6 Richtlijn Oesofaguscarcinoom...248 Mw. M.M. de Boer–Dennert, VIKC Utrecht 249 250 Bijlage...

1

1

2

3

4

5

Richtlijn Oesofaguscarcinoom 6

7

(versie 13-09-2010) 8

9 10 11

12

2

13 14 15 16 17 18 19 20 Initiatief 21 Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen 22 23

Organisatie 24 Vereniging van Integrale Kankercentra (VIKC) 25 26 Mandaterende verenigingen 27 - Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties (NFK) 28 - Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie (NVA) 29 - Nederlandse Internisten Vereeniging (NIV) / Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie 30

(NVMO) 31 - Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVvH) 32 - Nederlands Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen 33 - Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde (NVNG) 34 - Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP) 35 - Nederlandse Vereniging voor Radiologie (NVvR) 36 - Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO) 37 - NFK - Stichting voor Patiënten met Kanker aan het Spijsverteringskanaal (SPKS - voorheen Stichting 38

Doorgang) 39 - Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland (V&VN) 40 41

Autoriserende verenigingen 42 - Nederlandse Internisten Vereeniging (NIV) / Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie 43

(NVMO) 44 - Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVvH) 45 - Nederlands Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen 46 - Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP) 47 - Nederlandse Vereniging voor Radiologie (NVvR) 48 - Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO) 49 50

51

52 53

54

3

Inhoudsopgave 55

56 Algemeen (geactualiseerde tekst) 57

Epidemiologie (geactualiseerde tekst) 58

Incidentie 59

Risicofactoren 60

Diagnostiek (geactualiseerde tekst) 61

Vroegsymptomen en de rol van de huisarts 62

Beeldvormend onderzoek (geactualiseerde tekst) 63

Pre-operatieve diagnostiek 64

Herstadiering 65

Minimaal invasieve chirurgische stadiering 66

Diagnostische pathologie/cytologie 67

Behandeling (gereviseerde tekst) 68

Neoadjuvante chemotherapie 69

Neoadjuvante chemotherapie versus neoadjuvante chemoradiotherapie 70

Chirurgische behandeling (gereviseerde tekst) 71

Chirurgische versus niet-chirurgische behandelopties voor resectabele oesofaguscarcinomen 72

Transhoracale versus transhiatale benadering 73

Oesofaguscardiaresectie versus totale maagresectie 74

Minimaal invasieve oesofagusresectie 75

Chirurgische technieken (geactualiseerde tekst) 76

Niet chirurgische behandeling van grote tumoren (geactualiseerde tekst) 77

Behandeling van niet-resectabel (T4bNxM1), niet operabel of recidief oesofaguscarcinoom (gereviseerde 78

tekst) 79

Niet-chirurgische, in opzet curatieve behandelingsmogelijkheden (geactualiseerde tekst) 80

Specifieke perioperatieve maatregelen (geactualiseerde tekst) 81

Nacontrole en Nazorg (geactualiseerde tekst) 82

Postoperatieve zorg (geactualiseerde tekst) 83

Spreiding en concentratie, infrastructuur (gereviseerde tekst) 84

Psychosociale zorg (geactualiseerde tekst) 85

Palliatieve zorg (geactualiseerde tekst) 86

Implementatie en evaluatie 87

Bijlagen 88

89

4

ALGEMEEN 90 91 Aanleiding 92 In de laatste twee decennia is de incidentie van het oesofaguscarcinoom fors toegenomen. In 1989 werd 93 in Nederland 684 maal de diagnose oesofaguscarcinoom gesteld, terwijl deze ziekte in 2009 bij 1.900 94 patiënten werd vastgesteld. Ook het leeftijdgestandaardiseerde aantal per 100.000 inwoners nam toe: van 95 4.6 tot 8.5. De vijfjaars relatieve overleving van patiënten met een oesofaguscarcinoom in Nederland is 96 vergelijkbaar met het Europese gemiddelde, en nam toe van 8% in 1988-1992 tot 15% in 2003-2007. 97 Aangezien het oesofaguscarcinoom daarmee nog steeds een van de meest letale tumoren is, volgen de 98 trends in mortaliteit die van de incidentie; Nederland heeft dan ook analoog aan de incidentie het hoogste 99 mortaliteitscijfer in Europa na Groot-Brittannië. 100 De zorg voor patiënten met deze tumoren is in voortdurende ontwikkeling, waarbij centraliseren van de 101 diagnostiek en behandeling van patiënten met oesofaguscarcinoom leidt tot betere uitkomsten van zorg. 102 De Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen heeft in 2010 met financiering door SKMS en 103 met medefinanciering en onder begeleiding van de Vereniging van Integrale Kankercentra (VIKC) de 104 richtlijn voor de diagnostiek, behandeling, nazorg en follow-up van patiënten met een oesofaguscarcinoom 105 gereviseerd. 106 107 Doelstelling 108 De nieuwe richtlijn bestaat uit gereviseerde en geactualiseerde tekst. Met 'gereviseerde' tekst bedoelen we 109 nieuwe tekst op basis van Evidence Based literatuuronderzoek; 'geactualiseerde' tekst is de oude 110 richtlijntekst die door de expert is herzien zonder dat er literatuuronderzoek is gedaan. 111 112 De revisie is gebaseerd op een inventarisatie van de belangrijkste knelpunten uit de praktijk. Deze 113 knelpunten zijn de basis geweest voor uitgangsvragen die - op basis van evidence uit literatuuronderzoek - 114 zijn beantwoord. 115 De uitgangsvragen gingen over: 116 - diagnostiek en stadiering 117 - neo-adjuvante behandeling 118 - chirurgische behandeling 119 - behandeling van niet operabel/resectabel oesofaguscarcinoom 120 - concentratie en spreiding en 121 - Follow-up; postoperatieve vitamine B12 suppletie. (Dit is de uitgangsvraag namens de 122 patiëntenvereniging.) 123 124 Deze delen uit de richtlijn zijn dus Evidence Based gereviseerd; de resterende teksten zijn geactualiseerd. 125 126 Doelgroep 127 Deze richtlijn is bestemd voor alle professionals die betrokken zijn bij de diagnostiek, behandeling en 128 begeleiding van patiënten met oesofaguscarcinoom, zoals chirurgen, radiotherapeuten, MDL artsen, 129 medisch oncologen, huisartsen, oncologieverpleegkundigen, nurse-practioners, IKC-consulenten, 130 pathologen, maatschappelijk werkers, psychologen, radiologen, nucleair-geneeskundigen en 131 anesthesiologen. 132 Tevens wordt deze richtlijn gebruikt voor het maken van informatiemateriaal voor patiënten, in 133 samenwerking met het KWF. 134 135 Werkwijze werkgroep 136 De werkgroep heeft gestemd over de aanbevelingen om de graad van consensus te kunnen aangeven en 137 daarmee te voldoen aan de internationale AGREE criteria. 138 De werkgroep heeft van januari tot september 2010 aan de richtlijn gewerkt. 139 140

5

Bij de revisie van een richtlijn worden uitgangsvragen geformuleerd. Deze vragen volgen uit een 141 knelpunteninventarisatie, gehouden in het veld bij professionals en patiënten(vertegenwoordigers). De 142 meest relevante knelpunten (bijlage Knelpuntenanalyse) worden uitgewerkt tot uitgangsvragen. Dit betreft, 143 gezien de revisie, een beperkt aantal van vijf. Hieronder staan de geïnventariseerde knelpunten en 144 uitgangsvragen. 145 146 De knelpunten: 147 148 1. de keuze welk diagnostisch traject (technieken en volgorde) gevolgd dient te worden bij de stadiëring 149

van het oesofaguscarcinoom? 150 151 2. wat de voorkeur is van neoadjuvante behandeling bij het oesofaguscarcinoom: chemotherapie of 152

chemo-radiotherapie? 153 154 3. welke chirurgische en niet chirurgische behandelopties er zijn voor resectabele oesofaguscarcinomen? 155

156 4. welke operatieve techniek (transthoracaal, transhiataal, totale maag) geadviseerd wordt in welke 157

situatie (bijv. lokatie en stadium) en bij welk type patiënt (conditie, leeftijd)? 158 159 5. hoe perioperatieve naadlekkage en postoperatieve naadstricturen kunnen worden voorkomen en hoe 160

stricturen kunnen worden behandeld? 161 162 6. wat de incidentie is van vitamine B12 deficiëntie na de operatie? 163

164 7. welke behandeling geadviseerd wordt bij patiënten met co-morbiditeit en/of op oudere leeftijd? 165

166 8. welke behandeling geadviseerd wordt voor patiënten met een T4NxMx of TxN1M1 of recidief 167

oesofaguscarcinoom? 168 169 9. welke kwaliteitseisen gelden bij regionalisatie en centralisatie van patiënten met oesofaguscarcinoom? 170 171 De uitgangsvragen: 172 Is preoperatieve (neoadjuvante) behandeling zinvol bij het oesofaguscarcinoom? En zo ja, wat is de 173 voorkeurs-neoadjuvante behandeling: chemotherapie of chemoradiotherapie? 174 Welke chirurgische en niet chirurgische behandelopties zijn er voor resectabele oesofaguscarcinomen? 175 Welke operatieve techniek (transthoracaal, transhiataal, totale maag) wordt geadviseerd in welke situatie 176 (bijv. lokatie en stadium) en bij welk type patiënt (conditie, leeftijd)? 177 Welke behandeling wordt geadviseerd bij patiënten met co-morbiditeit en/of oudere leeftijd? 178 Wat is prevalentie B12 en is het zinvol om te suppleren? 179 Welke behandeling wordt geadviseerd voor patiënten met een niet resectabel (T4 M1) of recidief 180 oesofaguscarcinoom? 181 Welke kwaliteitseisen gelden bij regionalisatie en centralisatie van patiënten met oesofaguscarcinoom? 182 Er is tevens voor de up-date van de diagnostiek literuuronderzoek gedaan (2005-2010) naar de waarde 183 van PET, CT en EUS bij patiënten met verdenking op oesofgauscarcinoom. 184 185 Door het combineren van knelpunten in de uitgangsvragen zijn alle knelpunten m.u.v. de perioperatieve 186 naadlekkage (knelpunt 5) in dit revisie traject opgenomen. 187

188

Extra opmerking 189

Huidige en toekomstige studies waar de 7e editie TNM (UICC) wordt gebruikt zijn niet zonder meer te 190

vergelijken met de oude studies waarin de 6e editie TNM werd toegepast. 191

6

192 Meer informatie over 193

Samenstelling werkgroep (zie bijlage) 194 Leden van de werkgroep (zie bijlage) 195 Onafhankelijkheid werkgroepleden (zie bijlage) 196 Betrokken verenigingen (zie bijlage) 197 Autoriserende verenigingen (zie bijlage) 198 Wetenschappelijke onderbouwing (zie bijlage) 199 Literatuursearches en evidence tabellen (zie bijlage) 200 Actualisatie (zie bijlage) 201 Houderschap richtlijn (zie bijlage) 202 Juridische betekenis (zie bijlage) 203 Verantwoording (zie bijlage) 204 Implementatie (zie bijlage) 205 206

Bijlage samenstelling werkgroep: 207 Alle werkgroepleden zijn afgevaardigd namens wetenschappelijke verenigingen en hebben daarmee het 208 mandaat voor hun inbreng. Bij de samenstelling van de werkgroep is rekening gehouden met landelijke 209 spreiding, inbreng van betrokkenen uit zowel academische als algemene ziekenhuizen/instellingen en 210 vertegenwoordiging van de verschillende verenigingen/disciplines. De patiëntenvereniging NFK en de 211 Stichting voor Patiënten met Kanker aan het Spijsverteringskanaal (SPKS - voorheen Stichting Doorgang) 212 waren eveneens vertegenwoordigd. 213 214 Bijlage Leden van de werkgroep 215 Prof.dr. P.D. Siersema, MDL arts, UMC Utrecht (voorzitter) 216 Dr. M.I. van Berge Henegouwen, chirurg, AMC Amsterdam 217 Prof. dr. W.F. Bühre, anesthesioloog, UMC Utrecht 218 Dr. H. M. Dullemen, gastro-enteroloog, UMCG Groningen 219 Dr. A. van der Gaast, internist-oncoloog, Erasmus MC Rotterdam 220 Mw. dr. M. Hage, patholoog, Pathan, Rotterdam 221 Prof. dr. R. van Hillegersberg, chirurg, UMC Utrecht 222 Dr. M. C.C.M. Hulshof, radiotherapeut, AMC Amsterdam 223 Dhr. G.J.B. Hurenkamp, huisarts, Julius Centrum Utrecht 224 Mw. M. Jager, regiovertegenwoordiger Stichting Voor Patiënten met Kanker aan het Spijsverteringkanaal 225 (v.h. St. Doorgang), Utrecht 226 Prof. dr. E.J. van der Jagt, radioloog, UMCG Groningen 227 Prof. dr. F. J. W. ten Kate, patholoog, UMC Utrecht 228 Mw. J.H.F. Leemhuis, regiovertegenwoordiger, NFK, Utrecht 229 Dr. G.A.P Nieuwenhuijzen, chirurg, Catharina ziekenhuis Eindhoven 230 Prof. dr. J.Th. Plukker, chirurg, UMCG Groningen 231 Prof. dr. D.J. Richel, internist-oncoloog, AMC Amsterdam 232 Dhr. T. Rozema, radiotherapeut, Verbeeten Instituut Tilburg 233 Dhr. C.C.G. Schippers, verpleegkundige, nurse practitioner, UMC Utrecht 234 Dr. G. W. Sloof, nucleair geneeskundige, Groene Hart ziekenhuis Gouda 235 Dr. M. Sosef, chirurg, Atrium MC Heerlen 236 Mw. M. Spaander, MDL arts, Erasmus MC Rotterdam 237 Mw. dr. E. Verschuur, verpleegkundige, verplegingswetenschapper en onderzoeker-docent, HAN 238 Hogeschool Nijmegen 239 Dr. M. Wouters, LUMC Leiden en NKI Amsterdam 240 Dr. B. P.L. Wijnhoven, chirurg, Erasmus MC Rotterdam 241 242

7

Betrokken experts-auteurs 243 Dr. J.J.G.H.M. Bergman, MDL-arts, AMC Amsterdam 244 Dr. V.E.P.P. Lemmens, epidemioloog, afdeling Onderzoek IKZ Eindhoven 245 246 Procesbegeleiding 247 Mw. M.M. de Boer–Dennert, VIKC Utrecht 248 249 Bijlage Onafhankelijkheid werkgroepleden 250 Aan alle werkgroepleden is gevraagd een belangenverklaring in te vullen, waarin ze hun banden met de 251 farmaceutische industrie aangeven bij de start van het richtlijntraject. 252 253 Bijlage Betrokken verenigingen 254

Initiatief

Nederlandse Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen

Organisatie

Vereniging van Integrale Kankercentra (VIKC)

Mandaterende verenigingen

- Nederlandse Federatie van Kankerpatiëntenorganisaties (NFK)

- Nederlandse Vereniging voor Anesthesiologie (NVA)

- Nederlandse Internisten Vereeniging (NIV) / Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie

(NVMO)

- Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVvH)

- Nederlands Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen

- Nederlandse Vereniging voor Nucleaire Geneeskunde (NVNG)

- Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP)

- Nederlandse Vereniging voor Radiologie (NVvR)

- Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO)

- NFK - Stichting voor Patiënten met Kanker aan het Spijsverteringskanaal (SPKS - voorheen

Stichting Doorgang)

- Verpleegkundigen en Verzorgenden Nederland (V&VN)

Afvaardiging

- Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG)

Bijlage Autoriserende verenigingen 255 - Nederlandse Internisten Vereeniging (NIV) / Nederlandse Vereniging voor Medische Oncologie 256

(NVMO) 257 - Nederlandse Vereniging voor Heelkunde (NVvH) 258 - Nederlands Vereniging van Maag-Darm-Leverartsen 259 - Nederlandse Vereniging voor Pathologie (NVVP) 260 - Nederlandse Vereniging voor Radiologie (NVvR) 261 - Nederlandse Vereniging voor Radiotherapie en Oncologie (NVRO) 262 263 Verenigingen die instemmen met de inhoud van de richtlijn 264 - NFK - Stichting voor Patiënten met Kanker aan het Spijsverteringskanaal (SPKS - voorheen Stichting 265

Doorgang) 266 - Nederlands Huisartsen Genootschap (NHG) 267 268 Bijlage Wetenschappelijke onderbouwing 269

8

Elk hoofdstuk van de richtlijn is volgens een vast stramien opgebouwd, dat onderstaand is 270 weergegeven. 271 Het doel hiervan is om de richtlijn transparant te laten zijn, zodat elke gebruiker kan zien op welke 272 literatuur en overwegingen bepaalde aanbevelingen zijn gebaseerd. 273 274 275

Bijlage Literatuursearches en evidence tabellen 276 De antwoorden op de uitgangsvragen (derhalve de aanbevelingen in deze richtlijn) zijn voor zover mogelijk 277 gebaseerd op gepubliceerd wetenschappelijk onderzoek. De geselecteerde artikelen zijn door de 278 schrijvende werkgroepleden beoordeeld op kwaliteit van het onderzoek en gegradeerd naar mate van 279 bewijs, waarbij onderstaande indeling is gebruikt. 280 281 Indeling van methodologische kwaliteit van individuele studies 282 Voor artikelen betreffende interventie

A1 Systematische reviews die tenminste enkele onderzoeken van A2-niveau betreffen, waarbij

de resultaten van afzonderlijke onderzoeken consistent zijn.

A2 Gerandomiseerd vergelijkend klinisch onderzoek van goede kwaliteit en met voldoende

omvang en consistentie.

B Gerandomiseerde klinische trials van matige kwaliteit of onvoldoende omvang of ander

vergelijkend onderzoek (niet-gerandomiseerd: vergelijkend cohortonderzoek, patiënt-

controle-onderzoek)

C Niet-vergelijkend onderzoek

D Mening van deskundigen (bijvoorbeeld de werkgroepleden)

283 Voor artikelen betreffende diagnostiek

A1 Onderzoek naar de effecten van diagnostiek op klinische uitkomsten bij een prospectief

gevolgde goed gedefinieerde patiëntengroep met een tevoren gedefinieerd beleid op grond

van de te onderzoeken testuitslagen, of besliskundig onderzoek naar de effecten van

diagnostiek op klinische uitkomsten, waarbij resultaten van onderzoek van A2-niveau als

basis worden gebruikt en voldoende rekening wordt gehouden met onderlinge

afhankelijkheid van diagnostische tests

A2 Onderzoek ten opzichte van een referentietest, waarbij van tevoren criteria zijn gedefinieerd

voor de te onderzoeken test en voor een referentietest, met een goede beschrijving van de

test en de onderzochte klinische populatie; het moet een voldoende grote serie van

opeenvolgende patiënten betreffen, er moet gebruik zijn gemaakt van tevoren gedefinieerde

afkapwaarden en de resultaten van de test en de „gouden standaard' moeten onafhankelijk

zijn beoordeeld. Bij situaties waarbij multipele, diagnostische tests een rol spelen, is er in

principe een onderlinge afhankelijkheid en dient de analyse hierop te zijn aangepast,

bijvoorbeeld met logistische regressie

B Vergelijking met een referentietest, beschrijving van de onderzochte test en populatie, maar

niet de kenmerken die verder onder niveau A staan genoemd

C Niet-vergelijkend onderzoek

D Mening van deskundigen, bijvoorbeeld de werkgroepleden

284 Conclusie 285 Het wetenschappelijk materiaal is samengevat in een conclusie, waarbij het niveau van het meest 286 relevante bewijs is weergegeven. Hiervoor is onderstaande indeling gehanteerd: 287 288 Niveau van bewijs van de daarop gebaseerde conclusies

1 1 systematische review (A1) of tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde

9

onderzoeken van niveau A1 of A2

2 tenminste 2 onafhankelijk van elkaar uitgevoerde onderzoeken van niveau B

3 1 onderzoek van niveau A2, B of C

4 Mening van deskundigen (bijvoorbeeld de werkgroepleden)

289 Overige overwegingen 290 Voor het komen tot een aanbeveling zijn er naast het wetenschappelijk bewijs ook andere aspecten van 291 belang zoals het patiëntenperspectief, organisatorische aspecten en kosten. Deze worden besproken 292 onder het kopje „overige overwegingen'. 293 294 Aanbeveling 295 De uiteindelijk geformuleerde aanbeveling is het resultaat van de wetenschappelijke conclusie, waarbij de 296 overige overwegingen in acht worden genomen. 297 298 Bijlage Actualisatie 299 Voorwaarden voor revisie en beoordelingsfrequentie zijn vastgelegd in de richtlijn. De geldigheidstermijn 300 voor de richtlijn (maximaal vijf jaar na vaststelling) wordt vanuit het programmabureau VIKC bewaakt. Om 301 verscheidene redenen kan actualisatie eerder dan beoogd nodig zijn. Zonodig zal de richtlijn tussentijds op 302 onderdelen worden bijgesteld. 303 304 Bijlage Houderschap richtlijn 305 De houder van de richtlijn moet kunnen aantonen dat de richtlijn zorgvuldig en met de vereiste 306 deskundigheid tot stand is gekomen. Onder houder wordt verstaan de verenigingen van 307 beroepsbeoefenaren die de richtlijn autoriseren. 308 De VIKC draagt zorg voor het beheer en de ontsluiting van de richtlijn. 309 310 Bijlage Juridische betekenis van richtlijnen 311 De richtlijn bevat aanbevelingen van algemene aard. Het is mogelijk dat deze aanbevelingen in een 312 individueel geval niet van toepassing zijn. Er kunnen zich feiten of omstandigheden voordoen waardoor 313 het wenselijk is dat in het belang van de patiënt van de richtlijn wordt afgeweken. 314 Wanneer van de richtlijn wordt afgeweken, dient dit beargumenteerd gedocumenteerd te worden. 315 De toepasbaarheid en de toepassing van de richtlijn in de praktijk is de verantwoordelijkheid van de 316 behandelende arts. 317 318 Bijlage Verantwoording 319 De integrale kankercentra in Nederland bevorderen dat mensen met kanker en hun naasten zo dicht 320 mogelijk bij huis toegang hebben tot een samenhangend en kwalitatief verantwoord zorgaanbod. De 321 integrale kankercentra zijn opgericht om behandeling, zorg en klinisch onderzoek binnen de oncologie te 322 verbeteren. Daarnaast hebben zij een taak in het opzetten en ondersteunen van netwerken voor palliatieve 323 zorg. 324 325 Landelijk werken integrale kankercentra binnen de Vereniging van Integrale Kankercentra (VIKC) samen 326 aan multidisciplinaire richtlijnontwikkeling voor de oncologische en palliatieve zorg. Naast deze 327 ontwikkeling van richtlijnen faciliteren de integrale kankercentra ook het onderhoud, het beheer, de 328 implementatie en de evaluatie van deze richtlijnen. 329 330 De leidraad voor de ontwikkeling van de richtlijnen voor oncologische en palliatieve zorg is het AGREE 331 instrument. Dit instrument is gemaakt voor de beoordeling van bestaande, nieuwe en herziene richtlijnen. 332 Het AGREE instrument beoordeelt zowel de kwaliteit van de verslaglegging als de kwaliteit van bepaalde 333 aspecten van de aanbevelingen. Het beoordeelt de kans dat een richtlijn zijn gewenste doel zal behalen, 334 maar niet de daadwerkelijke impact op patiëntuitkomsten. 335

10

336 Het AGREE instrument is opgebouwd uit 23 items verdeeld over zes domeinen. Elk domein beslaat een 337 aparte dimensie van kwaliteit van richtlijnen, namelijk: 338

*Onderwerp en doel betreft het doel van de richtlijn, de specifieke klinische vragen waarop de 339 richtlijn een antwoord geeft en de patiëntenpopulatie waarop de richtlijn van toepassing is. 340 *Betrokkenheid van belanghebbenden richt zich op de mate waarin de richtlijn de opvattingen 341 van de beoogde gebruikers weerspiegelt. 342 *Methodologie hangt samen met het proces waarin bewijsmateriaal is verzameld en 343 samengesteld en met de gebruikte methoden om aanbevelingen op te stellen en te herzien. 344 *Helderheid en presentatie gaat over het taalgebruik en de vorm van de richtlijn. 345 *Toepassing houdt verband met de mogelijke organisatorische, gedragsmatige en financiële 346 consequenties van het toepassen van de richtlijn. 347 *Onafhankelijkheid van de opstellers betreft de onafhankelijkheid van de aanbevelingen en 348 erkenning van mogelijke conflicterende belangen van leden van de werkgroep. 349

350 Bijlage Implementatie 351 Bij het ontwikkelen van de richtlijnen wordt rekening gehouden met de uitvoerbaarheid van de richtlijn. 352 Daarbij wordt gelet op bevorderende of belemmerende factoren. Om het gebruik in de dagelijkse praktijk te 353 bevorderen wordt in principe een samenvattingkaart gemaakt. Daarnaast wordt de richtlijn gepubliceerd op 354 Oncoline en/of Pallialine (de websites van de VIKC). Tevens wordt de richtlijn verspreid onder de 355 professionals via de (wetenschappelijke) verenigingen en de regionale integrale kankercentra. 356 In principe worden tijdens het ontwikkelen van de richtlijn indicatoren voor de evaluatie van de 357 aanbevelingen in de richtlijn opgesteld. Middels een documentatieproject kan met behulp van deze 358 indicatoren worden vastgesteld in hoeverre de richtlijn wordt nageleefd. De informatie uit het 359 documentatieproject vormt input bij de revisie van richtlijn. 360

361

11

Epidemiologie/Etiologie 362

Geactualiseerde tekst 363

Incidentie 364

In de laatste twee decennia is de incidentie van het oesofaguscarcinoom fors toegenomen. In 1989 werd 365

in Nederland 684 maal de diagnose oesofaguscarcinoom gesteld, terwijl deze ziekte in 2009 bij 1.900 366

patiënten werd vastgesteld (www.ikcnet.nl/uploaded/docs/Landelijk/cijfers/incidentie%202007/A01_NL.xls. 367

www.ikcnet.nl/nieuws/index.php?id=5917). 368

Ook het leeftijdgestandaardiseerde aantal per 100.000 inwoners nam toe: van 4.6 tot 8.5. De stijging is 369

voor het grootste deel toe te schrijven aan een toename van het adenocarcinoom bij mannen (figuur 1). 370

371

Figuur 1. Leeftijdsgestandaardiseerd aantal nieuwe patiënten met oesofaguscarcinoom, per 372

100.000 inwoners, 1973-2008a. 373

374

375

376

377

378

379

380

381

382

383

384

385

386

387

388

389

390

391

392

393

394

395

396

ESR = European Standardised Rate 397 a Omwille van de weergave van de trends in de jaren „70 en „80 van de vorige eeuw is in deze 398

figuur gebruik gemaakt van gegevens van de reeds langer lopende Kankerregistratie van het 399

Integraal Kankercentrum Zuid. De incidentie in deze regio is vergelijkbaar met de rest van 400

Nederland, met een iets hogere incidentie in het Noordoosten en Zuidwesten van het land. 401

402

Wereldwijd is er een aanzienlijke spreiding in het voorkomen van het oesofaguscarcinoom. De ziekte kent 403

een hoge incidentie in delen van China, Korea en Japan, maar ook in Zuid-Amerika (Hongo 2009). De 404

hoge incidentie daar is echter te wijten aan het veelvuldig voorkomen van het plaveiselcelcarcinoom; de 405

incidentie van het adenocarcinoom is lager dan in de Westerse wereld, waar het adenocarcinoom ten 406

opzichte van het plaveiselcelcarcinoom in de meeste landen fors is toegenomen sinds de jaren ‟80 en ‟90 407

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

1973 1978 1983 1988 1993 1998 2003 2008

Jaar van diagnose

ES

R

Plaveiselcelcarcinoom, mannen

Plaveiselcelcarcinoom, vrouwen

Adenocarcinoom, mannen

Adenocarcinoom, vrouwen

12

van de vorige eeuw. Binnen Europa is de incidentie van het oesofaguscarcinoom het laagst in Zuid-Europa, 408

en het hoogst in West-Europa. De incidentie in Nederland is na Groot-Brittannië de hoogste in Europa 409

(Ferlay 2008. 410

411

De kans op het ontwikkelen van een oesofaguscarcinoom stijgt in Nederland richting anderhalve procent 412

bij mannen en is ongeveer een half procent bij vrouwen 413

(http://www.ikcnet.nl/page.php?id=2616&nav_id=114). Het oesofaguscarcinoom vormt bij mannen 2.7% 414

van het totaal aantal maligniteiten, en heeft daarmee het maagcarcinoom verdrongen uit de top 10 van 415

meest voorkomende maligniteiten. Bij vrouwen is dat percentage 1.1% 416

http://www.ikcnet.nl/page.php?id=2859&nav_id=114). De man-vrouw ratio met betrekking tot incidentie in 417

Nederland nam toe tot 3.5, en is daarmee één van de hoogste van alle tumoren (na mesothelioom, 418

Kaposisarcoom, glottis-, en blaascarcinoom) (http://www.ikcnet.nl/page.php?id=2860&nav_id=114). Het 419

merendeel van de patiënten met een oesofaguscarcinoom is bij diagnose ouder dan 60 jaar (65-70%). 420

Slechts 4% van de nieuwe patiënten is jonger dan 45 jaar. De ziekte openbaart zich bij vrouwen over het 421

algemeen op latere leeftijd dan bij mannen: van de mannelijke nieuwe patiënten is 19% ouder dan 75 jaar, 422

vergeleken met 38% bij vrouwen 423

(http://www.ikcnet.nl/uploaded/docs/Landelijk/cijfers/incidentie%202007/A03_NL.xls). 424

Oudere kankerpatiënten hebben naast kanker ook vaak andere, bijkomende ziektes (comorbiditeit). 425

Patiënten met een oesofaguscarcinoom hebben over het algemeen méér comorbiditeit (72% van de 426

mannelijke patiënten tussen 65 en 75 jaar) dan andere kankerpatiënten, met name cardiovasculaire 427

aandoeningen komen relatief vaker voor bij patiënten met een oesofaguscarcinoom (36% van de 428

mannelijke patiënten tussen 65 en 75 jaar) dan bij andere kankerpatiënten (Janssen-Heijen 2005, Koppert 429

2004) 430

Voor de inschatting van eventuele aanwezigheid van oesofaguscarcinoom kunnen de parameters leeftijd 431

en geslacht hun waarde hebben in de beslissing een patiënt te verwijzen voor endoscopie (zie tabel in 432

bijlage 6). 433

Stadium bij diagnose 434

Er deden zich sinds 1990 in Nederland geen grote verschuivingen in stadium bij diagnose voor; wel was er 435

een afname van de proportie patiënten met een onbekend stadium van 25% naar 17%, en een toename 436

van het aandeel patiënten met op afstand gemetastaseerde ziekte (van 30% naar 40%). Deze 437

veranderingen hebben waarschijnlijk te maken met de verbeterde (beeldvormende) diagnostiek. 438

439

Overleving 440

De vijfjaars relatieve overleving van patiënten met een oesofaguscarcinoom in Nederland is vergelijkbaar 441

met het Europese gemiddelde, en nam toe van 8% in 1988-1992 tot 15% in 2003-2007 (figuur 2) 442

( http://www.ikcnet.nl/uploaded/FILES/Landelijk/cijfers/overleving/4.xls). Aangezien het 443

oesofaguscarcinoom daarmee nog steeds een van de meest letale tumoren is, volgen de trends in 444

mortaliteit die van de incidentie; Nederland heeft dan ook analoog aan de incidentie het hoogste 445

mortaliteitscijfer in Europa na Groot-Brittannië (12 per 100.000 mannen en ruim 3 per 100.000 vrouwen) 446

(Ferlay 2010). 447

Bij in opzet curatief geopereerde patiënten met een adenocarcinoom van de distale oesofagus bedroeg de 448

vijfjaarsoverleving 37%-51%, afhankelijk van de chirurgische benadering (HIVEX trial, transhiataal vs. 449

transthoracaal, verschil niet significant) (figuur 3) (Omloo 2007). 450

http://www.oncoline.nl/richtlijn/doc/pdf/richtlijn.php?id=400&bijlage=no&language=nl#bijlage_6

13

451 452

453

Figuur 2. Relatieve overleving oesofaguscarcinoom in Nederland, 1988-2007, naar periode. 454

455

14

456 Figuur 3. Ruwe overleving van in opzet curatief geopereerd adenocarcinoom van de oesofagus; 457

langetermijnresultaten van de Nederlandse HIVEX-trial, 1994-2000 (transhiataal (THE) vs. transthoracaal 458

(TTE)) (Omloo 2007) 459

460

Risicofactoren (voor conclusies zie tabblad conclusies) 461

Zie tabel 1 voor een overzicht van de belangrijkste risicofactoren, naar histologisch tumortype. 462

463

Roken, alcohol 464

In veel onderzoeken is vastgesteld dat alcohol en roken belangrijke risicofactoren zijn voor het ontstaan 465

van een oesofaguscarcinoom, met name van het plaveiselcelcarcinoom. Onderzoeken zijn uitgevoerd in 466

diverse geografische gebieden, met substantiële aantallen, en met correctie voor diverse potentieel 467

verstorende variabelen. 11

12

13

14

15

16

17

Een causale relatie wordt ondersteund door een duidelijke dosis-468

responsrelatie: risico‟s zijn sterker verhoogd bij een grotere alcoholconsumptie en bij het roken van meer 469

of zwaardere tabaksproducten.18

19

20

| Voor zowel alcohol als roken liggen de gemiddelde relatieve risico‟s 470

rond de 2, maar lopen op naar groter dan 4 voor bijvoorbeeld > 25 sigaretten per dag of > 8 glazen alcohol 471

per dag. Alcoholgebruik is met name gerelateerd aan het ontstaan van het plaveiselcelcarcinoom22

, terwijl 472

roken een risicofactor is voor zowel het plaveiselcel- als het adenocarcinoom. Stoppen met roken is 473

belangrijk voor preventie, hoewel er geen interventieonderzoeken bekend zijn met de incidentie van 474

oesofaguscarcinoom als eindpunt. Bekend is wel dat de kans op oesofaguscarcinoom nog vele jaren 475

verhoogd blijft bij ex-rokers vergeleken met niet-rokers.19

20

23

476

477

Gastro-oesofageale refluxziekte 478

Bij 6-14% van de patiënten met gastro-oesofageale refluxziekte ontstaat een Barrett-oesofagus. De 479

incidentie van de barret-oesofagus neemt toe (Post 2007, van Soest 2005). 480

Bij een klein deel van deze patiënten ontwikkelt zich een adenocarcinoom van de oesofagus. De kans dat 481

patiënten met een Barrett-oesofagus een adenocarcinoom ontwikkelen, is ca. 0.5% per jaar. Dit is 30 maal 482

p=0.33

http://www.oncoline.nl/richtlijn/doc/pdf/richtlijn.php?id=400&bijlage=no&language=nl#referentie_11














15

hoger dan in de algemene populatie wordt gevonden, maar is in absolute termen nog steeds laag.41

Vaker 483

voorkomende, ernstigere en langer aanhoudende klachten van reflux zijn eveneens geassocieerd met een 484

hoger risico op het ontstaan van een oesofaguscarcinoom.42

485

486

Dieet 487

Verscheidene patiëntcontroleonderzoeken geven aan dat diëten met weinig fruit en groente geassocieerd 488

zijn met plaveiselcelcarcinoom (tweevoudig verhoogd risico).24

25

26

27

28

489

Bij gebruik van voeding rijk aan nitrosamine (met name in gepekelde groente) wordt ook een verhoogd 490

risico gevonden.29

491

492

Obesitas 493

In het algemeen komt uit de verschillende onderzoeken naar voren dat obesitas een risicofactor is voor het 494

adenocarcinoom van de oesofagus. Met een toenemende „body mass index‟ (BMI) neemt het risico van 495

het krijgen van een adenocarcinoom van de oesofagus toe. Het risico verschilt in de diverse 496

onderzoeken. 25

30

31

497

498

Overige risicofactoren 499

Achalasie en blootstelling aan straling zijn in de literatuur genoemd als risicofactoren voor het krijgen van 500

een oesofaguscarcinoom. Hoewel in het eerste jaar na de diagnosestelling van achalasie de kans op het 501

ontstaan van een plaveiselcelcarcinoom in de oesofagus het hoogst is, ziet men gedurende 1 tot 25 jaar 502

na diagnosestelling 503

van achalasie nog steeds een 16 maal verhoogd risico.32

33

34

Bestraling van een deel van de oesofagus 504

kan op lange termijn leiden tot een verhoogd risico op een carcinoom van de oesofagus.35

52

53

Het 505

Plummer-Vinson-syndroom en tylosis zijn eveneens risicofactoren.36

37

506

In tegenstelling tot andere landen speelt in de westerse wereld het humane papillomavirus geen rol bij het 507

ontstaan van plaveiselcelcarcinoom in de oesofagus.38

39

40

508

509

Tabel 1. Risicofactoren voor plaveiselcelcarcinoom en adenocarcinoom van de oesofagus (Bier 2010, 510

Enzinger 2003). 511

512

Risicofactor Plaveiselcelcarcinoom Adenocarcinoom

Roken +++ ++

Alcoholgebruik +++ -

Barret-oesofagus - ++++

Matige refluxklachten - +++

Obesitas - ++

Achalasie +++ -

Corrosief letsel van de oesofagus +++++ -

Plummer-Vinson-syndroom ++++ -

Hoofd-halsmaligniteiten ++++ -

Radiotherapie voor mammacarcinoom +++ +++

Frequente consumptie van extreem warme dranken + -

513

514

Conclusies 515

Alcohol en roken zijn risicofactoren voor het ontstaan van een oesofagus-carcinoom. 516

Niveau 3: C Adami11

; Baron12

; Brown13

13; Castellsague14

; Gao15

; Tavani16

; Wu17

; Launoy18

; 517























http://www.oncoline.nl/richtlijn/doc/pdf/richtlijn.php?id=400&bijlage=no&language=nl#notitie_6









16

Zambon19

; Zhang20

518

519

Het risico is sterker verhoogd bij de consumptie van meer alcohol of meer tabak per dag. 520

Niveau 3: C Launoy18

18; Menke21

; Zambon19

19; Zhang20

521

522

Het is aannemelijk dat niet roken of het stoppen met roken belangrijk is voor het voorkomen van een 523

oesofaguscarcinoom. 524

Niveau 3: C Zambon19

; Engel22

; Bosetti23

525

526

Diëten met weinig fruit en groente, obesitas, achalasie en eerdere radiotherapie voor mammacarcinoom bij 527

vrouwen zijn risicofactoren voor het ontstaan van een oesofaguscarcinoom. 528

Niveau 3: C Brucher32

; Dunaway33

; Sandler34

; Ahsan35

529

530

Plummer-Vinson-syndroom en tylosis lijken geassocieerd te zijn met het ontstaan van 531

plaveiselcelcarcinoom van de oesofagus. 532

Niveau 3: C Ellis36

; Marger37

533

534

Gastro-oesofageale refluxziekte en een Barrett-oesofagus zijn geassocieerd met het ontstaan van een 535

adenocarcinoom van de oesofagus. 536

Niveau 3: C Lagergren43

; Iftikar41

537

538

539























17

DIAGNOSTIEK 540


Vroegsymptomen en de rol van de huisarts 542

Refluxklachten komen veelvuldig voor. Niet iedere patiënt behoeft nader onderzoek met een endoscopie 543

omdat de kans op ernstige pathologie veelal gering is. In de praktijk vaak gehanteerde leeftijdsgrenzen zijn 544

45 of 55 jaar. De huisarts zal patiënten, waaronder patiënten met refluxklachen, voor endoscopie verwijzen 545

volgens de standaard maagklachten (NHG-Standaard Maagklachten55

). Een arts zal in ieder geval 546

besluiten tot een endoscopie wanneer de patiënt zich presenteert met alarmsymptomen. In dit kader 547

worden als specifieke alarmsymptomen gezien: passagestoornissen, vermagering, ernstig braken, 548

haematemesis en/of melaena, anemie met tegelijkertijd reflux of dyspeptische klachten. Naast de 549

specifieke symptomen kan ook het „totale plaatje‟ van de patiënt soms worden gezien als reden voor 550

endoscopie. 551

552

Literatuurbespreking 553

Er is een aantal studies naar de aanwezigheid van alarmsymptomen bij patiënten met een maligniteit in 554

het bovenste deel van de tractus digestivus, waarbij wordt gerapporteerd over alleen het maagcarcinoom 555

(waaronder het cardiacarcinoom), alleen het oesofaguscarcinoom of over beide. Er zijn nogal wat 556

methodologische kanttekeningen te plaatsen bij de bevindingen van deze onderzoeken. Het gaat vaak om 557

niet-vergelijkende retrospectieve onderzoeken. Over het voorkomen van een alarmsymptoom bij patiënten 558

zonder maligniteit als einddiagnose wordt nauwelijks gerapporteerd. Naar combinaties van symptomen bij 559

het voorspellen van een oesofaguscarcinoom is nog nauwelijks onderzoek gedaan. In populatie-560

onderzoeken ligt het aantal patiënten met een carcinoom van de bovenste tractus digestivus, waaronder 561

oesofaguscarcinoom, bijzonder laag. Dit maakt dat veelal sensitiviteit, specificiteit, positief en negatief 562

voorspellende waarden van een alarmsymptoom niet te geven zijn. Uit 2.600 studies konden 15 studies 563

geïncludeerd worden in een meta-analyse naar de waarde van alarmsymptomen bij bovenste tractus 564

digestivus kanker (Vakil 2006). 565

Deze 15 studies evalueerden 57.363 patiënten waarbij bij 458 patiënten (0.8%) een maligniteit van de 566

bovenste tractus digestivus gediagnosticeerd werd. De sensitiviteit van alarmsymptomen varieerde tussen 567

de 0 en 83% en de specificiteit tussen 40-98% . Een klinische diagnose gesteld door een arts was erg 568

specifiek (97-98%) maar niet erg sensitief (11-53%). 569

Met name dysfagie komt nogal eens naar voren als meest voorkomende klacht bij het 570

oesofaguscarcinoom, namelijk 60% (9/15)44

respectievelijk 85% (62/73).46

Daarnaast kwam het 571

oesofaguscarcinoom slechts voor bij 5% van de patiënten die zich presenteerden met de klacht 572

dysfagie.44

De positief voorspellende waarde van het symptoom dysfagie voor de aanwezigheid van 573

oesofagus- of maagcarcinoom bij patiënten met maagklachten loopt in een zestal cohortonderzoeken 574

uiteen van 1 tot 8%. De negatieve voorspellende waarde was circa 98%.44

47

49

50

(Vakil 2006, Jones 2007) 575

De positief voorspellende waarde van een nieuwe klacht van dysfagie steeg met de leeftijd. Bij mannen in 576

de leeftijd van 45-54 jaar was het 4.0% (2.4-6.4%) en in de leeftijd van 65-74 jaar was het 9% (6.8-11.7%). 577

(Jones 2007) 578

Uit gegevens van een zeer omvangrijke cohortstudie, waarbij gebruik gemaakt is van een General Practice 579

Research Database, blijkt dat drie jaren na een eerste klacht van dysfagie (n=5999) 67% van de patiënten 580

geen definitieve diagnose had. In de overige 33% werden met name de diagnosen oesofaguskanker 581









18

(n=229), maagkanker (n= 61), oesophagitis (n=702), oesofagus strictuur (n=195), hiatus hernia (n=480), 582

gastritis (n=164), maagaandoening (n=585), maagzweer (n=184), divertikel (n=38) en scleroderma (n=12) 583

gesteld (Jones 2009). 584

585

Hoewel het oesofagus- en het cardiacarcinoom relatief weinig voorkomen onder de leeftijd van 55 jaar, 586

blijkt dat ook bij de jongere leeftijdsgroepen het voorkomen ervan meestal gepaard gaat met 587

alarmsymptomen. In een onderzoek bij 341 patiënten met deze vormen van kanker waren 65 patiënten 588

jonger dan 55 jaar (19%).46

Van hen hadden er vijf (8%) geen alarmsymptomen. In andere onderzoeken 589

worden percentages van 0% (alleen patiënten met oesofaguscarcinoom) respectievelijk 4% (alleen 590

patiënten met cardiacarcinoom) gevonden van patiënten jonger dan 55 jaar zonder alarmsymptomen. 591

592

Conclusies 593

Zowel bij oudere als bij jongere patiënten gaan oesofagus- en cardiacarcinoom vaak gepaard met 594

alarmsymptomen (haematemesis en/of melaena, en maagklachten in combinatie met aanhoudend braken, 595

passagestoornissen, ongewild gewichtsverlies of anemie). Deze alarmsymptomen zijn een indicatie voor 596

endoscopie. 597

Niveau 3 : C Gillen46

; Meiniche47

; Numans49

; Wallace51

, Vakil 2006, Jones 2007, Jones 2009 598

D Richtlijn Maagklachten EBRO54

; NHG-Standaard Maagklachten55

599

600

Aanbevelingen 601

Alarmsymptomen, zoals haematemesis en/of melaena, en maagklachten in combinatie met aanhoudend 602

braken, passagestoornissen, ongewild gewichtsverlies of anemie, vormen een indicatie voor een 603

endoscopie. 604

Bij het besluit om een endoscopie te laten verrichten speelt leeftijd een beperkte rol. 605

606

Nieuwe literatuur 607

1. Jones R, Latinovic R, Charlton J, Gulliford MC. Alarm symptoms in early diagnosis of cancer in primary 608

care: cohort study using General Practice Research Database. BMJ. 2007 May 19;334(7602):1040. 609

Epub 2007 May 10.) 610

2. Jones R, Wolfson, Charlton J, Latinovic R, Gulliford M. Alarm symptoms and identification of non-611

cancer diagnoses in primary care: cohort study. BMJ 2009;339:b3094 612

3. Vakil N, Moayyedi P, Fennerty MB, Talley NJ. Limited value of alarm features in the diagnosis of upper 613

gastrointestinal malignancy: systematic review and meta-analysis. Gastroenterology 2006;131:390-614

401. 615

616

617









19

Beeldvormend onderzoek 618

geactualiseerde tekst 619

Preoperatieve diagnostiek 620

621

Oesofago-gastro-duodenoscopie 622

Gastroscopie met biopsie is het onderzoek van eerste keuze bij verdenking op een oesofaguscarcinoom. 623

Endoscopie biedt de mogelijkheid om biopten te nemen, wat essentieel is om de diagnose 624

oesofaguscarcinoom te bevestigen. Daarnaast kan de maag worden beoordeeld, wat van belang is voor 625

een eventuele toekomstige buismaag na subtotale oesofagusresectie.81

82

626

627

Biopsie (deze tekst over biopsie staat in het subhoofdstuk Preoperatieve diagnostiek, in het subhoofdstuk 628

Diagnostische pathologie en in het hoofdstuk Pathologie) 629

Een endoscopische waarschijnlijkheidsdiagnose van een oesofaguscarcinoom wordt altijd door middel van 630

histopathologisch onderzoek bevestigd. Het toevoegen van „brush‟-cytologie had in drie onderzoeken geen 631

toegevoegde waarde en in één onderzoek een geringe toegevoegde waarde. Cytologie alleen is inferieur 632

aan histologie.56 57 58 59 633

Aanbevolen wordt om ten minste zes biopten uit de rand van de tumor in te sturen voor pathologisch 634

onderzoek. 60 Wanneer de MDL-arts de oesofagus verdacht vindt voor maligniteit en de biopten negatief 635

zijn, wordt er altijd opnieuw gebiopteerd. 636

637

Endoscopische ultrasonografie (EUS) 638

EUS is superieur met een sensitiviteit van 96% en is de modaliteit van keuze om de penetratie van de 639

tumor in de verschillende wandlagen van de oesofagus te onderscheiden.82

Tevens kan met EUS ingroei 640

in omgevende structuren en de aanwezigheid van lymfkliermetastasen worden vastgesteld. Een bijkomend 641

voordeel van EUS is dat in dezelfde sessie punctie kan plaatsvinden van suspecte regionale klieren.84

85

642

643

De „accuracy‟ van EUS voor de T-stadiëring kent een leercurve-effect.86

Het meest betrouwbaar is de 644

stadiëring van T3- en T4-tumoren, maar de „accuracy‟ voor met name T2-tumoren is lager (60-70%) . 645

Over- of onderstadiëring bij een T2-tumor heeft echter veelal geen duidelijke klinische consequenties. EUS 646

is superieur ten opzichte van CT wat betreft de lokale stadiëring van de tumor (T-stadium) en de 647

lymfklierstatus (N-stadium) en is accurater wat betreft de beoordeling van resectabiliteit.84

87

88

89

90

Voor 648

afstandsmetastasen en lokalisatie van vergrote truncus coeliacus-klieren is er een complementaire waarde 649

van beide onderzoeken. Om deze reden horen zowel EUS als CT tot de diagnostische standaard-„work-up‟ 650

van patiënten met een oesofaguscarcinoom.84

87

88

89

91

92

93

94

95

96

97

98

99

Meerdere onderzoeken hebben 651

destijds aangetoond dat EUS superieur was aan CT in de stadiëring van het 652

oesofaguscarcinoom.85

91

100

Er werd echter vergeleken met de conventionele CT-techniek en met dikke 653

coupes (10 mm). Recentere onderzoeken tonen aan dat EUS ook superieur is aan de „nieuwere‟ spiraal-654

CT.87

88

89

91

101

655

De accuracy van EUS kan nog verder worden verbeterd door EUS te combineren met punctie van 656

afwijkingen, met name lymfklieren, maar ook metastasen in de bijnier of de lever.109

116

117

118

Onderzoek 657

heeft aangetoond dat EUS met punctie beter scoort dan spiraal-CT, maar de toegepaste CT-techniek 658

wordt hierin niet beschreven.113

659

660

Uit een recente analyse blijkt dat FDG-PET en CT een lage sensitiviteit (35-55%) en een matige 661

specificiteit (71-100%) hebben, in vergelijking tot andere modaliteiten, voor de evaluatie van locoregionale 662






































20

lymfklieren (Facey 2007, Van Vliet 2008). Hieruit kan worden afgeleid dat FDG-PET en CT geschikt zijn 663

om aantasting van locoregionale lymfklieren aan te tonen, maar niet om deze uit te sluiten. 664

De sensitiviteit van EUS lijkt hoger (69-85%) en de specificiteit lager (53-76%), maar er zijn weinig 665

rechtstreeks vergelijkende studies. De SROC curves van EUS, CT en FDG-PET verschillen niet significant 666

van elkaar, maar de puntschattingen van sensitiviteit en specificiteit zijn wel significant verschillend (Van 667

Vliet 2008). Dit suggereert dat deze testen globaal een gelijke discriminerende waarde hebben, maar met 668

een verschillende uitsluitende of insluitende kracht. EUS lijkt sensitiever en CT en FDG-PET lijken 669

specifieker. 670

Uit de resultaten van één studie blijkt dat een combinatie van PET of CT met EUS een sensitiviteit heeft 671

van 85% en specificiteit van 100% [van Vliet 2008]. 672

673

De sensitiviteit van EUS voor het aantonen van recidief tumor ter plaatse van de oesofago-gastrische 674

anastomose is 96%, terwijl de specificiteit 81% is.119

675

676

EUS kent ook een aantal beperkingen: 677

De penetratie van geluidsgolven beperkt zich tot de directe omtrek van de echo-endoscoop 678

(maximaal 5-6 cm). Hierdoor is metastasering op afstand in lymfklieren of organen (bijvoorbeeld 679

de lever) niet of moeilijk detecteerbaar. 680

Incomplete stadiering als gevolg van het niet kunnen passeren van de standaard-echo-endoscoop 681

door het stenotisch traject van het oesofaguscarcinoom. 682

Bij de EUS-stadiëring van het oesofaguscarcinoom is er in 20-35% van de gevallen sprake van 683

een stenose die niet met de standaard echo-endoscoop kan worden gepasseerd.93

110

Bekend is 684

dat de „accuracy‟ van de stadiëring minder dan 50% is, indien de tumor alleen proximaal van de 685

stenose kan worden afgebeeld. De prognose van patiënten met een dergelijke stenose is echter 686

zeker niet altijd infaust. In het onderzoek van Pfau et al. bleek dat in 15% van de gevallen er 687

„slechts‟ sprake was van een T2-tumor,111

zodat adequate stadiëring van deze categorie patiënten 688

zeker is geïndiceerd. Er zijn twee oplossingen voor dit probleem. Allereerst kan de stenose 689

stapsgewijs worden gedilateerd, gevolgd door EUS met de standaardapparatuur. Ten opzichte van 690

eerdere onderzoeken, waarbij de stenose in één stap werd gedilateerd tot meer dan 16 mm en 691

perforaties bij 25% optraden,112

is deze benadering veilig gebleken (kans op perforaties minder 692

dan 5%).111

113

In één van deze onderzoeken bleek bij EUS-stadiëring na dilatatie dat er bij 19% 693

(8/42) van de patiënten sprake was van een T4-tumor of van positieve klieren bij de truncus 694

coeliacus bij 17% (7/42) (M1a-stadium)113

. Hieruit blijkt dat adequate EUS-stadiëring na dilatatie 695

belangrijke implicaties kan hebben voor het verdere beleid. Indien wordt besloten tot dilatatie, dient 696

stapsgewijs tot circa 16 mm te worden gedilateerd; hierbij is dan in meer dan 85% van de gevallen 697

passage met de standaard echo-endoscoop mogelijk.113

Een alternatieve oplossing voor volledige 698

EUS-stadiëring bij patiënten met een stenoserend oesofagusproces is het gebruik van een dunne 699

echo-endoscoop (7,9 mm doorsnede). De accuracy van stadiëring met deze endoscoop is 700

vergelijkbaar met die van de standaard echo-endoscoop.114

115

maar dit instrument is in Nederland 701

slechts in enkele centra beschikbaar. 702

703

CT-scan (CT) 704

De voornaamste bijdrage van CT in de stadiëring van het oesofaguscarcinoom is de detectie van 705

metastasen op afstand, met name longen, lever en bijnieren.120

CT is, net als EUS, ook in staat om 706

locoregionale ingroei in omgevende structuren te beoordelen, maar in vergelijkende onderzoeken is EUS 707













21

hiervoor een meer betrouwbare modaliteit gebleken.84

87

88

90

113

708

Criteria voor betrokkenheid van de aorta bij het oesofaguscarcinoom zijn het verdwijnen van het vetvlak 709

tussen de oesofagus en de aorta over meer dan 90 graden circumferentie van de aorta en infiltratie van de 710

vetdriehoek tussen oesofagus, aorta en thoracale wervelkolom. CT-criteria voor lymfkliermetastasen zijn 711

een diameter van 1 cm of meer voor mediastinale klieren en een diameter van 0,8 cm of meer voor klieren 712

ter plaatse van het ligamentum gastro-hepaticum. Ook benigne vergrote klieren komen voor, met name bij 713

grote, deels necrotische tumoren. Daarnaast komt metastasering in kleine klieren voor, zogenoemde 714

micro-metastasering.121

122

715

Voor de evaluatie van lymfklieren op afstand hebben zowel CT, EUS als FDG-PET, slechts een matige tot 716

lage sensitiviteit, en een hoge specificiteit. FDG-PET heeft een sensitiviteit van 51% en een specificiteit 717

van 84% [Facey 2007], EUS heeft een sensitiviteit van 85% en een specificiteit van 96% en CT heeft een 718

sensitiviteit van 42% en een specificiteit van 93% [van Vliet 2008]. Eén studie die FDG-PET, CT, EUS en 719

CT+EUS rechtstreeks met elkaar vergeleek, vond een hogere sensitiviteit voor FDG-PETscan dan voor de 720

andere testen, ook als CT en EUS met elkaar gecombineerd werden. Alle onderzoeken hadden echter een 721

specificiteit van > 95%. [van Vliet 2008] 722

723

Fluordeoxyglucose-positron-emissietomografie (FDG-PET) 724

Fluordeoxyglucose is een glucoseanalogon met verhoogde affiniteit voor kankercellen. Het 725

oesfaguscarcinoom toont een goede opname van FDG. De primaire tumor wordt meestal in 82-100% 726

[Facey 2007] van de gevallen gevisualiseerd. Non-visualisatie betreft met name T1-tumoren, omdat deze 727

meestal klein zijn: sensitiviteit slechts 38%. 728

729

FDG-PET speelt geen rol bij de T-stadiëring wegens de beperkte spatiële resolutie in vergelijking met EUS 730

en CT. FDG-PET is voor het vaststellen van locoregionale lymfkliermetastasen inferieur aan EUS en heeft 731

hiervoor geen toegevoegde waarde. Voor de M-stadiëring lijkt FDG-PET beter te scoren dan CT. 732

733

Een systematische review naar de waarde van FDG-PET bij het stadiëren van het oesofagus-734

carcinoom,147

gebaseerd op 12 artikelen (totaal 490 patiënten) die voldeden aan de inclusie-criteria, toont 735

voor het vaststellen van afstandsmetastasen een gepoolde sensitiviteit van 0,67 (95%-BI: 0.58-0.76) en 736

een specificiteit van 0,97 (95%-BI: 0.90-1.00). Indien FDG-PET aan de preoperatieve diagnostiek, inclusief 737

CT, wordt toegevoegd, wordt in de meeste onderzoeken aangetoond dat FDG-PET frequent 738

afstandsmetastasen detecteert die nog niet bekend waren. Bij de onderzoeken vermeld in bovenstaande 739

review, werd in acht onderzoeken bij 44 van de 355 patiënten (12%: range 3% tot 28% per onderzoek) 740

„upstaging‟ van M0 naar M1 gevonden.150

151

154

155

157

159

160

160

Daarentegen toonden twee onderzoeken 741

geen significante upstaging.156

158

742

In twee onderzoeken kon dit gegeven niet worden geëxtraheerd.152

153

Meer recentelijk zijn er twee 743

onderzoeken verschenen die voldeden aan dezelfde criteria als de systematische review.147

148

149

Met 744

FDG-PET werd bij respectievelijk 20% en 12% van de patiënten alsnog afstandsmetastasen gevonden die 745

niet bekend waren na conventionele work-up (met name EUS en CT).Voor de beoordeling van metastasen 746

op afstand heeft CT een sensitiviteit van 52% en een specificiteit van 91%, FDG-PET een sensitiviteit van 747

71% en een specificiteit van 93% [van Vliet 2008]. De relatieve diagnostische odds ratio van FDG-PET ten 748

opzichte van CT was 2.26 (95% CI 1.09-4.71, p<0.03), wat aantoont dat de globale diagnostische waarde 749

van FDG-PET groter is voor deze indicatie dan die van CT. 750

751

Op basis van een meta-analyse van zeven studies kan worden gesteld dat de SUV van FDG-PET een 752

voorspellende waarde heeft voor totale overleving en voor ziektevrije overleving (Pan 2009). De hazard 753

ratios zijn respectievelijk 1.86 (95%CI 1.53-2.27) en 2.52 (95%CI 1.98-3.21). Belangrijk is dat dit 754
























22

onderzoek geen melding maakt van verstorende variabelen, noch in de originele onderzoeken noch in de 755

eigen meta-analyse. Hierdoor zijn de resultaten van deze studie met de nodige voorzichtigheid te 756

interpreteren. 757

758

Overweging m.b.t. FDG-PET 759

In Nederland is in het kader van doelmatigheidsonderzoek het ZONMw-ondersteunde Divapec (Diagnostic 760

Value of PET in Esophageal Cancer ) multicenter-onderzoek uitgevoerd. 761

In dit onderzoek werd een FDG-PET vervaardigd nadat patiënten na een EUS-FNA en CT-762

thorax/abdomen nog steeds in aanmerking kwamen voor een curatieve resectie. Hierbij bleek dat FDG-763

PET hotspots liet zien bij 30 van de 199 patiënten. Afstandsmetastasen werden bevestigd in acht 764

patiënten (4%). Al deze acht patiënten hadden T3 tumoren (n=122): afstandsmetastasen werden dus 765

gevonden bij 7% van de patiënten met T3 tumoren, waardoor daadwerkelijk van oesofagusresectie werd 766

afgezien. Bij zes van deze acht patiënten werden afstandsmetastasen (met name skelet) bevestigd nog 767

vóór chirurgie. Echter exploratieve chirurgie was nodig voor histologische bevestiging bij de twee andere 768

patiënten. Bij zeven andere patiënten (3.5%) bleken de hotspots te berusten op synchrone neoplasmata; 769

voornamelijk colon poliepen. Bij de overige 15 patiënten (7.5%) was de hotspot fout-positief en leidde tot 770

onnodige, maar geen invasieve aanvullende onderzoeken.i(Van Westreenen 2007). 771

PET-CT 772

Er zijn weinig gegevens in de literatuur over de gecombineerde PET-CT bij oesofaguscarcinoom. Bij het 773

stadieren van het longcarcinoom, de meest bekende en gedocumenteerde indicatie voor FDG-PET, is 774

aangetoond dat de accuracy door de directe coregistratie van FDG-PET en CT aanzienlijk verbetert ten 775

opzichte van de afzonderlijke modaliteiten; dit geldt voor de sensitiviteit maar vooral voor de specificiteit. 776

Dit is een algemene ervaring bij de PET- en CT-diagnostiek en het is dan ook zeer aannemelijk dat dit in 777

zekere mate ook geldt voor de diagnostiek bij het oesofaguscarcinoom. 778

Voorts zijn de bovenvermelde studies gebaseerd op voornamelijk 1e generatie PET-scanners. De huidige 779

PET-CT-scanners, die inmiddels wijd verspreid zijn in Nederland, hebben een aanzienlijk hogere 780

camerasensitiviteit en hogere resolutie. Het is aannemelijk dat de accuratesse van de huidige scanners in 781

meer of mindere mate hoger is dan in de beschreven literatuur. 782

Uitwendige ultrasonografie (US) 783

Uitwendige US wordt bij het oesofaguscarcinoom toegepast bij de evaluatie van lymfklieren in de hals en 784

kan het aspect van lymfklieren beter evalueren dan CT. In dezelfde sessie kunnen bovendien echografisch 785

suspecte klieren cytologisch worden gepuncteerd. Men dient daarbij de vorm, het echopatroon en de 786

grootte van de klier (breedte/lengte-ratio) te evalueren.133

Wel is bij gebruik van deze modaliteit de ervaring 787

van de onderzoeker belangrijk. De „accuracy‟ van US bij de evaluatie van halsklieren is 788

88%.133

134

135

136

137

US is duidelijk inferieur aan CT voor de evaluatie van metastasen in de buik, maar 789

kan worden gebruikt om eventuele suspecte afwijkingen in de lever aan te prikken. 790

791

Magnetische resonantie-„imaging‟ (MRI) 792

MRI is vergelijkbaar met CT wat betreft de T-stadiëring.138

139

140

141

142

Met betrekking tot detectie van 793

afstandsmetastasering lijkt de MRI echter weinig toegevoegde waarde te hebben ten opzichte van CT en 794

lijkt er dus geen plaats voor MRI in de beeldvorming van het oesofaguscarcinoom. 795

796

Skeletscintigrafie 797

Alleen bij verdenking op botmetastasen is er plaats voor aanvullende skeletscintigrafie in de primaire 798












23

analyse. 799

800

Bronchoscopie 801

Het beperkte aantal onderzoeken over bronchoscopie bij de stadiëring van het oesofaguscarcinoom betreft 802

alle goed uitgewerkte, niet-gerandomiseerde vergelijkende onderzoeken. De prevalentie van synchrone 803

bronchuscarcinomen bij patiënten met een plaveiselcelcarcinoom van de oesofagus is < 5%. Bij 804

carcinomen ter hoogte van de trachea en de carina kan de ingroei of doorgroei van een carcinoom in deze 805

structuren (T4) goed worden beoordeeld.143

144

145

Bronchoscopische echografie lijkt een veelbelovende 806

ontwikkeling voor stadiëring van patiënten met een oesofaguscarcinoom op of boven carinaniveau en niet 807

passeerbaar voor de endoscoop.146

808

809

Voor evidence-tabel diagnostiek zie bijlage 810

Herstadiëring van oesofaguscarcinoom 811

Voor het beoordelen van een primaire tumorrespons na neoadjuvante behandeling heeft FDG-PET een 812

sensitiviteit van 27-93% en een specificiteit van 42-95%, op basis van een systematische review van 813

zeven studies [Rebollo Aguirre 2009]. Deze review vond voor de lymfklier-herstadiëring een sensitiviteit 814

van 16-68% en een specificiteit van 86-100%. De auteurs van deze review poolden de data niet omwille 815

van een te grote heterogeniteit. Op basis van de gegevens in de review is het moeilijk af te leiden of het 816

om echte klinische of statistische heterogeniteit gaat, dan wel om een drempeleffect wat zich wel leent tot 817

meta-analyse. 818

De sensitiviteit en specificiteit van CT bedraagt 33-55% en 50-71% respectievelijk, van EUS 50-100% en 819

36-100% respectievelijk, en van FDG-PET 71-100% en 55-100% respectievelijk [Facey 2007]. Globaal is 820

de accuratesse van CT significant lager dan die van EUS (p<0,003) en van FDG-PET (p<.006). De 821

accuratesse van EUS is gelijk aan die van FDG-PET. De maximale gezamenlijke sensitiviteit en 822

specificiteit op de SROC-curve van CT is 54%, van EUS 86% en van FDG-PET 85%. Bij een sensitiviteit 823

van 90% is de specificiteit van CT 13%, van EUS 78% en van FDG-PET 78%. 824

Ontsteking en fibrose na chemo- en/of radiotherapie kan moeilijk van tumorweefsel te onderscheiden zijn. 825

Dit kan ook een rol spelen bij de beoordeling van de locoregionale lymfklierstatus. Dit beperkt de rol van 826

EUS bij stadiëring van het oesofaguscarcinoom na (neoadjuvante) chemo- en/of radiotherapie. 827

828

Radiotherapie planning 829

Voor het effect van FDG-PET op radiotherapie planning worden twee primaire studies geciteerd in het HTA 830

rapport van Facey et al. [Facey 2007]. Deze studies rapporteren echter geen kwantitatieve gegevens. 831

832

Conclusies (in TNM volgorde) 833

T 834

Voor de vaststelling van de T-status van een oesofaguscarcinoom is endoscopische ultrasonografie (EUS) 835

superieur aan andere diagnostische modaliteiten. 836

Niveau 1: A2 Eloubeidi84

; Catalano93

837

B Vazques-Sequeiros104

; Heidemann108

838

839

Schematische classificatie van bronchoscopische bevindingen, aangevuld met brush-cytologie van 840

suspecte gebieden van het slijmvlies van de luchtwegen, heeft een hoge 'accuracy'. 841

Niveau 2: B Bais143

; Choi144

842

843













24

N 844

Voor evaluatie van cervicale lymfkliermetastasen is uitwendige echografie het meest geschikt, waarbij 845

suspecte klieren worden gepuncteerd. 846

Niveau 2 : A2 Natsugoe136

847

B Bonvalot134

; Van Overhage137

848

849

Het is aannemelijk dat FDG-PET en CT een lage sensitiviteit en een matig hoge specificiteit hebben voor 850

de stadiëring van locoregionale (N) lymfklieren. EUS heeft een hoge sensitiviteit en lage specificiteit. 851

Niveau 2: A2 Facey [Facey 2007], van Vliet [van Vliet 2008] 852

853

M 854

Het is aannemelijk dat voor de stadiëring van metastasen op afstand (FDG-PET een betere diagnostische 855

accuratesse heeft dan CT. FDG-PET heeft een matige sensitiviteit en een hoge specificiteit. 856

Niveau 2: A2 Facey [Facey 2007], van Vliet [van Vliet 2008] 857

858

FDG-PET verbetert de selectie van patiënten met een T3-oesofaguscarcinoom voor een in opzet curatieve 859

benadering. 860

Niveau 1: A1 Van Westreenen147

861

862

Aanbevelingen (in TNM volgorde) 863

Na vaststelling van een oesofaguscarcinoom met endoscopie en histologische bevestiging worden de 864

volgende onderzoeken geadviseerd: 865

T 866

Endoscopische ultrasonografie om de uitbreiding van de laesie in de diepte en mogelijke ingroei in 867

omgevende structuren (bijvoorbeeld aorta) (T-status) en de aanwezigheid van vergrote mediastinale 868

en/of truncale lymfklieren te bepalen(N- en M-status). 869

Terughoudendheid is geboden met standaard dilateren van stenosen ten behoeve van de EUS. Het 870

verdient aanbeveling om alleen in geselecteerde gevallen te dilateren indien de status van lymfklieren 871

op ander beeldvormend onderzoek (CT-scan, PET-scan) voor beleidsbepaling relevant zijn. 872

Bronchoscopie, inclusief brush-cytologie, van suspecte gebieden is onderdeel van de stadiëring van 873

oesofaguscarcinomen bij verdenking op ingroei in de luchtwegen. 874

N 875

Echografie van de hals om cervicale lymfkliermetastasen te bepalen. 876

Suspecte cervicale, mediastinale en truncale klieren dienen onder beeldvorming ((endoscopische) 877

ultrasonografie) cytologisch te worden gepuncteerd indien de status van de desbetreffende lymfklieren 878

voor beleidsbepaling relevant is. 879

M 880

CT van de thoraxapertuur tot en met de bovenbuik voor afstandsmetastasen. Hierbij dient zowel oraal 881

contrast ter markering van het oesofaguslumen en maag als intraveneus contrast (tenminste 35-45 882

gram Jodium t.b.v. levermetastasen) te worden toegepast. De coupedikte dient kleiner dan of gelijk 883

aan 5 mm te zijn, te reconstrueren met 50% overlap. 884

FDG-PET bij T3-oesofaguscarcinoom om afstandsmetastasen vast te stellen. 885

886


1. Facey K, Bradbury I, Laking G, Payne E. Overview of the clinical effectiveness of positron emission 888

tomography imaging in selected cancers. Health technology assessment (Winchester, England). 2007 889

Oct;11(44):iii-iv, xi-267. 890







25

2. Pan L, Gu P, Huang G, Xue H, Wu S. Prognostic significance of SUV on PET/CT in patients with 891

esophageal cancer: a systematic review and meta-analysis. European journal of gastroenterology & 892

hepatology. 2009;21(9):1008-15. 893

3. Rebollo Aguirre AC, Ramos-Font C, Villegas Portero R, Cook GJR, Llamas Elvira JM, Tabares AR. 894

18F-fluorodeoxiglucose positron emission tomography for the evaluation of neoadjuvant therapy 895

response in esophageal cancer: systematic review of the literature. Annals of Surgery. 896

2009;250(2):247-54. 897

4. van Vliet EPM, Heijenbrok-Kal MH, Hunink MGM, Kuipers EJ, Siersema PD. Staging investigations for 898

oesophageal cancer: a meta-analysis. British Journal of Cancer. 2008;98(3):547-57. 899

5. Van Westreenen HL, Westerterp M, Sloof GW, Groen H, Bossuyt PM, Jager PL et al. Limited 900

additional value of positron emission tomography in staging oesophageal cancer. Br J Surg. 2007 901

Dec;94(12):1515-20. 902

903 Minimaal invasieve chirurgische stadiëring 904

In de huidige praktijk wordt een diagnostisch probleem gewoonlijk eerst benaderd met behulp van niet-905

invasieve technieken, om bij positieve uitkomst verder te gaan met invasieve methoden. In geval van het 906

oesofaguscarcinoom kan endoscopie + endoechografie/CT worden gevolgd door thoracoscopie en/of 907

laparoscopie al dan niet gecombineerd met laparoscopische echografie.162

908

909

Thoracoscopie 910

Er zijn slechts enkele onderzoeken verricht naar de waarde van thoracoscopie bij de diagnostische 911

beoordeling van het oesofaguscarcinoom. In een prospectief onderzoek bij 44 patiënten kon een adequate 912

lymfklierstagering worden bereikt bij 95%.162

Na resectie van het oesofaguscarcinoom bleek de 913

preoperatieve lymfklierstagering in 88% van de gevallen correct in vergelijking met de pathologische N-914

classificatie. Beoordeling van de primaire tumor scoort lager, gezien het slechts partiële zicht op de 915

oesofagus tijdens thoracoscopie. Thoracoscopie kan een plaats hebben bij geselecteerde patiënten met 916

een oesofaguscarcinoom.163

164

917

918

Laparoscopie en laparoscopische echografie 919

De toegevoegde diagnostische waarde van de minimaal invasieve chirurgische methoden hangt sterk af 920

van de kwaliteit van de niet-invasieve technieken.165

166

921

Om de klinische relevantie van minimaal invasieve chirurgische stadiëring te kunnen beoordelen is het van 922

belang dat van alle gebruikte beeldvormende technieken c.q. minimaal invasieve chirurgische methoden, 923

sensitiviteit, specificiteit, enzovoort, ten opzichte van histologie/operatiebevindingen worden weergegeven. 924

Het is onvoldoende om uitsluitend een verandering van stadiëring weer te geven die optreedt door 925

minimaal invasieve chirurgische stadiëring.167

168

169

Slechts één onderzoek voldoet aan bovenstaand 926

criterium.170

In dit onderzoek is de goede „accuracy‟ voor CT/EUS voor de T3/T4-patiëntencategorie 927

opvallend. Er wordt overstadiëring gezien bij alle diagnostische modaliteiten, het minst nog bij 928

laparoscopische echografie. In een tweetal onderzoeken zijn uit de gegeven resultaten de sensitiviteit en 929

de specificiteit te berekenen voor het complete diagnostische standaardonderzoek. Deze worden 930

vergeleken met de vermelde sensitiviteit en specificiteit voor laparoscopie/laparoscopische echografie. Het 931

diagnostisch standaardonderzoek dat werd gebruikt, was een CT-scan. Deze bereikte een sensitiviteit van 932

76%, in vergelijking met een sensitiviteit van 81% voor laparoscopie/laparoscopische echografie.171

172

933

Bij de beoordeling van de literatuur is tevens van belang dat de resultaten niet altijd worden uitgesplitst 934

naar lokalisatie van de primaire tumor (oesofagus of maag), terwijl duidelijk is dat de lokalisatie van de 935

primaire tumor in belangrijke mate de a priori -kans op positieve bevindingen bij minimaal invasieve 936

stadiëring bepaalt, bijvoorbeeld intraperitoneale metastasering bij het oesofaguscarcinoom in 20% en bij 937













26

het maagcarcinoom in 35% van de gevallen.166

167

173

938

Een belangrijk aspect van minimaal invasieve chirurgische stadiëring betreft de kans op morbiditeit van 939

deze diagnostische ingreep. In de meeste onderzoeken wordt de morbiditeit beperkt genoemd. In één 940

onderzoek echter betreft het 9 van de 26 (21%) patiënten.174

941

Kosteneffectiviteitsanalyses zijn niet verricht. 942

943

Conclusies 944

Thoracoscopische stadiëring kan alleen bij geselecteerde patiënten met een oesofaguscarcinoom een 945

aanvulling zijn op het niet-invasieve stadiëringsonderzoek, omdat deze methode slechts sensitief is met 946

betrekking tot de N-status en niet met betrekking tot de M-status en lokale uitbreiding (T-status) van de 947

tumor. 948

Niveau 3 C Krasna162

; Krasna163

; Whyte164

949

950

Laparoscopie heeft een hogere specificiteit ten opzichte van CT-scan met betrekking tot M-stadiëring. 951

Niveau 1 A2 Romijn172

; Wakelin170

952

953

Laparoscopische echografie heeft slechts beperkte meerwaarde ten opzichte van laparoscopie. 954

Niveau 3 C Bemelman171

; Luketich174

; Nguyen165

; Romijn172

955

956

Aanbevelingen 957

Minimaal invasieve chirurgische stadiëring met behulp van thoracoscopie en laparoscopie is geïndiceerd 958

bij afwijkingen para-oesofageaal van onduidelijke aard, gevonden bij niet-invasieve stadiëring. Voorts kan 959

laparoscopie worden overwogen bij carcinomen op de gastro-oesofageale overgang en cardiacarcinomen 960

die als T3/T4 worden gestadieerd met een niet-invasieve techniek. 961

962

Diagnostische pathologie/cytologie 963

Biopsie (deze tekst over biopsie staat in het subhoofdstuk Preoperatieve diagnostiek, in het subhoofdstuk 964

Diagnostische pathologie en in het hoofdstuk Pathologie) 965




aan histologie.(56 57 58 59) 969


onderzoek. (60) Wanneer de MDL-arts de oesofagus verdacht vindt voor maligniteit en de biopten 971

negatief zijn, wordt er altijd opnieuw gebiopteerd. 972

973 974

















27

BEHANDELING 975

Neoadjuvante chemotherapie 976

977

Gereviseerde tekst op basis van evidence bij de uitgangsvraag 'Is preoperatieve (neoadjuvante) 978

behandeling zinvol bij het oesofaguscarcinoom? En zo ja, wat is de voorkeurs neoadjuvante behandeling: 979

chemotherapie of chemoradiotherapie?' 980

981

Literatuurbeschrijving 982

Het merendeel van de patiënten met een oesofaguscarcinoom, die in opzet curatief worden geopereerd, 983

ontwikkelt ofwel een lokaal recidief of krijgt afstandsmetastasen. Het doel van neoadjuvante 984

(preoperatieve) chemotherapie is om door een verkleining van de primaire tumor de kans op een radicale 985

(microscopisch complete) resectie te vergroten en de frequentie van het optreden van afstandsmetastasen 986

te verkleinen, waardoor de prognose van deze patiënten mogelijk wordt verbeterd. 987

De voorbije jaren werden verscheidene gerandomiseerde fase III onderzoeken gepubliceerd waarin 988

neoadjuvante chemotherapie gevolgd door chirurgie wordt vergeleken met chirurgie alleen. Een overzicht 989

van de onderzoeken gepubliceerd sinds de vorige versie van deze richtlijn wordt gegeven in een bijlage 990

met evidence tabel. 991

992

Deze onderzoeken laten geen eensluidende resultaten zien. Van twee grote onderzoeken werd recent een 993

update gepubliceerd. In de Intergroup Trial werden 443 patiënten met een adenocarcinoom of een 994

plaveiselcelcarcinoom van de oesofagus gerandomiseerd tussen preoperatieve chemotherapie bestaande 995

uit drie kuren met de combinatie cisplatinum en 5-fluorouracil gevolgd door chirurgie of chirurgie alleen 996

[Kelsen 2007]. Patiënten met stabiele ziekte of een respons op de chemotherapie kregen ook twee 997

postoperatieve kuren. Het aantal microscopisch complete (R0) resecties was 63% in de groep van 998

patiënten die waren behandeld met chemotherapie versus 59% in de groep van patiënten die geen 999

voorbehandeling hadden gekregen. De overleving in beide groepen verschilde niet significant, hoewel de 1000

cijfers niet opnieuw gerapporteerd werden in deze update. In een update van het Medical Research 1001

Council (MRC) onderzoek werd een significant betere overleving na neoadjuvante chemotherapie 1002

gerapporteerd [Allum 2009]. In dit onderzoek werden 802 patiënten gerandomiseerd tussen twee kuren 1003

preoperatieve chemotherapie met cisplatinum en 5-fluorouracil gevolgd door chirurgie versus chirurgie 1004

alleen. Het aantal microscopisch complete resecties werd eerder reeds gerapporteerd en bedroeg 60% in 1005

de groep van patiënten die waren voorbehandeld met chemotherapie versus 54% in de groep van 1006

patiënten zonder voorbehandeling. De totale overleving was significant beter in de chemotherapiegroep 1007

(HR 0.84, 95%CI 0.72-0.98; p=0.03). De vijfjaarsoverleving bedroeg 23% in de chemotherapiegroep en 1008

17% in de groep met alleen chirurgie. Ook de ziektevrije overleving was significant beter in de 1009

chemotherapiegroep (HR 0.82, 95%CI 0.71-0.95; p=0.003). Een subgroepanalyse toonde dat dit verschil 1010

in overleving onafhankelijk was van het type carcinoom (adenocarcinoom of plaveiselcelcarcinoom). 1011

Een kleiner Chinees onderzoek van minder goede kwaliteit toonde geen verschil in overleving na 1012

neoadjuvante chemotherapie [Cao 2009]. In dit onderzoek werden 473 patiënten gerandomiseerd tussen 1013

preoperatieve radiotherapie, preoperatieve chemotherapie, preoperatieve chemoradiotherapie of chirurgie 1014

alleen. De preoperatieve chemotherapie bestond uit een combinatie van mitomycine, cisplatinum en 5-1015

fluorouracil. Het aantal R0 resecties was 87% in de chemotherapiegroep versus 73% in de groep zonder 1016

voorbehandeling. De driejaarsoverleving was 57% in de chemotherapiegroep en 53% in de groep met 1017

alleen chirurgie en verschilde niet significant. Ook de vijfjaarsoverleving verschilde niet significant, maar 1018

hiervan werden geen cijfers gerapporteerd. 1019

Cunningham et al. rapporteerden de resultaten van de Medical Research Council Adjuvant Gastric Cancer 1020

Infusional Chemotherapy (MAGIC) trial [Cunningham 2006]. In dit onderzoek werden 503 patiënten met 1021

