kent alweer zijn tekorten. Zo

kan men niet spreken van een gecontroleerde studie naar het effect van itraconazole (ondanks

het feit dat er in deze studie wel 2 groepen vergeleken worden), gezien in beide groepen

itraconazole toegediend werd. Bovendien worden de resultaten niet systematisch vermeld

volgens behandelingsgroep. Verder zijn er de bekende beperkingen van een retrospectief

onderzoek, de niet gestandaardiseerde criteria voor de diagnose van ABPA, het beperkte

patiëntenaantal…

3. Zoals reeds beschreven in het onderdeel over corticosteroïden, hebben Nepomuceno et al. een

retrospectief case-controle onderzoek uitgevoerd om de werkzaamheid van itraconazole na te

gaan (30). Uit 222 patiënten met mucoviscidose in het CF center in Stanford werden er 16

gediagnosticeerd met acute ABPA, volgens criteria die terug te vinden zijn in de bijlage.

Men vergeleek uiteindelijk 2 groepen patiënten die in het verleden allen orale prednisolone

gekregen hadden aan een startdosis van 2mg/kg/dag, die vervolgens afgebouwd werd tot de

laagst mogelijke dosis. Vijf van hen had meerdere jaren prednisolone in monotherapie

gekregen voor itraconazole beschikbaar was, zodoende dat zij als historische controlegroep

kunnen beschouwd worden. De andere zeven kregen binnen de 2 tot 3 weken na de



- 25 -

starttherapie met corticoïden itraconazole toegediend, op voorwaarde dat hun leverfunctie in

orde was, en vormen aldus de ‘cases’.

Als resultaat kan gemeld worden dat itraconazolegebruik zorgde voor een daling van de dosis

steroïden en van aantal acute episodes van ABPA. Over de bijwerkingen wordt enkel gemeld

dat bij 3 van de patiënten die itraconazole kregen een kortdurende, zelflimiterende stijging van

leverenzymes gezien werd.

Ook hier weer zorgen het beperkte patiëntenaantal en het retrospectief onderzoek voor

beperkingen.

VORICONAZOLE

Naast itraconazole wordt ook voriconazole onderzocht als mogelijk therapeutisch middel, aangezien

deze laatste een hogere biologische beschikbaarheid zou hebben na orale inname. Anderzijds moet

rekening gehouden worden dat voriconazole wel duurder is en belangrijke bijwerkingen en interacties

kan veroorzaken (zie verder). Uiteraard ontbreken ook hier degelijke gecontroleerde studies om echt

het effect van deze therapie te kunnen beoordelen.

1. T. Hilliard et al. voerde zo een retrospectieve ongecontroleerde studie uit (17). Dertien

patiëntjes met CF en ABPA volgens de criteria van de Cystic Fibrosis Foundation (zie hoger),

kregen voriconazole in monotherapie of in combinatie met corticoïden, methotrexaat of

intraveneuze immunoglobulines. In allen werd een verbetering gezien van klinische,

serologische en longfunctieparameters. Zeven kinderen hadden last van bijwerkingen zoals

fotosensitiviteit, nausea, haaruitval en stijging van leverenzymes.

2. Ook Glackin et al. rapporteert positieve resultaten na bestuderen van negen patiënten met

ABPA en CF die voriconazole kregen (15). Hij beschrijft een daling van serum IgE en

vermindering van de toegediende dosis steroïden.

AMPHOTERICINE B

Tenslotte suggereren enkele auteurs nog een nieuw spoor voor behandeling van ABPA, met name het

vernevelen van corticosteroïden samen met amphotericine B (7, 22, 24). De rationale voor deze

behandeling is dat de therapie tegelijk inwerkt op de twee boosdoeners van de ziekte. De overactiviteit

van het immuunsysteem wordt getemperd door de corticoïden, terwijl amphotericine B zich richt tegen

de antigenen. Het samen toedienen door middel van een vernevelaar zou de toxiciteit van beide

geneesmiddelen kunnen doen dalen.

Er zijn slechts enkele case reports van terug te vinden, die allen een verbetering melden van ABPA.

Over bijwerkingen wordt er niet gesproken.



- 26 -

III. Farmacotherapie (44)

Aangezien er geen evidence based medicine bestaat over de toediening van itraconazole en andere

antifungals aan patiënten met mucoviscidose en ABPA, is het ook moeilijk om een duidelijk

therapieschema weer te geven.

In de “C.F.F. Consensus Conference” wordt toch een richtlijn gegeven. Zij stellen volgende indicaties

voor het toevoegen van itraconazole aan corticoïdtherapie: een te kleine of te trage respons op

corticosteroïden, herval van ABPA onder corticosteroïden, corticoïddependente ABPA, en intolerantie

aan corticoïden. (graad III van literatuur consensus (zie bijlage 2))

Voor de toediening van de overige antifungals beoordeelt men best elke patiënt individueel.

