Genetica

Prof. Dr. Therese van AmelsvoortKAJAK 17 mei 2017

Inhoud

-inleiding-22q11.2 deletie-andere syndromen

genoom = alle genen van een organisme

Chromosoom afwijkingen

bekende genetische afwijking met ↑ kans op ziekte =model om kandidaat gen te identificeren of pathologie tebegrijpen

Deletie 22q11.2 –psychose COMT, PRODH

Translocatie 1:11 (q42.1;q14.3)- psychose DISC

•somatische afwijkingen

•karakteristiek psychiatrisch/gedrags fenotype

•intellectuele beperking

•cognitieve achteruitgang in a subgroep

•onderliggende neurobiologisch mechanisme

•gedurende levensloop volgen

Genetisch syndroom

Wat is the impact van een genetisch defect?

Karayiorgou, 2010

Copy number variaties (CNV)

• ontbreken (deletie) of het te veel aanwezig zijn (duplicatie) van bepaalde stukken DNA op een chromosoom bv 22q11 deletie

• lengteverschil tussen chromosomen

• normale genetische variatie tussen individuen (top prestaties, verstandelijke beperking)

• Verklaart meer inter-individuele variatie dan SNP

CNV

22q11.2 deletion

SEPT5

Feiten over chromosoom 22q11.2

-Trekt al ruim 20 jaar de belangstelling van psychiaters

-Eerste en enige CNV onmiskenbaar geassocieerd met schizofrenie

-Al lang bekend voordat grote GWAS studies voor CNVs voorschizofrenie gepubliceerd waren.

-Maternale origine iets vaker (n=389)

-Geen effect leeftijd moeder (n=1892)

90% de novo10% geërfd, autosomaal dominant

Prenat Diagn. 2015 May 11. doi: 10.1002/pd.4613. [Epub ahead of print]Prevalence of recurrent pathogenic microdeletions and microduplications in over 9500 pregnancies.

Grati F et al.

22q11.2 deletie 1 / 992 zwangerschappen22q11.2 duplicatie 1 / 850 zwangerschappen

Klinische kenmerken

• Micro-deletie chromosoom 22q11.2

• Prevalentie ~ 1:2000 geboortes

• Dysmorfologie

• Schizis, nasale spraak

• Congenitale hart afwijkingen

• Hypocalcemie

• Convulsies

• Thrombocytopenie

• Hypo(para)thyreoidie

• Aangetast immuun system (thymus aplasie)

•DiGeorge syndrome

•Shprintzen syndrome

•Velocardiofacial syndrome

•22q11.2 deletion syndrome

= hetzelfde !!!

Schneider, Am J Psych, 2014

N=1402, cross-sectional

Age = 6-68 yrs

Psychopathology

IQ

Daily living skills

Maynard et al, ( 2002)

87% TDR ~ 50 genen / 3Mb

glutamaat

dopamine,

noradrenaline

22q11.2 - Neurotransmitters

Sept5 serotonine

COMT cruciaal DA + Noradrenaline metabolisme

COMT enzym activeit ~ 50% (Gothelf et al, Biol Psych 2014)

22q11DS- Verminderde COMT capaciteit

Boot et al 2008

Maynard et al, ( 2002)

87% TDR ~ 50 genen / 3Mb

glutamaat

dopamine, noradrenaline

22q11.2 - Neurotransmitters

Sept5 serotonine

PRODH gen

(Proline dehydrogenase) PRODH

- 1/3 hyperprolinemie Glu spiegels in laag intelligente subgroep Glu spiegels met het ouder worden

Fig. 2. Longitudinal IQ data from Consortium sites (N=430). Average VIQ change per year (age bins on X-axis) is cumulatively represented for subjects with (green) and without psychosis (red). Average age of psychosis onset (based on a subset of subjects with available data) is shown in red.

Vorstman et al, 2015

Longitudinale data, n = 430 Cognitieve achteruitgang

Booij et al 2010

Degeneratie

Bewegingsstoornissen

Versnelde veroudering?

36

ESM Stress & Cortisol

• Cortisol & Experience sampling with Psymate

– Psymate

– 6 days, 10 times a day

– short questionnaires

– Including salivary cortisol samples

• Psychological Assessment– WAIS (TIQ)

– CTQ

– PANSS

– STAI

– PQ

– Bullying

– MINI

– Addiction

Myin-Germeys et al., 2001

Event stress and negative affect are significantly higher in 22q11DS compared to HC

22q11DShealthy

controls22q11DS vs. healthy controls

Mean (S.D.) Mean (S.D.) t (df) p

Stress

Event -1.64 (1.44) -1.37 (1.17) -4.86 (2225.5) <0.001*

Activity 2.59 (1.51) 2.69 (1.34) -1.63 (2267.4) 0.103

Social 2.37 (1.23) 2.39 (1.03) -0.46 (2240) 0.646

Negative affect 1.95 (1.05) 1.52 (0.64) 12.10 (1946.5) <0.001*

Positive affect 4.83 (1.24) 4.82 (1.11) 0.24 (2270.4) 0.810

37

Statistical significance is shown by “*” (ρ< 0.05).

0

2

4

6

Negative affect Positive affect

Mean affect per group

Healthy controls 22q11DS

*

38

22q11DS subjects (green) have lower cortisol levels compared to healthy controls (blue)

22q11DS (N=27)mean log-cortisol (nmol/L)

HC (N=24)mean log-cortisol (nmol/L) t df p

Morning 1,56 2,61 20,0 587 <0,001*

Afternoon 0,99 2,13 27,5 666 <0,001*

Evening 0,38 1,34 16,1 658 <0,001*

Total 0,94 2,01 28,7 1937 <0,001*

* = significance at p<0,05

Ziekte van Huntington

• Autosomaal dominant• Triple repeats CAG (glutamine) chromosoom 4p16• 4-8 / 100.000• Abnormaal eiwit Huntingtine• Degeneratie GABAerge en Cholinerge neuronen basale ganglia• Relatief excess dopamine en glutamaat

• Manifest middelbare leeftijd, 10% juveniele type• Psychose, agressie, chorea• Genetische screening familie

Review (n=10)

Mittal 2013

-Tetrabenazine – bindt aan VMAT2; dopamine depletie (ook NE en 5HT)

-Clozapine-Sulpiride-Riluzole blokkeert - Glutamaat release-Amantadine – NMDA antagonist

Resultaten wisselendUitkomstmaat vooral motorische symptomen

• Huid plukken ‘’skin picking’’Lijkt samen te hangen met jeuk en pijn (klabunde et al 2015)

• IQ gemiddeld 65

• 3 mechanismen: paternale 15q11-13 deletie 2/3maternale uniparentale disomie ¼ - psychoseimprinting, zeldzame translocaties

• plasma Grelin hoger dan ‘reguliere obesen’ al hoog op jonge leeftijd voordat hyperfagie is aanwezig

GABA receptor op PW regio

Veranderingen in GABA expressie kunnen resulteren ineetlust, perceptie en geheugen veranderingen

Magel 2 – reguleert eetgedrag – dopamine?

nAch α 7 receptor (15q13) flankeert PW regio

Conclusie

• Genetische syndroom uniek model om psychopathologie

te onderzoeken

• Levensloop, prospectief

• Genen betrokken bij neurotransmissie kunnen tot nieuwetherapeutische strategieen leiden