28

een adenocarcinoom van de maag en de gastro-oesofageale overgang (131 patiënten) gerandomiseerd 1022

tussen drie preoperatieve en drie postoperatieve kuren chemotherapie met epirubicine, cisplatinum en 5-1023

fluorouracil enerzijds versus chirurgie alleen anderzijds. De totale overleving was significant beter in de 1024

chemotherapiegroep (HR 0.75; 95%CI 0.60-0.93; p=0.009). De vijfjaarsoverleving bedroeg 36% in de 1025

chemotherapiegroep en 23% in de groep met alleen chirurgie. Sensitiviteitsanalyses toonden dat deze 1026

resultaten evenzeer gelden in de subgroep met een adenocarcinoom van de gastro-oesofageale overgang 1027

(hoewel de cijfers niet in detail werden weergegeven). 1028

In de geüpdatete Cochrane Review van Malthaner et al. werden de resultaten van 11 (gepubliceerde en 1029

niet-gepubliceerde) onderzoeken geanalyseerd waarin patiënten met een potentieel resectabele tumor van 1030

de oesofagus werden gerandomiseerd tussen het krijgen van chemotherapie of geen chemotherapie 1031

voorafgaande aan een resectie [Malthaner 2006]. De 11 studies includeerden een totaal van 2.019 1032

patiënten. Het aantal R0 resecties verschilde niet tussen beide groepen (RR 1.05, 95%CI 0.97-1.15). De 1033

hazard ratio gebaseerd op een random-effects-model liet eveneens geen verschil zien in mortaliteit tussen 1034

preoperatieve chemotherapie en chirurgie alleen (HR 0.88, 95%CI 0.75-1.04). Er werd een 12% afname in 1035

sterfterisico vastgesteld ten gunste van preoperatieve chemotherapie. Het aantal postoperatieve 1036

overlijdens (RR 0.91, 95%CI 0.65-1.28), niet-fatale complicaties (RR 0.90, 95%CI 0.76-1.06) en 1037

tumorrecidieven (RR 0.81, 95%CI 0.54-1.22) verschilde niet tussen beide groepen. De conclusie van de 1038

reviewers dat er onvoldoende bewijs was om preoperatieve chemotherapie aan te bevelen bleef ook na 1039

deze update ongewijzigd. Deze resultaten liggen in de lijn van een recentere, doch minder volledige 1040

systematische review [Graham 2007]. 1041

In tegenstelling tot Malthaner et al. vonden Gebski et al. wel een net significant verminderd sterfterisico ten 1042

gunste van preoperatieve chemotherapie [Gebski 2007]. Gebski et al. includeerden in hun analyse wel 1043

slechts 8 van de 11 onderzoeken die Malthaner et al. includeerden. De resultaten van deze review werden 1044

echter niet opgenomen in de evidence tabellen gezien het ontbreken van een formele 1045

kwaliteitsbeoordeling van de geïncludeerde onderzoeken. 1046

De resultaten van Malthaner worden eveneens tegengesproken door een systematische review die alleen 1047

als abstract werd gepubliceerd (en daarom niet in de evidence tabellen opgenomen is) [Thirion 2007]. Op 1048

basis van een meta-analyse van negen gerandomiseerde onderzoeken (waarvan er acht geïncludeerd 1049

werden in de Cochrane review) werd een absoluut overlevingsvoordeel van 4.3% gevonden na vijf jaar 1050

(HR 0.87, 95%CI 0.79-0.95, p=0.003) en een absoluut voordeel in ziektevrije overleving van 4.4% na vijf 1051

jaar (HR 0.82, 95%CI 0.74-0.91, p=0.0001). 1052

1053

Conclusies 1054

De uitkomsten van een aantal onderzoeken betreffende neoadjuvante chemotherapie zijn niet 1055

eensluidend. De conclusie van een meta-analyse is dat preoperatieve chemotherapie geen of slechts een 1056

kleine verbetering in de overleving van patiënten met een oesofaguscarcinoom bewerkstelligt. 1057

Niveau 1: A2 Malthaner [Malthaner 2006], Allum [Allum 2009], Cunningham [Cunningham 2006]; B 1058

Kelsen [Kelsen 2007], Cao [Cao 2009] 1059

1060

Overige overwegingen 1061

In het huidige TNM-classificatiesysteem (TNM classification of malignant tumours, seventh edition) worden 1062

tumoren van gastro-oesofageale overgang apart benoemd. Het is onduidelijk hoeveel patiënten in deze 1063

categorie geïncludeerd werden in bovengenoemde studies. Derhalve is het niet mogelijk om de waarde 1064

van neoadjuvante chemotherapie voor patiënten met een tumor van de gastro-oesofageale overgang aan 1065

te geven. De Magic trial [Cunningham 2006] was aanvankelijk ontworpen voor patiënten met een 1066

maagcarcinoom doch in een amendement werden later ook patiënten met een distaal oesfaguscarcinoom 1067

geïncludeerd. De positieve resultaten van deze studie golden in een subgroepanalyse ook voor deze 1068

29

groep. Verdere details over de absolute winst en aantal patiënten in deze subgroep werden niet gegeven 1069

noch de power van deze subanalyse zodat een valide conclusie over de waarde van neo-adjuvante 1070

chemotherapie voor tumoren van de distale oesofagus en gastro-oesofageale overgang niet gegeven kan 1071

worden. 1072

1073

De conclusie van de meta-analyses is dat er geen tot slechts een klein voordeel is voor neoadjuvante 1074

chemotherapie. (Gebski, Thirion, Malthaner zowel voor plaveiselcelcarcinomen als adenocarcinomen) Het 1075

is natuurlijk mogelijk dat met andere chemotherapie schema‟s er een ander resultaat zou zijn bereikt maar 1076

dit is een veronderstelling. Het argument dat een ECF in de gemetastaseerde setting beter zou zijn dan CF 1077

(bij maagcarcinomen) kan niet als argument worden gebruikt om te stellen dat met een dergelijk schema 1078

betere resultaten zouden worden bereikt in de neoadjuvante setting. In de MAGIC studie zitten inderdaad 1079

een aantal patiënten met een distaal slokdarm of gastro-oesofageale overgang tumor. Hoewel de auteurs 1080

aangeven dat de resultaten van de MAGIC studie evenzeer gelden voor de tumoren van de gastro-1081

oesofageale overgang als de maag zijn deze data niet beschikbaar en kunnen deze resultaten helaas niet 1082

worden meegenomen in de meta-analyses. Het is overigens wel waarschijnlijk dat wanneer deze patiënten 1083

in de meta-analyses zouden kunnen worden meegenomen er een positiever resultaat zou worden 1084

gevonden Het is echter niet juist om de conclusie van de meta-analyses tegen te spreken door 1 studie te 1085

gebruiken waarin naast maagcarcinomen ook gastro-oesofageale tumoren en distale 1086

oesofaguscarcinomen zijn geincludeerd en het is ook inconsequent om deze studie te gebruiken om 1087

chemotherapie bij het adenocarcinoom van de slokdarm als standaard behandeling te beschouwen. Blijft 1088

onverlet dat het mogelijk is dat er voor distale oesofaguscarcinomen en gastro-oesofageale overgang 1089

tumoren er een groter overlevingsvoordeel voor preoperatieve chemotherapie aanwezig is dan de meta-1090

analyses aantonen waarin de data van de MAGIC studie niet zijn geincludeerd. 1091

1092

Cardiacarcinomen zijn over het algemeen niet opgenomen in de studies met preoperatieve 1093

chemoradiotherapie. Een valide uitspraak over de waarde van preoperatieve chemoradiotherapie bij een 1094

cardiacarcinoom kan dan ook niet worden gegeven. Voor de behandeling van deze tumoren verwijzen wij 1095

naar de richtlijn maagcarcinoom. 1096

Aanbeveling 1097

De werkgroep is unaniem van mening dat er geen indicatie is voor preoperatieve chemotherapie voor 1098

patiënten met een potentieel resectabel oesofaguscarcinoom. 1099

1100

Neoadjuvante chemoradiotherapie 1101




1105


Het doel van preoperatieve chemoradiotherapie is het bereiken van een betere lokale controle en daarmee 1107

een betere overleving. De voorbije jaren verschenen een aantal matige tot goede systematische reviews 1108

die preoperatieve chemoradiotherapie vergeleken met chirurgie alleen. Een overzicht van de onderzoeken 1109

gepubliceerd sinds de vorige versie van deze richtlijn wordt gegeven in [bijlage, evidence tabel ]. 1110

In een recente systematische review van Jin et al. werden de resultaten van 11 studies geanalyseerd 1111

waarin patiënten met een potentieel resectabele tumor van de oesofagus werden gerandomiseerd tussen 1112

het krijgen van cisplatinum-gebaseerde chemoradiotherapie of geen chemoradiotherapie voorafgaande 1113

aan een resectie [Jin 2009]. De 11 studies includeerden een totaal van 1.308 patiënten. Patiënten 1114

30

behandeld met preoperatieve chemoradiotherapie hadden een grotere kans op een R0 resectie dan 1115

patiënten behandeld met chirurgie alleen (OR 2.16; 95%CI 1.58-2.97). De vijfjaarsoverleving was 1116

significant beter in de chemoradiotherapiegroep (OR 1.46; 95%CI 1.07-1.99)1. Een subgroepanalyse 1117

toonde dat dit voordeel in overleving enkel betrekking had op gelijktijdige chemotherapie en radiotherapie 1118

(OR 1.72; 95%CI 1.10-2.71) en niet op chemotherapie gevolgd door radiotherapie (OR 1.24; 95%CI 0.81-1119

1.91). Een histologische subgroepanalyse toonde bovendien dat het voordeel in overleving niet van 1120

toepassing was op plaveiselcelcarcinomen. Belangrijk is dat het vastgestelde overlevingsvoordeel gepaard 1121

ging met een verhoogde kans op postoperatieve sterfte in patiënten behandeld met preoperatieve 1122

chemoradiotherapie (OR 1.68, 95%CI 1.03-2.73), hoewel de incidentie van postoperatieve complicaties 1123

vergelijkbaar was in beide groepen (OR 1.14, 95%CI 0.88-1.49). Patiënten behandeld met preoperatieve 1124

chemoradioterapie toonden een verlaagde kans op locoregionaal recidief (OR 0.64, 95%CI 0.41-0.99), de 1125

kans op recidief op afstand was in beide groepen gelijk (OR 0.94, 95%CI 0.68-1.31). 1126

De resultaten van Jin et al. worden grotendeels bevestigd door twee oudere systematische reviews 1127

[Fiorica 2004, Graham 2007] die zich elk baseerden op dezelfde zes gerandomiseerde studies. Fiorica et 1128

al. vonden een significant lagere driejaarssterfte in de chemoradiotherapiegroep (OR 0.53, 95%CI 0.31-1129

0.93), dit ten nadele van een verhoogde kans op postoperatieve sterfte (OR 2.10, 95%CI 1.18-3.73). Ook 1130

hier toonde een histologische subgroepanalyse dat het overlevingsvoordeel enkel van toepassing was op 1131

adenocarcinomen. 1132

De meest recente systematische review [Lv 2009], zij het van beduidend mindere kwaliteit, vond twee 1133

bijkomende gerandomiseerde studies ten opzichte van Jin et al. Meta-analyse van de 13 geïncludeerde 1134

studies bevestigde opnieuw de resultaten van Jin, hoewel moet opgemerkt worden dat één 1135

gerandomiseerde studie dubbel werd gerekend en dus vermoedelijk een vertekening veroorzaakte. 1136

Het globale overlevingsvoordeel met preoperatieve chemoradiotherapie wordt overigens ook bevestigd in 1137

de systematische review van Gebski et al. [Gebski 2007]. Gebski et al. vonden echter wel een 1138

overlevingsvoordeel voor plaveiselcelcarcinomen behandeld met gelijktijdige chemoradiotherapie. De 1139

resultaten van deze review werden echter niet opgenomen in de evidence tabellen gezien het ontbreken 1140

van een formele kwaliteitsbeoordeling van de geïncludeerde onderzoeken. De tien geïncludeerde 1141

onderzoeken werden ook opgenomen in de review van Jin et al. [Jin 2009] en Lv et al. [Lv 2009]. 1142

1143

Conclusie 1144

Preoperatieve gelijktijdige chemoradiotherapie bij patiënten met een potentieel resectabel 1145

oesofaguscarcinoom leidt tot een winst in lokale controle en overleving, al is dit weliswaar ten koste van 1146

een verhoogde postoperatieve sterfte 1147

Niveau 2: B Jin [Jin 2009], Fiorica [Fiorica 2004] 1148

1149


De reden dat de aanbeveling om patiënten met een resectabel oesofaguscarcinoom te behandelen met 1151

preoperatieve chemoradiotherapie een niveau 2 heeft wordt veroorzaakt door de kwaliteit van de 1152

geïncludeerde studies. Op grond van de heterogeniteit van deze studies is het meest optimale 1153

behandelschema niet duidelijk aan te geven. Wel kan gesteld worden dat in alle studies een cisplatinum 1154

gebaseerd chemotherapieschema werd gebruikt en dat met uitzondering van één kleine studie [Le Prise] 1155

1 Door middel van het Bayes nomogram kan berekend worden wat een OR betekent bij een bepaald

basisrisico van vijfjaarsoverleving. Een patiënt met een basisrisico van 40% vijfjaarsoverleving die behandeld wordt met chemoradiotherapie zal uitgaande van een OR van 1.46 een absolute overlevingswinst van ongeveer 9% hebben, of met andere woorden zijn vijfjaarsoverleving verhogen naar 49%.

31

bestralingsdoses gebruikt werden die biologisch equivalent zijn aan doses tussen de 35 en 46 Gy in 1156

dagfracties van 2 Gy. 1157

In een recente Nederlandse studie werden 364 patiënten met tumor van de oesofagus of gastro-1158

oesofageale overgang gerandomiseerd tussen chirurgie alleen en preoperatieve gelijktijdige 1159

chemoradiotherapie gevolgd door chirurgie. De chemoradiotherapie bestond uit wekelijkse toedieningen 1160

van carboplatin en paclitaxel gecombineerd met een dosis van 41.4 Gy in dagfracties van 1.8 Gy. De 1161

eerste resultaten van deze studie gepubliceerd in een abstract op ASCO 2009 [ref. ] laten een significant 1162

verschil in overleving zien in het voordeel van chemoradiotherapiegroep met een driejaarsoverleving van 1163

59% versus 48% voor de groep van chirurgie alleen. Het genoemde schema had geen hoge toxiciteit en 1164

de peroperatieve mortaliteit was met 3.8% gelijk in beide armen. 1165

1166

Aanbeveling 1167

De werkgroep adviseert unaniem om patiënten met een potentieel resectabel oesofaguscarcinoom (met 1168

uitzondering van T1N0 tumoren) voorafgaand aan een operatie te behandelen met gelijktijdige 1169

chemoradiotherapie. 1170

1171 Neoadjuvante chemotherapie versus neoadjuvante chemoradiotherapie 1172




1176


In twee recente kleinere gerandomiseerde studies werd neoadjuvante chemotherapie rechtstreeks 1178

vergeleken met neoadjuvante chemoradiotherapie. Een Duits onderzoek toonde geen verschil in 1179

overleving na neoadjuvante chemoradiotherapie versus neoadjuvante chemotherapie [Stahl 2009]. In dit 1180

onderzoek werden 119 patiënten gerandomiseerd tussen preoperatieve chemotherapie of preoperatieve 1181

gecombineerde chemoradiotherapie. De preoperatieve chemotherapie bestond in beide 1182

onderzoeksgroepen uit een combinatie van leucovorin, cisplatinum en 5-fluorouracil. Het aantal R0 1183

resecties was 70% in de chemotherapiegroep versus 72% in de chemoradiotherapiegroep. De totale 1184

overleving verschilde niet significant tussen beide groepen (HR 0.67, 95%CI 0.41-1.07). De 1185

driejaarsoverleving bedroeg 30% in de chemotherapiegroep en 47% in de chemoradiotherapiegroep. In de 1186

eerder vermelde studie van Cao et al. [Cao 2009] werden 473 patiënten gerandomiseerd tussen 1187

preoperatieve radiotherapie, preoperatieve chemotherapie, preoperatieve gecombineerde 1188

chemoradiotherapie of chirurgie alleen. De preoperatieve chemotherapie bestond in de 1189

chemotherapiegroep en de chemoradiotherapiegroep uit een combinatie van mitomycine, cisplatinum en 1190

5-fluorouracil. Het aantal R0 resecties was 87% in de chemotherapiegroep versus 98% in de 1191

chemoradiotherapiegroep. De driejaarsoverleving was 57% in de chemotherapiegroep en 73% in de 1192

chemoradiotherapiegroep, maar statistische significantie van dit verschil werd niet gerapporteerd. 1193

1194

Conclusie 1195

Er zijn aanwijzingen dat preoperatieve gelijktijdige chemoradiotherapie bij patiënten met een potentieel 1196

resectabel oesofaguscarcinoom leidt tot een kleine winst in overleving ten opzichte van preoperatieve 1197

chemotherapie. 1198

Niveau 2: B Stahl [Stahl 2009], Cao [Cao 2009] 1199

1200

Aanbeveling 1201

32

De werkgroep adviseert unaniem om patiënten met een potentieel resectabel oesofaguscarcinoom (met 1202

uitzondering van T1N0 tumoren) voorafgaand aan een operatie te behandelen met gelijktijdige 1203



1206

1. Allum WH, Stenning SP, Bancewicz J, Clark PI, Langley RE. Long-term results of a randomized trial of 1207

surgery with or without preoperative chemotherapy in esophageal cancer. J Clin Oncol. 1208

2009;27(30):5062-7. 1209

1210

2. Cao XF, He XT, Ji L, Xiao J, Lv J. Effects of neoadjuvant radiochemotherapy on pathological staging 1211

and prognosis for locally advanced esophageal squamous cell carcinoma. Dis Esophagus. 1212

2009;22(6):477-81. 1213

1214

3. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, Thompson JN, Van de Velde CJH, Nicolson M, et al. 1215

Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J 1216

Med. 2006;355(1):11-20. 1217

1218

4. Fiorica F, Di Bona D, Schepis F, Licata A, Shahied L, Venturi A, et al. Preoperative chemoradiotherapy 1219

for oesophageal cancer: A systematic review and meta-analysis. Gut. 2004;53(7):925-30. 1220

1221

5. Gebski V, Burmeister B, Smithers BM, Foo K, Zalcberg J, Simes J, et al. Survival benefits from 1222

neoadjuvant chemoradiotherapy or chemotherapy in oesophageal carcinoma: a meta-analysis. Lancet 1223

Oncology. 2007;8(3):226-34. 1224

1225

6. Graham AJ, Shrive FM, Ghali WA, Manns BJ, Grondin SC, Finley RJ, et al. Defining the Optimal 1226

Treatment of Locally Advanced Esophageal Cancer: A Systematic Review and Decision Analysis. Ann 1227

Thorac Surg. 2007;83(4):1257-64. 1228

1229

7. Jin H-L, Zhu H, Ling T-S, Zhang H-J, Shi R-H. Neoadjuvant chemoradiotherapy for resectable 1230

esophageal carcinoma: a meta-analysis. World J Gastroenterol. 2009;15(47):5983-91. 1231

1232

8. Kelsen DP, Winter KA, Gunderson LL, Mortimer J, Estes NC, Haller DG, et al. Long-term results of 1233

RTOG trial 8911 (USA Intergroup 113): a random assignment trial comparison of chemotherapy 1234

followed by surgery compared with surgery alone for esophageal cancer. J Clin Oncol. 1235

2007;25(24):3719-25. 1236

1237

9. Lv J, Cao X-F, Zhu B, Ji L, Tao L, Wang D-D. Effect of neoadjuvant chemoradiotherapy on prognosis 1238

and surgery for esophageal carcinoma. World J Gastroenterol. 2009;15(39):4962-8. 1239

1240

10. Malthaner RA, Collin S, Fenlon D. Preoperative chemotherapy for resectable thoracic esophageal 1241

cancer. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2006;3. 1242

1243

11. Stahl M, Walz MK, Stuschke M, Lehmann N, Meyer H-J, Riera-Knorrenschild J, et al. Phase III 1244

comparison of preoperative chemotherapy compared with chemoradiotherapy in patients with locally 1245

advanced adenocarcinoma of the esophagogastric junction. J Clin Oncol. 2009;27(6):851-6. 1246

1247

33

12. Thirion PG, Michiels S, Le Maitre A, Tierney J, on behalf of the MetaAnalysis of Chemotherapy in 1248

Esophagus Cancer Collaborative Group. Individual patient data-based meta-analysis assessing 1249

preoperative chemotherapy in resectable oesophageal carcinoma. J Clin Oncol (Meeting Abstracts). 1250

2007;25(18suppl):4512. 1251

1252

34

Premaligne afwijkingen en kleine tumoren 1253

1254

De premalige afwijkingen en kleine tumoren worden in deze richtlijn niet besproken. Voor meer informatie 1255

klik hier. 1256

1257

Onderstaande tekst wordt als link opgenomen 1258

Samenvatting 1259

Hooggradige intra-epitheliale neoplasie en vroegcarcinomen van de oesofagus gaan nagenoeg altijd 1260

gepaard met endoscopisch zichtbare afwijkingen indien inspectie wordt verricht met hoge-resolutie 1261

endoscopie door een endoscopist met ervaring in de endoscopische detectie en behandeling van vroege 1262

neoplasie. Endoscopische behandeling behelst de verwijdering van alle endoscopisch zichtbare 1263

afwijkingen door middel van een endoscopische resectie. Betrouwbare beoordeling het endoscopisch 1264

resectiepreparaat (in plaats van biopten) staat centraal in de selectie van patiënten voor verdere 1265

endoscopische therapie. Histologische beoordeling dient te geschieden door pathologen met ervaring in 1266

de histopathologie van endoscopische resectiepreparaten. Patiënten met intra-epitheliale neoplasie en/of 1267

mucosale carcinomen (mits voldoend aan een aantal criteria) kunnen endoscopisch worden behandeld. 1268

Aanvullende ablatietherapie is geïndiceerd in patiënten met resterende intra-epitheliale neoplasie en/of 1269

resterend Barrettepitheel. Endoscopische behandeling van patiënten vroege neoplasie van de oesofagus 1270

dient alleen te geschieden in centra waar jaarlijks minimaal tien nieuwe patiënten worden behandeld. 1271

1272

Work-up voor endoscopische behandeling 1273

Histologische beoordeling 1274


De neoplastische laesies van de oesofagus worden ingedeeld volgens de internationaal geaccepteerde 1276

Vienna-classificatie.175

176

Het betreft vlakke en polypeuze afwijkingen van zowel plaveisel- als 1277

cilinderepitheel (Barrett-oesofagus): 1278

Categorie 1: negatief 1279

Categorie 2: „indefinite for dysplasia‟ 1280

Categorie 3: laaggradige intra-epitheliale neoplasie (LGIN) 1281

Categorie 4: hooggradige intra-epitheliale neoplasie (HGIN) 1282

Categorie 5: invasieve epitheliale neoplasie 1283

5.1: intramucosaal carcinoom 1284

5.2: submucosaal carcinoom en verder 1285

1286

Categorie 4 en 5.1 zijn een indicatie voor endoscopische therapie 177

178

[toevoegen Wang GQ Gut 2005). 1287

Een probleem bij de diagnostiek van intra-epitheliale neoplasie in plaveisel- en cilinderepitheel in de 1288

oesofagus is de interobserveerdersvariatie tussen pathologen. Dit is vooral het geval bij de beoordeling 1289

van biopten uit een Barrett-oesofagus. Deze interobserveerdersvariatie is het grootst bij de categorieën 2 1290

(„indefinite for dysplasia‟) en 3 (LGIN) van de Vienna-classificatie.175

176

181

De interobserveerdersvariatie 1291

is minder bij de categorieën 1 (negatief), 4 (HGIN) en 5 (carcinoom). 1292

Een consensusdiagnose blijkt een betere voorspellende waarde te hebben ten aanzien van de 1293

prognose.182

In een Nederlands onderzoek is gebleken dat revisie van de oorspronkelijke histologische 1294

diagnose belangrijke implicaties kan hebben voor het verdere beleid.183

Het is daarom belangrijk de 1295

diagnose HGIN/vroegcarcinoom met zekerheid vast te stellen. Geadviseerd wordt om deze diagnose door 1296

een tweede patholoog te laten bevestigen. Bij discrepantie kunnen gespecialiseerde werkgroepen in een 1297










35

academisch centrum worden geconsulteerd (bijvoorbeeld Barrett Adviescommissie IKA; Oesofagus Panel 1298

IKR). 1299

1300

De Vienna-classificatie is gebaseerd op de histopathologische evaluatie van endoscopisch afgenomen 1301

biopten. Bij categorie 4 is geen evidente invasie aanwezig, bij categorie 5.1 bestaat invasie in de lamina 1302

propria of muscularis mucosae. Het onderscheid tussen categorie 4 en 5 en categorie 5.1 en 5.2 is op 1303

basis van bioptiemateriaal echter niet met zekerheid te maken. Studies laten zien dat na histologisch 1304

onderzoek van endoscopische resectiepreparaten in 40% van de gevallen resulteert in een hogere graad 1305

van neoplasie dan de oorspronkelijke bioptiediagnose. Daarnaast is de interobserveerdersvariatie minder 1306

groot bij de beoordeling van resectiepreparaten dan bij de beoordeling van biopten. Tenslotte kan een 1307

betrouwbare histologische beoordeling van de diepte van infiltratie alleen op endoscopische of 1308

chirurgische resectiepreparaten worden gemaakt en zijn biopten hiervoor onvoldoende. 1309

1310

Conclusies histologische beoordeling 1311

Bij de histopathologische evaluatie van hooggradige intraepitheliale neoplasie en vroegcarcinoom in 1312

endoscopische biopten van de oesofagus is er sprake van een significante interobserveerdersvariatie. 1313

Medebeoordeling door een patholoog met ervaring op dit gebied reduceert de interobserveerdersvariatie 1314

en is gerelateerd aan een betere inschatting van de prognose van de patiënt. 1315

Niveau 3 C: Schlemper175

176

; Montgomery181

; Skacel182

; Curvers et al. Am J. Gastro 2010. 1316

1317

De histopathologische evaluatie van hooggradige intraepitheliale neoplasie en vroegcarcinoom in 1318

endoscopische biopten van de oesofagus is minder betrouwbaar dan de evaluatie van endoscopische 1319

resectiepreparaten en heeft een hogere interobserveerdersvariatie. 1320

Niveau 3 C: Lauwers et al. Mod pathol 2004; Mino-Kenudson et al. Am J Surg Pathol 2005; Peters et 1321

al. GIE 2008; Hull et al. Am J Surg Pathol 2006; Mino-Kenudson et al. GIE 2007; Sachin et al. Clin 1322

Gastroenterol. Hepatol 2010 In press. 1323

1324

1325

Differentiatie tussen mucosale and submucosale carcinomen is op basis van bioptiemateriaal niet mogelijk. 1326

Niveau 2 B: Lauwers et al. Mod pathol 2004; Mino-Kenudson et al. Am J Surg Pathol 2005; Peters et al. 1327

GIE 2008; Hull et al. Am J Surg Pathol 2006; Mino-Kenudson et al. GIE 2007; Sachin et al. Clin 1328


1330

Aanbevelingen histologische beoordeling 1331

De histopathologische diagnose van hooggradige intraepitheliale neoplasie en vroegcarcinoom in de 1332

oesofagus dient te worden bevestigd door een tweede patholoog met ervaring op dit gebied. 1333

1334

Een adequate selectie van patiënten voor in opzet curatieve endoscopische therapie vereist in principe de 1335

histopathologische beoordeling van een endoscopisch resectiepreparaat. 1336

1337

Endoscopische work-up 1338

Endoscopische work-up HGIN en/of vroegcarcinoom in plaveiselepitheel 1339


Deze afwijkingen zijn met endoscopisch standaardonderzoek vaak slecht zichtbaar. De detectie kan 1341

worden verbeterd door gebruik te maken van chromoscopie met lugol (1-3%).184

1342

Virtuele chromoscopietechnieken zoals narrow band imaging, computed virtual chromoscopy and I-scan 1343

verbeteren de endoscopische detectie van vroege neoplasie in plaveiselepitheel. Deze technieken kunnen 1344








36

ook in de hypopharynx en proximale oesofagus veilig worden toegepast alwaar lugol chromoscopie het 1345

risico op aspiratie in zich draagt. Vergelijkende studies tussen virtuele chromoscopie en chromoscopie met 1346

lugol zijn schaars doch lugol chromoscopie is hierin steeds als de gouden standaard gebruikt en het 1347

contrast met de omliggende normale mucosa is beter dan dat met de virtuele chromoscopietechnieken. 1348

1349

Conclusie 1350

Lugolchromoscopie en virtuele chromoscopietechnieken verbeteren de detectie en delineatie van 1351

dysplasie en vroegcarcinomen in plaveiselepitheel. 1352

Niveau 3 B: Dawsey184

; C: Takenaka et al. Am J Gastroenterol. 2009; Katada et al. 1353

Endoscopy 2010. 1354

1355

Aanbeveling 1356

Chromoscopie met lugolkleuring is geïndiceerd bij patiënten met een neoplastische afwijking in het 1357

plaveiselepitheel van de oesofagus waarbij endoscopische therapie wordt overwogen. In de proximale 1358

oesofagus en hypopharynx geniet virtuele chromoscopie de voorkeur. 1359

1360

Endoscopische work-up HGIN en/of vroegcarcinoom in een Barrett-oesofagus 1361


Ook deze afwijkingen zijn met endoscopisch standaardonderzoek vaak slecht zichtbaar. 1363

Het merendeel (80%) van patiënten verwezen voor endoscopische work-up van HGIN of vroegcarcinoom 1364

in een Barrett-oesofagus heeft echter zichtbare subtiele afwijkingen als zij worden onderzocht met hoge-1365

resolutie endoscopie door een endoscopist met ervaring in de endoscopische diagnostiek en behandeling 1366

van vroege Barrettneoplasie. 1367

Chromoscopie met methyleenblauw leidt in enkele onderzoeken tot een verbeterde detectie van dysplasie, 1368

doch deze techniek is bewerkelijk en vereist specifieke expertise.185

186

Daarnaast induceert het gebruik 1369

van methyleenblauw mogelijk genetische schade van het epitheel. Onderzoeken suggereren dat 1370

chromoscopie met indigo-karmijnkleuring of azijnzuur en virtuele chromoscopietechnieken zoals narrow 1371

band imaging, virtual computed chromoscopy of I-scan, de detectie van neoplasie kunnen verbeteren 1372

maar de meerwaarde ten opzichte van inspectie met hoge-resolutie-endoscopie lijkt beperkt. 187

188

189

1373

Recente studies suggereren dat autofluorescentie-endoscopie de detectie van afwijkingen kan verbeteren. 1374

Twee recente gerandomiseerde cross-over onderzoeken tonen echter aan de histologische opbrengst niet 1375

significant verschilt dat ten opzichte van standaard endoscopie met random biopten. Autofluorescentie-1376

endoscopie verbetert wel de lokalisatie van HGIN en vroegcarcinomen en speelt dus mogelijk een rol in de 1377

work-up voor endoscopische behandeling van deze afwijkingen. In hoeverre de door autofluorescentie 1378

verbeterde detectie van vroege afwijkingen ook een klinisch relevante bijdrage levert aan de behandeling 1379

is echter nog onduidelijk. 1380

Hoewel het grootste deel van de patiënten met HGIN/vroegcarcinoom bij endoscopische inspectie 1381

zichtbare afwijkingen heeft, leveren random biopten een significante bijdrage aan de histologische 1382

opbrengst van de endoscopische work-up (25-30%). De meerwaarde van een protocol waarbij 1383

vierkwadrantsbiopten per 1 cm worden genomen ten opzichte van randombiopten per 2 cm lijkt beperkt. 1384

1385

Conclusies 1386

Voor de detectie van vroege afwijkingen in een Barrett-oesofagus is hoge-resolutie-endoscopie de 1387

techniek van keuze, en dient verricht te worden door een endoscopist met ervaring in de endoscopische 1388

detectie en behandeling van vroege Barrettneoplasie. 1389

Niveau 2 B: Kara et al. Endoscopy 2005; Curvers et al. Gastroenterology 2010 in press. C: Curvers et al. 1390

Gut 2008. 1391









37

1392

Ten opzichte van hoge-resolutie-endoscopie, verricht door een endoscopist met ervaring in de 1393

endoscopische detectie en behandeling van vroege Barrettneoplasie, lijkt de meerwaarde van alternatieve 1394

endoscopische technieken beperkt. 1395

Niveau 2 B: Kara et al. Endoscopy 2005; Curvers et al. Gastroenterology 2010 in press. C: Curvers et al. 1396

Gut 2008. 1397

1398

Randombiopten verhogen de histologische opbrengst van de endoscopische work-up van HGIN en/of 1399

vroegcarcinoom in een Barrett-oesofagus met ongeveer 25%. 1400

Niveau 3 B: Curvers et al. Gastroenterology 2010 in press. C: Curvers et al. Gut 2008. 1401

1402

1403

Aanbevelingen 1404

Endoscopische work-up van HGIN en/of vroegcarcinoom in een Barrett-oesofagus dient te geschieden met 1405

hoge-resolutie endoscopie door een endoscopist met ervaring in de endoscopische detectie en 1406

behandeling van vroege Barrettneoplasie. 1407

1408

Het gebruik van alternatieve endoscopische technieken zoals chromoscopietechnieken en 1409

autofluorescentie endoscopie is optioneel. 1410

Bij de endoscopische work-up dienen biopten te worden genomen uit alle zichtbare mucosale 1411

onregelmatigheden en „at random‟ uit vier kwadranten voor elke 1-2 cm Barrett-mucosa, beginnend 1 cm 1412

boven de bovenrand van de maagplooien en doorlopend tot aan de overgang van cilinder- naar 1413

plaveiselepitheel. 1414

1415

Endoscopische behandeling van HGIN/vroegcarcinoom in plaveiselepitheel. 1416

Endoscopische surveillance van HGIN en/of vroegcarcinoom in plaveiselepitheel 1417


De meeste ervaring met het natuurlijk beloop van plaveiselcelneoplasie van de oesofagus is afkomstig uit 1419

China waar er gebieden zijn waar het plaveiselcelcarcinoom van de oesofagus een incidentie heeft van 1420

100-120/100.000 (ongeveer 30 maal de incidentie van het Barrettcarcinoom in de Westerse wereld). In 1421

China wordt intraepitheliale neoplasie in 3 graden onderverdeeld: laaggradige-, matige- en hooggradige 1422

intraepitheliale neoplasie. Follow-up studies tonen dat progressie tot invasief carcinoom < 10 jaar optreedt 1423

in 25% voor LGIN, 50% voor MGIN en 75% voor HGIN. [Wang GQ Gut 2005). 1424

MGIN en HGIN worden in China als behandelindicaties gezien. Hoewel de histologische gradering in 1425

China enigszins afwijkt van de eerder beschreven Vienna classificatie corresponderen MGIN en HGIN in 1426

China waarschijnlijk met de HGIN in de Westerse wereld. 1427

1428

Conclusies/aanbeveling 1429

De werkgroep is van mening dat bij patiënten met HGIN /vroegcarcinoom in plaveiselepitheel van de 1430

oesofagus primaire behandeling is geïndiceerd. 1431

Niveau 3 C: Wang GQ et al. Gut 2005 1432

1433

Endoscopische behandeling van HGIN en/of vroegcarcinoom in plaveiselepitheel 1434




38


Hoewel gerandomiseerde onderzoeken ontbreken, suggereren follow-up series en retrospectieve 1436

vergelijkende onderzoeken dat de endoscopische behandeling een vergelijkbare effectiviteit heeft als de 1437

chirurgische behandeling. In deze onderzoeken ging de endoscopische behandeling wel met minder 1438

complicaties gepaard.195

196

197

198

199

200

201

202

203

1439

1440

Voor geselecteerde patiënten met HGIN en/of vroegcarcinoom in plaveiselepitheel van de oesofagus lijkt 1441

endoscopische resectie even effectief als chirurgie, maar gaat gepaard met minder complicaties. 1442

Niveau 2 B Fujita197

; Narahara201

; Nijhawan202

; Shimizu195

1443

1444

Bij endoscopische resectie van HGIN en/of vroegcarcinoom in het plaveiselepitheel van de oesofagus is, in 1445

tegenstelling tot ablatietechnieken, histologisch onderzoek van het verwijderde preparaat mogelijk. 1446

Niveau 1 A1 Inoue198

1447

1448

De kans op ernstige complicaties bij endoscopische resectie van HGIN en/of vroegcarcinoom in het 1449

plaveiselepitheel van de oesofagus is < 5%. 1450

Niveau 2 B Fujita197

; Narahara201

; Nijhawan202

; Shimizu195

; Kodama200

1451

1452

Bij verheven/polypoïde afwijkingen (type 0-Is of 0-Ip volgens de Paris classificatie) en ulcererende 1453

afwijkingen (type 0-III) van het plaveiselepitheel van de oesofagus is de kans op submucosale ingroei > 1454

95%. 1455

Niveau 2 B Endo196

; Yoshinaka203

1456

1457

Middels EMR kunnen afwijkingen tot 15-mm in diameter en bloc worden verwijderd. Grotere afwijkingen 1458

vereisen verwijdering in meerdere stukken („piece-meal‟-resectie), waarbij er een hogere kans bestaat op 1459

acute complicaties (bloeding, perforatie), stenosering van de oesofagus, en een lokaal recidief. 1460

Niveau 2 B: Katada199

; Kodama200

; C: Ono S et al. Endoscopy 2009. 1461

1462

Afwijkingen > 15-mm kunnen en bloc worden verwijderd door middel van endoscopische submucosale 1463

dissectie (ESD). 1464

Niveau 2 C: Ono S et al. Gastrointest Endosc. 2009. Ishihara R et al 1465

Gastrointest Endosc. 2008 1466

1467

ESD vereist echter een hoge technische expertise en verlengt de endoscopische procedure aanzienlijk. In 1468

ervaren handen is de kans op perforaties ongeveer 5% waarbij perforaties meestal endoscopisch kunnen 1469

worden verholpen. 1470

Niveau 2 C: Ono S et al. Gastrointest Endosc. 2009. 1471

1472

Series uit Japan suggereren dat de kans op lokale recidieven lager is na ESD dan na piecemeal EMR 1473

maar lokale recidieven in beide groepen zijn zeldzaam en kunnen veelal endoscopisch worden verholpen. 1474

Niveau 2 B: Cao Y et al Endoscopy. 2009; C: Ono S et al. Gastrointest Endosc. 2009. 1475

1476

Het is onduidelijk of dit kleine voordeel op de lange termijn opweegt tegen het hogere 1477

complicatiepercentage en de technische complexiteit van de ESD procedure zeker in handen van 1478

Westerse endoscopisten. In Japan wordt ESD van de oesofagus gezien als een meer complexe indicatie 1479

voor ESD en bestaat de leercurve uit tenminste 50 ESD procedures in de distale maag waar de procedure 1480

eenvoudiger en veiliger is. Gezien de lage incidentie van vroegcarcinomen in de maag is het voor 1481
































39

Westerse endoscopisten moeilijk om een dergelijke leercurve te doorlopen. 1482

Niveau 4 D: Bergman et al. Endoscopy 2009 1483

1484

Endoscopische resectie van meer dan 2/3 van de omtrek gaat gepaard met symptomatische stenosering 1485

van de oesofagus. Deze kan meestal effectief worden behandeld met endoscopische dilataties maar zeker 1486

bij circumferentiële afwijkingen over een lang traject is deze stenosering een significant probleem. 1487

Niveau 2 C: Ono S et al. Gastrointest Endosc. 2009. Ishihara R et al 1488

Gastrointest Endosc. 2008 1489

1490

Recente studies uit Nederland en China suggereren dat endoscopische ablatie middels radiofrequente 1491

ablatie (RFA) van HGIN/vroegcarcinomen in plaveiselepitheel effectief en veilig is met een lage kans op 1492

lokale stenosering. RFA dient echter alleen te worden toegepast op vlakke (type 0-IIb) neoplasie. 1493

Onregelmatige mucosa (type 0-IIa en/of 0-IIc) dient middels endoscopische resectie te worden verwijderd 1494

om optimale histologische risicostratificatie (zie hieronder) mogelijk te maken. 1495

Niveau 4 C: Zhang Y et al. Endoscopy 2010. 1496

1497

Overwegingen 1498

Naast bovengenoemde criteria met betrekking tot het endoscopisch aspect en de grootte van de afwijking 1499

is beoordeling van het endoscopisch resectiepreparaat van belang om de kans op lokale 1500

lymfkliermetastasen te beoordelen (zie hieronder). 1501

1502

Aanbevelingen 1503

Voor geselecteerde patiënten met HGIN en/of vroegcarcinoom in plaveiselepitheel van de 1504

oesofagus heeft endoscopische behandeling de voorkeur. 1505

Hierbij zijn de volgende voorwaarden van belang: 1506

o Voorafgaande aan de behandeling wordt een hoge-resolutie endoscopie met lugol 1507

chromoscopie verricht. 1508

o Alleen type 0-II afwijkingen komen voor endoscopische behandeling in aanmerking. 1509

o Type 0-IIa en 0-IIc dienen door middel van endoscopische resectie te worden verwijderd 1510

voor optimale histologische beoordeling en risicostratificatie. 1511

o Voor volledig vlakke afwijkingen (type 0-IIb) is endoscopische ablatietherapie met RFA 1512

een mogelijk alternatief bij afwijkingen waarbij endoscopische resectie in significante 1513

stenosering van de oesofagus zal resulteren. 1514

Als endoscopische resectietechniek verdienen technieken die gebruik maken van een “cap” op de 1515

endoscoop (standaard ER-cap techniek of de multiband mucosectomy” techniek) de voorkeur 1516

vanwege hun eenvoud en veiligheid. 1517

ESD van HGIN/vroegcarcinoom in plaveiselepitheel dient te worden voorbehouden aan 1518

endoscopisten met uitgebreide ervaring op het gebied van endoscopische resecties die zich 1519

specifiek hebben bekwaamd in deze techniek door trainingen op diermodellen en specifieke 1520

cursussen. 1521

Het besluit om de endoscopische behandeling als curatief te beschouwen, kan pas worden 1522

genomen nadat het endoscopische resectiepreparaat histologisch is beoordeeld. 1523

1524

Endoscopische behandeling van HGIN/vroegcarcinoom in een Barrett-oesofagus 1525


40

Endoscopische surveillance van HGIN en/of vroegcarcinoom in Barrett-oesofagus 1526


In de literatuur zijn alleen onderzoeken beschikbaar waarbij endoscopische surveillance wordt verricht bij 1528

patiënten met HGIN in een Barrett-oesofagus. Hierbij zijn drie aspecten van belang: 1529

1. Hoe groot is de kans op een occult synchroon carcinoom bij de diagnose HGIN in een Barrett-1530

oesofagus? 1531

2. Hoe groot is de kans op een metachroon carcinoom indien patiënten met HGIN endoscopisch 1532

worden gecontroleerd? 1533

3. Bij welke patiënten geniet endoscopische surveillance de voorkeur en hoe dient deze surveillance 1534

te worden verricht? 1535

Hoe groot is de kans op een occult synchroon carcinoom bij de diagnose HGIN in een Barrett-oesofagus? 1536

Zie bijlage 11, ‘evidence’-tabel 2. 1537

1538

Het percentage „occulte carcinomen‟ wisselt in series tussen 11 en 73%. Het betreft hier studies waarbij de 1539

preoperatieve diagnose “HGIN” is gerelateerd aan de histopathologische bevindingen in het chirurgisch 1540

resectiepreparaat. De preoperatieve endoscopische work-up in deze series is echter meestal onduidelijk 1541

en was niet gericht op de detectie van een synchroon carcinoom: de aanwezigheid van HGIN was ten tijde 1542

van de meeste series al voldoende indicatie voor een oesofagusresectie waardoor preoperatief 1543

onderscheid tussen HGIN en een invasief carcinoom weinig klinische implicaties had. Veel van deze 1544

studies hebben dan ook patiënten geincludeerd die endoscopisch afwijkingen hadden die verdacht waren 1545

voor een invasief carcinoom (ulcera, noduli, enzovoort). Daarnaast zijn de meeste studies niet uitgevoerd 1546

met hoge-resolutie endoscopie waardoor significante afwijkingen kunnen zijn gemist. Tenslotte is de 1547

preoperatieve diagnose van HGIN in deze series gebaseerd op biopten en niet op histologische 1548

beoordeling van endoscopische resectiepreparaten. 1549

1550

Recente studies laten zien dat het merendeel (80%) van patiënten met HGIN in een Barrett-oesofagus 1551

endoscopisch zichtbare afwijkingen heeft als zij worden onderzocht met hoge-resolutie-endoscopie door 1552

een endoscopist met ervaring in de endoscopische diagnostiek en behandeling van vroege 1553

Barrettneoplasie. 1554

1555

Studies laten zien dat histologisch onderzoek van endoscopische resectiepreparaten in 40% van de 1556

gevallen resulteert in een hogere graad van neoplasie dan de oorspronkelijke biopsiediagnose. Daarnaast 1557

is de interobserveerdersvariatie minder groot bij de beoordeling van resectiepreparaten dan bij de 1558

beoordeling van biopten. 1559

1560

Conclusies 1561

Na endoscopische work-up door middel van hoge-resolutie-endoscopie door een endoscopist met ervaring 1562

in de endoscopische diagnostiek en behandeling van vroege Barrettneoplasie en na endoscopisch 1563

resectie van alle zichtbare afwijkingen lijkt de kans op een “occult carcinoom” klein. 1564

Niveau 3 B: Pouw et al. Gut 2010 (in press); Peters F et al. Am. J. Gastroenterol 2005. 1565

1566

1567

Hoe groot is de kans op een carcinoom tijdens follow-up indien patiënten met HGIN in een Barrett-1568

oesofagus endoscopisch worden gecontroleerd? Zie bijlage 11, ‘evidence’- tabel 3. 1569

1570



41

literatuurbespreking 1571

Slechts een beperkt aantal onderzoeken met relatief kleine patiëntenaantallen is beschikbaar. Het 1572

percentage carcinomen tijdens follow-up varieert tussen 16% en 67%.177

178

190

204

1573

In studies werd endoscopische surveillance elke drie maanden verricht waarbij in één studie de termijn 1574

werd verlengd naar een jaar na vier driemaandelijkse scopieën. 177

178

190

204

1575

In deze studies ondergingen HGIN patiënten die onder surveillance waren in principe een 1576

oesofagusresectie indien tijdens follow-up de diagnose carcinoom werd gesteld. Dergelijke carcinomen 1577

gaan nagenoeg altijd met endoscopisch zichtbare afwijkingen gepaard en relatief veel carcinomen worden 1578

in het eerste jaar gedetecteerd.177

190

204

1579

Bij patiënten met endoscopisch verdachte afwijkingen kan een invasief carcinoom niet op basis van de 1580

biopten worden uitgesloten en dient de afwijking door middel van een endoscopische resectie te worden 1581

verwijderd om een adequate histopathologische diagnose te kunnen stellen. 1582

1583

Conclusie 1584

Indien patiënten met HGIN in een Barrett-oesofagus endoscopisch worden vervolgd, wordt bij ongeveer 1585

30-50% een carcinoom gedetecteerd binnen een periode van twee tot drie jaar. 1586

Niveau 3 C Buttar177

; Reid190

; Schnell204

; Weston178

1587

1588

Aanbevelingen 1589

HGIN in een Barrett-oesofagus is in principe een indicatie voor endoscopische behandeling waarbij 1590

endoscopisch zichtbare afwijkingen met endoscopische resectie worden verwijderd en het resterende 1591

Barrettepitheel door middel van radiofrequente ablatie wordt geeradiceerd (zie hieronder). 1592

In geselecteerde patiënten is endoscopische surveillance van de Barrett-oesofagus een alternatief, 1593

bijvoorbeeld indien er sprake is van ernstige comorbiditeit met een korte levensverwachting en de 1594

endoscopische therapie als belastend en gecompliceerd wordt ingeschat. Er dient dan echter aan de 1595

volgende voorwaarden te zijn voldaan: 1596

o Er wordt een hoge-resolutie-endoscopie uitgevoerd door een endoscopist met ervaring in de 1597

endoscopische diagnostiek en behandeling van vroege Barrettneoplasie. 1598

o Er worden biopten genomen uit alle zichtbare mucosale onregelmatigheden en random uit vier 1599

kwadranten voor elke 1-2 centimeter Barrett-oesofagus, te beginnen 1 cm boven de 1600

bovenrand van de maagplooien en doorlopend tot aan de overgang tussen cilinder- en 1601

plaveiselepitheel. 1602

o Indien er sprake is van zichtbare afwijkingen dienen deze door middel van endoscopische 1603

resectie te worden verwijderd voor optimale histopathologische beoordeling en 1604

risicostratificatie. 1605

Indien aan deze voorwaarden is voldaan wordt de endoscopische surveillance als volgt verricht: 1606

o Frequentie surveillance: in het eerste jaar elke drie maanden, in het tweede jaar elke zes 1607

maanden en daarna ten minste jaarlijks. 1608

o Indien er sprake is van zichtbare afwijkingen dienen deze door middel van endoscopische 1609

resectie te worden verwijderd voor optimale histopathologische beoordeling en 1610

risicostratificatie. 1611

o Endoscopische surveillance (ten minste gedurende het eerste jaar) wordt bij voorkeur verricht 1612

in een centrum met ervaring in de endoscopische diagnostiek en behandeling van vroege 1613

Barrettneoplasie. 1614

Endoscopische behandeling van patiënten met HGIN/vroegcarcinoom in een Barrett-oesofagus 1615

















42

1616

Conclusies 1617

Endoscopische resectie van HGIN/vroegcarcinoom in een Barrett-oesofagus resulteert in complete 1618

remissie van de neoplasie in > 95% van de patiënten indien er wordt voldaan aan de volgende „laag risico‟ 1619

voorwaarden: maximale diameter van 2 cm, type 0-I, 0-IIa, 0-IIb, 0-IIc of een combinatie daarvan, HGIN of 1620

een goed/matig gedifferentieerd carcinoom toont dat zich beperkt tot de mucosale lagen, geen tekenen 1621

van lymfangioinvasie, negatief verticale resectievlak. 1622

Niveau 3 C: Peters et al. Gastrointestinal Endosc 2005, Ell et al. Gastrointestinal Endosc 2007 1623

1624

Afwijkingen > 2 cm kunnen effectief worden verwijderd met piecemeal resecties maar deze procedure is 1625

technisch meer complex en gaat waarschijnlijk gepaard met een grotere kans op complicaties (bloedingen, 1626

perforaties en stenosering). In ervaren handen zijn ernstige complicaties echter zeldzaam (< 1%). 1627

Niveau 3 C: Ell C et al. Gastrointestinal Endosc 2007, Peters F et al. Dis Esophagus. 2007, Pouw et al. 1628

Gut 2010. 1629

1630

Na endoscopische resectie van zichtbare afwijkingen kunnen elders in het Barrettsegment nieuwe 1631

afwijkingen ontstaan (metachrone afwijkingen). De frequentie van dergelijke afwijkingen varieert tussen 1632

11% en 30% met een gemiddelde follow-up van drie jaar. Patiënten met voornoemde „laag risico‟ 1633

afwijkingen hebben een relatief lage recidiefkans (11% in 37 maanden) terwijl eerdere piecemeal resectie 1634

en geen additionele ablatietherapie gepaard gaan met een hogere recidiefkans. 1635

Niveau 3 C: May A et al. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2002; Peters F. et al. Gastrointestinal Endosc 1636

2005; Ell C et al. Gastrointestinal Endosc 2007; Pech O et al. Gut 2008. 1637

1638

Complete verwijdering van het Barrettsegment (door stapsgewijze radicale endoscopische resectie 1639

(SRER) of de combinatie van endoscopische resectie en ablatietherapie) gaat gepaard met een duidelijk 1640

lagere recidiefkans (< 5%). 1641

Niveau 3 C: Peters F et al. Am. J. Gastro 2006; Pech et al. Gut 2008; Pouw et al. Gut 2010; Pouw et al. 1642

Clin. Gastro. Hepatol 2009; Gondrie et al. Endoscopy 2008 (2x). 1643

1644

Stapsgewijze radicale endoscopische resectie is technisch een complexe behandeling. Deze benadering 1645

gaat gepaard met stenosering van de oesofagus in > 50% van de gevallen en wordt eigenlijk alleen 1646

toegepast als de Barrett-oesofagus korter is dan 5-cm. Niveau 2 B: Pouw et al. Gut 2010; Peters F et al. 1647

Am. J. Gastro 2006 1648

1649

Een gerandomiseerde vergelijking van stapsgewijze radicale endoscopische resectie en de combinatie 1650

van endoscopische resectie van zichtbare afwijkingen gevolgd door RFA van het resterende 1651

Barrettepitheel toont aan dat beide technieken zeer succesvol zijn in het volledige verwijderen van het 1652

gehele Barrettsegment (> 95%). De combinatie van endoscopische resectie en RFA is echter 1653

geassocieerd met minder complicaties en vereist minder procedures doordat SRER in de meerderheid van 1654

de patiënten met stenosering van de oesofagus gepaard gaat. 1655

Niveau 1 B: van Vilsteren Gut 2010 1656

1657

Verschillende prospectieve studies (waaronder twee gerandomiseerde studies) hebben aangetoond dat 1658

HGIN en vroegcarcinoom in een Barrett-oesofagus effectief kan worden behandeld met RFA: het 1659

complicatiepercentage is < 5% en complete conversie in plaveiselepitheel wordt in > 90% van patiënten 1660

bereikt. 1661

Niveau 1 A2: Shaheen N et al. NEJM 2009; van Vilsteren ASGE Plenary session; 1662








43

C: Pouw et al. Clin. Gastro. Hepatol 2009; Gondrie et al. Endoscopy 2008 (2x); Sharma VK et al. Am J 1663

Gastroenterol. 2009. 1664

1665

RFA heeft geen significante invloed op de diameter en motiliteitsfunctie van de oesofagus. (ref Gondrie et 1666

al. Endoscopy 2008 (2x), Pouw et al. J.Gastrointest.Surg 2008) Indien na RFA er nog Barrettepitheel 1667

resteert is een endoscopische resectie als escape behandeling nog steeds mogelijk. Studies hebben 1668

aangetoond dat (veelal na meerdere RFA behandelingen) de submucosale verlittekening zo beperkt is dat 1669

een EMR zonder problemen kan geschieden. Dit maakt het onwaarschijnlijk dat een eventuele 1670

chirurgische behandeling in een later stadium door de RFA negatief zal worden beïnvloed De frequentie 1671

van onder plaveiselepitheel begraven resterend Barrettepitheel (“buried Barrett‟s) is laag en het 1672

neosquameuze epitheel dat regenereert na RFA is vrij van oncogenetische afwijkingen die voorafgaand 1673

aan de RFA aanwezig waren in het Barrettepitheel. 1674

Niveau 3 C Beaumont H et al. Endoscopy 2009; Fleischer D et al. Gastrointestinal Endosc 2008; Pouw P 1675

et al. Am J Gastroenterol. 2009 1676

1677

Follow-up studies suggereren dat de volledige conversie van Barrettepitheel in plaveiselepitheel 1678

persisteert op de lange termijn (> 90% bij vijfjaars follow-up). Grootschalige follow-up studies zijn echter 1679

nog schaars. 1680

Niveau 2 B Fleischer D et al. Endoscopy Aug 2010. 1681

1682

Twee gerandomiseerde studies hebben aangetoond dat endoscopische ablatietherapie van HGIN in een 1683

Barrett-oesofagus het risico op progressie naar kanker significant verlaagt. De eerste studie betrof een 1684

gerandomiseerde vergelijking van fotodynamische therapie (PDT) met Photofrin en endoscopische follow-1685

up, de tweede studie betrof een gerandomiseerde vergelijking van RFA en surveillance. PDT had echter 1686

een complicatiepercentage > 90% (16% ernstige complicaties), een minderheid van de patiënten had 1687

complete conversie naar plaveiselepitheel en HGIN persisteerde in 50% van de patiënten waardoor 13% 1688

in een later stadium alsnog kanker ontwikkelde. Niveau 1 A2 Overholt G et al. Gastrointest. Endosc. 1689

2005; Shaheen N et al. NEJM 2009; 1690

1691

PDT en RFA zijn de best bestudeerde ablatietechnieken voor Barrett-oesofagus. De huidige resultaten 1692

suggereren echter dat de resultaten van RFA beter zijn dan die van PDT. Andere endoscopische 1693

technieken (laser, MPEC, argon plasma coagulatie, 5-ALA PDT, cryoablatie) zijn beschreven in 1694

kleinschalige studies, veelal zonder controlegroep, met soms hoge succespercentages maar ook met 1695

soms significante complicaties. Deze technieken lijken meer endoscopist-afhankelijk dan RFA en PDT 1696

omdat zij niet resulteren in een uniforme ablatie diepte. Deze technieken zijn waarschijnlijk beter geschikt 1697

voor ablatie van kleine resterende eilanden Barrettepitheel dan voor behandeling van grotere oppervlaktes 1698

Niveau 3 C Dulai et al. Gastrointest. Endosc. 2005; Sharma et al. Gut 2006; Attwood et al. Clin 1699

Gastroenterol Hepatol 2003; Manner et al. Am J. Gastro 2006; Weston et al. Am J. Gastro 2002; Dumont 1700

et al. Gastrointestin Endosc 2009. 1701

1702

Aanbevelingen 1703

Voor geselecteerde patiënten met hooggradige dysplasie en/of vroegcarcinoom in een Barrett-1704

oesofagus heeft endoscopische behandeling de voorkeur boven chirurgie of endoscopische 1705

surveillance. 1706

Voorafgaande aan de behandeling zijn endoscopische beoordeling en stadiëring verricht conform 1707

de richtlijnen in paragraaf endoscopische work-up 1708





http://www.oncoline.nl/richtlijn/item/pagina.php?id=22562&richtlijn_id=400

44

De endoscopische behandeling omvat primair de endoscopische resectie van alle zichtbare 1709

afwijkingen in het Barrettsegment, waardoor histologisch onderzoek van de verwijderde afwijking 1710

mogelijk is. 1711

Het besluit om endoscopische behandeling als in opzet curatieve behandeling te beschouwen, kan 1712

pas worden genomen nadat de endoscopische resectiepreparaten zijn beoordeeld. 1713

Na endoscopische resectie van zichtbare afwijkingen dient er gestreefd te worden naar volledige 1714

eradicatie van het resterende Barrettsegment. Behandeling met radiofrequente ablatie geniet 1715

hierbij de voorkeur. 1716

Chirurgische behandeling van patiënten met HGIN/vroegcarcinoom in een Barrett-oesofagus 1717

Hiervoor komen alle patiënten in aanmerking die niet geschikt zijn voor endoscopische behandeling. Ook 1718

bij patiënten met evidente submucosale ingroei en/of positieve diepe resectieranden van het endoscopisch 1719

resectiepreparaat dient chirurgische resectie te worden geadviseerd. 1720

Histologische beoordeling EMR 1721

Histologische beoordeling van het endoscopische resectiepreparaat 1722


De neoplastische laesies van de oesofagus worden ingedeeld volgens de internationaal geaccepteerde 1724

Vienna-classificatie.175

176

Het betreft vlakke en polypeuze afwijkingen van zowel plaveisel- als 1725

cilinderepitheel (Barrett-oesofagus) (zie paragraaf histologische beoordeling). 1726

Voor dit hoofdstuk zijn alleen de categorieën 4 (hooggradige dysplasie), 5.1 (intramucosaal carcinoom) en 1727

5.2 (submucosaal carcinoom) van belang. Bij categorie 4 is er afwezigheid van evidente invasie, bij 1728

categorie 5.1 is er invasie in de lamina propria of muscularis mucosae, bij categorie 5.2 is er invasie in de 1729

submucosale laag. 1730

1731

De beoordeling van de endoscopische resectiepreparaten omvat naast de beoordeling van de aan-1732

/afwezigheid van neoplasie en diepte-invasie ook de differentiatiegraad van de afwijkingen, de aan-1733

/afwezigheid van lymfangio-invasie en de radicaliteit van de resectie. 1734

1735

Het onderscheid tussen categorie 4 en 5 en categorie 5.1 en 5.2 is op basis van bioptiemateriaal echter 1736

niet met zekerheid te maken. Studies laten zien dat na histologisch onderzoek van endoscopische 1737

resectiepreparaten in 40% van de gevallen resulteert in een hogere graad van neoplasie dan de 1738

oorspronkelijke bioptiediagnose. Daarnaast is de interobserveerdersvariatie minder groot bij de 1739

beoordeling van resectiepreparaten dan bij de beoordeling van biopten. Tenslotte kan een betrouwbare 1740

histologische beoordeling van de diepte van infiltratie alleen op endoscopische of chirurgische 1741

resectiepreparaten worden gemaakt en zijn biopten hiervoor onvoldoende. 1742

1743

Conclusies 1744

De histopathologische evaluatie van hooggradige intraepitheliale neoplasie en vroegcarcinoom in 1745

endoscopische biopten van de oesofagus is minder betrouwbaar dan de evaluatie van endoscopische 1746

resectiepreparaten en heeft een hogere interobserveerdersvariatie. 1747

Niveau 3 C: Lauwers et al. Mod pathol 2004; Mino-Kenudson et al. Am J Surg Pathol 2005; Peters et 1748

al. GIE 2008; Hull et al. Am J Surg Pathol 2006; Mino-Kenudson et al. GIE 2007; Sachin et al. Clin 1749


1751

Differentiatie tussen mucosale and submucosale carcinomen is op basis van bioptiemateriaal niet mogelijk. 1752





45

Niveau 2 B: Lauwers et al. Mod pathol 2004; Mino-Kenudson et al. Am J Surg Pathol 2005; Peters et al. 1753

GIE 2008; Hull et al. Am J Surg Pathol 2006; Mino-Kenudson et al. GIE 2007; Sachin et al. Clin 1754


1756

Aanbevelingen 1757

De histopathologische beoordeling van de endoscopische resectiepreparaten dient door een patholoog 1758

met ervaring op dit gebied te geschieden. Referentiepanels voor een „second opinion‟ zijn in Nederland 1759

aanwezig. Barrett Advies Commissie IKA, website: www.barrett.nl; e-mail: [email protected]; Slokdarm 1760

panel IKR; email: slokdarmpanel@erasmusMC. 1761

1762

De beoordeling van de endoscopische resectiepreparaten omvat naast de beoordeling van de aan-1763

/afwezigheid van neoplasie en diepte-invasie ook de differentiatiegraad van de afwijkingen, de aan-1764

/afwezigheid van lymfangio-invasie en de radicaliteit van de resectie. 1765

1766

Kans op positieve lokale lymfklieren bij een vroegcarcinoom in de oesofagus uitgaande van 1767

plaveiselepitheel 1768

Zie samenvatting in bijlage 11, ‘evidence’-tabellen 4, 5, 6a en 6b. 1769

1770


Ten opzichte van vergelijkbare onderzoeken bij vroegcarcinomen in Barrett-oesofagus zijn voor het 1772

vroegcarcinoom in plaveiselepitheel merendeels Japanse onderzoeken met grotere patiëntenaantallen 1773

beschikbaar. Daarnaast is het aantal verwijderde lokale lymfklieren in deze onderzoeken een 1774

betrouwbaardere maat voor de stadiëring, aangezien de meeste tumoren door middel van een 1775

transthoracale benadering zijn verwijderd. Dit staat in tegenstelling tot adenocarcinomen, die vaak via een 1776

transhiatale benadering worden verwijderd waarbij er dus geen informatie is over de aan- of afwezigheid 1777

van lymfklieren in het mediastinum. 1778

1779

Conclusies 1780

Voor tumoren beperkt tot m1/m2 is de kans op lokale lymfklieren nihil. Voor tumoren die infiltreren in de 1781

muscularis mucosae (m3), bestaat er een kleine kans op lokale lymfkliermetastasen, namelijk 3,7%. Voor 1782

tumoren die net infiltreren in de submucosa (sm1), ligt het percentage aanmerkelijk hoger, namelijk 26%. 1783

De kans op positieve lokale lymfklieren is hoog voor tumoren die dieper (sm2/sm3) in de submucosa 1784

infiltreren, namelijk 47%. 1785

Niveau 3 C Araki213

; Bonavina214

; Endo196

; Fujita197

; Matsubara215

; Nabeya216

; Nagawa217

; Nakajima218

; 1786

Nishimaki219

; Tachibana220

; Tajima221

; Yoshinaka203

1787

1788

Aanbeveling 1789

Bij submucosale ingroei van een vroegcarcinoom in plaveiselcelepitheel dient alsnog een chirurgische 1790

resectie te worden overwogen gezien de hoge kans (26-47%) op lokale lymfkliermetastasen. 1791

1792

Kans op lokale lymfkliermetastasen bij een vroegcarcinoom in een Barrett-oesofagus 1793

Zie bijlage 11, ‘evidence’-tabel 7. 1794

1795


Er is slechts een onderverdeling in T1m/T1sm mogelijk en geen opsplitsing van de mucosa in m1/m2/m3 1797

zoals in vergelijkbare onderzoeken bij het plaveiselcelcarcinoom wordt gerapporteerd. De reden hiervoor is 1798

dat de architectuur van cilinderepitheel zich veel minder voor een dergelijke indeling leent dan de gelaagde 1799
















46

opbouw van het plaveiselepitheel. Er is slechts een beperkt aantal series beschikbaar met relatief kleine 1800

patiëntenaantallen. In een aantal onderzoeken zijn ook patiënten met hooggradige dysplasie geïncludeerd 1801

en dit verlaagt de kans op lymfkliermetastasen in de groep. Het gebruik van voornamelijk transhiatale en 1802

soms ook minimaal invasieve chirurgische technieken maakt de gouden standaard in deze onderzoeken 1803

(het aantal lymfklieren dat met de operatie wordt verwijderd) minder betrouwbaar dan de voornamelijk 1804

transthoracale benadering (soms met drievelds-lymfklierdissectie) van Japanse onderzoeken met 1805

betrekking tot het plaveiselcelcarcinoom. 1806

1807

Conclusies 1808

Bij een mucosaal carcinoom in een Barrett-oesofagus is er bij 2% van de patiënten sprake van lokale 1809

lymfkliermetastasen. Dit is lager dan de gerapporteerde perioperatieve mortaliteit, namelijk 3,6% bij een 1810

oesofagusresectie 1811

Niveau 3 C Fernando222

; Nigro223

; Nigro224

; Peters225

; Rice226

; Ruol227

; Stein228

1812

1813

Na chirurgische resectie van een mucosaal carcinoom in een Barrett-oesofagus is de gerapporteerde 1814

vijfjaarsoverleving 80-100% en de ziektevrije overleving > 95%. Tumorrecidieven treden voornamelijk op 1815

bij patiënten met positieve lymfklieren in het resectiepreparaat. 1816

Niveau 3 C Fernando222

; Peters225

; Rice226

; Ruol227

; Stein228

; Van Sandick229

1817

1818

Bij patiënten met een vroegcarcinoom in een Barrett-oesofagus én lokale lymfkliermetastasen is de 1819

vijfjaarsoverleving na chirurgische resectie 25-60%. 1820

Niveau 3 C Rice226

; Ruol227

; Stein228

; Van Sandick229

1821

1822

Aanbeveling 1823

Bij submucosale ingroei van een vroegcarcinoom in een Barrett-oesofagus dient alsnog een chirurgische 1824

resectie te worden overwogen gezien de hoge kans (tot 50%) op lokale lymfkliermetastasen. 1825

1826

Implicaties histologie van het endoscopische resectiepreparaat voor het verdere beleid 1827

1828


Het diepe resectievlak en submucosale ingroei 1830

Indien bij de histologische beoordeling van het resectiepreparaat sprake is van tumorinfiltratie tot in het 1831

diepe resectievlak, bestaat in principe geen plaats voor verdere endoscopische behandeling of follow-up 1832

en geniet chirurgische resectie de voorkeur. 1833

Als het diepe resectievlak wel vrij is van tumor, is de aan-/afwezigheid van submucosale infiltratie de 1834

bepalende factor voor verdere behandeling. Bij evidente submucosale groei wordt – ongeacht de 1835

radicaliteit van de resectie – bij voorkeur alsnog een chirurgische resectie gedaan, gezien de kans op 1836

lokale lymfkliermetastasen. 1837

Slechts bij afwezigheid van infiltratie in de bodem van het resectiepreparaat én afwezigheid van 1838

submucosale infiltratie is verdere endoscopische behandeling geïndiceerd. 1839

1840

Differentiatiegraad van de tumor en lymfangio-invasie 1841

Infiltratie in lymfvaten (lymfangio-invasie) en differentiatiegraad van de tumor zijn voorspellende factoren 1842

voor de aanwezigheid van lokale lymfklieren in het chirurgische resectiepreparaat. In mucosale tumoren 1843





















47

zullen deze zeer zelden worden aangetroffen. Slechts bij patiënten met infiltratie in de muscularis mucosae 1844

of de oppervlakkige submucosa kunnen deze factoren een rol spelen: subgroepanalyses tonen aan dat bij 1845

geringe ingroei van een goed of matig gedifferentieerde tumor in de submucosa, en tevens afwezigheid 1846

van infiltratie in lymfvaten, de kans op positieve lokale lymfklieren gering is.218

219

Deze data berusten 1847

echter op kleine aantallen en bieden slechts aanknopingspunten voor relatieve indicatiestelling buiten het 1848

kader van deze richtlijn. 1849

1850

Follow-up na endoscopische behandeling 1851


Er zijn geen vergelijkende onderzoeken waarbij het interval van de endoscopische controle is bestudeerd. 1853

Zowel voor afwijkingen in plaveiselepitheel als vroege Barrett-afwijkingen geldt dat in de meeste 1854

onderzoeken controles na 3, 6, (9), 12, (18) en 24 maanden plaats vonden.195

197

201

202

206

Ten aanzien 1855

van de gebruikte endoscopische techniek gelden dezelfde richtlijnen als in endoscopische work-up. Het is 1856

niet bekend of er plaats is voor follow-up met behulp van endoscopische ultrasonografie om eventuele 1857

lymfkliermetastasen in een vroeg en mogelijk nog behandelbaar stadium te detecteren. 1858

1859

Conclusie 1860

Er zijn geen vergelijkende onderzoeken waarbij het interval van de endoscopische controle is bestudeerd. 1861

In de meeste onderzoeken vinden controles plaats na 3, 6, 9, 12, 18 en 24 maanden. 1862

Niveau 3 C May206

1863

Aanbeveling 1864

Na endoscopische behandeling van hooggradige dysplasie/vroegcarcinoom in de oesofagus gelden de 1865

aanbevelingen voor de endoscopische follow-up conform de aanbevelingen voor endoscopische 1866

surveillance van Barrett-oesofagus. 1867

Spreiding en concentratie, infrastructuur 1868

Centralisatie 1869

Literatuurbespreklng 1870

De werkgroep heeft in dit hoofdstuk op verschillende plaatsen gepleit voor het centraliseren van de 1871

endoscopische behandeling van patiënten met HGIN/vroegcarcinoom van de oesofagus. Hiervoor bestaan 1872

verschillende redenen: 1873

Effectieve behandeling vereist een adequate endoscopische work-up vóór de behandeling en 1874

intensieve endoscopische controles na de behandeling. Behoudens „state of the art‟ 1875

endoscopische apparatuur is ook expertise noodzakelijk voor herkenning van de vaak subtiele 1876

endoscopische tekenen van vroege neoplastische afwijkingen. 1877

De behandeling omvat verschillende endoscopische technieken (endoscopische resectie en 1878

ablatie) waarvoor, behalve specifieke apparatuur, ook endoscopische expertise is vereist. 1879

Beoordeling van biopten en endoscopische resectiepreparaten dient te geschieden door een panel 1880

van pathologen met ervaring op dit gebied. 1881

Onderzoeken suggereren dat multidisciplinaire adviesorganen waarin MDL-artsen, pathologen en 1882

chirurgen met specifieke interesse op dit gebied participeren, de kwaliteit van zorg kunnen 1883

verbeteren.183

1884












48

Prospectieve dataverwerving 1885

Veel van de aanbevelingen in dit hoofdstuk zijn gebaseerd op kleine onderzoeken afkomstig uit een 1886

beperkt aantal centra. Het aantal onderzoeken met een significante follow-up is beperkt. Prospectieve 1887

dataregistratie van in Nederland behandelde patiënten is daarom noodzakelijk. 1888

Aanbeveling 1889

Behandeling van patiënten met HGIN/vroegcarcinoom van de oesofagus dient alleen te geschieden in 1890

centra waar jaarlijks minimaal tien nieuwe patiënten worden behandeld. 1891

Binnen deze centra dient er 1 endoscopist en 1 patholoog zich specifiek met de zorg van deze patiënten 1892

bezig te houden en dient er sprake te zijn van aantoonbare training en bijscholing op dit gebied. 1893

Deze centra dienen de beschikking te hebben over hoge-resolutie endoscopie en apparatuur voor 1894

endoscopische resectie en ablatie. 1895

Patiënten dienen te worden besproken in een multidisciplinair overleg met endoscopisten, chirurgen en 1896

pathologen. 1897

Gezien het belang van strikte follow-up na endoscopische therapie dienen alle patiënten prospectief in een 1898

database te worden geregistreerd. 1899

Als kwaliteitsstandaard dienen de volgende gegevens beschikbaar te zijn voor visitaties: aantal 1900

behandelde patiënten, aantal patiënten met follow-up gegevens na 1 en 5 jaar, aantal patiënten met 1901

aanvullende chirurgische behandeling na 1 en 5 jaar follow-up, histologische uitkomst 1 en 5 jaar na 1902

behandeling. 1903

1904

1905

49

Chirurgische behandeling 1906

Dit subhoofdstuk beschrijft de chirurgische en niet-chirurgische behandelingen voor het resectable 1907

oesofaguscarcinoom T1-3 N0-3 M0. Aanbevelingen over de aanpak van premaligne en vroegcarcinomen 1908

(T1mucosaal) komen aan bod in de richtlijn over Barrett-oesofagus. 1909

Chirurgische benadering en lymfklierdissectie 1910

Chirurgische resectie is de behandeling van keuze bij carcinomen van de oesofagus cT1-3 N0-1 M0 indien 1911

metastasen op afstand zijn uitgesloten. Tumoren gelegen in de cervicale oesofagus worden in het 1912

algemeen met definitieve chemoradiotherapie behandeld (zie hoofdstuk Behandeling, Neo-adjuvante 1913

chemotherapie). Voor carcinomen die zijn gelegen in de bovenste helft van de oesofagus (proximaal van 1914

en op het niveau van de carina) is een thoracotomie noodzakelijk om overzicht te krijgen over het 1915

operatiegebied. Via een laparotomie wordt de maag gemobiliseerd en een klierdissectie uitgevoerd. Voor 1916

(adeno)carcinomen van de distale oesofagus en de gastro-oesofageale overgang is de transhiatale 1917

oesofagusresectie zonder thoracotomie een goed alternatief. Een derde benadering is de linkszijdige 1918

thoracophrenicolaparotomie voor tumoren gelegen distaal van de carina. Via één incisie kan een radicale 1919

resectie van de primaire tumor plaatsvinden tezamen met een klierdissectie in zowel de thorax als de buik. 1920

Het doel van een lymfklierdissectie bij resectie van het oesofaguscarcinoom is enerzijds om optimale 1921

stadiëring te bereiken en anderzijds om de langetermijnresultaten te verbeteren door het verkleinen van de 1922

kans op een locoregionaal recidief en het vergroten van de kans op een radicale resectie. De gewenste 1923

lymfklierdissectie bepaalt mede de operatieve benadering. Via een thoracotomie kan een intrathoracale 1924

lymfklierdissectie worden verricht van de peri-oesofageale lymfklieren, de peritracheale lymfklieren, de 1925

lymfklieren in het aortapulmonale venster en de infracarinale lymfklieren. Daarbij wordt soms gekozen voor 1926

verwijdering van de vena azygos en de ductus thoracicus. Intra-abdominaal kan altijd een min of meer 1927

uitgebreide lymfklierdissectie worden verricht. Voor tumoren van de distale oesofagus en de gastro-1928

oesofageale overgang kunnen de lymfklieren langs de kleine curvatuur van de maag, de arteria gastrica 1929

sinistra en de arteria coeliaca en bloc worden gereseceerd. 1930

De grootte van de operatie, die afhankelijk is van de gekozen benadering (transthoracaal versus 1931

transhiataal), het al dan niet verrichten van een lymfklierdissectie (enkelvelds, tweevelds, drievelds) en de 1932

keuze van het interponaat (maag versus colon) heeft consequenties voor de postoperatieve morbiditeit en 1933

mortaliteit. Het besluit tot operatie en de keuze van operatie moet worden afgewogen tegen andere 1934

behandelingsmodaliteiten. 1935

Tegenover de potentiële voordelen van een uitgebreide lymfklierdissectie staan een mogelijk grotere 1936

morbiditeit en mortaliteit. In Japan is men al langer overtuigd van de voordelen van een uitgebreide 1937

lymklierdissectie op grond van gunstige overlevingspercentages, zelfs bij het bestaan van aangedane 1938

lymfklieren.241

Een argument dat wordt gebruikt om de gunstigere resultaten in Japan te verklaren, is de 1939

betere stadiëring, die een ogenschijnlijk betere prognose voor bepaalde patiëntengroepen oplevert. Twee 1940

recente Japanse series beschrijven de resultaten van uitgebreide lymfklierdissecties. Een klein, prospectief 1941

gerandomiseerd onderzoek meldt de resultaten van tweevelds- (van de abdominale en thoracale 1942

klierstations) versus drievelds- (ook de cervicale stations) lymfklierdissectie.242

De vijfjaarsoverleving 1943

bedroeg respectievelijk 48 en 66%. De vijfjaarsoverleving in westerse series bedraagt gemiddeld rond 20% 1944

voor alle gereseceerde patiënten.231

In een retrospectieve serie van 276 patiënten met een 1945

plaveiselcelcarcinoom van de thoracale oesofagus waarbij een drievelds-lymfklierdissectie werd 1946

uitgevoerd, bleek 49% van de patiënten aangedane halsklieren bij de nervus recurrens, dus 1947

afstandsmetastasen, te hebben, met een vijfjaarsoverleving van 34%.243

In westerse series wordt 1948





50

doorgaans geen langetermijnoverleving bereikt bij patiënten met afstandsmetastasen, behalve in twee 1949

recente rapportages. Altorki beschrijft de resultaten van een prospectief observationeel onderzoek van 80 1950

patiënten met een adeno- of een plaveiselcelcarcinoom van het tubulaire deel van de oesofagus, bij wie bij 1951

preoperatief stadiërend onderzoek geen aanwijzingen bestonden voor afstandsmetastasen.244

Zij 1952

ondergingen allen een drievelds-lymfklierdissectie. Zesendertig procent bleek bij histologisch onderzoek 1953

toch aangedane cervicale klieren te hebben. Deze patiënten hadden een vijfjaarsoverleving van 25%. De 1954

totale vijfjaarsoverleving in deze serie was 51%, waar dit gebruikelijk 20-25% is. Het overlevingsverschil 1955

voor de totale groep kan echter moeilijk alleen door verandering in stadiëring worden verklaard. 1956

1957

Chirurgische versus niet-chirurgische behandelopties voor resectabele oesofaguscarcinomen 1958

Gereviseerde tekst op basis van evidence bij de uitgangsvraag „Welke chirurgische versus niet-1959

chirurgische behandelopties zijn er voor resectabele oesofaguscarcinomen? 1960

1961


Chirurgische resectie werd altijd gezien als de behandeling van keuze bij carcinomen van de oesofagus 1963

indien metastasen op afstand zijn uitgesloten. Een aantal patiënten met een in principe resectabel 1964

oesofaguscarcinoom komt niet voor een resectie in aanmerking vanwege aanwezige comorbiditeit. Drie 1965

recente gerandomiseerde onderzoeken vergeleken definitieve chemoradiotherapie met chirurgie, al dan 1966

niet voorbehandeld met chemoradiotherapie. In het grootste onderzoek werden tussen 1993 en 2000 444 1967

patiënten met een resectabel oesofaguscarcinoom (stadium T3-4 N0-1 M0) geëvalueerd voor randomisatie 1968

na inductie chemoradiotherapie [Bedenne 2007, Bonnetain 2006]. Respons werd gedefinieerd als afname 1969

van de lengte van de tumor gemeten middels een slikfoto en verbetering van de passageklachten. 1970

Uiteindelijk werd een groep van 259 responders (57%) gerandomiseerd naar één van beide 1971

behandelopties, te weten chirurgie of definitieve chemoradiotherapie. De studiegroep betrof met name 1972

patiënten met een plaveiselcelcarcinoom (88%). De totale overleving verschilde niet significant tussen 1973

beide behandelgroepen (HR 0.90, p=0.49). De tweejaarsoverleving bedroeg 34% na chirurgie versus 40% 1974

na definitieve chemoradiotherapie. De behandelingsgerelateerde sterfte was significant hoger in de 1975

patiëntengroep behandeld met chirurgie: 9.3% versus 0.8% na chemoradiotherapie (p=0.0003). De sterfte 1976

in de chirurgie-arm is tweemaal zo hoog vergeleken met series uit hoogvolume-centra, waardoor de 1977

kwaliteit van de chirurgie kan worden betwist. In de postoperatieve fase was de levenskwaliteit slechter in 1978

de chirurgisch behandelde groep doch dit verschil verdween volledig na zes maanden follow-up 1979