Dosis

Voor itraconazole wordt een startdosis van 1 maal per dag 5mg/kg aangeraden door de C.F.F. Deze

kan opgebouwd worden tot een maximum van 400 mg/dag verdeeld over 2 dosissen, indien ze

onvoldoende effect geeft. De gemiddelde therapieduur zou 3-6 maand zijn. (44)

Voor voriconazole en amphotericine B worden geen richtlijnen opgegeven. In de voorgaande

beschreven studies worden startdosissen gebruikt van voriconazole tussen 100mg en 400mg,

naar gelang leeftijd en gewicht. Na een dag therapie worden deze dosissen gehalveerd.(15,17)

De toegediende dosis amphotericine B bedroeg rond de 5 mg, twee maal per dag (7,22,24).

Toedieningswijze

In de beschreven studies werden de azoles (itraconazole (12,30,41,45,51), ketoconazole (39),

voriconazole (15, 17)) oraal toegediend. De studies met amphotericine (7,22,24) melden toediening

door inhalatie via een vernevelaar.

Interacties(14)

Bij het gebruik van antifungals is het zeker nodig bedacht te zijn op de mogelijk interacties, gezien

hun belangrijke metabolisatie via de lever. Itraconazole, voriconazole en ketoconazole geven een

inhibitie van CYP 3A4, hetgeen resulteert in een vertraagde afbraak van een aantal anti-aritmica, anti-

infectieuze middelen, benzodiazepines, calcium-antagonisten, statines, orale corticoïden (19,42,50) en

daarnaast nog heel wat andere (zie bijlage 3).

Voriconazole inhibeert bovendien het enzym CYP 2C9, dat warfarine, fenytoïne en fluvastatine

metaboliseert.

Extra voorzichtigheid is geboden bij de toediening van budesonide en itraconazole, gezien deze

combinatie als gezamenlijke bijwerking een bijnierinsufficiëntie kan geven. (4,37,42) (zie verder:

neveneffecten)



- 27 -

IV. Neveneffecten (14)

In alle azoles is oplettendheid geboden wat betreft de leverfunctie. Ketoconazole en itraconazole

kunnen ernstige leveraantasting teweegbrengen, en voriconazole kan een stijging van de leverenzymes

geven. Omwille van deze niet onbelangrijke bijwerking is controle van de leverfunctie aangewezen

voor de start van de therapie, en vervolgens dient ze regelmatig opgevolgd te worden. (44) Alledrie

kunnen ze ook gastro-intestinale last veroorzaken. Patiënten die ketoconazole krijgen, kunnen

bovendien hoofdpijn en jeuk melden, en men zou een verlaging van de serumspiegels van testosteron

en cortisol kunnen zien. Itraconazole geeft in sommige gevallen huiderupties en kans op hartfalen.

Inname van voriconazole kan naast bovenstaande bijwerkingen, ook gepaard gaan met koorts,

hoofdpijn, perifeer oedeem, hematologische stoornissen en visusstoornissen.

Gezien amfotericine B in een vernevelaar wordt toegediend, gaat met ervan uit dat dit minder

bijwerkingen geeft dan wanneer systemisch ingespoten. Algemeen worden als mogelijke bijwerkingen

vermeld: torsades de pointes bij patiënten met nierfalen die een te hoge dosis toegediend kregen,

nefrotoxiciteit, hematologische stoornissen, perifere neuropatie, convulsies en hypokaliëmie.

Zoals hoger reeds vermeld dient men bij de gezamenlijk toediening van itraconazole en cortisol

bedacht te zijn op bijnierschorsinsufficiëntie en iatrogeen Cushing syndroom(37,42). Het is namelijk

zo dat doordat itraconazole CYP3A4 in de lever inhibeert, er een vertraging van het metabolisme van

corticoïden kan optreden. Dit leidt tot een stijging van deze laatsten, en in het geval van een grote

stijging tot Cushing syndroom. Deze stijging levert dan weer een daling van de concentratie van

ACTH uit de hypofyse op. Deze bijwerkingen zijn in verschillende studies vermeld en/of bevestigd

via retrospectief onderzoek (4,37,42).

Een regelmatige controle van de hypofyse-bijnieras is dus aangewezen in patiënten die deze

combinatie krijgen.

2.7.4 alternatief 2: Humane Anti-IgE antilichamen


Humane monoclonale antilichamen tegen IgE (zoals omalizumab) binden zich vast aan dit

immunoglobuline en vormen zo complexen die binding met receptoren op effectorcellen verhinderen.

