Genetica
Prof. Dr. Therese van AmelsvoortKAJAK 17 mei 2017
Inhoud
-inleiding-22q11.2 deletie-andere syndromen
genoom = alle genen van een organisme
Chromosoom afwijkingen
bekende genetische afwijking met ↑ kans op ziekte =model om kandidaat gen te identificeren of pathologie tebegrijpen
Deletie 22q11.2 –psychose COMT, PRODH
Translocatie 1:11 (q42.1;q14.3)- psychose DISC
•somatische afwijkingen
•karakteristiek psychiatrisch/gedrags fenotype
•intellectuele beperking
•cognitieve achteruitgang in a subgroep
•onderliggende neurobiologisch mechanisme
•gedurende levensloop volgen
Genetisch syndroom
Wat is the impact van een genetisch defect?
Karayiorgou, 2010
Copy number variaties (CNV)
• ontbreken (deletie) of het te veel aanwezig zijn (duplicatie) van bepaalde stukken DNA op een chromosoom bv 22q11 deletie
• lengteverschil tussen chromosomen
• normale genetische variatie tussen individuen (top prestaties, verstandelijke beperking)
• Verklaart meer inter-individuele variatie dan SNP
CNV
22q11.2 deletion
SEPT5
Feiten over chromosoom 22q11.2
-Trekt al ruim 20 jaar de belangstelling van psychiaters
-Eerste en enige CNV onmiskenbaar geassocieerd met schizofrenie
-Al lang bekend voordat grote GWAS studies voor CNVs voorschizofrenie gepubliceerd waren.
-Maternale origine iets vaker (n=389)
-Geen effect leeftijd moeder (n=1892)
90% de novo10% geërfd, autosomaal dominant
Prenat Diagn. 2015 May 11. doi: 10.1002/pd.4613. [Epub ahead of print]Prevalence of recurrent pathogenic microdeletions and microduplications in over 9500 pregnancies.
Grati F et al.
22q11.2 deletie 1 / 992 zwangerschappen22q11.2 duplicatie 1 / 850 zwangerschappen
Klinische kenmerken
• Micro-deletie chromosoom 22q11.2
• Prevalentie ~ 1:2000 geboortes
• Dysmorfologie
• Schizis, nasale spraak
• Congenitale hart afwijkingen
• Hypocalcemie
• Convulsies
• Thrombocytopenie
• Hypo(para)thyreoidie
• Aangetast immuun system (thymus aplasie)
•DiGeorge syndrome
•Shprintzen syndrome
•Velocardiofacial syndrome
•22q11.2 deletion syndrome
= hetzelfde !!!
Schneider, Am J Psych, 2014
N=1402, cross-sectional
Age = 6-68 yrs
Psychopathology
IQ
Daily living skills
Maynard et al, ( 2002)
87% TDR ~ 50 genen / 3Mb
glutamaat
dopamine,
noradrenaline
22q11.2 - Neurotransmitters
Sept5 serotonine
COMT cruciaal DA + Noradrenaline metabolisme
COMT enzym activeit ~ 50% (Gothelf et al, Biol Psych 2014)
22q11DS- Verminderde COMT capaciteit
Boot et al 2008
Maynard et al, ( 2002)
87% TDR ~ 50 genen / 3Mb
glutamaat
dopamine, noradrenaline
22q11.2 - Neurotransmitters
Sept5 serotonine
PRODH gen
(Proline dehydrogenase) PRODH
- 1/3 hyperprolinemie Glu spiegels in laag intelligente subgroep Glu spiegels met het ouder worden
Fig. 2. Longitudinal IQ data from Consortium sites (N=430). Average VIQ change per year (age bins on X-axis) is cumulatively represented for subjects with (green) and without psychosis (red). Average age of psychosis onset (based on a subset of subjects with available data) is shown in red.
Vorstman et al, 2015
Longitudinale data, n = 430 Cognitieve achteruitgang
Booij et al 2010
Degeneratie
Bewegingsstoornissen
Versnelde veroudering?
36
ESM Stress & Cortisol
• Cortisol & Experience sampling with Psymate
– Psymate
– 6 days, 10 times a day
– short questionnaires
– Including salivary cortisol samples
• Psychological Assessment– WAIS (TIQ)
– CTQ
– PANSS
– STAI
– PQ
– Bullying
– MINI
– Addiction
Myin-Germeys et al., 2001
Event stress and negative affect are significantly higher in 22q11DS compared to HC
22q11DShealthy
controls22q11DS vs. healthy controls
Mean (S.D.) Mean (S.D.) t (df) p
Stress
Event -1.64 (1.44) -1.37 (1.17) -4.86 (2225.5) <0.001*
Activity 2.59 (1.51) 2.69 (1.34) -1.63 (2267.4) 0.103
Social 2.37 (1.23) 2.39 (1.03) -0.46 (2240) 0.646
Negative affect 1.95 (1.05) 1.52 (0.64) 12.10 (1946.5) <0.001*
Positive affect 4.83 (1.24) 4.82 (1.11) 0.24 (2270.4) 0.810
37
Statistical significance is shown by “*” (ρ< 0.05).
0
2
4
6
Negative affect Positive affect
Mean affect per group
Healthy controls 22q11DS
*
38
22q11DS subjects (green) have lower cortisol levels compared to healthy controls (blue)
22q11DS (N=27)mean log-cortisol (nmol/L)
HC (N=24)mean log-cortisol (nmol/L) t df p
Morning 1,56 2,61 20,0 587 <0,001*
Afternoon 0,99 2,13 27,5 666 <0,001*
Evening 0,38 1,34 16,1 658 <0,001*
Total 0,94 2,01 28,7 1937 <0,001*
* = significance at p<0,05
Ziekte van Huntington
• Autosomaal dominant• Triple repeats CAG (glutamine) chromosoom 4p16• 4-8 / 100.000• Abnormaal eiwit Huntingtine• Degeneratie GABAerge en Cholinerge neuronen basale ganglia• Relatief excess dopamine en glutamaat
• Manifest middelbare leeftijd, 10% juveniele type• Psychose, agressie, chorea• Genetische screening familie
Review (n=10)
Mittal 2013
-Tetrabenazine – bindt aan VMAT2; dopamine depletie (ook NE en 5HT)
-Clozapine-Sulpiride-Riluzole blokkeert - Glutamaat release-Amantadine – NMDA antagonist
Resultaten wisselendUitkomstmaat vooral motorische symptomen
• Huid plukken ‘’skin picking’’Lijkt samen te hangen met jeuk en pijn (klabunde et al 2015)
• IQ gemiddeld 65
• 3 mechanismen: paternale 15q11-13 deletie 2/3maternale uniparentale disomie ¼ - psychoseimprinting, zeldzame translocaties
• plasma Grelin hoger dan ‘reguliere obesen’ al hoog op jonge leeftijd voordat hyperfagie is aanwezig
GABA receptor op PW regio
Veranderingen in GABA expressie kunnen resulteren ineetlust, perceptie en geheugen veranderingen
Magel 2 – reguleert eetgedrag – dopamine?
nAch α 7 receptor (15q13) flankeert PW regio
Conclusie
• Genetische syndroom uniek model om psychopathologie
te onderzoeken
• Levensloop, prospectief
• Genen betrokken bij neurotransmissie kunnen tot nieuwetherapeutische strategieen leiden
Top Related