[Bonnetain 2006]. Na twee jaar ontwikkelde 33.6% van de patiënten na chirurgie een locoregionaal recidief 1980

vergeleken met 43.0% in de definitieve chemoradiotherapiegroep (p=0.0014). Dit uit zich in significant 1981

minder interventies voor dysfagie (dilatatie, stent) in de chirurgiegroep: 24% versus 46% in de 1982

chemoradiotherapiegroep. Ook door het hoge percentage locoregionale recidieven na neoadjuvante 1983

chemoradiotherapie gevolgd door chirurgie moet de kwaliteit van de chemoradiatie en/of de chirurgie 1984

worden betwist. 1985

Stahl et al. randomiseerden 172 patiënten met een resectabel oesofaguscarcinoom (stadium T3-4 N0-1 1986

M0) tussen chemoradiotherapie alleen en chirurgische resectie voorbehandeld met chemoradiotherapie 1987

[Stahl 2005]. In dit onderzoek vond de randomisatie plaats vóór de inductie chemotherapie. Alle patiënten 1988

hadden een plaveiselcelcarcinoom. De driejaarsoverleving was equivalent tussen beide behandelgroepen 1989

(31% na chemoradiotherapie alleen versus 24% na chirurgie, log-rank test voor equivalentie p=0.02). De 1990

progressievrije tweejaarsoverleving was significant beter in de chirurgisch behandelde groep (HR 2.1, 1991

95%CI 1.3-3.5). De behandelingsgerelateerde sterfte daarentegen was significant hoger in de chirurgisch 1992

behandelde groep (12.8% versus 3.5%, p=0.03) en is ook in deze studie erg hoog vergeleken met de 1993

huidige Nederlandse en internationale maatstaven (3-5%). 1994


51

In een kleiner Aziatisch onderzoek van mindere kwaliteit werden 81 patiënten met een resectabel 1995

oesofaguscarcinoom (stadium T1-4 N0-1 M0) gerandomiseerd naar oesofagusresectie of 1996

chemoradiotherapie [Chiu 2005]. Ook hier werden enkel patiënten met een plaveiselcelcarcinoom 1997

geïncludeerd. De mediane follow-up was 16,9 maanden. De tweejaarsoverleving verschilde niet-significant 1998

tussen beide groepen, en bedroeg 55% in de chirurgisch behandelde groep versus 58% in de 1999

patiëntengroep behandeld met chemoradiotherapie (RR 0.89; 95%CI 0.37-2.17). De kans op recidief bleek 2000

ongeveer even groot in beide groepen (RR 1.2; 95%CI 0.49-2.92). Belangrijk te vermelden is dat 5 van de 2001

36 patiënten uit de chemoradiotherapie-arm alsnog een oesofagusresectie ondergingen en 4 van de 44 2002

patiënten uit de chirurgie-arm postoperatief behandeld werden met radiotherapie. 2003

Patiënten ouder dan 75 jaar werden systematisch uitgesloten uit de hogervermelde onderzoeken. 2004

Nochtans toonden verschillende observationele studies aan dat chirurgie op een even veilige manier kan 2005

gebeuren bij zorgvuldig geselecteerde oudere patiënten met een oesofaguscarcinoom als bij jongere 2006

patiënten [Alibakhshi 2009, Bonavina 2003, Fang 2001, Kinugasa 2001, Morita 2008, Sabel 2002]. Het 2007

probleem met deze onderzoeken is dat ze geen uitspraak toelaten over welke behandeloptie te verkiezen 2008

is bij oudere patiënten met een resectabel oesofaguscarcinoom. Twee recente retrospectieve studies 2009

vergeleken wel rechtstreeks een oesofagusresectie met definitieve chemoradiotherapie bij oudere 2010

patiënten met een oesofaguscarcinoom. De grootste studie vergeleek 341 patiënten behandeld met een 2011

oesofagusresectie met 389 patiënten behandeld met chemoradiotherapie [Abrams 2009]. Alle patiënten 2012

waren ouder dan 65 jaar en hadden een stadium I (n=409) of II (n=321) (stadium I: T1N0; stadium II: T2N0, 2013

T3N0, T1N1 of T2N1) oesofaguscarcinoom. De totale overleving was significant beter in de chirurgisch 2014

behandelde groep (HR 1.92, 95%CI 1.58-2.34). De vijfjaarsoverleving was 45% in de patiëntengroep 2015

behandeld met oesofagusresectie versus 14% in de patiëntengroep behandeld met chemoradiotherapie. 2016

De betere overleving na chirurgie werd vooral gezien bij adenocarcinomen en stadium I tumoren. Er was 2017

geen verschil in overleving tussen chirurgie en chemoradiotherapie bij de plaveiselcelcarcinomen. Een 2018

klein Japans onderzoek vergeleek 40 patiënten behandeld met oesofagusresectie met 24 patiënten 2019

behandeld met chemoradiotherapie [Kosugi 2009]. Alle patiënten waren ouder dan 75 jaar. De mediane 2020

overleving bedroeg 22 maanden in de chirurgisch behandelde groep versus 13 maanden in de 2021

patiëntengroep behandeld met chemoradiotherapie. De vijfjaarsoverleving was respectievelijk 24% en 2022

12%. Belangrijk te vermelden is dat in de patiëntengroep behandeld met chemoradiotherapie ook acht 2023

patiënten werden geïncludeerd met niet-resectabele tumoren en vier patiënten met medische contra-2024

indicaties voor chirurgie. 2025

Bij patiënten met een resectabel oesofaguscarcinoom waar een niet-chirurgische behandeloptie gekozen 2026

wordt, bestaat in principe de keuze tussen definitieve chemoradiotherapie of radiotherapie alleen. In de 2027

geüpdate Cochrane review van Wong et al. werden de resultaten van 19 (gepubliceerde en niet-2028

gepubliceerde) onderzoeken geanalyseerd waarin patiënten met een gelokaliseerd oesofaguscarcinoom 2029

werden gerandomiseerd tussen het krijgen van definitieve chemoradiotherapie of radiotherapie alleen 2030

[Wong 2006]. In de 11 onderzoeken die gelijktijdige chemoradiotherapie bestudeerden werd een lagere 2031

sterfte gevonden ten opzichte van radiotherapie alleen (HR 0.73, 95%CI 0.64-0.84). Ook de ziektevrije 2032

overleving (HR 0.56, 95%CI 0.4-0.78) en de kans op lokaal recidief (OR 0.6, 95%CI 0.39-0.92) waren in 2033

het voordeel van gelijktijdige chemoradiotherapie. In de acht onderzoeken die sequentiële 2034

chemoradiotherapie bestudeerden werd geen voordeel gevonden ten opzichte van radiotherapie alleen. 2035

Minsky et al. vergeleken definitieve chemoradiotherapie met dosisescalatie van radiotherapie tot 64.8 Gy 2036

versus 50.4 Gy [Minsky 2002]. In dit onderzoek werden 218 patiënten met een oesofaguscarcinoom 2037

(stadium T1-4 N0-1 M0) gerandomiseerd tussen één van beide behandelopties. Er werd geen verschil in 2038

langetermijnoverleving gevonden (tweejaarsoverleving 31% na dosisescalatieradiotherapie versus 40% in 2039

de 50.4 Gy groep, maar de behandelingsgerelateerde sterfte was beduidend hoger in de patiëntengroep 2040

behandeld in de dosisescalatie arm (11 versus 2). 2041

52

Niet-chirurgische behandelopties komen verder nog aan bod in het hoofdstuk over definitieve 2042


2044

Conclusies 2045

Bij gebrek aan eensluidende literatuur is er geen uitspraak te doen of er voor het resectabel 2046

oesofaguscarcinoom ruimte is voor chemoradioherapie in plaats van chirurgie. 2047

Bij patiënten met een plaveiselcelcarcinoom van de oesofagus die een goede respons vertonen na 2048

chemoradiotherapie is de twee- en driejaarsoverleving gelijk aan chirurgie. (zie overige overwegingen) 2049

Vergeleken met definitieve chemoradiotherapie leidt chirurgie tot een betere locoregionale controle maar 2050

gaat gepaard met een hogere behandelingsgerelateerde sterfte. (zie overige overwegingen) 2051

Niveau 2: B Bedenne [Bedenne 2007], Stahl [Stahl 2005], Chiu [Chiu 2005], Green [Green 2009] 2052

2053

Er zijn aanwijzingen dat hogere leeftijd op zich geen contra-indicatie is voor een oesofagusresectie. 2054

Niveau 3: B Abrams [Abrams 2009] 2055

2056

Bij patiënten met een resectabel oesofaguscarcinoom waar een niet-chirurgische behandeloptie gekozen 2057

wordt, heeft gelijktijdige chemoradiotherapie de voorkeur boven radiotherapie alleen. Er is geen plaats 2058

voor sequentiële chemoradiotherapie. 2059

Niveau 2: B Wong [Wong 2006] 2060

2061

Overwegingen 2062

Chirurgie is internationaal de standaardbehandeling voor het in opzet curatief resectabel 2063

oesofaguscarcinoom gezien het ontbreken van overtuigende vergelijkende data van andere 2064

behandelingsmodaliteiten (Bedenne [Bedenne 2007], Stahl [Stahl 2005]). 2065

Definitieve chemoradiotherapie kan bij een geselecteerde groep patiënten met een resectabel 2066

oesofaguscarcinoom (met name plaveiselcelcarcinoom) eenzelfde twee- en driejaarsoverleving bereiken. 2067

Dit geldt met name voor tumoren die een klinisch gunstige respons vertonen op de chemoradiotherapie. Er 2068

is momenteel geen betrouwbare modaliteit om de gevoeligheid van de tumor en response op 2069

chemoradiotherapie te meten of te voorspellen. 2070

De behandelingsgerelateerde sterfte na een chirurgische resectie van een oesofaguscarcinoom uit de 2071

studies van Stahl en Bedenne (respectievelijk 12.8% en 9.3%) zijn erg hoog en niet vergelijkbaar met de 2072

huidige Nederlandse cijfers (5%). De vijfjaarsoverleving van patiënten na chirurgie bedroeg in beide RCTs 2073

20-25% en is daarmee ook beduidend lager dan de resultaten van Nederlandse studies (40% voor de 2074

Hulscher studie (Bedenne [Bedenne 2007], Stahl [Stahl 2005]). 2075

Definitieve chemoradiotherapie leidt tot een hoger percentage locoregionale recidieven en behandelingen 2076

(bijv. stentplaatsing) hiervoor. 2077

Aanbevelingen 2078

De werkgroep is unaniem van mening dat, totdat er meer vergelijkende data tussen chirurgie en andere 2079

behandelingsmodaliteiten of data van grote series van een andere modaliteit dan chirurgie beschikbaar 2080

zijn, chirurgische resectie onderdeel is van de standaardbehandeling voor het in opzet curatief 2081

resectabele oesofaguscarcinoom. Dit geldt ook voor de oudere patiënt (> 75 jaar) indien er geen contra-2082

indicaties bestaan voor chirurgie. 2083

53

2084

Transthoracale versus transhiatale benadering 2085

Gereviseerde tekst op basis van evidence bij de uitgangsvraag „welke operatieve techniek (transthoracale 2086

versus transhiatale benadering, oesofaguscardiaresectie versus totale maagresectie, minimaal invasieve 2087

oesofagusresectie) wordt geadviseerd?‟ 2088

2089


Sinds de vorige versie van deze richtlijn werden drie gerandomiseerde onderzoeken gepubliceerd die een 2091

transthoracale resectie vergeleken met een transhiatale resectie. Belangrijk te vermelden is dat deze 2092

onderzoeken uitgevoerd zijn in de periode waarbij neoadjuvante behandeling nog niet als standaard werd 2093

toegepast. In een Nederlands onderzoek werden 220 patiënten met een adenocarcinoom van de 2094

middenste tot distale slokdarm of de cardia gerandomiseerd tussen een transthoracale of transhiatale 2095

oesofagusresectie [de Boer 2004, Huslcher 2002, Omloo 2007]. De vijfjaarsoverleving bedroeg 29% 2096

(95%CI 20 – 38%) na transhiatale benadering versus 39% (95%CI 30 – 48%) na transthoracale 2097

benadering, een overlevingsverschil van 10% (95%CI -3% – 23%) dat overigens niet significant was 2098

[Hulscher 2002]. Een subgroepanalyse, weliswaar niet volgens het „intention to treat‟ principe, toonde een 2099

groter overlevingsvoordeel na transthoracale chirurgie bij patiënten met type I tumoren (vijfjaarsoverleving 2100

37% na transhiatale benadering versus 51% na transthoracale benadering; p=0.33) [Omloo 2007]. Bij 2101

patiënten met type II tumoren werd een dergelijk overlevingsvoordeel niet gevonden (vijfjaarsoverleving 2102

31% na transhiatale benadering versus 27% na transthoracale benadering; p=0.81). Een subgroepanalyse 2103

volgens het aantal positieve lymfklieren toonde dat vooral patiënten met 1 tot 8 positieve lymfklieren baat 2104

hebben met een transthoracale benadering. Bij deze patiënten werd een locoregionale ziektevrije 2105

vijfjaarsoverleving gevonden van 23% na transhiatale benadering versus 64% na transthoracale 2106

benadering (p=0.02) [Omloo 2007]. Transhiatale oesofagusresectie duurde minder lang (3,5 uur versus 6 2107

uur, p<0.001), ging gepaard met minder bloedverlies (1 liter versus 1,9 liter, p<0.001) en pulmonale 2108

complicaties (27% versus 57%, p<0.001), en leidde tot een kortere hospitalisatieduur (15 dagen versus 19 2109

dagen, p<0.001) [Hulscher 2002]. Bij 199 patiënten van dit cohort werd ook de levenskwaliteit bestudeerd 2110

[de Boer 2004]. Drie en zes maanden postoperatief vertoonden patiënten na een transhiatale 2111

oesofagusresectie minder lichamelijke symptomen en drie maanden postoperatief hadden deze patiënten 2112

ook een hoger activiteitenniveau dan patiënten na een transthoracale oesofagusresectie. Dit verschil in 2113

levenskwaliteit was echter niet van blijvende duur en een jaar postoperatief bereikte de levenskwaliteit in 2114

beide groepen hetzelfde niveau als preoperatief. 2115

In een pseudo-gerandomiseerde studie werden 87 patiënten met een resectabele stadium II of III 2116

slokdarmtumor toegewezen aan een transthoracale of transhiatale oesofagusresectie [Chou 2009]. Geen 2117

significante verschillen in overleving werden gevonden, maar de transhiatale benadering ging gepaard met 2118

een kortere operatieduur (385 versus 264 minuten) en minder naadlekkages (5% versus 27%). 2119

Levenskwaliteit op 3, 6 en 12 maanden postoperatief was beter na de transhiatale benadering. Deze 2120

studie had weliswaar belangrijke methodologische tekortkomingen, zoals de pseudo-randomisatie en de 2121

afwezigheid van een intention-to-treat analyse. Bovendien werd in de analyse geen rekening gehouden 2122

met het effect van adjuvante behandeling die aan sommige patiënten werd toegediend. 2123

Sasako et al. randomiseerden 167 patiënten met een adenocarcinoom van de cardia of subcardia (type II 2124

en III; maximale ingroei in slokdarm van 3 cm) tussen een totale maagresectie en onderste 2125

oesofagusresectie via een linkszijdige thoracoabdominale benadering of een transhiatale benadering 2126

[Sasako 2006]. De morbiditeit was significant hoger in de linkszijdige thoracoabdominale groep. Drie 2127

patiënten stierven in het ziekenhuis na een linkszijdige thoracoabdominale ingreep versus geen enkele na 2128

een transhiatale ingreep. De totale vijfjaarsoverleving was 52% na transhiatale benadering versus 40% na 2129

linkszijdige thoracoabdominale benadering. De mediane overleving bedroeg respectievelijk 5,7 en 3,5 jaar. 2130

54

De ziektevrije vijfjaarsoverleving bedroeg 49% na transhiatale benadering versus 36% na linkszijdige 2131

thoracoabdominale benadering. Geen enkele van deze verschillen waren statistisch significant. 2132

2133

Conclusies 2134

Een transthoracale procedure duurt langer en gaat gepaard met meer bloedverlies en een toegenomen 2135

postoperatieve morbiditeit in vergelijking met een transhiatale procedure. 2136

Niveau 3: B Hulscher [Hulscher 2002] 2137

2138

Er zijn aanwijzingen dat een transthoracale procedure leidt tot een betere langetermijnoverleving bij 2139

patiënten met een type I oesofaguscarcinoom en bij patiënten (type I-III) met 1-8 tumor-positieve 2140

lymfklieren. Bij patiënten met een tumor type II-III is dit waarschijnlijk niet het geval en verdient de 2141

transhiatale resectie de voorkeur in verband met de geringere perioperatieve morbiditeit. 2142

Niveau 3: A2 Sasako [Sasako 2006]; B Omloo [Omloo 2007] 2143

2144

Overwegingen 2145

Momenteel wordt in de meeste centra internationaal en in Nederland neoadjuvante therapie gegeven. Het 2146

is niet duidelijk in hoeverre dit van invloed is op de te kiezen chirurgische benadering en uit te voeren 2147

lymfklierdissectie. 2148

Met de huidige diagnostische modaliteiten (EUS, CT, FDG-PET) is preoperatief niet goed vast te stellen of 2149

en hoeveel lymfklieren door tumor zijn ingenomen. 2150

Indien de transhiatale benadering gekozen wordt dienen tenminste de distale peri-oesofageale, lymfklieren 2151

langs de arteria gastrica sinistra en de peritruncale klieren meegenomen te worden. Over het nut van een 2152

uitgebreidere dissectie van de overige lymfklierstations voor het type II-III oesofaguscarcinoom zijn geen 2153

studies beschikbaar. 2154

De linkszijdige thoracoabdominale benadering heeft als voordeel dat via één incisie toegang wordt 2155

verkregen tot de thorax en de bovenbuik. Er kan zowel een maagresectie met Roux-Y reconstructie 2156

worden verricht als een oesofagusresectie met het creëren van een buismaag. Eveneens is een 2157

klierdissectie in de bovenbuik en van de klierstations in het onderste en middelste mediastinum goed 2158

mogelijk. Mogelijke indicaties voor deze benadering zijn bijvoorbeeld tumoren (type II-III) waarbij 2159

preoperatief moeilijk is in te schatten of een totale maagresectie volstaat of een slokdarmcardiaresectie 2160

uitgevoerd dient te worden. 2161

Aanbevelingen 2162

Bij tumoren zonder metastasen moet worden gestreefd naar een radicale resectie van het 2163

oesofaguscarcinoom. Een palliatieve resectie is contrageïndiceerde. 2164

Tumoren van de proximale en mid-oesofagus (gelegen boven en op het niveau van de carina) dienen 2165

uitsluitend transthoracaal te worden gereseceerd. 2166

De werkgroep is van mening dat voor type-I-tumoren een radicale transthoracale benadering met 2167

tweevelds-lymfklierdissectie van de abdominale en thoracale lymfklierstations de voorkeur heeft, mits de 2168

algemene conditie van de patiënt dit toelaat. 2169

55

De werkgroep is unaniem van mening dat type-II-III tumoren bij voorkeur transhiataal moeten worden 2170

verwijderd met resectie van de distale peri-oesofageale lymfklieren, de lymfklieren langs de arteria gastrica 2171

sinistra en de peritruncale lymfklieren. In sommige gevallen is een linkszijdige thoracoabdominale 2172

benadering gerechtvaardigd indien uitbreiding van de tumor of het metastaseringspatroon daartoe 2173

aanleiding geven. 2174

Oesofaguscardiaresectie versus totale maagresectie 2175




2179


De literatuur aangaande oesofaguscardiaresectie versus totale maagresectie bij patiënten met een 2181

carcinoom van de gastro-oesofagale overgang (Siewert type II-III) is beperkt tot observationele 2182

onderzoeken. Belangrijk te realiseren hierbij is dat het preoperatief niet betrouwbaar is vast te stellen waar 2183

de tumor is gelegen volgens de indeling van Siewert. Daarnaast is in de meeste onderzoeken de 2184

toegepaste chirurgische benadering en uitgebreidheid van de resectie sterk afhankelijk van de keuze van 2185

de individuele chirurg. Tenslotte is in de meeste onderzoeken niet aangegeven welke klierstations 2186

(abdominaal en mediastinaal) zijn verwijderd en waar zich de positieve klieren bevonden. De grootste 2187

reeks van patiënten bestond uit 361 patiënten met een type-I tumor, 271 patiënten met een type-II tumor 2188

en 370 patiënten met een type-III tumor [Siewert 2000]. Hiervan ondergingen 387 patiënten een 2189

oesofagusresectie (met proximale maagresectie) en 615 patiënten een totale maagresectie (met distale 2190

oesofagusresectie). De 30-dagenmortaliteit was significant hoger na transthoracale oesofagusresectie dan 2191

na een totale maagresectie (6.9% versus 2.9%). Verschillen in postoperatieve morbiditeit of kwaliteit van 2192

leven worden niet vermeld in deze studie. Multivariaat-analyse toonde dat ondermeer een macroscopische 2193

en microscopische complete (R0) resectie een onafhankelijke prognostische factor is voor de vijf- en 2194

tienjaarsoverleving. De chirurgische benadering daarentegen had geen onafhankelijk effect op de 2195

langetermijnoverleving. In een subgroep patiënten met een type II tumor (n=206) was de overleving na een 2196

totale maagresectie (D2 resectie) gelijk aan een oesofagusresectie. Gelijkwaardige resultaten werden 2197

gevonden in vier andere patiëntenreeksen [Barbour 2007, Ito 2004, Johansson 2008, Mattioli 2001]. In de 2198

studie van Barbour et al. [Barbour 2007] komt naar voren dat een krappe marge op de slokdarm ten 2199

opzichte van de tumor (ex vivo gemeten minder dan 3,8 cm) geassocieerd is met een microscopisch 2200

positief snijvlak en een ongunstige overleving. Tenslotte werd in de studie van Johansson geen verschil 2201

gevonden tussen lokalisatie van het tumorrecidief (chirurgisch veld, anastomose, systemisch) bij 90 2202

patiënten die een oesofagusresectie (n=63) of een totale maagresectie met Roux-Y reconstructie (n=27) 2203

ondergingen. 2204

2205

Conclusie 2206

Het is aannemelijk dat bij patiënten met een carcinoom van de gastro-oesofagale overgang (type II-III) die 2207

een R0 resectie kunnen ondergaan, oesofaguscardiaresectie geen overlevingsvoordeel biedt ten opzichte 2208

van een totale maagresectie. 2209

Niveau 2: B Siewert [Siewert 2000], Barbour [Barbour 2007], Ito [Ito 2004], Johansson [Johansson 2008], 2210

Mattioli [Mattioli 2001] 2211

2212

Overwegingen 2213

In de meeste Nederlandse ziekenhuizen bestaat een ruime ervaring met zowel de transhiatale 2214

oesofagusresectie en de totale maagresectie met medenemen van de distale oesofagus. Een derde 2215

56

mogelijke benadering voor tumoren gelegen rond de gastro-oesofageale overgang is een linkszijdige 2216

thoracophrenicolaparotomie [Sasako et al. 2006]. 2217

Tumoren gelegen rond de gastro-oesophageale overgang kunnen submucosaal de slokdarm invaderen 2218

per continuitatum of ten gevolge van discontinue verspreiding via lymfbanen ([Barbour 2007]). Vriescoupe 2219

onderzoek van het snijvlak van de oesofagus wordt derhalve aanbevolen . 2220

2221

Aanbeveling 2222

Bij tumoren gelegen rond de gastro-oesofageale overgang (type II en III) zonder afstandsmetastasen dient 2223

een radicale resectie van het carcinoom met een ruime marge te worden verricht, met medenemen van de 2224

drainerende lymfklierstations via een oesofaguscardiaresectie danwel een maagresectie. 2225

2226

Minimaal-invasieve oesofagusresectie 2227




2231


De conclusies aangaande morbiditeit en mortaliteit na minimaal-invasieve oesofagusresectie zijn 2233

gebaseerd op een recente meta-analyse van 10 observationele studies [Biere 2009]. Twee kleine case-2234

control studies vergeleken een totale minimaal-invasieve oesofagusresectie (thoracoscopie en 2235

laparoscopie) met een open transthoracale oesofagusresectie. Postoperatieve morbiditeit (OR 0.88, 2236

95%CI 0.35-2.14) en pulmonale complicaties (OR 1.05, 95%CI 0.42-2.66) verschilden niet tussen beide 2237

benaderingen. Ook de postoperatieve sterfte verschilde niet (OR 0.58, 95 %CI 0.06-5.56). Drie case-2238

control studies vergeleken een thoracoscopie gecombineerd met een laparotomie versus een open 2239

transthoracale oesofagusresectie. Ook hier werden geen verschillen gevonden wat betreft postoperatieve 2240

pulmonale complicaties (OR 0.73, 95%CI 0.50-1.06) en mortaliteit (OR 0.59, 95%CI 0.20-1.76). 2241

Thoracoscopie met laparotomie ging wel gepaard met minder naadlekkages dan open transthoracale 2242

oesofagusresectie (OR 0.51, 95%CI 0.28-0.95).Drie case-control studies en één gecontroleerde klinische 2243

studie vergeleken laparoscopische versus open transhiatale oesofagusresectie, maar werden niet 2244

gecombineerd in een meta-analyse omwille van onvolledige rapportering van de uitkomsten [Biere 2009]. 2245

Er werd geen verschil in postoperatieve morbiditeit of mortaliteit gerapporteerd in de afzonderlijke studies. 2246

Algemeen was er een trend naar een korter ziekenhuisverblijf en minder bloedverlies na minimaal-2247

invasieve oesofagusresectie. 2248

2249

Conclusie 2250

Er zijn aanwijzingen dat minimaal invasieve oesofagusresectie op een veilige manier kan worden 2251

uitgevoerd en gepaard gaat met een korter ziekenhuisverblijf dan open oesofagusresectie. 2252

Niveau 2: B Biere [Biere 2009] 2253

2254

Overwegingen 2255

Wegens een gebrek aan gerandomiseerde studies is er geen wetenschappelijk bewijs dat de minimaal 2256

invasieve oesofagusresectie superieur is aan de benadering via een thoracotomie en laparotomie. 2257

Mogelijk gaat de minimaal invasieve oesofagusresectie gepaard met minder bloedverlies, minder 2258

pulmonale complicaties en een korter verblijf in het ziekenhuis. Er zijn nog geen langetermijn oncologische 2259

uitkomsten na minimaal invasieve oesofagusresectie beschikbaar. 2260

In een andere recente systematische review worden deze bevindingen bevestigd [Verhage 2009]. Echter 2261

deze review bevat geen kwaliteitsbeoordeling van de geïncludeerde studies. Door middel van gepoolde 2262

57

data toonde deze studie verbeterde kortetermijnresultaten na minimaal invasieve oesofagusresectie 2263

(minder pulmonale complicaties, minder bloedverlies en een kortere opnameduur). 2264

2265

Aanbevelingen 2266

De werkgroep is unaniem van mening dat de open transthoracale en transhiatale oesofagusresectie met 2267

adequate lymfklierdissectie de gouden standaard zijn voor de chirurgische behandeling van het 2268


2270

Voorts is de werkgroep unaniem van mening dat minimaal invasieve oesofagusresecties uitgevoerd dienen 2271

te worden in hoogvolume-centra door een behandelteam met ruime ervaring in minimaal invasieve 2272

abdominale en thoracale operatietechnieken. 2273

2274

De werkgroep is unaniem van mening dat morbiditeit, mortaliteit en oncologische uitkomsten na minimaal 2275

invasieve slokdarmchirurgie dienen te worden geregistreerd. 2276

2277

De werkgroep verwijst unaniem naar het Plan van Aanpak zoals opgesteld door de Nederlandse 2278

Vereniging voor Endoscopische Chirurgie voor de introductie van nieuwe technologieën indien een 2279

centrum introductie van minimaal invasieve oesofagus chirurgie overweegt. 2280

2281

Ook is de werkgroep unaniem van mening dat voor minimaal invasieve oesofagusresecties de overige 2282

richtlijnen voor minimaal invasieve chirurgie zoals vastgesteld door de Inspectie van de Gezondheidszorg 2283

gevolgd dienen te worden (IGZ rapport “Risico‟s minimaal invasieve chirurgie onderschat” 2007). 2284

2285

Literatuur 2286

1. Abrams JA, Buono DL, Strauss J, McBride RB, Hershman DL, Neugut AI. Esophagectomy compared 2287

with chemoradiation for early stage esophageal cancer in the elderly. Cancer. 2009;115(21):4924-33. 2288

2. Alibakhshi A, Aminian A, Mirsharifi R, Jahangiri Y, Dashti H, Karimian F. The effect of age on the 2289

outcome of esophageal cancer surgery. Ann. Thorac. Med. 2009;4(2):71-4. 2290

3. Barbour AP, Rizk NP, Gonen M, Tang L, Bains MS, Rusch VW, et al. Adenocarcinoma of the 2291

gastroesophageal junction: Influence of esophageal resection margin and operative approach on 2292

outcome. Ann. Surg. 2007;246(1):1-8. 2293

4. Bedenne L, Michel P, Bouche O, Milan C, Mariette C, Conroy T, et al. Chemoradiation followed by 2294

surgery compared with chemoradiation alone in squamous cancer of the esophagus: FFCD 9102. J 2295

Clin Oncol. 2007;25(10):1160-8. 2296

5. Biere SSAY, Cuesta MA, van der Peet DL. Minimally invasive versus open esophagectomy for cancer: 2297

a systematic review and meta-analysis. Minerva Chir. 2009;64(2):121-33. 2298

6. Bonavina L, Incarbone R, Saino G, Clesi P, Peracchia A. Clinical outcome and survival after 2299

esophagectomy for carcinoma in elderly patients. Dis. Esophagus. 2003;16(2):90-3. 2300

7. Bonnetain F, Bouche O, Michel P, Mariette C, Conroy T, Pezet D, et al. A comparative longitudinal 2301

quality of life study using the Spitzer quality of life index in a randomized multicenter phase III trial 2302

(FFCD 9102): Chemoradiation followed by surgery compared with chemoradiation alone in locally 2303

advanced squamous resectable thoracic esophageal cancer. Ann. Oncol. 2006;17(5):827-34. 2304

8. Cao Y, Liao C, Tan A, Gao Y, Mo Z, Gao F. Meta-analysis of endoscopic submucosal dissection 2305

versus endoscopic mucosal resection for tumors of the gastrointestinal tract. Endoscopy. 2306

2009;41(9):751-7. 2307

9. Chiu PWY, Chan ACW, Leung SF, Leong HT, Kwong KH, Li MKW, et al. Multicenter prospective 2308

randomized trial comparing standard esophagectomy with chemoradiotherapy for treatment of 2309

58

squamous esophageal cancer: early results from the Chinese University Research Group for 2310

Esophageal Cancer (CURE). J Gastrointest Surg. 2005;9(6):794-802. 2311

10. Chou S-H, Chuang H-Y, Huang M-F, Lee C-H, Yau HM-P. A prospective comparison of transthoracic 2312

and transhiatal resection for esophageal carcinoma in Asians. Hepatogastroenterology. 2009;56(91-2313

92):707-10. 2314

11. de Boer AGEM, van Lanschot JJB, van Sandick JW, Hulscher JBF, Stalmeier PFM, de Haes JCJM, et 2315

al. Quality of life after transhiatal compared with extended transthoracic resection for adenocarcinoma 2316

of the esophagus. J Clin Oncol. 2004;22(20):4202-8. 2317

12. Fang W, Igaki H, Tachimori Y, Sato H, Daiko H, Kato H. Three-field lymph node dissection for 2318

esophageal cancer in elderly patients over 70 years of age. Ann. Thorac. Surg. 2001;72(3):867-71. 2319

13. Green S, Tawil A, Barr H, Bennett C, Bhandari P, Decaestecker J, et al. Surgery versus radical 2320

endotherapies for early cancer and high grade dysplasia in Barrett's oesophagus. Cochrane Database 2321

of Systematic Reviews. 2009;2(2):CD007334. 2322

14. Hulscher JBF, van Sandick JW, de Boer AGEM, Wijnhoven BPL, Tijssen JGP, Fockens P, et al. 2323

Extended transthoracic resection compared with limited transhiatal resection for adenocarcinoma of 2324

the esophagus. N Engl J Med. 2002;347(21):1662-9. 2325

15. Ito H, Clancy TE, Osteen RT, Swanson RS, Bueno R, Sugarbaker DJ, et al. Adenocarcinoma of the 2326

gastric cardia: What is the optimal surgical approach? J. Am. Coll. Surg. 2004;199(6):880-6. 2327

16. Johansson J, Djerf P, Oberg S, Zilling T, Von Holstein CS, Johnsson F, et al. Two different surgical 2328

approaches in the treatment of adenocarcinoma at the gastroesophageal junction. World J. Surg. 2329

2008;32(6):1013-20. 2330

17. Kinugasa S, Tachibana M, Yoshimura H, Dhar DK, Shibakita M, Ohno S, et al. Esophageal resection 2331

in elderly esophageal carcinoma patients: Improvement in postoperative complications. Ann. Thorac. 2332

Surg. 2001;71(2):414-8. 2333

18. Kosugi S-I, Sasamoto R, Kanda T, Matsuki A, Hatakeyama K. Retrospective review of surgery and 2334

definitive chemoradiotherapy in patients with squamous cell carcinoma of the thoracic esophagus aged 2335

75 years or older. Jpn J Clin Oncol. 2009;39(6):360-6. 2336

19. Mattioli S, Di Simone MP, Ferruzzi L, D'Ovidio F, Pilotti V, Carella R, et al. Surgical therapy for 2337

adenocarcinoma of the cardia: modalities of recurrence and extension of resection. Diseases of the 2338

Esophagus. 2001;14(2):104-9. 2339

20. Minsky BD, Pajak TF, Ginsberg RJ, Pisansky TM, Martenson J, Komaki R, et al. INT 0123 (Radiation 2340

Therapy Oncology Group 94-05) phase III trial of combined-modality therapy for esophageal cancer: 2341

high-dose versus standard-dose radiation therapy. J Clin Oncol. 2002;20(5):1167-74. 2342

21. Morita M, Egashira A, Yoshida R, Ikeda K, Ohgaki K, Shibahara K, et al. Esophagectomy in patients 2343

80 years of age and older with carcinoma of the thoracic esophagus. J. Gastroenterol. 2008;43(5):345-2344

51. 2345

22. Omloo JMT, Lagarde SM, Hulscher JBF, Reitsma JB, Fockens P, van Dekken H, et al. Extended 2346

transthoracic resection compared with limited transhiatal resection for adenocarcinoma of the 2347

mid/distal esophagus: five-year survival of a randomized clinical trial. Ann Surg. 2007;246(6):992-2348

1000; discussion -1. 2349

23. Sabel MS, Smith JL, Nava HR, Mollen K, Douglass HO, Gibbs JF. Esophageal resection for carcinoma 2350

in patients older than 70 years. Ann Surg Oncol. 2002;9(2):210-4. 2351

24. Sasako M, Sano T, Yamamoto S, Sairenji M, Arai K, Kinoshita T, et al. Left thoracoabdominal 2352

approach versus abdominal-transhiatal approach for gastric cancer of the cardia or subcardia: a 2353

randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2006;7(8):644-51. 2354

59

25. Siewert JR, Feith M, Werner M, Stein HJ. Adenocarcinoma of the esophagogastric junction: Results of 2355

surgical therapy based on anatomical/topographic classification in 1,002 consecutive patients. Ann. 2356

Surg. 2000;232(3):353-61. 2357

26. Stahl M, Stuschke M, Lehmann N, Meyer H-J, Walz MK, Seeber S, et al. Chemoradiation with and 2358

without surgery in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the esophagus.(Erratum 2359

appears in J Clin Oncol. 2006 Jan 20;24(3):531]. J Clin Oncol. 2005;23(10):2310-7. 2360

27. Verhage RJJ, Hazebroek EJ, Boone J, Van Hillegersberg R. Minimally invasive surgery compared to 2361

open procedures in esophagectomy for cancer: a systematic review of the literature. Minerva 2362

Chirurgica. 2009;64(2):135-46. 2363

28. Wong R, Malthaner R. Combined chemotherapy and radiotherapy (without surgery) compared with 2364

radiotherapy alone in localized carcinoma of the esophagus. Cochrane Database of Systematic 2365

Reviews. 2006;1(1):CD002092. 2366

2367

60

Chirurgische technieken 2368


Reconstructie na oesofagusresectie 2370

In een meta-analyse is onderzocht of na subtotale oesofagusresectie gevolgd door reconstructie met een 2371

buismaag en cervicale anastomose de anterieure of posterieure mediastinale route als plaats voor het 2372

interponaat de voorkeur verdient.238

Zes gerandomiseerde onderzoeken met in totaal 342 patiënten 2373

werden opgenomen in deze meta-analyse. In drie gerandomiseerde onderzoeken met in totaal 182 2374

patiënten waren gegevens beschikbaar over operatieve mortaliteit, naadlekkage, cardiale morbiditeit of 2375

pulmonale morbiditeit. Adequate data-analyse is gedaan met berekening van „odds ratio‟s‟. Op geen van 2376

de vier onderdelen gaf één van beide routes van reconstructie een significant voordeel. Enkele 2377

onderzoeken bevatten gegevens over operatieduur, perioperatief bloedverlies, intensive care- en 2378

beademingsduur, opnameduur of naadstenose. Ook in deze parameters kon in de onderzoeken waaruit 2379

gegevens hierover waren te extraheren, geen verschil worden aangetoond. 2380

In een retrospectief onderzoek bleek bij macroscopisch niet-radicale resectie positionering van de 2381

buismaag in het voorste mediastinum een betere bescherming tegen toekomstige passageproblemen op 2382

grond van tumorrecidief te geven dan positionering in het achterste mediastinum.239

2383

Conclusies 2384

Er is geen verschil aantoonbaar in morbiditeit, mortaliteit, vroege en late complicaties tussen de anterieure 2385

of posterieure mediastinale route als plaats voor het interponaat na subtotale oesofagusresectie gevolgd 2386

door reconstructie met een buismaag en cervicale anastomose. 2387

Niveau 3 A2 Urschel238

2388

2389

Bij macroscopisch niet-radicale resectie lijkt positionering van de buismaag in het voorste mediastinum een 2390

betere bescherming tegen toekomstige passageproblemen op grond van tumorrecidief te geven dan 2391

positionering in het achterste mediastinum. 2392

Niveau 3 C Van Lanschot239

2393

Overwegingen 2394

Wanneer een subtotale resectie en cervicale anastomose worden uitgevoerd, is in Nederland de ervaring 2395

met het positioneren van de buismaag in het achterste mediastinum het grootst. Daarnaast betekent 2396

positionering van de buismaag in het voorste mediastinum het creëren van een extra wondbed. 2397

Wanneer geen subtotale oesofagusresectie met cervicale anastomose, maar een partiële resectie met 2398

intrathoracale naad wordt uitgevoerd, kan het interponaat niet anders dan in het achterste mediastinum 2399

worden geplaatst. 2400

In het (zeldzame) geval van een macroscopisch niet-radicale resectie geeft positionering van de buismaag 2401

in het voorste mediastinum een betere bescherming tegen toekomstige passageproblemen op grond van 2402

tumorrecidief. 2403

Aanbeveling 2404

Na subtotale en macroscopisch radicale oesofagusresectie gevolgd door reconstructie met een buismaag 2405

en cervicale anastomose heeft positionering van de buismaag in het achterste mediastinum de voorkeur. 2406

In geval van macroscopische irradicaliteit heeft reconstructie via het voorste mediastinum de voorkeur. 2407







61

Type interponaat na oesofagusresectie 2408

Het type interponaat heeft vooral invloed op de volgende resultaten: 2409

kortetermijnresultaten, zoals operatieve mortaliteit en interponaatnecrose; 2410

middellangetermijnresultaten, met name de functie van het interponaat; 2411

langetermijnresultaten, zoals overtollige lengte van het (colon)interponaat en refluxcomplicaties. 2412

Bij de keuze van een interponaat na subtotale oesofagusresectie zijn twee situaties denkbaar: 2413

De maag en het colon zijn beide als substituut voorhanden. De vraag welk type interponaat moet 2414

worden gebruikt, betreft de keuze tussen een totale maaginterpositie, een buismaag of een deel 2415

van het colon. 2416

De maag kan, in verband met een eerdere maagresectie, niet meer als interponaat worden 2417

gebruikt. De vraag welk type interponaat moet worden gebruikt, zal nu gaan over de keuze tussen 2418

welk deel van het colon als interponaat moet of kan worden gebruikt. 2419

Er zijn geen gerandomiseerde onderzoeken verricht naar het verschil tussen de maag en het colon of 2420

tussen verschillende delen van het colon als interponaat. Daarnaast zijn de meeste series van oudere 2421

datum. 2422

De publicatie van Urschel is een review waarbij wordt ingegaan op colon of maag als interponaat.245

De 2423

serie van Collard betreft een patiëntenserie waarin een totale maaginterpositie met de buismaag als 2424

interponaat wordt vergeleken.246

2425

2426

Conclusies 2427

Na een oesofagusresectie is een coloninterpositie technisch moeilijker dan het gebruik van de maag als 2428

interponaat. Er zijn geen duidelijke verschillen aangetoond in functie van het interponaat en 2429

langetermijncomplicaties tussen colon en maag of tussen het linker- en rechtercolon als interponaat na 2430

een oesofagusresectie. 2431

Niveau 3 C Urschel245

2432

2433

Een buismaaginterponaat na een oesofagusresectie geeft mogelijk vaker een halsfistel en een cervicale 2434

naadstenose dan een totale-maaginterponaat. 2435

Niveau 3 C Collard246

2436

2437

Overwegingen 2438

Behalve maag en colon kan ook het jejunum worden gebruikt als interponaat. De maag en het colon zijn 2439

gemakkelijk naar de hals te brengen. Het jejunum wordt slechts in uitzonderlijke situaties gebruikt, onder 2440

meer als de maag en het colon niet voorhanden zijn. 2441

Bij een distaal oesofagus- of een cardiacarcinoom kan geen totale maag als interponaat worden gebruikt, 2442

omdat de cardia om oncologische redenen eveneens dient te worden gereseceerd. 2443

2444

Aanbeveling 2445

Na subtotale oesofagus- (en cardia)resectie heeft de maag als interponaat de voorkeur. Het colon is 2446

tweede keuze. Slechts in uitzonderingsgevallen kan eventueel van het jejunum gebruik worden gemaakt. 2447

Het is op grond van literatuurgegevens niet mogelijk een keuze te maken tussen een totale maag of een 2448







62

buismaag als interponaat. Om oncologische redenen kan bij een cardia- of distale oesofaguscarcinoom 2449

slechts een buismaag worden gebruikt. 2450

Anastomose 2451

Er zijn twee prospectief gerandomiseerde onderzoeken die bij dezelfde benadering en wijze van dissectie 2452

(door middel van een laparotomie en een thoracotomie) het verschil bestudeerden tussen een 2453

intrathoracaal of cervicaal gelegde anastomose (via een separate halsbenadering).247

248

In het eerste 2454

onderzoek werd in de groep met een cervicale anastomose significant vaker een naadlekkage 2455

gevonden.247

Tevens werd in deze groep vaker een naadstenose vastgesteld, al dan niet na naadlekkage, 2456

en werden vaker pulmonale complicaties gevonden, hoewel deze verschillen niet statistisch significant 2457

waren. Er werd geen verschil in mortaliteit gevonden. In het tweede, maar wel kleinere, onderzoek bleek 2458

eveneens geen verschil in perioperatieve mortaliteit te bestaan. In de groep met de cervicale anastomose 2459

bleek de kans op pulmonale complicaties en recurrensletsel groter dan in de groep met de intrathoracale 2460

anastomose.248

2461

In een meta-analyse van de transthoracale versus de transhiatale benadering wordt gemeld dat bij de 2462

transhiatale benadering altijd een cervicale anastomose en bij de transthoracale vrijwel altijd een 2463

intrathoracale anastomose werd gemaakt.231

In deze meta-analyse wordt geen verschil in mortaliteit of de 2464

kans op recurrensletsel waargenomen. Er is een hogere kans op naadlekkage in de transhiataal 2465

geopereerde patiënten, maar dit verschil is niet significant. Er wordt geen melding gemaakt van de kans op 2466

naadstenose. In twee prospectief gerandomiseerde onderzoeken met als doel de resultaten van dezelfde 2467

twee benaderingen te vergelijken, werden bij de transhiatale en transthoracale toegang altijd 2468

respectievelijk een cervicale en een intrathoracale anastomose aangelegd.249

250

Tussen deze groepen 2469

bleek geen verschil te bestaan in morbiditeit, waaronder de kans op recurrensletsel, in mortaliteit en in 2470

langetermijnoverleving. Eén van deze onderzoeken meldt dat de kans op een naadstenose bij een 2471

cervicale anastomose was verhoogd.249

2472

Een beschrijvende serie en een review melden een verhoogde incidentie van naadlekkage bij een 2473

cervicale anastomose.251

252

Een andere, retrospectieve serie maakt melding van een verhoogde kans op 2474

naadstenose na een cervicale naadlekkage.253

2475

2476

Conclusies 2477

Een cervicale anastomose geeft een grotere kans op naadlekkage en naadstenose dan een intrathoracale 2478

anastomose na een subtotale oesofagusresectie met (buismaag)reconstructie. 2479

Niveau 2: A2 Chasseray247

: B Goldminc249

2480

2481

Er is geen verschil in mortaliteit aangetoond tussen een cervicale of een intrathoracale anastomose na een 2482

subtotale oesofagusresectie met buismaagreconstructie. 2483

Niveau 2: A2 Chasseray247

: B Ribet248

; Goldminc249

; Chu250

; Hulscher231

2484

2485

Er is geen verschil in de kans op nervus recurrensletsel aangetoond tussen een cervicale of een 2486

intrathoracale anastomose na een subtotale oesofagusresectie met buismaagreconstructie. 2487

Niveau 2: B Goldminc249

; Chu250

; Hulscher231

2488

2489

Overwegingen 2490

In Nederland wordt bij de meerderheid van de patiënten, met name bij patiënten met een tumor beneden 2491

het niveau van de carina, gekozen voor een gecombineerde transhiatale en cervicale benadering voor een 2492

subtotale oesofagusresectie met buismaagreconstructie en cervicale anastomose. Hierbij wordt geen 2493

























63

thoracotomie uitgevoerd en derhalve ook geen intrathoracale anastomose gelegd. Op grond van de 2494

bovengenoemde onderzoeken is er geen duidelijke reden om dit beleid te veranderen. Wanneer echter 2495

wel een thoracotomie wordt verricht om andere redenen, levert de literatuur enige aanwijzingen om te 2496

kiezen voor een intrathoracale anastomose. Omdat patiënten bij wie een thoracotomie wordt uitgevoerd, 2497

echter vaak hoger gelegen tumoren hebben en er bij de resectie een voldoende proximaal vrije marge in 2498

acht moet worden genomen, is het toch verstandig ook bij deze patiënten een subtotale oesofagusresectie 2499

met cervicale anastomose te verrichten. 2500

2501

Aanbevelingen 2502

Er is geen duidelijke voorkeur uit te spreken voor een cervicale of thoracale anastomose na 2503

oesofagusresectie en buismaagreconstructie. 2504

Bij de meeste patiënten is de cervicale anastomose de meest aangewezen procedure. Met name is dit het 2505

geval bij patiënten bij wie de chirurg, in geval van een tumor onder het carinaniveau, kiest voor een 2506

transhiatale resectie en halsexploratie voor het verrichten van de oesofagusresectie. Er is dan geen reden 2507

om tot thoracotomie over te gaan voor het leggen van een intrathoracale anastomose. Wanneer de chirurg 2508

bij dit soort tumoren de voorkeur geeft aan een thoracotomie voor de dissectiefase, kan de anastomose 2509

intrathoracaal worden aangelegd en kan de halsfase achterwege worden gelaten. 2510

Wanneer bij tumoren boven het carinaniveau wordt gekozen voor een thoracotomie, is het om 2511

oncologische redenen ter verkrijging van voldoende proximale marge verstandig ook in dat geval voor een 2512

subtotale oesofagusresectie met cervicale anastomose te kiezen. 2513

Type anastomose 2514

Uit een meta-analyse van onderzoeken ter vergelijking van een handgelegde versus een mechanisch 2515

gelegde (gestapelde) anastomose na oesofagusresectie blijken de volgende resultaten:254

2516

Er is geen verschil in de kans op naadlekkage en cardiale of pulmonale morbiditeit. 2517

Twee gerandomiseerde onderzoeken van voldoende omvang255

256

laten geen verschil zien in de 2518

kans op naadstenose tussen een handgelegde en gestapelde anastomose, terwijl een derde 2519

gerandomiseerd onderzoek van voldoende omvang257

een hogere kans hierop na een 2520

mechanische anastomose laat zien. 2521

De 30-dagenmortaliteit na een handgelegde anastomose lijkt lager dan die na een mechanisch 2522

aangelegde anastomose: RR 0.45 (BI: 0.20-1.00; p=0.05); „odds ratio‟ 0.41(0.17-0.98; p=0.05). 2523

Een recente publicatie rapporteert over het mogelijke voordeel van een „side-to-side‟ gestapelde 2524

anastomose in de hals.258

In een analyse waarin alleen de klinisch manifeste naadlekkages die 2525

draineerden via de opnieuw geopende halswond werden meegenomen, bleek een significant verschil met 2526

een historische controlegroep van handgelegde cervicale anastomosen in het voordeel van de side-to-side 2527

gestapelde anastomose. Lekkage die alleen op de contrastfoto werd aangetoond of necrose van de tip van 2528

de buismaag bij intacte anastomose, werden in deze analyse niet meegenomen. Er bestond geen 2529

significant verschil met de historische controlegroep wat betreft het aantal dilataties voor een benigne 2530

naadstenose. 2531

2532

Conclusies 2533

Er is geen verschil in 30-dagenmortaliteit of de kans op naadlekkage, cardiale morbiditeit of pulmonale 2534

morbiditeit tussen een handgelegde en een mechanisch gelegde (gestapelde) anastomose na 2535






64

oesofagusresectie, maaginterponaat en oesofagogastrische anastomose. 2536

Niveau 1: A1 Urschel254

2537

2538

Er is geen verschil in de kans op naadstenose tussen een handgelegde en een mechanisch gelegde 2539

(gestapelde) anastomose na oesofagusresectie, maaginterponaat en oesofagogastrische anastomose. 2540

Niveau 1: A2 Craig255

; Law257

; Valverde256

2541

Aanbeveling 2542

Zowel handgelegde als mechanische (gestapelde) anastomosen kunnen worden verricht na subtotale 2543

oesofagectomie, maaginterponaat en oesofagogastrische anastomose. 2544

Handgelegde anastomose 2545

Er zijn twee gerandomiseerde onderzoeken uitgevoerd met betrekking tot een enkelrijige dan wel 2546

dubbelrijige en/of doorlopende dan wel geknoopte anastomose. 2547

In één ervan, met als onderwerp de enkel- versus dubbelrijige cervicale oesofagogastrische anastomose, 2548

werd een kleinere kans op een benigne naadstenose gevonden in de groep patiënten waarin de 2549

hechtingen enkelrijig waren gelegd.259

2550

In het tweede onderzoek, met als onderwerp de doorlopende versus met geknoopte hechtingen gelegde 2551

oesofagogastrische anastomose, werd geen verschil tussen de groepen gevonden in de kans op 2552

naadlekkage.260

2553

Twee reviews betreffende retrospectieve data vonden geen verschil tussen een enkel- of dubbelrijig 2554

gelegde anastomose in de kans op naadlekkage.251

261

2555

2556

Conclusies 2557

Een enkelrijige handgelegde cervicale oesofagogastrische anastomose na een subtotale 2558

oesofagusresectie met buismaagreconstructie geeft mogelijk minder kans op naadstenose dan een 2559

dubbelrijig gelegde anastomose. 2560

Niveau 3: B Zieren259

2561

2562

Er is geen verschil tussen een enkel- of dubbelrijig handgelegde oesofagogastrische anastomose na een 2563

subtotale oesofagusresectie met buismaagreconstructie ten aanzien van de kans op naadlekkage. 2564

Niveau 3: C Bardini251

; Muller261

2565

2566

Er is geen verschil aangetoond tussen een doorlopende of geknoopte handgelegde oesofagogastrische 2567

anastomose na een subtotale oesofagusresectie met buismaagreconstructie ten aanzien van de kans op 2568

naadlekkage. 2569

Niveau 3: B Bardini260

2570

2571

Overwegingen 2572

Het verdient de voorkeur om voor de oesofagogastrische anastomose een hechttechniek te gebruiken 2573

waarmee ruime ervaring bestaat. In de gastro-intestinale chirurgie is de enkelrijige doorlopende 2574

anastomose de meest gebruikte. 2575

Aanbeveling 2576


















65

Bij een handgelegde oesofagogastrische anastomose na een subtotale oesofagusresectie met 2577

buismaagreconstructie verdient een enkelrijige doorlopende hechttechniek de voorkeur. 2578

Pyloroplastiek 2579

In één gerandomiseerd onderzoek werd een oesofagusresectie met buismaaginterponaat en 2580

oesofagogastrische anastomose met en zonder pyloroplastiek vergeleken.262

In dit onderzoek werden 2581

zowel de vroege als de late resultaten gemeld. Het onderzoek liet geen significant voordeel zien met 2582

betrekking tot postoperatieve mortaliteit, naadlekkage van de oesofagogastrische anastomose of 2583

pulmonale complicaties. Eén patiënt overleed aan de complicaties van een lekkage van de pyloroplastiek. 2584

Twee patiënten ontwikkelden een jaar na de pyloroplastiek een pylorusstenose die operatieve correctie 2585

behoefde. 2586

Vroege maagontlediging was beter na pyloroplastiek, maar dit verschil was in dit onderzoek niet 2587

significant. Significantie op dit punt wordt wel bereikt wanneer de resultaten worden gecombineerd met die 2588

van twee andere gerandomiseerde onderzoeken263

264

280

waarbij echter een totale maaginterponaat werd 2589

gebruikt. 2590

In het onderzoek van Zieren zijn verder nog enkele (niet-significante) nadelen beschreven van de 2591

pyloroplastiek na een subtotale oesofagusresectie met buismaagreconstructie. 2592

2593

Conclusie 2594

Er is geen duidelijk verschil in het optreden van vroege en late maagontlediging, postoperatieve mortaliteit, 2595

naadlekkage van de oesofagogastrische anastomose, pulmonale complicaties en vroege en late 2596

maagontledigingsstoornissen tussen het al dan niet verrichten van een pyloroplastiek na een subtotale 2597

oesofagusresectie met buismaagreconstructie. 2598

Niveau 3: A2 Zieren262

2599

Aanbeveling 2600

Na oesofagusresectie gevolgd door buismaaginterponaat en oesofagogastrische anastomose is een 2601

pyloroplastiek niet geïndiceerd. 2602

Radiologische naadcontrole 2603

Postoperatieve naadlekkage ter plaatse van de oesofagogastrische anastomose is een gevreesde 2604

complicatie na oesofagusresectie en reconstructie met potentieel ernstige gevolgen. De meeste 2605

naadlekkages doen zich in de eerste week postoperatief voor, reden waarom tot dit moment het starten 2606

van orale „intake‟ doorgaans achterwege wordt gelaten om contaminatie van het wondgebied en met name 2607

het mediastinum te voorkomen. Het doel van een postoperatieve contrastfoto is het vaststellen dan wel 2608

uitsluiten van een naadlekkage bij patiënten bij wie tot dat moment geen klinisch evidente lekkage 2609

bestond. Een postoperatieve foto wordt met waterig contrast gemaakt, omdat bariumsulfaat tot een 2610

granulomateuze ontsteking aanleiding zou kunnen geven. Dit is echter alleen beschreven voor de 2611

peritoneale holte, maar niet voor het mediastinum. Echter een contrastfoto kan een naadlekkage ook 2612

missen of een lekkage suggereren waar deze niet bestaat. 2613

In een Franse serie, waarin bij 38 van de 409 patiënten lekkage van de oesofagogastrostomie optrad, 2614

toonde een foto met waterig contrast rond de zevende dag postoperatief deze lekkage aan bij 27 2615

patiënten. Elf hiervan hadden op dat moment geen klinische symptomen. Bij slechts 7 van de 38 bleek na 2616







66

een negatieve foto later klinisch toch een fistel op te treden. Deze werd met oraal methyleenblauw 2617

bevestigd. Vier van de 38 patiënten hadden vóór de zevende dag al een klinisch manifeste 2618

lekkage.265

Een foto met bariumsulfaat toonde in de groep patiënten zonder lekkage met een foto met 2619

waterig contrast bij 21% alsnog lekkage aan.266

2620

Er zijn tot een halfjaar na de foto bij de groep patiënten bij wie met een bariumcontrastfoto lekkage werd 2621

aangetoond, geen nadelige effecten waargenomen die aan de bariumlekkage konden worden 2622

toegeschreven. In een ander retrospectief onderzoek onder 207 nederlandse patiënten met een 2623

oesofagogastrostomie in de hals was bij 36 patiënten sprake van een klinisch manifeste naadlekkage en 2624

bij 19 patiënten (53%) trad dit op voor de contrastfoto. Het percentage fout-positieve contrastfoto‟s 2625

bedroeg 8, het fout-negatieve percentage 48, de sensitiviteit was 52%, specificiteit 92%, positief 2626

voorspellende waarde 46% en de negatief voorspellende waarde van de contrastfoto 93%. [Boone 2008] 2627

In een andere serie van 464 patiënten (klinisch lekkage percentage van 9%) wordt eveneens een lage 2628

sensitiviteit gevonden (40%) en een hoog fout-negatief detectiepercentage (60%) van de contrastfoto in 2629

het voorspellen van een klinisch significante lekkage. Het betrof anastomosen gelegen in de hals en intra-2630

thoracaal [Tirnaksiz 2005]. Een prospectieve studie naar de waarde van endoscopie, CT-scan en slikfoto 2631

voor het vaststellen van een naadlekkage betrof slechts een groep van 38 patiënten [Hogan 2007]. 2632

Conclusies 2633

Een positieve slikfoto met waterig contrast voorspelt bij de minderheid van de patiënten een klinisch 2634

manifeste lekkage. 2635

Niveau 3 C Boone et al. ANZ J Surg 2008; M.B. Tirnaksiz et al. Eur Surg Res 2005. 2636

Een negatieve slikfoto met waterig contrast op de zevende tot tiende dag postoperatief sluit een 2637

naadlekkage niet uit. 2638

Niveau 3 C Sauvanet265

; Tanomkiat266

, Boone 2008, Tirnaksiz 2005. 2639

2640

Een contrastfoto kan mogelijk zowel met waterig contrast als met bariumsulfaat worden uitgevoerd. 2641

Niveau 3 C Tanomkiat266

2642

Overwegingen 2643

Er zijn geen gerandomiseerde onderzoeken verricht naar het nut van een postoperatieve contrastfoto of 2644

het moment waarop deze moet worden gemaakt. Er bestaat bij het maken van een contrastfoto een risico 2645

op aspiratie. 2646

Aanbeveling 2647

Het lijkt niet zinvol om routinematig op de zevende postoperatieve dag een contrastfoto ter uitsluiting van 2648

naadlekkage van de oesofagogastrostomie te maken. Indien er klinische verschijnselen zijn van een 2649

naadlekkage is nader onderzoek met behulp van een contrastfoto, endoscopie of CT scan met oraal 2650

contrast geïndiceerd. 2651

Nervus recurrenslaesie 2652

In drie prospectief gerandomiseerde onderzoeken waarin de transhiatale en transthoracale benaderingen 2653

om een oesofagusresectie te verrichten werden vergeleken, bestond geen significant verschil in de kans 2654

op nervus recurrensletsel tussen beide benaderingen.234

249

250

In een meta-analyse, waarin naast deze 2655

onderzoeken ook andere vergelijkende en niet-vergelijkende series betreffende beide benaderingen 2656











67

werden geanalyseerd, bleek er wel een verschil in het nadeel van de transhiatale benadering, maar dit 2657

was statistisch niet significant.231

2658

In een groot retrospectief onderzoek waarin nervus recurrensletsel door middel van indirecte laryngoscopie 2659

werd vastgesteld, bleek het letsel vooral aan de zijde van de cervicale exploratie te bestaan. Bij patiënten 2660

met een nervus recurrensletsel traden postoperatief meer pulmonale complicaties op; in het bijzonder een 2661

toegenomen kans op een re-intubatie of het verrichten van een tracheotomie. Er was ook een significant 2662

langere duur van beademing en verblijf op de ICU bij patiënten met een nervus recurrensletsel.267

2663

2664

Conclusies 2665

Er is geen verschil tussen de transhiatale of de transthoracale toegangsweg wat betreft de kans op het 2666

ontstaan van een nervus recurrensletsel. 2667

Niveau 2: A2 Hulscher234

: B Chu250

; Goldminc249

; Hulscher231

2668

2669

Bij een letsel van de nervus recurrens treden postoperatief mogelijk meer pulmonale complicaties op, in 2670

het bijzonder een toegenomen kans op re-intubatie of tracheotomie. Daarnaast worden patiënten met een 2671

nervus recurrensletsel mogelijk langduriger beademd en verblijven ze langer op de ICU. 2672

Niveau 3: C Hulscher267

2673

2674

Bij transhiatale oesofagusresectie treedt een nervus recurrensletsel mogelijk vooral op aan de zijde van de 2675

cervicale exploratie. 2676

Niveau 3: C Hulscher267

2677

2678

Preoperatieve evaluatie van de nervus recurrensfunctie met laryngoscopie is waarschijnlijk niet zinvol. 2679

Niveau 4: D 2680

2681

Overwegingen 2682

Tijdens een thoracale procedure loopt de linker nervus recurrens gevaar bij exploratie van het 2683

aortapulmonale venster en bij dissectie van de linker paratracheale klieren. 2684

Een nervus recurrensletsel kan asymptomatisch zijn. De diagnose kan alleen betrouwbaar met indirecte 2685

laryngoscopie worden vastgesteld. 2686

Wanneer een cervicale en thoracale benadering worden gecombineerd, loopt de nervus recurrens in de 2687

hals aan de zijde van de cervicale toegang gevaar, en in de thorax de linker nervus recurrens. 2688

2689

Aanbevelingen 2690

Gezien de kans op het optreden van een ipsilateraal nervus recurrensletsel bij een cervicale exploratie en 2691

een linkszijdig nervus recurrensletsel bij een linkszijdige thoracale exploratie verdient het aanbeveling om, 2692

wanneer deze beide toegangen worden gecombineerd, de cervicale anastomose aan de linkerzijde uit te 2693

voeren. 2694

2695

Preoperatieve controle van de nervus recurrensfunctie met indirecte laryngoscopie kan achterwege 2696

worden gelaten. Bij een vastgesteld nervus recurrensletsel dient men extra alert te zijn op het optreden 2697

van pulmonale complicaties in de postoperatieve fase. 2698

Chyluslekkage 2699

Chyluslekkage na oesofagusresectie openbaart zich als een chylothorax en treedt bij ongeveer 3% van de 2700

patiënten op. Door verlies aan eiwitten, vetten, lymfocyten, vocht, natrium, chloor en vetoplosbare 2701













68

vitaminen kan de voedingstoestand verslechteren, hetgeen kan resulteren in immunologische deficiënties 2702

(T-celdepletie), hypo-albuminemie en lymfopenie.268

269

270

2703

2704

De volgende punten dienen te worden onderscheiden: 2705

a) Bij welke benadering is de kans op postoperatieve chyluslekkage minimaal? 2706

b) Hoe moet een chylothorax worden behandeld? 2707

c) Als een chylothorax operatief wordt behandeld, welke operatie dient dan te worden uitgevoerd? 2708

2709

Ad a) Postoperatieve chyluslekkage 2710

Er zijn geen gerandomiseerde onderzoeken verricht waarin aspecten van chylothorax na 2711

oesofagusresectie zijn bestudeerd. Er zijn slechts retrospectieve observationele onderzoeken en een 2712

review.273

2713

Tot voor kort werd de kans op chylothorax na een transhiatale benadering hoger geschat dan na een 2714

transthoracale benadering. Dit is vooral gebaseerd op een retrospectieve serie van 537 2715

patiënten,274

waarvan 95 transhiataal en 442 transthoracaal werden geopereerd, waarbij respectievelijk 2716

10.5% en 0.2% van de patiënten een chylothorax kregen. Recentelijk werd echter in een systematische 2717

review van de transhiatale versus de transthoracale benadering juist een kleinere kans op chyluslekkage 2718

na de transhiatale benadering gevonden. Dit werd bevestigd in een gerandomiseerd onderzoek waarin de 2719

uitgebreide transthoracale resectie met de transhiatale benadering werd vergeleken.234

2720

2721

Ad b) Behandeling chylothorax 2722

In het algemeen wordt onmiddellijke drainage van de chylothorax geadviseerd, evenals 2723

voedingsondersteuning. Parenterale voeding wordt het meest frequent toegepast, al beperkt ook „long 2724

chain triglycerides‟ (LCT)-vrije enterale voeding chyluslekkage. Dieettherapie is gericht op onthouding van 2725

LCT-vetzuren. Dit zal de flow van lymf doen afnemen, waardoor de chyluslekkage wordt 2726

gereduceerd.271

275

De voeding kan worden verrijkt met „medium chain triglycerides‟ (MCT-vetzuren) om 2727

de energie-inname veilig te stellen.270

MCT-vetzuren zijn in water oplosbaar en worden direct in het 2728

portale systeem geabsorbeerd, buiten het lymfatisch systeem om.272

276

Het LCT-beperkt, MCT-verrijkt 2729

dieet zou een bevredigend conservatief beleid zijn bij geringe tot matige chyluslekkage.269

270

272

276

2730

Indien dit onvoldoende effectief blijkt, kan worden overgegaan op een vetarme, semi-elementaire enterale 2731

voeding. Wanneer ook dit niet het gewenste resultaat oplevert, verdient totale parenterale voeding (TPV) 2732

aanbeveling. Absolute onthouding van orale voeding naast TPV reduceert de chylusproductie maximaal.270

2733

Over de effectiviteit van TPV bij chyluslekkage na oesofagusresectie doet de literatuur geen eenduidige 2734

uitspraak. 2735

Over de medicamenteuze behandeling door middel van sandostatine en etilefrine (een 2736

sympaticomimeticum om contractie van de ductus thoracicus te bewerkstelligen) is slechts incidenteel 2737

gerapporteerd, zodat het nut van een dergelijke therapie niet is bewezen. 2738

Er is in de literatuur geen consensus over de behandeling, met name over de keuze tussen een operatieve 2739

of conservatieve benadering. Eén retrospectieve serie geeft enige basis voor beleid.277

Bij 23 patiënten uit 2740

een groep van 850 die na oesofagusresectie een chylothorax ontwikkelden, bleek een conservatief beleid 2741

na dag 5, wanneer op dat moment nog meer dan 10 ml/kg/dag thoraxdrainproductie bestond, geen effect 2742

meer te hebben. Andere auteurs volgen een direct operatief beleid, maar bereikten geen betere 2743

resultaten.275

278

In de eerder genoemde serie van Bolger et al.274

werd bij een primair conservatief beleid 2744

een mortaliteit van 46% (5/11 patiënten) vastgesteld. 2745

2746

Ad c) Operatieve behandeling 2747

Vrijwel alle auteurs maken gebruik van een transthoracale toegangsweg om chyluslekkage te behandelen, 2748





















69

zonder hun keuze voor deze benadering te beargumenteren. Slechts in één Japanse publicatie wordt 2749

gemeld dat de transabdomino-mediastinale benadering goed uitvoerbaar is met relatief weinig risico voor 2750

het interponaat. 2751

De meeste auteurs geven kort voor de re-exploratie enteraal LCT-houdende voeding (koffiemelk of 2752

slagroom) om peroperatieve visualisatie van het defect van de ductus thoracicus te vergemakkelijken. 2753

Herstel van de ductus wordt niet zinvol geacht. Lage intrathoracale ligatie van de ductus wordt het meest 2754

verricht. 2755

2756

Conclusies 2757

Er lijkt geen duidelijke relatie te bestaan tussen de toegangsweg voor de oesofagusresectie en de kans op 2758

het ontwikkelen van een postoperatieve chylothorax. 2759

Niveau 2: A2 Hulscher234

: B Hulscher231

: C Bolger274

2760

2761

Primaire drainage van een chylothorax met behulp van thoraxdrains verdient de voorkeur. 2762

Niveau 4: D Wemyss-Holden273

2763

2764

Er zijn aanwijzingen dat bij postoperative chyluslekkage direct postoperatief moet worden gestart met een 2765

LCT-beperkt en MCT-verrijkt dieet. Dit blijkt bij geringe tot matige lekkage een afdoend beleid. 2766

Niveau 3: C Cope269

; De Gier270

; Martin276

; Rubin272

2767

2768

Totale parenterale voeding kan worden overwogen wanneer het LCT-beperkt en MCT-verrijkt dieet en de 2769

vetarme, semi-elementaire enterale voeding onvoldoende effectief blijken. 2770

Niveau 3: C Bonavina268

; Jensen271

; Rubin272

2771

2772

Er zijn aanwijzingen dat wanneer initieel voor een conservatieve behandeling van de chylothorax wordt 2773

gekozen en indien op de vijfde dag met dit beleid de totale drainproductie niet is afgenomen tot minder dan 2774

10 ml/kg/dag, een operatieve benadering de voorkeur verdient. 2775

Niveau 3: C Dugue277

2776

Aanbevelingen 2777

Bij chylothorax na oesofagusresectie wordt aanbevolen om direct adequate drainage door middel van 2778

thoraxdrains te verrichten, aangevuld met adequate voeding. Deze bestaat uit LCT-beperkte en MCT-2779

verrijkte enterale voeding. Bij onvoldoende effect op de chylusproductie kan achtereenvolgens worden 2780

overgegaan op vetarme, semi-elementaire enterale voeding, of totale parenterale voeding. 2781

Als na de vijfde dag van het conservatieve beleid een hoge drainproductie (> 10ml/kg/dag) persisteert, 2782

verdient operatieve benadering de voorkeur. 2783

Vóór de re-exploratie kan LCT-houdend vet (slagroom of koffiemelk) enteraal worden toegediend om de 2784

chylusproductie te stimuleren en daardoor de visualisatie van de chyluslekkage te vergemakkelijken. 2785

Bij re-exploratie moet niet worden gestreefd naar herstel van de ductus thoracicus, maar kan deze caudaal 2786

intrathoracaal worden onderbonden. 2787


















70

Naadstenose 2788

Onder meer het type en de plaats van de anastomose kunnen bijdragen tot de ontwikkeling van een 2789

naadstenose na oesofagusresectie, buismaagreconstructie en oesofagogastrische anastomose. 2790

Uit een meta-analyse van onderzoeken waarbij de handgelegde versus de mechanisch aangelegde 2791

(gestapelde) anastomose werden vergeleken, bleek geen significant verschil tussen beide groepen met 2792

betrekking tot de kans op naadstenose.254

Twee van de geanalyseerde gerandomiseerde onderzoeken 2793

van voldoende omvang255

256

lieten geen verschil in de kans op naadstenose zien, terwijl een derde 2794

gerandomiseerd onderzoek van voldoende omvang257

een hogere kans hierop na een mechanische 2795

anastomose liet zien. 2796

In een prospectief gerandomiseerd onderzoek met als doel de resultaten van de transhiatale en de 2797

transthoracale benadering voor oesofaguscardiaresectie en reconstructie te vergelijken, werd een 2798

verhoogde kans op naadstenose gevonden in de groep met de transhiatale benadering en een cervicale 2799

anastomose.249

2800

In een prospectief gerandomiseerd onderzoek naar een enkele- versus een dubbelrijige cervicale 2801

oesofagogastrische anastomose, werd een kleinere kans op een benigne naadstenose gevonden in de 2802

groep patiënten waarin deze enkelrijig was gelegd.259

2803

Retrospectieve series betreffende oesofagusresectie, buismaagreconstructie en oesofagogastrische 2804

anastomose melden een verhoogde incidentie van naadstenose bij een halsnaad252

253

of bij lekkage van 2805

deze halsnaad.253

279

281

Een recente publicatie rapporteert over het mogelijke voordeel van een side-to-2806

side gestapelde anastomose in de hals ten aanzien van het ontstaan van naadstenosen.278

In dit 2807

onderzoek, waarin alleen klinisch manifeste naadlekkages werden geanalyseerd, bleek een significante 2808

verlaging in de kans op naadlekkage in vergelijking met een historische controlegroep van handgelegde 2809

cervicale anastomosen. Lekkages die alleen op de contrastfoto konden worden aangetoond, of necrose 2810

van de buismaag bij intacte anastomose, werden echter niet meegerekend in deze analyse. Een 2811

significant verschil met de historische controlegroep bleek ook niet wat betreft het aantal noodzakelijke 2812

dilataties voor een benigne naadstenose. 2813

2814

Conclusies 2815

Er is waarschijnlijk geen verschil in het ontstaan van een naadstenose tussen een handgelegde en een 2816

mechanisch gelegde (gestapelde) anastomose na subtotale oesofagusresectie, buismaagreconstructie en 2817

oesofagogastrische anastomose. 2818

Niveau 2: B Craig255

; Valverde256

; Law257

2819

2820

Een enkelrijige handgelegde cervicale oesofagogastrische anastomose geeft waarschijnlijk minder kans 2821

op naadstenose dan eenzelfde dubbelrijige anastomose. 2822

Niveau 3: B Zieren259

2823

2824

Er is waarschijnlijk een grotere kans op naadstenose na het leggen van een anastomose in de hals in 2825

vergelijking met een anastomose in de thorax na een subtotale oesofagusresectie met 2826

buismaagreconstructie. 2827

Niveau 3: B Goldminc249

: C Moorehead252

; Pierie253

2828

2829

Lekkage van de cervicale anastomose na subtotale oesofagusresectie met buismaagreconstructie en 2830

cervicale anastomose verhoogt waarschijnlijk de kans op naadstenose. 2831

Niveau 3: C Pierie253

; Honkoop279

; Briel281

2832



























71

2833

Overwegingen 2834

Recentelijk is gepubliceerd over een gestapelde side-to-side anastomosetechniek met mogelijk minder 2835

kans op naadstenose.258

Het voordeel van deze techniek is onvoldoende statistisch onderbouwd om in 2836

deze richtlijn te worden meegenomen. 2837

2838

Aanbevelingen 2839

Daar de kans op naadstenose iets lager is bij de intrathoracaal gelegde naad in vergelijking met de 2840

halsnaad, is een intrathoracale naad te overwegen bij die patiënten bij wie: 2841

- reeds een thoracotomie werd verricht voor de dissectiefase; en 2842

- niet om oncologische redenen een subtotale oesofagectomie met dientengevolge een halsnaad wordt 2843

verricht. 2844

2845

Bij alle overige patiënten wordt een halsnaad aanbevolen, waarbij een gestapelde of een enkelrijige 2846

handgelegde anastomosetechniek kan worden gebruikt. 2847

2848

Literatuur 2849

1. Abrams JA, Buono DL, Strauss J, McBride RB, Hershman DL, Neugut AI. Esophagectomy compared 2850

with chemoradiation for early stage esophageal cancer in the elderly. Cancer. 2009;115(21):4924-33. 2851

2. Alibakhshi A, Aminian A, Mirsharifi R, Jahangiri Y, Dashti H, Karimian F. The effect of age on the 2852

outcome of esophageal cancer surgery. Ann. Thorac. Med. 2009;4(2):71-4. 2853

3. Barbour AP, Rizk NP, Gonen M, Tang L, Bains MS, Rusch VW, et al. Adenocarcinoma of the 2854

gastroesophageal junction: Influence of esophageal resection margin and operative approach on 2855

outcome. Ann. Surg. 2007;246(1):1-8. 2856

4. Bedenne L, Michel P, Bouche O, Milan C, Mariette C, Conroy T, et al. Chemoradiation followed by 2857

surgery compared with chemoradiation alone in squamous cancer of the esophagus: FFCD 9102. J 2858

Clin Oncol. 2007;25(10):1160-8. 2859

5. Biere SSAY, Cuesta MA, van der Peet DL. Minimally invasive versus open esophagectomy for cancer: 2860

a systematic review and meta-analysis. Minerva Chir. 2009;64(2):121-33. 2861

6. Bonavina L, Incarbone R, Saino G, Clesi P, Peracchia A. Clinical outcome and survival after 2862

esophagectomy for carcinoma in elderly patients. Dis. Esophagus. 2003;16(2):90-3. 2863

7. Bonnetain F, Bouche O, Michel P, Mariette C, Conroy T, Pezet D, et al. A comparative longitudinal 2864

quality of life study using the Spitzer quality of life index in a randomized multicenter phase III trial 2865

(FFCD 9102): Chemoradiation followed by surgery compared with chemoradiation alone in locally 2866

advanced squamous resectable thoracic esophageal cancer. Ann. Oncol. 2006;17(5):827-34. 2867

8. Boone J. RInkes IB, van Leeuwen M, van Hilliegersberg R. Diagnostic value of routine aqueous 2868

contrast swallow examination after oesophagectomy for detecting leakage of the cervical 2869

oesophagogastric anastomosis. ANZ J Surg. 2008 Sep;78(9):784-90. 2870

9. Cao Y, Liao C, Tan A, Gao Y, Mo Z, Gao F. Meta-analysis of endoscopic submucosal dissection 2871

versus endoscopic mucosal resection for tumors of the gastrointestinal tract. Endoscopy. 2872

2009;41(9):751-7. 2873

10. Chiu PWY, Chan ACW, Leung SF, Leong HT, Kwong KH, Li MKW, et al. Multicenter prospective 2874

randomized trial comparing standard esophagectomy with chemoradiotherapy for treatment of 2875

squamous esophageal cancer: early results from the Chinese University Research Group for 2876

Esophageal Cancer (CURE). J Gastrointest Surg. 2005;9(6):794-802. 2877


72

11. Chou S-H, Chuang H-Y, Huang M-F, Lee C-H, Yau HM-P. A prospective comparison of transthoracic 2878

and transhiatal resection for esophageal carcinoma in Asians. Hepatogastroenterology. 2009;56(91-2879

92):707-10. 2880

12. de Boer AGEM, van Lanschot JJB, van Sandick JW, Hulscher JBF, Stalmeier PFM, de Haes JCJM, et 2881

al. Quality of life after transhiatal compared with extended transthoracic resection for adenocarcinoma 2882

of the esophagus. J Clin Oncol. 2004;22(20):4202-8. 2883

13. Fang W, Igaki H, Tachimori Y, Sato H, Daiko H, Kato H. Three-field lymph node dissection for 2884

esophageal cancer in elderly patients over 70 years of age. Ann. Thorac. Surg. 2001;72(3):867-71. 2885

14. Green S, Tawil A, Barr H, Bennett C, Bhandari P, Decaestecker J, et al. Surgery versus radical 2886

endotherapies for early cancer and high grade dysplasia in Barrett's oesophagus. Cochrane Database 2887

of Systematic Reviews. 2009;2(2):CD007334. 2888

15. Hogan BA, Winter DC, Broe D, Broe P, Lee MJ Prospective trial comparing contrast swallow, 2889

computed tomography and endoscopy to identify anastomotic leak following oesophagogastric surgery. 2890

Surg Endosc. 2008 Mar;22(3):767-71. Epub 2007 Dec 11. 2891

16. Hulscher JBF, van Sandick JW, de Boer AGEM, Wijnhoven BPL, Tijssen JGP, Fockens P, et al. 2892

Extended transthoracic resection compared with limited transhiatal resection for adenocarcinoma of 2893

the esophagus. N Engl J Med. 2002;347(21):1662-9. 2894

17. Ito H, Clancy TE, Osteen RT, Swanson RS, Bueno R, Sugarbaker DJ, et al. Adenocarcinoma of the 2895

gastric cardia: What is the optimal surgical approach? J. Am. Coll. Surg. 2004;199(6):880-6. 2896

18. Johansson J, Djerf P, Oberg S, Zilling T, Von Holstein CS, Johnsson F, et al. Two different surgical 2897

approaches in the treatment of adenocarcinoma at the gastroesophageal junction. World J. Surg. 2898

2008;32(6):1013-20. 2899

19. Kinugasa S, Tachibana M, Yoshimura H, Dhar DK, Shibakita M, Ohno S, et al. Esophageal resection 2900

in elderly esophageal carcinoma patients: Improvement in postoperative complications. Ann. Thorac. 2901

Surg. 2001;71(2):414-8. 2902

20. Kosugi S-I, Sasamoto R, Kanda T, Matsuki A, Hatakeyama K. Retrospective review of surgery and 2903

definitive chemoradiotherapy in patients with squamous cell carcinoma of the thoracic esophagus aged 2904

75 years or older. Jpn J Clin Oncol. 2009;39(6):360-6. 2905

21. Mattioli S, Di Simone MP, Ferruzzi L, D'Ovidio F, Pilotti V, Carella R, et al. Surgical therapy for 2906

adenocarcinoma of the cardia: modalities of recurrence and extension of resection. Diseases of the 2907

Esophagus. 2001;14(2):104-9. 2908

22. Minsky BD, Pajak TF, Ginsberg RJ, Pisansky TM, Martenson J, Komaki R, et al. INT 0123 (Radiation 2909

Therapy Oncology Group 94-05) phase III trial of combined-modality therapy for esophageal cancer: 2910

high-dose versus standard-dose radiation therapy. J Clin Oncol. 2002;20(5):1167-74. 2911