Gezien in de inflammatoire cascade van ABPA een niet onbelangrijke rol is weggelegd voor IgE in het

activeren en onderhouden van de luchtweginflammatie, kan gedacht worden dat antilichamen,

specifiek gericht tegen IgE een nut kunnen hebben in de behandeling van ABPA. Hun anti-allergisch



- 28 -

effect is reeds aangetoond in verschillende studies naar de behandeling van allergisch astma (6,7,18).

Recent werden ook verschillende gevallen van mucoviscidose en ABPA gerapporteerd, die succesvol

behandeld werden met omalizumab.


Bewijzen van de werking van omalizumab voor de behandeling van mucoviscidose en ABPA in

gecontroleerde gerandomiseerde studies werden uiteraard niet teruggevonden, gezien deze therapie

slechts recentelijk en in enkele gevallen gebruikt werd bij ABPA. Echter, dit beperkt aantal

bestudeerde patiënten met positief resultaat na therapie met omalizumab, doen hopen dat deze vroeg of

laat een plaats kan krijgen in de behandeling van ABPA. P. Lebecque (23) meldt dat een

gerandomiseerde placebo gecontroleerde dubbel blinde studie over het gebruik van omalizumab bij

mucoviscidosepatiënten met ABPA op dit moment in uitvoering is in Europa. Wanneer de resultaten

hiervan verwacht kunnen worden, wordt niet vermeld.

Zeven artikels met case reports werden teruggevonden, handelend over in totaal 10 kinderen tussen 5

en 15 jaar, met mucoviscidose en ABPA (21,23,27,31,38,49,53).

Deze kregen reeds verschillende jaren een behandeling met corticosteroïden en in enkele gevallen

itraconazole, tot de ontwikkeling van steroïddependentie of serieuze bijwerkingen zoals diabetes. De

concentratie van totaal IgE in hun bloed was tussen 530 IU/mL en 5200 IU/mL.

Allen kregen omalizumab subcutaan toegediend in dosis van 300 mg of 375 mg elke twee weken of

300 mg elke 4 weken. In alle gerapporteerde gevallen leidde dit tot een belangrijke verbetering van de

longfunctie en een volledige stop van corticosteroïden zonder herval. Bijwerkingen werden niet

opgemerkt (27,49), of niet vermeld (21,23,31,38,53)

III. Neveneffecten

Mogelijke neveneffecten van omalizumab zijn hoofdpijn en reacties ter hoogte van de injectieplaats.

Zeldzaam kunnen ook lokale of systemische allergische reacties optreden (14) .

2.7.6 Consensus richtlijnen voor behandeling

Net zoals de “CFF consensus conference” richtlijnen vastlegden voor de diagnose, stellen zij ook

enkele behandelingsschema’s voor (44). Deze zijn gebaseerd op de consensus van experten, en

ongecontroleerde onderzoeken, zodat ze als literatuur consensus graad III moeten beschouwd worden

(zie bijlage 2). Enerzijds beschrijven deze richtlijnen onder welke voorwaarde men de behandeling

voor ABPA moet starten (tabel 1), anderzijds gaan zij specifiek over de farmacotherapie (tabel 2).



- 29 -

Tabel 1. (44) Uit: Stevens DA, Moss RB, Kurup VP, and participants in the Cystic Fibrosis Foundation Consensus

Conference, et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis–state of the art: Cystic Fibrosis Foundation

Consensus Conference. Clin Infect Dis 2003;37 (Suppl 3) :S225–64.

Bovenstaande tabel is overgenomen uit het artikel van de “CFF consensus conference” en toont in een

overzicht wanneer met best start met de behandeling voor een ABPA exacerbatie bij mucoviscidose

(44).

Tabel 2. (44) Uit: Stevens DA, Moss RB, Kurup VP, and participants in the Cystic Fibrosis Foundation Consensus

Conference, et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis–state of the art: Cystic Fibrosis Foundation

Consensus Conference. Clin Infect Dis 2003;37 (Suppl 3) :S225–64.



- 30 -

Tabel twee, eveneens overgenomen uit het artikel van de “CFF consensus conference” stelt

schematisch de farmacotherapie voor van een ABPA exacerbatie (44).

De richtlijnen gaan enkel over het toedienen van corticoïden, itraconazole en symptomatische astma-

medicatie. Nieuwere farmaca zoals voriconazole en anti-IgE worden er niet vermeld, vermoedelijk

omdat deze te recent zijn en nog weinig onderzocht.

3. Methodes

Om tot deze scriptie te komen werden verschillende online databases gebruikt zoals de Cochrane

database, Medline en ISI Web of Knowledge. Ook werd gebruik gemaakt van verschillende

referentielijsten van eerder gevonden studies. Tenslotte werd ook informatie gehaald over recente wel

of niet gepubliceerde artikels en enkele naslagwerken aangeraden door promotor Prof. Dr. Van Daele.

