Targeted therapy Targeted therapy Effecitiviteit, bijwerkingen Effecitiviteit, bijwerkingen

en kostenen kosten

Pax Willemse

Afdeling Medische Oncologie

UMCG, Groningen

Mustard gas BARI, ITALY

Achilleshiel?Achilleshiel?

• Normale cellen hebben meerdere pathways nodig.

• Tumorcellen zijn afhankelijk van 1 of 2 pathways.

= de Achilleshiel voor therapeutisch targeten van pathways, die geactiveerd zijn door oncogenen.

Weinstein Science 297;64-64:2002Downward Nature 439,274-275:2006

Hanahan, Weinberg, Cell 2000

Cancer cells acquire a number of traitsCancer cells acquire a number of traitswhich can potentially be used for targeted therapywhich can potentially be used for targeted therapy

IJsberg

Pharmaceutical Pharmaceutical ResearchResearch

• 1975-1995 phase I cancer studies – 280 new agents,10% approved by

FDA• Now: 395 anticancer drugs in clinical

development phase• 282 phase III trials of molecular

targeted agents• 34 phase III trials classic cytotoxic

agents

Drug-types and targetsDrug-types and targets

• Mab’s: monoclonal antibodies• Nib‘s: (tyrosine) kinase inhibnhibitors

TargetsC-kit: imatinib

• EGF receptor pathwaysEGFR1 & EGFR2=HER2/neu

• Angiogenese: VEGF

Nibs & MabsNibs & Mabs

• Imatinib• Sunitinib

• Sorafenib

• Erlotinib

• Bevacizumab

• Cetuximab

• Trastuzumab

Angiogenic switchAngiogenic switch

Tumor angiogenesisAngiogenic balance or switch

VEGF overproduction results in abnormal blood vessels

Geregistreerde targeted Geregistreerde targeted Mab’sMab’s

• cetuximab = EGFR1 antilichaam

• bevazuzimab = VEGF antilichaam

• trastuzumab = HER2-neu antilichaam

• rituximab = CD 20 Al

• alemtuzumab = CD 53 Al

• denusomab = RANKL

Geregistreerde targeted Geregistreerde targeted Nib’sNib’s

• (lapatinib) = EGFR2 tyrosine-kinase remmer

• (gefitinib) = EGFR1 tyrosine-kinase remmer

• erlotinib = EGFR1 tyrosine-kinase remmer

• imatinib mesylate = c-kit kinase remmer

• sorafenib = multi-targeted kinase remmer

• sunitinib = same

• bortezomib = proteasome inhibitor

Imatinib en GIST: ProblemenImatinib en GIST: Problemen

• bloeding bloeding

• oedeemoedeem

• cocomedicatimedicatie! (CYP 3A4, 2D6)e! (CYP 3A4, 2D6)

• grote OK’sgrote OK’s

behandeling in centrum! behandeling in centrum!

Probleem:Probleem:

rresistesisteenntie tegen tie tegen imatinibimatinib

Sunitinib (SU11248SU11248, Sutent)

FDA Januari 2006: Geregistreerd voor GIST & niercelcarcinoom

EMEA: recent goedgekeurd

                                                                                                                                         

                         

FDG-PET FDG-PET bijbij GIST GIST metmet sunitinib als patienten sunitinib als patienten resistant tegen resistant tegen imatinibimatinib

Dileo et al, ASCO 2005

Remming VEGF signaal

Fase 2 studies Sunitinib voor niercelcarcinoom

Behandeling gerelateerde adverse events,grade 2&3

Studie 1 Studie 2• Moeheid 38% 22%• Diarrhee 24% 16%• Misselijkheid 19% 13%• Stomatitis 19% 14%• Dermatitis 8% 11%• Afname LVEF 11% 5%• Hypertenise 5% 14%

Epitheliale receptor (HER) familie

Aangrijpingspunt erlotinib en cetuximab

Er waren eens 2 EGFR inhibitoren ….

Erlotinib

• EMEA registratie – Na falen chemotherapie NSCLC– Pancreascarcinoom + gemcitabine

Respons / benefit

Meer responses in- Niet-rokers- East-Asian descent- Vrouwen- Adenocarcinoom- Mutaties in het kinasedomein van

de EGFRSlechter effect - als K-RAS mutatie in tumor

10%

Cetuximab

• Colon:– EMEA: als EGFR1 expresssie en falen

op irinotecan bij gemetastaseerd coloncarcinoom

– BOM 2004: onvoldoende meerwaarde• Hoofd-hals:

– EMEA: Toegevoegd aan radiotherapie

Skin rash, marker clinical benefit

Acneiform hyperkeratotic rash

Failures of targeted Failures of targeted drugsdrugs

• Metalloproteinase inhibitors– pancreas carcinoma– SCLC

• EGFR tyrosine kinase inhibitors• (gefitinib = Iressa)

– first line NSCLC

Reasons for failureReasons for failure

heterogeneity of tumors• subpopulations

• complex tumorsconnections with other pathways• downstream effectors for each pathway

Budgettaire bijwerkingen

Budgettaire bijwerkingen

You’ll never believe it, but….Nature Medicine 2007

US $ 100.000,- voor 1 jaar Avastin bij NSCLCWinst: 2 maanden toename mediane overleving16% toename van verkoop oncolytica in 2005US $ 1.100 M verkoop van Avastin in 2005 US $ 69 M in stocks in 2005 uitgekeerd aan

Arthur Levinson, Chairman Genentech

Commissie Beoordeling Nieuwe Oncologische Middelen (CieBOM) 

Doel: beoordeling van de klinische waarde van nieuwe, geneesmiddelen, behandelmethoden en -indicaties op het gebied van de Medische Oncologie 

Commissie Beoordeling Nieuwe Oncologische Middelen (CieBOM) 

  …. anderzijds stelt de Ziekenfondswet dat voor vergoeding in aanmerkingen komen: ‘behandelingen die in de kring der beroepsgenoten gebruikelijk en aanvaard zijn, en voldoende bewezen in wetenschappelijk onderzoek’

…. ‘de gelddiscussie komt voortdurend naar ons toe, die kunnen we niet terzijde schuiven. Alleen kijken naar medische criteria is anno 2000 naïef’

Conclusions targeted Conclusions targeted drugs 1drugs 1

Toxicity may be severe and specific:e.g.

- Skin for EGFR (cetuximab, erlotinib)- Heart for HER2 (trastuzumab)- Bone marrow for c-kit (imatinib)- Wound healing/epistaxis/HT

(avastin)

Conclusions targeted Conclusions targeted drugs 2 drugs 2

• The tumor is not the only target!!• Most drugs are not tumor-specific• Drug interaction may be a problem

e.g. CYP 3A4 for imatinib• Selection of sensitive tumors or

specific mutations still elusive • Targeted drugs are new and

expensive

Conclusions targeted Conclusions targeted drugs 3drugs 3

Therefore.....

• Targeted drugs should be prescribed by

targeted physicians,

who are competent and dedicated