23. Morita M, Egashira A, Yoshida R, Ikeda K, Ohgaki K, Shibahara K, et al. Esophagectomy in patients 2912

80 years of age and older with carcinoma of the thoracic esophagus. J. Gastroenterol. 2008;43(5):345-2913

51. 2914

24. Omloo JMT, Lagarde SM, Hulscher JBF, Reitsma JB, Fockens P, van Dekken H, et al. Extended 2915

transthoracic resection compared with limited transhiatal resection for adenocarcinoma of the 2916

mid/distal esophagus: five-year survival of a randomized clinical trial. Ann Surg. 2007;246(6):992-2917

1000; discussion -1. 2918

25. Sabel MS, Smith JL, Nava HR, Mollen K, Douglass HO, Gibbs JF. Esophageal resection for carcinoma 2919

in patients older than 70 years. Ann Surg Oncol. 2002;9(2):210-4. 2920

26. Sasako M, Sano T, Yamamoto S, Sairenji M, Arai K, Kinoshita T, et al. Left thoracoabdominal 2921

approach versus abdominal-transhiatal approach for gastric cancer of the cardia or subcardia: a 2922

randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2006;7(8):644-51. 2923

73

27. Siewert JR, Feith M, Werner M, Stein HJ. Adenocarcinoma of the esophagogastric junction: Results of 2924

surgical therapy based on anatomical/topographic classification in 1,002 consecutive patients. Ann. 2925

Surg. 2000;232(3):353-61. 2926

28. Stahl M, Stuschke M, Lehmann N, Meyer H-J, Walz MK, Seeber S, et al. Chemoradiation with and 2927

without surgery in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the esophagus.(Erratum 2928

appears in J Clin Oncol. 2006 Jan 20;24(3):531]. J Clin Oncol. 2005;23(10):2310-7. 2929

29. Tirnaksiz MB, Deschamps C, Allen MS, Johnson DC, Pairolero PC. Effectiveness of screening 2930

aqueous contrast swallow in detecting clinically significant anastomotic leaks after esophagectomy. 2931

Eur Surg Res 2005. Eur Surg Res. 2005 Mar-Apr;37(2):123-8. 2932

30. Verhage RJJ, Hazebroek EJ, Boone J, Van Hillegersberg R. Minimally invasive surgery compared to 2933

open procedures in esophagectomy for cancer: a systematic review of the literature. Minerva 2934

Chirurgica. 2009;64(2):135-46. 2935

31. Wong R, Malthaner R. Combined chemotherapy and radiotherapy (without surgery) compared with 2936

radiotherapy alone in localized carcinoma of the esophagus. Cochrane Database of Systematic 2937

Reviews. 2006;1(1):CD002092. 2938

2939

2940

74

Niet-chirurgische behandeling van grote tumoren 2941


Preoperatieve radiotherapie 2943

Preoperatieve radiotherapie wordt toegepast met als doel de tumor te verkleinen en daardoor de 2944

resectabiliteit te vergroten. Mogelijk zou hierdoor ook de kans op een lokaal recidief verminderen en de 2945

overleving verbeteren. In een aantal fase II onderzoeken wordt een verbetering van de resectabiliteit van 2946

50-75% en van het aantal radicale resecties geclaimd.282

283

284

285

2947

In vijf gerandomiseerde onderzoeken werd preoperatieve radiotherapie gevolgd door chirurgie vergeleken 2948

met chirurgie alleen.286

287

288

289

290

Tevens is een meta-analyse van de individuele patiëntendata van 2949

deze onderzoeken verricht.291

2950

Tabel 9 (zie bijlage 13) toont een overzicht van de gerandomiseerde onderzoeken en de meta-analyse. In 2951

geen van de onderzoeken en ook niet in de meta-analyse werd een statistisch significant 2952

overlevingsvoordeel aangetoond voor de gecombineerde behandeling ten opzichte van chirurgie alleen. 2953

2954

Voor 'evidence'-tabel niet-chirurgische behandeling van grote tumoren zie bijlage 13, „evidence‟-tabel 9. 2955

2956

Conclusie 2957

Er zijn geen aanwijzingen dat preoperatieve radiotherapie een verbetering van de overleving geeft bij 2958

patiënten met een potentieel resectabel oesofaguscarcinoom. 2959

Niveau 3: B Arnott291

2960

2961

Overwegingen 2962

Gemeten naar de huidige maatstaven moet de kwaliteit van vier van de vijf gerandomiseerde onderzoeken 2963

als onvoldoende worden beoordeeld. Vooral de onderzoeken van Launois288

en van Gignoux287

zijn lastig 2964

interpreteerbaar. Het aantal niet-evalueerbare en niet-gereseceerde patiënten is groot en beïnvloedt de 2965

resultaten. In het onderzoek van Launois288

wordt een hoge fractiedosis van 5 Gy gegeven, terwijl de 2966

totaaldosis bij Gignoux287

, Arnott286

en Nygaard289

aan de lage kant is. In het onderzoek van 2967

Nygaard289

past de fractionering meer bij hedendaagse radiotherapie. De postoperatieve mortaliteit in de 2968

onderzoeken van Launois288

, Gignoux287

en Arnott286

is respectievelijk 23%, 21% en 14%, duidelijk hoger 2969

dan heden ten dage wordt gezien. 2970

Gelet op het feit dat gecombineerde preoperatieve chemoradiotherapie tot betere resultaten leidt dan 2971

radiotherapie alleen, is het niet waarschijnlijk dat een nieuw fase III onderzoek zal worden opgezet naar de 2972

waarde van preoperatieve radiotherapie. Overigens zou een dergelijk onderzoek minimaal 2.000 patiënten 2973

moeten includeren om een verschil van circa 5% aan te tonen. 2974

2975

Aanbeveling 2976

De werkgroep raadt af om patiënten met een potentieel resectabel oesofaguscarcinoom voorafgaand aan 2977

de operatie te bestralen. 2978

2979

Postoperatieve radiotherapie 2980

Het doel van postoperatieve radiotherapie is de kans op het krijgen van een lokaal recidief te verminderen, 2981

hetgeen mogelijk ook leidt tot een verbetering van de overleving. Bij het oesofaguscarcinoom is chirurgie 2982

























75

met neoadjuvante chemoradiatie, indien uitvoerbaar, de therapie van keuze. Aangezien er een kans op 2983

een (microscopisch) irradicale resectie bestaat, is de kans op een lokaal recidief verhoogd. Er zijn vier 2984

gerandomiseerde onderzoeken uitgevoerd waarbij chirurgie alleen is vergeleken met chirurgie gevolgd 2985

door postoperatieve bestraling.309

310

311

312

313

Er werd geen statistisch significante verbetering 2986

aangetoond in de overleving. Wel werd in twee onderzoeken een afname in het voorkomen van een lokaal 2987

recidief waargenomen. Dit ging echter gepaard met een toename van de morbiditeit en mortaliteit (zie 2988

Overige overwegingen).310

312

In het onderzoek van Xiao werden 495 patiënten met een 2989

plaveiselcelcarcinoom na een radicale microscopisch complete resectie gerandomiseerd tussen wel of niet 2990

postoperatieve radiotherapie.312

Helaas werd dit onderzoek uitgevoerd zonder „informed consent‟. De 2991

dosering was 50-60 Gy in 25 tot 30 fracties toegediend in vijf tot zes weken. De vijfjaarsoverleving was 2992

31.7% in de groep met alleen chirurgie en 41.3% in de groep met chirurgie gevolgd door postoperatieve 2993

radiotherapie. Dit verschil was niet significant (p=0.4). Vierenvijftig patiënten, die werden gerandomiseerd 2994

voor postoperatieve radiotherapie, werden om diverse redenen uiteindelijk niet bestraald en werden buiten 2995

de „survival‟-analyses gehouden. Er werd dus geen „intention to treat‟-analyse verricht. De overleving van 2996

deze 54 patiënten was overigens ook slechter dan die van de groep die werd gerandomiseerd om niet 2997

postoperatief te worden bestraald. In subgroepanalyses, uitgevoerd in de groep van patiënten met 2998

positieve lymfklieren, werd een bijna significant verschil gevonden in het voordeel van de groep die 2999

postoperatief werd bestraald (p=0.0698) en een significant verschil in de groep van patiënten met een 3000

stadium III-tumor. Ook bij deze subgroepanalyses was er geen sprake van „intention to treat‟-analyses. 3001

3002

Voor 'evicence'-tabel niet-chirurgische behandeling van grote tumoren zie bijlage 13. 3003

3004

Conclusie 3005

Postoperatieve radiotherapie bij patiënten met een oesofaguscarcinoom geeft geen verbetering van de 3006

overleving. 3007

Niveau 2: B Fok309

; Tenière310

; Xiao312

; Zieren311

3008

Overwegingen 3009

De gebruikte bestralingsdosis en het fractioneringschema zijn in het onderzoek van Fok zodanig dat het 3010

grotere aantal complicaties en de toename in mortaliteit hierdoor ruimschoots worden verklaard.309

Er 3011

werden wel minder mediastinale recidieven gezien in de groep niet-curatieve resecties. De toename in 3012

morbiditeit wordt verklaard door de fractionering, driemaal per week een fractiedosis van 3.5 Gy, waarvan 3013

bij behandeling van andere tumoren een toename van de morbiditeit en mortaliteit inmiddels bekend is. 3014

In het onderzoek van Tenière werden in de groep zonder positieve lymfklieren (n=87) minder lokale 3015

recidieven gezien (recidiefvrije vijfjaarsoverleving 90% na postoperatieve radiotherapie versus 65% zonder 3016

radiotherapie; p<0.02).310

In het onderzoek van Fok werd in de groep patiënten die een palliatieve resectie 3017

hadden ondergaan, een geringer aantal lokale recidieven geconstateerd na postoperatieve radiotherapie 3018

in vergelijking met chirurgie alleen (lokaal recidief bij 7/35 respectievelijk 16/35 patiënten; p=0.04).309

3019

Gelet op het feit dat adequate postoperatieve radiotherapie het percentage lokaal recidieven vermindert bij 3020

verschillende andere tumoren, zou een dergelijk resultaat bij het oesofaguscarcinoom (waarbij vaak sprake 3021

is van een niet-radicale resectie) mogelijk ook te verwachten zijn. De onderzoeken schieten tekort in 3022

aantallen patiënten en de selectie van patiënten. Het feit dat alleen patiënten die een curatieve resectie 3023

ondergingen, werden bestudeerd,309

310

311

zou een rol kunnen spelen. 3024

Aanbeveling 3025





















76

Patiënten met een oesofaguscarcinoom komen niet in aanmerking voor postoperatieve radiotherapie. 3026

3027

Adjuvante chemotherapie 3028

Naast twee onderzoeken waarin zowel pre- als postoperatief chemotherapie werd 3029

toegepast,313

314

werden er in de geraadpleegde literatuur slechts twee fase III onderzoeken gevonden 3030

waarin patiënten met een plaveiselcelcarcinoom van de oesofagus werden gerandomiseerd tussen het wel 3031

of niet geven van adjuvante chemotherapie.296

299

In beide onderzoeken werd geen statistisch significant 3032

verschil in overleving aangetoond. Er werden geen fase III onderzoeken gevonden waarin de waarde van 3033

postoperatieve chemotherapie alleen bij patiënten met een adenocarcinoom werd onderzocht. In het 3034

Intergroup-onderzoek werden patiënten met zowel een adenocarcinoom als een plaveiselcelcarcinoom 3035

gerandomiseerd tussen chirurgie alleen of preoperatieve chemotherapie gevolgd door een 3036

oesofagusresectie en postoperatieve chemotherapie.299

Ook in dit onderzoek werd geen verschil in 3037

overleving aangetoond. Opgemerkt moet worden dat slechts 38% van de patiënten die in aanmerking 3038

kwamen voor postoperatieve chemotherapie met cisplatine en 5-fluorouracil, de twee geplande kuren 3039

kreeg. 3040

3041

Conclusie 3042

Er zijn geen aanwijzingen dat postoperatieve chemotherapie de overleving van patiënten met een 3043

oesofaguscarcinoom verbetert. 3044

Niveau 2: B Ando313

; Pouliquen314

3045

3046

Overweging 3047

Na een grote ingreep zoals een oesofagusresectie, blijkt dat veel patiënten niet in staat zijn een 3048

behandeling met intensieve chemotherapie te ondergaan en dat de geplande dosisintensiteit niet wordt 3049

gehaald. Derhalve lijkt ook verder onderzoek naar de waarde van postoperatieve chemotherapie niet 3050

geïndiceerd. 3051

3052

Aanbeveling 3053

Patiënten met een oesofaguscarcinoom komen niet in aanmerking voor postoperatieve chemotherapie. 3054

3055

3056









77

Behandeling van niet-resectabel (T4bNxMx of TxN1M1) , niet-operabel of recidief 3057

oesofaguscarcinoom 3058

Gereviseerde tekst op basis van evidence bij de uitgangsvraag „Welke behandeling wordt geadviseerd 3059

voor patiënten met een niet resectabel (T4-M1b) of recidief oesofaguscarcinoom?‟ 3060

3061

Binnen deze categorie dient een onderscheid te worden gemaakt tussen volgende groepen patiënten: 3062

1. Niet operabele patiënten op basis van co-morbiditeit 3063

2. Patiënten met irresectabele tumoren (T4b tumoren) 3064

3. Patiënten met een lokaal recidief 3065

4. Patiënten met metastasen op afstand. 3066

3067

Daarnaast dient een onderscheid te worden gemaakt tussen behandelingen met radiotherapie / 3068

chemoradiotherapie en lokaal palliatieve interventies. Gezien de invoering van TNM 7 aan het begin van 3069

2010 zijn alle studies die voor hoofdstuk zijn gebruikt, uitgegaan van de oude TNM classificatie. Tevens 3070

zal er enige overlap zijn met het hoofdstuk palliatie aangezien er patienten uit deze categorie alleen voor 3071

palliatie in aanmerking zullen komen. Er is voor gekozen om dit in beide hoofdstukken te laten staan voor 3072

de volledigheid van de behandeling van de afzonderlijke vraagstukken 3073

3074


1. Inoperabele patiënten op basis van co-morbiditeit 3076

In een aantal gerandomiseerde studies werd radiotherapie vergeleken met chemoradiotherapie als 3077

primaire behandeling van patiënten met resectabele tumoren. Deze individuele studies hebben niet geleid 3078

tot een eensluidende conclusie door kleine patiëntenaantallen en grote heterogeniteit van 3079

patiëntenpopulaties en behandelcombinaties. In een geüpdatete Cochrane analyse [Wong 2006] werd in 3080

11 RCTs waarin radiotherapie en chemotherapie gelijktijdig werd gegeven, een significant lagere sterfte 3081

(HR 0.73, 95%CI 0.64-0.84), een langere ziektevrije overleving (HR 0.56, 95%CI 0.40-0.78) en een lagere 3082

kans op lokaal recidief (OR 0.6, 95%CI 0.39-0.92) ten gunste van chemoradiatie gevonden. De trials 3083

opgenomen in deze Cochrane analyse includeerden zowel inoperabele patiënten op basis van 3084

comorbiditeit als patiënten met irresectabele tumoren. Chemoradiatie ging in deze studies wel gepaard 3085

met meer toxiciteit hetgeen meegenomen moet worden in de besluitvorming, afhankelijk van co-morbiditeit 3086

/ performance status. 3087

3088

2. Patiënten met irresectabele tumoren (T4b tumoren) 3089

Een T4b-oesofaguscarcinoom is een tumor uitgaande van de oesofagus die zich uitbreidt in de 3090

aangrenzende structuren, zoals de grote luchtwegen en de aorta. Over het algemeen kan men stellen dat 3091

de prognose van een patiënt met een T4b-oesofaguscarcinoom slecht is en dat een primaire resectie de 3092

overleving niet verlengt. 3093

Er is een beperkt aantal fase II onderzoeken verricht waarin patiënten met een T4B-oesofaguscarcinoom 3094

werden behandeld met radiotherapie alleen, definitieve chemoradiotherapie en inductiechemotherapie 3095

gevolgd door definitieve chemoradiotherapie en chemoradiotherapie gevolgd door chirurgie. Deze, over 3096

het algemeen kleine onderzoeken, zijn onderling moeilijk te vergelijken door de verschillen in selectie van 3097

patiënten, heterogeniteit van de behandelde groep (bijvoorbeeld zowel obstruerende T3- als ook T4b-3098

tumoren worden samengevoegd, inclusie patiënten met M1a-tumoren). 3099

Recent zijn twee kleine RCTs gepubliceerd waarbij chemoradiotherapie vergeleken werd met radiotherapie 3100

alleen. In de studie van Gao werden 68 patiënten met een lokaal irresectabel plaveiselcelcarcinoom 3101

gerandomiseerd tussen chemoradiotherapie (cisplatinum + irinotecan) en radiotherapie alleen. De 3102

78

chemoradiotherapiegroep liet een significant betere tweejaarsoverleving en progressievrije overleving zien, 3103

respectievelijk 55% vs. 31% en 44% vs. 20% [Gao 2009]. 3104

In de studie van Kumar werden 125 patiënten met een lokaal irresectabel plaveiselcelcarcinoom 3105

gerandomiseerd tussen chemoradiotherapie (cisplatinum) en radiotherapie alleen (Kumar 2007). De 3106

chemoradiotherapiegroep liet een significant betere mediane overleving zien, 13,4 vs. 7,1 maanden (HR 3107

0.65, 95% CI, 0.44-0.98). Beide studies gingen gepaard met meer toxiciteit in de met chemoradiatie 3108

behandelde groepen. 3109

Bij patiënten met een irresectabele tumor waarbij door een zeer goede respons op chemoradiotherapie 3110

resectabiliteit wordt bereikt kan alsnog resectie worden overwogen. 3111

Dit is echter “maatwerk” waar behoudens enkele „case-reports‟ geen studies naar zijn gedaan en geen 3112

richtlijnen over kunnen worden gegeven. 3113

3114

Lokaal palliatieve interventies bij inoperabele tumoren 3115

In de gereviseerde richtlijn worden een aantal palliatieve interventies besproken. Voor meer interventies 3116

wordt verwezen naar het geactualiseerde hoofdstuk palliatieve zorg en www.pallialine.nl. 3117

3118

Stents 3119

Lokale behandeling van dysfagie met stents is een goed bestudeerd onderwerp in de recente medische 3120

literatuur. Twee systematische reviews vonden een duidelijk voordeel van zelfontplooiende metalen stents 3121

(SEMS) ten opzichte van plastic stents [Sreedharan 2009, Yacoub 2008]. Behandeling met SEMS leidt tot 3122

een verbetering van de dysfagieklachten, minder blijvende of recurrente dysfagie (OR 0.41, 95%CI 0.20-3123

0.85), een lagere procedure-gerelateerde mortaliteit (OR 0.36, 95%CI 0.15-0.84), een korter 3124

ziekenhuisverblijf en minder majeure bijwerkingen (OR 0.25, 95%CI 0.16-0.39) [Sreedharan 2009]. Dit 3125

werd nadien ook bevestigd in een gerandomiseerd onderzoek [Conio 2007]. SEMS leiden wel tot meer 3126

tumoringroei (OR 5.06, 95%CI 1.06 -24.26) [Yacoub 2008]. Deze tumoringroei is minder uitgesproken bij 3127

bedekte dan bij onbedekte SEMS (OR 0.1, 95%CI 0.01-0.91), maar bedekte SEMS gaan gepaard met 3128

meer stentmigratie (OR 7.02, 95%CI 1.17-41.98) [Yacoub 2008]. Over de voordelen van dubbelgelaagde 3129

SEMS ten opzichte van bedekte SEMS bestaan tegenstrijdige onderzoeken [Verschuur 2008, Kim 2009]. 3130

Sreedharan et al. vonden in hun Cochrane review geen duidelijke voordelen van anti-reflux stents ten 3131

opzichte van klassieke open stents, los van hun effect op refluxklachten [Sreedharan 2009]. Dit werd 3132

nadien ook bevestigd in twee kleine gerandomiseerde onderzoeken [Sabharwal 2008, Power 2007]. 3133

3134

Er is een groot aantal RCTs verricht met een mix van allerlei lokale behandelmodaliteiten. 3135

Eventuele verschillen in effectiviteit en toxiciteit zijn vaak klein en duidelijke uitspraken kunnen door de 3136

vaak kleine patiëntenaantallen niet worden gedaan. De studies waarbij SEMS en brachytherapie werden 3137

vergeleken zijn het meest relevant. 3138

3139

SEMS versus brachytherapie 3140

Sreedharan et al. includeerden twee gerandomiseerde onderzoeken die brachytherapie vergeleken met 3141

SEMS [Sreedharan 2009]. Alhoewel SEMS leidt tot een snellere verbetering van dysfagieklachten dan 3142

brachytherapie is met brachytherapie de dysfagievrije overleving langer, de kwaliteit van leven beter en de 3143

complicatiekans lager. De gemiddelde overleving was na beide interventies vergelijkbaar. Indien 3144

brachytherapie en stentplaatsing niet mogelijk zijn, bijvoorbeeld bij diepe ulceratie of lokatie ten opzicht 3145

van de bovenste slokdarmsfincter, is de werkgroep van mening dat uitwendige radiotherapie een rol zou 3146

kunnen spelen bij de palliatie van klachten als bloeding of passageklachten. 3147

3148

79

SEMS versus lasertherapie 3149

Twee gerandomiseerde onderzoeken vergeleken SEMS met lasertherapie [Sreedharan 2009]. Hoewel er 3150

geen verschil gevonden werd wat betreft blijvende of recurrente dysfagie (OR 0.67, 95%CI 0.30-1.54), 3151

waren er na laserbehandeling meer spoedinterventies nodig voor recurrente dysfagie (OR 0.27, 95%CI 3152

0.12-0.60). Ook het technische succes was groter met SEMS (OR 12.17, 95%CI 1.40-106.18). Er werd 3153

geen verschil gevonden wat betreft proceduregerelateerde mortaliteit of neveneffecten. 3154

3155

Laser versus laser + brachytherapie 3156

De Cochrane review van Sreedharan et al. rapporteerde vier gerandomiseerde onderzoeken die laser 3157

alleen vergeleken met laser en brachytherapie [Sreedharan 2009]. De combinatie van laser en 3158

brachytherapie resulteerde in minder recurrente dysfagie (OR 0.22, 95%CI 0.06- 0.87), maar er werd geen 3159

verschil gevonden in technisch succes, proceduregerelateerde sterfte of neveneffecten. Ook in vergelijking 3160

met brachytherapie alleen of fotodynamische therapie werd geen verschil gevonden voor laserbehandeling 3161

alleen. 3162

3163

Laser versus fotodynamische therapie 3164

In twee gerandomiseerde onderzoeken werd fotodynamische therapie vergeleken met laser [Sreedharan 3165

2009]. De verbetering in dysfagieklachten was voor beide interventies gelijk (OR 0.92, 95%CI 0.57-1.50), 3166

hoewel één onderzoek een langere dysfagievrije overleving vond na fotodynamische therapie. Wel ging 3167

behandeling met fotodynamische therapie met meer complicaties gepaard, hoewel het verschil statistisch 3168

niet significant was (OR 0.60, 95%CI 0.33-1.07). De mediane overleving in beide behandelingsgroepen 3169

was niet verschillend. 3170

Fotodynamische therapie werd in één gerandomiseerd onderzoek ook vergeleken met SEMS [Sreedharan 3171

2009]. Hoewel er geen verschil was in beide groepen wat betreft verbetering van dysfagieklachten, waren 3172

er minder interventies nodig voor recurrente dysfagie met SEMS. De levenskwaliteit was wel beter na 3173

fotodynamische therapie. 3174

3175

3. Patiënten met een lokaal recidief 3176

Behandeling van het lokale recidief wordt onder andere bepaald door de primaire behandeling die 3177

patiënten eerder hebben ondergaan. Omdat de meeste patiënten tegenwoordig neoadjuvant zijn 3178

behandeld met chemoradiotherapie en de lokale recidieven meestal in het bestralingsveld liggen, vervalt in 3179

de meeste gevallen de optie voor radiotherapie. De behandeling wordt bepaald door klachten en klinische 3180

conditie van de patiënt. 3181

3182

4. Patiënten met een systemisch recidief. 3183

Onderstaande bespreking is ook van toepassing op patiënten die zich primair met gemetastaseerde ziekte 3184

presenteren. 3185

In een Cochrane review werden zeven gerandomiseerde onderzoeken geanalyseerd die chemotherapie 3186

vergeleken met ondersteunende zorg (twee onderzoeken) of andere chemotherapiecombinaties (vijf 3187

studies) bij patiënten met een gemetastaseerd oesofaguscarcinoom of carcinoom van de gastro-3188

oesofagale overgang [Homs 2006]. Er werd geen duidelijk voordeel gevonden van chemotherapie over 3189

ondersteunende zorg, noch van één chemotherapiecombinatie over een andere. De twee studies waarbij 3190

chemotherapie werd vergeleken met ondersteunende zorg zijn echter sterk „under powered‟ en verricht in 3191

zeer heterogeen samengestelde patiëntenpopulaties. Conclusies over de werkzaamheid van 3192

chemotherapie bij het gemetastaseerde oesofaguscarcinoom kunnen hier dan ook niet uit worden 3193

getrokken. In tegenstelling tot het oesofaguscarcinoom zijn bij het gemetastaseerde maagcarcinoom wel 3194

80

een paar RCT's beschikbaar, chemotherapie versus observatie, die een overlevingswinst voor 3195

chemotherapie laten zien. 3196

Gegevens betreffende verschillen in effectiviteit tussen de diverse chemotherapieregiems en verschillen in 3197

chemotherapiegevoeligheid tussen adenocarcinomen en plaveiselcelcarcinomen ontbreken. 3198

Gegevens uit fase II studies met de nieuwe targetgerichte therapieën zijn beperkt en tot op heden 3199

teleurstellend. Een recent gerandomiseerd onderzoek vond geen voordeel van de toevoeging van 3200

cetuximab aan de combinatie van cisplatinum en 5-fluorouracil [Lorenzen 2009]. In dit onderzoek werden 3201

62 patiënten met een uitgebreid plaveiselcelcarcinoom van de oesofagus gerandomiseerd naar één van 3202

beide behandelopties. Er werd geen verschil gevonden in behandelrespons of overleving, maar wel een 3203

grotere toxiciteit bij de combinatie van cisplatinum, 5-fluorouracil en cetuximab. 3204

3205

3206

Conclusies 3207

Het is aannemelijk dat in geselecteerde patiënten met een irresectabel oesofaguscarcinoom (T4b) en 3208

inoperabele patiënten op basis van comorbiditeit chemoradiotherapie een overlevingsvoordeel biedt ten 3209

opzichte van radiotherapie alleen, maar dit ten koste van meer toxiciteit. 3210

Niveau 2: B Gao [Gao 2009], Kumar [Kumar 2007] 3211

3212

Het is aangetoond dat voor de behandeling van dysfagie bij patiënten met een oesofaguscarcinoom SEMS 3213

en brachytherapie betere resultaten geven dan laserbehandeling of fotodynamische therapie. Ten opzichte 3214

van SEMS gaat brachytherapie gepaard met een langere dysfagievrije overleving en een betere 3215

levenskwaliteit en minder complicaties. 3216

Niveau 1: A1 Sreedharan [Sreedharan 2009] 3217

3218

Het is aangetoond dat SEMS veiliger en effectiever zijn dan plastic stents. 3219

Niveau 1: A1 Sreedharan [Sreedharan 2009], Yacoub [Yacoub 2008] 3220

3221

Het is aangetoond dat bedekte stents leiden tot minder tumoringroei, maar tot meer stentmigratie dan 3222

stents zonder omhulsel. 3223

Niveau 1: A1 Yacoub [Yacoub 2008] 3224

3225

Overwegingen 3226

Het ontbreken van goede RCT's bij patiënten met een gemetastaseerd oesofaguscarcinoom betekent niet 3227

dat chemotherapie niet effectief kan zijn in deze patiëntengroep. In een gepoolde analyse van vier RCT's 3228

waarin 1775 patiënten met een gemetastaseerd adenocarcinoom van de oesofagus, maag en maag-3229

oesofagus overgang werden gerandomiseerd tussen verschillende chemotherapieregiems werd in een 3230

multivariate analyse geen verschil gezien in response rate en overleving aangetoond [Chau 2009]. Deze 3231

gegevens suggereren dat chemotherapie bij het gemetastaseerde adenocarcinoom van de oesofagus niet 3232

minder effectief is dan bij het gemetastaseerde maagcarcinoom. Goede RCT's die een effect van 3233

chemotherapie bij het gemetastaseerde oesofaguscarcinoom zouden moeten aantonen ontbreken echter. 3234

Een studie van Polee [Polee 2003] onderzocht prognostische/predictieve factoren voor overleving bij 350 3235

patiënten met een gemetastaseerd of lokaal gevorderd oesofaguscarcinoom die behandeld zijn met 3236

cisplatinum bevattende chemotherapie. Deze studie toonde in een multivariate analyse aan dat 3237

performance status (WHO 0 vs. 1-2), uitgebreidheid van ziekte (lokaal irresectabel of beperkte 3238

metastasering versus uitgebreide metastasering) en LDH bepalend zijn voor overleving en response op 3239

chemotherapie. 3240

81

In geselecteerde patiëntengroepen met relatief gunstige prognostische kenmerken (WHO 0 LDH laag en 3241

beperkte metastasering) kan daarom chemotherapie overwogen worden. 3242

3243

Patiënten met een irresectabel of inoperabel oesofaguscarcinoom behoren tot een zeer heterogene 3244

patiëntengroep waarbij de besluitvorming over chemoradiotherapie en/of lokale interventies wordt bepaald 3245

door factoren als co-morbiditeit en performancestatus. 3246

3247

Aanbevelingen 3248

Chemotherapie kan overwogen worden bij patiënten met een goede performancestatus en beperkte 3249

metastasering. Voor patiënteninformatie over bijwerkingen van chemotherapie zie de website sibopmaat.nl 3250

link 3251

3252

Chemoradiatie is de behandeling van keuze bij inoperabele patiënten en patiënten met een irresectabel 3253

oesofaguscarcinoom indien de algehele conditie van de patiënt dit toelaat. 3254

3255

Brachytherapie is de behandeling van keuze bij patiënten met dysfagieklachten en een levensverwachting 3256

van tenminste drie maanden. Een SEMS heeft de voorkeur bij patiënten met een beperkte 3257

levensverwachting. 3258

3259

Literatuur 3260

3261

1. Chau, Annals of Oncology 2009;20:885 3262

3263

2. Conio M, Repici A, Battaglia G, De Pretis G, Ghezzo L, Bittinger M, et al. A randomized prospective 3264

comparison of self-expandable plastic stents and partially covered self-expandable metal stents in the 3265

palliation of malignant esophageal dysphagia. American Journal of Gastroenterology. 3266

2007;102(12):2667-77. 3267

3268

3. Gao F, Jia L, Du H, Kuang X, Wang Y, Han J. A clinical study of combination of radiotherapy and IP 3269

regimen in the treatment of patients with local advanced esophageal cancer. Chinese-German Journal 3270

of Clinical Oncology. 2009;8(9):506-9. 3271

3272

4. Guo J-H, Teng G-J, Zhu G-Y, He S-C, Fang W, Deng G, et al. Self-expandable esophageal stent 3273

loaded with 125I seeds: initial experience in patients with advanced esophageal cancer. Radiology. 3274

2008 May;247(2):574-81. 3275

3276

5. Homs MYV, v d Gaast A, Siersema PD, Steyerberg EW, Kuipers EJ. Chemotherapy for metastatic 3277

carcinoma of the esophagus and gastro-esophageal junction. Cochrane database of systematic 3278

reviews (Online). 2006;4(4):CD004063. 3279

3280

6. Kim ES, Jeon SW, Park SY, Cho CM, Tak WY, Kweon YO, et al. Comparison of double-layered and 3281

covered Niti-S stents for palliation of malignant dysphagia. Journal of Gastroenterology and 3282

Hepatology. 2009;24(1):114-9. 3283

3284

7. Kumar S, Dimri K, Khurana R, Rastogi N, Das KJM, Lal P. A randomised trial of radiotherapy 3285

compared with cisplatin chemo-radiotherapy in patients with unresectable squamous cell cancer of the 3286

esophagus. Radiotherapy & Oncology. 2007;83(2):139-47. 3287

82

3288

8. Lorenzen S, Schuster T, Porschen R, Al-Batran SE, Hofheinz R, Thuss-Patience P, et al. Cetuximab 3289

plus cisplatin-5-fluorouracil versus cisplatin-5-fluorouracil alone in first-line metastatic squamous cell 3290

carcinoma of the esophagus: A randomized phase II study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische 3291

Onkologie. Annals of Oncology. 2009;20(10):1667-73. 3292

3293

9. Polee MB, British J Cancer 2003;89:2045-2050 3294

3295

10. Power C, Byrne PJ, Lim K, Ravi N, Moore J, Fitzgerald T, et al. Superiority of anti-reflux stent 3296

compared with conventional stents in the palliative management of patients with cancer of the lower 3297

esophagus and esophago-gastric junction: Results of a randomized clinical trial. Diseases of the 3298

Esophagus. 2007;20(6):466-70. 3299

3300

11. Sabharwal T, Gulati MS, Fotiadis N, Dourado R, Botha A, Mason R, et al. Randomised comparison of 3301

the FerX Ella antireflux stent and the ultraflex stent: Proton pump inhibitor combination for prevention 3302

of post-stent reflux in patients with esophageal carcinoma involving the esophago-gastric junction. 3303

Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2008;23(5):723-8. 3304

3305

12. Sreedharan A, Harris K, Crellin A, Forman D, Everett SM. Interventions for dysphagia in oesophageal 3306

cancer. Sreedharan Aravamuthan, Harris Keith, Crellin Adrian, Forman David, Everett Simon M 3307

Interventions for dysphagia in oesophageal cancer Cochrane Database of Systematic Reviews: 3308

Reviews 2009 Issue 4 John Wiley & Sons, Ltd Chichester, UK DOI: 101002/14651858CD005048pub2. 3309

2009(4). 3310

3311

13. Verschuur EML, Repici A, Kuipers EJ, Steyerberg EW, Siersema PD. New design esophageal stents 3312

for the palliation of dysphagia from esophageal or gastric cardia cancer: A randomized trial. Am J 3313

Gastroenterol. 2008;103(2):304-12. 3314

3315

14. Wenger U, Johnsson E, Bergquist H, Nyman J, Ejnell H, Lagergren J, et al. Health economic 3316

evaluation of stent or endoluminal brachytherapy as a palliative strategy in patients with incurable 3317

cancer of the oesophagus or gastro-oesophageal junction: Results of a randomized clinical trial. 3318

European Journal of Gastroenterology and Hepatology. 2005;17(12):1369-77. 3319

3320

15. Wong RKS etc. Int J Radiation Oncology Biol Phys 55 (4) 930-942 3321

3322

16. Yadav BS, Kapoor R, Sharma SC, Kochhar R, Patel FD. Radiation schedules for palliation in 3323

carcinoma esophagus. JK Science. 2007;9(3):127-31. 3324

3325

17. Yakoub D, Fahmy R, Athanasiou T, Alijani A, Rao C, Darzi A, et al. Evidence-based choice of 3326

esophageal stent for the palliative management of malignant dysphagia. World Journal of Surgery. 3327

2008 Sep 32(9):1996-2009. 3328

3329

83

Niet-chirurgische, in opzet curatieve behandelingsmogelijkheden 3330


Een aantal patiënten met een in principe resectabel oesofaguscarcinoom komt niet voor een resectie in 3332

aanmerking vanwege aanwezige comorbiditeit. Een groot deel van deze patiënten wordt behandeld met 3333

radiotherapie al of niet gecombineerd met chemotherapie met als doel om een langdurige tumorcontrole 3334

en palliatie van symptomen te bewerkstelligen en mogelijk zelfs curatie. Radiotherapie en chemotherapie 3335

kunnen gelijktijdig worden gegeven (concomitante chemoradiotherapie) of sequentieel (radiotherapie na 3336

afloop van de chemotherapie). 3337

In totaal zijn er tien fase III onderzoeken met concomitante chemoradiotherapie en vijf onderzoeken met 3338

sequentiële chemoradiotherapie gepubliceerd.321

322

323

324

325

326

327

328

329

330

331

332

333

334

335

De details 3339

van de onderzoeken staan in tabel 13, bijlage 13 . Verder is er een meta-analyse (Cochrane) van deze 3340

onderzoeken gepubliceerd.336

337

Twee van de 15 onderzoeken zijn niet in de meta-analyse 3341

meegenomen: één vanwege het feit dat het onderzoek alleen vijf keer in abstractvorm is gepubliceerd 3342

[Kolaric] en één wegens onduidelijkheid over de randomisatieprocedure.326

De conclusie van de meta-3343

analyse is dat na concomitante chemoradiotherapie er een significante afname is van de één- en 3344

tweejaarsmortaliteit ten opzichte van radiotherapie alleen met een absolute afname van de mortaliteit met 3345

9% (95%-BI: 2-17%) en 8% (95%-BI: 1-7%) respectievelijk. Wel gaat een behandeling met 3346

chemoradiotherapie met meer toxiciteit gepaard dan een behandeling met radiotherapie alleen. 3347

3348

Voor 'evidence'-tabel niet-chirurgische behandeling van grote tumoren zie bijlage 13 , tabel 13. 3349

3350

Conclusie 3351

Concomitante chemoradiotherapie leidt bij patiënten met een oesofaguscarcinoom, die niet voor een 3352

resectie in aanmerking komen vanwege aanwezige comorbiditeit, tot een significant betere lokale controle 3353

en overleving vergeleken met radiotherapie alleen. Een behandeling met chemoradiotherapie heeft 3354

significant meer bijwerkingen dan een behandeling met radiotherapie alleen. 3355

Niveau 1: A1 Wong336

: A2 Cooper323

3356

3357

Overwegingen 3358

Bij veel van de genoemde fase III onderzoeken moeten kanttekeningen worden geplaatst, zoals inclusie 3359

van slechts een gering aantal patiënten in het onderzoek, stadiëringsprocedures die niet voldoen aan de 3360

huidige maatstaven, inclusie van patiënten met een T4-tumor of beperkte lymfogene metastasering tegelijk 3361

met patiënten met een tumorstadium T1-3-N0-1-M0. In een aantal onderzoeken wordt radiotherapie 3362

gecombineerd met bleomycine en methotrexaat alleen, combinaties die zeer waarschijnlijk minder effectief 3363

zijn dan combinaties met bijvoorbeeld cisplatine en 5-fluorouracil en radiotherapie. In vier onderzoeken 3364

worden radiotherapieschema‟s gebruikt met een onderbreking van drie weken. Hierdoor neemt mogelijk de 3365

toxiciteit af, maar ook de effectiviteit. Tegenwoordig worden dergelijke schema‟s niet meer gebruikt. De 3366

conclusie betreffende de biologische effectieve dosis (BED) in de meta-analyse moet voorzichtig worden 3367

geïnterpreteerd. De patiëntenaantallen en de geringe variatie in BED maken de conclusies betrekkelijk. 3368

Chemoradiotherapie is een behandeling die met meer toxiciteit gepaard gaat dan radiotherapie alleen. In 3369

een gerandomiseerd onderzoek (n=236) werd combinatie-chemoradiotherapie tot een dosis van 64.8 Gy 3370

vergeleken met chemoradiotherapie tot een dosis van 50.4 Gy. In de arm met de hogere dosis werd meer 3371
























84

toxiciteit waargenomen. De overleving was in beide armen gelijk.338

3372

Indien er wordt gekozen voor chemoradiotherapie, beveelt de werkgroep een equivalent aan van 50 Gy in 3373

25 fracties in vijf weken. Dit in combinatie met een platinum bevattend chemotherapieschema.323

3374

Voor patiënten bij wie chemoradiotherapie niet mogelijk is, maar bij wie wel een in opzet curatieve 3375

bestraling wordt gegeven, beveelt de werkgroep een totale dosisequivalent van 60-70 Gy in fracties van 2 3376

Gy door middel van uitwendige bestraling, of een equivalente dosis door combinatie van in- en uitwendige 3377

bestraling aan.343

3378

Aanbeveling 3379

De werkgroep adviseert om patiënten met een oesofaguscarcinoom die niet voor een resectie in 3380

aanmerking komen, indien hun conditie dit toelaat, te behandelen met concomitante chemoradiotherapie, 3381

zo mogelijk in onderzoeksverband. 3382

Gecombineerde chemo- en radiotherapie 3383

Bijwerkingen van gecombineerde chemoradiotherapie zijn onder andere mucositis, misselijkheid, braken 3384

en oesofagitis met als gevolg een verminderde voedselinname.339

340

3385

Oesofagitis werd in het onderzoek van Jeremic gezien bij 50% van de patiënten. Graad 3-oesofagitis werd 3386

gezien bij 11 van de 28 patiënten en graad 4 bij 3 van de 28 patiënten.339

3387

De oesofagitis trad in het retrospectieve onderzoek van Safran reeds op gedurende de behandeling en 3388

herstelde zich één tot twee weken na afloop van de behandeling. De voedselinname kan hierdoor echter 3389

dermate worden beperkt dat enterale voeding noodzakelijk is.340

3390

De samenstelling van de chemotherapiekuren, de interval tussen de toediening van chemotherapie en de 3391

radiotherapie en het gebruikte radiotherapieschema (onder andere aantal fracties, fractiedosis, totale 3392

dosis, uitgebreidheid van het bestralingsveld) kunnen de ernst van de oesofagitis beïnvloeden evenals de 3393

overige bijwerkingen die kunnen optreden als gevolg van gecombineerde chemoradiotherapie.339

340

3394

In het onderzoek van Bozzetti kregen patiënten met passagestoornissen voorafgaande aan de 3395

gecombineerde behandeling sondevoeding. De overige patiënten namen een normale voeding tot zich. Na 3396

afloop van het onderzoek kon geen verschil worden aangetoond tussen beide groepen met betrekking tot 3397

de tolerantie dan wel respons op de gecombineerde chemo- en radiotherapeutische behandeling, de 3398

resectabiliteit en de mediane overleving.341

3399

Sikora volgde een groep van 45 patiënten. Patiënten bij wie sprake was van een inadequate 3400

voedselinname (gedefinieerd als < 1.000 kcal op twee achtereenvolgende dagen), kregen totale 3401

parenterale voeding (TPV). Degenen bij wie de voedselinname nog voldoende was, werden gestimuleerd 3402

energierijke voeding te gebruiken. Dertig van de 45 patiënten werden uiteindelijk met TPV gevoed en 15 3403

van de 45 oraal. De TPV-groep kon zowel een significant hogere dosering cytostatica als radiatie 3404

verdragen. Er was echter geen verschil aantoonbaar in behandelingsgerelateerde bijwerkingen, het aantal 3405

postoperatieve complicaties, de mortaliteit en de totale opnameduur tussen beide groepen.342

3406

3407

Conclusies 3408

Gecombineerde chemoradiotherapie gaat gepaard met tal van bijwerkingen die van invloed zijn op de 3409

voedselinname en de voedingstoestand. 3410

Niveau 3: C Jeremic339

; Safran340

3411

3412

Gecombineerde chemoradiotherapie kan gepaard gaan met oesofagitis, wat de voedselinname beperkt, 3413

waardoor eventueel sondevoeding noodzakelijk is. 3414















85

Niveau 3: C Safran340

3415

3416

Het toedienen van totale parenterale voeding gedurende de behandeling met gecombineerde 3417

chemoradiotherapie bij een patiënt met oesofaguscarcinoom resulteert niet in een reductie van mortaliteit, 3418

morbiditeit, bijwerkingen en verblijfsduur in het ziekenhuis dan wel op de ICU. 3419

Niveau 3: C Sikora342

3420

Aanbeveling 3421

Het verdient aanbeveling gedurende de behandeling met gecombineerde chemoradiotherapie bij een 3422

patiënt met oesofaguscarcinoom de voedselinname te evalueren en zo nodig te starten met 3423

dieetmaatregelen. 3424

3425

3426





86

Specifieke perioperatieve maatregelen 3427

Preoperatieve screening 3428

Patiënten die een oesofagusresectie ondergaan hebben vaak een verhoogd perioperatief risico door 3429

voorbestaande cardiovasculaire en pulmonale aandoeningen. Verder bestaat een kans op ondervoeding 3430

en immunodepressie. Voor deze redenen is een zorgvuldige preoperatieve risicoevaluatie door de 3431

Anesthesioloog noodzakelijk. Heet risico voor het optreden van postoperatief delier zal worden 3432

gescreend. De strategie voor en adequate perioperatieve pijnbestrijding moet van daarvoor al gepland 3433

worden. Het verrichten van uitgebreid preoperatief onderzoek heeft echter weinig invloed op het 3434

perioperatief management van de anesthesioloog en chirurg.344

345

346

347

348

349

350

351

Nieuwe studies 3435

tonen aan dat de aanvullende waarde van laboratoriumonderzoek en ECG afwezig is.345

Recentelijk is 3436

een systematische analyse verricht van alle onderzoeken die het preoperatief onderzoek 3437

evalueren.352

Deze gegevens van het NICE-onderzoek worden in een tabel weergegeven ten opzichte 3438

van de richtlijnen zoals opgesteld door het CBO over preoperatief onderzoek (zie tabel 7.1).353

354

. Op dit 3439

moment is een specifieke risicoscore per orgaan system door de NVA in ontwikkeling. 3440

3441

Tabel 7.1 Preoperatief onderzoek 3442

ECG Hb-bepaling Hemostase Overig

NICE352

Mannen en vrouwen <

60 jaar die roken of

astmatisch zijn

Mannen en vrouwen >

80 jaar

Mannen en vrouwen >

60 jaar die een grote

operatie ondergaan

Nee

Creatininebepaling indien

leeftijd > 40 jaar voor een grote

operatie

3443

3444

Conclusie 3445

Bij patiënten ouder dan 60 jaar die een oesofagusresectie ondergaan, is preoperatief onderzoek in de 3446

vorm van een ECG en een creatininebepaling aangewezen. Bij aanwezigheid van cardiale en/of 3447

pulmonale risicofactoren dan wel cardiale en/of pulmonale ziekte wordt dit onderzoek uitgebreid. 3448

Screening op ondervoeding speelt en belangrijke rol in de risico-evaluatie. 3449

Niveau 3: C NICE352

3450

Aanbeveling 3451

Bij patiënten ouder dan 60 jaar die een oesofagusresectie ondergaan, wordt standaard een ECG gemaakt 3452

en een Hb-, en creatininebepaling verricht. Aanvullend onderzoek gebeurt alleen op indicatie. 3453

Voeding 3454

Preventie ondervoeding in de preoperatieve fase 3455

3456
















87

Een combinatie van dysfagie, medicatiegerelateerde anorexie, mucositis, braken en mogelijk een 3457

veranderde stofwisseling door de tumor zelf, kan bij de patiënt met een onbehandeld oesofaguscarcinoom 3458

resulteren in ernstig gewichtsverlies en ondervoeding.355

356

357

358

359

360

361

362

363

Gewichtsverlies, als 3459

uiting van een afname van zowel „lean body mass‟ (vetvrije massa) als vetmassa, is aantoonbaar bij ruim 3460

90% van de patiënten en wordt gezien als meest veranderde parameter met betrekking tot de 3461

voedingstoestand.361

Meunier beschrijft een gewichtsverlies van meer dan 15% binnen zes maanden bij 3462

11 van de 32 patiënten die een palliatieve operatieve ingreep ondergingen wegens een 3463

oesofaguscarcinoom.363

3464

Het retrospectieve onderzoek van Kelley (n=67) bij 54 onbehandelde patiënten met een 3465

oesofaguscarcinoom en 13 patiënten die vóór het onderzoek reeds enige vorm van behandeling hadden 3466

ondergaan (chemotherapie, radiotherapie, PEG-plaatsing, exploratieve operatie), beschrijft gewichtsverlies 3467

bij 6% van de patiënten. De aard van gewichtsverlies wordt niet beschreven.357

3468

In de westerse wereld behoeft gewichtsdaling niet samen te gaan met ondergewicht; dit door de hoge 3469

prevalentie van overgewicht en obesitas.362

Ondervoeding bij ziekte, oftewel klinische depletie, wordt 3470

gedefinieerd als een tekort aan energie en voedingsstoffen in het lichaam als gevolg van 3471

ziekte.364

Ondervoeding is een belangrijke oorzaak van morbiditeit en mortaliteit bij deze 3472

patiëntengroep.361

3473

De daadwerkelijke prevalentie van ondervoeding bij patiënten met een oesofaguscarcinoom is niet 3474

bekend. Schattingen over de prevalentie van ondervoeding bij patiënten die een gastro-intestinale operatie 3475

ondergaan, lopen uiteen van 0 tot 4%.357

365

366

367

3476

Deze variatie heeft te maken met onduidelijkheden omtrent de definitie. Het is niet duidelijk wat precies 3477

wordt verstaan onder ondervoeding.365

3478

Ondervoeding resulteert in een verminderde immuunrespons, een minder goede darmwerking en 3479

barrièrefunctie van de darm, een afname van de haematopoiesis en een afgenomen kwaliteit van 3480

leven.355

357

361

363

364

368

3481

Preoperatieve ondervoeding gaat samen met een verhoogde postoperatieve morbiditeit en mortaliteit (Zie 3482

hieronder in Eiwit- en energiebehoefte in de postoperatieve fase).355

361

366

368

369

370

3483

Zie ook voedingsrichtlijn op Oncoline. 3484

3485

Conclusies 3486

Verschillende factoren, onder andere dysfagie, resulteren bij patiënten met een onbehandeld 3487

oesofaguscarcinoom in gewichtsverlies en uiteindelijk in ondervoeding door een afname van vetmassa en 3488

„lean body mass‟. 3489

Niveau 3: C Bozzetti355

; Mercer358

; Kelley357

; Blazeby368

3490

3491

Preoperatieve ondervoeding gaat postoperatief samen met een verhoogde morbiditeit en mortaliteit. 3492


; Blazeby368

; Bruun366

3493

3494

Aanbeveling 3495

Het verdient aanbeveling om reeds in een vroeg stadium bij patiënten met een oesofaguscarcinoom het 3496

lichaamsgewicht te controleren, de voedselinname te evalueren en zo nodig te starten met 3497

voedingsinterventie. 3498

3499

Insuline- en glucosetoediening in de pre- en postoperatieve fase 3500

3501

Insulineresistentie is van invloed op zowel het glucose-, vet- als eiwitmetabolisme.371

372

3502

Toediening van een koolhydraatoplossing kort voor de operatie wordt in verband gebracht met een minder 3503












































88

grote insulineresistentie in de postoperatieve situatie en zou de opnameduur verkorten, van invloed zijn op 3504

het welbevinden van de patiënt en bijdragen tot een reductie van dorst, honger en angst.373

374

3505

Een orale, bij voorkeur polymere, koolhydraatbron tot twee à drie uur voor de operatie zou even effectief 3506

zijn als intraveneuze glucosetoediening.375

3507

Het ontstaan van insulineresistentie in de postoperatieve fase hangt mede samen met een hypocalorische 3508

voeding gedurende meerdere (drie tot zeven) dagen met een geringe hoeveelheid glucose.372

3509

3510

Conclusie 3511

Toediening van een orale of intraveneuze koolhydraatrijke oplossing tot twee à drie uur voor de operatie 3512

reduceert dorst-, honger- en angstgevoelens en mogelijk insulineresistentie. 3513

Niveau 3: C Soop374

: D Thorell372

3514

3515

Aanbeveling 3516

Om postoperatieve insulineresistentie tegen te gaan is het zinvol om patiënten tot twee à drie uur voor de 3517

operatie intraveneus, oraal of per voedingssonde een glucosehoudende vloeistof toe te dienen 3518

3519

Orale bijvoeding in de perioperatieve fase 3520

3521

In het gerandomiseerde onderzoek van MacFie werd bij 100 patiënten die een electieve gastro-intestinale 3522

chirurgische ingreep ondergingen, de effectiviteit van bijvoeding geëvalueerd. Er werden vier subgroepen 3523

geformeerd. Naast hun gebruikelijke orale voeding, kregen 24 patiënten zowel pre- als postoperatief orale 3524

drinkvoeding (groep 1), 24 patiënten alleen preoperatief (groep 2) en 27 patiënten alleen postoperatief 3525

(groep 3). Groep 4 (25 patiënten) kreeg geen bijvoeding toegediend. De drinkvoeding werd preoperatief 3526

gemiddeld 15 dagen (5-59 dagen) genuttigd en postoperatief gemiddeld 8 dagen (0-20 dagen). De 3527

gemiddelde dagelijkse energie- en eiwitinname uit drinkvoeding bedroeg preoperatief respectievelijk 507 3528

kcal (72-600) en16,9 gram eiwitten. Postoperatief bedroeg dit respectievelijk 252 kcal (0-600) en 8,4 gram 3529

eiwitten. De pre- en/of postoperatieve toediening van orale drinkvoeding bleek niet van invloed te zijn op 3530

het gemiddelde perioperatieve gewichtsverlies. Tussen de vier patiëntengroepen was geen verschil 3531

aantoonbaar in aantal postoperatieve complicaties, mortaliteit, opnameduur, mate van angst of depressie 3532

dan wel de mate van activiteit na zes maanden.376

3533

In een review van Baldwin naar de effectiviteit van onder andere orale drinkvoeding bij ziektegerelateerde 3534

ondervoeding in het algemeen, worden vier onderzoeken vergeleken waarbij patiënten alleen 3535

voedingsadviezen dan wel voedingsadviezen met orale drinkvoeding kregen.365

Op meetmoment 3-6 3536

maanden resulteerden voedingsadviezen in combinatie met bijvoeding in een significante 3537

gewichtstoename. Op meetmoment 1-3 maanden resulteerde de combinatietherapie in een geringe 3538

significante verbetering van de MAMC (= bovenarm-spieromtrek) en een significante verbetering van de 3539

knijpkracht. De mortaliteit in beide groepen was op meetmoment 3 maanden echter vergelijkbaar.365

Uit 3540

vier andere onderzoeken in deze review waarbij enkel voedingsadviezen worden vergeleken met het 3541

drinken van orale bijvoeding (zonder dieetadvisering), bleek op meetmoment 3 maanden het gebruik van 3542

orale drinkvoeding samen te gaan met een significante gewichtstoename en totale energie-inname. Dit 3543

was echter niet van invloed op de mortaliteit, het aantal ziekenhuisopnamen dan wel een toename van de 3544

MAMC, TSF (= tricepshuidplooidikte) of knijpkracht. Tussen beide groepen was geen significant verschil 3545

aantoonbaar.365

3546

3547

Conclusie 3548












89

Perioperatieve orale drinkvoeding bij electieve gastro-intestinale chirurgie gaat gepaard met een toename 3549

van de eiwit- en energie-inname en mogelijk met gewichtstoename, maar resulteert niet in een 3550

gereduceerde morbiditeit, mortaliteit of een kortere opnameduur. 3551

Niveau 1: A1 Baldwin365

: B MacFie376

3552

3553

Aanbeveling 3554

Het verdient aanbeveling bij electieve gastro-intestinale chirurgie terughoudend te zijn met het stimuleren 3555

van orale drinkvoeding gezien het gebrek aan aangetoonde effectiviteit. 3556

3557

Immunonutritie in de perioperatieve fase 3558

3559

Men spreekt van immunonutritie na toevoeging van een of meer (voedings)stoffen aan orale of enterale 3560

voeding. Naast een bron voor eiwit en energie zouden immunonutriënten een positief effect hebben op het 3561

immuunsysteem.377

De meest voorkomende toevoegingen zijn arginine, glutamine, omega-3-vetzuren, 3562

nucleotiden en „medium chain triglycerides‟ (MCT)-vetzuren. In de drie meta-analyses die zijn uitgevoerd, 3563

zijn zowel pre- als postoperatieve onderzoeken opgenomen.378

379

380

De meta-analyse van Heyland is het 3564

meest volledig. Toediening van immunonutriënten rond electieve chirurgische ingrepen gaat samen met 3565

een reductie van het aantal infecties (RR: 0.53, 95%-BI: 0.42-0.68) en een kortere ziekenhuisopname (-3566

0,76 dagen, 95%-BI: -1.14-0.7).379

De uitkomsten van het gerandomiseerde onderzoek dat is uitgevoerd 3567

na publicatie van deze drie meta-analyses, zijn overeenkomstig.381

3568

Er is echter literatuur verschenen die het gebruik van argininerijke (enterale) immunonutritie bij ernstig 3569

zieke patiënten in verband brengt met een verhoogde mortaliteit door een ongewenste toename van 3570

stikstofoxide (NO).382

383

Zowel in de artikelen als de reviews komt niet duidelijk naar voren hoeveel 3571

patiënten met een oesofaguscarcinoom zijn geïncludeerd. 3572

3573

Conclusies 3574

Het gebruik van immunonutritie in de perioperatieve fase gaat gepaard met een significante afname van 3575

het aantal infectieuze complicaties en met een kortere ziekenhuisopname. 3576

Niveau 1: A1 Beale378

; Heyland379

: A2 Senkal381

3577

3578

Het gebruik van argininerijke enterale immunonutritie in de perioperatieve fase gaat bij ernstig zieke 3579

patiënten mogelijk gepaard met een toename van de mortaliteit. 3580

Niveau 2: B Atkinson382

; Bertolini383

3581

3582

Aanbeveling 3583

Op grond van de beschikbare literatuur is er mogelijk plaats voor het gebruik van immunonutritie in de 3584

perioperatieve fase bij stabiele patiënten met een oesofaguscarcinoom. 3585

Bij ernstig zieke patiënten is terughoudendheid geboden met argininerijke immunonutritie. 3586

3587

Eiwit- en energiebehoefte en overvoeding in de postoperatieve fase 3588

3589

Ondervoeding gaat postoperatief samen met een verhoogde morbiditeit en mortaliteit, een langer verblijf 3590

op de IC, een slechtere genezing van de cervicale anastomose en een minder goede 3591

prognose.361

366

369

370

384

3592

Het optreden van naadlekkage hangt onder andere samen met ernstige ondervoeding.385

3593

Niet voeden gedurende metabole stress resulteert in verlies van „lean body mass‟ en stimuleert een 3594

























90

negatieve stikstofbalans. Bij 1,5-1,7 gram eiwit/kg actueel lichaamsgewicht/dag wordt de eiwitsynthese 3595

maximaal gestimuleerd. Meer dan 1,8 eiwit/kg lichaamsgewicht/dag zou, door het streven naar evenwicht, 3596

resulteren in een toename van de afbraak.370

386

3597

De energiebehoefte na de operatie kan op velerlei wijzen worden berekend en benaderd. Jolliet stelt de 3598

energiebehoefte pragmatisch vast op respectievelijk 25-30 en 20-25 „non-protein‟-kcal per kilogram actueel 3599

lichaamsgewicht per dag voor mannen en vrouwen.370

3600

Een transthoracale oesofagusresectie met lymfklierdissectie resulteert in een significante toename van de 3601

„Resting Energy Expenditure‟ (REE) ten opzichte van de preoperatieve situatie.384

387

3602

De hiervoor beschreven aanbeveling voor eiwitten en energie wordt gehanteerd bij patiënten met een BMI 3603

tot 25. Voor patiënten met een BMI boven de 25 geldt een gecorrigeerde aanbeveling. Er dient dan te 3604

worden teruggerekend naar een BMI van 25. 3605

Overvoeding kan resulteren in complicaties zoals het zogenoemde „refeeding‟-syndroom, hyperglykemie, 3606

hypertriglyceridemie en leververvetting.366

3607

In de literatuur wordt geen specifiek eiwit- of energieadvies gegeven voor patiënten in de postoperatieve 3608

fase na een oesofagusresectie met buismaagreconstructie. 3609

Naar de voedingsbehoefte van patiënten die een oesofagusresectie met buismaagreconstructie hebben 3610

ondergaan, is weinig onderzoek gedaan. 3611

3612

Conclusies 3613

Er zijn aanwijzingen dat preoperatieve ondervoeding postoperatief resulteert in een verhoogde morbiditeit 3614

en mortaliteit. 3615

Niveau 3: C Bruce384

; Bozzetti355

3616

3617

Een oesofagusresectie gaat gepaard met een verhoogde eiwit- en energiebehoefte. 3618

Niveau 3: C Bruce384

; Bruun366

; Sato387

3619

3620

Aanbeveling 3621

In de postoperatieve fase kan men overwegen om gedurende metabole stress te streven naar een inname 3622

van 1,5-1,7 gram eiwitten per kilogram actueel lichaamsgewicht per dag en 25-30 kcal voor mannen en 20-3623

25 kcal voor vrouwen per kilogram actueel lichaamsgewicht per dag. Hyperalimentatie dient te worden 3624

voorkomen, omdat dit samen kan gaan met metabole ontregelingen. 3625

3626

Voedingsgerelateerde klachten in de postoperatieve fase 3627

3628

De volgende voedingsgerelateerde klachten na een oesofagusresectie met buismaag reconstructie 3629

worden beschreven: dysfagie (vooral bij voeding met een vaste consistentie), reflux, syndroom van de 3630

kleine maag, „dumping‟-klachten (vooral bij jongere patiënten en vrouwen), gestoorde maagontlediging, 3631

matige voedingstoestand, gewijzigd defecatiepatroon, ontstaan van galstenen en psychosociale klachten 3632

met betrekking tot de voeding.388

389

390

391

3633

In de eerste maand na de operatie ervaren patiënten volgens Brooks de meeste problemen, namelijk 3634

gebrek aan eetlust, dumping, gewichtsverlies, verandering in de voedselinname en 3635

maagdarmklachten.392

Na vijf jaar ervaart 84% van de patiënten na operatie nog altijd 3636

voedingsgerelateerde klachten.391

Volgens enkele auteurs is 30% van de patiënten tien jaar na de 3637

operatie niet tevreden over de dagelijkse voedselinname.389

393

3638

3639

Conclusie 3640






















91

Een oesofagusresectie gaat gepaard met tal van voedingsgerelateerde klachten, onder andere dysfagie, 3641

reflux, syndroom van de kleine maag en dumping. 3642

Niveau 3: B Gawad390

: C Baba388

; De Boer389

; McLarty391

3643

3644

Aanbeveling 3645

Het verdient aanbeveling in de postoperatieve fase langdurig het lichaamsgewicht, de voedselinname en 3646

de aanwezigheid van aan voeding gerelateerde klachten te evalueren. Bij gewichtsverlies, onvoldoende 3647

inname en bij klachten, kan door middel van dieetadviezen zo nodig met orale drinkvoeding dan wel 3648

(nachtelijke) enterale voeding worden geprobeerd gewichtsverlies te voorkomen en de voedingstoestand 3649

te verbeteren. 3650

3651

Enterale voeding algemeen, pre- en postoperatief 3652

3653

Enterale voeding (sondevoeding) is een volwaardig en veilig alternatief voor patiënten bij wie het 3654

maagdarmkanaal (gedeeltelijk) functioneert, maar die niet (voldoende) kunnen, mogen of willen 3655

eten.369

394

395

Enterale voeding reduceert zowel de metabole respons op stress als de aanmaak van 3656

acutefase-eiwitten en wordt gezien als de kunstmatige voeding van eerste keuze.370

396

397

Complicaties 3657

van het toedienen van sondevoeding zijn fysiologisch, mechanisch, technisch of infectieus van 3658

aard.369

370

398

Het is onduidelijk of het ontbreken van peristaltiek een contra-indicatie is voor enterale 3659

voeding.369

370

398

3660

In een onderzoek van Parshad werd enterale voeding toegediend aan 24 patiënten met een onbehandeld 3661

oesofaguscarcinoom. Zeventien van hen werden op grond van drie of meer parameters als ondervoed 3662

beschouwd. Na tien dagen kon een significante toename van de tricepshuidplooi, de middenarmomtrek, 3663

de middenarmspieromtrek, het serumalbumine en stijging van het gewicht bij 74% van de patiënten 3664

worden waargenomen.361

3665

Enterale voeding in de preoperatieve fase resulteert in een minder groot gewichtsverlies en stabiliteit van 3666

het totaal eiwit en het serumalbumine, maar draagt niet bij tot een betere respons op (neoadjuvante) 3667

chemo- of radiotherapie, een reductie van de postoperatieve morbiditeit, een betere operabiliteit dan wel 3668

een langere mediane overleving.355

361

3669

Enterale voeding in de postoperatieve fase na een oesofagusresectie via een naaldkatheter-jejunostomie 3670

of neussonde blijkt een veilige, goedkope methode om patiënten goed te voeden zonder grote 3671

complicaties en een nauwelijks langer durende postoperatieve ileus.399

3672

Migratie van de sonde, metabole ontregelingen en voedingsgerelateerde maagdarmklachten blijken na de 3673

operatie snel en eenvoudig te corrigeren.358

3674

Het aantal complicaties met een naaldkatheter-jejunostomie wordt geschat op circa 2%.400

3675

Mede gezien de prevalentie van ondervoeding bij patiënten met een oesofaguscarcinoom is het van 3676

belang na de oesofagusresectie vroeg te starten met enterale voeding.358

Vroeg starten met enterale 3677

voeding in de postoperatieve situatie wordt in verband gebracht met een minder sterke macro-endocriene 3678

katabole respons, een toename van zowel de secretie van IgA als de productie van trofische hormonen, 3679

een snellere positieve N-balans, behoud van de darmintegriteit, een snellere wondheling, minder 3680

ziekenhuisinfecties en septische complicaties, een toename van de gastro-intestinale enzymen en 3681

hormonen, stimulatie van de motiliteit van het maagdarmkanaal, stimulering van de galblaas- en 3682

pancreasfunctie, een betere intestinale doorbloeding, een lager totaal bilirubine en minder abdominale 3683

klachten.357

401

402

403

404

405

406

3684

Iedere twee dagen die men op de IC later met voedingstherapie begint, verlengt de ziekenhuisopname 3685

met één dag.377

3686

Het is onduidelijk wat in de literatuur daadwerkelijk wordt verstaan onder vroeg voeden. Dit varieert van 3687

































92

starten op de verkoeverkamer tot 72 uur na de ingreep.357

370

402

403

404

405

407

408

409

Redenen om langdurig 3688

na de operatie te voeden zijn: lekkage van de anastomose, aspiratie, anorexie en postoperatieve 3689

complicaties die leiden tot intubatie.400

3690

Het dient aanbeveling om bij het objectiveren van voedings(gerelateerde) problemen gebruik te maken van 3691

de MUST vragenlijst. Malnutrition Universal Screening Tool. 3692

3693

Conclusies 3694

Preoperatieve toediening van enterale voeding bij patiënten met een oesofaguscarcinoom in een goede 3695

voedingstoestand resulteert niet in een betere respons op chemotherapie en/of radiotherapie, een afname 3696

van de postoperatieve morbiditeit of een langere overleving. 3697


: D Parshad361

3698

3699

Enterale voeding na een oesofagusresectie lijkt een optimale voedingsinname zonder grote metabole 3700

verstoringen te garanderen. 3701

Niveau 3: C Wakefield399

3702

3703

Aanbeveling 3704

Het verdient aanbeveling na een oesofagusresectie gebruik te maken van enterale voeding 3705

(sondevoeding) wanneer orale voeding onvoldoende mogelijk is. 3706

3707

Parenterale voeding algemeen, pre- en postoperatief 3708

3709

Totale parenterale voeding (TPV) is een betrouwbare methode voor de inname van vocht, eiwitten, 3710

energie, vitaminen, mineralen en spoorelementen, maar brengt kathetergerelateerde risico‟s met zich 3711

mee.394

410

TPV is niet geïndiceerd bij een intact maagdarmkanaal. 3712

Er is geen literatuur beschikbaar die de effectiviteit van parenterale voeding laat zien indien deze korter 3713

dan zeven dagen wordt gegeven.366

3714

Een review die 58 RCT‟s omvat, toont postoperatief geen verschil aan in morbiditeit en mortaliteit tussen 3715

patiënten die al dan niet parenteraal werden gevoed na een grote operatie.410

Uit de review van Heyland 3716

komt niet naar voren hoeveel patiënten met een oesofaguscarcinoom in de analyse zijn opgenomen. 3717

Perioperatieve TPV reduceert het aantal complicaties met circa 30% bij ernstig ondervoede patiënten. 3718

Ondervoeding werd in dit onderzoek gedefinieerd als meer dan 10% gewichtsverlies.411

TPV resulteerde 3719

in het onderzoek van Braga in een significante toename van het aantal infecties en een afname van het 3720

aantal postoperatieve niet-infectieuze complicaties.402

3721

3722

Conclusies 3723

Perioperatieve totale parenterale voeding resulteert mogelijk in een gereduceerde morbiditeit bij ernstig 3724

ondervoede patiënten. 3725

Niveau 3: A2 Bozetti411

3726

3727

Het gebruik van totale parenterale voeding in de postoperatieve fase resulteert niet in een reductie van 3728

morbiditeit en mortaliteit. 3729

Niveau 1: A1 Heyland410

3730

Aanbeveling 3731


























93

Het verdient aanbeveling om in de perioperatieve fase bij patiënten met een oesofaguscarcinoom slechts 3732

gebruik te maken van parenterale voeding indien enterale voeding niet mogelijk is. 3733

SDD 3734

De achtergrond van SDD is dat door orale toediening van niet-resorbeerbare antibiotica in de vorm van 3735

polymyxine B, amfotericine B en tobramycinepasta tezamen met systemische toediening van 3736

cefalosporinen, de Gram-negatieve darmflora en de respiratoire flora in gunstige zin worden beïnvloed en 3737

overgroei van gisten zal worden tegengegaan. Hierdoor zou er sprake zijn van vermindering van het aantal 3738

nosocomiale infecties. Verschillende meta-analyses betreffende SDD in de afgelopen tien jaar hebben tot 3739

op heden geen doorslaggevend behandelingsadvies laten zien. De uitkomsten zijn verschillend, evenals 3740

de onderzoeksgroepen en de kwaliteit van de verschillende onderzoeken. Vooralsnog is voor patiënten die 3741

een oesofagusresectie hebben ondergaan, een reductie van pulmonale infecties aangetoond. Er wordt 3742

echter geen mortaliteitsreductie waargenomen.412

413

414

415

416

Recente gegevens uit twee 3743

gerandomiseerde onderzoeken, verricht bij intensive care-patiënten die langer dan 48 uur op een IC-3744

afdeling waren opgenomen, laat een mortaliteitsreductie zien bij patiënten die werden behandeld met 3745

SDD.417

. 3746

Voor 'evidence'-tabel specifieke perioperatieve maatregelen zie bijlage 14, tabel 14 3747

3748

Conclusies 3749

Mits aan de voorwaarden voor het juiste gebruik is voldaan, kan bij patiënten die een oesofagusresectie 3750

ondergaan, selectieve darmdecontaminatie worden toegepast. 3751

Niveau 2 A2 Tetteroo416

: B Riedl414

3752

A1 de Jonge417

, de Smet, 2009. 3753

3754

Overwegingen 3755

Er is sprake van slechts twee oudere gerandomiseerde onderzoeken bij patiënten die een 3756

oesofagusresectie ondergaan.414

416

Er zijn verschillende RCT´s die er op wijzen dat het gebruik van 3757

selectieve darmdecontaminatie bij IC-patiënten leidt tot een mortaliteitsreductie.417418

419

420

Omdat de 3758

subgroep patiënten met operaties voor oesofaguscarcinoom heel klein is kunnen nog geen definitieve 3759

conclusies getrokken worden. De preventieve gebruik van SDD bij patiënten met oesofaguscarcinoom die 3760

een operatie ondergaan is op dit moment onderwerp van onderzoek. Het ontwikkelen van resistentie tegen 3761

antibacteriële middelen is een groot probleem in ziekenhuizen. De mate van resistentieontwikkeling is een 3762

punt van discussie tussen de verschillende wetenschappelijke verenigingen en organisaties die zich 3763

bezighouden met antibioticaprofylaxe. Vooralsnog lijkt het niet verstandig hier een uitgesproken standpunt 3764

over in te nemen. 3765

3766

Aanbeveling 3767

Selectieve darmdecontaminatie kan worden overwogen bij patiënten die een oesofagusresectie 3768

ondergaan. Definitieve data ontbreken 3769

3770

Normothermie 3771

Peroperatieve hypothermie (< 36°C) kan het risico op wondinfecties, bloedingen, cardiale complicaties en 3772

een vertraagd herstel verhogen.422

423

424

425

426

427

428

429

Het is bekend dat patiënten vaak al met een 3773

lagere temperatuur op de operatiekamer arriveren (36,1-36,4°C).430

3774


























94

Na de inleiding van de anesthesie vindt redistributie plaats van lichaamswarmte van de kern naar de 3775

periferie, met als gevolg dat de kerntemperatuur daalt. Daarnaast is er een vermindering van 3776

warmteproductie, onder andere door afname van het metabolisme, waardoor de kerntemperatuur verder 3777

daalt.431

432

3778

Hypothermie ontstaat door een combinatie van factoren, zoals door anesthesie geïnduceerde gestoorde 3779

warmteregulatie, lage omgevingstemperatuur, morfologische factoren (obesitas beschermt tegen 3780

hypothermie) en leeftijd. De combinatie van epidurale en algehele anesthesie veroorzaakt vasodilatatie, 3781

waardoor sterkere afkoeling wordt geïnduceerd.431

433

434

435

3782

Verder is het groot wondgebied bij patiënten met open slokdarmoperaties mede verantwoordelijk voor het 3783

ontstaan van hypothermie. Peroperatieve hypothermie kan gedurende enkele uren postoperatief 3784

aanhouden en kan de herstelperiode verlengen door potentiëring van anaesthetica, hemodynamische 3785

instabiliteit en het onderdrukken van de cognitieve functies.425

3786

Hypothermie verhoogt tevens de kans op cardiale complicaties. Postoperatief rillen verhoogt het 3787

metabolisme en kan leiden tot een zuurstofgebrek waardoor myocardischemie kan ontstaan.436

437

3788

Het beperken van peroperatieve hypothermie wordt bereikt door zo vroeg mogelijk te beginnen met actieve 3789

verwarming van de patiënt, bij voorkeur zodra de patiënt op de operatiekamer arriveert, aangezien dan de 3790

initiële redistributie van de lichaamswarmte (die ontstaat na de inductie van de anesthesie) kan worden 3791

beperkt.422

438

3792

De methode van opwarmen door middel van warmeluchtsystemen („forced air‟-verwarming) en tevens de 3793

toepassing van infusievloeistofverwarming verdient de voorkeur.438

439

3794

3795

Conclusies 3796

Hypothermie bij grote chirurgische ingrepen wordt veroorzaakt door anesthesiegerelateerde vasodilatatie, 3797

omgevingstemperatuur, habitus, leeftijd, grootte van de incisie en duur van de ingreep. 3798

Niveau 1: A1 Sessler431

: B Kongsayreepong434

; Kurz435

3799

3800

Peroperatieve hypothermie bij grote chirurgische ingrepen kan de kans op bloedingen, wondinfecties, 3801

cardiale complicaties en vertraagd herstel verhogen. 3802

Niveau 2: B Bock422

; Frank436

; Kurz424

; Schmied427

; Winkler429

3803

3804

Het beperken van peroperatieve hypothermie bij grote chirurgische ingrepen wordt bereikt door zo vroeg 3805

mogelijk te beginnen met actieve verwarming van de patiënt. 3806

Niveau 1: A1 Forstot438

: B Bock422

3807

Aanbeveling 3808

Bij patiënten die een oesofagusresectie ondergaan, dient normothermie te worden gehandhaafd, 3809

bijvoorbeeld door warmeluchtsystemen en door de toepassing van infusievloeistofverwarming. 3810

3811

Glucoseregulatie 3812

Er is geen onderzoek verricht naar intensieve insulinetherapie bij patiënten die een oesofagusresectie 3813

hebben ondergaan. Inmiddels zijn vier RCT´s gedaan over het effect van „intense insulinetherapie‟ en 3814

reductie van infecties (SSI´s)In één onderzoek wordt een reductie in mortaliteit en SSI´s gezien. Onlangs is 3815



























95

er een Systematic Review door de Cochrane collaboration uitgevoerd waarin geen meerwaarde van 3816

intense insulinetherapie versus standaardtherapie (streefwaarde < 10 mmol/l) werd aangetoond. 3817

3818

Conclusie 3819

Er zijn aanwijzingen dat het voorkómen van hyper- en hypoglykaemie de mortaliteit bij IC-patiënten 3820

reduceert. Hierbij dient te worden gestreefd naar een bloedglucosewaarde < 10 mmol/l. 3821

Intraveneuze insulinetherapie is superieur in vergelijking met subcutane toediening van insuline. 3822

Niveau 3: A2 Van den Berghe440

, A1 Kao LS 2009. 3823

A2 Hafidh SA, 2007 3824

Overweging 3825

De morbiditeits- en mortaliteitsreductie bij intensieve insulinetherapie is niet separaat onderzocht bij 3826

patiënten die een oesofagusresectie ondergaan. De bestaande literatuur toont aan dat intensieve 3827

insulinetherapie (streefwaarde < 6.1 mmol/l) geen voordeel oplevert in vergelijking met standaard 3828

insulinetherapie oplevert (streefwaarde < 10 mmol/l). 3829

Aanbeveling 3830

Gedurende de postoperatieve IC-opname van patiënten met een oesofaguscarcinoom die een resectie 3831

hebben ondergaan, wordt door middel van insulinetherapie gestreefd naar een bloedglucosewaarde 3832

beneden 10 mmol/l. Hierbij is intensieve glucosecontrole geïndiceerd, aangezien hypoglykemie dient te 3833

worden vermeden. 3834

3835

Vochtbeleid 3836

3837

Slechts enkele kleine onderzoeken kijken specifiek naar het vochtbeleid tijdens oesofagusresecties. Het 3838

doel van het vochtbeleid is het handhaven van normovolemie, hemodynamische stabiliteit, adequate 3839

perfusie en cellulaire oxygenatie. De meest essentiële functie van de circulatie is het transport van 3840

zuurstof. De basale vocht- en elektrolytenbehoefte verhoudt zich tot de mate van metabolisme. Verliezen 3841

en tekorten die ontstaan in de perioperatieve periode, worden aangevuld. 3842

3843

Hypovolemie gedurende de perioperatieve periode wordt geassocieerd met verhoogde morbiditeit en 3844

mortaliteit, variërend van verhoogde kans op misselijkheid, vertraagd herstel van de darmfunctie tot 3845

orgaandisfunctie en verlengd ziekenhuisverblijf.441

442

3846

Recentelijk is een aantal onderzoeken gepubliceerd waarin een restrictief perioperatief vochtbeleid werd 3847

bestudeerd. In twee onderzoeken werd een sneller herstel van de darmfunctie en daardoor een korter 3848

ziekenhuisverblijf gezien bij patiënten die colorectale chirurgie ondergingen.446

447

In een studie wordt 3849

aangetoond dat een restrictief vochtbeleid bij patiënten met oesofagusresectie de kans op pulmonale 3850

complicaties verlaagt (Buise 2008) 3851

3852

Tijdens de intraoperatieve fase wordt vocht toegediend ter compensatie van het preoperatieve vochttekort 3853

en de cardiovasculaire effecten van de anesthesie.448

449

Bloed-/plasmaverlies kan worden 3854

gecompenseerd door een (circa) 1:1-verhouding met colloïden of 1:2- tot 1:3-ratio met kristalloïden. Bij het 3855

toedienen van grote hoeveelheden kristalloïden is de oedeemvorming groter dan bij het gebruik van 3856

colloïden. 3857

3858

De keuze van infusievloeistoffen kan worden onderverdeeld in bloedproducten, kristalloïden en colloïden. 3859

Verschillende review-artikelen hebben tot op heden niet aangetoond dat colloïden superieur zijn ten 3860









96

opzichte van kristalloïden.450

(inmiddels is een nieuwe cochrane review beschikbaar (2008) 3861

3862

Colloïden zijn te verdelen in gelatinen, dextranen, hydroxyethylzetmelen en albuminen. Gelatinen zijn 3863

relatief kortwerkende plasmavervangers (halfwaardetijd twee tot vier uur). Men moet rekening houden met 3864

invloed op de hemostase (factor VIII daalt),453

454

eventueel mogelijke overdracht van prionen (Creutzfeld-3865

Jacob) en anafylactische reacties. 3866

Hydroxyethylzetmelen (HES) zijn polydispers en hebben grote variëteit in molecuulgewicht en 3867

substitutiegraad, waardoor er verschillen zijn ten aanzien van de werking, halfwaardetijd en bijwerkingen. 3868

Hoe groter het molecuulgewicht, des te meer invloed op de hemostase (verlaging van factor VIII/von 3869

Willebrand). HES heeft de laagste incidentie met betrekking tot allergische reacties. Albumine is een 3870

gepasteuriseerde oplossing van plasma-albumine bereid uit humaan bloed. Overdracht van infecties is niet 3871

beschreven, maar is theoretisch mogelijk. Het middel is niet effectiever in het handhaven van de colloïd-3872

osmotische druk (COD) dan synthetische colloïden, maar wel een stuk duurder. 3873

Bij het gebruik van colloïden dient men de nierfunctie te controleren. Acuut nierfalen is beschreven bij met 3874

name patiënten die al gedehydreerd waren, latente nierinsufficiëntie hadden en over het algemeen in een 3875

slechte conditie waren. In een studie is inmiddels beschreven dat nierfalen vaker bij het gebruik van HES 3876

in vergelijking met gelatine optreedt. 3877

Patiënten met bloedgroep O kunnen eerder een vermindering van de von Willebrand-factor krijgen bij 3878

gebruik van colloïden, waardoor men bij deze groep patiënten voorzichtiger moet zijn met colloïden.455