Eerst werd enkel gezocht naar reviews om een overzicht te krijgen van de pathologie en de bestaande

therapieën, gebruik makend van de zoektermen: “ABPA cystic fibrosis treatment”, “ABPA cystic

fibrosis patogenesis”, “ABPA cystic fibrosis epidemiology”, “ABPA cystic fibrosis symptoms” en

“ABPA cystic fibrosis diagnosis”.

Om tenslotte te kunnen focussen op het werkelijk onderwerp van deze scriptie, met name de evidence

based medicine, werden enkel RCT’s weerhouden, na het invoeren van zoektermen als “ABPA cystic

fibrosis corticoids”, “ABPA cystic fibrosis azoles” en “ABPA cystic fibrosis anti-IgE”. Vermits dit

geen enkel resultaat opleverde werd ook geprobeerd met zoektermen “ABPA asthma azoles”, hetgeen

de 3 RCT’s opleverde die hoger beschreven werden. Met dezelfde zoektermen werd uiteindelijk

gezocht zonder de restrictie van enkel RCT’s, zodat er een veel groter aantal retrospectieve studies,

ongecontroleerde studies en case reports gevonden werden.

Elke studie werd individueel bestudeerd en beoordeeld, aangezien gemeenschappelijke waardevolle

besluiten trekken te moeilijk bleek wegens de te grote verscheidenheid in design, en gebruikte input en

outcome parameters tussen de verschillende studies. Slechts de case reports over anti-IgE behandeling

maakten een gemeenschappelijke benadering mogelijk.

4. Besluit

In elk thema dat aangehaald wordt in deze scriptie komt hetzelfde probleem terug, namelijk dat van

een groot gebrek aan evidence based medicine wat betreft de behandeling van ABPA bij

mucoviscidosepatiënten. Verschillende redenen kunnen hiervoor verantwoordelijk zijn.

Als eerste punt kan aangehaald worden dat de populatie mucoviscidosepatiënten met ABPA niet zo

groot is, bijgevolg kan slechts een grootschalige multicenterstudie een significante steekproef geven.

Mucoviscidosepatiënten met ABPA lijden aan een zeldzame ziekte met een nog zeldzamere

complicatie. Zelfs studies op nationaal vlak zouden over een beperkt aantal patiënten beschikken. En

nog grotere internationale studies kosten uiteraard geld, moeite en tijd.



- 31 -

Bovendien bestaat er grote moeilijkheid in het stellen van de diagnose van ABPA, wegens de

aanzienlijke gelijkenis tussen de symptomen van een exacerbatie van mucoviscidose en die van

ABPA. De diagnosestelling is derhalve sterk afhankelijk van de ervaring en capaciteit van de artsen,

hetgeen resulteert in gebrek aan uniformiteit tussen de patiënten gediagnosticeerd met ABPA. Dit

laatste ziet men ook gereflecteerd in de verschillende gebruikte inclusiecriteria voor elke studie. Het is

niet moeilijk in te zien dat deze problemen in de weg staan van een objectieve bestudering van het

effect van behandelingen en dat zij extrapolatie naar alle patiënten met ABPA en mucoviscidose bijna

onmogelijk maken.

Een eerste stap naar evidence based medicine zou dus kunnen bestaan in het algemeen gebruiken van

de criteria beschreven door de Cystic Fibrosis Foundation Consensus Conference, met als doel,

vergemakkelijken van de diagnosestelling.

Tenslotte kan enkel besloten worden wat in elke andere studie over dit onderwerp reeds besloten werd:

er is dringend nood aan gerandomiseerd en gecontroleerd onderzoek naar het nut van antimycotica en

anti-IgE behandeling, die beiden mooie vooruitzichten kunnen bieden in de behandeling van ABPA.

Ze zouden, door vermindering van de dosis systemische corticosteroïden, de levenskwaliteit van

patiënten met mucoviscidose en ABPA sterk kunnen verbeteren, maar hun veralgemeend gebruik laat

voorlopig helaas nog op zich wachten



- 32 -

5. Referenties

1. Accoceberry I., Noël T. Antifungals cellular targets and mechanisms of resistance. Therapie.

2006 May-Jun;61(3):195-9.

2. Benchimol E.I., Seow C.H., Steinhart A.H., Griffiths A.M. Traditional corticosteroids for

induction of remission in Crohn's disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2008,

Issue 2. Art. No.: CD006792. DOI: 10.1002/14651858.CD006792.pub2.