3879

3880

Conclusies 3881

Het gebruik van adequate hoeveelheden van colloïden en kristalloïden perioperatief verbetert mogelijk de 3882

microperfusie. 3883

Niveau 2: B Gan441

; Lang452

: C Holte448

; Holte449

3884

3885

Afhankelijk van de soort toegediende colloïden kan een teveel hiervan de stolling ongunstig beïnvloeden. 3886

Niveau 2: B Huraux455

; Huttner453

: C Treib454

3887

3888

Een restrictief perioperatief vochtbeleid zou mogelijk leiden tot een sneller herstel van de darmfunctie. 3889

Niveau 3: B Brandstrup446

: C Lobo447

, Buise 2008 3890

3891

Aanbevelingen 3892

Peroperatief dient men de verliezen van verdamping, bloedverlies en urine als voornaamste oorzaken van 3893

vochtverlies te compenseren in een combinatie van kristalloïden en colloïden en zo nodig bloed-3894

/plasmatransfusie. 3895

Indien een stollingsparameter (APTT dan wel PTT) met > 1,5x de referentiewaarde is verlengd, dient 3896

plasma te worden gegeven (CBO-richtlijn Bloedtransfusie). 3897

Bij een Hb < 4,0-4,5 mmol/l peroperatief begint men met transfusie tenzij er indicaties zijn om de 3898

transfusietrigger te verhogen (bijvoorbeeld bij cardiaal gecomprommiteerde patiënten) (CBO-richtlijn 3899

Bloedtransfusie). 3900

Bij een trombocytopenie < 40-60 (x 10,9/l) kan overwogen worden om trombocyten toe te dienen (CBO-3901

richtlijn Bloedtransfusie). 3902

















http://www.cbo.nl/Downloads/96/bloedrl2004.pdf


97

Voor informatie over het gebruik van bloedproducten wordt verwezen naar de CBO-richtlijn 3903

Bloedtransfusie.456

3904

3905

Analgesie 3906

Meta-analyses 3907

De voor de oesofagusresectie belangrijkste meta-analyses naar optimalisering van de perioperatieve 3908

analgesie betreffen steeds analyses van gerandomiseerde onderzoeken die naast pijn tevens een groot 3909

aantal andere factoren analyseren bij „grote abdominale chirurgie‟, waarbij onder andere patiënten die een 3910

oesofagusresectie ondergingen, werden geïncludeerd. De meta-analyses laten zien dat een thoracale 3911

epidurale analgesie gepaard gaat met een reductie van pulmonale complicaties en met verbetering van de 3912

darmfunctie (Popping 2008, Nishimori 2006) 3913

3914

Gerandomiseerde, gecontroleerde onderzoeken 3915

In een groot multicentrisch onderzoek werden 915 patiënten gerandomiseerd die een verhoogd 3916

operatierisico hadden voor een grote abdominale operatie, inclusief 18 oesofagusresecties. Daarbij 3917

werden epidurale opiaten vergeleken met intraveneuze opiaten. In dit zogenaamde MASTER-onderzoek 3918

werd een significante vermindering van pijn gezien gedurende de eerste drie dagen na operatie en een 3919

significante vermindering van pulmonale insufficiëntie, namelijk 23% versus 30% ten gunste van de 3920

epidurale anesthesie. Er werd geen verschil gezien in postoperatieve mortaliteit.461

3921

3922

Uit het bovengenoemde MASTER-onderzoek werden specifieke subgroepen, waaronder patiënten met 3923

een verhoogde kans op postoperatieve respiratoire en cardiale complicaties, nader geanalyseerd om te 3924

bepalen welke patiënten het meest gebaat zouden zijn bij epidurale analgesie. Het enige significante 3925

verschil betrof de vermindering van pulmonale insufficiëntie ten gunste van de epidurale anesthesie. In 3926

deze subgroepanalyse werden geen aanwijzingen gevonden dat perioperatieve epidurale analgesie de 3927

morbiditeit en mortaliteit na grote abdominale chirurgie beïnvloedt.462

3928

3929

Bovenstaande meta-analyses en de multicentrische onderzoeken, gebaseerd op het MASTER-onderzoek, 3930

includeerden diverse grote operaties, inclusief de oesofagusresectie. Hoewel de resultaten dus niet direct 3931

van toepassing zijn op de oesofagusresectie, mogen toch voorzichtige conclusies ten aanzien van de 3932

pijnstilling worden getrokken. 3933

3934

In de Veterans Administration Medical Centre Study werden 1.021 patiënten die aorta-, maag-, galweg-, of 3935

colonchirurgie ondergingen, gerandomiseerd tussen algehele anesthesie en postoperatieve intraveneuze 3936

opiaten versus „lichte‟ algehele anesthesie gecombineerd met perioperatieve epidurale pijntherapie. 3937

Eindpunten in het onderzoek waren overlijden en ernstige complicaties alsmede postoperatieve analgesie, 3938

mobilisatie en opnameduur. Er waren operatieafhankelijke verschillen in resultaten, doch „overall‟ bleek 3939

epidurale anesthesie een significant betere vorm van pijnbestrijding. Hoewel in dit onderzoek geen 3940

patiënten die een oesofagusresectie ondergingen werden geïncludeerd, lijkt het verdedigbaar de 3941

conclusies van toepassing te achten op de oesofagusresectie als vorm van grote bovenbuikchirurgie.463

3942

3943

Gerandomiseerde onderzoeken met betrekking tot oesofagusresectie 3944

3945

Een klein gerandomiseerd onderzoek vergeleek tweemaal tien patiënten na een thoraco-abdominale 3946

oesofagusresectie. Alle patiënten kregen intraoperatieve epidurale analgesie met morfine door middel van 3947

dubbelkathetertechniek (één katheter lumbaal en één thoracaal). Postoperatief kregen de patiënten 3948






98

epidurale bupivacaïne dan wel epiduraal fysiologisch zout gedurende 16 uur in de thoracale epiduraal. Na 3949

16 uur kregen beide groepen een lage dosis epidurale bupivacaïne toegediend. De onderzoeksgroep die 3950

16 uur epidurale bupivacaïne kreeg, kon significant eerder worden geëxtubeerd, namelijk gemiddeld na 3951

4,4 uur versus na 13,7 uur in de fysiologisch zout-groep (p<0,05). Opvallend was dat er geen verschillen 3952

werden gevonden in pijn, bloeddruk, hartritme, enzovoort. 3953

Uit dit kleine onderzoek concludeerden de auteurs dat door toediening van postoperatieve epidurale 3954

analgesie extubatie significant korter na een oesofagusresectie kan gebeuren.464

3955

3956

Niet-gerandomiseerde onderzoeken 3957

De bovenstaande bevindingen dat postoperatieve (thoracale) epidurale analgesie een superieure 3958

pijnstilling bewerkstelligt, waardoor de gewenste vroege extubatie eerder kan gebeuren, wordt 3959

ondersteund door enkele niet-gerandomiseerde onderzoeken. Een „single centre trial‟ vergeleek 3960

retrospectief 76 patiënten die een oesofagusresectie ondergingen in de periode 1993 tot 2001. Bijna alle 3961

patiënten ontvingen epidurale analgesie. Er werden 73 patiënten geëxtubeerd op de operatiekamer en drie 3962

patiënten behoefden langdurige beademing. Tien procent behoefde reïntubatie, namelijk 7 van de 73 3963

patiënten. De epidurale analgesie was bij 67 patiënten voldoende. Negen patiënten hadden intraveneuze 3964

morfine via een PCA-pomp vanwege het mislukken van een epidurale katheter of het weigeren daarvan; 3965

geen van de negen had reïntubatie nodig. De auteurs concludeerden dat directe extubatie op de 3966

operatiekamer mede door de thoracale epidurale analgesie kan gebeuren. Deze patiënten behoefden 3967

geen intensive care-verpleging tenzij er moest worden gereïntubeerd.466

3968

3969

Conclusies 3970

Bij grote bovenbuikchirurgie, waaronder oesofagusresecties, vermindert epidurale analgesie de frequentie 3971

van pulmonale complicaties in vergelijking met andere vormen van analgesie. 3972

Niveau 1: A1 Beattie457

; Rodgers458

; Ballantyne459

3973

3974

Bij grote abdominale chirurgie, waaronder oesofagusresecties, bij patiënten met een verhoogd 3975

operatierisico wordt met epidurale analgesie een vermindering van de postoperatieve pijn en pulmonale 3976

complicaties gezien. 3977

Niveau 1: A2 Block460

; Park463

; Peyton462

; Rigg461

3978

3979

Postoperatieve pijnstilling na een oesofagusresectie met epidurale anesthesie leidt mogelijk tot een 3980

eerdere extubatie. 3981

Niveau 3: B Chandrashekar466

: C Terai464

3982

3983

Aanbeveling 3984

Thoracale epidurale analgesie is aan te bevelen bij patiënten die een (thoraco-)abdominale 3985

oesofagusresectie ondergaan, omdat hiermee een betere pijnstilling wordt bereikt en het percentage 3986

pulmonale complicaties mogelijk afneemt. 3987

Pulmonale complicaties 3988

De perioperatieve mortaliteit van oesofaguscarcinoom bedraagt 3-10% in gespecialiseerde centra, en is 3989

voor ongeveer 70% gerelateerd aan cardiopulmonale complicaties.469

470

471

472

Postoperatieve pulmonale 3990

complicaties treden bij ongeveer 30% van alle oesofagusresecties op. De complicaties bestaan uit: 3991

pneumonie, pleura-effusie, chylothorax, ARDS, atelectase en longembolie.469

Deze complicaties treden 3992




















99

vooral op bij patiënten die een thoracotomie ondergaan en minder bij de transhiatale 3993

oesofagusresectie.473

Patiënten met COPD hebben een verhoogde kans op pulmonale complicaties. Het 3994

identificeren van deze hoog-risicopatiënten gebeurt door middel van longfunctieonderzoek en arteriële 3995

bloedgasanalyse. Longfunctieparameters gerelateerd aan postoperatieve pulmonale complicaties zijn een 3996

gestoorde vitale capaciteit en een verminderde FEV1-waarde. Daarnaast zijn ook een verhoogde PaCO2 3997

en verlaagde PaO2 gerelateerd aan postoperatieve pulmonale complicaties. De longfunctieparameters zijn 3998

het best onderzocht. Zo kunnen met behulp van een FEV1-waarde, gecorrigeerd voor geslacht en leeftijd, 3999

van respectievelijk > 75%, 75-65% en < 65%, patiënten worden onderverdeeld in een laag, middelhoog en 4000

hoog risico voor postoperatieve pulmonale complicaties. Dit resulteert in een toename van de 4001

postoperatieve beademingsduur (3-15 dagen) na een oesofagusresectie, indien er een ernstig gestoorde 4002

longfunctie aanwezig was.469

4003

Het ontbreekt aan onderzoeken waarin de waarde van therapeutische opties om de longfunctie te 4004

verbeteren zijn onderzocht. Zo zijn er geen gegevens die een relatie aantonen tussen een goede 4005

pulmonale voorbereiding, een verbetering van de longfunctie, en postoperatieve uitkomst. In geval van een 4006

FEV1-waarde < 75% of pulmonale klachten zou een consult longziekten overwogen kunnen worden. 4007

ARDS is de meest ernstige pulmonale complicatie en kent nog steeds een hoge mortaliteit. Het treedt op 4008

in ongeveer 10% van de gevallen met een mortaliteit van 50%. Hypoxemie, duur van één long beademing, 4009

ervaring van de operateur, perioperatieve vochttoediening, het gebruik van inotropie en cardiovasculaire 4010

instabiliteit zijn geassocieerd met het ontstaan van ARDS. (bijlage literatuur ref 3). 4011

4012

Mogelijke voorbereidingen ter voorkoming van pulmonale complicaties zijn: 4013

a) steroïdbehandeling 4014

b) fysiotherapie 4015

c) aangepaste beademingsstrategie. 4016

4017

Ad a) Onderzoek van Sato et al. laat zien dat methylprednisolonbehandeling een verminderd aantal 4018

pulmonale complicaties geeft.474

Er treden ook minder cardiovasculaire complicaties op. 4019

Methylprednisolonbehandeling werd gerandomiseerd over 66 patiënten die een electieve 4020

oesofagusresectie moesten ondergaan. Patiënten werden uitgesloten indien de longfunctie sterk gestoord 4021

was (een FEV1-waarde van minder dan 70%, of een vitale capaciteit van minder dan 80%). De dosering 4022

was eenmalig 10 mg/kg methylprednisolon en werd 30 minuten voor de operatie gestart. De 4023

postoperatieve pulmonale complicaties verminderden van 30% naar 9% (p=0.03). De reductie in 4024

pulmonale complicaties resulteerde in een verkorte postoperatieve beademing, namelijk drie versus vijf 4025

dagen. Het werkingsmechanisme berust mogelijk op een onderdrukking van de pro-inflammatoire 4026

cytokinerespons. 4027

4028

Ad b) Een andere optie is intensieve perioperatieve fysiotherapie, eventueel aangevuld met gebruik van 4029

een „incentive‟ spirometer. Of fysiotherapie een reductie geeft van de pulmonale complicaties is nog niet 4030

duidelijk. Eén studie heeft laten zien dat preoperatieve fysiotherapie na thoraxchirurgie waaronder 4031

oesofagusresecties, postoperatieve pulmonale complicaties zou kunnen voorkomen (bijlage literatuur ref 4032

1). Een randomized clinical trial uitgevoerd onder hoog-risicopatiënten die een CABG moesten ondergaan, 4033

liet een reductie zien van de postoperatieve pulmonale complicaties (bijlage literatuur ref 2). In een 4034

onderzoek werd fysiotherapie vergeleken met fysiotherapie aangevuld met gebruik van een „incentive‟ 4035

spirometer.476

De longfunctievermindering, gemeten als „forced vital capacity‟ en „forced expiratory 4036

volume‟, na de operatie was 55% en was vergelijkbaar in beide groepen. Ook pulmonale complicaties, 4037

pneumonie gediagnosticeerd aan de hand van een thoraxfoto, sputumkweek, temperatuur en 4038

leukocytenaantal in het bloed, waren vergelijkbaar, namelijk 4% in beide groepen. De auteurs concluderen 4039





100

dat „incentive‟ spirometrie geen additieve waarde ten opzichte van fysiotherapie heeft bij patiënten die een 4040

thoraxoperatie moeten ondergaan. 4041

4042

Ad c) De ARDS network trial heeft laten zien dat „protective lung ventilation protocollen‟ vergeleken met 4043

conventionele beademingsstrategieën een reductie van mortaliteit, beademingsduur en plasma 4044

interleukine (IL)-6 spiegels laat zien (bijlage literatuur ref 4). In een gerandomizeerde trial gaf protective 4045

lung ventilation tijdens één long beademing voor oesofagusresectie significant lagere IL-6 spiegels, 4046

verbeterde oxygenatie en verkorte beademingsduur (bijlage literatuur ref 5). 4047

4048

Conclusies 4049

Preoperatief onderzoek met behulp van een longfunctie en/of bloedgasanalyse bij geselecteerde patiënten 4050

lijkt een goede voorspelling te geven van het optreden van de frequentie van perioperatieve pulmonale 4051

complicaties na een oesofagusresectie. 4052

Niveau 3: C Avendano469

; Bartels470

; Bollschweiler471

; Karl472

; Patti473

4053

4054

Een eenmalige preoperatieve behandeling met corticosteroïden (10 mg/kg methylprednisolon) geeft bij 4055

patiënten die een oesofagusresectie ondergaan, met een FEV1-waarde van meer dan 70%, een reductie 4056

van pulmonale complicaties. 4057

Niveau 3: B Sato474

4058

4059

Preoperatieve fysiotherapie zou aanvullende waarde kunnen hebben bij het voorkomen van pulmonale 4060

complicaties na een oesofagusresectie. 4061

Niveau 3: C Fagevik475

; Gosselink476

(ref 1,2 literatuur bijlage) 4062

Aanbevelingen 4063

De longfunctie van patiënten die een oesofagusresectie ondergaan, wordt bij voorkeur geëvalueerd door 4064

bepaling van de vitale capaciteit en de FEV1-waarde. 4065

In geval van een FEV-1 waarde < 75% of pulmonale klachten zou een consult longziekten overwogen 4066

kunnen worden. 4067

Tijdens één long beademing voor oesofagusresectie dient een protective lung ventilation protocol 4068

overwogen te worden. 4069

Extubatie 4070

Er zijn geen meta-analyses betreffende het optimale tijdstip van extubatie na oesofagusresectie. De 4071

informatie komt voornamelijk uit beschrijvende, niet-gerandomiseerde onderzoeken, waarbij gebruik is 4072

gemaakt van historische controlegroepen.477

478

479

Wel is er een gerandomiseerd onderzoek van 131 4073

patiënten die een transhiatale oesofagusresectie ondergingen en 104 patiënten die een transthoracale 4074

oesofagusresectie ondergingen. De beide patiëntengroepen werden preoperatief gerandomiseerd in een 4075

groep die binnen zes uur postoperatief werd geëxtubeerd en een groep die na zes uur postoperatief werd 4076

geëxtubeerd. De auteurs concludeerden dat bij patiënten die een transhiatale oesofagusresectie hadden 4077

ondergaan en binnen zes uur werden geëxtubeerd, een kortere intensive care-opname werd gezien en er 4078















101

eveneens sprake was van een reductie van het aantal complicaties. In de groep die na een transthoracale 4079

oesofagusresectie binnen zes uur werd geëxtubeerd, bleek echter een toename in ziekenhuismortaliteit te 4080

zijn.480

4081

4082

Conclusies 4083

Na een transhiatale oesofagusresectie lijkt een vroege extubatie (binnen zes uur) superieur aan een 4084

periode van > 24 uur nabeademen. 4085

Niveau 3: C Bartels480

4086

4087

Er lijkt een toename in ziekenhuismortaliteit te zijn in de groep die na een transthoracale 4088

oesofagusresectie binnen zes uur wordt geëxtubeerd. 4089

Niveau 3: C Bartels480

4090

4091

Overwegingen 4092

Er is sprake van slechts één gerandomiseerd onderzoek. De opzet van het onderzoek maakt blindering 4093

van de behandelaars niet mogelijk. Retrospectief onderzoek toont de haalbaarheid van snelle extubatie na 4094

zowel transhiatale- als transthoracale oesofagusresecties. Aanvulling met andere niet-gerandomiseerde 4095

onderzoeken maakt het aannemelijk dat vroege extubatie van patiënten die een transhiatale- danwel 4096

transthoracale oesofagusresectie hebben ondergaan veilig kan worden gedaan.478

481

482

483

4097

4098

Aanbeveling 4099

De werkgroep adviseert om patiënten die een oesofagusresectie hebben ondergaan, indien mogelijk, 4100

binnen zes uur postoperatief te extuberen. 4101

4102 Nieuwe literatuur 4103 Buise M, Van Bommel J, Mehra M, Tilanus HW, Van Zundert A, Gommers D. Pulmonary morbidity 4104 following esophagectomy is decreased after introduction of a multimodal anesthetic regimen. Acta 4105 Anaesthesiol Belg. 2008;59(4):257-61 4106 4107 Hafidh SA.Effect of intravenous insulin therapy on clinical outcomes in critically ill patients. Am J Med 4108 Sci. 2007 Jun;333(6):354-61 4109 4110 Kao LS, Cochrane Database Syst Rev. 2009 Perioperative glycaemic control regimens for preventing 4111 surgical site infections in adults. 4112 4113 Nishimori M, Ballantyne JC, Low JH. Epidural pain relief versus systemic opioid-based pain relief for 4114 abdominal aortic surgery. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Jul 19;3:CD005059. 4115 4116 Pöpping DM, Elia N, Marret E, Remy C, Tramèr MR. Protective effects of epidural analgesia on pulmonary 4117 complications after abdominal and thoracic surgery: a meta-analysis. Arch Surg. 2008 Oct;143(10):990-9; 4118 discussion 1000. 4119 4120 de Smet, Kluytmans JA, Cooper BS, et al. Decontamination of the digestive tract and oropharynx in ICU 4121 patients. NEJM 2009 Jan 1;360(1):20-31 4122

4123










http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%2522Nishimori%20M%2522%255BAuthor%255D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%2522Ballantyne%20JC%2522%255BAuthor%255D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%2522Low%20JH%2522%255BAuthor%255D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%2522P%25C3%25B6pping%20DM%2522%255BAuthor%255D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%2522Elia%20N%2522%255BAuthor%255D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%2522Marret%20E%2522%255BAuthor%255D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%2522Remy%20C%2522%255BAuthor%255D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%2522Tram%25C3%25A8r%20MR%2522%255BAuthor%255D

102

Pathologie 4124


4126


Huidige en toekomstige studies waar de 7e editie TNM (UICC) wordt gebruikt zijn niet zonder meer te 4128

vergelijken met de oude studies waarin de 6e editie TNM werd toegepast. 4129

4130

Pre-operatieve diagnostiek 4131

Oesofago-gastro-duodenoscopie 4132

Gastroscopie met biopsie is het onderzoek van eerste keuze bij verdenking op een oesofaguscarcinoom. 4133

Endoscopie biedt de mogelijkheid om biopten te nemen, wat essentieel is om de diagnose 4134

oesofaguscarcinoom te bevestigen. Daarnaast kan de maag worden beoordeeld, wat van belang is voor 4135

een eventuele toekomstige buismaag na subtotale oesofagusresectie.81 82 4136

4137

Biopsie 4138




aan histologie.56 57 58 59 4142


onderzoek.60 4144

Wanneer de MDL-arts de oesofagus verdacht vindt voor maligniteit en de biopten negatief zijn, wordt er 4145

altijd opnieuw gebiopteerd. 4146

In het biopsieverslag wordt het type tumor (volgens WHO) vermeld. Optioneel is de aanwezigheid van 4147

Barretmucosa. 4148

4149

4150

Pathologie: Postoperatieve classificatie en stadiëring 4151

4152

De uiteindelijke classificatie en stadiëring vindt plaats aan de hand van het resectiepreparaat. In dit 4153

hoofdstuk wordt een overzicht gegeven van de onderwerpen die in het verslag van het pathologisch 4154

onderzoek van resectiepreparaten aan bod moeten komen. 4155

4156

Classificatie 4157

Tumoren worden geclassificeerd volgens de WHO-classificatie (2000), zie bijlage I. 4158

4159

Gradering 4160

Volgens de WHO-classificatie worden tumoren gegradeerd op basis van architectuur en cytologische 4161

overeenkomsten met het weefsel van herkomst, afwijkingen in de celkern en de mitotische activiteit. Er 4162

kunnen vier categorieën worden onderscheiden: goed gedifferentieerd, matig gedifferentieerd, weinig 4163

gedifferentieerd en ongedifferentieerd 6,7. Bij twijfel wordt veelal de minst gunstige differentiatiegraad 4164

weergegeven. 4165

4166

Resectiepreparaat 4167

4168

Verslaglegging 4169

103

Mucosectomieën worden hier niet behandeld. Dit wordt besproken in de richtlijn Barrett. Het verslag van 4170

een resectiepreparaat geeft informatie over het type tumor, de invasiediepte (pT), de tumorgradering, de 4171

relatie van de tumor met de chirurgische resectieranden (slijmvlies en circumferentieel) en maagserosa, 4172

vaatinvasie en het aantal lymfkliermetastasen. 4173

4174

Stadiëring volgens de WHO-classificatie is minimaal vereist om (internationale) vergelijkingen te kunnen 4175

maken. Deze classificatie is eenduidig, gemakkelijk toepasbaar en klinisch relevant 6-9 . 4176

Adenocarcinomen van de oesofagus-/maagovergang zijn vaak lastig te classificeren, omdat ze kunnen 4177

uitgaan van metaplastisch cilinderepitheel in oesofagus, maagcardia of maagcorpus/-fundus en omhoog 4178

groeien. Siewert en Stein hebben een classificatie voorgesteld die is gebaseerd op afstanden vanaf de 4179

gastro-oesofageale overgang. In de WHO-classificatie 7 wordt een iets andere indeling gebruikt: 4180

adenocarcinomen die de gastro-oesofageale overgang passeren worden adenocarcinoom van de gastro-4181

oesofageale overgang genoemd, waarbij geen rekening wordt gehouden met waar de bulk van de tumor is 4182

gelegen. Adenocarcinomen die geheel boven de gastro-oesofageale overgang zijn gelegen, worden als 4183

oesofaguscarcinoom beschouwd. Adenocarcinomen die geheel onder de gastro-oesofageale overgang 4184

zijn gelegen, worden als maagcarcinoom beschouwd. Deze indeling heeft het voordeel van duidelijkheid 4185

en er hoeft geen rekening te worden gehouden met afstanden. 4186

4187

Prognostische factoren 4188

4189

Resectievrije marge 4190

De uitbreiding van tumor tot het circumferentiële resectievlak moet worden aangegeven in mm. 4191

In enkele retrospectieve onderzoeken werd aangetoond dat ingroei in het circumferentiële resectievlak, 4192

gedefinieerd als uitbreiding van de tumor tot 1 mm binnen de resectierand (Royal college of pathologists), 4193

gepaard gaat met een verhoogde kans op een lokaal recidief en kortere 4194

overleving 4195

4196

Marge proximale en distale 4197

resectievlak moet worden vermeld. 4198

4199

Lymfklierstatus 4200

De aanwezigheid en uitgebreidheid van lymfklier disseminatie behoort tot een van de belangrijkste 4201

prognosticators. Er zijn verscheidene onderzoeken naar de relevantie van het aantal lymfklieren in het 4202

resectiepreparaat. 4203

Het aantal positieve lymfklieren geeft informatie over de prognose, is gemakkelijk en gestandaardiseerd te 4204

verkrijgen en wordt ook bij andere tumortypen gebruikt. Het totale aantal lymfklieren, het aantal positieve 4205

lymfklieren en de locatie hiervan worden vermeld in het pathologieverslag. 4206

Bij een lymfklierdissectie van de maag worden veelal 15 of meer lymfklieren gevonden. Bij een oesofagus-4207

/proximale maagresectie is dit aantal vaak minder. In met name transhiatale resecties is het aantal 4208

lymfklieren gering. Er bestaat een verband tussen het totale aantal gevonden lymfklieren en de kracht van 4209

de prognostische waarde van de lymfklierstatus. 4210

4211

Micrometastasen 4212

Micrometastasen kunnen op veel manieren worden gedetecteerd, en de aanwezigheid is weliswaar 4213

relevant, maar er is te weinig standaardisering voor opname in de huidige richtlijn. Rapportage kan 4214

plaatsvinden volgens het TNM-systeem (optioneel). 4215

4216

104

Extranodale groei 4217

Verschillende recente publicaties (literatuurlijst) hebben het belang van extranodale (extracapsulaire) 4218

tumorgroei aangetoond. De aanwezigheid van extranodale groei betekent een significant slechtere lange 4219

termijn overleving. Tezamen met het T-stadium en de lymfklierratio, is in deze studies extranodale 4220

tumorgroei een onafhankelijke prognostische factor. (Lagarde 2006). 4221

Extranodale groei is geen criterium voor opname in de huidige richtlijn vanwege het subjectieve karakter 4222

(optioneel). 4223

4224

Andere prognostische factoren 4225

Veel prognostische parameters (hoeveelheid tumorweefsel, stromareactie, lymfangioinvasieve groei, vaso-4226

invasieve groei, grootte van lymfkliermetastasen, biomarkers, aanwezigheid van een lymfocytair infiltraat) 4227

worden slechts in enkele onderzoeken geanalyseerd en hier niet verder besproken. 4228

Vermelding in pathologierapport is optioneel. 4229

4230

Neoadjuvante behandeling 4231

Neoadjuvante therapie is op dit moment standaard voor de behandeling van oesofaguscarcinoom en dat 4232

betekent dat oesofagusresectiepreparaten in toenemende mate effecten van voorbehandeling tonen. 4233

Slijmmeren of keratineophopingen worden gebruikt om gebieden te identificeren waar voor de behandeling 4234

tumor was gelokaliseerd. In deze structuren worden over het algemeen geen vitale tumorcellen meer 4235

gevonden. Er is een aantal systemen om de respons op voorbehandeling te beoordelen, maar geen van 4236

deze systemen worden algemeen geaccepteerd en worden meestal gebruikt in researchsetting. Een 4237

eenvoudige manier om de respons te beoordelen is volgens Mandard Dit systeem hanteert 5 graden van 4238

regressie (1-volledige regressie, 2-minimale haardjes resterend tumorweefsel in fibrose/slijmmeren , 3- 4239

tumor aanwezig, maar fibrose/ slijmeren in de meerderheid , 4- geringe tumorregressie: meer tumor dan 4240

fibrose, 5- geen tekenen van tumorregressie). 4241

Voor het goed beoordelen van tumorregressie is het uitnemen van het gehele tumorgebied noodzakelijk. 4242

4243

Conclusie 4244

Niveau 3: Prognostische factoren voor het ontstaan van een lokaal recidief of 4245

metastasen van een oesofaguscarcinoom zijn met histologisch onderzoek vast te 4246

stellen 4247

C LaI5 4248

4249

Aanbeveling 4250

Het pathologisch verslag van het resectiepreparaat is met name van belang om het resultaat 4251

van de behandeling te beoordelen (bijvoorbeeld het effect van neoadjuvante behandeling of 4252

de chirurgische behandeling) en geeft tevens een indruk over de prognose van de 4253

individuele patiënt. 4254

4255

Het pathologisch verslag van een resectiepreparaat dient ten minste informatie te geven over 4256

lokatie van tumor ten opzichte van de gastro-oesofageale overgang (Siewert), het histologische type 4257

tumor, de tumorgraad, de tumordiameter, de invasiediepte (pT), de relatie van de tumor met de 4258

chirurgische resectieranden (proximaal/distaal en circumferentieel gemeten in mm) en maagserosa. 4259

4260

Het totale aantal lymfklieren, het aantal lymfklieren met metastasen en de lokatie hiervan en effect van 4261

neoadjuvante therapie. Optioneel zijn aanwezigheid van Barrettmucosa, vasoinvasieve groei, extranodale 4262

groei. 4263

105

4264


1. Nigro JJ, DeMeester SR, Hagen JA, DeMeester TR, Peters JH, Kiyabu M, Campos GM, Oberg S, 4266

Gastal 0, Crookes PF, Bremner CG. Node status in transmural esophageal denocarcinoma and 4267

outcome after en bloc esophagectomy. J Thorac Cardiovasc Surg. 1999; 117:960-8. 4268

2. Mandard AM, Dalibard F, Mandard JC, Marnay J, Henry-Amar M, Petiot JF, Roussel A, Jacob JH, 4269

Segol P, Samama G, et al. Pathologic assessment of tumor regression after preoperative 4270

chemoradiotherapy of esophageal carcinoma. Clinicopathologic correlations. Cancer. 1994 Jun 4271

1;73(11):2680-6. 4272

3. de Manzoni G, Pedrazzani C, Verlato G, Roviello F, Pasini F, Pugliese R, Cordiano C. Comparison of 4273

old and new TNM systems for nodal staging in adenocarcinoma of the gastrooesophageal junction. Br 4274

J Surg. 2004;91:296-303. 4275

4. Lagarde SM, ten Kate FJ, de Boer DJ, Busch OR, Obertop H, van Lanschot JJ. Extracapsular lymph 4276

node involvement in node-positive patients with adenocarcinoma of the distal esophagus or 4277

gastroesophageal junction. Am J Surg Pathol. 2006;30:171-6. 4278

5. Siewert JR, Stein HJ. Classification of adenocarcinoma of the oesophagogastric junction. Br J Surg 4279

1998;85:1457-9. 4280

6. Royal college of Pathologists 4281

4282

4283

4284

106

Bijlage 1 Tumorclassificatie 4285

4286

Histologische classificatie van epitheliale oesofaguscarcinomen 4287

(WHO classification of tumours, Pathology & Genetics, Tumours of the digestive system, 4288

Hamilton & Aaltonen (2000)6 4289

Benigne 4290

Papilloma 4291

Intrepitheliale neoplasie 4292

Squameus 4293

Glandulair (adenoom) 4294

Maligne 4295

Plaveiselcelcarcinoom 4296

Verrukeus (plaveiselcel)carcinoom 4297

Basaloïd plaveiselcelcarcinoom 4298

Spoelcellig (plaveiselcel)carcinoom 4299

Adenocarcinoom 4300

Adenosquameus carcinoom 4301

Muco-epidermoïd carcinoom 4302

Adenoïd cystisch carcinoom 4303

Kleincellig carcinoom 4304

Ongedifferentieerd carcinoom 4305

4306

Histologische classificatie van epitheliale maagtumoren 4307

Benigne 4308

Adenoma 4309

Tubulair adenoom 4310

Villeus adenoom 4311

Tubulovilleus adenoom 4312

Intra-epitheliale neoplasie 4313

Intra-epitheliale neoplasie – Adenoom 4314

Maligne 4315

Carcinoom 4316

Adenocarcinoom 4317

Intestinaal type 4318

Diffuus type 4319

Papillair adenocarcinoom 4320

Tubulair adenocarcinoom 4321

Mucineus adenocarcinoom 4322

Zegelringcelcarcinoom 4323

Adenosquameus carcinoom 4324

Plaveiselcelcarcinoom 4325

Kleincellig carcinoom 4326

Ongedifferentieerd carcinoom 4327

Anders 4328

Carcinoïd 4329

4330

Stadiëring 4331

107

Volgens de richtlijnen van de Union Internationale Contre le Cancer (UICC 2009, 7de

editie) worden 4332

het oesofagus- en de gastro-oesofageale overgang als volgt gestadieerd: 4333

4334

Oesophagus including oesophagogastric junction (ICD-O C15) 4335

Including oesophagogastic junction (C16.0) 4336

4337

Rules for classification 4338

The classification applies only to carcinomas and includes adenocarcinomas of the oeophagogastric 4339

junction. There should be histological confirmation of the disease and division of cases by topographic 4340

localization and histological type. A tumour the epicentre of which is within 5 cm of the oesophagogastric 4341

junction and also extends into the oesophagus is classified and staged using the oesophageal scheme. 4342

Tumours with an epicentre in the stomach greater than 5 cm from the oesophagogastric junction or those 4343

within 5 cm of the oesophagogastric junction without extension in the oesophagus are classified and 4344

staged using the gastric carcinoma scheme. 4345

The following are the procedures for assessing T, N and M categories. 4346

T categories Physical examination, imaging, endoscopy (including bronchoscopy), and/or 4347

surgical exploration 4348

N categories Physical examination, imaging, and/or surgical exploration 4349

M categories Physical examination, imaging, and/or surgical exploration 4350

4351

Anatomical subsites 4352

1. Cervical oesophagus (C15.0): This commences at the lower border of the cricoid cartilage and ends at 4353

the thoracic inlet (suprasternal notch), approximately 18 cm from the incisor teeth. 4354

2. Intrathoracic oesophagus 4355

a. The upper thoracic portion (C15.3) extending from the thoracic inlet to the level of the tracheal 4356

bifurcation, approximately 24 cm from the upper incisor teeth. 4357

b. The mid-thoracic portion (C15.4) is the proximal half of the oesophagus between the tracheal 4358

bifurcation and the oesophagogastric junction. The lower level is approximately 32 cm from the 4359

upper incisor teeth. 4360

c. The lower thoracic portion (C15.5), approximately 8 cm in length (includes abdominal 4361

oesophagus), is the distal half of the oesophagus between the tracheal bifurcation and the 4362

oesophagogastric junction. The lower level is approximately 40 cm from the upper incisor teeth. 4363

3. Oesophagogastric junction (C16.0) 4364

4365

Regional lymph nodes 4366

The regional lymph nodes, irrespective of the site of the primary tumour, are those in the 4367

oesophageal drainage areas including coeliac axis nodes and paraoesophageal nodes in the neck, but not 4368

supraclavicular nodes. 4369

4370

TNM Clinical Classification 4371

T – Primary Tumour 4372

TX Primary tumour cannot be assessed 4373

T0 No evidence of primary tumour 4374

Tis Carcinoma in situ/high grade dysplasia 4375

T1 Tumour invades lamina propria, muscularis mucosae, or submucosa 4376

T1a Tumour invades lamina propria or muscularis mucosae 4377

T1b Tumour invades submucosa 4378

108

T2 Tumour invades muscularis propria 4379

T3 Tumour invades adventitia 4380

T4 Tumour invades adjacent structures 4381

T4a Tumour invades pleura, pericardium, or diaphragm 4382

T4b Tumour invades other adjacent structures such as aorta, vertebral body, or 4383

trachea 4384

N – Regional lymph nodes 4385

NX Regional lymph nodes cannot be assessed 4386

N0 No regional lymph node metastasis 4387

N1 Metastases in 1-2 regional lymph nodes 4388

N2 Metastases in 3-6 regional lymph nodes 4389

N3 Metastases in 7 or more regional lymph nodes 4390

M – Distant metastasis 4391

M0 No distant metastasis 4392

M1 Distant metastasis 4393

If the pathologist does not have knowledge of the clinical M, MX should NOT be recorded. It has been 4394

deleted from TNM. 4395

pMX: does not exist; pM0: does not exist (except at autopsy) 4396

pM1= distant metastasis proven microscopically, e.g., needle biopsy 4397

4398

4399

pTNM Pathological classification 4400

The pT and pN categories correspond to the T and N categories. 4401

pN0 4402

Histological examination of a regional lymphadenectomy specimen will ordinarily 4403

include 6 or more lymph nodes. If the lymph nodes are negative but the number ordinarily 4404

examined is not met, classify as pN0. 4405

4406

G Histopathological grading 4407

GX Grade of differentiation cannot be assessed 4408

G1 Well differentiated 4409

G2 Moderately differentiated 4410

G3 Poorly differentiated 4411

G4 Undifferentiated 4412

4413

Stage grouping 4414

Stage 0 Tis N0 M0 4415

Stage IA T1 N0 M0 4416

Stage 1B T2 N0 M0 4417

Stage IIA T3 N0 M0 4418

Stage IIB T1, T2 N1 M0 4419

Stage IIIA T4a N0 M0 4420

T3 N1 M0 4421

T1,T2 N2 M0 4422

Stage IIIB T3 N2 M0 4423

Stage IIIC T4a N1, N2 M0 4424

T4b Any N M0 4425

109

Ant T N3 M0 4426

Stage IV Any T Any N M1 4427

4428

Summary 4429

Oesophagus (includes oesophagogastric junction) 4430

T1 Lamina propria (pT1a), submucosa (pT1b) 4431

T2 Muscularis propria 4432

T3 Adventitia 4433

T4a Pleura, pericardium, diaphragm 4434

T4b Aorta, vertebral body, trachea 4435

N1 1-2 regional 4436

N2 3-6 regional 4437

N3 7 or more regional 4438

M1 Distant metastasis 4439

4440

In 1996, Siewert et al proposed a classification of gastro-oesophageal junction adenocarcinomas based 4441

upon their location relative to the gastro-oesophageal junction identified by the proximal margin of the 4442

gastric folds. Gastro-oesophageal junction cancers were considered to be those whose centre lay between 4443

5 cm proximal to and 5 cm distal to the gastro-oesophageal junction. Siewert et al subdivided these gastro-4444

oesophageal junction cancers into type I if the tumour centre lay 1–5 cm proximal to the gastro-4445

oesophageal junction, type II if between 1 cm proximal and 1 cm distal to the junction and type III if 1–5 cm 4446

distal to the junction. This classification has been internationally recognised and is used by surgeons to 4447

plan management of the tumour. 4448 4449

110

NACONTROLE EN NAZORG 4450

Geactuliseerde tekst 4451

4452

Na een behandeling van een patiënt met oesofaguscarcinoom is het gebruikelijk om follow-up te 4453

verrichten. Duur, frequentie van follow-up en type routinematig verricht onderzoek staan voor het 4454

oesofaguscarcinoom niet vast.516

4455

4456

Een gerichte zoekactie in de literatuur levert weinig resultaten op. Het onderwerp follow-up na in opzet 4457

curatieve behandeling voor het oesofaguscarcinoom komt ter sprake in een aantal artikelen en boeken 4458

over de follow-up van patiënten met kanker.517

518

519

4459

4460

Redenen voor follow-up na behandeling voor oesofaguscarcinoom zijn de volgende:520

4461

Aanpassing en verwerking. Na een oesofagusresectie, maar ook na een in opzet curatieve 4462

behandeling met chemoradiatie, is er vaak tijdelijke en soms blijvende morbiditeit. Dit kunnen 4463

functionele gevolgen zijn (onder andere snel een vol gevoel bij het eten), cosmetische (onder 4464

andere een halsfistel of een verkleuring van de huid na bestraling) of psychosociale (onder andere 4465

depressieve klachten). Follow-up kan hiervoor een oplossing bieden. 4466

Kwaliteitscontrole. Een argument om de patiënt terug te zien is kwaliteitscontrole van eigen 4467

handelen (bijvoorbeeld de frequentie van naadstenoses na oesofagusresectie, radiatie-oesofagitis, 4468

etc.). 4469

Wetenschappelijk onderzoek. In gerandomiseerde onderzoeken kan het belangrijk zijn om het 4470

effect van de behandeling (bijvoorbeeld het effect van chemoradiatie als neo-adjuvante 4471

behandeling van chirurgie) of de overleving te evalueren. 4472

Screening. Het is bekend dat patiënten die een in opzet curatieve behandeling voor een 4473

plaveiselcelcarcinoom van de oesofagus hebben ondergaan, tevens een verhoogde kans hebben 4474

op het ontwikkelen van een carcinoom in het hoofdhalsgebied of de longen. Het kan worden 4475

overwogen om deze groep patiënten hiervoor te controleren. 4476

Opsporing van asymptomatische recidieven. Dit is in het algemeen het meest gebruikte argument 4477

voor follow-up na behandeling voor een maligniteit. 4478

Om follow-up zinvol te laten zijn, zijn de volgende voorwaarden van belang: 4479

Er is geen aantoonbare resttumor bij het begin van de follow-up. 4480

Vroege opsporing is mogelijk met de beschikbare diagnostische methoden. 4481

Effectieve interventie, die resulteert in een langere overleving of een betere kwaliteit van leven, is 4482

mogelijk. 4483

De patiënt is in staat om na de detectie van een lokaal recidief de beoogde interventie te 4484

ondergaan. 4485

Het is de vraag of in het geval van het oesofaguscarcinoom aan deze voorwaarden kan worden voldaan. 4486

Immers, niet altijd kan een radicale behandeling worden verricht. Als dat wel het geval is, zijn de 4487

diagnostische methoden om eventuele recidieven vroegtijdig op te sporen momenteel (nog) niet 4488

voorhanden. Ten slotte kunnen interventies bij een recidief van een oesofaguscarcinoom hoogstens de 4489

kwaliteit van leven verbeteren (onder andere pijnbestrijding of stentplaatsing in verband met 4490

passageklachten), maar leiden deze niet tot een langere overleving. 4491

4492






111

Er zijn geen onderzoeken verricht waarbij naar het effect van follow-up op overleving, kwaliteit van leven 4493

van de patiënt en kosteneffectiviteit is gekeken. Hetzelfde geldt voor gerandomiseerde onderzoeken 4494

waarbij verschillende follow-up schema‟s met elkaar zijn vergeleken. De afgelopen jaren is een aantal 4495

aanbevelingen voor follow-up gepubliceerd in een richtlijn over de behandeling van oesofaguscarcinoom 4496

door het UC Cancer Care Consortium in Californië (VS)516

en in twee handboeken over de follow-up van 4497

patiënten met kanker.517

518

519

Deze aanbevelingen zijn gebaseerd op de ervaringen van deskundigen. 4498

Voor de Nederlandse situatie kan het follow-up schema in onderstaande tabel worden gehanteerd. 4499

4500

Tabel Follow-up schema 4501

Postoperatief jaar 1 jaar 2 jaar 3-5 na 5 jaar

3 wkn

(op indicatie 6 wkn) 3 mnd 6 mnd jaarlijks op indicatie

4502

Voor 'evidence'-tabel Follow-up zie bijlage 16, tabel 17 4503

4504

Conclusies 4505

In de literatuur worden de volgende doelstellingen van follow-up na een in opzet curatieve behandeling 4506

voor oesofaguscarcinoom geformuleerd: 4507

- de behandeling van klachten ten gevolge van de operatie (onder andere problemen met eten 4508

waardoor gewichtsverlies, dysfagie ten gevolge van een naadstenose, moeheid, enzovoort); 4509

- de behandeling van klachten ten gevolge van neo-adjuvante behandeling (onder andere odynofagie, 4510

vermoeidheid, gewichtsverlies); 4511

- psychosociale begeleiding (onder andere met betrekking tot de onzekerheid over de prognose, de 4512

herkenning van depressieve symptomen); 4513

- herkenning van recidieven en palliatie van klachten als gevolg hiervan. 4514

Niveau 4 D 4515

4516

Aanvullend onderzoek tijdens follow-up na oesofaguscarcinoom, zoals bloedonderzoek (hemogram en 4517

leverenzymen), endoscopie en CT-thorax/ abdomen wordt alleen op indicatie verricht. 4518

Niveau 4 D 4519

4520

Overweging 4521

De follow-up na een behandeling voor oesofaguscarcinoom is erop gericht de kwaliteit van leven van 4522

patiënten zoveel mogelijk te optimaliseren. Voor adviezen met betrekking tot de behandeling van pijn en 4523

het bijhouden van pijnscores wordt verwezen naar de richtlijn Pijn bij Kanker. 4524

Aanbevelingen 4525

In het eerste jaar kan bij patiënten na een in opzet curatieve behandeling van een oesofaguscarcinoom 4526

worden gekozen voor frequente follow-up intervals (drie en eventueel zes weken en daarna 4527

driemaandelijks), waarna in de daarop volgende jaren deze frequentie terug gaat naar elke zes maanden 4528

in het tweede jaar en daarna jaarlijks. Na vijf jaar is er geen indicatie meer voor routinematige follow-up. 4529

De follow-up dient gericht te zijn op Er is slechts plaats voor aanvullend onderzoek op geleide van 4530

klachten. 4531








112

De waarde van follow-up van patiënten die een palliatieve behandeling hebben ondergaan van een 4532

oesofaguscarcinoom, staat niet vast. Over het algemeen lijkt het aan te bevelen om patiënten alleen voor 4533

specialistische controle terug te zien als aanvullende (palliatieve) behandeling geïndiceerd is. 4534

Het is recentelijk aangetoond dat follow-up van patiënten met een in opzet curatieve behandeling van een 4535

oesofaguscarcinoom ook door een gespecialiseerde verpleegkundige in de thuissituatie kan worden 4536

verricht. In de SIREC studie bleek dat ook patiënten na een palliatieve behandeling voor deze vorm van 4537

follow-up in aanmerking kunnen komen. 4538

In veel ziekenhuizen is er een toenemend belangrijke rol voor gespecialiseerde verplaagkundigen en/of 4539

nurse practitioners in de follow-up van patiënten na een in opzet curatieve en/of palliatieve behandeling 4540

van het oesofaguscarcinoom. Zij spelen o.a. een rol bij de verwijzing van patiënten met post-operative 4541

complicaties (bijv. naadstricturen, wondinfecties en voedingsproblematiek) en de (psychosociale) 4542

begeleiding van patiënten. 4543


1. Verschuur EM, Steyerberg EW, Tilanus HW, Polinder S, Essink-Bot ML, Tran KT, van der Gaast A, 4545

Stassen LP, Kuipers EJ, Siersema PD. Nurse-led follow-up of patients after oesophageal or gastric 4546

cardia cancer surgery: a randomised trial. Br J Cancer 2009; 100: 70-6. 4547

4548

2. Homs MY, Steyerberg EW, Eijkenboom WM, Tilanus HW, Stalpers LJ, Bartelsman JF, van Lanschot 4549

JJ, Wijrdeman HK, Mulder CJ, Reinders JG, Boot H, Aleman BM, Kuipers EJ, Siersema PD. Single-4550

dose brachytherapy versus metal stent placement for the palliation of dysphagia from oesophageal 4551

cancer: multicentre randomised trial. Lancet 2004; 364: 1497-504. 4552

4553

4554

4555

113

Postoperatieve zorg 4556

Postoperatieve vitamine B12 suppletie 4557

Gereviseerde tekst op basis van evidence bij de uitgangsvraag „Wat is de prevalentie van vitamine B12 4558

deficientie na de operatie en is het zinvol te suppleren?‟ 4559

4560

Vitamine B12 deficiëntie wordt enerzijds veroorzaakt door onvoldoende inname via de voeding, 4561

bijvoorbeeld bij alcoholisme, ouderen of vegetariërs, maar ook bij maagaandoeningen, pernicieuze anemie 4562

of ileale ziekten (bijvoorbeeld de ziekte van Crohn) [Sharma 2004]. Anderzijds kan vitamine B12 deficiëntie 4563

veroorzaakt worden door een inadequate absorptie, bijvoorbeeld bij (atrofische) gastritis, na een (partiële) 4564

gastrectomie, na langdurig gebruik van protonpompremmers of metformine, tijdens H.pylori infectie, bij 4565

pancreas insufficiëntie, bacteriële overgroei of na vagotomie. Vitamine B12 deficiëntie is geassocieerd met 4566

neurologische afwijkingen, megaloblastische anemie en hyperhomocysteïnemie. 4567

Over de afkapwaarde van vitamine B12 om te kunnen spreken van deficiëntie bestaat onenigheid in de 4568

literatuur. Afkapwaarden variëren tussen 120 en 180 pmol/l. Een Cochrane review over de behandeling 4569

van vitamine B12 deficiëntie hanteerde een afkappunt van 180 pmol/l (of 240 pg/ml) [Vidal-Alaball 2005]. 4570

4571

Observationele studies suggereerden een verband tussen pernicieuze anemie en het optreden van 4572

oesofaguscarcinoom [Karlson 2000, Ye 2003]. Het optreden van vitamine B12 deficiëntie na chirurgie voor 4573

oesofaguscarcinoom is veel minder bestudeerd. Een zeer klein niet-vergelijkend cohortonderzoek 4574

bestudeerde het optreden van vitamine B12 malabsorptie na een oesofagusresectie gevolgd door 4575

reconstructie met een buismaag [Hjelms 1999]. Bij 11 patiënten werd de vitamine B12 absorptie 4576

postoperatief geëvalueerd door middel van een isotooponderzoek. Bij twee patiënten werd een abnormaal 4577

lage vitamine B12 absorptie vastgesteld, maar deze kon niet in verband gebracht worden met een 4578

gestoorde intrinsic factor productie. 4579

Ondanks dit gebrek aan wetenschappelijk bewijsmateriaal lijkt het volgens Hjelms et al. zinvol minstens 4580

één- of tweemaal postoperatief een vitamine B12 bepaling te doen, en nadien verder op geleide van 4581

klachten en in functie van een eventuele suppletie. 4582

4583

Conclusie 4584

Het optreden van vitamine B12 deficiëntie kan optreden na chirurgie voor oesofaguscarcinoom. Maar het 4585

standaard bepalen van en het nut van postoperatieve vitamine B12 suppletie is niet bewezen in klinische 4586

studies. 4587

Niveau 3:: C Hjelms [Hjelms 1999] 4588

4589


Voor het aantonen of uitsluiten van een vitamine B12 deficiëntie dienen bij een licht verlaagde 4591

serumconcentratie van vitamine B12waarde (100-200 pm/l) ook de methylmalonzuur- (MMA) en 4592

homocysteinewaarden in het serum bepaald te worden. Het dient aanbeveling om bij een patiënt met 4593

oesofaguscarcinoom met mogelijke symptomen die kunnen wijzen op vitamine B12 deficiëntie een 4594

bloedbepaling te verrichten. 4595

4596

Voor de diagnostiek van vitamine B12 deficiëntie verwijzen wij naar: NTvG 2005 (Wiersinga 2005) 4597

. 4598

Aanbevelingen 4599

De werkgroep is unaniem van mening dat op basis van de aanwezige evidence niet standaard bij alle 4600

patiënten na chirurgie voor oesofaguscarcinoom vitamine B12 suppletie verstrekt dient te worden. 4601

4602

114

De werkgroep acht het unaniem van belang dat de frequentie van bepalingen van vitamine B12 wordt 4603

vastgesteld door middel van een binnenkort te initiëren landelijke studie. 4604

Op basis van de resultaten van deze studie dient een behandeladvies geformuleerd te worden. 4605

4606

Literatuur 4607

4608

1. Hjelms E, Thirup P, Schou L. Gastric intrinsic factor production and vitamin B12 absorption after 4609

oesophageal resection using stomach as substitute. Eur J Cardiothorac Surg. 1999;16(3):273-5. 4610

4611

2. Karlson BM, Ekbom A, Wacholder S, McLaughlin JK, Hsing AW. Cancer of the upper gastrointestinal 4612

tract among patients with pernicious anemia: a case-cohort study. Scand J Gastroenterol. 4613

2000;35(8):847-51. 4614

4615

3. Sharma N, Trope B, Lipman TO. Vitamin supplementation: what the gastroenterologist needs to know. 4616

J Clin Gastroenterol. 2004;38(10):844-54. 4617

4618

4. Vidal-Alaball J, Butler CC, Cannings-John R, Goringe A, Hood K, McCaddon A, et al. Oral vitamin B12 4619

versus intramuscular vitamin B12 for vitamin B12 deficiency. Cochrane Database Syst Rev. 4620

2005(3):CD004655. 4621

4622

5. Wiersinga W.J., de Rooij S.E.J.A, Huijmans J.G.M., Fischer n J.C., Hoekstra, J.BL. Nederlands 4623

Tijdschrift voor Geneeskunde, 2005 (149), nummer 50) 4624

4625

6. Ye W, Nyren O. Risk of cancers of the oesophagus and stomach by histology or subsite in patients 4626

hospitalised for pernicious anaemia. Gut. 2003;52(7):938-41. 4627

4628

4629

4630

115

SPREIDING EN CONCENTRATIE, INFRASTRUCTUUR 4631

Gereviseerde tekst op basis van evidence bij de uitgangsvraag „welke kwaliteitseisen gelden bij 4632

regionalisatie en centralisatie van patiënten met oesofaguscarcinoom? 4633

4634


Chirurgische behandeling 4636

Drie „before-and-after‟ onderzoeken bestudeerden het effect van centralisatie van chirurgische 4637

behandeling van patiënten met een oesofaguscarcinoom [Al-Sarira 2007, Branagan 2004, Wouters 2009a]. 4638

Alleen Wouters et al. rapporteerden resultaten die rekening hielden met verstorende variabelen, namelijk 4639

leeftijd, stadium, co-morbiditeit, type chirurgie en neoadjuvante behandeling, maar niet socio-economische 4640

status. De hazard ratio voor overlijden na chirurgie (inclusief ziekenhuismortaliteit) was significant lager na 4641

de centralisatie (HR 0.61, 95%CI 0.44-0.86). 4642

4643

In een systematische review van goede kwaliteit werden de resultaten van 28 observationele onderzoeken 4644

naar de centralisatie van chirurgie samengevat [Gruen 2009]. Gebaseerd op een meta-analyse van alle 4645

studies verminderde de perioperatieve mortaliteit door het verdubbelen van het ziekenhuisvolume (crude 4646

OR 0.81, 95%CI 0.77-0.84). Dit resultaat werd echter niet gecorrigeerd voor verstorende variabelen. Twee 4647

onderzoeken in deze review rapporteerden wel gecorrigeerde resultaten en vonden een significant effect 4648

op ziekenhuismortaliteit voor zowel ziekenhuisvolume als chirurgvolume. 4649

4650

Naast deze systematische review werden nog 21 observationele onderzoeken geïdentificeerd [Birkmeyer 4651

2005, Kazui 2007, Gasper 2009, Gomi 2003, Goodney 2003, Ioka 2007, Jeganathan 2009, Leigh 2009, 4652

Meguid 2009, Milne 2000, Migliore 2007, Rouvelas 2007, Rutegard 2008, Rutegard 2009, Smith 2008, 4653

Stitzenberg 2009, Sundelof 2008, Verhoef 2007, Wouters 2008, Wouters 2009b, Wright 2009]. Zeven van 4654

deze onderzoeken corrigeerden niet voor verstorende variabelen, wat de resultaten van deze studies erg 4655

onbetrouwbaar maakt [Kazui 2007, Leigh 2009, Milne 2000, Smith 2008, Stitzenberg 2009, Sundelof 2008, 4656

Wright 2009]. De overige 14 onderzoeken corrigeerden wel voor verstorende variabelen (meestal leeftijd, 4657

geslacht en stadium). 4658

4659

Wat betreft het ziekenhuisvolume worden verschillende afkapwaarden gerapporteerd. In Amerikaanse 4660

centra met minder dan zes ingrepen per jaar was de ziekenhuismortaliteit significant hoger dan in centra 4661

met minstens meer dan zes ingrepen per jaar (OR 1.95, 95%CI 1.03-3.69 in 1995-1999 en OR 1.65, 4662

95%CI 1.01-2.69 in 2000-2004) [Gasper 2009]. In een Nederlands onderzoek bleek een hoogvolume-4663

centrum met 56 procedures per jaar een significant lagere ziekenhuismortaliteit te hebben dan centra met 4664

minder dan zeven procedures per jaar (OR 3.05, 95%CI 1.82-5.11) [Wouters 2008]. Ook de chirurgische 4665

en algemene complicaties waren significant frequenter in de laagvolume-centra met minder dan zeven 4666

procedures per jaar. Een ander Amerikaans onderzoek modelleerde de afkapwaarde en vond dat vanaf 15 4667

ingrepen per jaar de ziekenhuismortaliteit verminderde [Meguid 2009]. Een vergelijkbaar resultaat werd 4668

gevonden door Wouters et al., waar men in centra met 10-20 ingrepen per jaar een vergelijkbare 4669

ziekenhuismortaliteit vond als in centra met een lager volume, maar een significant lagere 4670

ziekenhuismortaliteit in centra met meer dan 20 ingrepen per jaar (OR 0.48, 95%CI 0.30-0.77) [Wouters 4671

2009b]. Een Japans onderzoek vond een significante relatie tussen vijfjaarsoverleving en volume, 4672

gecategoriseerd op basis van kwartielen (afkapwaarden niet gerapporteerd). In vergelijking met het 4673

hoogste kwartiel hadden alle andere kwartielen een lagere vijfjaarsoverleving (medium: HR 1.3, 95%CI 4674

1.2-1.5; laag: HR 1.3, 95%CI 1.2-1.5; zeer laag: HR 1.6, 95%CI 1.4-1.9) [Ioka 2007]. 4675

4676

116

Wat betreft het chirurgvolume werden tegenstrijdige resultaten gevonden. Ziekenhuismortaliteit was niet 4677

significant verschillend tussen chirurgen met een laag (minder dan twee ingrepen per jaar), een medium 4678

(2-6 ingrepen per jaar) en een hoog volume (meer dan zes ingrepen per jaar) in een Zweeds onderzoek 4679

[Rouvelas 2007]. In een Brits onderzoek echter, werden wel significante verschillen vastgesteld (adjusted 4680

OR 4.60, 95%CI 1.55-13.60 voor chirurgen met minder dan zes ingrepen per jaar in vergelijking met 4681

chirurgen met meer dan zes ingrepen per jaar) [Migliore 2007]. Deze laatste studie vond geen significant 4682

verschil in mediane overleving. Het optreden van chirurgische complicaties was niet significant verschillend 4683

tussen laag- (minder dan twee ingrepen per jaar), medium-(2-6) of hoogvolume (> 6) -chirurgen in een 4684

Zweeds onderzoek [Rutegard 2009]. Ook de kwaliteit van leven zes maanden na de ingreep was 4685

vergelijkbaar [Rutegard 2008]. 4686

4687

Behandeling met stents 4688

De enige studie over centralisatie van behandeling met stents hield geen rekening met verstorende 4689

variabelen [Wenger 2005]. Hierdoor worden de resultaten van dit onderzoek erg onbetrouwbaar. De studie 4690

rapporteert bovendien een paradoxaal resultaat, namelijk een langere overleving na behandeling in een 4691

laagvolume-centrum (tien of minder procedures per jaar). Er werd geen significant verschil in het optreden 4692

van complicaties gevonden. 4693

4694

Beeldvorming 4695

In vergelijking met radiologen in een regionaal centrum is de sensitiviteit van radiologen in een 4696

hoogvolume-centrum significant beter voor de diagnostiek van regionale lymfklieren, lymfklieren op afstand, 4697

peri-oesofagale lymfklieren en coeliacale lymfklieren, op basis van een CT-onderzoek. De specificiteit was 4698

niet significant verschillend. Ook voor abdominale echografie (coeliacale lymfklieren, levermetastasen), 4699

echografie van de hals en radiografie van de thorax was de sensitiviteit beter en de specificiteit 4700

vergelijkbaar [van Vliet 2006, van Vliet 2008]. Daarnaast werd vastgesteld dat een endoscopist de 4701

expertise van de endoechografie (EUS) slechts op niveau kan houden indien er jaarlijks tenminste 50 4702

EUS-procedures worden verricht [van Vliet 2006]. 4703

4704

Conclusies 4705

Centralisatie van oesofagusresecties leidt tot betere uitkomsten van zorg. De mortaliteit na een 4706

oesofagusresectie is significant lager en de langetermijnoverleving significant langer in centra met een 4707

hoog volume op het gebied van oesofaguschirurgie in vergelijking met ziekenhuizen met een laag volume. 4708

Alhoewel het op grond van de literatuur lastig is om een eenduidige minimumgrens aan te geven voor het 4709

aantal procedures per jaar, wordt het uitvoeren van oefagusresecties in een ziekenhuis met een volume 4710

van minder dan tien per jaar afgeraden. Gebaseerd op recente literatuurgegevens lijkt een 4711

ziekenhuisvolume van meer dan 15-20 oesofagusresecties wenselijker. 4712

Niveau 2: B Gruen [Gruen 2009], Gasper [Gasper 2009], Wouters [Wouters 2008], Wouters [Wouters 4713

2009a], Meguid [Meguid 2008], Wouters [Wouters 2009b] 4714

4715

Er zijn aanwijzingen dat de sensitiviteit van CT en echografie van de hals door een ervaren radioloog en 4716

EUS door een ervaren MDL-arts in een hoogvolume-centrum hoger is dan in een laagvolume-centrum. 4717

Niveau 3: B van Vliet [van Vliet 2006], van Vliet [van Vliet 2006], van Vliet [van Vliet 2008] 4718

4719


Een acceptabele betrouwbaarheid voor endoscopische ultrasonografie (EUS) is te bereiken na een 4721

leercurve van meer dan 100 verrichte onderzoeken [Fockens 1996]. 4722

4723

117

Aanbevelingen 4724

De werkgroep is unaniem van mening dat een interventie gericht op het concentreren van de zorg voor 4725

oesofaguscarcinoompatiënten in ziekenhuizen met een hoog volume, de juiste infrastructuur en 4726

specialisatiegraad van het medisch en paramedisch team, leidt tot verbetering van de kwaliteit van de zorg 4727

en de daarvan meetbare uitkomsten t.a.v. diagnostiek, perioperatieve mortaliteit, morbiditeit en 4728

langetermijnoverleving. 4729

4730

De werkgroep is unaniem van mening dat verdere concentratie van de diagnostiek en behandeling van het 4731

oesofaguscarcinoom in Nederland sterk is aan te bevelen. Uitvoeren van oesofagusresecties in een 4732

ziekenhuis met een volume van minder dan 10 per jaar wordt sterk afgeraden. Bovendien is de werkgroep 4733

van mening dat verdere concentratie van diagnostiek en behandeling van het oesofaguscarcinoom in 4734

Nederland sterk gewenst is, waarbij criteria betreffende het volume, de infrastructuur (tumorspecifiek MDO, 4735

toegewijde MDL-afdeling, toegang tot PET-scan etc.), specialisatiegraad van de medische en 4736

paramedische specialisten en getoonde uitkomsten van zorg betrokken moeten worden. Het transparant 4737

maken van de organisatiegraad en uitkomsten van deze zorg door middel van een landelijke registratie is 4738

sterk aanbevolen 4739

4740

De werkgroep is unaniem van mening dat het aanbeveling verdient om in Nederland verder onderzoek te 4741

doen naar het effect van concentratie en centralisatie van zorg voor patiënten met een 4742


4744

4745

Literatuur 4746

4747

1. Al-Sarira AA, David G, Willmott S, Slavin JP, Deakin M, Corless DJ. Oesophagectomy practice and 4748

outcomes in England. British Journal of Surgery. 2007;94(5):585-91. 4749

4750

2. Birkmeyer NJO, Goodney PP, Stukel TA, Hillner BE, Birkmeyer JD. Do cancer centers designated by 4751

the National Cancer Institute have better surgical outcomes? Cancer. 2005;103(3):435-41. 4752

4753

3. Branagan G, Davies N. Early impact of centralization of oesophageal cancer surgery services. British 4754

Journal of Surgery. 2004;91(12):1630-2. 4755

4756

4. Fockens P, van den Brande JHM, van Dullemen HM, van Lanschot JJB, Tytgat GNJ. 4757

Endosonographic T-staging of Esophageal carcinoma: a learning curve. Gastrointest Endosc 4758

1996;44:58-62 4759

4760

5. Gasper WJ, Glidden DV, Jin C, Way LW, Patti MG. Has recognition of the relationship between 4761

mortality rates and hospital volume for major cancer surgery in California made a difference?: A follow-4762

up analysis of another decade. Annals of Surgery. 2009;250(3):472-83. 4763

4764

6. Goodney PP, Stukel TA, Lucas FL, Finlayson EVA, Birkmeyer JD. Hospital volume, length of stay, and 4765

readmission rates in high-risk surgery. Annals of Surgery. 2003;238(2):161-7. 4766

4767

7. Gruen RL, Pitt V, Green S, Parkhill A, Campbell D, Jolley D. The effect of provider case volume on 4768

cancer mortality: systematic review and meta-analysis. CA: a Cancer Journal for Clinicians. 4769

2009;59(3):192-211. 4770

118

4771

8. Ioka A, Tsukuma H, Ajiki W, Oshima A. Hospital procedure volume and survival of cancer patients in 4772

Osaka, Japan: A population-based study with latest cases. Japanese Journal of Clinical Oncology. 4773

2007;37(7):544-53. 4774

4775

9. Jeganathan R, Kinnear H, Campbell J, Jordan S, Graham A, Gavin A, et al. A surgeon's case volume 4776

of oesophagectomy for cancer does not influence patient outcome in a high volume hospital. 4777

Interactive Cardiovascular & Thoracic Surgery. 2009;9(1):66-9. 4778

4779

10. Kazui T, Osada H, Fujita H. An attempt to analyze the relation between hospital surgical volume and 4780

clinical outcome. General Thoracic and Cardiovascular Surgery. 2007;55(12):483-92. 4781

4782

11. Leigh Y, Goldacre M, McCulloch P. Surgical specialty, surgical unit volume and mortality after 4783

oesophageal cancer surgery. European Journal of Surgical Oncology. 2009;35(8):820-5. 4784

4785

12. Meguid RA, Weiss ES, Chang DC, Brock MV, Yang SC. The effect of volume on esophageal cancer 4786

resections: what constitutes acceptable resection volumes for centers of excellence? Journal of 4787

Thoracic & Cardiovascular Surgery. 2009;137(1):23-9. 4788

4789

13. Migliore M, Choong CK, Lim E, Goldsmith KA, Ritchie A, Wells FC. A surgeon's case volume of 4790

oesophagectomy for cancer strongly influences the operative mortality rate. European Journal of 4791

Cardio-Thoracic Surgery. 2007;32(2):375-80. 4792

4793

14. Milne AA, Skinner J, Browning G. Centralisation of oesophageal cancer services; the view from the 4794

periphery. Journal of the Royal College of Surgeons of Edinburgh. 2000;45(3):164-7. 4795

4796

15. Rouvelas I, Jia C, Viklund P, Lindblad M, Lagergren J. Surgeon volume and postoperative mortality 4797

after oesophagectomy for cancer. Eur J Surg Oncol. 2007;33(2):162-8. 4798

4799

16. Rutegard M, Lagergren J, Rouvelas I, Lagergren P. Surgeon volume is a poor proxy for skill in 4800

esophageal cancer surgery. Annals of Surgery. 2009;249(2):256-61. 4801

4802

17. Rutegard M, Lagergren P. No influence of surgical volume on patients' health-related quality of life 4803

after esophageal cancer resection. Ann Surg Oncol. 2008;15(9):2380-7. 4804

4805

18. Smith BR, Hinojosa MW, Reavis KM, Nguyen NT. Outcomes of esophagectomy according to 4806

surgeon's training: general vs. thoracic. Journal of Gastrointestinal Surgery. 2008;12(11):1907-11. 4807

4808

19. Stitzenberg KB, Sigurdson ER, Egleston BL, Starkey RB, Meropol NJ. Centralization of cancer 4809

surgery: implications for patient access to optimal care. Journal of Clinical Oncology. 4810

2009;27(28):4671-8. 4811

4812

20. Sundelof M, Lagergren J, Ye W. Surgical factors influencing outcomes in patients resected for cancer 4813

of the esophagus or gastric cardia. World Journal of Surgery. 2008;32(11):2357-65. 4814

4815

21. van Vliet EPM, Eijkemans MJC, Kuipers EJ, Hermans JJ, Steyerberg EW, Tilanus HW, et al. A 4816

comparison between low-volume referring regional centers and a high-volume referral center in quality 4817

119

of preoperative metastasis detection in esophageal carcinoma. American Journal of Gastroenterology. 4818

2006;101(2):234-42. 4819

4820

22. van Vliet EPM, Eijkemans MJC, Poley J-W, Steyerberg EW, Kuipers EJ, Siersema PD. Staging of 4821

esophageal carcinoma in a low-volume EUS center compared with reported results from high-volume 4822

centers. Gastrointestinal Endoscopy. 2006;63(7):938-47. 4823

4824

23. van Vliet EPM, Hermans JJ, De Wever W, Eijkemans MJC, Steyerberg EW, Faasse C, et al. 4825

Radiologist experience and CT examination quality determine metastasis detection in patients with 4826

esophageal or gastric cardia cancer. European Radiology. 2008;18(11):2475-84. 4827

4828

24. Wenger U, Luo J, Lundell L, Lagergren J. A nationwide study of the use of self-expanding stents in 4829

patients with esophageal cancer in Sweden. Endoscopy. 2005;37(4):329-34. 4830

4831

25. Wouters MW, Wijnhoven BP, Karim-Kos HE, Blaauwgeers HG, Stassen LP, Steup W-H, et al. High-4832

volume versus low-volume for esophageal resections for cancer: the essential role of case-mix 4833

adjustments based on clinical data. Ann Surg Oncol. 2008;15(1):80-7. 4834

4835

26. Wouters MWJM, Karim-Kos HE, le Cessie S, Wijnhoven BPL, Stassen LPS, Steup WH, et al. 4836

Centralization of esophageal cancer surgery: does it improve clinical outcome? Ann Surg Oncol. 4837

2009;16(7):1789-98. (a) 4838

4839

27. Wouters MWJM, Krijnen P, Le Cessie S, Gooiker GA, Guicherit OR, Marinelli AWKS, et al. Volume- or 4840

outcome-based referral to improve quality of care for esophageal cancer surgery in The Netherlands. 4841

Journal of Surgical Oncology. 2009;99(8):481-7. (b) 4842

4843

28. Wright CD, Kucharczuk JC, O'Brien SM, Grab JD, Allen MS, Society of Thoracic Surgeons General 4844

Thoracic Surgery D. Predictors of major morbidity and mortality after esophagectomy for esophageal 4845

cancer: a Society of Thoracic Surgeons General Thoracic Surgery Database risk adjustment model. 4846

Journal of Thoracic & Cardiovascular Surgery. 2009;137(3):587-95; discussion 96. 4847

4848

4849

120

PSYCHOSOCIALE ZORG 4850


Besluitvorming 4852

Tijdens het ziektebeloop dienen er voortdurend beslissingen te worden genomen over de toe te passen 4853

behandelingen. Dit vraagt van de behandelend arts en andere betrokken hulpverleners goede 4854

communicatieve vaardigheden. 4855

4856

In de literatuur zijn geen artikelen gevonden die specifiek het besluitvormingsproces in het kader van de 4857

behandeling van het oesofaguscarcinoom tot onderwerp hebben. Wel is hierover gepubliceerd in 4858

algemene zin binnen de oncologie. 4859

Veel aandacht is er in de literatuur voor wat wordt genoemd „gezamenlijke besluitvorming‟ („shared 4860

decision making‟). Er is sprake van gezamenlijke besluitvorming als aan de volgende voorwaarden is 4861

voldaan: 4862

Zowel patiënt als arts zijn betrokken bij het beslisproces. 4863

Zowel patiënt als arts wisselen informatie uit. 4864

Zowel patiënt als arts geven hun preferenties ten aanzien van de betreffende behandelingen. 4865

Er wordt een behandelingsbeslissing genomen waarmee zowel patiënt als arts instemmen.601

602

4866

Deze wijze van besluitvorming geeft bij de patiënt en zijn naasten een grote mate van tevredenheid, gelet 4867

op de ervaren betrokkenheid bij de besluitvorming en de daarbij ervaren emotionele ondersteuning.603

4868

4869

Verder blijkt uit onderzoek dat de mate waarin patiënten willen participeren in de besluitvorming 4870

aangaande de behandeling, sterk varieert en afhankelijk is van bepaalde patiëntkarakteristieken. 4871

Zo blijkt de mate van actieve participatie af te nemen bij het toenemen van de leeftijd en hoger te zijn bij 4872

patiënten met een hogere opleiding en actievere „coping‟-stijl. Daarnaast blijken vrouwen zich actiever op 4873

te stellen dan mannen.604

4874

4875

Als het gaat om het bespreekbaar maken van ziekte en de naderende dood, dient er speciale aandacht te 4876

zijn voor patiënten uit sommige, met name niet-westerse, culturen. De waarden en normen van deze groep 4877

aangaande de autonomie van de patiënt en het recht op volledige informatie verschillen van hetgeen in de 4878

westerse cultuur gebruikelijk is. Dit kan gevolgen hebben voor de besluitvorming. Zo worden in sommige 4879

culturen belangrijke beslissingen genomen door daartoe bevoegde personen, meestal een ouder familielid, 4880

en niet door de patiënt zelf. In sommige, met name niet-westerse, culturen wordt het vertellen van de 4881

waarheid nogal eens als bedreigend en onverantwoord ervaren, in plaats van als eerlijk en principieel.605

4882

4883

Los van de mate van participatie bij de besluitvorming op zich, wil de overgrote meerderheid van de 4884

patiënten uitgebreid worden geïnformeerd over zijn/haar ziekte en mogelijke behandeling.606

607

4885

4886

Conclusies 4887

Uitgaande van de WGBO wil de werkgroep benadrukken dat een patiënt met een oesofaguscarcinoom 4888

uitgebreid geïnformeerd dient te worden over zijn/haar ziekte en mogelijke behandeling. 4889

Niveau 3: C Blanchard606

; Cassileth607

4890











121

4891

De werkgroep is van mening dat bij patiënten met een oesofaguscarcinoom gezamenlijke besluitvorming 4892

grotere tevredenheid bij patiënt en naasten bewerkstelligt. 4893

Niveau 2: B Charles601

; Gattellari603

4894

4895

Uitgaande van de WGBO is de werkgroep van mening dat patiënten met een oesofaguscarcinoom 4896

geïndividualiseerde aandacht behoeven (onder andere op basis van cultuur) als het gaat om het 4897

bespreekbaar maken van ziekte en de eventuele gevolgen, en de daarbij behorende wijze van 4898

besluitvorming. 4899

Niveau 4: D Koppenol-van Hooijdonk605

4900

4901

Overwegingen 4902

Om te komen tot een verantwoorde besluitvorming is het van belang dat er duidelijkheid bestaat bij alle 4903

betrokkenen over de fase waarin het ziekteproces zich bevindt („de besefscontext‟). Het doel van de 4904

behandeling verandert in de loop van de tijd: van gericht zijn op genezing, via palliatie om te komen tot 4905

behoud van kwaliteit van leven met zo beperkt mogelijke ziektelast, tot uitsluitend symptoomcontrole in de 4906

palliatief terminale fase. 4907

4908

De proportionaliteit van de behandeling is hier een belangrijke afweging, waarbij de draagkracht en 4909

preferentie van de patiënt een grote rol spelen. De preferenties van de patiënt worden door zowel 4910

lichamelijke als psychische, sociale en levensbeschouwelijke aspecten bepaald. Kennisname hiervan is 4911

voor de behandelend arts van belang om tot een goede afweging te komen, zeker bij het vorderen van het 4912

ziekteproces. Een multidisciplinaire benadering kan hierbij nodig zijn om tot goede besluitvorming, en de 4913

daarbij behorende emotionele ondersteuning, te komen. 4914

4915

Een ander aspect dat van belang is bij het proces van besluitvorming, is het anticiperend handelen en 4916

informeren. Op basis van de diagnose, ziektebeloop, comorbiditeit en prognose dient de arts een 4917

inschatting te maken van de te verwachten symptomatologie; door hierop te anticiperen, wordt het 4918

vertrouwen in de behandeling vergroot en wordt de kwaliteit van leven verbeterd. 4919

4920

Aanbeveling 4921

De hierboven genoemde algemene aspecten betreffende de inhoud en het proces van besluitvorming 4922

worden in het schema in onderstaande tabel toegepast op het oesofaguscarcinoom. Het schema dient te 4923

worden gelezen, en wordt door de werkgroep aanbevolen, als een lijst van aandachtspunten, gerelateerd 4924

aan de fase waarin het ziekteproces zich bevindt. 4925

Tabel Besluitvorming betreffende oesofaguscarcinoom 4926






122

Communicatie 4927

Curatieve fase Palliatieve fase Terminale fase

Behandeling Keuze therapie in hoge

mate „evidenced-based‟,

geeft groot gewicht aan

advies arts

Behandelingsopties

minder „evidence-

based‟

Proportionaliteit van de

behandeling meewegen

Preferenties patiënt

toenemend van belang

Symptoomcontrole

Zinloze medicatie

staken

Anticiperen op te

verwachten

ontwikkeling

symptomen

(bijvoorbeeld

vroegtijdig starten met

subcutane toediening

van medicatie als

orale route niet meer

lukt)

Samenstelling

multidisciplinair

team

Specialisten vanuit

verschillende vakgebieden,

gespecialiseerde

verpleegkundigen en

andere

ziekenhuisdisciplines

„Ziekenhuisteam‟, met

meer op begeleiding

gerichte disciplines

Huisarts en thuiszorg

spelen grotere rol in

follow-up

Huisarts, thuiszorg en

pastor

Zo nodig palliatief

consultatieteam

Specialist als

consulent

Doel

„supportive

care‟

Gericht op doorstaan

behandeling en leren leven

met kanker

Begeleiding bij leren

omgaan met eindigend

levensperspectief

Bevorderen kwaliteit

van leven

Stimuleren van het

opstellen van een

wilsverklaring

Gelegenheid bieden

patiënt te laten

overlijden op plek

waar hij dat wenst

Ondersteuning bij

voltooien leven

Ondersteuning

naasten

Kunstmatige

toediening

voeding

Behandelingondersteunend Indien overwogen:

Doel?

Proportionaliteit?

Preferenties patiënt?

Realistisch

verwachtingspatroon

patiënt/naasten?

„Stopping rules‟

besproken?

Evaluatiemomenten

afgesproken?