3. Bhardwaj S., Canlas K., Kahi C., Temkit M., Molleston J., Ober M., Howenstine M., Kwo P.Y.

Hepatobiliary Abnormalities and Disease in Cystic Fibrosis: Epidemiology and Outcomes

Through Adulthood. J Clin Gastroenterol. 2009 Jun 11, online versie, opgehaald op 15-12-2009

van http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez

4. Bolland M.J., Bagg W., Thomas M.G., Lucas J.A., Ticehurst R., Black P.N. Cushing's syndrome

due to interaction between inhaled corticosteroids and itraconazole. Ann Pharmacother. 2004

Jan;38(1):46-9

5. Buhl R., Solèr M., Matz J., Townley R., O'Brien J., Noga O., Champain K., Fox H., Thirlwell J.,

Della Cioppa G. Omalizumab provides long-term control in patients with moderate-to-severe

allergic asthma. Eur Respir J. 2002 Jul;20(1):73-8.

6. Busse W., Corren J., Lanier B.Q., McAlary M., Fowler-Taylor A., Cioppa G.D., van As A., Gupta

N. Omalizumab, anti-IgE recombinant humanized monoclonal antibody, for the treatment of

severe allergic asthma. J Allergy Clin Immunol. 2001 Aug;108(2):184-90.

7. Casey P., Garrett J., Eaton T. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in a lung transplant

patient successfully treated with nebulized amphotericin. J Heart Lung Transplant. 2002

Nov;21(11):1237-41.

8. Cohen-Cymberknoh M., Blau H., Shoseyov D., Mei-Zahav M., Efrati O., Armoni S., Kerem E.

Intravenous monthly pulse methylprednisolone treatment for ABPA in patients with cystic

fibrosis. J Cyst Fibros. 2009 Jul;8(4):253-7

9. Criswell L., Saag K., Sems K.M., Welch V., Shea B., Wells G.A., Suarez-Almazor M.E. Moderate-

term, low-dose corticosteroids for rheumatoid arthritis. Cochrane Database of Systematic

Reviews 1998, Issue 3. Art. No.: CD001158. DOI: 10.1002/14651858.CD001158.

10. De Almeida M.B., Bussamra M.H.F., Rodrigues J.C. Allergic bronchopulmonary aspergillosis

in paediatric cystic fibrosis patients. Ped. Resp. rev. 2006; 7: 67-72

11. De Boeck K. Mucoviscidose – een handboek voor zorgverstrekkers, ouders en patiënten. Acco,

Leuven, 1999

12. Denning D.W., Van Wye J.E., Lewiston N.J., Stevens D.A. Adjunctive therapy of ABPA with



- 33 -

itraconazole. Chest. 1991 Sep;100(3):813-9

13. Elphick H.E., Southern K.W. Antifungal therapies for allergic bronchopulmonary aspergillosis in

people with cystic fibrosis. Cochrane Database Syst Rev. 2000;(4):CD002204.

14. Gecommentarieerd geneesmiddelenrepertorium 2008

15. Glackin L., Leen G., Elnazir B., Greally P. Voriconazole in the treatment of allergic

bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis. Ir Med J. 2009 Jan;102(1):29

16. Greenberger P.A., Patterson R. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. Chest. 2000

Jul;118(1):7-8

17. Hilliard T., Edwards S., Buchdahl R., Francis J., Rosenthal M., Balfour-Lynn I., Bush A., Davies J.

Voriconazole therapy in children with cystic fibrosis. J Cyst Fibros. 2005 Dec;4(4):215-20

18. Holgate S.T., Chuchalin A.G., Hébert J., Lötvall J., Persson G.B., Chung K.F., Bousquet J.,

Kerstjens H.A., Fox H., Thirlwell J., Cioppa G.D.; Omalizumab 011 International Study Group.

Efficacy and safety of a recombinant anti-immunoglobulin E antibody (omalizumab) in severe

allergic asthma. Clin Exp Allergy. 2004 Apr;34(4):632-8.

19. Jönsson G., Aström A., Andersson P. Budesonide is metabolized by cytochrome P450 (CYP3A4)

enzymes in human liver. Drug Metab Dispos. 1995 Jan;23(1):137-42.

20. Judson M.A., Stevens D.A. Current pharmacotherapy of allergic bronchopulmonary

aspergillosis. Expert Opin Pharmacother. 2001 Jul;2(7):1065-71.

21. Kanu A., Patel K. Treatment of Allergic Bronchopulmonary Aspergillosis (ABPA) in CF With Anti-

IgE Antibody (Omalizumab). Pediatr Pulmonol. 2008 Dec;43(12):1249-51.

22. Laoudi Y., Paolini J.B., Grimfed A., Just J. Nebulised corticosteroid and amphotericin B: an

alternative treatment for ABPA. Eur Respir J. 2008 Apr;31(4):908-9.

23. Lebecque P., Leonard A., Pilette C. Omalizumab for Treatment of ABPA Exacerbations in CF

Patients. Pediatr Pulmonol. 2009 May;44(5):516.