Aanbiedend beleid

Afbouwen voeding

indien nodig conform

eerder in het

ziekteproces

gemaakte afspraken

123

Over de specifieke gevolgen voor de kwaliteit van leven van diagnose en behandeling van het 4928

oesofaguscarcinoom is nog weinig bekend. Oesofaguscarcinoom en de behandeling ervan gaan vaak 4929

gepaard met specifieke functiebeperkingen die een negatief effect hebben op de ervaren kwaliteit van 4930

leven. Na een operatie voor oesofaguscarcinoom bleek dat bij meer dan driekwart van de patiënten sprake 4931

was van klachten zoals vermoeidheid, een vol gevoel en dysfagie, zowel op vijf weken als drie maanden 4932

na de operatie.608

Uit een onderzoek van Sweed et al. blijkt dat de kwaliteit van leven van patiënten 4933

behandeld voor oesofaguscarcinoom verlaagd is en weinig verbetering toont na de 4934

behandeling.609

Leeftijd, sekse en het type behandeling zijn van invloed op de kwaliteit van leven van 4935

patiënten met een oesofaguscarcinoom.610

Van de fysieke klachten blijkt met name dysfagie een negatief 4936

effect te hebben op de ervaren kwaliteit van leven.611

4937

4938

Uit de algemene oncologische literatuur is bekend dat de diagnose en behandeling van kanker diep 4939

ingrijpen op het psychosociaal functioneren. Dit betreft het besef van kwetsbaarheid, het ervaren van 4940

spanning, angst en depressie, verminderd sociaal functioneren en vooral het ervaren van de confrontatie 4941

met de eigen sterfelijkheid. Een ingrijpende ziekte zoals kanker vergt daarom veel van het 4942

aanpassingsvermogen van de patiënt en diens omgeving. Bij een aanzienlijk deel van alle kankerpatiënten 4943

treden negatieve emotionele en lichamelijke gevolgen van de ziekte en de behandeling op. Eén à twee 4944

jaar na de diagnose rapporteert circa 30% van de patiënten psychische klachten, zoals angst, onzekerheid 4945

en depressie,612

613

terwijl 60% van de patiënten klachten van blijvende vermoeidheid heeft.614

4946

In hoeverre patiënten klachten ontwikkelen of de verwerking verstoord verloopt, is afhankelijk van 4947

medische factoren (een ongunstige prognose van de ziekte, een ingrijpende behandeling met blijvende 4948

gevolgen), persoonlijke factoren (gehanteerde verwerkingsstrategie en persoonlijke kwetsbaarheid) en 4949

sociale factoren (ervaren steun en sociaal-economische status).615

Gezien de prognose en 4950

behandelingsmogelijkheden vormen ook patiënten met oesofaguscarcinoom een risicogroep waarvoor 4951

screening op psychosociale klachten en risicofactoren is geïndiceerd. 4952

Aandacht voor psychosociale aspecten is daarbij niet alleen wenselijk ter ondersteuning van de patiënt, 4953

maar ook om psychische problemen te voorkomen of te verminderen. Adequate voorlichting over de 4954

medische en psychosociale gevolgen van de ziekte en mogelijke behandelingen is vanzelfsprekend sinds 4955

de patiënt als mondige participant is geaccepteerd. Dit is wettelijk vastgelegd in de Wet op de 4956

Geneeskundige Behandelingsovereenkomst (WGBO). 4957

4958

De communicatie tussen arts en patiënt is een integraal onderdeel van de zorg voor de patiënt. Adequate 4959

communicatie heeft positieve effecten op tevredenheid van de patiënt, therapietrouw en kwaliteit van 4960

leven. Drie belangrijke aspecten van de communicatie tussen arts en patiënt zijn: 4961

informatieverstrekking aan de patiënt (voorlichting); 4962

besluitvorming over de behandeling; 4963

ondersteuning op emotioneel gebied. 4964

Informatieverstrekking 4965

Informatieverstrekking aan patiënten moet nauw aansluiten bij de behoeften en problemen van patiënten, 4966

waarbij ook de verwerkingsstrategieën dienen te worden betrokken. 4967

De behoefte aan informatie bij patiënten is groot, zowel voor als na de behandeling, en wordt door artsen 4968

soms onderschat.616

De arts is de belangrijkste informatiebron voor patiënten.616

617

4969

Adequate voorlichting draagt bij tot een helder beeld van wat men van de ingreep mag verwachten en 4970

vermindert angstgevoelens618

, terwijl therapietrouw, welbevinden en tevredenheid worden 4971

bevorderd.617

Ook informatief contact met een goed gerevalideerde lotgenoot kan de angst doen 4972














124

verminderen, met name rond een grote chirurgische ingreep.619

4973

De hoeveelheid en soort informatie die kankerpatiënten willen hebben, varieert en wordt onder andere 4974

beïnvloed door de coping-stijl van de patiënt (informatie zoeken of informatie mijden) en de fase van de 4975

ziekte. Dit stelt eisen aan de communicatievaardigheden van de medische hulpverleners. Belangrijk is 4976

daarbij om na te gaan of de patiënt de aangeboden informatie ook heeft begrepen.620

4977

4978

In de praktijk blijkt dat veel patiënten de geboden informatie vergeten, onder andere door de optredende 4979

emoties. Het ondersteunen van mondelinge voorlichting met schriftelijke en audiovisuele hulpmiddelen 4980

(bijvoorbeeld een geluidsopname, een dvd of een website) blijkt effectief in het onthouden en verwerken 4981

van de verstrekte informatie.621

Als positief neveneffect blijkt het gebruik van cassettebandjes de 4982

communicatie tussen arts en patiënt te verbeteren. 4983

Om de informatieverstrekking zo optimaal mogelijk te laten verlopen is een planmatige werkwijze, 4984

vastgelegd in een protocol, aan te bevelen.622

4985

4986

De KWF-folder Slokdarmkanker is hier te downloaden. 4987

Op www.slokdarmkanker.info staat veel informatie over oesofaguscarcinoom en omgaan met 4988


4990

Emotionele ondersteuning 4991

Betrokkenheid en emotionele ondersteuning zijn onderdeel van de basale zorgverlening door medische 4992

hulpverleners. Dit verzacht problematiek zoals angst en depressie, verbetert de samenwerking tussen arts 4993

en patiënt en bevordert de informatieverwerking van de patiënt. Aandacht voor emoties en welbevinden 4994

vergemakkelijkt het verwerkingsproces van de ziekte en de behandeling. 4995

Om inzicht te krijgen in de problematiek van patiënten wordt het standaardgebruik van een 4996

screeningsinstrument aanbevolen. Het standaardgebruik van een kwaliteit van leven- of klachtenvragenlijst 4997

blijkt effectief in het opsporen en bespreken van relevante klachten tussen arts en patiënt.623

Een 4998

dergelijke vragenlijst kan worden gebruikt om indicatoren te verkrijgen wanneer doorverwijzing naar een 4999

meer gespecialiseerde psychosociale ondersteuning is gewenst. Gebruik van een tumorspecifieke 5000

vragenlijst, zoals de EORTC-OES-18, wordt aanbevolen.624

5001

Om de noodzaak tot het consulteren van professionele zorgverleners t.a.v. de psychosociale zorg te 5002

objectiveren wordt landelijk een gevalideerd screeningsinstrument ingevoerd. Dit is de zogenaamde 5003

LASTmeter. Er zijn verschillende varianten ontwikkelt. Het advies is om de geboden psychosociale zorg 5004

inzichtelijk te maken met gebruik van zo‟n LASTmeter. Voor meer informatie over de richtlijn detecteren 5005

behoefte aan psychosociale ondersteuning klik hier. Voor meer informatie over Ondersteunen bij 5006

Verwerken klik hier 5007

5008

Psychologische nazorg en revalidatie 5009

Naast basale psychosociale ondersteuning door artsen en verpleegkundigen zijn sommige patiënten 5010

gebaat bij meer gespecialiseerde psychosociale ondersteuning. Het betreft hier patiënten die te maken 5011

hebben met ingrijpende behandelingen, vastlopen in verwerking, te maken hebben met comorbiditeit, een 5012

minder sterk sociaal vangnet hebben, enzovoort. De positieve effecten van gespecialiseerde 5013

psychosociale oncologische interventies zijn door meerdere onderzoekers vastgesteld.625

In een meta-5014

analyse werden significante verbeteringen aangetoond met betrekking tot emotioneel welbevinden, 5015

functioneren in dagelijks leven en lichamelijke symptomen.626

Andere effecten zijn verbetering in het 5016

kunnen omgaan met de ziekte, verbetering van de kwaliteit van leven, stemming, zelfwaardering en gevoel 5017

van controle. 5018





http://scripts.kwfkankerbestrijding.nl/bestellingen/documents/Slokdarmkanker_2003.pdf

http://www.slokdarmkanker.info/





125

Fysieke revalidatie, al dan niet in combinatie met een psycho-educatieprogramma, kan een belangrijke 5019

ondersteuning zijn bij de revalidatie en reïntegratie van (ex-)kankerpatiënten en leidt tot verbetering van 5020

zowel het fysiek als psychosociaal functioneren.627

Daarnaast neemt de vermoeidheid af.628

629

Meer 5021

informatie over reïntegratie in de richtlijn Kanker en Werk klik hier. Meer informatie zie de richtlijn Herstel 5022

na Kanker klik hier. Meer informatie over het programma Herstel en Balans klik hier. Meer over Goed 5023

verzorgd Beter gevoel klik hier 5024

Lotgenotencontact 5025

Lotgenotencontact is belangrijk omdat het een contact betreft tussen mensen die in een overeenkomstige 5026

situatie verkeren en dus vergelijkbare en gemeenschappelijke ervaringen hebben. Vanuit deze 5027

wederzijdse betrokkenheid en een gelijkwaardige positie wisselt men ervaringen, tips en informatie uit. Dit 5028

kan zowel op individueel niveau als in een groep.630

5029

Lotgenoten bieden elkaar (h)erkenning, aandacht en emotionele en praktische steun. Ze zijn ook een 5030

belangrijke bron van informatie voor de naasten.631

5031

Door deze steun krijgt men meer greep op de eigen situatie en heeft men minder het gevoel overgeleverd 5032

te zijn aan de ziekte. 5033

De Stichting voor patiënten met kanker aan het spijsverteringskanaal (SPKS voorheen Stichting Doorgang) 5034

is opgezet voor mensen die lijden aan een vorm van kanker in het spijsverteringskanaal (met uitzondering 5035

van mensen bij wie een stoma is geplaatst, download hier de folder van SPKS). Hieronder vallen dus ook 5036

de patiënten met een oesofaguscarcinoom. Ook partners en naasten van kankerpatiënten kunnen bij de 5037

SPKS terecht. Op de website www.slokdarmkanker.info staat ook informatie voor naasten. 5038

5039

Conclusies 5040

Bij een deel van de oncologische patiënten treden klachten als gevolg van ziekte en behandeling op. Bij 5041

eenderde van de patiënten bestaan deze klachten één à twee jaar na de diagnose nog steeds. 5042

Niveau 3: C Irvine612

; Schrameijer613

; Sweed609

5043

5044

Het ontstaan van psychosociale problemen bij patiënten met een oesofaguscarcinoom hangt af van de 5045

ernst van de klachten, van het aanpassingsvermogen van de patiënt en van de ondersteuning uit de 5046

omgeving. 5047

Niveau 3: C McLarty610

; Sprangers615

5048

5049

Standaardgebruik van een screeningsinstrument (zoals de EORTC OES-18) kan opsporing en bespreking 5050

van relevante psychosociale klachten bij patiënten met een oesofaguscarcinoom bevorderen. 5051

Niveau 3: C Blazeby624

; Dettmar623

5052

5053

Het is aangetoond dat psychologische interventies bij mensen met kanker een positief effect kunnen 5054

hebben op de kwaliteit van leven. 5055

Niveau 1: A1 Meyer626

; Trijsburg625

5056

5057

Een multidisciplinair revalidatieprogramma kan mogelijk bijdragen tot verbetering van het fysiek, psychisch 5058

en relationeel welbevinden van (ex-)kankerpatiënten. 5059

Niveau 3: C Harten627

; Mock628

; Schwartz629

5060

5061

Contact met lotgenoten biedt (h)erkenning, aandacht en emotionele en praktische steun voor patiënten en 5062






http://www.kankerpatient.nl/doorgang/

http://www.kankerpatient.nl/doorgang/download/Folder%20Doorgang%202006.pdf



















126

hun naasten. 5063

Niveau 3: B Helgeson630

: C Van den Borne631

5064

Aanbevelingen 5065

Standaard screenen op klachten en op risicofactoren voor een verstoorde verwerking van het ziekteproces 5066

op diverse momenten in het zorgtraject (diagnose, behandeling, nazorg, recidieven) is zinvol. Screening 5067

dient te worden gevolgd door bespreking in het behandelteam en waar nodig verwijzing. 5068

5069

Artsen en verpleegkundigen dienen op de hoogte te zijn van de verwijzingsmogelijkheden naar 5070

gespecialiseerde psychosociale nazorg, multidisciplinaire revalidatie en lotgenotencontact: Stichting voor 5071

Patiënten met Kanker aan het Spijsverteringskanaal (SPKS, voorheen st. Doorgang), de folder van SPKS 5072

en de websites www.slokdarmkanker.info en www.herstelenbalans.nl. 5073

5074






http://www.kankerpatient.nl/doorgang/download/Folder%20Doorgang%202006.pdf


127

PALLIATIEVE ZORG 5075

Het begrip palliatieve behandeling wordt verschillend geïnterpreteerd. Sommigen bedoelen hier uitsluitend 5076

symptoombestrijding en de verbetering van de kwaliteit van leven mee. Onder een palliatieve behandeling 5077

kan echter ook worden verstaan elke niet-curatieve behandeling waarbij naast bovenbeschreven doelen 5078

ook wordt gestreefd naar levensverlenging. Aangezien dit onderscheid vaak niet goed kan worden 5079

gemaakt, worden in dit hoofdstuk alle in opzet niet-curatieve ingrepen als palliatief beschouwd. In opzet 5080

curatieve chirurgie en (chemo)radiatie vallen dus buiten het bestek van dit hoofdstuk. Het betreft hier 5081

patiënten met een gemetastaseerd oesofaguscarcinoom, patiënten met een recidief na een primair 5082

curatieve behandeling, patiënten bij wie, door een slechte conditie of door andere factoren, een curatieve 5083

behandeling niet meer mogelijk is en patiënten die lokale doorgroei hebben in organen die de oesofagus 5084

omgeven. Voor de duidelijkheid maken we een onderscheid tussen een lokaal palliatieve behandeling, 5085

gericht op symptoombestrijding, en een systemisch palliatieve behandeling, waarbij ook 5086

afstandsmetastasen worden behandeld. Meer informatie zie www.pallialine.nl 5087

Medisch technisch 5088

5089

Dysfagie 5090

Bij meer dan 50% van de patiënten met een carcinoom van de oesofagus en gastro-oesofageale overgang 5091

is er bij diagnose sprake van een incurabele tumor en is de behandeling van dysfagie een eerste vereiste. 5092

Daarnaast is dysfagie een frequent voorkomend probleem bij tumorrecidief na een primair 5093

(chemo)radiotherapeutische en/of chirurgische behandeling. Twee belangrijke opties voor de behandeling 5094

van dysfagieklachten bij deze patiëntengroep zijn het plaatsen van zelf-ontplooibare stents en 5095

radiotherapie. 5096

5097

Stents 5098

Gerandomiseerde onderzoeken hebben aangetoond dat stents superieur zijn ten opzichte van de vroeger 5099

veel gebruikte kunststof endoprothesen, met name wat betreft het optreden van (procedure-gerelateerde) 5100

complicaties, zoals bloedingen en perforaties.521

522

523

5101

Gerandomiseerd onderzoek heeft aangetoond dat stents met een „coating‟ van polyethyleen of 5102

polyurethaan veel minder kans geven op hernieuwde dysfagieklachten ten gevolge van tumoringroei dan 5103

„ongecoate‟ stents, zodat wereldwijd vrijwel alleen nog „gecoate‟ stents worden gebruikt bij de palliatie van 5104

dysfagie ten gevolge van een inoperabel oesofaguscarcinoom.524

In een gerandomiseerd onderzoek 5105

werden de drie meest gebruikte gecoate stents, namelijk de Ultraflex-stent, de Flamingo Wallstent en de Z-5106

stent, met elkaar vergeleken.525

De drie stents lieten een vergelijkbaar effect zien met betrekking tot 5107

verbetering van dysfagie. Daarnaast waren ook het optreden van complicaties, recidief van 5108

dysfagieklachten, een geleidelijke afname van de „performance‟-status en de overleving niet verschillend 5109

tussen de drie typen stents. Wel was er een trend naar meer complicaties met de Z-stent, waarbij met 5110

name bloedingen bij circa 25% van de met een Z-stent behandelde patiënten werden gezien. In een ander 5111

gerandomiseerd onderzoek werd eveneens geen verschil gezien tussen de Ultraflex-stent en de Flamingo 5112

Wallstent.526

5113

Er is lange tijd controverse geweest over de vraag of chemotherapie en/of radiotherapie voorafgaand aan 5114

stentplaatsing tot meer complicaties zou leiden. Er is echter vastgesteld dat na voorafgaande chemo- en/of 5115

radiotherapie niet vaker ernstige complicaties optraden. Wel werden na stentplaatsing vaker pijnklachten 5116

gezien. Daarnaast was er geen verschil in het optreden van hernieuwde passageklachten en in de 5117

http://www.pallialine.nl/







128

overleving van patiënten die al dan niet voorafgaande chemo- en/of radiotherapie hadden gekregen.527

5118

Ten slotte kan plaatsing van een stent ook worden overwogen bij patiënten met een oesofaguscarcinoom 5119

dat wordt gecompliceerd door een fistel tussen de oesofagus en de luchtwegen, bij proximaal 5120

gelokaliseerde oesofaguscarcinomen nabij de bovenste oesofagussfincter en bij recidieven na eerdere 5121

oesofagusresectie.528

529

530

5122

5123

Radiotherapie 5124

Uitwendige radiotherapie 5125

Een aantal onderzoeken vergeleek combinatiebehandelingen van uitwendige radiotherapie met andere 5126

behandelingsmodaliteiten, zoals stents, chemotherapie en laser.531

532

533

534

Naast dysfagie als 5127

belangrijkste eindpunt531

532

533

werden ook respons en overleving in één onderzoek534

als eindpunt 5128

gebruikt. Het betroffen echter onderzoeken met geringe aantallen patiënten,531

of er werd bij patiënten 5129

eerst een endoprothese in de oesofagus geplaatst,532

of de patiënten ondergingen eerst laserbehandeling 5130

waarna randomisatie plaatsvond naar al dan niet radiotherapie,533

of het betrof een observationeel 5131

onderzoek zonder randomisatie.534

In de meeste onderzoeken werd bovendien geen kwaliteit van leven-5132

onderzoek verricht.531

532

533

534

De toevoeging van radiotherapie aan bovenstaande behandelingen 5133

resulteerde slechts in het niet-gerandomiseerde onderzoek in een grotere reductie van dysfagieklachten 5134

en verlenging van de overleving in vergelijking met patiënten die niet met uitwendige radiotherapie waren 5135

behandeld.534

De in totaal gegeven radiotherapiedoses in de verschillende onderzoeken waren equivalent 5136

aan 30-60 Gy in vijf tot zes weken. 5137

5138

Uitwendige + intraluminale radiotherapie (brachytherapie) 5139

Bij een geselecteerde groep patiënten, namelijk inoperabele patiënten met kleinere tumoren zonder 5140

metastasen op afstand, kan palliatieve uitwendige radiotherapie in combinatie met intraluminale bestraling 5141

(brachyherapie) worden overwogen. Het doel van gecombineerde radiotherapie is om een langduriger 5142

overleving te bereiken. In de meeste onderzoeken werd 40-60 Gy uitwendige bestraling gegeven, 5143

voorafgegaan of gevolgd door 10-15 Gy brachytherapie.535

536

537

De mediane overleving was 9-11 5144

maanden, wat enkele maanden langer is dan in series waarin de resultaten van stentplaatsing (mediane 5145

overleving vier tot zes maanden) worden beschreven. Hierbij moet echter worden opgemerkt dat in 5146

onderzoeken waarbij gecombineerde radiotherapie wordt toegepast, meestal geselecteerde patiënten 5147

worden behandeld, namelijk zonder metastasen en in een redelijke tot goede conditie. Daarnaast is 5148

gerandomiseerd onderzoek, waarbij gecombineerde radiotherapie werd vergeleken met een andere 5149

therapie, nooit verricht. 5150

5151

Brachytherapie 5152

Met brachytherapie kan lokaal een hogere radiatiedosis worden gegeven, terwijl het toxiciteitrisico voor het 5153

omgevende weefsel minimaal is. Het verdient de voorkeur om bij toepassing van brachytherapie „high-5154

dose rate‟ (HDR)-apparatuur te gebruiken. Bij een enkelvoudige behandeling is de optimale radiatiedosis 5155

12-15 Gy en bij een gefractioneerde behandeling 16-18 Gy. In de meeste onderzoeken werd een 5156

verbetering van dysfagieklachten bereikt (na één tot vier weken) bij 50-70% van de patiënten. 5157

Complicaties, met name radiatie-oesofagitis, stricturen en fistels, werden bij 20-50% van de patiënten 5158

gezien. Persisterende en hernieuwde passageklachten werden bij 30-40% van de patiënten 5159

gezien.538

539

540

5160

5161

In een gerandomiseerd onderzoek werd HDR-brachytherapie (1 x 12 Gy) vergeleken met plaatsing van 5162

een Ultraflex-stent bij de palliatie van dysfagie bij patiënten met een inoperabel oesofaguscarcinoom ten 5163

gevolge van metastasen en/of een slechte algemene conditie (SIREC-studie). Verbetering van dysfagie 5164




























129

trad eerder op na stentplaatsing, maar na vier weken tot aan het overlijden van de patiënt waren de 5165

resultaten met betrekking tot voedselpassageverbetering beter voor brachytherapie. Complicaties werden 5166

vaker gezien na stentplaatsing dan na brachytherapie (33% versus 21%). Behandeling voor persisterende 5167

en recidief van passageklachten was in beide behandelingsgroepen even vaak nodig (stent: 40% versus 5168

brachytherapie: 43%). Er was een tendens naar betere kwaliteit van leven-parameters op de langere 5169

termijn in de brachytherapiegroep. De totale kosten van de behandeling waren niet verschillend tussen 5170

beide behandelingen. De gemiddelde overleving was in beide groepen gelijk.538

5171

5172

Laser 5173

Voor laserbehandelingen geldt dat verreweg de meeste onderzoeken zijn verricht met de „Neodymium: 5174

yttrium-aluminium-garnet‟ (Nd:YAG)-laser. Een nadeel van een behandeling met laser is dat deze duur is 5175

en daardoor slechts in enkele gespecialiseerde centra beschikbaar. Een ander nadeel van lasertherapie is 5176

dat de behandeling meestal elke drie tot zes weken moet worden herhaald en dat het risico van perforatie 5177

en stricturen ten minste 10% is.541

542

543

544

5178

De kans op complicaties neemt toe als de operateur een beperkte ervaring heeft. 5179

In twee gerandomiseerde onderzoeken werd laser alleen vergeleken met laser- +brachytherapie 5180

(respectievelijk 10 Gy en 3x 7 Gy).545

546

Het doel van de toevoeging van brachytherapie was om te 5181

onderzoeken of de termijn tot een volgende behandeling in verband met hernieuwde passageklachten kon 5182

worden verlengd. In één onderzoek werd bij het plaveiselcelcarcinoom een effect gezien wat betreft de 5183

tijdsduur tot aan een volgende behandeling voor hernieuwde passageklachten die langer was in de laser- 5184

+ brachytherapiegroep dan in de lasergroep alleen (65 versus 30 dagen).545

Dit effect werd niet gevonden 5185

bij patiënten met een adenocarcinoom van de distale oesofagus. Wel werd in de laser- + 5186

brachytherapiegroep een trend gevonden naar meer complicaties (37% versus 20%). In een meer recent 5187

onderzoek werd met de combinatie laser- + brachytherapie voor het adenocarcinoom van de distale 5188

oesofagus en cardia eveneens een gunstig effect gezien (19 versus 5 weken), en er werden geen 5189

complicaties gezien.546

In dit onderzoek werden geen patiënten met een plaveiselcelcarcinoom 5190

geïncludeerd. 5191

5192

In twee gerandomiseerde onderzoeken werden laserbehandeling en stentplaatsing met elkaar 5193

vergeleken.547

548

In het onderzoek van Adam et al. werd alleen wat betreft het aantal behandelingen voor 5194

hernieuwde passageklachten een verschil gevonden, namelijk 12% voor laser en 33% voor 5195

stentplaatsing.547

Patiënten die met de laser werden behandeld, ondergingen echter elke vier weken een 5196

vervolgbehandeling, zodat laserbehandelde patiënten waarschijnlijk toch vaker een behandeling 5197

ondergingen. In het onderzoek van Dallal et al. was het enige verschil dat laserbehandelde patiënten, die 5198

met intervallen van vier tot zes weken werden behandeld, significant langer leefden dan patiënten die een 5199

stent kregen.548

5200

Dit verschil is echter, gezien het biologisch gedrag van een inoperabel oesofaguscarcinoom, moeilijk te 5201

begrijpen. Verder werd in dit onderzoek gevonden dat de kwaliteit van leven sneller achteruitging in de 5202

stentgroep, wat wellicht uit het verschil in overleving te verklaren valt, terwijl de behandelingskosten van 5203

laser hoger waren. Concluderend lijken stentplaatsing en laserbehandeling even effectief wat betreft de 5204

verbetering van passageklachten op korte termijn, maar heeft laserbehandeling het nadeel dat patiënten 5205

elke vier tot zes weken dienen terug te komen voor een vervolgbehandeling. 5206

5207

Fotodynamische therapie 5208

Bij gebruik van fotodynamische therapie (PDT) wordt gebruikgemaakt van een combinatie van laserlicht 5209

met een bepaalde golflengte, zuurstof, en een fotosensitieve stof, waarmee tumorweefsel kan worden 5210

vernietigd.549

De fotosensitieve stof, meestal wordt Photofrin voor het oesofaguscarcinoom gebruikt, wordt 5211















130

intraveneus toegediend en verzamelt zich bij voorkeur in tumorcellen. Photofrin wordt pas actief nadat het 5212

wordt belicht met een laser met een bepaalde golflengte. Als de laser op de tumor wordt gericht, heeft dit 5213

tot gevolg dat de fotosensitieve stof met zuurstof reageert en worden zuurstofradicalen gevormd, die 5214

vervolgens het tumorweefsel kunnen vernietigen.550

5215

5216

In twee gerandomiseerde onderzoeken werd PDT vergeleken met laser.551

552

In beide onderzoeken was 5217

het antitumoreffect uitgebreider552

en duurde langer met PDT in vergelijking met laser.551

Wel ging 5218

behandeling met PDT met meer complicaties gepaard, met name fotosensitiviteit van de huid. Hierdoor 5219

mogen patiënten gedurende een periode van drie tot vier weken na de behandeling niet buiten komen en 5220

dient blootstelling van de huid aan UV-licht te worden voorkomen. De mediane overleving in beide 5221

behandelingsgroepen was niet verschillend.552

5222

5223

Conclusies 5224

Verbetering van voedselpassageklachten ten gevolge van een inoperabel oesofaguscarcinoom op basis 5225

van een matige algemene conditie en/of metastasen op afstand wordt bereikt met brachytherapie, 5226

eventueel gevolgd door stentplaatsing als de brachytherapie onvoldoende effect heeft. Indien de 5227

levensverwachting korter is dan zes weken, geeft een stent een snelle verbetering van de 5228

passageklachten. 5229

Niveau 3: A2 Homs527

5230

5231

Bij voedselpassageklachten ten gevolge van een inoperabel oesofaguscarcinoom op basis van een matige 5232

algemene conditie en/of metastasen op afstand ten gevolge van een gemetastaseerd oesofaguscarcinoom 5233

geeft uitwendige radiotherapie in combinatie met brachytherapie mogelijk een langere levensverwachting. 5234

Niveau 3: C Flores535

; Hishikawa536

; Taal537

5235

5236

Bij behandeling met een stent nemen dysfagieklachten direct af bij patiënten met een oesofaguscarcinoom 5237

dat wordt gecompliceerd door een fistel tussen de oesofagus en de luchtwegen, bij proximaal 5238

gelokaliseerde oesofaguscarcinomen nabij de bovenste oesofagussfincter en bij recidieven na eerdere 5239

oesofagusresectie. 5240

Niveau 3: C Dumonceau528

; May529

; Siersema525

5241

5242

Overwegingen 5243

Aangezien het brachytherapie-effect op dysfagie drie tot zes weken op zich kan laten wachten, speelt de 5244

geschatte overlevingsduur een rol bij de keuze tussen stent en brachytherapie. Indien de ingeschatte 5245

overleving, op grond van de algehele conditie en de metastasering op afstand, korter is dan zes weken, 5246

gaat de voorkeur uit naar de behandeling waarbij de dysfagieklachten direct afnemen, namelijk met een 5247

stent. Afhankelijk van de conditie van de patiënt en voorgaande behandelingen kan brachytherapie worden 5248

gecombineerd met uitwendige radiotherapie om een betere tumorcontrole te bereiken. Indien gekozen is 5249

voor behandeling door middel van brachytherapie via 1 fractie, wordt een dosis van 12 Gy gedoseerd op 5250

1 cm van de centrale as van de katheter geadviseerd. Gestreefd dient te worden naar het gebruik van een 5251

katheter die goed aansluit op de wand van de oesofagus om lineaire ulceratie van de oesofagus ten 5252

gevolge de brachytherapie te vermijden (doorsnede minimaal 10 mm).527

5253

5254

Aanbevelingen 5255


















131

Bij oesofaguscarcinoompatiënten met een matige algemene conditie en/of met metastasen op afstand 5256

bestaat een voorkeur voor brachytherapie, eventueel gevolgd door een stentplaatsing indien 5257

brachytherapie onvoldoende effect heeft. 5258

Indien de levensverwachting korter is dan zes weken, kan allereerst stentplaatsing worden overwogen, 5259

gezien het snelle effect op de verbetering van passageklachten. 5260

Bij inoperabele patiënten met een levensverwachting langer dan drie maanden kan uitwendige 5261

radiotherapie in combinatie met brachytherapie worden overwogen. 5262

Bij patiënten met een fistel tussen de oesofagus en de luchtwegen, patiënten met een inoperabel 5263

oesofaguscarcinoom nabij de bovenste oesofagussfincter en patiënten met een recidief na eerdere 5264

oesofagusresectie in verband met een oesofaguscarcinoom, heeft stentplaatsing de voorkeur. 5265

Verpleegkundige zorg 5266

Op het gebied van de verpleegkundige zorg rondom palliatie van het oesofaguscarcinoom is nog weinig 5267

verpleegkundige literatuur beschikbaar. Hetgeen hieronder wordt beschreven, is naast 5268

literatuurgegevens553

554

555

556

557

558

559

gebaseerd op protocollen in diverse Nederlandse ziekenhuizen. 5269

5270

Palliatief redeneren 5271

Een werkwijze die momenteel gebruikt wordt binnen de besluitvorming in de palliatieve fase maakt gebruik 5272

van het zogenaamde palliatief redeneren. Hierbij wordt gewerkt met twee instrumenten, de beslisschijf en 5273

samenvattingkaarten. In de beslisschijf wordt met behulp van vier te onderscheiden fases de zorgvraag 5274

vastgesteld en geëvalueerd. De samenvattingkaarten bieden een overzicht van de elf meest voorkomende 5275

symptomen. 5276

Het is aan te bevelen bij het verlenen van zorg in de palliatieve fase gebruik te maken van deze werkwijze. 5277

5278

5279

Dysfagie 5280

De term dysfagie omvat alle passageproblemen voor voedsel.553

Oorzaken van dysfagie zijn het 5281

oesofaguscarcinoom zelf of een gevolg van de behandeling, bijvoorbeeld een effect van radiotherapie. De 5282

psychosociale belasting hiervan kan groot zijn door onder andere foetor ex ore. In een later stadium 5283

kunnen anorexie, anemie, dehydratie en cachexie optreden.554

5284

5285

Verpleegkundige zorg: 5286

Dieetadviezen en voorlichting over eetgewoonten, onder andere kleine porties meerdere malen per dag, 5287

goed kauwen, ruime vochtinname en houdingsadviezen tijdens het eten, zijn van belang. Daarnaast dient 5288

voorlichting over goede mondhygiëne te worden gegeven. Psychosociale begeleiding van patiënten en 5289

hun naasten mag niet worden vergeten. (zie ook hoofdstuk psychosociale zorg.) 5290

5291

Stentplaatsing 5292

Het plaatsen van een stent vindt plaats onder doorlichting. De patiënt wordt gesedeerd. Vervolgens wordt 5293

de endoscoop via de mond in de oesofagus gebracht. De boven- en ondergrens van de tumor wordt 5294

bepaald. Via de endoscoop gaat een dunne voerdraad de oesofagus in. Over deze voerdraad wordt de 5295

stent geplaatst. Na plaatsing wordt er opnieuw in de oesofagus gekeken of de stent goed geplaatst is. 5296

Ongeveer een uur na de stentplaatsing kan de patiënt, als alles voorspoedig is verlopen, naar huis. In 5297










132

sommige ziekenhuizen wordt de patiënt kortdurend opgenomen ter observatie. Na een dag zijn klachten 5298

van de stentplaatsing, namelijk pijn en braken (soms met wat bloed erbij), meestal verdwenen. Patiënten 5299

ervaren een betere kwaliteit van leven na een stentplaatsing door herkregen comfort, wat mogelijk 5300

belangrijker wordt gevonden dan de mogelijkheid van het weer kunnen eten.555

5301

5302

Complicaties 5303

Perforatie. Tijdens het plaatsen van een stent kan, vooral als de oesofagus moet worden opgerekt, een 5304

perforatie in de slokdarm ontstaan. De stent dekt een eventuele perforatie in de oesofagus wel af. Bij 5305

twijfel wordt gedurende enkele dagen een sonde voor voeding achtergelaten en worden antibiotica 5306

toegediend. Meestal kan deze behandeling na enkele dagen worden gestopt. Soms zal chirurgische 5307

behandeling nodig zijn. 5308

Bloeding kan ontstaan ten gevolge van plaatsing van een stent. Eventueel kan behandeling nodig zijn door 5309

middel van een bloedtransfusie of eenmalige bestraling. 5310

Pijn achter het borstbeen. Bij de meeste patiënten verdwijnt de pijn meestal na een paar dagen spontaan. 5311

Soms zijn gedurende kortere of langere tijd pijnstillers nodig. 5312

Groei van tumorweefsel (recidief van tumorgroei) over de boven- of onderrand van de stent. Dit kan 5313

opnieuw leiden tot passageklachten, zodat soms een tweede stent moet worden geplaatst. 5314

Migratie. De stent zakt door de tumor heen in de maag (migratie). Meestal is behandeling door middel van 5315

een nieuwe stent of bestraling van de tumor noodzakelijk. 5316

Fistel tussen oesofagus en bronchus, wat blijkt uit hoesten bij inname van voedsel of vocht. Hierbij is het 5317

plaatsen van een nieuwe stent noodzakelijk. 5318

Bij verdenking op perforatie of fistelvorming is het belangrijk dat de patiënt geen orale intake meer heeft tot 5319

dat het probleem verholpen is. 5320

Verstopping van de stent door voedsel. Door middel van een gastroscopie kan de stent worden gereinigd. 5321

Zuurbranden door een verminderde klepfunctie ter plaatse van de onderste slokdarmsfincter. De 5322

toediening van zuurremmende medicatie is hierbij effectief. 5323

5324


Voorlichting, instructie en begeleiding van de patiënt tijdens en na de ingreep. Hierdoor wordt een 5326

betere coöperatie van de patiënt verkregen.556

5327

Bewaking van de vitale functies en observatie van de patiënt tijdens en na de ingreep. Eventuele 5328

complicaties kunnen zo snel duidelijk worden. 5329

Advies met betrekking tot goed kauwen en een ruime vochtinname met (koolzuurhoudende) 5330

dranken tijdens de maaltijden. 5331

Consultering van een diëtist in verband met dieet en leefregels is in sommige centra gebruikelijk, 5332

maar niet noodzakelijk. 5333

Omdat eten en eetpatronen een sterk sociale functie hebben zal verstoring hiervan doorwerken in de 5334

dagelijkse omgang van de patiënt en zijn naasten. Het is belangrijk naast de patiënt ook de mantelzorger 5335

goede voorlichting te geven. Met name de termijn (eerder maanden dan weken) waarin deze problemen 5336

zich kunnen voordoen verdient aandacht. De verwachtingen moeten blijven passen bij de mogelijkheden. 5337

Brachytherapie 5338

De behandeling gebeurt onder sedatie. Tijdens een gastroscopie wordt het te bestralen traject gemarkeerd 5339

en wordt een voerdraad ingebracht. De bestralingssonde wordt over de voerdraad ingebracht en 5340

gefixeerd, waarna de bestralingsapparatuur wordt aangesloten. 5341



133

Tijdens de behandeling blijft de patiënt alleen, maar wordt wel met een videocircuit geobserveerd. Mocht 5342

de patiënt persoonlijke hulp nodig hebben, dan wordt de bestraling tijdelijk onderbroken. De patiënt wordt 5343

na de behandeling geobserveerd en mag na enige tijd beginnen met het drinken van heldere dranken. 5344

Indien er geen problemen zijn en de patiënt heeft wat gedronken, volgt ontslag. In sommige instellingen 5345

wordt de patiënt kortdurend opgenomen ter observatie. 5346

5347

Complicaties 5348

Tijdens de behandeling: ademdepressie, aspiratie en perforatie van de oesofagus. 5349

Na de behandeling: retrosternale pijn, fistelvorming, bloeding, tijdelijk oedeem (± 1 week), radiatie-5350

oesofagitis, waardoor passagestoornissen kunnen ontstaan en recidief van tumorgroei. 5351

5352

Uitwendige radiotherapie 5353

Complicaties 5354

Er kan radiatie-oesofagitis optreden. Met regelmaat is de oorzaak van de passageproblemen een 5355

schimmelinfectie in de beschadigde mucosa. 5356

5357


Het instrueren, voorlichten over de procedure en het begeleiden van de patiënt en familie. 5359

Hierdoor wordt coöperatie en reductie van angst verkregen.557

558

559

5360

Tijdens de procedure wordt de patiënt bewaakt door video en worden tensie, pols en saturatie 5361

gecontroleerd. 5362

Conclusie 5363

De verpleegkundige zorg rondom en na een palliatieve behandeling van een oesofaguscarcinoom bestaat 5364

uit goede voorlichting omtrent de procedure en ondersteuning en bewaking van de patiënt. Daarnaast is 5365

het van belang om adviezen te geven met betrekking tot leefregels en dieet. 5366

Niveau 4: D 5367

Aanbeveling 5368

De werkgroep is van mening dat de verpleegkundige zorg voor patiënten met een oesofaguscarcinoom het 5369

beste door een verpleegkundige met specifieke kennis en ervaring kan worden verricht. 5370

5371

Voeding 5372

Een beperkte levensverwachting vraagt om aangepaste voedingszorg. Op het moment worden in deze 5373

fase twee begrippen met betrekking tot de voeding gehanteerd: adequate voeding en palliatieve voeding. 5374

Onder adequate voeding wordt een voeding verstaan die de inname van voedingsstoffen veilig stelt, 5375

waarmee de voedingstoestand kan worden gehandhaafd. De adviezen bij adequate voeding zijn niet 5376

gericht op het bevorderen van de gezondheid op lange termijn. Een adequate voeding wordt geadviseerd 5377

wanneer de ziekte min of meer stabiel is en het overlijden niet op heel korte termijn wordt verwacht. 5378

Orale drinkvoeding of enterale voeding zouden in deze situatie kunnen worden overwogen. De 5379

voedingsinterventie in deze fase heeft levensverlenging tot doel. 5380





134

Palliatieve voeding wordt geadviseerd bij een snel progressieve ontwikkeling van de ziekte, met name als 5381

het overlijden binnen enkele weken wordt verwacht. De behandeling is symptomatisch en gericht op 5382

klachtenvermindering. Voedingsinterventie in deze fase heeft geen prioriteit meer en dient gericht te zijn 5383

op het maximaal welbevinden van de patiënt.560

561

5384

5385

Conclusies 5386

Adequate voeding bij patiënten met een inoperabel oesofaguscarcinoom is gericht op het handhaven van 5387

de voedingstoestand. 5388

Niveau 4: D Doornink560

561

5389

5390

Palliatieve voeding bij patiënten met een inoperabel oesofaguscarcinoom is gericht op maximaal 5391

welbevinden. 5392

Niveau 4: D Doornink560

561

5393

5394

Aanbeveling 5395

Dieetmaatregelen bij patiënten met een inoperabel oesofaguscarcinoom kunnen het beste zijn gericht op 5396

het welbevinden van de patiënt, dat wil zeggen dat de kwaliteit van leven belangrijker is dan de effecten 5397

van voeding op lange termijn. 5398

5399

Palliatieve behandeling met stent en de gevolgen voor de voedselinname 5400

5401

Bij patiënten met een inoperabel oesofaguscarcinoom kan plaatsing van een stent een goede oplossing 5402

bieden. Het doel van een stent is de dysfagie te verbeteren.521

522

562

5403

Vrijwel direct na plaatsing van de stent is inname van voedsel weer mogelijk.522

5404

5405

Conclusie 5406

Dysfagie kan snel en weinig invasief worden verbeterd met plaatsing van een „self-expanding‟ stent. 5407

Niveau 1: A2 Knyrim522

; Siersema523

: B De Palma521

; Rosevaere562

; O‟Donnell563

5408

5409

Overwegingen 5410

Ondanks het feit dat een stent de doorgankelijkheid door de oesofagus meestal goed herstelt, kan het 5411

ontbreken van peristaltiek in de stent ertoe leiden dat verstopping kan optreden. Patiënten dienen dan ook 5412

een goede instructie te krijgen over hoe dit kan worden voorkomen, bijvoorbeeld door goed te kauwen, niet 5413

te gulzig te eten en tijdens het eten veel, bij voorkeur koolzuurhoudende dranken, te drinken 5414

5415

Aanbeveling 5416

Het verdient aanbeveling om, na stentplaatsing in verband met passageklachten ten gevolge van een 5417

inoperabel oesofaguscarcinoom, rustig te eten, goed te kauwen en veel te drinken om verstopping van de 5418

stent te voorkomen. Bij verstopping van de stent kan deze snel worden gereinigd door middel van een 5419

endoscopie. 5420

5421

5422



















135

IMPLEMENTATIE EN EVALUATIE 5423

5424

In de verschillende fasen van de ontwikkeling van het concept van de richtlijn is zoveel mogelijk rekening 5425

gehouden met de implementatie van de richtlijn en de daadwerkelijke uitvoerbaarheid van de 5426

aanbevelingen. De richtlijn wordt verspreid naar alle ziekenhuizen en oncologiecommissies, 5427

wetenschappelijke verenigingen en integrale kankercentra (IKC‟s). Ook wordt een samenvatting van de 5428

richtlijn ter publicatie aangeboden aan het Nederlands Tijdschrift voor Geneeskunde, en er zal in 5429

verschillende specifieke vaktijdschriften aandacht worden besteed aan de richtlijn. Daarnaast wordt de 5430

richtlijn beschikbaar gesteld op www.oncoline.nl. Om de implementatie en evaluatie van deze richtlijn te 5431

stimuleren, zal de werkgroep in een volgende stap een implementatieplan opstellen en een lijst van 5432

indicatoren ontwikkelen aan de hand waarvan de implementatie kan worden gemeten. Indicatoren geven 5433

in het algemeen de zorgverleners de mogelijkheid te evalueren of zij de gewenste zorg leveren. Zij kunnen 5434

daarmee ook onderwerpen voor verbeteringen van de zorgverlening identificeren. De richtlijn wordt 5435

getoetst bij de eindgebruiker in de verschillende IKC-regio's en wetenschappelijke verenigingen, waarbij 5436

ook visitaties zullen worden georganiseerd. 5437

5438

136

5439

Bijlage: knelpunteninventarisatie 5440

5441

137

Nieuwe literatuur (gereviseerde hoofstukken) 5442 5443 Abrams JA, Buono DL, Strauss J, McBride RB, Hershman DL, Neugut AI. Esophagectomy compared with 5444 chemoradiation for early stage esophageal cancer in the elderly. Cancer. 2009;115(21):4924-33. 5445 5446 Alibakhshi A, Aminian A, Mirsharifi R, Jahangiri Y, Dashti H, Karimian F. The effect of age on the outcome 5447 of esophageal cancer surgery. Ann. Thorac. Med. 2009;4(2):71-4. 5448 5449 Allum WH, Stenning SP, Bancewicz J, Clark PI, Langley RE. Long-term results of a randomized trial of 5450 surgery with or without preoperative chemotherapy in esophageal cancer. J Clin Oncol. 2009;27(30):5062-5451 7. 5452 5453 Al-Sarira AA, David G, Willmott S, Slavin JP, Deakin M, Corless DJ. Oesophagectomy practice and 5454 outcomes in England. British Journal of Surgery. 2007;94(5):585-91. 5455 5456 Barbour AP, Rizk NP, Gonen M, Tang L, Bains MS, Rusch VW, et al. Adenocarcinoma of the 5457 gastroesophageal junction: Influence of esophageal resection margin and operative approach on outcome. 5458 Ann. Surg. 2007;246(1):1-8. 5459 5460 Barbour AP, Lagergren P, Hughes R, Alderson D, Barham CP, Blazeby JM. Health-related quality of life 5461 among patients with adenocarcinoma of the gastro-oesophageal junction treated by gastrectomy or 5462 oesophagectomy. Br J Surg. 2008;95(1):80-4. 5463 5464 Bedenne L, Michel P, Bouche O, Milan C, Mariette C, Conroy T, et al. Chemoradiation followed by surgery 5465 compared with chemoradiation alone in squamous cancer of the esophagus: FFCD 9102. J Clin Oncol. 5466 2007;25(10):1160-8. 5467 5468 Bier SS, van Weyenberg SJ, Verheul HM, Mulder CJ, Cuesta MA, van der Peet DL. Niet-gemetastaseerd 5469 slokdarmcarcinoom; de chirurgische behandeling. Ned Tijdschr Geneeskd. 2010;154:A820. Enzinger PC, 5470 Mayer RJ. Esophageal cancer. N Engl J Med. 2003;349:2241-52). 5471 5472 Biere SSAY, Cuesta MA, van der Peet DL. Minimally invasive versus open esophagectomy for cancer: a 5473 systematic review and meta-analysis. Minerva Chir. 2009;64(2):121-33. 5474 5475 Birkmeyer NJO, Goodney PP, Stukel TA, Hillner BE, Birkmeyer JD. Do cancer centers designated by the 5476 National Cancer Institute have better surgical outcomes? Cancer. 2005;103(3):435-41. 5477 5478 Bonavina L, Incarbone R, Saino G, Clesi P, Peracchia A. Clinical outcome and survival after 5479 esophagectomy for carcinoma in elderly patients. Dis. Esophagus. 2003;16(2):90-3. 5480 5481 Bonnetain F, Bouche O, Michel P, Mariette C, Conroy T, Pezet D, et al. A comparative longitudinal quality 5482 of life study using the Spitzer quality of life index in a randomized multicenter phase III trial (FFCD 9102): 5483 Chemoradiation followed by surgery compared with chemoradiation alone in locally advanced squamous 5484 resectable thoracic esophageal cancer. Ann. Oncol. 2006;17(5):827-34. 5485 5486 Branagan G, Davies N. Early impact of centralization of oesophageal cancer surgery services. British 5487 Journal of Surgery. 2004;91(12):1630-2. 5488 5489 Buise M, Van Bommel J, Mehra M, Tilanus HW, Van Zundert A, Gommers D. Pulmonary morbidity 5490 following esophagectomy is decreased after introduction of a multimodal anesthetic regimen. Acta 5491 Anaesthesiol Belg. 2008;59(4):257-61 5492 5493 Cao Y, Liao C, Tan A, Gao Y, Mo Z, Gao F. Meta-analysis of endoscopic submucosal dissection versus 5494 endoscopic mucosal resection for tumors of the gastrointestinal tract. Endoscopy. 2009;41(9):751-7. 5495 5496 Cao XF, He XT, Ji L, Xiao J, Lv J. Effects of neoadjuvant radiochemotherapy on pathological staging and 5497 prognosis for locally advanced esophageal squamous cell carcinoma. Dis Esophagus. 2009;22(6):477-81. 5498

138

5499 Chiu PWY, Chan ACW, Leung SF, Leong HT, Kwong KH, Li MKW, et al. Multicenter prospective 5500 randomized trial comparing standard esophagectomy with chemoradiotherapy for treatment of squamous 5501 esophageal cancer: early results from the Chinese University Research Group for Esophageal Cancer 5502 (CURE). J Gastrointest Surg. 2005;9(6):794-802. 5503 5504 Chou S-H, Chuang H-Y, Huang M-F, Lee C-H, Yau HM-P. A prospective comparison of transthoracic and 5505 transhiatal resection for esophageal carcinoma in Asians. Hepatogastroenterology. 2009;56(91-92):707-10. 5506 5507 Conio M, Repici A, Battaglia G, De Pretis G, Ghezzo L, Bittinger M, et al. A randomized prospective 5508 comparison of self-expandable plastic stents and partially covered self-expandable metal stents in the 5509 palliation of malignant esophageal dysphagia. American Journal of Gastroenterology. 2007;102(12):2667-5510 77. 5511 5512 Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, Thompson JN, Van de Velde CJH, Nicolson M, et al. 5513 Perioperative chemotherapy versus surgery alone for resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med. 5514 2006;355(1):11-20. 5515 5516 de Boer AGEM, van Lanschot JJB, van Sandick JW, Hulscher JBF, Stalmeier PFM, de Haes JCJM, et al. 5517 Quality of life after transhiatal compared with extended transthoracic resection for adenocarcinoma of the 5518 esophagus. J Clin Oncol. 2004;22(20):4202-8. 5519 5520 Facey K, Bradbury I, Laking G, Payne E. Overview of the clinical effectiveness of positron emission 5521 tomography imaging in selected cancers. Health technology assessment (Winchester, England). 2007 5522 Oct;11(44):iii-iv, xi-267. 5523 5524 Fang W, Igaki H, Tachimori Y, Sato H, Daiko H, Kato H. Three-field lymph node dissection for esophageal 5525 cancer in elderly patients over 70 years of age. Ann. Thorac. Surg. 2001;72(3):867-71. 5526 Ferlay J, Parkin DM, Steliarova-Foucher E. Estimates of cancer incidence and mortality in Europe in 2008. 5527 Eur J Cancer. 2010;46:765-81). 5528 5529 Ferlay J, Parkin DM, Steliarova-Foucher E. Estimates of cancer incidence and mortality in Europe in 2008. 5530 Eur J Cancer. 2010;46:765-81 5531 5532 Fiorica F, Di Bona D, Schepis F, Licata A, Shahied L, Venturi A, et al. Preoperative chemoradiotherapy for 5533 oesophageal cancer: A systematic review and meta-analysis. Gut. 2004;53(7):925-30. 5534 5535 Gao F, Jia L, Du H, Kuang X, Wang Y, Han J. A clinical study of combination of radiotherapy and IP 5536 regimen in the treatment of patients with local advanced esophageal cancer. Chinese-German Journal of 5537 Clinical Oncology. 2009;8(9):506-9. 5538 5539 Gasper WJ, Glidden DV, Jin C, Way LW, Patti MG. Has recognition of the relationship between mortality 5540 rates and hospital volume for major cancer surgery in California made a difference?: A follow-up analysis 5541 of another decade. Annals of Surgery. 2009;250(3):472-83. 5542 5543 Gebski V, Burmeister B, Smithers BM, Foo K, Zalcberg J, Simes J, et al. Survival benefits from 5544 neoadjuvant chemoradiotherapy or chemotherapy in oesophageal carcinoma: a meta-analysis. Lancet 5545 Oncology. 2007;8(3):226-34. 5546 5547 Gomi K, Oguchi M, Hirokawa Y, Kenjo M, Ogata T, Takahashi Y, et al. Process and preliminary outcome of 5548 a patterns-of-care study of esophageal cancer in Japan: Patients treated with surgery and radiotherapy. 5549 International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. 2003;56(3):813-22. 5550 5551 Goodney PP, Stukel TA, Lucas FL, Finlayson EVA, Birkmeyer JD. Hospital volume, length of stay, and 5552 readmission rates in high-risk surgery. Annals of Surgery. 2003;238(2):161-7. 5553 5554

139

Graham AJ, Shrive FM, Ghali WA, Manns BJ, Grondin SC, Finley RJ, et al. Defining the Optimal 5555 Treatment of Locally Advanced Esophageal Cancer: A Systematic Review and Decision Analysis. Ann 5556 Thorac Surg. 2007;83(4):1257-64. 5557 5558 Green S, Tawil A, Barr H, Bennett C, Bhandari P, Decaestecker J, et al. Surgery versus radical 5559 endotherapies for early cancer and high grade dysplasia in Barrett's oesophagus. Cochrane Database of 5560 Systematic Reviews. 2009;2(2):CD007334. 5561 5562 Gruen RL, Pitt V, Green S, Parkhill A, Campbell D, Jolley D. The effect of provider case volume on cancer 5563 mortality: systematic review and meta-analysis. CA: a Cancer Journal for Clinicians. 2009;59(3):192-211. 5564 5565 Guo J-H, Teng G-J, Zhu G-Y, He S-C, Fang W, Deng G, et al. Self-expandable esophageal stent loaded 5566 with 125I seeds: initial experience in patients with advanced esophageal cancer. Radiology. 2008 5567 May;247(2):574-81. 5568 5569 Hafidh SA.Effect of intravenous insulin therapy on clinical outcomes in critically ill patients. Am J Med 5570 Sci. 2007 Jun;333(6):354-61 5571 5572 Hjelms E, Thirup P, Schou L. Gastric intrinsic factor production and vitamin B12 absorption after 5573 oesophageal resection using stomach as substitute. Eur J Cardiothorac Surg. 1999;16(3):273-5. 5574 5575 Hogan BA, Winter DC, Broe D, Broe P, Lee MJ Prospective trial comparing contrast swallow, computed 5576 tomography and endoscopy to identify anastomotic leak following oesophagogastric surgery. Surg Endosc. 5577 2008 Mar;22(3):767-71. Epub 2007 Dec 11. 5578 5579 Hongo M, Nagasaki Y, Shoji T. Epidemiology of esophageal cancer: Orient to Occident. Effects of 5580 chronology, geography and ethnicity. J Gastroenterol Hepatol. 2009;24:729-35). 5581 5582 Homs MYV, v d Gaast A, Siersema PD, Steyerberg EW, Kuipers EJ. Chemotherapy for metastatic 5583 carcinoma of the esophagus and gastro-esophageal junction. Cochrane database of systematic reviews 5584 (Online). 2006;4(4):CD004063. 5585

5586

Homs MY, Steyerberg EW, Eijkenboom WM, Tilanus HW, Stalpers LJ, Bartelsman JF, van Lanschot JJ, 5587

Wijrdeman HK, Mulder CJ, Reinders JG, Boot H, Aleman BM, Kuipers EJ, Siersema PD. Single-dose 5588

brachytherapy versus metal stent placement for the palliation of dysphagia from oesophageal cancer: 5589

multicentre randomised trial. Lancet 2004; 364: 1497-504 5590 5591 Hulscher JBF, van Sandick JW, de Boer AGEM, Wijnhoven BPL, Tijssen JGP, Fockens P, et al. Extended 5592 transthoracic resection compared with limited transhiatal resection for adenocarcinoma of the esophagus. 5593 N Engl J Med. 2002;347(21):1662-9. 5594 5595 www.ikcnet.nl/uploaded/docs/Landelijk/cijfers/incidentie%202007/A01_NL.xls. 5596 www.ikcnet.nl/nieuws/index.php?id=5917). 5597 http://www.ikcnet.nl/page.php?id=2616&nav_id=114). 5598 http://www.ikcnet.nl/uploaded/docs/Landelijk/cijfers/incidentie%202007/A03_NL.xls). 5599 http://www.ikcnet.nl/uploaded/FILES/Landelijk/cijfers/overleving/4.xls). 5600 5601 5602 Ioka A, Tsukuma H, Ajiki W, Oshima A. Hospital procedure volume and survival of cancer patients in 5603 Osaka, Japan: A population-based study with latest cases. Japanese Journal of Clinical Oncology. 5604 2007;37(7):544-53. 5605 5606 Ito H, Clancy TE, Osteen RT, Swanson RS, Bueno R, Sugarbaker DJ, et al. Adenocarcinoma of the gastric 5607 cardia: What is the optimal surgical approach? J. Am. Coll. Surg. 2004;199(6):880-6. 5608 5609

Janssen-Heijnen ML, Houterman S, Lemmens VE, Louwman MW, Maas HA, Coebergh JW. 5610

http://www.ikcnet.nl/uploaded/docs/Landelijk/cijfers/incidentie%202007/A01_NL.xls

http://www.ikcnet.nl/nieuws/index.php?id=5917

http://www.ikcnet.nl/page.php?id=2616&nav_id=114

http://www.ikcnet.nl/uploaded/docs/Landelijk/cijfers/incidentie%202007/A03_NL.xls

http://www.ikcnet.nl/uploaded/FILES/Landelijk/cijfers/overleving/4.xls

140

Prognostic impact of increasing age and co-morbidity in cancer patients: a population-based approach. Crit 5611

Rev Oncol Hematol. 2005;55:231-40. 5612 5613 Jeganathan R, Kinnear H, Campbell J, Jordan S, Graham A, Gavin A, et al. A surgeon's case volume of 5614 oesophagectomy for cancer does not influence patient outcome in a high volume hospital. Interactive 5615 Cardiovascular & Thoracic Surgery. 2009;9(1):66-9. 5616 5617 Jin H-L, Zhu H, Ling T-S, Zhang H-J, Shi R-H. Neoadjuvant chemoradiotherapy for resectable esophageal 5618 carcinoma: a meta-analysis. World J Gastroenterol. 2009;15(47):5983-91. 5619 5620 Johansson J, Djerf P, Oberg S, Zilling T, Von Holstein CS, Johnsson F, et al. Two different surgical 5621 approaches in the treatment of adenocarcinoma at the gastroesophageal junction. World J. Surg. 5622 2008;32(6):1013-20. 5623

Jones R, Latinovic R, Charlton J, Gulliford MC. Alarm symptoms in early diagnosis of cancer in primary 5624

care: cohort study using General Practice Research Database. BMJ. 2007 May 19;334(7602):1040. Epub 5625

2007 May 10.) 5626

Jones R, Wolfson, Charlton J, Latinovic R, Gulliford M. Alarm symptoms and identification of non-cancer 5627

diagnoses in primary care: cohort study. BMJ 2009;339:b3094 5628 5629 Kao LS, Cochrane Database Syst Rev. 2009 Perioperative glycaemic control regimens for preventing 5630 surgical site infections in adults. 5631 5632 Karlson BM, Ekbom A, Wacholder S, McLaughlin JK, Hsing AW. Cancer of the upper gastrointestinal tract 5633 among patients with pernicious anemia: a case-cohort study. Scand J Gastroenterol. 2000;35(8):847-51. 5634 5635 Kazui T, Osada H, Fujita H. An attempt to analyze the relation between hospital surgical volume and 5636 clinical outcome. General Thoracic and Cardiovascular Surgery. 2007;55(12):483-92. 5637 5638 Kelsen DP, Winter KA, Gunderson LL, Mortimer J, Estes NC, Haller DG, et al. Long-term results of RTOG 5639 trial 8911 (USA Intergroup 113): a random assignment trial comparison of chemotherapy followed by 5640 surgery compared with surgery alone for esophageal cancer. J Clin Oncol. 2007;25(24):3719-25. 5641 5642 Kim ES, Jeon SW, Park SY, Cho CM, Tak WY, Kweon YO, et al. Comparison of double-layered and 5643 covered Niti-S stents for palliation of malignant dysphagia. Journal of Gastroenterology and Hepatology. 5644 2009;24(1):114-9. 5645 5646 Kinugasa S, Tachibana M, Yoshimura H, Dhar DK, Shibakita M, Ohno S, et al. Esophageal resection in 5647 elderly esophageal carcinoma patients: Improvement in postoperative complications. Ann. Thorac. Surg. 5648 2001;71(2):414-8. 5649

5650

Koppert LB, Janssen-Heijnen ML, Louwman MW, Lemmens VE, Wijnhoven BP, Tilanus HW, Coebergh 5651

JW. Comparison of comorbidity prevalence in oesophageal and gastric carcinoma patients: a population-5652

based study. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2004;16:681-8). 5653 5654 Kosugi S-I, Sasamoto R, Kanda T, Matsuki A, Hatakeyama K. Retrospective review of surgery and 5655 definitive chemoradiotherapy in patients with squamous cell carcinoma of the thoracic esophagus aged 75 5656 years or older. Jpn J Clin Oncol. 2009;39(6):360-6. 5657 5658 Kumar S, Dimri K, Khurana R, Rastogi N, Das KJM, Lal P. A randomised trial of radiotherapy compared 5659 with cisplatin chemo-radiotherapy in patients with unresectable squamous cell cancer of the esophagus. 5660 Radiotherapy & Oncology. 2007;83(2):139-47. 5661 5662

141

Lagarde SM, ten Kate FJ, de Boer DJ, Busch OR, Obertop H, van Lanschot JJ. Extracapsular lymph node 5663 involvement in node-positive patients with adenocarcinoma of the distal esophagus or gastroesophageal 5664 junction. Am J Surg Pathol. 2006;30:171-6. 5665 5666 Lorenzen S, Schuster T, Porschen R, Al-Batran SE, Hofheinz R, Thuss-Patience P, et al. Cetuximab plus 5667 cisplatin-5-fluorouracil versus cisplatin-5-fluorouracil alone in first-line metastatic squamous cell carcinoma 5668 of the esophagus: A randomized phase II study of the Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie. 5669 Annals of Oncology. 2009;20(10):1667-73. 5670 5671 Leigh Y, Goldacre M, McCulloch P. Surgical specialty, surgical unit volume and mortality after oesophageal 5672 cancer surgery. European Journal of Surgical Oncology. 2009;35(8):820-5. 5673 5674 Lv J, Cao X-F, Zhu B, Ji L, Tao L, Wang D-D. Effect of neoadjuvant chemoradiotherapy on prognosis and 5675 surgery for esophageal carcinoma. World J Gastroenterol. 2009;15(39):4962-8. 5676 5677 Malthaner RA, Collin S, Fenlon D. Preoperative chemotherapy for resectable thoracic esophageal cancer. 5678 Cochrane Database of Systematic Reviews. 2006;3. 5679 5680 Mandard AM, Dalibard F, Mandard JC, Marnay J, Henry-Amar M, Petiot JF, Roussel A, Jacob JH, Segol P, 5681 Samama G, et al. Pathologic assessment of tumor regression after preoperative chemoradiotherapy of 5682 esophageal carcinoma. Clinicopathologic correlations. Cancer. 1994 Jun 1;73(11):2680-6. 5683 5684 de Manzoni G, Pedrazzani C, Verlato G, Roviello F, Pasini F, Pugliese R, Cordiano C. Comparison of old 5685 and new TNM systems for nodal staging in adenocarcinoma of the gastrooesophageal junction. Br J Surg. 5686 2004;91:296-303. 5687 5688 Mattioli S, Di Simone MP, Ferruzzi L, D'Ovidio F, Pilotti V, Carella R, et al. Surgical therapy for 5689 adenocarcinoma of the cardia: modalities of recurrence and extension of resection. Diseases of the 5690 Esophagus. 2001;14(2):104-9. 5691 5692 Meguid RA, Weiss ES, Chang DC, Brock MV, Yang SC. The effect of volume on esophageal cancer 5693 resections: what constitutes acceptable resection volumes for centers of excellence? Journal of Thoracic & 5694 Cardiovascular Surgery. 2009;137(1):23-9. 5695 5696 Migliore M, Choong CK, Lim E, Goldsmith KA, Ritchie A, Wells FC. A surgeon's case volume of 5697 oesophagectomy for cancer strongly influences the operative mortality rate. European Journal of Cardio-5698 Thoracic Surgery. 2007;32(2):375-80. 5699 5700 Milne AA, Skinner J, Browning G. Centralisation of oesophageal cancer services; the view from the 5701 periphery. Journal of the Royal College of Surgeons of Edinburgh. 2000;45(3):164-7. 5702 5703 Minsky BD, Pajak TF, Ginsberg RJ, Pisansky TM, Martenson J, Komaki R, et al. INT 0123 (Radiation 5704 Therapy Oncology Group 94-05) phase III trial of combined-modality therapy for esophageal cancer: high-5705 dose versus standard-dose radiation therapy. J Clin Oncol. 2002;20(5):1167-74. 5706 5707 Morita M, Egashira A, Yoshida R, Ikeda K, Ohgaki K, Shibahara K, et al. Esophagectomy in patients 80 5708 years of age and older with carcinoma of the thoracic esophagus. J. Gastroenterol. 2008;43(5):345-51. 5709 5710 Nigro JJ, DeMeester SR, Hagen JA, DeMeester TR, Peters JH, Kiyabu M, Campos GM, Oberg S, Gastal 0, 5711 Crookes PF, Bremner CG. Node status in transmural esophageal denocarcinoma and outcome after en 5712 bloc esophagectomy. J Thorac Cardiovasc Surg. 1999; 117:960-8. 5713 5714

Nishimori M, Ballantyne JC, Low JH. Epidural pain relief versus systemic opioid-based pain relief for 5715

abdominal aortic surgery. Cochrane Database Syst Rev. 2006 Jul 19;3:CD005059 5716 5717

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%2522Nishimori%20M%2522%255BAuthor%255D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%2522Ballantyne%20JC%2522%255BAuthor%255D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%2522Low%20JH%2522%255BAuthor%255D

142

Omloo JMT, Lagarde SM, Hulscher JBF, Reitsma JB, Fockens P, van Dekken H, et al. Extended 5718 transthoracic resection compared with limited transhiatal resection for adenocarcinoma of the mid/distal 5719 esophagus: five-year survival of a randomized clinical trial. Ann Surg. 2007;246(6):992-1000; discussion -1. 5720 5721 Omloo JM, Lagarde SM, Hulscher JB, Reitsma JB, Fockens P, van Dekken H, ten Kate FJ, Obertop H, 5722 Tilanus HW, van Lanschot JJ. Extended transthoracic resection compared with limited transhiatal resection 5723 for adenocarcinoma of the mid/distal oesophagus. Ann Surg. 2007;246:992-1001). 5724

5725

Omloo JM, Lagarde SM, Hulscher JB, Reitsma JB, Fockens P, van Dekken H, ten Kate FJ, Obertop H, 5726

Tilanus HW, van Lanschot JJ. Extended transthoracic resection compared with limited transhiatal resection 5727

for adenocarcinoma of the mid/distal oesophagus. Ann Surg. 2007;246:992-1001). 5728 5729 Pan L, Gu P, Huang G, Xue H, Wu S. Prognostic significance of SUV on PET/CT in patients with 5730 esophageal cancer: a systematic review and meta-analysis. European journal of gastroenterology & 5731 hepatology. 2009;21(9):1008-15. 5732 5733 Pöpping DM, Elia N, Marret E, Remy C, Tramèr MR. Protective effects of epidural analgesia on pulmonary 5734 complications after abdominal and thoracic surgery: a meta-analysis. Arch Surg. 2008 Oct;143(10):990-9; 5735 discussion 1000. 5736 5737 Post PN, Siersema PD, van Dekken H. Rising incidence of clinically evident Barret‟s oesophagus in the 5738 Netherlands: a nation-wide registry of pathology reports. Scandinavian Journal of Gastroenterology. 5739 2007;42:17-22. 5740 5741 Power C, Byrne PJ, Lim K, Ravi N, Moore J, Fitzgerald T, et al. Superiority of anti-reflux stent compared 5742 with conventional stents in the palliative management of patients with cancer of the lower esophagus and 5743 esophago-gastric junction: Results of a randomized clinical trial. Diseases of the Esophagus. 5744 2007;20(6):466-70. 5745 5746 Rebollo Aguirre AC, Ramos-Font C, Villegas Portero R, Cook GJR, Llamas Elvira JM, Tabares AR. 18F-5747 fluorodeoxiglucose positron emission tomography for the evaluation of neoadjuvant therapy response in 5748 esophageal cancer: systematic review of the literature. Annals of Surgery. 2009;250(2):247-54. 5749 5750 Rouvelas I, Jia C, Viklund P, Lindblad M, Lagergren J. Surgeon volume and postoperative mortality after 5751 oesophagectomy for cancer. Eur J Surg Oncol. 2007;33(2):162-8. 5752 Royal college of Pathologists 5753 5754 Rutegard M, Lagergren J, Rouvelas I, Lagergren P. Surgeon volume is a poor proxy for skill in esophageal 5755 cancer surgery. Annals of Surgery. 2009;249(2):256-61. 5756 5757 Rutegard M, Lagergren P. No influence of surgical volume on patients' health-related quality of life after 5758 esophageal cancer resection. Ann Surg Oncol. 2008;15(9):2380-7. 5759 5760 Sabel MS, Smith JL, Nava HR, Mollen K, Douglass HO, Gibbs JF. Esophageal resection for carcinoma in 5761 patients older than 70 years. Ann Surg Oncol. 2002;9(2):210-4. 5762 5763 Sabharwal T, Gulati MS, Fotiadis N, Dourado R, Botha A, Mason R, et al. Randomised comparison of the 5764 FerX Ella antireflux stent and the ultraflex stent: Proton pump inhibitor combination for prevention of post-5765 stent reflux in patients with esophageal carcinoma involving the esophago-gastric junction. Journal of 5766 Gastroenterology and Hepatology. 2008;23(5):723-8. 5767 5768 Sasako M, Sano T, Yamamoto S, Sairenji M, Arai K, Kinoshita T, et al. Left thoracoabdominal approach 5769 versus abdominal-transhiatal approach for gastric cancer of the cardia or subcardia: a randomised 5770 controlled trial. Lancet Oncol. 2006;7(8):644-51. 5771 5772

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%2522P%25C3%25B6pping%20DM%2522%255BAuthor%255D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%2522Elia%20N%2522%255BAuthor%255D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%2522Marret%20E%2522%255BAuthor%255D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%2522Remy%20C%2522%255BAuthor%255D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed?term=%2522Tram%25C3%25A8r%20MR%2522%255BAuthor%255D

143

Sharma N, Trope B, Lipman TO. Vitamin supplementation: what the gastroenterologist needs to know. J 5773 Clin Gastroenterol. 2004;38(10):844-54. 5774 5775 Siewert JR, Feith M, Werner M, Stein HJ. Adenocarcinoma of the esophagogastric junction: Results of 5776 surgical therapy based on anatomical/topographic classification in 1,002 consecutive patients. Ann. Surg. 5777 2000;232(3):353-61. 5778 5779 Siewert JR, Stein HJ. Classification of adenocarcinoma of the oesophagogastric junction. Br J Surg 5780 1998;85:1457-9. 5781 5782 de Smet, Kluytmans JA, Cooper BS, et al. Decontamination of the digestive tract and oropharynx in ICU 5783 patients. NEJM 2009 Jan 1;360(1):20-31 5784 5785 Smith BR, Hinojosa MW, Reavis KM, Nguyen NT. Outcomes of esophagectomy according to surgeon's 5786 training: general vs. thoracic. Journal of Gastrointestinal Surgery. 2008;12(11):1907-11. 5787 5788 Sreedharan A, Harris K, Crellin A, Forman D, Everett SM. Interventions for dysphagia in oesophageal 5789 cancer. Sreedharan Aravamuthan, Harris Keith, Crellin Adrian, Forman David, Everett Simon M 5790 Interventions for dysphagia in oesophageal cancer Cochrane Database of Systematic Reviews: Reviews 5791 2009 Issue 4 John Wiley & Sons, Ltd Chichester, UK DOI: 101002/14651858CD005048pub2. 2009(4). 5792 5793 5794 Stahl M, Walz MK, Stuschke M, Lehmann N, Meyer H-J, Riera-Knorrenschild J, et al. Phase III comparison 5795 of preoperative chemotherapy compared with chemoradiotherapy in patients with locally advanced 5796 adenocarcinoma of the esophagogastric junction. J Clin Oncol. 2009;27(6):851-6. 5797 5798 Stahl M, Stuschke M, Lehmann N, Meyer H-J, Walz MK, Seeber S, et al. Chemoradiation with and without 5799 surgery in patients with locally advanced squamous cell carcinoma of the esophagus.[Erratum appears in J 5800 Clin Oncol. 2006 Jan 20;24(3):531]. J Clin Oncol. 2005;23(10):2310-7. 5801 5802 Stitzenberg KB, Sigurdson ER, Egleston BL, Starkey RB, Meropol NJ. Centralization of cancer surgery: 5803 implications for patient access to optimal care. Journal of Clinical Oncology. 2009;27(28):4671-8. 5804 5805 Sundelof M, Lagergren J, Ye W. Surgical factors influencing outcomes in patients resected for cancer of 5806 the esophagus or gastric cardia. World Journal of Surgery. 2008;32(11):2357-65. 5807 5808 Thirion PG, Michiels S, Le Maitre A, Tierney J, on behalf of the MetaAnalysis of Chemotherapy in 5809 Esophagus Cancer Collaborative Group. Individual patient data-based meta-analysis assessing pre-5810 operative chemotherapy in resectable oesophageal carcinoma. J Clin Oncol (Meeting Abstracts). 5811 2007;25(18suppl):4512. 5812

Vakil N, Moayyedi P, Fennerty MB, Talley NJ. Limited value of alarm features in the diagnosis of upper 5813

gastrointestinal malignancy: systematic review and meta-analysis. Gastroenterology 2006;131:390-401. 5814

van Soest EM, Dieleman JP, Siersema PD, Sturkenboom MC, Kuipers EJ. Increasing incidence of 5815 Barrett's oesophagus in the general population. Gut. 2005;54:1062-6). 5816 5817 van Vliet EPM, Eijkemans MJC, Kuipers EJ, Hermans JJ, Steyerberg EW, Tilanus HW, et al. A comparison 5818 between low-volume referring regional centers and a high-volume referral center in quality of preoperative 5819 metastasis detection in esophageal carcinoma. American Journal of Gastroenterology. 2006;101(2):234-42. 5820 5821 van Vliet EPM, Eijkemans MJC, Poley J-W, Steyerberg EW, Kuipers EJ, Siersema PD. Staging of 5822 esophageal carcinoma in a low-volume EUS center compared with reported results from high-volume 5823 centers. Gastrointestinal Endoscopy. 2006;63(7):938-47. 5824 5825

144

van Vliet EPM, Hermans JJ, De Wever W, Eijkemans MJC, Steyerberg EW, Faasse C, et al. Radiologist 5826 experience and CT examination quality determine metastasis detection in patients with esophageal or 5827 gastric cardia cancer. European Radiology. 2008;18(11):2475-84. 5828 5829 Van Vliet EPM, Heijenbrok-Kal MH, Hunink MGM, Kuipers EJ, Siersema PD. Staging investigations for 5830 oesophageal cancer: a meta-analysis. British Journal of Cancer. 2008;98(3):547-57. 5831 5832

Van Westreenen HL, Westerterp M, Sloof GW, Groen H, Bossuyt PM, Jager PL et al. Limited additional 5833

value of positron emission tomography in staging oesophageal cancer. Br J Surg. 2007 Dec;94(12):1515-5834

20. 5835 5836 Verhage RJJ, Hazebroek EJ, Boone J, Van Hillegersberg R. Minimally invasive surgery compared to open 5837 procedures in esophagectomy for cancer: a systematic review of the literature. Minerva Chirurgica. 5838 2009;64(2):135-46. 5839 5840 Verhoef C, van de Weyer R, Schaapveld M, Bastiaannet E, Plukker JTM. Better survival in patients with 5841 esophageal cancer after surgical treatment in university hospitals: a plea for performance by surgical 5842 oncologists. Ann Surg Oncol. 2007;14(5):1678-87. 5843 5844 Verschuur EML, Repici A, Kuipers EJ, Steyerberg EW, Siersema PD. New design esophageal stents for 5845 the palliation of dysphagia from esophageal or gastric cardia cancer: A randomized trial. Am J 5846 Gastroenterol. 2008;103(2):304-12. 5847 5848

Verschuur EM, Steyerberg EW, Tilanus HW, Polinder S, Essink-Bot ML, Tran KT, van der Gaast A, 5849

Stassen LP, Kuipers EJ, Siersema PD. Nurse-led follow-up of patients after oesophageal or gastric cardia 5850

cancer surgery: a randomised trial. Br J Cancer 2009; 100: 70-6. 5851

5852 Vidal-Alaball J, Butler CC, Cannings-John R, Goringe A, Hood K, McCaddon A, et al. Oral vitamin B12 5853 versus intramuscular vitamin B12 for vitamin B12 deficiency. Cochrane Database Syst Rev. 5854 2005(3):CD004655. 5855 5856 Wenger U, Johnsson E, Bergquist H, Nyman J, Ejnell H, Lagergren J, et al. Health economic evaluation of 5857 stent or endoluminal brachytherapy as a palliative strategy in patients with incurable cancer of the 5858 oesophagus or gastro-oesophageal junction: Results of a randomized clinical trial. European Journal of 5859 Gastroenterology and Hepatology. 2005;17(12):1369-77. 5860 5861 Wenger U, Luo J, Lundell L, Lagergren J. A nationwide study of the use of self-expanding stents in 5862 patients with esophageal cancer in Sweden. Endoscopy. 2005;37(4):329-34. 5863

5864

Wiersinga W.J., de Rooij S.E.J.A, Huijmans J.G.M., Fischer n J.C., Hoekstra, J.BL. Nederlands Tijdschrift 5865

voor Geneeskunde, 2005 (149), nummer 50) 5866 5867 Wong R, Malthaner R. Combined chemotherapy and radiotherapy (without surgery) compared with 5868 radiotherapy alone in localized carcinoma of the esophagus. Cochrane Database of Systematic Reviews. 5869 2006;1(1):CD002092. 5870 5871 Wouters MW, Wijnhoven BP, Karim-Kos HE, Blaauwgeers HG, Stassen LP, Steup W-H, et al. High-5872 volume versus low-volume for esophageal resections for cancer: the essential role of case-mix 5873 adjustments based on clinical data. Ann Surg Oncol. 2008;15(1):80-7. 5874 5875 Wouters MWJM, Karim-Kos HE, le Cessie S, Wijnhoven BPL, Stassen LPS, Steup WH, et al. 5876 Centralization of esophageal cancer surgery: does it improve clinical outcome? Ann Surg Oncol. 5877 2009;16(7):1789-98. (a) 5878 5879

145

Wouters MWJM, Krijnen P, Le Cessie S, Gooiker GA, Guicherit OR, Marinelli AWKS, et al. Volume- or 5880 outcome-based referral to improve quality of care for esophageal cancer surgery in The Netherlands. 5881 Journal of Surgical Oncology. 2009;99(8):481-7. (b) 5882 5883 Wright CD, Kucharczuk JC, O'Brien SM, Grab JD, Allen MS, Society of Thoracic Surgeons General 5884 Thoracic Surgery D. Predictors of major morbidity and mortality after esophagectomy for esophageal 5885 cancer: a Society of Thoracic Surgeons General Thoracic Surgery Database risk adjustment model. 5886 Journal of Thoracic & Cardiovascular Surgery. 2009;137(3):587-95; discussion 96. 5887 5888 Yadav BS, Kapoor R, Sharma SC, Kochhar R, Patel FD. Radiation schedules for palliation in carcinoma 5889 esophagus. JK Science. 2007;9(3):127-31. 5890 5891 Yakoub D, Fahmy R, Athanasiou T, Alijani A, Rao C, Darzi A, et al. Evidence-based choice of esophageal 5892 stent for the palliative management of malignant dysphagia. World Journal of Surgery. 2008 Sep 5893 32(9):1996-2009. 5894 5895 Ye W, Nyren O. Risk of cancers of the oesophagus and stomach by histology or subsite in patients 5896 hospitalised for pernicious anaemia. Gut. 2003;52(7):938-41. 5897

5898

5899

146

Oude literatuur 5900

Voor de oude literatuur en evidence tabellen verwijzen wij u naar de Richtlijn Oesofaguscarcinoom 5901

(consensus based) op www.oncoline.nl. 5902

5903

http://www.oncoline.nl/

147

Evidence tabellen gereviseerde richtlijn. 5904

Uitgangsvraag 1: evidence tables 5905

Systematic reviews 5906 Study ID

Method Patient characteristics

Intervention(s) Results primary outcome Results secondary and other outcomes

Critical appraisal of review quality

Fiorica 2004

1

SR and MA

Supported by Universities and a cancer centre

Search date – until December 2002

Search included MEDLINE & CANCERLIT, (also non- English), manual searches of reference lists, review articles, primary studies, meeting abstracts, bibliographies from books, contact with investigators

Included study designs: RCTs

Number of included studies = 6 (N=764)

Patients with resectable histologically proven SCC or ACA of the esophagus without metastatic disease

Preoperative CRT + Sx vs. Sx alone

3-year mortality, CRT + Sx vs.Sx alone: OR 0.53, 95%CI 0.31–0.93; p = 0.03 (NNT = 10) Subgroup analysis: - ACA: OR 0.24, 95%CI 0.07–0.78;

p=0.018 - SCC: OR 0.81, 95%CI 0.55–1.19;

p=0.29

Downstaging, CRT + Sx vs. Sx alone: OR 0.43, 95%CI 0.26–0.72; p = 0.001

Postoperative mortality, CRT + Sx vs. Sx alone: OR 2.10, 95%CI 1.18–3.73;p = 0.01 (NNH = 25)

Overall rate of postoperative adverse events: 39.4% (137/348) in the CRT group vs. 34.3% (123/358) in the surgery alone group; p=0.16

Level of evidence: B

Good methodological quality

Includes some small trials, but this has been adjusted for

Graham 2007

2

SR

No funding source declared

Search date – until October 2004

MEDLINE, Pubmed, EMBASE, CINHAL, Cochrane CT &SR Cross referencing bibliographies and consultation with experts


Number of studies included = 14 (Sx alone N=1359; CT + Sx N=737; CRT + Sx N=372; Sx + CRT N=281)

Patients with locally advanced esophageal cancer

Sx alone

CRT+ Sx

CT + Sx

Sx + CRT

CRT followed by Sx appears to be associated with the best survival and the largest expected gain in QALYs. For the first year, the RR (95%CI) of death for treatments compared with Sx were:

CRT + Sx: 0.87 (0.75 to 1.02)

CT + Sx: 0.94 (0.82 to 1.08)

Sx + CRT: 1.33 (0.93 to 1.93) The QALYs gained:

Sx alone: 2.07

CRT + Sx: 2.18

CT + Sx: 2.14

Sx + CRT: 1.99

If reduction in utility for multimodality treatment increased to 21%, QALYs gained became:

Sx alone: 2.07

CRT + Sx: 2.03

CT + Sx: 1.99

Sx + CRT: 1.85

Level of evidence: A2

Good search method

Documented trial quality assessment, which was not used

The survival times are drawn from studies examining differing histologies, chemotherapeutic regimens, and radiation doses

The estimates of utility needed to be obtained from an observational study with a limited number of patients (64) divided between the therapies. It therefore might be unreliable

Resectability was not a specific inclusion criteria in this review which specifies “locally advanced esophageal cancer”

148

Study ID




Jin 2009 3 SR and MA

No funding source declared

Search date: 1980-2008

Search included MEDLINE, EMBASE, manual searches


Number of included studies = 11 (N= 1308)

Patients with resectable esophageal cancer

Neoadjuvant CRT + Sx vs. Sx alone

Overall survival, neoadjuvant CRT + Sx vs. Sx alone: OR (95%CI)

1.28 (1.01-1.64, p=0.05) for 1-year survival,

1.78 (1.20-2.66, p=0.004) for 3-year survival,

1.46 (1.07-1.99, p=0.02) for 5-year survival

Postoperative mortality increased in patients treated by neoadjuvant CRT (OR 1.68, 95%CI 1.03-2.73, p=0.04)

Incidence of postoperative complications was similar in two groups (OR 1.14, 95%CI 0.88-1.49, p=0.32)

Neoadjuvant CRT lowered the locoregional cancer recurrence (OR 0.64, 95%CI 0.41-0.99, p=0.04),

Incidence of distant cancer recurrence was similar (OR 0.94, 95%CI 0.68-1.31, p=0.73).

Subgroup analyses showed that patients benefited from concurrent CRT: (survival rate estimates by schedule) o Sequential: OR (95%CI) at 1 yr 1.12

(0.77-1.64), p=0.56; 3 yr 1.24 (0.82-1.88), p=0.31; 5 yr 1.24 (0.81-1.91), p=0.32

o Concurrent: OR (95%CI) at 1 yr 1.41 (1.03-1.94), p=0.03; 3 yr 2.12 (1.20-3.76), p=0.011; 5 yr 1.72 (1.10-2.71), p=0.02

Histological subgroup analysis indicated that esophageal SCC did not benefit from neoadjuvant CRT: OR (95%CI) 1.16 (0.85-1.57, p=0.34) for 1-year survival, 1.34 (0.98-1.82, p=0.07) for 3-year survival and 1.41 (0.98-2.02, p=0.06) for 5-year survival


Good quality, explicit and clear methodology, search , selection, QA of studies, meta-analysis, and testing appropriately for heterogeneity

149

Study ID




Lv 2009 4 SR and MA

Source of funding not declared, no COI declared

Search date - June 2009

Searched databases: PubMed and manual searches, independently and in duplicate

Included study designs: RCT

Number of included

studies = 14

(N=1737), but see

comment

Patients with resectable esophageal carcinoma

Neoadjuvant CRT + Sx vs. Sx alone

Overall survival, CRT + Sx vs. Sx: OR (95%CI)

1.19 (0.94-1.48) for 1-year survival,




1.64 (1.28-2.12) for 5-year survival

CRT + Sx vs. Sx: OR (95%CI)

rate of resection 0.82 (0.39-1.73),

rate of complete resection 1.53 (1.33-2.84),

operative mortality 1.78 (1.14-2.78),

all treatment mortality 1.12 (0.89-2.48),

rate of adverse treatment 1.33 (0.94-1.88),

locoregional cancer recurrence 1.38 (1.23-1.63),

distant cancer recurrence 1.28 (0.85-1.58),

all cancer recurrence 1.27 (0.86-1.65)

The 5-year survival benefit was most pronounced when CT and RT were given concurrently (OR 1.45, 95%CI 1.26-1.79) instead of sequentially (OR 0.85, 95%CI 0.64-1.35)


Moderate quality

Limited search - PubMed only although manual search done

Good quality appraisal of studies and testing for heterogeneity, but no detail of primary research

Wrong reporting of p-values!

Study of Walsh is used twice in the analysis.

Malthaner 2006

5

SR and MA

Source of funding: no External support supplied, Cochrane Review

Search date: 2006

Searched databases CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, CANCERLIT; no language restrictions


Number of included

studies = 11(N=2019);

8 trials were used for

primary outcome

survival (N=1729)

Patients with localized potentially resectable thoracic esophageal carcinoma Trials involving patients with carcinomas of the cervical esophagus were excluded

Preoperative CT + Sx vs. Sx alone

Survival: 12% risk reduction of mortality for patients given CT + Sx compared to Sx alone Evidence for treatment effect inconclusive (HR 0.88, 95%CI 0.75-1.04; p=0.15)

Overall rate of resections: RR 0.96, 95%CI 0.92-1.01

Rate of complete resections (R0): RR 1.05, 95%CI 0.97-1.15

Tumour recurrence: RR 0.81, 95%CI 0.54-1.22

Non-fatal complication rates: RR 0.90, 95%CI 0.76-1.06

Risk of toxicity with chemotherapy ranged from 11%- 90%


Good quality SR with meta-analysis

Quality of studies and heterogeneity clearly presented and taken into account

Hazard ratio used for primary outcome in this study to summarise complete survival experience in one analysis

5907

5908

150

5909

Randomised controlled trials 5910 Study ID Method Patient

characteristics Intervention(s) Results primary outcome Results secondary and other

outcomes Critical appraisal of study quality

Allum 2009 6 RCT

Supported by Medical Research Council, COI declared

Setting: UK and European cancer centres

Sample size: N=802 (CT + Sx: N=400; Sx N=402)

Duration – 5 yr survival data (median follow up 6.1 yrs for Sx and 5.9 yrs for CT)

Histologically confirmed, previously untreated, esophageal cancer

Suitable for radical surgery with curative intent

SCC, ACA and undifferentiated carcinoma were included

Tumor location: upper, middle,& lower thirds of the esophagus, gastric cardia

Excluded: postcricoid cancer; comorbid contraindications to Sx or CT

Groups were comparable

CT + Sx vs. Sx alone CT + Sx: 2 cycles of cisplatin 80mg/m² IV on day 1, fluorouracil 1000 mg/m² daily as a continuous infusion over 96 hours repeated every 3 weeks; Sx within 3 to 5 weeks of completing chemotherapy Sx alone: Sx as soon as possible. Sx procedure was selected by the surgeon according to tumour site and local practice Preoperative RT was permitted (25 Gy in 5 fractions over 1 week, 325 Gy in 10 fractions over 2 weeks, or a biologically equivalent dose)

Overall survival, CT+ Sx vs. Sx: HR 0.84, 95%CI 0.72-0.98; p=0.03

5-year survival: 23.0% for CT + Sx vs. 17.1% for Sx alone

The treatment effect is consistent in both ACA and SCC, with no evidence of heterogeneity of treatment effect (p=0.81): 5-year survival for ACA 22.6% (CT + Sx) vs. 17.6% (Sx alone), SCC 25.5% (CT + Sx) vs. 17.0% (Sx alone)

Disease-free survival, CT + Sx vs. Sx: HR 0.82, 95%CI 0.71-0.95; p=0.003

The first disease-free survival event was macroscopic residual disease from incomplete resection (R2) or no resection in 26.4% of the Sx alone group vs. 14.3% of the CT + Sx group (p<0 .001)

Three-year survival by type of resection was R0 42.4%, R1 18.0%, and R2 8.6%


This paper updates the long term results (5 yr) of the MRC OE02 trial which is included in the Malthaner Cochrane SR

Not blinded

The possible effect of some patients receiving RT was not discussed (9% of patients in both arms)

Cao 2009 7 RCT

Funding source not disclosed

Setting: Oncology centre, University, China

Sample size: N=473 (RT n=118, CT n=119, CRT n=118, Sx n=118)

3 year study

Patients with esophageal SCC stage II or later

Recruited from an ongoing clinical trial that was evaluating neoadjuvant CRT for esophageal cancer

Comparable groups

Neoadjuvant RT vs. CT vs. CRT vs. Sx alone RT group: Daily fractions of 2 Gy (days 1–5, 8–12, 15–19, and 22–26) to a total dose of 40 Gy CT group: PFM regimen: Mitomycin 10 mg/m²/day on day 1, cisplatin 20 mg/m²/ day and 5-fluorouracil 500 mg/m²/day as

1-year survival: no statistical differences among groups

3-year survival: RT (69.5%) and CRT (73.3%) statistically different from Sx group (53.4%) (p=0.005 and p<0.005); CT (57.1%) not

5-year survival: statistically significant difference among groups, no details reported

1-year morbidity rate: CRT 87.28% vs. Sx alone 88.98% (p>0.05)

Radical resection rate: RT 97.5%, CT 86.6%, CRT 98.3%, significantly different from Sx alone (73.3%) (p<0.001)

Clinical complete response rate: RT 27.2% and CRT 33.89%, significantly higher than that in CT group (1.7%) (p<0.05)

The pathological complete response rates were RT 15.2%, CT 1.7%, and CRT 22.3%


The paper states the patients have been randomized. However, there is no description of how and there is also no description of when, as 473 patients who have been randomized seem to form part of a group who have been recruited for another trial.

Method of selection is not clear, there are no dropouts and no operative deaths

There does not seem to be a priori selection criteria

151

Study ID Method Patient characteristics


Critical appraisal of study quality

continuous infusion over 24 h on days 1–5 CRT group: CT was carried out at the first 2 weeks, in the same way as in CT group. Combination with concomitant RT in 4 weeks (the same way as in RT group) Sx group: Esophagectomy through left thoracotomy with two-field lymphadenectomy

Cunningham 2006

8

RCT

Supported by Pharmacia for reimbursement of cost of epirubicin and a grant from the MRC; no COI

Setting: hospitals in UK, the Netherlands, New Zealand, Germany, Singapore and Brazil

Sample size: N=503 (perioperative CT N=250, Sx alone N=253)

Median follow up 4 years

Histologically proven ACA of the stomach or lower third of the esophagus, stage II or higher; no evidence of distant metastases or locally advanced inoperable disease

Patients of any age who had a World Health Organization (WHO) performance status of 0 or 1

Exclusion criteria: previous cytotoxic CT or RT, uncontrolled cardiac disease, or creatinine clearance of 60 ml per minute or less

Group comparability: no significant differences between groups

Perioperative CT vs. Sx alone Perioperative CT: 3 cycles preoperatively + 3 cycles postoperatively; epirubicin (50 mg/m² IV bolus on day 1) + cisplatin (60 mg/m² IV on day 1) + fluorouracil (200 mg/m² daily for 21 days by continuous IV infusion); Sx 3-6 weeks after completion of the 3rd cycle of CT; postoperative CT to be initiated 6 to 12 weeks after Sx Sx alone: within 6 weeks after randomization in the Sx group

Overall survival, perioperative CT vs. Sx alone: HR for death 0.75; 95%CI 0.60-0.93; p=0.009

5-year survival rate: 36% vs. 23%

Progression-free survival: HR for progression 0.66; 95%CI 0.53-0.81; p<0.001

No clear evidence of heterogeneity of treatment effect according to the site of the primary tumor (HR not provided with numeric data)

Postoperative complications: perioperative CT 46% vs. Sx 45%

Postoperative mortality: perioperative CT 5.6% vs. Sx alone 5.9%


Central randomization

No blinding

The treatment arm includes both preoperative and postoperative CT

Authors state that they cannot attribute the favourable outcome to preoperative or postoperative CT

This trial was originally for gastric cancer , but eligibility was extended and included esophageal cancer (N=65 in perioperative CT +Sx arm and N=66 in Sx alone arm)

MAGIC trial

152




Kelsen 2007 9

RCT

Supported by grants from National Cancer institute Bethesda

Setting: cancer centres in US, UK and Canada

Sample size: N=467 (443 with adequate follow up: CT + Sx N=216, Sx alone N=227)

Study duration: median 5 years

Histologically confirmed epidermoid or ACA of the esophagus, including the EGJ (stage I, II, or III, any nodal stage, and no metastasis)

At least 18 years old

Adequate hepatic, renal, and bone marrow function

Could tolerate the planned surgical procedure

Not received prior therapy for their esophageal cancer

Exclusion criteria: patients with tumours in the cervical esophagus, supraclavicular/ distant metastasis, or T4 tumours

CT + Sx vs. Sx alone CT + Sx group: 3 cycles of CT using cisplatin and fluorouracil; Patients randomly assigned to CT who had stable or responding disease, and in whom an R0 resection was performed, were to receive two cycles of CT after resection Sx alone group: Immediate Sx with agreed surgical techniques For patients undergoing an R1or R2 resection, RT could be considered (in most cases, CT was given concurrently)

Overall survival: HR for death relative to R0 resection: R1 2.42, R2 4.18, and R3 4.45

3-year survival: R0 39%, R1 12%, R2 and R3 4%

32% of patients with R0 resections were alive and free of disease at 5 years, only 5% of patients undergoing an R1 resection survived for longer than 5 years

Median survival for patients still alive at time of analysis: R0 8.9 yrs, R1 7 yrs, R2 5.8 yrs, R3 1.7 yrs (for R1, R2, or R3 not significantly different)

59% of Sx only and 63% of CT + Sx underwent R0 resections (p=0.51)

Although no difference in overall survival for patients receiving preoperative CT compared with the Sx only group, patients with objective tumour regression after preoperative CT had improved survival

Only 19% of patients randomly assigned to preoperative CT had major objective regressions (7% complete radiographic regression and12% partial radiographic regression)


This paper updates the long term results (5 yr) of the RTOG trial included in the Malthaner Cochrane SR

Concealment of randomization not mentioned

Not blinded

The possible effect of some patients receiving RT or additional postoperative CT is not discussed

Stahl 2009 10

RCT

Supported by grants from Ortho-Biotech and Baxter Deutschland

Setting: Oncology and Surgery University departments Germany

Sample size: N=126 randomly assigned, N=119 evaluated (CT + Sx N=59, CRT + Sx N=60)

3 yr follow up

Histologically proven ACA of the EGJ (type I to III )

Untreated patients

Up to 70 yrs

Locally advanced disease (T3-T4 NX M0)

WHO performance status grade 0 to 1, allowing major surgery

Normal liver, renal and bone marrow function

CT + Sx vs. CRT + Sx CT + Sx group: Induction CT with 2.5 courses of PLF: 1 course comprised a 6-wk schedule of weekly fluorouracil (2 g/m², 24-hour infusion) + leucovorin (500 mg/m², 2-hour infusion) + biweekly cisplatin (50mg/m², 1-hour infusion) CRT + Sx: 2 courses of the same induction CT (PLF) + 3 weeks of combined CRT: cisplatin (50 mg/m², 1-hour infusion

3-year survival: CT 27.7% (95%CI 14.7-42.3%) vs. CRT 47.4% (95%CI 32.8-60.7%), p=0.07; HR 0.67, 95%CI 0.41-1.07

Postoperative mortality was non- significantly increased in the CRT group (10.2% vs. 3.8%; p=0 .26)

The number of patients undergoing R0 resection was not different between treatment groups (CT 69.5% vs. CRT 71.5%).

Patients treated with CRT had a significant higher probability of showing pathologic complete response (15.6% vs. 2.0%) or tumor-free lymph nodes (64.4% vs. 37.7%) at resection


Probable central randomization

No blinding

The trial was originally designed as a two-stage adaptive design to recruit > 100 patients per arm to prove a hypothesis of a superiority of 10% in 3 yr survival in the CRT arm. There was low recruitment, amendment was made to the protocol and the trial was closed

153




IV) on day 1 + 8, etoposide (80 mg/m², 1-hour infusion IV) days 3 – 5; RT 30 Gy in fractions of 2 Gy, 5 fractions per week Sx was performed 3 to 4 weeks after the end of CT or CRT

Abbreviations: 95%CI: 95 percent confidence intervals; ACA: adenocarcinoma; COI: conflict of interest; CRT: chemoradiotherapy; CT: chemotherapy; EGJ: 5911 esophagogastric junction; Gy: gray; HR: hazard ratio; MA: meta-analysis; NNH: number needed to harm; NNT: number needed to treat; OR: odds ratio; QA: 5912 quality appraisal; QALY: quality-adjusted life years; RCT: randomized controlled trial; RR: risk ration; RT: radiotherapy; SCC: squamous cell carcinoma; SR: 5913 systematic review; Sx: surgery; UK: United Kingdom; US: United States. 5914 5915 5916

Reference List 5917 5918

1. Fiorica F, Di Bona D, Schepis F, Licata A, Shahied L, Venturi A, et al. Preoperative chemoradiotherapy for oesophageal cancer: A systematic review 5919 and meta-analysis. Gut. 2004;53(7):925-30. 5920

2. Graham AJ, Shrive FM, Ghali WA, Manns BJ, Grondin SC, Finley RJ, et al. Defining the Optimal Treatment of Locally Advanced Esophageal 5921 Cancer: A Systematic Review and Decision Analysis. Ann. Thorac. Surg. 2007;83(4):1257-64. 5922

3. Jin H-L, Zhu H, Ling T-S, Zhang H-J, Shi R-H. Neoadjuvant chemoradiotherapy for resectable esophageal carcinoma: a meta-analysis. World J 5923 Gastroenterol. 2009;15(47):5983-91. 5924

4. Lv J, Cao X-F, Zhu B, Ji L, Tao L, Wang D-D. Effect of neoadjuvant chemoradiotherapy on prognosis and surgery for esophageal carcinoma. World 5925 J Gastroenterol. 2009;15(39):4962-8. 5926

5. Malthaner RA, Collin S, Fenlon D. Preoperative chemotherapy for resectable thoracic esophageal cancer. Cochrane Database of Systematic 5927 Reviews. 2006;3. 5928

6. Allum WH, Stenning SP, Bancewicz J, Clark PI, Langley RE. Long-term results of a randomized trial of surgery with or without preoperative 5929 chemotherapy in esophageal cancer. J Clin Oncol. 2009;27(30):5062-7. 5930

7. Cao XF, He XT, Ji L, Xiao J, Lv J. Effects of neoadjuvant radiochemotherapy on pathological staging and prognosis for locally advanced esophageal 5931 squamous cell carcinoma. Dis. Esophagus. 2009;22(6):477-81. 5932

8. Cunningham D, Allum WH, Stenning SP, Thompson JN, Van de Velde CJH, Nicolson M, et al. Perioperative chemotherapy versus surgery alone for 5933 resectable gastroesophageal cancer. N Engl J Med. 2006;355(1):11-20. 5934

9. Kelsen DP, Winter KA, Gunderson LL, Mortimer J, Estes NC, Haller DG, et al. Long-term results of RTOG trial 8911 (USA Intergroup 113): a random 5935 assignment trial comparison of chemotherapy followed by surgery compared with surgery alone for esophageal cancer. J Clin Oncol. 5936 2007;25(24):3719-25. 5937

154

10. Stahl M, Walz MK, Stuschke M, Lehmann N, Meyer H-J, Riera-Knorrenschild J, et al. Phase III comparison of preoperative chemotherapy compared 5938 with chemoradiotherapy in patients with locally advanced adenocarcinoma of the esophagogastric junction. J Clin Oncol. 2009;27(6):851-6. 5939

5940

5941 5942

155






Wong 2006

1

SR and MA

No source of support, no conflicts of interest known

Search date: April 2005

Searched databases: CENTRAL, Medline, Embase, Cancerlit

Included study design: RCTs

Number of included studies = 19 (11 concomitant CRT, N=1075; 8 sequential CRT, N=938)

Patients with localized carcinoma of the esophagus

Candidates for potentially curative locoregional RT (with or without CT)

Studies where surgical excision was part of the planned intervention for either treatment arms were excluded

CRT vs. RT alone CRT was divided into sequential and concomitant

Mortality:

Concomitant studies (11 RCTs, N=998): HR 0.73 (95%CI 0.64-0.84) in favour of concomitant CRT

Sequential studies (5 RCTs, N=679): HR 0.87 (95%CI 0.74-1.02; NS)

Disease-free survival:

Concomitant studies (2 RCTs, N=199): HR 0.56 (95%CI 0.4-0.78) in favour of concomitant CRT

Sequential studies (1 RCT,

N=221): HR 0.78 (95%CI 0.59-

1.02; NS)

Local recurrence rate:

Concomitant studies (4 RCTs, N=602): OR 0.6 (95%CI 0.39-0.92; p=0.02) in favour of concomitant CRT

Sequential studies (4 RCTs, N=549): no significant difference

Toxicity:

Absolute increase in risk of acute grade 3-4 toxicities with CRT of 17% (95%CI 2-32%)

No significant increase in grade 3-4 late toxicity


Good quality SR and MA.

Data extraction done in duplicate,

Quality assessment done using 2 scores and assessment used in sensitivity analysis

Statistical heterogeneity taken into account

RT doses differed between control and study arms (lower doses in study arm)

Biere 2009

2

SR and MA

No source of funding or conflicts of interest stated

Search date: September 2008

Searched databases: Medline, Embase, Cochrane and thorough cross-reference search

Included study design: comparative studies

Number of included studies = 10 (Total MIE vs. open 2 studies; thoracoscopy and laparotomy vs. open TTE 3 studies; thoracoscopy and laparoscopy/ laparotomy vs. open TTE 2 studies; laparoscopy vs. open 3 studies; N=1061)

Studies comparing thoracoscopic and/or laparoscopic MIE with open esopagectomy for cancer of the esophagus or cardia

3 comparative groups:

Total MIE vs. open TTE

Thoracoscopy and laparotomy (TO) vs. open TTE

Laparoscopy vs. open THE

Major morbidity:

Total MIE vs. open TTE: OR 0.88 (95%CI 0.35-2.14, p=0.78)

Pulmonary complications :

Total MIE vs. open TTE:OR 1.05 (95%CI 0.42-2.66, p=0.91)

TO vs. open TTE : OR 0.73 (95%CI 0.50-1.06, p=0.10)

Anastomotic leakage:

TO vs. open TTE: OR 0.51 (95%CI 0.28-0.95, p=0.03) in favour of MIE

Mortality

Total MIE vs. open TTE: OR 0.58 (95 %CI 0.06-5.56, p=0.64)

TO vs. open TTE: OR 0.59 (95%CI 0.20-1.76, p=0.34)

No meta-analysis could be performed for group 3 due to incomplete data of the selected outcome parameters in the various studies.

Trends in the various included studies in favour of MIE for:

Length of stay

Blood loss


As such well-performed systematic review

English articles only

Only case-control studies (n=9) and 1 controlled trial identified

No uniformity in the techniques used in the subgroups

156

Study ID




Green 2008

3

SR

Source of funding: Cochrane Review; conflicts of interest reported

Search date: July-August 2008

Searched databases: Medline, Embase, Cochrane, CENTRAL, ISI Web of Science, EBMR, Controlled trials mRCT, LILACS, conference abstracts , grey literature, handseraching , reference list correspondence


No included studies

RCT in which one of the endotherapies is compared with surgery in the treatment of early neoplasia

All cellular types of cancer were eligible for inclusion (i.e. ACA, SCC and more unusual types)

Patients of any age and either gender found to have a histologically confirmed diagnosis of early neoplasia (HGD and early cancer) on a background of Barrett‟s or squamous lined esophagus

Endotherapies compared with surgery, all with curative intent

No data available to permit an analysis of the relative benefits or harms of endotherapies compared with surgery (esophagectomy)

Well-performed systematic review

No RCTs available to answer this question

Cao 2009

4

SR and MA

Source of funding not reported – no conflicts of interest

Search date: October 2008

Searched databases: PubMed, Embase, Cochrane Library,Web of Science, references screened manually and abstracts from oncology meetings

Study design not indicated, apparently comparative studies

Number of included studies = 15 (8 abstracts, 7 full text); N=2758

Patients with premalignant and malignant lesions of the gastrointestinal tract

Endoscopic submucosal dissection (ESD) vs. endoscopic mucosal resection (EMR)

En bloc resection rate: (3 studies) OR 24.36 (95%CI 6.22-95.37) in favour of ESD

Curative resection rate: (2 studies) OR 6.85 (95%CI 2.48-18.97) in favour of ESD

Operation time: no separate results for esophagus! ESD was more time-consuming than EMR (WMD 1.76; 95%CI 0.60–2.92)

Bleeding: no separate results for esophagus! ESD showed high procedure-related bleeding (OR 2.20, 95%CI 1.58–3.07)

Perforation rates: no separate results for esophagus! ESD showed high procedure-related perforation rates (OR 4.09, 95%CI 2.47–6.80)

Local recurrence: no separate results for esophagus! Local recurrence was lower with ESD (OR 0.09, 95%CI 0.04–0.18)


Literature search well done

No RCTs identified

Not specifically esophagus, but separate results presented (3 studies, N=175)

Quality assessment done using an assessment list for non-randomized studies with 6 items: number of patients, follow-up, comparable, compare procedure, ESD vs EMR, consecutive and clear description of outcomes

7 studies do not have recorded age/gender and 7 have not clearly/not recorded tumour size

157

Study ID




Param eswaran 2008

5

SR

Source of funding or conflict of interest not reported

Search date: December 2006

Searched databases: Medline, CINAHL, Embase, PsycINFO

Included study designs: not specified a priori. Two RTCs, 9 longitudinal studies, and 7 cross-sectional studies included

Number of studies = 18 (number of patients in robust studies was 2553, follow-up was possible in 1823)

Studies that used a culturally validated multidimensional assessment of HRQL to evaluate esophageal surgery for cancer

Esophagectomy

Sixteen studies (89%) were categorized as having robust HRQL design. Three concluded that HRQL influenced treatment recommendations, 11 (including the former 3) concluded that HRQL influenced informed patient consent. Five papers were well designed, but the authors did not use HRQL to influence treatment recommendations or informed consent

The most frequently used questionnaires were the European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire (EORTC-QLQ-C30) used in 9 studies, the Medical Outcome Survey Short Form 36-Item Heath Survey (MOS-SF36), and the Rotterdam Symptom Check List, used in 4 studies each

HRQL after esophagectomy: Studies that used validated generic questionnaires reported a global deterioration in almost all aspects of HRQL immediately after surgery, irrespective of the approach (i.e., open transthoracic or transhiatal esophagectomy), which takes approximately 9 to 12 months to recover to baseline values

Emotional functions remained stable or even improved after surgery

Dysphagia scores generally improve after surgery; the relief of dysphagia is often replaced with other symptoms such as loss of appetite, change in taste, nausea, and diarrhea

Longitudinal studies indicate recovery of HRQL after esophagectomy

Surgical technique and perioperative outcomes: Patients who had a cervical esophagogastric anastomosis seemed to have better physical and social functions and less problems with insomnia and vomiting after surgery compared with those with an intrathoracic anastomosis. Patients who had a pyloroplasty (as a part of esophagectomy) had fewer problems with psychosocial functions, indigestion, and dysphagia

Postoperative complications like anastomotic leaks, sepsis, and cardiopulmonary complications adversely affected HRQL

Patients who developed recurrence of tumor or who died within 2 years after surgery seemed to have worse HRQL compared with those who remained disease free


Well done SR , good selection criteria, but variability in included study designs and missing data as a result of attrition often makes it difficult to interpret results clearly

Most articles reporting recovery of HRQL only include data from patients who are alive and well enough to complete questionnaire

5945

5946

158

5947

Randomized controlled trials 5948 Study ID


Intervention(s) Results primary outcome

Results secondary and other outcomes


Bedenne 2007

6

Bonnetain 2006

7

RCT

Supported by Cancer centres, associations and societies LNCC, SNFGE, PHRC and ARC

Setting: French hospitals

Sample size: N=259 (CRT + Sx N=129; CRT N=130)

Duration: 7.5 years, median follow-up 47.4 months

Resectable T3N0-1M0 epidermoid (88%) or ACA of the thoracic esophagus (in Bonnetain is stated: T3-4 tumours)

Clinical and biologic eligibility for Sx or CRT

Only patients responding to induction CRT were randomized

Exclusion criteria: tumor within 18 cm from the dental ridge or infiltrating the gastric cardia, tracheobronchial involvement, visceral metastases or supraclavicular nodes, weight loss > 15% symptomatic coronary heart disease, cirrhosis Child-Pugh B or C, and respiratory insufficiency

CRT + Sx vs. CRT alone CRT group: RT: 2 options (until Jan 1999):

Split course: 30 Gy in 2 sequences of 5x3 Gy (d1-5 and d22-26) before randomization and 15 Gy in 1 sequence of 5x3 Gy (d43-47) after randomization

Conventional: 5 daily fractions of 2 Gy during the 4.5 weeks (46 Gy) before randomization, then 2 weeks after randomization (20 Gy)

CT: 2 cycles before randomization starting on d1 and d22, 3 cycles after randomization on d43, d64, and d92; 5-FU 800mg/m² IV (d1-5) + cisplatin 15 mg/m² IV (d1-5) Sx group: Between d50 and d60 Procedure not specified (93% had TTE)

Median survival, CRT + Sx vs. CRT: 17.7 mo (SE 2.0) vs. 19.3 mo (SE 1.4)

2-year survival (ITT): 33.6% vs. 39.8 %

Overall survival: unadjusted HR for CRT vs. CRT + Sx 0.90 (p=0.49); adjusted HR 0.88 (p=0.44)

Therapeutic 3-month mortality: 9.3% in CRT + Sx vs. 0.8% in CRT (p=0.0003)

Cumulative hospital stay: 68 days in CRT + Sx vs. 52 days in CRT (p=0.015)

Recurrence probability at 2y: 56.7% (SE 5.4%) vs. 59.6% (SE 4.8%) (p=0.23)

Locoregional relapse: HR for CRT vs. CRT +Sx 1.63 (95%CI 1.04-2.55; p=0.03)

Quality of life (reported in Bonnetain 2006): At first follow-up: Spitzer QoL Index was significantly worse in the CRT + Sx arm than in CRT alone arm (p<0.01): 7.52 (95%CI 6.94–8.10) vs. 8.45 (95%CI 8.06–8.82) Longitudinal QoL: no difference between treatments (adjusted p=0.26)


Randomised centrally by telephone using minimisation

No information on blinding of patients or assessors

Possible confounding by different treatment options (RT, Sx)

Compliance rates were significantly different (85% in CRT + Sx group vs. 97% in CRT group; p=0.001)

Discontinuation of the study was advised at interim analysis as the non-surgical arm was favoured and there was no possibility to reject the hypotheses of equivalence with the number of patients

Conventional RT or split course could be used until January 1999, when an amendment based on the results of a RCT permitted only conventional RT

The Spitzer QOL Index was used, but scored by clinician

159

Study ID





Chiu 2005 8

Multicentre RCT

Source of funding or conflicts of interest not reported

Setting: 5 regional hospitals in Hong-Kong

Sample size: N=81 (Sx N=45, CRT N=36)

Duration: 4 years (Jul 2000 – Dec 2004), median follow-up 16.9 months

Histologically confirmed SCC of the mid or lower thoracic esophagus

Deemed to be resectable

Up to 75 years

No evidence of distant metastases

Sx vs. CRT Sx group: Two- or three-stage open esophagectomy with two-field dissection CRT group:

Two 3 weekly cycles of 5-FU continuous infusion (200 mg/m²/d, d1-42) + cisplatin (60 mg/m², d1 and d22)

RT: 25-30 fractions of 2 Gy over 3 weeks (total 50-60 Gy)

Overall survival at 2 years: 54.5% in Sx vs. 58.3% in CRT (RR 0.89; 95%CI 0.37-2.17; p=0.45)

Recurrence: 40% in Sx vs. 44% in CRT (RR 1.2; 95%CI 0.49-2.92)

Hospital stay: CRT (41 days) had a longer hospital stay compared with Sx (27 days) (p=0.022)


Randomization or concealment method not stated


One patient excluded from Sx group after randomization because of advanced local disease

Small numbers (6 patients from 36 did not complete whole course of CRT)

In the Sx group, 36 had two-stage Sx, 7 had three-stage Sx and 4 had different procedures

Short follow-up time

Chou 2009 9

Pseudo-RCT

No funding or conflicts of interest reported

Setting: hospitals in Taiwan

Sample size: N=87 (TTE N=47, THE N=40)

Duration: not clear

Patients with stage II and III resectable esophageal cancer

Exclusion of upper third and T4 tumours

TTE vs. THE Overall survival: no significant differences (p=0.286)

Mean operative time: 384.7 vs. 263.6 minutes in favour of THE (p<0.05)

Postoperative hospital stay: 33.7 vs. 21.6 days in favour of THE (NS)

Anastomotic leakage: 10/37 (TTE) vs. 2/38 (THE), p<0.05

Better QoL scores with THE in 3rd, 6

th

and 12th month postoperatively


Pseudo-randomization


Possible confounding by co-treatment (adjuvant treatment in some patients)

No intention-to-treat analysis

160

Study ID





De Boer 2004

10

Hulscher 2002

11

Omloo 2007

12

RCT

Supported by ZonMw Health care Efficiency research, Dutch Digestive Foundation, Dutch Healthcare Insurance Funds Council; no conflicts of interest (see de Boer 2004)

Setting: 2 Dutch academic medical centres

Sample size: N=220 (THE N=106, TTE N=114)

Duration: Apr 1994 -Feb 2000, median follow-up 4.7 years (Hulscher 2002)

Histologically confirmed ACA of the mid to distal esophagus or ACA of the gastric cardia substantially involving the distal esophagus

No evidence of distant metastases (including the absence of cytologically confirmed tumor-positive cervical lymph nodes and irresectable celiac lymph nodes)

No irresectable local disease

> 18 yrs

Adequate physical condition (ASA class I or II)

Type I: N=90

Type II: N=115

TTE vs. THE Overall survival:

5-year survival (per protocol analysis): THE 34% vs. TTE 36% (p=0.71)

5-year survival (ITT, Hulscher 2002): THE 29% vs. TTE 39% (NS)

Sub-analysis by type: (Omloo 2007)

Type I tumors (N=90): THE 37% vs. TTE 51% (p=0.33)

Type II tumors (N=115): 5-year survival THE 31% vs. TTE 27% (p=0.81)

Disease-free survival: THE 27% vs. TTE 39% (NS) Recurrence:

Locoregional: THE 14% vs. TTE 12%

Distant: 25% vs. 18% Sub-analysis by number of positive lymph nodes (+LN): (Omloo 2007)

No +LN: locoregional recurrence THE 11% vs. TTE 7%

>8 +LN: THE 33% vs. TTE 45%

1-8 +LN: locoregional recurrence THE 42% vs. TTE 25%; 5-year survival THE 19% vs. TTE 39% (p=0.05); 5-year locoregional disease-free survival THE 23% vs. TTE 64% (p=0.02)

Procedure-related outcomes:

Median duration of Sx: 3.5h vs. 6.0h, p<0.001 in favour of THE

Median blood loss: 1.0l vs. 1.9l, p<0.001 in favour of THE

Pulmonary complications: 27% vs. 57%, p<0.001 in favour of THE

Median hospital stay: 15 vs. 19 days, p<0.001 in favour of THE

QoL study: N=199

Physical symptoms and activity level declined after the operation and gradually returned toward baseline within the first year (p<0.01)

Psychological well-being consistently improved after baseline (p<0 .01), whereas global QoL showed a small initial decline followed by continuous gradual improvement above initial level (p<0.01)

At 3 and 6 months after the operation, patients in the THE group reported significantly less physical symptoms than patients in the TTE group (both p=0.01); at 3 months, they also showed better activity levels (p=0.002)

No statistically significant differences were found at any other measurement point

No differences at any follow-up measurement compared with baseline were detected in psychological symptoms and global QoL between the two groups

QoL stabilized in the second and third year


Omloo 2007 updates the 2002 Hulscher study with 5-year survival data. In Hulscher 2002 an ITT is used, while in Omloo 2007 a per-protocol-analysis is presented (exclusion of 15 patients undergoing no Sx or other types of Sx)

Randomisation by tumor site and hospital, no blocking within each of the 4 strata. Concealment method unclear


de Boer 2004 used the same cohort to report on QoL data using the Rotterdam Symptom checklist. High percentage of returned questionnaires

161

Study ID





Minsky 2002

13

RCT

Funding and conflicts of interest not reported

Setting: radiation oncology centres

Sample size: N=218 (high dose N=109; standard dose N=109)

Duration: 5 years (June 1995 - July 1999), median follow-up 16.4 months

Primary SSC or ACA of cervical, mid, or distal esophagus

T1-4 N0-1 M0

≥18 years

Karnofsky ≥ 60

Creatinine clearance >65 mL/min

Bronchoscopy to exclude a tracheoesophageal fistula if near incisors

No evidence of metastatic disease

Adequate nutritional intake

Limited to patients whose tumors did not extend to within 2 cm of the EGJ

Well-balanced groups, no p-values provided

High dose RT (HDRx) vs. standard dose RT (SDRx) Both groups received 4 cycles of CT: Cisplatin 75 mg/m² bolus on d1 + 5-FU 1000 mg/m²/24h by continuous infusion on d1-4 SDRx: 50.4 Gy HDRx: cone down of 14.4 Gy to a total dose of 64.8 Gy

2 yr Survival: HDRx 31% vs. SDRx 40% (NS) Median survival: HDRx 13 months (95%CI 10.5-19.1 months) vs. SDRx 18.1 months (95%CI 15.4-23.1 months) (NS)

Treatment-related deaths: HDRx N=11 vs. SDRx N=2 (7 of the 11 deaths occurred in patients who had received 50.4 Gy or less) Locoregional failure: At 2 years, the cumulative incidence of local failure was 56% for HDRx vs. 52% for SDRx (p=0.71)


No information on allocation concealment or blinding of patients and assessors

The study was closed after interim analysis indicating that the chance of HDRx showing significant survival benefit was <2.5%. The study had accrued 236 of the estimated 289

Radiation according to protocol: 67% in HDRx vs. 83% in SDRx; unacceptable deviations from protocol 3 vs. 5%

Sasako 2006

14

Randomised phase III trial

Supported by grants for cancer research & the health ministry of Japan, no conflicts of interest

Setting: 27 hospitals in Japan

Sample size: N=167 (THE N=82, LTA N=85)

Duration: July 1995 – Dec 2003

Histologically proven ACA of the gastric body or cardia with esophageal invasion of 3 cm or less, T2–4

75 years or younger

No distant metastasis

No lymph nodes larger than 1 cm in the hepatoduodenal ligament or in the para-aortic area

At least 50% FEV1, at least 9.3 kPa arterial oxygen pressure in room air

Left thoracoabdominal approach (LTA) vs. transhiatal approach (THE)

5-year survival:

THE 52.3% (95%CI 40.4-64.1) vs. LTA 37.9% (26.1-49.6)

Adjusted HR of death for LTA vs. THE was 1.30 (0.83-2.02)

Median survival: THE 5.7 years (95%CI 3.3-9.4) vs. LTA 3.5 years (2.2-4.7) Disease-free survival:

Median DFS: THE 3.6 years (2.0-9.4) vs. LTA 2.0 years (1.3-4.4)

5-year DFS: THE 48.6% (37.1-60.1) vs. LTA 35.8% (24.2-47.4)

Hospital mortality: Three patients died in hospital after LTA but none after THE; morbidity was worse after LTA than after THE Median operation time: THE 305 min (100–620) vs. LTA 338 min (73–635) Postoperative complications: THE N=28 (34%) vs. LTA N=42 (49%), p=0.06


Well conducted trial, although no blinding; central randomization

Surgical procedure done by surgeons with experience in both types of Sx

The study was stopped after the interim analysis, because patients assigned LTA were unlikely to have an improved overall survival compared with those assigned THE for Siewert type 2 or 3 tumours

Restricted power as trial did not reach full accrual

Intention-to-treat analysis

162

Study ID





Well-balanced groups, no p-values provided

Stahl 2005 15

Randomised phase

III trial

Funded by Stiftung Deutsche Krebshilfe, conflicts of interest reported

Setting: 11 radiation and oncology centres

Sample size: N=172 (CRT + Sx N=86; CRT N=86)

Duration: June 1994 - May 2002, median observation time 6 years

Histologically proven SCC of the upper and mid third of the esophagus

≤70 years old

Locally advanced disease (T3-4, N0-1, M0)

WHO performance status grade of 0 to 1

Normal liver, renal, and bone marrow function

Patients with infiltration of the tracheobronchial tree were excluded

CRT + Sx vs. CRT All patients received 3 courses of induction CT: bolus 5-FU + leucovorin + etoposide + cisplatin CRT+ Sx group:

CRT: cisplatin + etoposide (d2-8) + 40 Gy RT (5x2 Gy, 4 weeks)

Sx: TTE CRT group: Radiation dose increased to at least 65 Gy

2-year survival: CRT + Sx 39.9% (95%CI 29.4-50.4%) vs. CRT 35.4% (95%CI 25.2-45.6%; log-rank test for equivalence p=0.007) Median survival: CRT+Sx 16.4 months vs. CRT 14.9 months 3-year survival: CRT + Sx 31.3% vs. CRT 24.4%; log-rank test for equivalence p =0 .02 Prognostic factors for survival: Cox regression analysis revealed clinical tumor response to induction chemotherapy to be the single independent prognostic factor for overall survival (HR 0.30; 95%CI 0.19-0.47; p<0.0001)

2-year progression-free survival:

CRT + Sx 64.3% (95%CI 52.1-76.5%) vs. CRT 40.7% (95%CI 28.9%-52.5%)

HR for CRT vs. CRT + Sx 2.1 (95%CI 1.3-3.5; p=0.003)

Overall treatment-related mortality: CRT + Sx 12.8% vs. CRT 3.5%, p=0.03



Unblinded RCT

The larger dose of RT in the CRT alone group means that Sx was not the only difference in the 2 arms, which may bias the results

5949

5950

163

5951

Observationele studies 5952 Study ID




Abrams 2009

16

Retrospective cohort study

Supported by a Young Clinical Scientist Award from the Flight Attendant Medical Research Institute, grants from the American Cancer Society, an R25 fellowship from the National Cancer Institute and a T32 fellowship from the National Center for Research Resources

US population-based study (SEER database)

Sample size: N=730

Duration not stated; time span 1991 – 2002

Patients with histologically confirmed stage I or II esophageal cancer (primary)

Aged 65 or more

Patients receiving CT and/or RT at any time before the date of Sx or within 4 months after the date of Sx were excluded

ACA: N=354; SCC: N=303

Esophagectomy within 4 months of the date of diagnosis (N=341) vs. CRT within 4 months of the date of diagnosis (N=389)

Overall survival: HR 1.92 (95%CI 1.58-2.34) in favour of Sx

3-year survival, Sx vs. CRT: o All: 53.1% (95%CI 47.6-58.2) vs.

23.9% (19.8-28.3) o ACA: 60.6% (29.5-49.1) vs. 21.3%

(15-28.4) o SCC: 39.4% (29.5-49.1) vs. 25.8%

(20.1-31.9)

5-year survival: o All: 44.9% (39.5-50.2) vs. 13.9%

(10.5-17.9) o ACA: 50.2% (43.2-56.8) vs. 7.5%

(3.3-13.9) o SCC: 35.8% (26.2-45.5) vs. 17.1%

(12.2-22.7) Disease-specific survival: HR 2.08 (95%CI 1.64-2.64) in favour of Sx


(28.9-39.3) o ACA: 72.4% (65.5-78.2) vs. 33%

(24.5-41.8) o SCC:48.4% (37.6-58.4) vs. 34.7%

(27.7-41.7)


(19.4-29.9) o ACA: 64.9% (57.4-71.4) vs. 15.1%

(7.2-25.9) o SCC: 45.8% (35.1-55.9) vs. 27.2%

(20.6-34.3)

Other factors that were associated with worse overall survival included stage II disease, poorly differentiated tumors, increased comorbidities, and older age


Well-performed retrospective study

Most important confounders are taken into account (multivariate analysis)

Barbour 2008

17

Prospective cohort study

Supported by a Medical Research Council Clinician Scientist Award

Setting: United Bristol Healthcare Trust

Sample size: N=63

Duration not stated;

Patients with Siewert types I–III esophageal ACA undergoing surgical treatment

Exclusions: history of concurrent or previous malignancy

Transthoracic esophagectomy (TTE) (N=43) vs. total gastrectomy (TG) (N=20) Patients with Siewert type I or II tumors were offered potentially curative

HRQL before Sx: better in patients selected for TTE

HRQL 6 months after Sx: greater deterioration after TTE than after TG in terms of role and social function, global QOL and fatigue. Symptom scores for pain and diarrhoea increased in both groups

Postoperative complications: TG 11/20 vs. TTE 21/43 Median hospital stay: 14 days in both groups


Consecutive patients

No blinding

No correction for confounders

Primary outcome: HRQL; response rate >90%

164

Study ID




inclusion between Nov 2000 and May 2003

neoadjuvant treatment and esophagectomy (for T3NXM0 or TXN1M0 disease) or esophagectomy alone (for T1/2 N0 M0 disease or less); patients with Siewert type III junctional tumours were offered D2 TG Patients selected for TTE were younger and had a better ASA score

Barbour 2007

18

Retrospective review of prospective database

Funding or conflicts of interest not reported

Setting: US hospital

Sample size: N=505

Duration: 1985-2003

Patients with ACA of the EGJ treated with Sx (without neoadjuvant treatment)

Type I: N=112; type II: N=276; type III: N=117

Proximal gastrectomy (N=86) Total gastrectomy (N=67) Extended esophagectomy (N=352)

Median survival: 27 months

Analysis of 275 patients undergoing R0 resection with at least 15 LN examined: Multivariate analysis: independent predictors of survival: number of positive LN, T stage, tumor grade, ex vivo proximal margin length >3.8 cm Median survival: gastrectomy 22 months vs. esofagectomy 37 months (p=0.02)

No differences in rate of R1 resections between gastrectomy (9%) and extended esophagectomy (10%)


No blinding

Unclear how patients entered the database

Confounders taken into account by multivariate analysis

Ito 2004 19

Retrospective review of medical records

Funding not reported

Setting: Brigham and Women‟s Hospital, US

Sample size: N=82

Duration: January 1991-November 2001

Patients with ACA of the gastric cardia

Exclusions: not stated

Mean age 62, 78% men

Type II EGJ cancer: N=59 Type III EGJ cancer: N=23

Total esophagectomy (N=27) Extended gastrectomy with thoracotomy (N=24) Extended gastrectomy without thoracotomy (N=31) More patients with type II had neoadjuvant CRT

Overall 3-year survival: 40%

Overall 5-year survival: 33% Type II: 32% Type III: 25% (p=0.55) After total esophagectomy: 30% After extended gastrectomy with thoracotomy: 23% After extended gastrectomy without thoracotomy: 34% (p=0.16) With neoadjuvant CRT: 24% Without neadjuvant CRT: 32% (p=0.88)

Overall 30-day postoperative mortality: 2.4% Major postoperative morbidity: 20% After esophagectomy: 33% After extended gastrectomy: 11% (p=0.014) After extended gastrectomy with thoracotomy: 13% After extended gastrectomy without thoracotomy: 10% (p=0.74)


Consecutive inclusion

No blinding

Incomplete correction for confounders

Primary outcome: overall survival

165

Study ID




With concomitant splenectomy or distal pancreatomy: 21% Without : 31% (p=0.544) Multivariable analyses: independent predictors: age ≥65 years, weight loss at presentation, T stage <2, no lymph node metastases, R0 resection

Johansson 2008

20


Funding: not reported

Setting: Lund University Hospital, Sweden

Sample size: N=133

Duration: 1990-2001

Patients with type I-III tumours of the EGJ who underwent esophagectomy with gastric tube reconstruction or extended gastrectomy with long Roux-en-Y loop


Severe dysplasia, N=3 ACA: N=130

Esophagectomy with gastric tube reconstruction (N=96) Extended gastrectomy with long Roux-en-Y loop (N=37)

Overall 5-year survival: Multivariable analyses: independent predictors: tumour stage (p<0.001) extent or resection (p<0.001) distance between tumour and resection margin (p=0.009) type of Sx was not significant

Quality of life (N=32) Not compared between the two surgical procedures due to low power. Global health similar as Swedish reference population, with exception of dyspnoea, appetite loss, and diarrhoea. Esophageal specific: low mean scores for dysphagia, problems with eating and trouble swallowing saliva.

Overall 30-day hospital mortality: Esophagectomy: 1/96 Extended gastrectomy: 1/37 Reoperations within 30 days: Esophagectomy: 6/96 Extended gastrectomy: 6/37 (p=0.093)



No blinding

Unclear outcome definitions

Kosugi 2009

21


Funding: not reported

Setting: Niigata University Medical and Dental Hospital and 3 affiliated hospitals, Japan

Sample size: N=64

Duration: January 1992 – December 2003

Patients ≥75 years with primary SCC of the thoracic esophagus who underwent either esophagectomy or CRT

Exclusions: aged <75 years

Significant differences between the 2 groups at baseline: tumour location, and cT stage

TTE or THE (N=40) CRT (N=24)

Sx:

Overall postoperative complication rate: 65%

Overall 5-year survival: 24%

Median survival time 22.3 months

CRT:

Grade 3 or more toxicity: 23.8%

Overall response rate (complete +partial response): 83.3%

Overall 5-year survival: 11.6%

Median survival time: 12.8 months

Overall 30-day hospital mortality: 5%



No blinding

No correction for confounders

No statistical comparison between groups

166

Study ID




Mattioli 2001

22


Funding: not stated

Setting: University Hospital of Bologna, Italy

Sample size: N=116

Duration: 1972-1998

Patients with ACA of the gastric cardia undergoing Sx


Abdominal total gastrectomy and distal esophageal resection (N=38) Abdominal total gastrectomy and left thoracotomic esophageal resection (N=26) Abdominal total gastrectomy and right thoracotomic esophageal resection (N=27)

Overall 5-year survival rate: 26.2%

Univariate analysis: Grading (p=0.006) Staging (p=0.003) T status (p=0.043) N status (p=0.0001) Satellite growth (p=0.034) Miscroscopic infiltration of the resection margin (p=0.02) Type of Sx not significant

Multivariable analysis: N1 or N2 at the time of Sx (p-value not given)

Recurrence: (N=59) Local recurrence: 26% Distant recurrence 74%



No blinding

Unclear which confounders were entered in the stepwise analysis

Siewert 2000

23


Funding: not stated

Setting: Technische University Munich, Germany

Sample size: N=1002 (survival data available for 949)

Duration: July 1982-October 1999

Patients with ACA of the EGJ who underwent surgical resection with curative intent

Exclusion: patients with systemic metastases on preoperative staging, poor general status precluding an extensive surgical procedure

Mean age 61y Male:female 3.9:1 Barrett: 31% G3/G4 tumours 60.2% Tumours with intestinal growth pattern 53.7%

Type I tumours: radical transmediastinal or transthoracic en bloc esophagectomy with resection of the proximal stomach (N=361) Type III tumours: extended total gastrectomy with transhiatal resection of the distal esophagus (N=370) Type II tumours: extended gastrectomy with transhiatal resection of the distal esophagus. If complete tumour resection by a transabdominal approach unlikely: esophagectomy with proximal gastric


Multivariate analyses: R0 resection (p<0.01) pN0 (p<0.001) pT1 (p<0.01) Tumour type and surgical approach not significant


Overall 30-day hospital mortality: 3.8% TTE significantly higher (p<0.05)



No blinding

Unclear which confounders were entered in the multivariable analysis

167

Study ID




resection (N=271) Subgroup of patients with locally advanced tumours (uT3/4NxM0) underwent resection after neoadjuvant cisplatin-based polychemotherapy

Abbreviations: 95%CI: 95 percent confidence intervals; 5-FU: 5-fluorouracil; ACA: adenocarcinoma; ASA: American Society of Anesthesiologists; CRT: 5953 chemoradiotherapy; CT: chemotherapy; EGJ: esophagogastric junction; EMR: endoscopic mucosal resection; ESD: endoscopic submucosal dissection; 5954 FEV1: forced expiratory volume at 1 second; Gy: gray; HGD: high-grade dysplasia; HR: hazard ratio; HRQL: health-related quality of life; ITT: intention-to-5955 treat; LTA: left thoracoabdominal; MA: meta-analysis; MIE: minimally invasive esophagectomy; NS: not significant; OR: odds ratio; QoL: quality of life; RCT: 5956 randomized controlled trial; RR: risk ratio; RT: radiotherapy; SCC: squamous cell carcinoma; SE: standard error; SEER: Surveillance, Epidemiology, and 5957 End Results; SR: systematic review; Sx: surgery; TG: total gastrectomy; THE: transhiatal esophagectomy; TTE: transthoracic esophagectomy; US: United 5958 States. 5959 5960

5961

168

5962 Reference List 5963

5964 1. Wong R, Malthaner R. Combined chemotherapy and radiotherapy (without surgery) compared with radiotherapy alone in localized carcinoma of the 5965

esophagus. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2006;1(1):CD002092. 5966 2. Biere SSAY, Cuesta MA, van der Peet DL. Minimally invasive versus open esophagectomy for cancer: a systematic review and meta-analysis. 5967

Minerva Chir. 2009;64(2):121-33. 5968 3. Green S, Tawil A, Barr H, Bennett C, Bhandari P, Decaestecker J, et al. Surgery versus radical endotherapies for early cancer and high grade 5969

dysplasia in Barrett's oesophagus. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2009;2(2):CD007334. 5970 4. Cao Y, Liao C, Tan A, Gao Y, Mo Z, Gao F. Meta-analysis of endoscopic submucosal dissection versus endoscopic mucosal resection for tumors of 5971

the gastrointestinal tract. Endoscopy. 2009;41(9):751-7. 5972 5. Parameswaran R, McNair A, Avery KNL, Berrisford RG, Wajed SA, Sprangers MAG, et al. The role of health-related quality of life outcomes in 5973

clinical decision making in surgery for esophageal cancer: a systematic review. Ann Surg Oncol. 2008;15(9):2372-9. 5974 6. Bedenne L, Michel P, Bouche O, Milan C, Mariette C, Conroy T, et al. Chemoradiation followed by surgery compared with chemoradiation alone in 5975

squamous cancer of the esophagus: FFCD 9102. J Clin Oncol. 2007;25(10):1160-8. 5976 7. Bonnetain F, Bouche O, Michel P, Mariette C, Conroy T, Pezet D, et al. A comparative longitudinal quality of life study using the Spitzer quality of life 5977

index in a randomized multicenter phase III trial (FFCD 9102): Chemoradiation followed by surgery compared with chemoradiation alone in locally 5978 advanced squamous resectable thoracic esophageal cancer. Ann. Oncol. 2006;17(5):827-34. 5979

8. Chiu PWY, Chan ACW, Leung SF, Leong HT, Kwong KH, Li MKW, et al. Multicenter prospective randomized trial comparing standard 5980 esophagectomy with chemoradiotherapy for treatment of squamous esophageal cancer: early results from the Chinese University Research Group 5981 for Esophageal Cancer (CURE). J Gastrointest Surg. 2005;9(6):794-802. 5982

9. Chou S-H, Chuang H-Y, Huang M-F, Lee C-H, Yau HM-P. A prospective comparison of transthoracic and transhiatal resection for esophageal 5983 carcinoma in Asians. Hepatogastroenterology. 2009;56(91-92):707-10. 5984

10. de Boer AGEM, van Lanschot JJB, van Sandick JW, Hulscher JBF, Stalmeier PFM, de Haes JCJM, et al. Quality of life after transhiatal compared 5985 with extended transthoracic resection for adenocarcinoma of the esophagus. J Clin Oncol. 2004;22(20):4202-8. 5986

11. Hulscher JBF, van Sandick JW, de Boer AGEM, Wijnhoven BPL, Tijssen JGP, Fockens P, et al. Extended transthoracic resection compared with 5987 limited transhiatal resection for adenocarcinoma of the esophagus. N Engl J Med. 2002;347(21):1662-9. 5988

12. Omloo JMT, Lagarde SM, Hulscher JBF, Reitsma JB, Fockens P, van Dekken H, et al. Extended transthoracic resection compared with limited 5989 transhiatal resection for adenocarcinoma of the mid/distal esophagus: five-year survival of a randomized clinical trial. Ann Surg. 2007;246(6):992-5990 1000; discussion -1. 5991

13. Minsky BD, Pajak TF, Ginsberg RJ, Pisansky TM, Martenson J, Komaki R, et al. INT 0123 (Radiation Therapy Oncology Group 94-05) phase III trial 5992 of combined-modality therapy for esophageal cancer: high-dose versus standard-dose radiation therapy. J Clin Oncol. 2002;20(5):1167-74. 5993

14. Sasako M, Sano T, Yamamoto S, Sairenji M, Arai K, Kinoshita T, et al. Left thoracoabdominal approach versus abdominal-transhiatal approach for 5994 gastric cancer of the cardia or subcardia: a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2006;7(8):644-51. 5995

15. Stahl M, Stuschke M, Lehmann N, Meyer H-J, Walz MK, Seeber S, et al. Chemoradiation with and without surgery in patients with locally advanced 5996 squamous cell carcinoma of the esophagus.[Erratum appears in J Clin Oncol. 2006 Jan 20;24(3):531]. J Clin Oncol. 2005;23(10):2310-7. 5997

16. Abrams JA, Buono DL, Strauss J, McBride RB, Hershman DL, Neugut AI. Esophagectomy compared with chemoradiation for early stage 5998 esophageal cancer in the elderly. Cancer. 2009;115(21):4924-33. 5999

17. Barbour AP, Lagergren P, Hughes R, Alderson D, Barham CP, Blazeby JM. Health-related quality of life among patients with adenocarcinoma of the 6000 gastro-oesophageal junction treated by gastrectomy or oesophagectomy. Br J Surg. 2008;95(1):80-4. 6001

169

18. Barbour AP, Rizk NP, Gonen M, Tang L, Bains MS, Rusch VW, et al. Adenocarcinoma of the gastroesophageal junction: Influence of esophageal 6002 resection margin and operative approach on outcome. Ann. Surg. 2007;246(1):1-8. 6003

19. Ito H, Clancy TE, Osteen RT, Swanson RS, Bueno R, Sugarbaker DJ, et al. Adenocarcinoma of the gastric cardia: What is the optimal surgical 6004 approach? J. Am. Coll. Surg. 2004;199(6):880-6. 6005

20. Johansson J, Djerf P, Oberg S, Zilling T, Von Holstein CS, Johnsson F, et al. Two different surgical approaches in the treatment of adenocarcinoma 6006 at the gastroesophageal junction. World J. Surg. 2008;32(6):1013-20. 6007

21. Kosugi S-I, Sasamoto R, Kanda T, Matsuki A, Hatakeyama K. Retrospective review of surgery and definitive chemoradiotherapy in patients with 6008 squamous cell carcinoma of the thoracic esophagus aged 75 years or older. Jpn J Clin Oncol. 2009;39(6):360-6. 6009

22. Mattioli S, Di Simone MP, Ferruzzi L, D'Ovidio F, Pilotti V, Carella R, et al. Surgical therapy for adenocarcinoma of the cardia: modalities of 6010 recurrence and extension of resection. Diseases of the Esophagus. 2001;14(2):104-9. 6011

23. Siewert JR, Feith M, Werner M, Stein HJ. Adenocarcinoma of the esophagogastric junction: Results of surgical therapy based on 6012 anatomical/topographic classification in 1,002 consecutive patients. Ann. Surg. 2000;232(3):353-61. 6013

6014 6015

6016

170


Systematic reviews 6018 Study ID Method Patient

characteristics Intervention(s) Results primary outcome Results secondary and other

outcomes Critical appraisal of review quality

Sreedharan 2009

1

Design: SR

Sources of funding: None reported (Cochrane review); no conflicts of interest

Search date: August 2005; re-run in August 2006 and March 2007

Searched databases: CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, CINAHL and major conference proceedings. Experts were contacted in order to search for unpublished data


40 studies involving 2542 patients

Eligibility criteria: RCTs comparing the different interventions - both published and unpublished studies, full articles and abstracts

Patient characteristics: Patients with inoperable or unresectable primary esophageal cancer who undergo palliative treatment (primary squamous or adenocarcinoma of the esophagus or EGJ)

SEMS vs. Plastic tube (7 RCTs involving 433 patients)

Dysphagia improvement (2 RCTs, N=231): SMD -0.36 (95%CI -0.63, -0.09; p=0.009), favouring SEMS

Persistent or recurrent dysphagia (7 RCTs; N=433): OR 0.41 (95%CI 0.20-0.85; p=0.02), in favour of SEMS Technical success of procedure (7 RCTs; N=433): OR 2.42 (0.92-6.38; NS) Procedure-related mortality (7 RCTs; N=433): OR 0.36 (0.15-0.84), in favour of SEMS 30-day mortality (4 RCTs; N=304): OR 0.67 (0.38-1.18; NS) Initial hospital stay (3 RCTs; N=148): MD -3.05 (-5.86, -0.25; p=0.03), in favour of SEMS All major adverse effects (4 RCTs; N=433): OR 0.25 (0.16-0.39; p<0.0001), in favour of SEMS


Good-quality systematic review with meta-analysis

SEMS vs. Laser therapy (2 RCTs involving 125 patients)

Persistent or recurrent dysphagia: OR 0.67 (0.30-1.54)

Interventions for recurrent dysphagia: OR 0.27 (0.12-0.60; p=0.001), in favour of SEMS Procedure-related mortality: OR 2.20 (0.43-11.31; NS) All adverse effects: OR 2.26 (0.96-5.33; NS) Technical success: OR 12.17 (1.40- 106.18; p=0.02), in favour of SEMS


SEMS vs. Brachytherapy (2 RCTs involving 274 patients)

Dysphagia score (1 RCT): at least 1-point improvement: SEMS 76% vs. brachytherapy 73% (NS)

Median dysphagia-free survival (1 RCT): 82 days SEMS vs. 115 days brachytherapy (difference 33, 95%CI 1-64, p<0.05) Median overall survival:


171




Homs 2004: brachytherapy 155 days vs. SEMS 145 days (NS)

Bergquist 2005: 106 vs. 132 days (NS)

Adverse effects:

Homs 2004: brachytherapy 21% vs. 33% SEMS (p=0.02)

Laser therapy vs. Plastic tube (2 RCTs involving 80 patients)

Dysphagia improvement: Effect size on dysphagia grade 0 or 1: OR 3.22 (0.78- 13.37)

Procedure mortality: OR 3.15 (0.31- 31.62) Recurrent dysphagia: OR 2.89 (0.02- 461.22) Technical success of the procedure: OR 1.0 (0.21-4.75) All adverse effects: OR 2.33 (0.87- 6.24]


Laser therapy vs. Brachytherapy (1 RCT involving 23 patients)

2-grade improvement at two months: Laser: 81% Brachytherapy: 75% (NS)

Recurrent dysphagia requiring re-treatment: Laser: 3/11 Brachytherapy: 1/12 Complication rates: similar


Laser therapy vs. Laser + EBRT (1 RCT involving 67 patients)

Median dysphagia grade: improved from 3 to 1 in both groups

Median dysphagia controlled interval: (between end of treatment to retreatment intervention) SCC: laser: 5 weeks (range 0 to 10) laser + EBRT: 9 weeks (range 0 to 24) (p<0.05) ACA: Laser 5 weeks (range 0 to 15) Laser + EBRT: 9 weeks (range 0 to 48) (p<0.01) Overall survival: similar Complication rates: similar


172




Laser therapy vs. Laser therapy + brachytherapy (4 RCTs involving 124 patients)

Recurrent dysphagia: Effect size: OR 0.22 (0.06- 0.87), favours laser + brachytherapy

30 day mortality (1 RCT; N=22): OR 1.0 (0.05 -18.30) Procedure mortality (4RCT‟s; N=124): OR 5.0 (0.22-115.05) All adverse effects (4RCT‟s; N=124): OR 0.74 (0.31-1.77) Technical success procedure (3 RCT‟s; N=87): OR 15.35 (0.73-321.58)


Lasertherapy vs. Photodynamic therapy (2 RCTs involving 278 patients)

Dysphagia improvement: OR 0.92 (0.57-1.50)

All adverse effects: OR 0.60 (0.33 - 1.07)


Lasertherapy vs. Chemical ablation (2 RCTs involving 84 patients)

Dysphagia:

Angelini 1991: at least grade 1 dysphagia Laser: 16 /18 patients Polidocanol 13/16 patients (NS)

Carrazone 1999: 2-point improvement in the grade of dysphagia in Laser: 21/24 patients Ethanol 18/21

Persistent or recurrent dysphagia:

Angelini 1991 Laser: 12/18 patients Polidocanol 2/16 patients

Carrazone 1999 Laser: 3/24 Ethanol 5/23

Mean dysphagia-free survival:

Carrazone 1999 Laser: 30 days Ethanol: 37 days

Technical success:

Angelini 1991: 100% in both arms

Procedure related mortality: No procedure related mortality was observed in 84 patients treated in both studies. Overall survival:

Angelini 1991 Laser: 14/18 dead at 6 months Polidocanol 11/16

Carrazone 1999:


173




Laser: 15/24 dead at 6 months Ethanol: 18/23

Adverse effects

Angelini 199: Mild pain Laser 7/18 patients Polidocanol 1/16

Carrazone 1999: Laser: no adverse effects Ethanol: 1 perforation and 18/23 mild pain

Covered Ultraflex SEMS vs. Covered Wallstent (2 RCT‟s involving 120 patients)

Dysphagia improvement: Mean Difference 0.15 (-0.04 - 0.33)

Persistent or recurrent dysphagia: OR 1.27 (0.49 - 3.31) 30 day mortality: OR 1.18 (0.44 - 3.18) Procedure related mortality: OR 0.97 (0.06 - 16.17) Technical success procedure: OR 3.0 (0.12 - 76.31) All adverse effects: OR 0.61 (0.27 - 1.38)


Different available commercial brands of SEMS (2 RCTs involving 120 patients)

Dysphagia grade Ultraflex vs. Flamingo Wallstent Pooled weighted MD 0.15 (-0.04 to 0.33)

Persistent or recurrent dysphagia Pooled OR 1.27 (0.49 -3.31; p=0.62) Technical success All but one Ultraflex stent were successfully deployed Procedure related mortality Siersema: 1 death related to Ultraflex stent insertion. Sabharwal: No procedure related mortality 30-day mortality Pooled OR 1.18 (0.44 - 3.18, p=0.74). Overall survival Siersema 2001 Ultraflex group : median104 days


174




Wallstent: median 113 days Quality of life Siersema 2001: WHO performance grading similar in both groups Adverse effects Pooled OR 0.61 (0.27- 1.38, p=0.23)

Open stents vs. Anti-reflux stents (3 RCTs involving 107 patients)

Homs 2004c: Open stent: 15 patients (3 evaluated) Anti-reflux stent: 15 patients (9 evaluated) Median total reflux time: Anti-reflux :median 23% (range 0 - 65) Open stent: median 10% (0.1 - 19) (NS)

Median number of reflux episodes longer than five minutes: Anti-reflux: median 14 (IQR 2 to 19) Open stent: median 5 (IQR 0 to 10) (NS)

Indigestion scores (EORTCOES-23 questionnaire) at 14 days Anti-reflux: median 22 (IQR 11 to 33) Open stent: median 11 (IQR 11 to 28) (NS)

Shim 2005: Open stent: 12 patients DO anti-reflux stent :12 patients S-type anti-reflux stent: 12 patients De-Meester score: difference statistically significant in favour of the S-type stents (p< 0.001)

Wenger 2006: Anti-reflux: 19 patients Open stent: 22 patients Quality of life and specific symptoms: (EORTCQLQ-30 and EORTCQLQ-OES 18) no statistically significant difference for reflux, dysphagia, dyspnoea, overall quality of life or chest pain

Median dysphagia score: Homs 2004c: difference not statistically significant Shim 2005: no significant difference Persistent or recurrent dysphagia: Homs 2004c: not statistically significant Technical success: Homs 2004c: not statistically significant Shim 2005: technical success in 100% 30-day mortality: Shim 2005: difference between the three groups was not statistically significant Overall survival Homs 2004c: not statistically significant Shim 2005: not statistically significant Wenger 2006: not statistically significant Adverse effects Homs 2004c: not statistically significant. Shim 2005: no detectable differences Wenger 2006: not statistically significant


175




SEMS vs. Various modalities (6 RCTs involving 437 patients)

Canto 2002 (N=56) SEMS vs. PDT Normal swallowing at 3 weeks: in favour of SEMS (p=0.03) Dysphagia grade at 3 months: no significant difference

Re-intervention: in favour of SEMS (p=0.04)

Quality of life decreased significantly in the stent group at three weeks (p=0.01) but not in the PDT group

Fu 2004 (N=53) SEMS vs. SEMS + CT or CRT Median dysphagia score: difference NS Overall survival at 6 months: NS

Complications: NS

Tumour regrowth: SEMS 30% vs. SEMS + CRT: 4% (p=0.007) Other secondary outcomes were not reported in this study

Horneaux 2001 (N=40) SEMS vs. esophageal bypass surgery Mean dysphagia score: NS

No procedure related mortality was noted in either group

Complication rates, quality of life and overall survival: NS

Median hospital stay Surgery:15.5 days SEMS: 3 days (p< 0.001)

Konigsrainer 2000 (N=39) Laser + RT vs. laser + SEMS vs. SEMS Mean dysphagia scores: NS

Shenfine 2005 Persistent or recurrent dysphagia Non-stent:: 38/47 patients unscheduled treatment SEMS: 3/104 patients (p=0.001) Procedure related mortality no significant difference 30-day mortality No significant difference Overall survival SEMS: mean 133 (135) days Non-SEMS: mean 162 (138) days (p=0.037) Quality of life QL index at 6 weeks: lower in SEMS (p=0.01) KPS scores and self-rated health assessment questionnaire EuroQol EQ-5D scores at 6 weeks: similar Dysphagia, deglutition, functional and social scales: no difference Mean pain score (SD) at week 1: SEMS: 46.6 (30.5) Non-SEMS: 28.5 (28.1) Mean pain score (SD) at week 6: SEMS: 39.1 (27.7) Non-SEMS: 30 (32.0) (p=0.01) Adverse effects Early complications: not statistically significant Late complications: Non-stent: 33% SEMS: 30%


176




Recurrent dysphagia: Laser/RT: 43% SEMS + laser: 16.6% SEMS: 5.5% (p=0.001)

Mean survival: comparable

Mean stay in hospital: Laser/RT 30 (5.4) days Laser plus SEMS 18.9 (4.2) SEMS 7.1 (3.1) (p=0.001)

Turrisi 2002 (N=32) SEMS vs. EBRT Median dysphagia-free survival Stent: 32 days EBRT: 4 days NS

Overall survival RT: median (188- 209) days SEMS: median101 (146 to 127)

Shenfine 2005 (N=217) SEMS (18 mm or 24 mm) vs. plastic tube vs. non-stent therapy (EBRT, brachytherapy and thermal and chemical tumour ablative methods)

Mean dysphagia score (SD) SEMS: 0.95 (1.09) Non-SEMS 0.86 (0.96) NS

177




Yakoub 2008

2

Design: SR

Sources of funding: Not reported

Search date: Search date: until 2007

Searched databases: Databases: Embase, MEDLINE, Cochrane Library, and Google Scholar Search

Design included studies: comparative studies

12 studies included involving 911 patients RCT: 6 Retrospective: 4 Prospective, nonrandomized: 2

Eligibity criteria: Studies comparing metal with plastic stents for malignant dysphagia regardless of primary tumour Patient characteristics: patients with malignant dysphagia

SEMS vs. plastic stents

Stent-insertion related mortality (8 studies, N=683): OR 0.23 (0.09 - 0.6; p=0.003) in favour of SEMS RCTs only (4 studies, N=187): OR 0.2 (0.06 - 0.74; p=0.02) in favour of SEMS

Perforation (12 studies, N=907) OR 0.29 (0.14–0.61, p=0.001) RCTs only (6 studies, N=274): OR 0.27 (0.09–0.79; p=0.02) Stent migration (12studies, N=897) OR 0.55 (0.28–1.1, p=0.09) RCTs only (6 studies, N=267) OR 0.22 (0.08–0.62; p=0.01) Tumour ingrowth (6studies, N=485) OR 6.84 (2.12–22.01, p=0.001) RCTs only (3 studies, N=125) OR 5.06 (1.06 -24.26; p=0.04) Tumour outgrowth (11 studies, N=808) OR 2.06 (0.79–4.21, p=0.16) RCTs only (6studies, N=267) OR1.82 (0.81–4.09, p=0.14) Food bolus impaction (8studies, N=598) OR 0.41 (0.17–0.96, p=0.04) RCTs only (4studies, N=193) OR 0.64 (0.16–2.54, p=0.53) Repeated intervention (5 studies, N=337) OR 1.12 (0.46–2.7, p=0.81) RCTs only (3studies, N=120) OR 1.20 (0.51–2.81, p=0.82) Technical success (8 studies, N=654) OR 1.16 (0.55–2.42, p=0.7) RCTs only (5 studies, N=243) OR 2.59 (0.68–9.88, p=0.16) Haemorrhage (9studies, N=784) OR 0.75 (0.35–1.59, p=0.45) RCTs only 4studies, N=201 OR 0.56 (0.17–1.81, p=0.33) Length of hospital stay (4 studies, N=280) MD -3.62 (-6.62 to–0.62, p=0.02) RCTs only (2studies, N=117) MD -4.61 (–9.61 to 0.39, p=0.07)

Level of evidence: A1 for the analyses restricted to RCTs

Quality appraisal is only partly taken into account

Several discrepancies between results reported in text and results reported in figures. Results shown are those reported in forest plots if available. Other results are those reported in tables 9, 10 and 12

Includes: Sumpter 2005

178




After stenting dysphagia score (2studies, N=160) OR 0.16 (-0.42 to 0.75, p=0.58) No results available for RCTs only Insufficient expansion (2 studies, N=199) 0.86 (0.01–120.17, p=0.95) RCTs only (1study, N=40) OR 0.07 (0–1.34, p=0.08) Pain (6 studies, N=493) OR 0.8 (0.44–1.47, p=0.47) RCTs only (3studies, N=162) OR 0.77 (0.23–2.6, p=0.67) 30-day mortality (6 studies, N=332) OR 0.74 (0.44–1.23, p=0.25) RCTs only (4studies, N=195) OR 0.68 (0.35–1.32, p=0.26)

Covered vs. Uncovered metal stents

Perforation (5 studies, N=402) OR 0.4 (0.13–1.22, p=0.11) Haemorrhage (6 studies, N=405) OR 1.17 (0.23–6.01, p=0.85) Food bolus impaction (3 studies, N=242) OR 0.49 (0.16–1.45, p=0.2) Stent migration (3 studies, N=224) OR 7.02 (1.17–41.98, p=0.03) Tumour ingrowth (3studies, N=221) OR 0.1 (0.01–0.91, p=0.04) Tumour outgrowth (2 studies, N=159) OR 0.78 (0.23–2.68, p=0.69) Pain( 2 studies, N=158) OR1.43 (0.64–3.16, p=0.38) Repeated intervention (3 studies, N=242) OR 0.12 (0.06–0.24, p<0.001)

179




Homs 20063

Design: SR

Sources of funding: no external sources of support

Search date: February 2004- update in February 2005 and 2006

Searched databases: CENTRAL, MEDLINE, EMBASE, Cancerlit. References from selected trials and published abstracts of conference proceedings from the United European Gastroenterology Week and Digestive Disease Week were hand searched

Included study designs: RCT, with or without blinding

Number of included studies: 7

Eligibility criteria: both published and unpublished full papers and abstracts were included

Patient characteristics: Patients with metastatic carcinoma of the esophagus or EGJ Siewert type I

Exclusion: studies including patients with locally advanced cancer of the esophagus (T4-tumors) who receive CT in order to assess whether a surgical resection is possible if the tumor is responding

CT vs. Best supportive care

Median survival ( 2 RCTs, N=42, no pooling):

Nicolau (N=24): 6.0 months in CT group vs. 3.9 months in best supportive care group

Levard (N=18): 8.0 months in CT group vs. 8.0 months in best supportive care group

Toxicity

Levard: Toxicity was more common in the CT group (no details)


High quality SR

No pooled analysis due to heterogeneity

Very small sample sizes for this comparison

CT vs. Other CT regimens

Median survival (5 RCTs, N=1242, no pooling):

Ezdinli ADR: 1.9 months vs. MTX: 3.1 months vs. 5FU: 3.5 months

Bleiberg (88 patients) CF: 7.6 months vs. C: 6.4 months

Webb ECF: 8.9 months vs. FAMTX: 5.7 months*

Ross ECF: 9.4 months vs. MCF: 8.7 months

Tebbutt: F: 6.3 months vs. FM: 5.3 months

1-year survival

Bleiberg: CF: 34% vs C:27%

Webb ECF: 36% vs FAMTX: 21%

Ross: ECF: 40% vs MCF: 33%

Tebutt: F: 22% vs FM: 18% Progression-free survival

Bleiberg: CF: 6.2 months vs. C: 4.1 months

Webb ECF: 7.4 months vs. FAMTX: 3.4 months*

Ross: ECF: 7 months vs. MCF 7 months

Tebbutt: F: 3.9 months vs. FM: 3.8 months


180




Overall response

Ezdinli: ADR: 0% vs. MTX: 13% vs 5FU: 17%

Bleiberg: CF: 35% vs. C: 19%

Webb: ECF: 45% vs. FAMTX: 21%*

Ross: ECF: 42% vs. MCF: 44%

Tebbutt: F: 16% vs. FM: 19% Level of toxicity varied:

Ezdinli: Severe toxicity in 31%, not different between groups. Toxic deaths 2/63 (3%)

Bleiberg: More haematological toxicity in CF group. Toxic death CF: 7/44 (16%) vs C: 0/44 (0%)

Webb: FAMTX more mucositis, nephrotoxicity, haemotologic toxicity; ECF more emesis and alopecia. Toxic death 3/274 (1%)

Ross: ECF more neutropenia and alopecia; MCF more erythema and thrombocy- topenia. Toxic deaths 2/580(0.3%)

Tebbutt: FM more leukopenia Quality of life

Webb: EORTC QLQ-C30: at 24 weeks better QoL after ECF

Ross: EORTC QLQ-C30: better scores at 3 and 6 months after ECF

Tebbutt: Comparable for both treatments

6019

Randomized controlled trials 6020 Study ID




181

Study ID




Conio 2007

4

Design: RCT

Source of funding: none; no conflicts of interest

Setting: 9 centers in three countries (Germany, Italy, and France)

Sample size: N=101

Median follow-up: 140 days for the Polyflex group, 133 days for the Ultraflex group

Patients with malignant dysphagia due to inoperable, histologically proven, esophageal SCC or ACA

Male 83%/83% Age, mean 74.9/69.1) Tumour location: Upper third 17%15%)- Middle third 66%72% Lower third 17%13% Tumour histology: SCC 83%/80% ACA 17%/20% Stricture length 5/ 6 Circumferential tumour extent 70%/72% ECOG status, mean 2.1/1.8

Group comparability: Polyflex patients were older than those in the Ultraflex group (median age 74.9 vs. 69.1, p=0.04) – similar for gender, dyspaghia score

Self-expanding plastic stent (Polyflex) (N=46) vs. SEMS (Ultraflex) (N=54)

Improvement in dysphagia score:

day 7 post-stenting: Polyflex mean 1.2 ± 0.9SD vs. Ultraflex mean 1.1 ± 0.9 SD

day 30 post-stenting: Polyflex mean 1.2 ± 1.0 SD vs. Ultraflex mean 1.1 ± 0.9 SD

Median survival: Polyflex 134 (95%CI 100–168) vs. Ultraflex 122 (84–160) (NS) Major complication rate: Adjusted OR 2.3 (95%CI 1.2–4.4) p=0.02 Technical success: Polyflex 98% vs. Ultraflex 100%


No drop outs reported

Randomization done by a computer-generated random number chart drawn up by the statistician

Unclear whether participants and assessors were blinded

One patient excluded from analysis (failure of stent placement)

Gao 2009 5

Design: RCT


Setting: Two centres in China

Sample size: N=68 (Intervention group: N=35; comparator group: N=33)

Duration: June 2005 to November 2007

Eligibility: locally advanced esophageal cancer; confirmed by histopathology KPS score 70 to 90, lesion length < 10 cm; no RT and CT or surgical treatment; no active bleeding and perforating lesion, or tracheo-esophageal fistula; expected survival time no more than 2 months

Patient characteristics: Male 45/Female 23 Median age 56.8 -60 Stage: II 47; III 21 Pathological type: SCC 66

RT + IP (cisplatin irinotecan) vs. RT

Complete + partial remission (RECIST criteria): Intervention: 91.4% Comparator: 66.7% p<0.05

Overall survival at 1 year Intervention: 72.6% Comparator: 69.7% p>0.05 Overall survival at 2 years Intervention: 54.5% Comparator: 31.0% p<0.05 Progression-free survival (PFS) at 1 year: Intervention: 69.8% Comparator: 43.0% p<0.05 Progression-free survival (PFS) at 2 years: t size: %

Intervention: 44.2% Comparator: 19.5%


Two drop outs reported

Method of randomization not reported; concealment of randomization unclear

Participants and assessors were probably not blinded

Analysis based on „voluntary therapy principle‟

182

Study ID




ACA 1 Small cell carcinoma 1 Location: Cervical 4 Thoracic upper 12 Thoracic middle 34 Thoracic lower 18

Groups not comparable for sex, age, stage, pathology, and location (based on reported p-values, but qualitatively not very different, very doubtful analyses)

p<0.05 Adverse reactions: nausea/vomiting (Grade I/IV) Intervention: 68.6% Comparator: 30.3% p<0.05 Adverse reactions: diarrhea (Grade I/IV) Intervention: 34.4% Comparator: 9.1% p<0.05

Guo 2008 6 Design: RCT

Source of funding: not reported

Setting: one centre in China

Sample size: N=53 (irradiation stent: N=27; control group: N=26)

Duration: Between April 2004 and April 2006

Eligibility: Patients with unresectable advanced esophageal cancer

Patients characteristics: histologic diagnosis of ACA or SCC

Group comparability: no significant differences in sex, age, histologic type, location of strictures, presence of metastatic disease, and dysphagia grade before stent insertion

Stent loaded with 125I seeds (irradiation stent group) vs. Conventional covered stent

Improvement in dysphagia scores, 1 month after placement Irradiation stent: mean 1.22±0.42 SD Control group: mean 1.17±0.38 SD (p=0.073) After 2 months, there was a significant difference (p<0.05) of irradiation stent vs. control stent

Survival Irradiation stent group: median 7 months (5.0-10.0) Control group: median4 months (2.0 - 4.0) (p<0.001, log-rank test)


Drop out: 7

Computerised randomisation

Concealment of randomization

Blinding for all patients, nurse following up patients, and statistician performing the analyses. The interventional radiologists were not blinded.