24. Lewiston N.J., Bidermann A.A., Harvey B. Allergic bronchopulmonary aspergillosis plus CF:

addition of amphotericin B aerosol to therapy. In: Cystic fibrosis: quarterly annotated

references. Supplement, 1973 Cystic Fibrosis Club abstracts. Atlanta: National Cystic Fibrosis

Research Foundation, 1973:47

25. Manser R., Reid D., Abramson M.J. Corticosteroids for acute severe asthma in hospitalised

patients. Cochrane Database of Systematic Reviews 2001, Issue 1. Art. No.: CD001740. DOI:

10.1002/14651858.CD001740.

26. Mastella G., Rainisio M., Harms H.K., Hodson M.E., Koch C., Navarro J., Strandvik B., McKenzie

S.G. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis. A European epidemiological

study. Epidemiologic Registry of Cystic Fibrosis. Eur Respir J. 2001 May;17(5):1052-3.



- 34 -

27. Meyer P. Omalizumab – a treatment option against incipient allergic bronchopulmonary

aspergillosis when combined with severe allergic asthma and diabetes mellitus. Journal of

Cystic Fibrosis. 2008 June;7(2): S27

28. Moyer K., Balistreri W. Hepatobiliary disease in patients with cystic fibrosis. Curr Opin

Gastroenterol. 2009 May;25(3):272-8.

29. Mroueh S., Spock A. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in patients with cystic fibrosis.

Chest 1994; 105:32–6

30. Nepomuceno I.B., Esrig S., Moss R.B. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis:

role of atopy and response to itraconazole. Chest 1999; 115:364–70.

31. Randhawa I., Chin T., Nussbaum E. Resolution of Corticosteroid-Induced Diabetes in Allergic

Bronchopulmonary Aspergillosis with Omalizumab Therapy: A Novel Approach. J Asthma. 2009

Jun;46(5):445-7.

32. Rapaka R.R., Kolls J.K. Pathogenesis of allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic

fibrosis: current understanding and future directions. Med Mycol. 2009;47 Suppl 1:S331-7

33. Richard B. Moss. Critique of trials in allergic bronchopulmonary aspergillosis and fungal

allergy. Medical Mycology. 2006; 44: S269-S272

34. Riscili B.P., Wood L.M. Noninvasive Pulmonary Aspergillus Infections. Clin Chest Med. 2009

Jun;30(2):315-35, vii

35. Rosenberg M., Patterson R., Roberts M., Wang J. The assessment of immunologic and clinical

changes occurring during corticosteroid therapy for allergic bronchopulmonary aspergillosis.

Am J Med. 1978 Apr;64(4):599-606

36. Safirstein B.H., D'Souza M.F., Simon G., Tai E.H., Pepys J. Five-year follow-up of allergic

bronchopulmonary aspergillosis. Am Rev Respir Dis. 1973 Sep;108(3):450-9.

37. Sauty A., Héritier F., Leuenberger F.J.W. Ph. Cushing’s syndrome in a patient with cystic

fibrosis treated with itraconazole and deflacort for ABPA. Eur Respir J Suppl. 1995; 19:441S.

38. Schulze J., Christmann M., Rosewich M., Lieb A., Rose M., Posselt H., Zielen S. Omalizumab for

ABPA. Allergy. 2009; 64(S90):97-98

39. Shale D.J., Faux J.A., Lane D.J. Trial of ketoconazole in non-invasive pulmonary aspergillosis.

Thorax. 1987 Jan;42(1):26-31.

40. Sittig J.S., de Jager W., Terheggen-Lagro S.W.J., Arets H.M.G., van der Ent C.K. Immunologische

kenmerken van allergische bronchopulmonale aspergillose bij patiënten met cystic fibrose.

Ned tijdschr allergie. 2007;7 (6):206-11

41. Skov M., Høiby N., Koch C. Itraconazole treatment of allergic bronchopulmonary aspergillosis

in patients with cystic fibrosis. Allergy. 2002 Aug;57(8):723-8.



- 35 -

42. Skov M., Main K.M., Sillesen I.B., Müller J., Koch C., Lanng S. Iatrogenic adrenal insufficiency as

a side-effect of combined treatment of itraconazole and budesonide. Eur Respir J. 2002

Jul;20(1):127-33

43. Soubani A.O., Chandrasekar P.H. The clinical spectrum of pulmonary aspergillosis. Chest. 2002;

121:1988–1999.

44. Stevens D.A., Moss R.B., Kurup V.P., and participants in the Cystic Fibrosis Foundation

Consensus Conference, et al. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis–state of

the art: Cystic Fibrosis Foundation Consensus Conference. Clin Infect Dis 2003;37 (Suppl 3)

:S225–64.

45. Stevens D.A., Schwartz H.J., Lee J.Y., Moskovitz B.L., Jerome D.C., Catanzaro A., et al. A

Randomized Trial of itraconazole in allergic bronchopulmonary aspergillosis. New England

Journal of Medicine 2000; 342 (11): 756-62

46. Thia L.P., Balfour Lynn I.M. Diagnosing allergic bronchopulmonary aspergillosis in children with

cystic fibrosis. Paediatr Respir Rev. 2009 Mar;10(1):37-42.

47. Thomson J.M., Wesley A., Byrnes C.A., Nixon G.M. Pulse intravenous methylprednisolone for

resistant allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol. 2006

Feb;41(2):164-70.

48. Van Daele S. Epidemiology of Pseudomonas aeruginosa and Achromobacter xylosoxidans in

Belgian cystic fibrosis patients, relying on molecular typing techniques. doctoraat ter behaling

van de graad van Doctor in de medische wetenschappen UGent, oct 2010

49. Van der Ent C.K., Hoekstra H., Rijkers G.T. Successful treatment of allergic bronchopulmonary

aspergillosis with recombinant anti-IgE antibody. Thorax. 2007 Mar;62(3):276-7.

50. Varis T., Kaukonen K-M., Kivisto K.T., Neuvonen P.J. Plasma concentrations and effect of oral

methylprednisolone are considerably increased by itraconazole. Clin Pharmacol Ther

1998;64:363-368

51. Wark P.A., Hensley M.J., Saltos N., Boyle M.J., Toneguzzi R.C., Epid G.D., et al. Anti-

inflammatory effect of itraconazole in stable allergic bronchopulmonary aspergillosis: A

randomized controlled trial. Journal of Allergy and Clinical Immunology 2003; 111 (5): 952-7

52. Wark P.A.B., Gibson P.G., Wilson A.J. Azoles for allergic bronchopulmonary aspergillosis

associated with asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2004; (3): CD001108.

53. Zirbes J.M., Milla C.E. Steroid-sparing effect of omalizumab for allergic bronchopulmonary

aspergillosis and cystic fibrosis. Pediatr Pulmonol. 2008 Jun;43(6):607-10.



I

Bijlagen

Bijlage 1. Afkortingen

ABPA: allergische bronchopulmonaire aspergillose

CF: Cystic Fibrosis

CFTR: Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator

A.fumigatus: Aspergillus fumigatus

BALT: Broncho-alveolair Lavage Tissue

NK-cel : Natural Killercel

Th2-cel : T-helper2 cel

IL: Interleukine

MCP : Monocyt Chemotactisch proteïne

TCR: T-cel-receptor

HLA-systeem: Humaan Leukocyten Antigensysteem

TLR: Toll-like Receptor

RCT: Randomized Controlled Trial

ESCF: Epidemiological Study of Cystic Fibrosis

ERCF: Epidemiologic Registry of Cystic Fibrosis

CFF: Cystic Fibrosis Foundation

FEV1: Forced Expiratory Volume in 1 second

IU: International Units

TNF: Tumor Necrosis Factor

CYP: Cytochroom P

ALT: Alanine amino transferase

AST: Aspartaat amino transferase

ACTH: Adenocorticotroop hormoon

Bijlage 2. Levels van evidence

De “US Preventive Services Task Force” gebruikt een waardenschaal van 3 niveaus om de waarde van

bewijs van effectiviteit van verschillende behandelingen te beoordelen1.

1 Agency for Healthcare Research and Quality, Rockville, MD. U.S. Preventive Services Task Force.

Aspirin for the Primary Prevention of Cardiovascular Events: An Update of the Evidence. AHRQ

Publication No. 09-05129-EF-4, online, maart 2009. Opgehaald op 21 januari 2010, van

http://www.ahrq.gov/clinic/uspstf09/aspirincvd/aspcvdart.htm



II

Level 1: Bewijs bekomen van ten minste 1 degelijk ontworpen gerandomiseerde gecontroleerde

studie.

Level 2-1: Bewijs van degelijke gecontroleerde studies zonder randomisatie

Level 2-2: Bewijs van degelijk ontworpen cohort of case-controle analytische studies, bij voorkeur van

meer dan 1 centrum of onderzoeksgroep

Level 3: Opinies van gerespecteerde autoriteiten, gebaseerd op klinische ervaring, beschrijvende

studies, reports van expertencomités.