It was unclear whether the two groups were similar regarding CRT treatment

Kim 2009 7 Design: RCT

Source of funding: Not reported

Setting: one center in South Korea

Sample size: N=37

(Covered Niti-S stent: n = 19; Double-layered Niti-S stent n = 18)

Duration: Between March 2006 and August 2007

Eligibility : Patients with malignant dysphagia due to inoperable esophageal or gastric cardia cancer

Patient characteristics: Age 68.84 / 67.61 Male 100/94% Mean dysphagia score 2.95/ 2.94 Mean WHO performance score 2.84/ 2 Tumour length, cm, mean 5.26/ 6.11 Stent length, cm, mean

Covered Niti-S stent vs. Double-layered Niti-S stent

Change from baseline in dysphagia score 1 month after stent insertion: NS (p=0.365)

Occurrence total complications adjusted OR 18.2 (1.9–171.4; p=0.01) (adjustment for age, location of tumour, tumour length, baseline dysphagia score, performance status, and previous RT or CT) Survival Covered-stent:median 62 days Double-layered stent: median 74 days (no difference)


Drop out: 6

Method of randomization not reported

Concealment method not stated

Primary outcome is not specified

Blinding of patients and assessors is unclear

OR adjusted for 6 variables in population of 37 patients casts doubt on robustness of findings

183

Study ID




8.53/ 8.89 Location of tumour, Upper-third 26%17% Middle-third 37%/44% Lower-third 37%39% Tumour histology ACA 32%/33% SCC 53%/44% Other 16%/22% CT or radiation, pre-treatment 47%/39%

Group comparability: no statistical differences with regard to age, sex, dysphagia score before treatment, histology and location score, chemo- and RT pre and post-treatment

Kumar 2007

8

Design: RCT, phase III trial


Setting: one center in India

Sample size: N=125 (RT: N=60; CRT group:N=65)

Duration: Between April 1999 and December 2005

Eligibility: Patients with unresectable SCC of the esophagus or patients refused surgery

Patient characteristics: Age Median 56 /58 years Males, 82%66% KPS 80–90: 42 /52 Dysphagia duration Median 3 /4 months Dysphagia grade 3–4 2/16 Site Upper:Middle:Lower 11:36:13 / 12:44:9 Length Median7.2/ 8 cm Previous interventions Dilatation, 8%/11% Intubation, 3%/ – Feeding tube, number 1%/ – T stage T1:T2:T3 2:34:24 /0:39:26 N stage

RT (EBRT followed by a high-dose-rate ILBT in a proportion of the patients) vs. Concurrent CRT (identical RT + cisplatin)

Overall survival HR 0.65 (0.44–0.98; p=0.038) Projected survival: Median 1, 2 and 5 year: RT: 7.1 months: 32.3%, 22.8% , 13.7% CRT: 13.4 months: 57.6%, 38.9%, 24.8%

Acute toxicity: grade II–III esophagitis OR 0.53 ( 0.23–1.23, p=0.10) Completed treatment RT: 78% CRT: 89% p=0.10 Late morbidity Ulcers: OR 0.29 (0.08–1.11 ; p=0.08) Strictures: OR 0.40 (0.16–1.01; p=0.05)


Drop outs: 23

Randomization done by a table of random digits

Method of concealment not stated

Study was not blinded

No intention to treat analysis; but lost to follow up was analyzed as worst case scenario

RT protocol was changed throughout the course of the study (intra-lumenal RT was excluded due to an unusual number of patients requiring dilatations for symptomatic strictures)

184

Study ID




N0:N1 30:30 / 29:36

Group comparability: a greater proportion of males in the RT group (p=0.08)

Lorenzen 2009

9

Design: RCT, phase II trial

Source of funding: Klinikum rechts der Isar, Technische Universitait Munchen; Merck-Serono KGaA; Merck-Serono to FL

Setting: 12 centers in Germany

Sample size: N=62 (CET–CF: N=32; CF: N=30)

Duration: December 2004 to December 2006.

Egibility: aged ≥18 years, with histologically confirmed, EGFR-expressing, non-resectable, advanced esophageal SCC, no (neo)adjuvant CT within 6 months of study entry or prior CT for recurrent or metastatic disease

Patient characteristics: Median age 61/ 62y Male 23/29 Entry ECOG 0 17 15/ 1 15 15 Metastatic 28 / 26 Tumour grading Well differentiated 0/0 Moderately differentiated 19/14 Poorly differentiated 10/12 Previous therapy RT and/or surgery 10 /11 CT 4/2

Group comparability: More females in CET-CF group (no difference regarding to age, ECOG PS, tumour differentiation and intensity of EGFR staining)

CF = cisplatin + 5-FU vs. CET-CF = CF + cetuximab

Objective tumour response rate (ORR) CET-CF: 34% (19-53) CF: 30% (15 -49) (p=0.79)

Confirmed response rate (RECIST criteria) CET-CF: 19% (7-36) CF: 13% (4-31) p=0.73 Disease control rate CET-CF: 75%(57-89) CF: 57% (37-75) p=0.18 Overall survival CET-CF: median 9.5 months (8.4–10.6) CF: median 5.5 months (1.9–9.1) (p=0.32) Time to treatment failure (TTF): CET-CF: median 3.4 months (2.6–4.3) CF: median 1.6 months (0–3.6) HR 0.71 (0.39–1.28; p=0.25) Progression-free survival (PFS) CET-CF: median 5.9 monhs (3.8-8.0) CF: median 3.6 months (1.0-6.2) (p=0.21) Grade III/IV toxicity: CET-CF: 50% CF: 23% (p=0.038)


Drop out: 4

Randomization done centrally

Open-label: no blinding of patients or treating physicians (=assessors)

Imbalance between groups

185

Study ID




Power 2007

10

Design: RCT


Setting: 1 center in Ireland

Sample size: N=49 (standard group: N=25; anti reflux group: N=24)

Duration: 24 months

Eligibility: require stents that extend into the stomach, and not suitable for radiation therapy or CRT as primary treatment, excessive tumour length, esophago-bronchial fistula, prior stent placement and a physical or mental function deemed insufficient

Patient characteristics: lower third esophageal or junctional tumor Mean age 74.7 years (range 40–92) 26 men Mean tumour length (cm) 6.8 / 6.6 Tumour location Distal esophagus 68%71% Gastric cardia 34%/29% Tumour histological type ACA 41%/50% SCC 53%/50% Non-small cell carcinoma6%0%

Group comparability: characteristics are shown but not compared

SEMS vs. Anti reflux stent (Hanarostent)

De Meester score, after 2 months (N=18) (evaluation of gastro-esophageal reflux) Standard stent: 27.6 (0.7–71) Anti-reflux stent: 2.1 (0.5–6) (p=0.002)

pH<4, % of total time (N=18) Standard stent: 6% (0–18) Anti reflux stent: 0.3% (1–1.5) (p=0.004) pH<4, % of upright time (N=18) Standard stent 1.5 (0.1–21) Anti-reflux stent 0.5 (0–1.5) (p=0.042) pH<4, % of supine time (N=18) Standard stent 4.5 (0–27) Anti-reflux stent 0.3 (0–1.3) (p=0.002) pH<4, number of events (N=18) Standard stent 46 (4–147) Anti-reflux stent 11.5 (1–38) (p=0.006)


Drop out: 11 for QoL; 31 for 24pH monitoring

Randomization was by the closed envelope technique

Group comparability is not presented

It is unclear whether the presented scores are means or medians

All patients were allowed to have antacids and PPI, but no detailed record of medication use, so similarity between both groups is unclear

Only results of 24-pH monitoring (N=18) was compared between the two stents, all other outcomes are reported as changes from baseline for each stent separately

Sabharwal 2008

11

Design: RCT


Setting: 1 centre in the UK

Sample size: N=48 (FerX-Ella: N=22; Ultraflex+PPI:N=26)

Duration: September 2003 to August 2006

Eligibility: dysphagia due to inoperable carcinoma in the lower third of the esophagus and the EGJ

Patient characteristics: Males 36 Mean age 71/ 66y

Group comparability: similar for age, sex, dysphagia scores prior to

Anti reflux stent (FerX-Ella) vs. Standard open covered stent (Ultraflex) in combination with proton pump inhibitors (PPI)

Post procedure reflux FerX-Ella: 13.6% Ultraflex: 7.7% (p=0.649)

Improvement in dysphagia score compared to baseline Not significant (p=0.62) Overall re-intervention necessary (including endoscopic procedures, nasogastric tube insertion, etc.) FerX-Ella: 22.7% Ultraflex: 26.9% (no p-value reported)


Drop out: 3

Randomization: closed envelopes. Inadequate method of concealment

It is unclear whether patients and assessors were blinded

Similarity between the two groups, besides treatment under investigation, is unclear

186

Study ID




the procedure, numbers that had received CT and/or RT

Verschuur 2008

12

Design: RCT

Source of funding: None

Setting: 2 centres (1 in the Netherlands, 1 in Italy)

Sample size: N=125 (Ultraflex stent; N=42; Polyflex stent: N=41; Niti-S stent: N=42)

Duration: June 2004 and May 2006

Eligibility: inoperable malignant obstruction of the esophagus or gastric cardia, or recurrent dysphagia after prior radiation for esophageal cancer. Tumour = inoperable if distant metastases or local tumour infiltration in neighbouring organs, and/or poor health because of concomitant disease

Patient characteristics: Age, 69/70 /65 y Male 67/68/71% Median dysphagia score 3/3 /3 Median WHO performance score 1/1/1 Tumour length, cm, mean 8.1/7.5 /7.5 Location of tumour, Esophagus 83/81/83% Mid-esophagus 12/7/10 Distal esophagus 23/26/25 Gastric cardia 17/19/17% Tumour histology, ACA 73/66/68% SCC 27/34/30% Prior radiation and/or CT

Partly covered SEMS (Ultraflex) vs. Covered plastic stent (Polyflex) vs. Double-layered covered SEMS (Niti-S)

Recurrent dysphagia (N=50) (occurrence of tissue in- or overgrowth, stent migration, and food obstruction) Ultraflex stent: 52% Polyflex stent: 37% Niti-S stent: 31% p=0.03

Technical success, % of patients Ultraflex stent: 100% Polyflex stent: 83% Niti-S stent: 95% p=0.008 Dysphagia score, 4w after treatment, median (IQR) Ultraflex stent: 0(1) Polyflex stent: 1(2) Niti-S stent: 0(1) p=0.07 Survival, median days Ultraflex: 132 Polyflex stent: 102 Niti-S stent : 159 p=0.13 Stent migration, % of patients Polyflex : 29% Ultraflex: 17% Niti-S stents: 12% p<0.01 Total complications, % of patients Ultraflex stent: 21% Polyflex stent: 24% Niti-S stent: 21% p=0.89

Level of evidence : A2

Randomization using a computer-generated allocation protocol


Unclear whether subjects and assessors were blinded

187

Study ID




33/29/26%

Group comparability: similar regarding age, sex and clinical characteristics

Wenger 2005

13

Design: RCT

Source of funding: the regional authorities of Vastra Gotaland and the Boston Scientific Company

Setting: 8 centres in Sweden

Sample size: N=60 (SEMS: N=30; brachytherapy: N=30)

Duration: 1999-2002

Eligibility: incurable cancer of the esophagus or EGJ due to advanced disease or impaired physical condition, who had an expected survival of at least 1 month, and who presented with a dysphagia score of grade 2 or worse

Patient characteristics: Age median 76/75y Dysphagia score median 2 /2) Male 60%70% Histology Adenocarcinoma 43/43 Squamous 57/53%) Localization Proximal 3/13% Middle 37/23% Distal 60/63% Metastatic disease 43/43%

Group comparability: no differences regarding age, sex, histology, location, metastatic disease

SEMS vs. Brachytherapy

Total lifetime costs Stent: €17 690 Brachytherapy: €33 171 p=0.005

Change in dysphagia score, after 1 month difference between 2 groups p=0.03 in favour of stents Change in dysphagia score, after 3 months difference between 2 groups: p=0.68 Survival time Stent group: 129 days (range 6–720) Brachytherapy: 110 days (range 6–560) p not significant


Randomization centrally by a computer-based algorithm stratifying for age, sex, dysphagia score, tumour site and histology

Blinding not possible due to nature of comparison

Included in Sreedharan, but included in the evidence tables for the presentation of the costs

188

Study ID




Yadav 2007

14

Design: RCT


Setting: 1 centre in India

Sample size: N=116 (A: N=38; B: N=40; C: N=38)

Duration: Between June 2002 to June 2005

Eligibility: advanced, inoperable squamous cell carcinoma of the esophagus, tumour ≥5 cm long, age17 to 70 years, KPS > 50 and no prior malignancy in the past 5 years.

Patient characteristics: Age mean 58/56/54y Males 21/21/22 Tumour location Upper 8/7/8 Middle 20/17/20 Lower 10/16/10

Group comparability: characteristics are shown but two groups were not compared

A: EBRT (30Gy/10 #/2 weeks) + ILBT vs. B: EBRT (30Gy/10 #/2 weeks) vs. C: EBRT (20Gy/5#/1week)

Improvement in mean dysphagia WHO grade, after 1 month A: 36.7% B: 28.6% C: 27.9% Improvement in mean dysphagia WHO grade, after 6 monthq A: 21% B: 15.6% C: 14.2% No p-values or CI given

Dysphagia progression free survival A: mean 10.6 months B: mean 9.8 months C: mean 9.9 months P=0.26 Improvement on barium swallow / endoscopic assessment after 3 months A:68.8% of patients B:61.3% of patients C:45.6 of patients No p-values or CI given


Drop out: A:6%; B: 5.7%; C:14%

Randomisation done using Tippet‟s random number table. Concealment of allocation unclear because blinding of patients and assessors unclear; similarity between groups before and during treatment unclear; primary outcome not defined

Methods of analyses not described and only p-values are provided for a few results

Abbreviations: 95%CI: 95 percent confidence intervals; ACA: adenocarcinoma; ADR: adriamycin; C: cisplatin; CF: cisplatin + 5-fluorouracil; CRT: 6021 chemoradiotherapy; CT: chemotherapy; EBRT: external beam radiation therapy; ECF: epirubicin+ cisplatin + 5-fluorouracil; EGJ: esophagogastric junction; 6022 F: 5-fluorouracil; FAMTX: 5-fluorouracil + doxorubicin + methotrexate; FM: 5-fluorouracil +mitomycin; HR: hazard ratio; ILBT: intraluminal brachytherapy; IP: 6023 irinotecan +cisplatin; KPS: Karnofsky performance score; MCF: mitomycin + cisplatin + 5-fluorouracil; MTX: methotrexate; NS: not significant; OR: odds 6024 ratio; PDT: photodynamic therapy; RCT: randomized controlled trial; RT: radiotherapy; SCC: squamous cell carcinoma; SD: standard deviation; SEMS: self-6025 expanding metal stent; SMD: standard mean difference; SR: systematic review; US: United States. 6026 6027 6028


1. Sreedharan A, Harris K, Crellin A, Forman D, Everett SM. Interventions for dysphagia in oesophageal cancer. Sreedharan Aravamuthan, Harris 6031 Keith, Crellin Adrian, Forman David, Everett Simon M. Interventions for dysphagia in oesophageal cancer. Cochrane Database of Systematic 6032 Reviews: Reviews 2009 Issue 4 John Wiley & Sons, Ltd Chichester, UK DOI: 10.1002/14651858.CD005048.pub2. 2009(4). 6033

2. Yakoub D, Fahmy R, Athanasiou T, Alijani A, Rao C, Darzi A, et al. Evidence-based choice of esophageal stent for the palliative management of 6034 malignant dysphagia. World J Surg. 2008;32(9):1996-2009. 6035

3. Homs MYV, v d Gaast A, Siersema PD, Steyerberg EW, Kuipers EJ. Chemotherapy for metastatic carcinoma of the esophagus and gastro-6036 esophageal junction. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2006;4(4):CD004063. 6037

4. Conio M, Repici A, Battaglia G, De Pretis G, Ghezzo L, Bittinger M, et al. A randomized prospective comparison of self-expandable plastic stents 6038 and partially covered self-expandable metal stents in the palliation of malignant esophageal dysphagia. Am J Gastroenterol. 2007;102(12):2667-77. 6039

189

5. Gao F, Jia L, Du H, Kuang X, Wang Y, Han J. A clinical study of combination of radiotherapy and IP regimen in the treatment of patients with local 6040 advanced esophageal cancer. Chin. Ger. J. Clin. Oncol. 2009;8(9):506-9. 6041

6. Guo J-H, Teng G-J, Zhu G-Y, He S-C, Fang W, Deng G, et al. Self-expandable esophageal stent loaded with 125I seeds: initial experience in 6042 patients with advanced esophageal cancer. Radiology. 2008;247(2):574-81. 6043

7. Kim ES, Jeon SW, Park SY, Cho CM, Tak WY, Kweon YO, et al. Comparison of double-layered and covered Niti-S stents for palliation of malignant 6044 dysphagia. J. Gastroenterol. Hepatol. 2009;24(1):114-9. 6045

8. Kumar S, Dimri K, Khurana R, Rastogi N, Das KJM, Lal P. A randomised trial of radiotherapy compared with cisplatin chemo-radiotherapy in patients 6046 with unresectable squamous cell cancer of the esophagus. Radiother Oncol. 2007;83(2):139-47. 6047

9. Lorenzen S, Schuster T, Porschen R, Al-Batran SE, Hofheinz R, Thuss-Patience P, et al. Cetuximab plus cisplatin-5-fluorouracil versus cisplatin-5-6048 fluorouracil alone in first-line metastatic squamous cell carcinoma of the esophagus: A randomized phase II study of the Arbeitsgemeinschaft 6049 Internistische Onkologie. Ann. Oncol. 2009;20(10):1667-73. 6050

10. Power C, Byrne PJ, Lim K, Ravi N, Moore J, Fitzgerald T, et al. Superiority of anti-reflux stent compared with conventional stents in the palliative 6051 management of patients with cancer of the lower esophagus and esophago-gastric junction: Results of a randomized clinical trial. Dis. Esophagus. 6052 2007;20(6):466-70. 6053

11. Sabharwal T, Gulati MS, Fotiadis N, Dourado R, Botha A, Mason R, et al. Randomised comparison of the FerX Ella antireflux stent and the ultraflex 6054 stent: Proton pump inhibitor combination for prevention of post-stent reflux in patients with esophageal carcinoma involving the esophago-gastric 6055 junction. J. Gastroenterol. Hepatol. 2008;23(5):723-8. 6056

12. Verschuur EML, Repici A, Kuipers EJ, Steyerberg EW, Siersema PD. New design esophageal stents for the palliation of dysphagia from esophageal 6057 or gastric cardia cancer: A randomized trial. Am. J. Gastroenterol. 2008;103(2):304-12. 6058

13. Wenger U, Johnsson E, Bergquist H, Nyman J, Ejnell H, Lagergren J, et al. Health economic evaluation of stent or endoluminal brachytherapy as a 6059 palliative strategy in patients with incurable cancer of the oesophagus or gastro-oesophageal junction: Results of a randomized clinical trial. Eur. J. 6060 Gastroenterol. Hepatol. 2005;17(12):1369-77. 6061

14. Yadav BS, Kapoor R, Sharma SC, Kochhar R, Patel FD. Radiation schedules for palliation in carcinoma esophagus. JK Science. 2007;9(3):127-31. 6062 6063

6064 6065

190






Gruen 2009

1

Design: SR and MA

Source of funding: Victorian Government Department of Human Services - a National Health and Medical Research Council Career Development Award

Search date: 1979-2005

Searched databases: OVID PreMEDLINE, MEDLINE, Cochrane Library, AMI, EMBASE, EconLit, PubMed, ISI Web of Knowledge - also SRs of related topics so that reference lists could be hand-searched

Included study designs: SR, MA, RCT; other controlled trials, comparative studies, and cohort studies

Number of included studies: 28 on esophagus (patients: N=45822; hospitals: N=3405)

Eligibility: esophageal cancer or those undergoing procedures usually undertaken to treat gastrointestinal cancers

Exclusion: non-English publications, publication types other than primary study, inappropriate study designs, studies not addressing relationship between volume and patient mortality, Sx performed for disease conditions other than cancer

Surgical interventions delivered by a high-volume clinician or in a high-volume hospital vs. Surgical interventions delivered by a low-volume clinician or in a low-volume hospital

Effect on mortality of doubling hospital case volume (N=24 studies): OR 0.81 (95%CI 0.77-0.84) (unadjusted)

Lower quartile mortality (max 3 cases/year): 16.7% Upper quartile mortality (min18 cases/year): 6.7% Patients needed to be moved from a lower quartile hospital to an upper quartile hospital to prevent 1 volume-associated death (calculated by 100/ [lower quartile mortality– upper quartile mortality]): NNT=10 2 studies reported adjusted analyses (adjusted for age, stage of disease and comorbidities)

Bachmann 2002: 30-d surgical mortality, per increase of 10 cases in surgeon volume: OR 0.60 (0.36-0.99) Overall death rate: Per increase of 10 cases in hospital volume HR 1.01 (0.96-1.05) Per increase of 10 cases in surgeon volume HR 0.92 (0.85-0.99)

Birkmeyer 2003: Surgical mortality: Hospital volume low vs high: OR 1.67 (1.02-2.73) Surgeon volume low vs high: OR 1.80 (1.13-2.87)


High quality SR: study quality assessed, data extraction clearly described, correctly performed statistics

Studies included: Bachmann MO, Br J Surg 2002 Begg CB, JAMA 1998 Birkmeyer JD, Ann Surg 2007 Birkmeyer JD ,Cancer 2006 Birkmeyer JD, N Engl J Med 2002 Birkmeyer JD, N Engl J Med 2003 Dimick JB, Ann. Thorac. Surg. 2005 Dimick JB, Ann. Thorac. Surg. 2001 Dimick JB, Ann. Thorac. Surg. 2003 Dimick JB, Arch. Surg. 2003 Finlayson EVA, Arch Surg 2003 Gillison EW, Br J Surg 2002 Hollenbeck BK, J Clin Oncol 2007 Jensen LS, SJS 2007 Kuo EY, Ann Thorac Surg 2001 Lin HC, Ann. Surg. Oncol. 2006 Patti MG, J Gastrointest Surg 1998 Rouvelas I, Arch Surg 2007 Simunovic M, Can J Surg 2006 Swisher SG, J Thorac Cardiovasc Surg 2000 Thompson AM, Br J Surg 2007 Urbach DR, J Clin Epidemiol 2005 Urbach DR , CMAJ 2003 Urbach DR, Qual Saf Health Care 2004

6068

6069

191

6070

Cohort studies 6071 Study ID Method Patient

characteristics Intervention(s) Results primary outcome Results secondary and

other outcomes Critical appraisal of study quality

Al-Sarira 2007

2

Design: Retrospective cohort study

Source of funding: Audit Department at Leighton Hospital and UK Department of Health

Setting: Hospital Episode Statistics (HES) in England

Sample size: N=11838 esophagectomies & esophago-gastrectomies (1997-1999: N=3601; 2000-2001: N=3260; 2002-2003: N=4838)

Duration: 1997–1998 to 2003–2004 Period 1: 1997-1999= before manual; Period 2: 2000-2001= introduction of manual; Period 3: 2002-2003= after introduction manual

Eligibility criteria: patients undergoing esophagectomy and esophago-gastrectomy for esophageal and EGJ cancers

Exclusions: not reported

Patient characteristics: Age 64 years, 75% men stable over the period under study

Introduction of manual “Improving Outcomes in Upper Gastro-intestinal Cancers” Annual hospital volume grouped into 5 categories: Very high: ≥40 High: 30–39 Medium: 20–29 Low: 10–19 Very low: ≤9

In hospital mortality, % Overall: Period 1: 11.7 Period 3: 7.6 p<0.001 Very high: Period 1: 6.9 Period 3: 4.5 p=0.118 High: Period 1: 9.0 Period 3: 9.0 p=0.845 Medium: Period 1: 12.7 Period: 3: 6.0 p<0.001 Low: Period 1: 13.9 Period 3: 8.3 p<0.001 Very low: Period 1: 13.0 Period 3: 11.8 p=0.801 Number of hospitals performing esophagectomies/esophago-gastrectomies 1997 : 180 2003: 111 (decrease: mostly very low and low volume hospitals) Median annual hospital volume 1997: 7 2003: 11

Prolonged hospital stay (longer than the 75

th percentile)

Overall: Period 1: 23.9 % of patients Period 3: 23.9% of patients p=0.869 Very high: Period 1: 17.6% of patients Period 3: 22.7% of patients p=0.040 High: Period 1: 16.4% of patients Period 3: 25.2% of patients p=0.001 Medium: Period 1: 20.0% of patients Period: 3: 20.9% of patients p=0.913 Low: Period 1: 26.3% of patients Period 3: 25.3% of patients p=0.212 Very low: Period 1: 30.4% of patients Period 3: 25.3% of patients p=0.109


High quality retrospective cohort study; outcomes well defined but potential confounders not identified or taken into account in the analysis

192




(p=0.030)

Branagan 2004

3

Design: Prospective cohort, compared to another prospective cohort


Setting: 1 centre and 4 centres in the UK

Sample size: N=73 (cases: N=33; control group: N=40)

Duration: From May 2002, for one year and from October 1999 to September 2000.

Eligibility: patients undergoing esophageal cancer Sx


Patient characteristics: Mean age 62/66 M ale: Female 25:8/ 34:6 ASA I 6/10; II 25/20; III 2/1 Site Upper third 1 /0 Middle third 0 /3 Lower third 18 /28 EGJ 14/ 9 Tumour stage Barrett‟s 3 /0 I 2 /3 II 4 /11 III 24 /17 Node stage 0 13/19 I 20/12 Not staged 0 /9

Centralization of esophageal cancer Sx into a single site vs. Esophageal cancer Sx in 4 hospitals before centralisation

Hospital deaths Single site: 0 cases WOCA: 5 cases p=0.022 Preoperative disease stage 1 site: 33/33 WOCA 31/40 (p=0.004) Staging failure 1 site: 0/33 WOCA 6/40 (p=0.020)

Major postoperative complications Single site: 16 cases WOCA: 15 cases Not significant Incomplete pathology reports Single site: 3 cases WOCA: 15 cases p=0.001 Duration of Sx, transfusion requirements, time spent in intensive care or high-dependency units, number of histopathologically positive nodes: similar for the two groups


Cohort study with small sample size

Potential confounders are not taken into account for the analysis

Wouters 2009

4

Design: Retrospective and prospective cohort study

Sources of funding:

Eligibility: surgically treated esophageal carcinomas with curative intent

Exclusions: not

Voluntary centralization in 2000 (in 2 hospitals >10 surgeries annually) vs.

In hospital mortality 1990-1994: 14.3% 1995-2000: 12.3% 2000-2004: 4.7% p=0.003

Hospital stay (median; range) 1990-1994: 20 (9-92) 1995-2000: 21 (9-125) 2000-2004: 17 (8-273) p=0.002


Partly overlap with Wouters Ann Surg Oncol 2008 and Wouters J Surg Oncol 2009

193




Not reported

Setting: 11 hospitals + 1 university hospital in the Netherlands

Sample size: 555

Duration: 1990-2004

reported

Patient characteristics: stable between periods, except for neoadjuvant therapy, surgical approach and anastomoses

Before centralization: 1990 -2000

Risk of dying after Sx: (Adjusted for stage, comorbidity, surgical approach, and neoadjuvant treatment) Adjusted HR compared to 1990–1994: 1995–1999 0.85 (0.63–1.16) 2000–2004 0.61 (0.44–0.86) Risk of dying after Sx, exclusion of patients who died in- hospital (Adjusted for stage, age, gender, comorbidity, and surgical approach) Adjusted HR compared to 1990–1994: 1995–1999: 0.92 (0.66–1.29) 2000–2004: 0.75 (0.52–1.07)

Complications (2000-2004), Low volume (<10/year): 77.5% High volume (≥10/year): 55.3% p=0.001

Primary outcome not defined;

Groups not comparable regarding stage and adjuvant treatment

Lost to follow up not presented

Adjusted analyses not including the same variables

Birkmeyer2005

5

Design: retrospective cohort study

Source of funding: National Cancer Institute and Agency for Healthcare Research and Quality

Setting: 102 centers in the USA

Sample size: 1987 Cases: N=1173 Controls: =814

Duration: 1994-1999

Eligibility: Medicare recipients covered by the hospital care program and undergoing cancer related esophagectomy

Exclusion criteria: Medicare patients who were enrolled in risk-bearing health maintenance organizations (approximately 10% of Medicare enrollees) ; patients who were <65 or > 99 years

Patient characteristics: Age >85 yrs (%) 1.4/ 1.6 % female 25.2/ 23.2 % black 6.2 /6.1 Charlson comorbidity score (% ≥3) 43.4 /41.0 Urban (%) 63.9/ 68.1

Cases: patients treated in 51 National cancer institute centers Controls: patients treated in 51 other hospitals with the highest volumes for each procedure.

Surgical mortality (before hospital discharge or within 30 days after the procedure) Adjusted OR 0.70 (0.51–0.97) (Adjusted for patient characteristics and residual procedure volume differences)

Long term survival (from date index surgical admission until death or the termination of the period of observation) Adjusted HR: 1.05 (0.92–1.20) (Adjusted for patient characteristics and residual procedure volume differences)


High quality study with clearly defined primary outcome

Main confounders are taken into account

194




Low income (%) 17.9 /20.6

Kazui 2007 6 Design: Retrospective

cohort study


Setting: 551 nationwide Japanese hospitals

Sample size: N=21020 Cases N=4085 Controls: 1-4: N=3114; 5-9:N=5290; 10-14:N=3141; 15-19:N=1538; 20-29:N=2022 30-39:N=1830

Duration: Between 2000 and 2004

Eligibility: Patients undergoing esophageal cancer Sx

Cases: patients treated in institutions with an annual number of procedures of ≥40 Controls: patients treated in institutions with an annual number of procedures of : 30-39 20-29 15-19 10-14 5-9 1-4

In hospital mortality: ≥40: reference group

30-39: OR 0.96 (0.62-1.49) 20-29: OR 1.20 (0.73-1.98) 15-19: OR 1.61(0.94-2.76) 10-14: OR 1.82 (1.22-2.70) 5-9: OR 2.21 (1.53-3.21) 1-4: OR 2.27 (1.54-3.33)

No other outcomes reported Level of evidence: B

Large sample size

Potential confounders were not identified or taken into account in analysis

Gasper 2009 7



Setting: multicenter study in California, USA

Sample size: N=2404 period B: N=1194 period C: N=1210

Duration: Between 1995 and 2004

Eligibility: patients who had resections for cancer of the esophagus

Cases: patients treated in period A (1990-1994) Controls: patients treated in period B (1995-1999) and C (2000-2004)

In-hospital mortality Adjusted OR stratified by annual hospital volume Period A: reference Period B: <6: 1.95 (1.03–3.69) 6-10:1.01 (0.50–2.06) 11-20:1.59 (0.84–3.03) 21-30: 1.29 (0.58–2.86) >30:1.0 Period C: <6: 1.65 (1.01–2.69)

Number of hospitals- number of patients Period A: <6: 72%-29% 6-10: 16%-21% 11-20: 7%-19% 21-30:3%-14% >30:2%-17% Period B: <6: 64%-23% 6-10: 19%-20% 11-20: 12%-24% 21-30:2%-8% >30:3%-25%


Moderate quality study

Clearly defined primary outcome

Potential confounders are taken into account

195




6-10: 1.45(0.78–2.68) 11-20: 1.19 (0.57–2.47) 21-30: 0.94 (0.45–1.98) >30:1.0 (Adjusted for age, gender, race, insurance type, comorbities, location of the tumor)

Period C: <6: 64.5%-21% 6-10: 15.8%-14% 11-20: 10.4%-18% 21-30:4.9%-14% >30:4.4%-34%

Gomi 2003 8 Design: Retrospective

cohort study


Setting: 76 randomly selected institutions in Japan

Sample size: N=220 A1:N=87 A2:N=72 B:N=61

Duration: between September 1998 and March 2001

Eligibility: thoracic esophageal cancer treated during 1995–1997, any pathologic type, and ≥60 initial Karnofsky performance status who had undergone preoperative or postoperative RT

Exclusions: presence of distant metastasis or other active malignancies.

Patient characteristics: median age 62.3 years male 88.1% KPS 60–70 17.5% SCC 99.5% Tumour location: upper: 11.8% middle: 61.3% lower: 24.5% Stage III: 41.7% In non-academic 52.6% vs. academic 37.7%, p=0.016

A1= academic institutions (mainly cancer centers and university hospitals) ≥300 patients annually; Control groups: A2= academic institutions (university hospitals) treating <300 patients annually B=non-academic institutions (national hospitals, public general hospitals, and private hospitals)

Overall 2-year survival rate A1: 77.9% A2: 61.6% C: 40.0% Difference A1 vs. non-academic: p=0.001 Overall survival: Multivariate analysis: Type of institution (p=0.0373, RR=0.588) Clinical stage (p=0.0268, RR= 0.566) Presence of macroscopic residual tumor (p=0.0040, RR= 0.461) Photon energy (p=0.0215, RR= 0.536) Use of chemotherapy (p=0.0118, RR=1.910)


Low quality cohort study

Unclear which variables were included in multivariate analyses

Lost of follow up not presented

Small sample size

196




Goodney 2003

9


Sources of funding: Agency for Healthcare Research & Quality and the VA Health Services Research & Development program

Setting: multicentre study in the USA

Sample size: Not reported

Duration: 1994-1999

Eligibility: Medicare recipients covered by the hospital care program and undergoing cancer related esophagectomy

Exclusion criteria: Medicare patients who were enrolled in risk-bearing health maintenance organizations during the period (approximately 10% of Medicare enrollees) ; patients who were <65 or > 99 years

Patient characteristics: not reported

Exposure: annual hospital volume (average number of procedures annually)

Post-operative length of stay(period from the index procedure to hospital discharge); stratified by average number of procedures annually <2: mean 19.7 days 2-4: mean 20.1 days 5-7: mean 19.6 days 8-19: mean 20.0 days >19: mean 18.2 days Significantly shorter in high-volume (p-value not given)

30-day readmission rate (readmission to any hospital within 30 days of discharge after the index procedure ); stratified by annual hospital volume quintile Overall: 18.4% Very low: 19.1% Low: 17.9% Medium: 18.2% High: 18.4% Very high: 18.7% Trend not significant


The following potential confounders were taken into account: age, gender, race, comorbidities, admission acuity, and mean Social Security income, but were not significant

Cancer stage was not taken into account

Comparison between different groups not shown

Ioka 2007 10



Setting: Osaka, Japan

Sample size: N=2430 High volume: N=655 Medium volume: N=590 Low volume: N=588 Very low volume: N=597

Duration: 1994-1998

Eligibility: Patients with esophagus cancer

Exclusion: second or more tumour, carcinomas in situ


Patients treated in high volume hospital vs. Patients treated in: Medium volume hospital Low volume hospital Very low volume hospital

5- year survival High: reference Medium volume: Adjusted HR 1.3 (1.2-1.5) Low volume: Adjusted HR 1.3 (1.2-1.5) Very low volume: Adjusted HR 1.6 (1.4-1.9) (adjusted for sex, age and cancer stage)


Cut-off points for categorisation volume hospitals not specified

Patients in different hospitals not from same source population

Potential confounders identified and taken into account

197




Jeganathan 2009

11



Setting: 1 centre in Northern Ireland

Sample size: N=252 (consultants: N=5; trainees: N=17)

Duration: June 1994 and June 2006

Eligibility: patients diagnosed with esophageal cancer who were surgically treated with curative intent at a tertiary referral centre with a total thoracic esophagectomy

Patient characteristics: mean age 63 years, 75% male

Patients operated by consultants vs. Patients operated by trainees

In hospitality mortality Consultants: 4.3% Trainees: 4.4% p=0.61 Case volume per surgeon: p=0.24

Overall 1-year survival: 69% Overall 5-year survival: 28.8% no significant difference amongst surgeons when adjusted for pathological staging (log-rank P=0.17)


Small sample size


Leigh 2009 12


Sources of funding: English NHS National Coordinating Centre for Research Capacity Development - Hanson Trust Research fellowship

Setting: nationwide data from the UK

Sample size: N=9034 Hospitals ≥100 operations: N=3791; Hospitals <100 operations: N=5243

Duration: April 1998 to March 2003

Eligibility: Patients treated with esophagectomy for esophageal cancer or esophago-gastric cancer


Patient characteristics: Mean age 64.2/ 63.5 % male 72.9/ 74.0 Deprivation score 21.4/ 21.2 % EGJ, lower third 80.7 / 80.6 % esophago-gastrectomy 61.0/ 76.3 (p<0.001)

Patients treated in low volume hospitals (<100/ 5 year) vs Patients treated in high volume hospitals (≥100/ 5 year)

30-day mortality ,low volume vs high volume Adjusted OR: 1.62 (1.38-1.91) 90-day mortality ,low volume vs high volume Adjusted OR: 1.55 (1.35-.77) (Adjusted for age, sex, socio-economic deprivation score)

30 day mortality, general surgical patients vs cardiothoracic Sx patients Adjusted OR: 1.62 (1.34-1.96) 90 day mortality, general surgical patients vs cardiothoracic Sx patients Adjusted OR: 1.38 (1.18-.61) (Adjusted for age, sex, socio-economic deprivation score) Multivariate analysis for 30 days mortality, adjusting for age, sex and socioeconomic deprivation: Low volume hospital: OR 1.43 (1.18-1.74) General Sx specialty : OR 1.30 (1.04-1.62) Multivariate analysis for 90 days mortality, adjusting for age, sex and socio-economic deprivation Low volume hospital: OR 1.49 (1.27-1.75)


Primary outcome not well defined

Cancer stage as confounders not taken into account

198




Meguid 2009 13

Design: Retrospective

cohort study

Sources of funding: Ruth L. Kirschstein National Research Service Award

Setting: data collected from the Nationwide Inpatient Sample file (US)

Sample size: N=4080

Duration: 1998-2003

Eligibility: patients from the NIS database ≥17 years of age admitted with the diagnosis of esophageal cancer


Patient characteristics: 79.6% male, median age 64 years, 83.9% were white, median Charlson Comorbidity 3 (IQR 2 -8)

Hospital volume above or below volume threshold (=15)

Mortality Rate: Centers ≥ Volume Threshold: 5.30% Centers < Volume Threshold: 10.16% p<0.01 Threshold modeling adjusted for patient age, gender, race and Charlson Index of comorbidities, procedure year, and hospital teaching status


Primary outcome not well defined

Unclear whether difference in mortality rates took account of confounders

Milne 2000 14



Setting: 2 centres in the UK

Sample size: N=113 General Sx: N=60 Specialist Sx: N=53

Duration: January 1993 – December 1996

Eligibility: Patients with biopsy proven esopaheagal cancer

Exclusions: absent or incomplete data

Patient characteristics: Age 70/ 72 Male:female 34:26 / 39:17 SCC: 38/ 34%

Treated by 1general surgeon within the General district hospital vs Treated by 2 cardiothoracic surgeons in the regional cardiothoracic unit

Survival at 3 months General surgeon: 63% Specialist surgeons: 62%

Survival at 1 year Exposure: 24% Controls: 25% Survival at 2 years Exposure: 12% Controls: 8% Survival at 3 years Exposure: 7% Controls: 6% No statistical significant difference at any time point between the two groups


Primary outcome not defined

Comparison between both groups does not indicate stage

Confounders not taken into account

Small sample size

Migliore 2007

15



Setting: 1 centre in the UK

Sample size: N=195 High-volume surgeon: N=118 Low-volume surgeon: N=77

Duration: January 1994 and December 2005

Eligibility: patients, who underwent esophagectomy for malignant disease with palliative or curative intent

Exclusion: patients treated by endoscopic techniques

Patient characteristics: 140 males and 55 women, mean age 64 years (range 48-80)

Patients treated by a high-volume surgeon (mean ≥ 6 cases/year) vs. Patients treated by a low-volume surgeon (mean < 6 cases/year)

In hospital mortality, low vs high volume Adjusted OR: 4.60 (1.55- 13.60) p=0.006 (Adjusted for age, tumour stage and type)

Overall survival, median High volume: 16.8 months ( 13.8- 19.8) Low volume: 13.9 months (11.0- 17.0) p=0.48


Small sample size


199




Rouvelas 2007

16

Design: Prospective cohort study


Setting: Nationwide Swedish study

Sample size: N=607 Low volume surgeons: N=70 Medium volume surgeons: N=187 High volume surgeons: N=350

Duration: April 2001 - December 2006

Eligibility: Swedish residents diagnosed with esophageal or cardia cancer treated with esophagectomy


Patient characteristics: Mean age 66.2 Men:women 489:118 Concurrent disease None 31% One or two 59% Three or more 9.5% Type of cancer Esophageal cancer 54% Gastric cardia cancer 46%

Patients treated by low-volume surgeons (LVS) (<2 esophagectomies annually) vs Patients treated by medium-volume surgeons (MVS) performed (2- 6 esophagectomies annually) vs Patients treated by high-volume surgeons (HVS) (>6 esophagectomies annually)

30-days post operative mortality Adjusted OR LVS: reference MVS: 0.39 (0.09- 1.70) HVS: 0.42 (0.10- 1.80) (Adjusted for age, sex, co-morbidity, tumour stage, location, histology, preoperative oncological treatment, and curative intention)

90-days post operative mortality Adjusted OR LVS: reference MVS: 0.48 (0.16-1.38) HVS: 0.86 (0.31-2.38) (Adjusted for age, sex, co-morbidity, tumor stage, location, histology, preoperative oncological treatment, and curative intention)



Rutegard 2008

17


Sources of funding: Swedish cancer society

Setting: multicentre study in Sweden

Sample size: N=355 LVH: N=174 HVH: N=181 LVS: N=148 HVS: N=207

Duration: 2001-2005

Eligibility: patients newly diagnosed with esophageal or cardia cancer who underwent macroscopically and microscopically radical resection


Patient characteristics: Age (yr): <60: 25.7%; 60–70: 33.5%; >70 40.8%; Male 80.7% Comorbidity: None 32.7%, 1 or 2 62.6%; 3 or more 4.6% Tumour stage: Stage 0–I 18.7%; Stage II 29.1%; Stage III 40.5%; Stage IV 11.2% Tumour location: Cardia 46.2%, Lower esophagus 38.0%;

Low volume hospitals (LVH) (0–9 operations annually) vs High volume hospitals (HVH) (≥ 9 operations annually) Low volume surgeons (LVS) (0–6 operations annually) vs High volume surgeons (HVS) (> 6 operations annually)

HRQOL at 6 months Mean score Per hospital: LVH: 60 (57–64) HVH: 60 (57–63) p≥0.05 Per surgeon LVS: 62 (58–65) HVS: 59 (56–62) p≥0.05


Small sample size


Well defined outcome

Measure of outcome is reliable

200




Upper or middle esophagus 15.8% SCC 24.2% Neoadjuvant treatment 11.2% Macroscopically radical 90.4%

Rutegard 2009

18

Design: prospective cohort study

Sources of funding: Swedish cancer society

Setting: multicentre study in Sweden

Sample size: N=615 HVS: N=347 MVS:N=199 LVS:N=69

Duration: 2001-2005

Eligibility: patients diagnosed with esophageal or cardia cancer who underwent surgical resection


Patient characteristics: Age (yr): <60: 25.7%; 60–70: 33.5%; >70 40.8% Male 80.7% Comorbidity: None 32.7%, 1 or 2 62.6%; 3 or more 4.6% Tumour stage: Stage 0–I 18.7%; Stage II 29.1%; Stage III 40.5%; Stage IV 11.2% Tumour location: Cardia 46.2%, Lower esophagus 38.0%; Upper or middle esophagus 15.8% SCC 24.2% Neoadjuvant treatment 11.2% Macroscopically radical 90.4%

Patients treated by high volume surgeons (HVS) (>6 operations annually) vs Patients treated by medium volume surgeons (MVS) (2-6 operations annually) vs patients treated by low volume surgeons (LVS) (<2 operations annually)

Primary surgical complications (considered to be more closely linked with the individual surgeon‟s efforts) HVS: reference MVS: OR 0.66 (0.38–1.17) LVS: OR 0.49 (0.19–1.24) (Adjusted for age, sex, tumor stage, location, histology, comorbidity, surgical approach, neoadjuvant therapy, macroscopic radicality, and examined lymph nodes)

Secondary surgical complications (less markedly related to the individual surgeon‟s operative performance) HVS: reference MVS: OR 0.83 (0.39–1.74) LVS: OR 1.41 (0.65–3.08) Primary and secondary complications HVS: reference MVS: OR 0.80 (0.45–1.42) LVS: OR 0.99 (0.49–1.98) (Adjusted for age, sex, tumor stage, location, histology, comorbidity, surgical approach, neoadjuvant therapy, macroscopic radicality, and examined lymph nodes)



Well defined outcome

Measure of outcome is reliable

Same source population as Rutegard 2008

201




Smith 2008 19



Setting: Multicentre in the USA

Sample size: N=2657 (Exposure group: N=1079; Control group: 1578)

Duration: 2003-2007

Eligibility: Patients who underwent partial or total esophagectomy for esophageal cancer

Patient characteristics: male (%) 80 / 81 Race (%): Caucasian 81/ 84 p=0.05 Black 4 /4 p=0.68 Hispanic 2 /1 p=0.02 Asian 1 /1 p=0.56 Comorbid illness (%) Moderate 24.2/28.6 p=0.01 Major 55.7 /54.5 p=0.55 Extreme 20.1 /16.9 p=0.04

Patients treated by a general surgeon vs. Patients treated by a thoracic surgeon

Overall complications (included those related to cardiac, pulmonary, thrombotic, hemorrhagic, iatrogenic, and wound infectious events) General surgeon: 55% Thoracic surgeon: 52% p=0.11

In hospital mortality General surgeon: 3.6% Thoracic surgeon: 2.9% p=0.31 Length of stay (mean, days) General surgeon: 16.6±11.5 Thoracic surgeon: 16.9±14.0 p=0.80 ICU stay (mean, days) General surgeon: 8.4 Thoracic surgeon: 9.7 p=0.29 Mean number of cases /year General surgeon: 216 Thoracic surgeon: 316



Confounders not taken into account

Groups not comparable regarding race, comorbidity and surgical approach

Stitzenberg 2009

20


Sources of funding: the John A. Ridge Surgical Oncology Fellowship at Fox Chase Cancer Center (K.B.S.); from the National Institutes of Health (B.L.E.)

Setting: Multicentre study in the USA

Sample size: N=5273

Duration: 1996-2006

Eligibility: patients treated with esophagectomy for neoplasm

Exclusions: Endoscopic resections


Patients treated at low volume hospital (LVH: ≤3 surgeries/year) vs. Patients treated at greater volume hospitals

Having Sx at a LVH over time Per year OR: 0.87(0.85 -0.90)

In hospitality mortality 1996: 8.15% 2006: 3.12% p=0.038 Changes in median travel distance 1996-2006 72% (p<0.001) Disparities Patients at LVH after centralisation: Black: OR 3.22 (p<0.001) Medicare: OR 1.58 (p<0.05) 6-20% below poverty line: OR 1.61 (p<0.05) >20% below poverty line: OR 2.39 (p<0.01)


Sample size not stratified by hospital volume

Potential confounders not identified or taken into account

Sundelof 2008

21

Design: Retrospective cohort study (subgroup of earlier case-control study)

Sources of funding: National Cancer Institute,Cancerfonden

Setting: Nationwide study in Sweden

Sample size: N=232

Eligibility: incident cases of ACA of the esophagus and gastric cardia and half of those with SCC of the esophagus in the native Swedish population, <80 years of age, diagnosed between 1994 and

High volume hospital (HVH) (annual number of the resections ≥ 10) vs Low volume hospitals (LVH) High volume surgeon (HVS) (annual number

5 year survival, stratified by volume hospital HR, 95%CI: HVH: reference LVH: 1.3 (1.0–1.9) p=0.02 HR, 95%CI: HVS: reference LVS: 1.4 (1.0–2.0)

Operating time (min), median (range) HVH: 525 (150–830) LVH 360 (145–780) p<0.001 HVS 546 (210–830) LVS 360 (145–780) p<0.001 Operative bleeding volume (ml),


Potential confounders not identified or taken into account

Stratified sample size small

202




High hospital: N=81 Low hospital: N=151 High surgeon: N=67 Low surgeon: N=165

Duration: December 1994 -December 1997.

1997, and had undergone a surgical resection


Patient characteristics: Age at Sx (years) <59 24%; 60-65 20%; 66-70 26%; >70 30% Gender Male 83% Tumor location: Proximal/middle: 8% Distal esophagus 41% Cardia 51% Comorbidity None 60% Prior Sx within the operating field 14% Combined co-morbidity 3% Tumour stage: Stage 1 22% Stage 2 26% Stage 3 30% ) Stage 4 16% Grade of tumor differentiation High 7% Medium 33% Low 56% Treatment: Surgical resection only 77% Surgical resection and neoadjuvant therapy 23%

of the resections ≥ 10) vs Low volume surgeons (LVS)

p=0.07 30-day mortality, (%) HVH 0 LVH 3 p=0.30 HVS 0 LVS 2 p=0.33 In-hospital mortality, (%) HVH 1 LVH 3 p=0.66 HVS 1 LVS 2 P=1.00

median (range) HVH: 1100 (250–5200) LVH: 1100 (200–6500) p=0.78 HVS 1000 (250–5200) LVS 1200 (200–6500) p=0.20 Postoperative complications, (%) HVH 28) LVH 6 p=0.31 HVS 30 LVS 35 p=0.54 Postoperative respirator support, (%) HVH 17 LVH 38 p<0.001 HVS 24 LVS 34 p=0.16 Days in ICU, median (range) HVH 1 (1–17) LVH 2 (1–72) p<0.001 HVS 1 (1–17) LVS 2 (1–72) p<0.001 Days in hospital, median (range) HVH 19 (9–57) LVH 17.5 (7–102) p=0.28 HVS 18 (9–58) LVS 18 (7–102) p=0.42 Required secondary Sx, (%) HVH 10 LVS 13 p=0.67

203




HVS 9 LVS 13 p=0.50

Van Vliet 2008

22


Source of funding: Erasmus MC–University Medical Center Rotterdam

Setting: 8 centres in the Netherlands

Sample size: 8 (cases: N=2; controls: N=6)

Duration: 1994-2003

Eligibility: CT examinations (N=72) of patients diagnosed with esophageal or gastric cardia cancer (random selection) that were re-evaluated or repeated at the referral centre

Patient characteristics: N stage: N0 41 N1 31 M stage: M0 35 M1 37

Radiologists from referral centers („expert‟) (centers had a volume of >100 patients with esophageal or gastric cardia cancer per year) vs Radiologists from regional non-referral centers („non-expert‟) (centers < 10 cases per year)

Radiologist experience (expert versus non-expert) Lymph node metastases All CT examinations OR 0.94 (0.50–1.77) Distant metastases All CT examinations OR 2.93 (1.36–6.29) (Adjusted for origin of CT examination) Origin of CT examination (referral center versus regional center) Lymph node metastases All CT examinations OR 1.06 (0.46–2.42) Distant metastases All CT examinations OR 0.85 (0.38–1.94)

Quality of CT examination Lymph node metastases All CT examinations OR 0.93 (0.56–1.55) Distant metastases All CT examinations OR 1.94 (1.00–3.68) (Adjusted for radiologist experience and origin of CT examination)



Main confounders taken into account

Partly overlap with Van Vliet AM J Gastroentero 2006

Van Vliet 2006

23




Sample size: N=573, repeated CT scan: 115 re-evaluated CT scan: 235

Eligibility: patients diagnosed with esophageal cancer; treated at the Erasmus MC Rotterdam, after first being diagnosed in a regional center

Patient characteristics: Mean age ± SD (yr) 63 ± 10.4 Male 77% Histology of tumour at

Examinations evaluated at regional center vs Examinations evaluated at referral center

Repeated CT-scan (n = 115) Sensitivity (%) Regional lymph nodes Regional 26% Referral 52% p=0.002 Distant metastases Regional 44% Referral 84% p=0.001 Peri-esophageal lymph nodes

Repeated US Abdomen (n = 167) Sensitivity (%) Celiac lymph nodes Regional 7% Referral 44% p <0.001 Liver metastases Regional 6% Referral 71% p=0.001 Specificity (%)



Potential confounders not taken into account

Both groups comparable, CT scans repeated within median of 2 weeks=time bias

Partly overlap with Van Vliet Eur Radiol 2008 and Van Vliet Gastrointestin Endosc 2006

204




Duration: 1994-2003 biopsy (%) SCC 35%, ACA 57% Location of tumour (%) Cervical 1%, upper 1/3 thoracic 4%, central 1/3 thoracic 15%, lower 1/3 thoracic 39%, gastric cardia 41%

Regional 26% Referral 48% p=0.022 Celiac lymph nodes Regional 41% Referral 79% p=0.001 Liver metastases Regional 30% Referral 60% p=0.250 Specificity (%) Regional lymph nodes Regional 94% Referral 99% p=0.375 Distant metastases Regional 99% Referral 98 p= 1.000 Peri-esophageal lymph nodes Regional 97% Referral 99% p= 1.000 Celiac lymph nodes Regional 96% Referral 99% p=0.625 Liver metastases Regional 100% Referral 97% p=0.083 Re-evaluated CT-scan (n = 235) Sensitivity (%) Regional lymph nodes Regional 19% Referral 41% p <0.001

Celiac lymph nodes Regional 100% Referral 99% p=0.320 Liver metastases Regional 100% Referral 100% p=1.000 Repeated US Neck (n = 153) Sensitivity (%) Regional 26% Referral 84% p=0.001 Specificity (%) Regional 100% Referral 100% p=1.000 Repeated Chest x-Ray (n = 270) Sensitivity (%) Regional 9% Referral 64% p=0.031 Specificity (%) Regional 99% Referral 99% p=1.000

205




Distant metastases Regional 18% Referral 43% p <0.001 Peri-esophageal lymph nodes Regional 18% Referral 36% p <0.001 Celiac lymph nodes Regional 13% Referral 45% p <0.001 Liver metastases Regional 8% Referral 31% p=0.250 Specificity (%) Regional lymph nodes Regional 92% Referral 90 p=0.804 Distant metastases Regional 97% Referral 95% p=0.375 Peri-esophageal lymph nodes Regional 91% Referral 91% p= 1.000 Celiac lymph nodes Regional 97% Referral 95% p=0.453 Liver metastases Regional 97% Referral 97% p= 1.000

Van Vliet 2006

24

Design: Retrospective cohort study, compared to literature

Eligibility: patients diagnosed with esophageal cancer;

EUS performed at a low volume center (the Erasmus MC Rotterdam:

k value= measure of agreement between the Tstage determined by EUS and the postoperative

Level of evidence: C

206




data



Sample size: N=244

Duration: 1994-2003

who underwent endoscopic ultrasonography (EUS) at the Erasmus MC Rotterdam and underwent a resection without neoadjuvant chemotherapy and/or radiation therapy

Patient characteristics: Mean age 64 y Male 83% Histology of tumour at biopsy: SCC 10%, ACA 87% Location of tumour Cervical - Upper 1/3 thoracal - Central 1/3 thoracal 4% Lower 1/3 thoracal 39% EGJ 57%

<50 EUS/endoscopist/ year) vs EUS performed at 3 high volume centers (>50 EUS/ endoscopist/ year) (data identified by a literature search)

T stage Low-volume center (EUS probe passage) 0.23 (0.14-0.33) Low-volume center (no EUS probe passage) -0.09 (-0.29-0.11) High-volume centers 0.58 (0.47-0.69) to 0.83 (0.77-0.89)

Retrospective analysis comparing to data identified by literature search

Only k value reported with 95% CI, all other results crude percentages without statistical test for significant differences

Potential confounders not shown

Partly overlap with Van Vliet Am J Gastroenter 2006

Verhoef 2007

25



Setting: multicenter study in the Netherlands

Sample size: N=1149 (Initially diagnosed in the university hospital: N=85, in teaching nonuniversity hospitals: N=428; in the nonteaching hospitals: N=636)

Duration: January 1994 to January 2002

Eligibility: primary invasive esophageal cancer in the region of the Comprehensive Cancer Centre North-Netherlands

Exclusions: Patients with a history of cancer other than nonmelanoma skin cancer

Patient characteristics: Age at diagnosis (y) <50 7.5%; 50–59 19.2%; 60–69 27.8%; 70+ 45.5% Male 69.1% 1 SCC 36.1%, ACA 51.6% Upper thoracic 7.1% Middle thoracic 18.3%

Non teaching hospital vs Teaching, non university hospital vs Treatment in university hospital

5 year survival University hospital: 49.2% Teaching non-university: 32.6% Non-teaching hospitals: 27.3% p=0.0039

Relative excess risk of death (RER) Adjusted RER Non teaching: reference Teaching: 1.32 (0.79–2.22) University: 0.57 (0.29–1.12) p=0.0126 (Adjusted for age, stage, and time since diagnosis) Multivariate analysis on RER (including age, stage, tumour location, hospital volume, frequency of referral, and time since diagnosis): stage: p<0.0001 age: p=0.0467 hospital type: p=0.0126 hospital volume: p=0.112 Odds of operation: 1.89 (1.26–2.82) for non-teaching hospital vs. teaching non-university hospital



Different groups are not comparable

207




Lower thoracic 67.0% Overlapping and unspecified 7.6% Stage: 1 4.5%; 2A 15.1%; 2B 6.0% ; 3 18.0%; 4 27.5

( Adjusted for age, stage, and tumor location)

Wenger 2005

26

Design: Retrospective Cohort study


Setting: Nationwide study in Sweden

Sample size: N=402 (high volume: N=300; low volume: N=102)

Duration: 1997-2000

Eligibility: patients newly diagnosed with esophageal or cardia cancer, treated with self-expanding metal stents

Patient characteristics: Men 72%, median age 74 years (range 22±96 years)

High-volume unit (>10 procedures) Low-volume units (≤10 procedures) Definition of high/low volume: based on median number of patients in the evaluation of complications

Overall survival time p=0.001 in favour of being treated in low volume units

Overall complication rate High volume: 30% Low volume: 25% Not significant


Clinical data of only 152 patients was available for analysis of complication rate

No comparison of demographics between the two groups is presented

Potential confounders are not identified or taken into account

Wouters 2008

27



Setting: Multicentre study in the Netherlands

Sample size: N=903 Low volume: N=342 High volume: N=561)

Duration:1990-1999

Eligibility: surgically treated esophageal carcinomas

Patient characteristics: Age (years) 65/ 64 Male 73 /78% Comorbidity No 42 /49% 1 organ system 32 /32% 2 organ systems 15 /14% ffi3 organ systems 3 / 5% Histology ACA 69 /62% SCC 28 /34% Barrett‟s dysplasia 1 /1 Tumor localization Cervical esophagus 2 /3% Mid esophagus 15 /15% Distal esophagus 33 /36% EGJ 49 /45%

High volume center (mean volume: 56 surgeries annually) Low volume center (≤7 surgeries annually)

In hospital mortality Adjusted OR: 3.05 (1.82–5.11) (Adjusted for age and comorbidity)

Surgical complications LVH: 42% HVH:37% p=0.01 General complications LVH: 56% HVH:37% p<0.01 No complications LVH: 26% HVH:44% p<0.01 Overall survival after esophagus resection for stage I and II carcinoma: (in-hospital mortality excluded) log rank p value =0.04 in favour of HVH


Partly overlap with Wouters 2008 and Wouters J Surg Oncol 2009


Both groups not comparable regarding stage and adjuvant treatment

Lost of follow up not presented

208




Stage (pTNM) 0 and I 12 /11% II 47 /38% III 31 /33% IV 6 /17% (Neo)-adjuvant treatment None 92 /83% Chemotherapy 5 /17% RT 0 /0% CRT 1 /0%

Wouters 2009

28

Design: Nested case control study


Setting: Nationwide study in the Netherlands

Sample size: N=4939 Low: N=1886; Medium: N=515; High: N=1629

Duration: 1991-2005

Eligibility: all esophageal resections for cancer that were performed in Dutch hospitals

Patient characteristics: 1991–1994 Age 62 year Male 75% 1995–1999 Patient age 63 years Male 76% 2000–2004 Patient age 62.6 years Male 77%

Low volume hospitals (<10 resections/year) vs Medium volume hospitals (10-20 resections/year) vs High volume hospitals (>20 resections/year)

In hospital mortality LVH: reference MVH: OR 1.01 (0.66-1.54) (p=0.98) HVH: OR 0.48 (0.30-0.77) (p=0.003) (Adjusted for age, gender, operation year, volume, and region)

Odds of dying before and after 2000 4.68 times (1.26-17.3; p<0.02) in favour of after 2000


Partly overlap with Wouters 2008 and Wouters Ann Surg Oncol 2009

Group comparability not shown

Cancer stage not taken into account as potential confounder

Wright 2009 29

Design: Retrospective

cohort study


Setting: 73 sites in the USA

Sample size: N=2315

Duration: 2002-2007

Eligibility: patients treated with esophagectomies for primary esophageal cancer

Exclusions: 2 sites (49 operations) for inconsistent reporting

Patient characteristics: Age (y) <60 35.0%; 60–64 17.8; 65–69 17.2% ; 70–74 14.0%; 75–80 11.2%; >80 4.8% Male 82.0% White 90.9% Black 2.7%

Hospital volume

Morbidity, for a 10-unit decrease in volume: OR: 1.09 (0.98–1.20) p=0.10 (Adjusted for age, gender, race and comorbidities)


No comparison between high and low volume hospitals was presented

Cancer stage as potential confounder not identified and taken into account

209




Other 4.6%

Abbreviations: 95%CI: 95 percent confidence intervals; ACA: adenocarcinoma; ASA: American Society of Anesthesiologists; CRT: chemoradiotherapy; EGJ: 6072 esophagogastric junction; HR: hazard ratio; HVH: high volume hospital; HVS: high volume surgeon; LVH: low volume hospital; LVS: low volume surgeon; 6073 MA: meta-analysis; MVH: medium volume hospital; MVS: LVH: low volume hospital; LVS: low volume surgeon; volume surgeon; NS: not significant; OR: 6074 odds ratio; RCT: randomized controlled trial; RER: relative excess risk; RR: risk ratio; RT: radiotherapy; SCC: squamous cell carcinoma; SD: standard 6075 deviation; SR: systematic review; Sx: surgery; UK: United Kingdom; US: United States; WOCA: Wessex Oesophageal Cancer Audit. 6076 6077


1. Gruen RL, Pitt V, Green S, Parkhill A, Campbell D, Jolley D. The effect of provider case volume on cancer mortality: systematic review and meta-6080 analysis. CA Cancer J Clin. 2009;59(3):192-211. 6081

2. Al-Sarira AA, David G, Willmott S, Slavin JP, Deakin M, Corless DJ. Oesophagectomy practice and outcomes in England. Br J Surg. 6082 2007;94(5):585-91. 6083

3. Branagan G, Davies N. Early impact of centralization of oesophageal cancer surgery services. Br J Surg. 2004;91(12):1630-2. 6084 4. Wouters MWJM, Karim-Kos HE, le Cessie S, Wijnhoven BPL, Stassen LPS, Steup WH, et al. Centralization of esophageal cancer surgery: does it 6085

improve clinical outcome? Ann Surg Oncol. 2009;16(7):1789-98. 6086 5. Birkmeyer NJO, Goodney PP, Stukel TA, Hillner BE, Birkmeyer JD. Do cancer centers designated by the National Cancer Institute have better 6087

surgical outcomes? Cancer. 2005;103(3):435-41. 6088 6. Kazui T, Osada H, Fujita H. An attempt to analyze the relation between hospital surgical volume and clinical outcome. Gen. Thorac. Cardiovasc. 6089

Surg. 2007;55(12):483-92. 6090 7. Gasper WJ, Glidden DV, Jin C, Way LW, Patti MG. Has recognition of the relationship between mortality rates and hospital volume for major cancer 6091

surgery in California made a difference?: A follow-up analysis of another decade. Ann Surg. 2009;250(3):472-83. 6092 8. Gomi K, Oguchi M, Hirokawa Y, Kenjo M, Ogata T, Takahashi Y, et al. Process and preliminary outcome of a patterns-of-care study of esophageal 6093

cancer in Japan: Patients treated with surgery and radiotherapy. Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2003;56(3):813-22. 6094 9. Goodney PP, Stukel TA, Lucas FL, Finlayson EVA, Birkmeyer JD. Hospital volume, length of stay, and readmission rates in high-risk surgery. Ann 6095

Surg. 2003;238(2):161-7. 6096 10. Ioka A, Tsukuma H, Ajiki W, Oshima A. Hospital procedure volume and survival of cancer patients in Osaka, Japan: A population-based study with 6097

latest cases. Jpn. J. Clin. Oncol. 2007;37(7):544-53. 6098

210

11. Jeganathan R, Kinnear H, Campbell J, Jordan S, Graham A, Gavin A, et al. A surgeon's case volume of oesophagectomy for cancer does not 6099 influence patient outcome in a high volume hospital. Interact Cardiovasc Thorac Surg. 2009;9(1):66-9. 6100

12. Leigh Y, Goldacre M, McCulloch P. Surgical specialty, surgical unit volume and mortality after oesophageal cancer surgery. Eur. J. Surg. Oncol. 6101 2009;35(8):820-5. 6102

13. Meguid RA, Weiss ES, Chang DC, Brock MV, Yang SC. The effect of volume on esophageal cancer resections: what constitutes acceptable 6103 resection volumes for centers of excellence? J Thorac Cardiovasc Surg. 2009;137(1):23-9. 6104

14. Milne AA, Skinner J, Browning G. Centralisation of oesophageal cancer services; the view from the periphery. J R Coll Surg Edinb. 2000;45(3):164-7. 6105 15. Migliore M, Choong CK, Lim E, Goldsmith KA, Ritchie A, Wells FC. A surgeon's case volume of oesophagectomy for cancer strongly influences the 6106

operative mortality rate. Eur J Cardiothorac Surg. 2007;32(2):375-80. 6107 16. Rouvelas I, Jia C, Viklund P, Lindblad M, Lagergren J. Surgeon volume and postoperative mortality after oesophagectomy for cancer. Eur J Surg 6108

Oncol. 2007;33(2):162-8. 6109 17. Rutegard M, Lagergren P. No influence of surgical volume on patients' health-related quality of life after esophageal cancer resection. Ann Surg 6110

Oncol. 2008;15(9):2380-7. 6111 18. Rutegard M, Lagergren J, Rouvelas I, Lagergren P. Surgeon volume is a poor proxy for skill in esophageal cancer surgery. Ann Surg. 6112

2009;249(2):256-61. 6113 19. Smith BR, Hinojosa MW, Reavis KM, Nguyen NT. Outcomes of esophagectomy according to surgeon's training: general vs. thoracic. J Gastrointest 6114

Surg. 2008;12(11):1907-11. 6115 20. Stitzenberg KB, Sigurdson ER, Egleston BL, Starkey RB, Meropol NJ. Centralization of cancer surgery: implications for patient access to optimal 6116

care. J Clin Oncol. 2009;27(28):4671-8. 6117 21. Sundelof M, Lagergren J, Ye W. Surgical factors influencing outcomes in patients resected for cancer of the esophagus or gastric cardia. World J. 6118

Surg. 2008;32(11):2357-65. 6119 22. van Vliet EPM, Hermans JJ, De Wever W, Eijkemans MJC, Steyerberg EW, Faasse C, et al. Radiologist experience and CT examination quality 6120

determine metastasis detection in patients with esophageal or gastric cardia cancer. Eur Radiol. 2008;18(11):2475-84. 6121 23. van Vliet EPM, Eijkemans MJC, Kuipers EJ, Hermans JJ, Steyerberg EW, Tilanus HW, et al. A comparison between low-volume referring regional 6122

centers and a high-volume referral center in quality of preoperative metastasis detection in esophageal carcinoma. Am J Gastroenterol. 6123 2006;101(2):234-42. 6124

24. van Vliet EPM, Eijkemans MJC, Poley J-W, Steyerberg EW, Kuipers EJ, Siersema PD. Staging of esophageal carcinoma in a low-volume EUS 6125 center compared with reported results from high-volume centers. Gastrointest Endosc. 2006;63(7):938-47. 6126

25. Verhoef C, van de Weyer R, Schaapveld M, Bastiaannet E, Plukker JTM. Better survival in patients with esophageal cancer after surgical treatment 6127 in university hospitals: a plea for performance by surgical oncologists. Ann Surg Oncol. 2007;14(5):1678-87. 6128

26. Wenger U, Luo J, Lundell L, Lagergren J. A nationwide study of the use of self-expanding stents in patients with esophageal cancer in Sweden. 6129 Endoscopy. 2005;37(4):329-34. 6130

27. Wouters MW, Wijnhoven BP, Karim-Kos HE, Blaauwgeers HG, Stassen LP, Steup W-H, et al. High-volume versus low-volume for esophageal 6131 resections for cancer: the essential role of case-mix adjustments based on clinical data. Ann Surg Oncol. 2008;15(1):80-7. 6132

28. Wouters MWJM, Krijnen P, Le Cessie S, Gooiker GA, Guicherit OR, Marinelli AWKS, et al. Volume- or outcome-based referral to improve quality of 6133 care for esophageal cancer surgery in The Netherlands. J Surg Oncol. 2009;99(8):481-7. 6134

29. Wright CD, Kucharczuk JC, O'Brien SM, Grab JD, Allen MS, Society of Thoracic Surgeons General Thoracic Surgery D. Predictors of major 6135 morbidity and mortality after esophagectomy for esophageal cancer: a Society of Thoracic Surgeons General Thoracic Surgery Database risk 6136 adjustment model.[Erratum appears in J Thorac Cardiovasc Surg. 2009 Jun;137(6):1581]. J Thorac Cardiovasc Surg. 2009;137(3):587-95; 6137 discussion 96. 6138

211

6139 Update diagnostiek: evidence tables 6140





Facey 2007

1

Design: Health technology assessment

Funding: NIHR HTA program

Search date: August 2005

Searched databases: Medline, Embase, CDSR, DARE, INAHTA

Included study designs: Systematic reviews and primary diagnostic studies

For oesophageal cancer, 4 SR and 8 primary studies were included

Eligibility criteria not specified (various designs and various cancer types)

Patient characteristics: MSAC, BCBS: patients with esophageal cancer (ACA or SCC)

Westerterp: resectable esophageal cancer

Van Westreenen: not specified

Choi: SCC patients undergoing curative esophagectomy

Heeren, Wieder: resectable esophageal cancer

Liberale: de novo esophageal cancer

Sihvo: resectable ACA

Konski, Vrieze: esophageal cancer patients with RT

Cerfolio: esophageal cancer receiving CRT before resection

Index tests: Dedicated FDG-PET or PET/CT using FDG

Reference standard: histopathology with or without follow-up

Primary diagnosis: MSAC (8 studies): Sens PET 95- 100%, but 38% for patients with T1 (1 study) Heeren: Sens PET 95% Liberale: Sens PET 87%, CT 84% Sihvo: Sens PET 82%, CT 69%, CT+PET 85%, EUS 96%

Staging: Locoregional lymph nodes: BCBS (9 studies): Sens/Spec PET 51%/89%, CT 42%/87% Heeren: Sens/Spec PET 55% /71%, CT 44% /90%, EUS 69% /76% Sihvo : Sens/Spec PET 35%/100%, CT 42%/82%, PET+CT 50%/100%, EUS 85%/53%, PET or CT +EUS 85%/82-100% Distant lymph-node metastases: BCBS (2 studies): Sens PET >CT (although sens PET 25% in 1 study) and spec ≥ 90% Van Westreenen (12 studies): Sens/Spec PET 51%/84% Heeren: Sens/Spec PET 71% /98%, CT 21% /98%, EUS 14% /97%, CT/EUS 29% /96% Distant metastases: BCBS (3 studies): Sens/Spec PET 69%, 74%, 100%/≥ 90% Van Westreenen (12 studies): Sens/Spec PET 67%/97% Heeren: Sens PET 78% Sihvo: Sens/Spec PET 53% /89%, CT 32% /97%, CT+PET 64% /100%, EUS+CT 42%/ 100%, EUS+CT+PET 74% /100%

Treatment response: Westerterp (4 studies on PET, 3 on CT and 4 on EUS, no head-to-head comparisons): maximum joint sens and spec CT 54%, PET 85%, EUS 86% Wieder: fall in SUV ≥ 30% sens 93%, spec 88%

RT planning 2 studies: Konski and Vrieze: neither study presents any outcome data

PET/CT: Cerfolio: post-treatment to determine pathological response: Sens PET 87%, CT 27%, EUS 20%

Prognosis: Choi: DFS: neoadjuvant therapy and number of PET-positive nodes significant independent predictors OS: clinical stage, pathological stage, tumour length on PET and number of PET-positive nodes independent predictors Wieder: fall in SUV ≥ 30% survival 38 months vs. 18 months (significant)


Well performed systematic review of systematic reviews and primary studies. Quality of underlying studies highly variable

Included studies: SR: BCBS 2002 MSAC 2001 Van Westreenen 2004 Westerterp 2005 Primary studies: Cerfolio 2005 Choi 2004 Heeren 2004 Konski 2005 Liberale 2004 Sihvo 2004 Vrieze 2004 Wieder 2004

212

Study ID




Rebollo Aguirre 2009

2

Design: SR

Funding: Andalusian Agency for Health Technology Assessment

Search date: August 2006

Searched databases: MEDLINE, EMBASE, the Cochrane Library (CDSR and CENTRAL), ClinicalTrials.gov, the National Research Register of the National Health Service, CRD, and relevant articles and websites

Included study designs: prospective studies

7 studies included

Eligibility criteria: Patients with proven esophageal cancer suitable for neoadjuvant treatment

Patient characteristics: 2 studies with SCC only; 1 study with ACC only; 4 studies with mixed population; Age ranges from 29-84 y, stage ranges from I-IVB, with most patients in stage IIA or III

Index tests: FDG-PET or PET/CT scan,

Reference standard: Pathology confirmation, other imaging techniques, or clinical follow up over 1 year

Primary tumor response assessment after neoadjuvant treatment: Sens 27.3-93.3% Spec 41.7-95.2% PPV 70.8-93.3% NPV 71.4-93.5%

N restaging after neoadjuvant treatment: Sens 16.0-67.5% Spec 85.7-100% PPV 33-100% NPV 91.7-93.3%


Systematic review was well performed, but the original studies were generally of low or intermediate quality

Included studies: Brink 2004 Cerfolio 2005 Levine 2006 Song 2005 Westerterp 2006 Wieder 2004 Wieder 2005

Van Vliet 2008

3

Design: SR

Funding: Erasmus MC – University Medical Center Rotterdam

Search date: January 2006

Searched databases: Medline

Included study designs: articles on EUS, CT, and/or FDG-PET for N and/or M stage of esophageal cancer and published in the English literature

44 studies included: EUS: 31 articles on regional lymph node metastases, 5 articles on celiac lymph node metastases CT: 17 articles on

Eligibility criteria: Patients with esophageal cancer


Index tests: EUS, CT, FDG-PET

Reference standard: Resection, result of fine-needle aspiration (FNA), follow-up with radiographic techniques, and/or clinical follow-up

Regional lymph node metastases: EUS: sens 0.80 (95%CI 0.75–0.84) spec 0.70 (0.65–0.75) EUS and EUS-FNA not statistically significantly different CT: sens 0.50 (0.41–0.60) spec 0.83 (0.77–0.89) FDG-PET: sens 0.57 (0.43–0.70) spec 0.85 (0.76–0.95) SROC curves of EUS, CT and FDG-PET not statistically significantly different

Celiac and abdominal lymph node metastases: EUS: sens 0.85 (0.72–0.99) spec 0.96 (0.92–1.00)


Systematic review including a high number of studies, but of very variable quality

Included studies: Becker 1986; Binmoeller 1995; Botet 1991; Bowrey 1999; Catalano 1999; Choi 2000; DeWitt 2005; Dittler 1993; Eloubeidi 2001; Flamen 2000; Flanagan 1997; Luketich 1997; Grimm 1993; Greenberg 1994; Hasegawa 1996; Heeren 2004; Hunerbein 1996;

213

Study ID




regional lymph node metastases, 5 articles on other abdominal lymph node metastases, 7 articles on distant metastases FDG-PET: 10 articles on regional lymph node metastases, 9 articles on distant metastases

CT : sens 0.42 (0.29–0.54) spec 0.93 (0.86–1.00)

Distant metastases CT : sens 0.52 (0.33–0.71) spec 0.91 (0.86–0.96) FDG-PET: sens 0.71 (0.62–0.79) spec 0.93 (0.89–0.97) SROC analysis: diagnostic performance of FDG-PET significantly higher than CT: relative diagnostic OR 2.26 (1.09–4.71), p<0.03)

Lerut 2000; Lowe 2005 Natsugoe 1996; Nesje 2000; Nishimaki 1999; Parmar 2002; Pedrazzani 2005 Pham 1998; Quint 1985; Rasanen 2003; Rice 1991; Richards 2000; Salminen 1999; Shinkai 2000; Sihvo 2004; Sondenaa 1992; Tio 1990; Van Overhagen 1993; Vazquez-Sequeiros 2001; Vazquez-Sequeiros 2003; Vickers 1998; Watt 1989; Wren 2002; Wu 2003; Yoon 2003; Yoshikane 1994; Ziegler 1991

Pan 2009 4 Design: SR

Funding: Shanghai Leading Academic Discipline Project, Shanghai Municipal Education Commission Project, Shanghai Municipal Science and Technology Commission Project

Search date: April 2008

Searched databases: Medline and Embase

Included studies design: prognostic studies

10 studies included

Eligibility criteria: not specified

Patient characteristics: All studies included patients with esophageal cancer, 1 study patients with nodal disease, 1 study patients with SCC only, 3 studies patients with ACA only, 4 studies mixed populations

Index tests: PET with or without CT

Confounders: None described

Overall survival (7 studies): Primary tumour SUV HR 1.86 (95%CI 1.53-2.27)

Disease free survival (3 studies): Primary tumour SUV HR 2.52 (95%CI 1.98-3.21)


No multivariate analysis, no description of confounders included in original studies

Included studies: Fukunaga 1998 Kato 2002 Swisher 2004 Van Westreenen 2005 Stahl 2005 Rizk 2006 Cerfolio 2006 Ott 2006 Chung 2008 Lorenzen 2007

214

Abbreviations: 95%CI: 95 percent confidence intervals; ACA: adenocarcinoma; CRT: chemoradiotherapy; EUS: endoscopic ultrasonography; FDG: 6142 fluorodeoxy glucose; HR: hazard ratio; NPV: negative predictive value; OR: odds ratio; PET: positron emission tomography; PPV: positive predictive value; 6143 RT: radiotherapy; SCC: squamous cell carcinoma; Sens: sensitivity; Spec: specificity; SR: systematic review; SROC: summary receiver operating 6144 characteristic; SUV: standardized uptake value. 6145 6146 6147

6148

215

6149 Reference List 6150

6151 1. Facey K, Bradbury I, Laking G, Payne E. Overview of the clinical effectiveness of positron emission tomography imaging in selected cancers. Health 6152

Technol Assess. 2007;11(44):iii-iv, xi-267. 6153 2. Rebollo Aguirre AC, Ramos-Font C, Villegas Portero R, Cook GJR, Llamas Elvira JM, Tabares AR. 18F-fluorodeoxiglucose positron emission 6154

tomography for the evaluation of neoadjuvant therapy response in esophageal cancer: systematic review of the literature. Annals of Surgery. 6155 2009;250(2):247-54. 6156

3. van Vliet EPM, Heijenbrok-Kal MH, Hunink MGM, Kuipers EJ, Siersema PD. Staging investigations for oesophageal cancer: a meta-analysis. British 6157 Journal of Cancer. 2008;98(3):547-57. 6158

4. Pan L, Gu P, Huang G, Xue H, Wu S. Prognostic significance of SUV on PET/CT in patients with esophageal cancer: a systematic review and meta-6159 analysis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2009;21(9):1008-15. 6160

6161

6162

6 Richtlijn Oesofaguscarcinoom...248 Mw. M.M. de Boer–Dennert, VIKC Utrecht 249 250 Bijlage...

Documents

Transcript of 6 Richtlijn Oesofaguscarcinoom...248 Mw. M.M. de Boer–Dennert, VIKC Utrecht 249 250 Bijlage...