Bijlage 3. Geneesmiddeleninteracties via CYP3A4 enzym2

CYP3A4 SUBSTRATEN

• Anti-aritmica: amiodaron,

disopyramide, kinidine, lidocaïne

• Anti-infectieuze middelen:

clarithromycine, efavirenz,

erythromycine, fluconazol,

itraconazol, ketoconazol, nevirapine,

de protease-inhibitoren

• Benzodiazepines: alprazolam,

diazepam, midazolam, triazolam

• Calciumantagonisten:

dihydropyridines, diltiazem,

verapamil

• Statines: atorvastatine, simvastatine

• Varia: alfentanil, aprepitant,

aripiprazol, bortezomib, budesonide,

buspiron, busulfan, carbamazepine,

ciclosporine, cisapride, darifenacine,

dexamethason, dihydro-ergotamine,

INHIBIDOREN

Amiodaron, aprepitant,

cimetidine, ciprofloxacine,

clarithromycine, diltiazem,

erythromycine, fluconazol,

fluoxetine, fluvoxamine,

imatinib, itraconazol,

ketoconazol, norfloxacine,

pompelmoessap, de

protease-inhibitoren,

telithromycine, verapamil,

voriconazol

INDUCTOREN

Barbituraten,

carbamazepine,

efavirenz, fenytoïne,

nevirapine,

oxcarbazepine,

primidon, rifabutine,

rifampicine, Sint-

Janskruid, topiramaat

2 Gecommentarieerd geneesmiddelenrepertorium 2008



III

elitriptan, ergotamine, erlotinib,

ethinylestradiol, everolimus,

fesoterodine, haloperidol, imatinib,

irinotecan, ivabradine, lumefantrine,

maraviroc, methadon,

methylprednisolon, pimozide,

quetiapine, reboxetine, repaglinide,

sibutramine, sildenafil, sirolimus,

solifenacine, tacrolimus, tadalafil,

theofylline, tyrosinekinase-

inhibitoren, tramadol, trazodon,

vardenafil, Vinca rosea-afgeleiden

Naar o.a. www.drug-interactions.com; www.medicine.iupui.edu/flockhart; www.hiv-

druginteractions.org; Tijdschr Geneesk 2002;58:710-7; Commentaren Medicatiebewaking 2007-2008

(Pharmacom/Medicom); The Top 100 Drug Interactions 2007 (Hansten and Horn, H & H

Publications); themanummer "Interactions Médicamenteuses/Comprendre et décider”: La Revue

Prescrire (december 2007)

Bijlage 4. Criteria voor diagnose van ABPA bij mucoviscidose gebruikt door

verschillende auteurs

4.1 Allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis: role of atopy and response to

itraconazole.

Nepomuceno IB, Esrig S, Moss RB. 3

I. Immunologische criteria (alle 5 noodzakelijk)

1. Onmiddellijke huidreactie of gestegen serum IgE antilichamen tegen A. fumigatus

2. Eosinofilie van meer van 400 eosinofielen/mm3

3. Totaal IgE van meer dan 500 IU/mL (of meer dan verdubbeling van IgE waarden)

4. Precipitines of IgG antilichamen tegen A. fumigatus

5. Vermindering van meer dan 50% in IgE na meer dan 2 weken dagelijkse toediening van

systemische corticoïden

3 Nepomuceno I.B., Esrig S., Moss R.B. Allergic bronchopulmonary aspergillosis in cystic fibrosis: role of atopy

and response to itraconazole. Chest 1999; 115:364–70.



IV

II. Ondersteunende criteria (minimum 3 noodzakelijk)

1. Luchtwegobstructie/ wheezing

2. Bronchiëctasie op thorax-CT

3. Pulmonaire infiltraten op thorax radiografie

4. A. fumigatus in sputum cultuur

5. Daling van longfunctie (FEV1 daling van meer dan 10%))

4.2 Allergic bronchopulmonary aspergillosis

Greenberger PA, Patterson R. 4

1. Vooraf bestaande diagnose van astma

2. Positieve huidpriktest voor A. fumigatus,

3. Totaal serum IgE van meer dan 1000 IU/mL

4. Gestegen serum IgE en IgG tegen A. fumigatus

4.3 Adjunctive therapy of ABPA with itraconazole

Denning DW, Van Wye JE, Lewiston NJ, Stevens DA.5

Criteria volgens Ricketh et al:

1. Episodische bronchiale obstructie

2. Centrale bronchiëctasie

3. Onmiddellijke huidreactie na toediening van A. fumigatus antigen

4. Precipitines tegen A. fumigatus

5. Gestegen totaal serum IgE

6. Anamnese van transiënte pulmonaire infiltraten

7. Eosinofilie (vóór het gebruik van corticosteroïden)

8. Gestegen specifiek serum IgE tegen A. fumigatus

Andere studies over de behandeling van ABPA bij mucoviscidose specificeerden de gebruikte

diagnostische criteria niet, of gebruikten de consensus criteria.

4 Greenberger P.A., Patterson R. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. Chest. 2000 Jul;118(1):7-8

5 Denning D.W., Van Wye J.E., Lewiston N.J., Stevens D.A. Adjunctive therapy of ABPA with itraconazole.

Chest. 1991 Sep;100(3):813-9

ABPA bij mucoviscidosepatiënten: Evidence Based...

Documents

Transcript of ABPA bij mucoviscidosepatiënten: Evidence Based...