Evidentie voor het gebruik van doelgerichte 'targeted' therapieën...

FACULTEIT GENEESKUNDE EN

GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Academiejaar 2013 - 2014

EVIDENTIE VOOR HET GEBRUIK VAN DOELGERICHTE

"TARGETED" THERAPIEËN BIJ VERGEVORDERD

ENDOMETRIUMCARCINOOM

Anne-Marie VAN DER BIEST

Promotor: Prof. Dr. Hannelore Denys

Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding

MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE

ii

Voorwoord

Kanker van het endometrium is een ziekte die door de mazen van het net valt. Velen hebben zelfs

nog nooit van deze aandoening gehoord. Nochtans vormt deze ziekte een reële bedreiging voor de

oudere vrouwen in onze samenleving en haar frequentie zal waarschijnlijk toenemen samen met de

vergrijzing van de bevolking. Vrouwen met risicofactoren zijn zich vaak niet bewust van de

alarmsymptomen, waarvan de vroegtijdige erkenning levensreddend kan zijn. De ziekte in zijn

ergste vorm treft een zeer kwetsbare groep oude, zwaarlijvige en weinig fitte patiënten, die vaak

nog maar weinig participeren in het maatschappelijk leven. Er is duidelijk nood aan aandacht voor

deze patiënten en bekendmaking van deze ziekte bij het grotere publiek. Ik hoop dat ik, met de

kennis die ik bij het maken van deze thesis opgedaan heb, hiertoe mijn steentje kan bijdragen.

Publieke belangstelling voor het probleem kan immers de inzet van de grote investeerders op

kwalitatief beter onderzoek naar deze “vergeten kanker” stimuleren. Intensiever wetenschappelijk

onderzoek kan misschien eindelijk verandering brengen in het feit dat er de laatste 50 jaar nog geen

vooruitgang is geboekt in de behandeling voor deze ziekte.

Ik vond het heel leerrijk om mij te verdiepen in deze problematiek. Niet enkel omdat de medische

oncologie op wetenschappelijke vlak een boeiend vakgebied is, maar vooral omdat het een

aanleiding was om buiten het strikt medische probleem te kijken naar het grote geheel en de

maatschappelijke kwesties die rond deze ziekte bestaan. Ik wil in dit verband mijn promotor, Prof.

Hannelore Denys, speciaal bedanken om mij te helpen beide aspecten van het probleem van

baarmoederkanker in onze samenleving aan te kaarten in dit eindwerk. Haar kritische nazicht van

mijn teksten en de leerrijke en motiverende gesprekken en opmerkingen hebben mij vele inzichten

bijgebracht.

Ik wil ook van de gelegenheid gebruik maken om iedereen te bedanken die mij terzijde staat om

deze studies tot een goed einde te brengen. Sander wil ik bedanken voor zijn hulp met de figuren en

de lay-out in dit eindwerk, maar vooral voor zijn onvoorwaardelijke steun en geduld sinds ik

besliste om terug te keren naar de schoolbanken. Mijn ouders en zus stonden bij het schrijven van

deze thesis weer paraat bij nood aan aanmoedigingen en advies. Rest mij nog mijn oud-collega’s -

Saskia en Inge - te bedanken: zonder hen zouden de eerste stappen als geneeskundestudent zoveel

moeilijker geweest zijn. Bedankt allemaal.

Anne-Marie

Gent, 29 maart 2014

iii

Inhoudstafel

SAMENVATTING .............................................................................................................................. 1

1 HET ENDOMETRIUMCARCINOMA .................................................................................... 2

1.1 EPIDEMIOLOGIE VAN BAARMOEDERKANKER .......................................................................... 2

1.2 HISTOLOGISCHE TYPERING ..................................................................................................... 4

1.3 RISICOFACTOREN .................................................................................................................... 6

1.3.1 Metabole risicofactoren ..................................................................................................... 6

1.3.2 Iatrogene oorzaken ............................................................................................................ 7

1.3.3 Anovulatie/Infertiliteit ........................................................................................................ 7

1.3.4 Overige risicofactoren ....................................................................................................... 8

1.3.5 Factoren die het risico reduceren ...................................................................................... 9

1.4 SCREENING EN DIAGNOSE ...................................................................................................... 9

1.4.1 Screening ............................................................................................................................ 9

1.4.2 Symptomen en klinische tekens .......................................................................................... 9

1.4.3 Diagnose ............................................................................................................................ 9

1.5 STADIËRING EN RISICOSTRATIFICATIE .................................................................................. 10

1.5.1 Evolutie ............................................................................................................................ 10

1.5.2 Stadiëring ......................................................................................................................... 11

1.5.3 Risicostratificatie ............................................................................................................. 12

1.6 HUIDIGE THERAPEUTISCHE MODALITEITEN EN BELEID ......................................................... 13

1.6.1 Curatieve behandelingsmogelijkheden ............................................................................ 13

1.6.2 Behandeling in palliatieve setting .................................................................................... 13

1.6.3 Follow up ......................................................................................................................... 15

1.7 PROGNOSE ............................................................................................................................ 15

1.8 RATIONALE VOOR DEZE STUDIE EN DEFINIËRING VAN DE ONDERZOEKSVRAAG .................... 16

2 METHODOLOGIE .................................................................................................................. 18

3 RESULTATEN ......................................................................................................................... 20

3.1 HORMONALE THERAPIE ........................................................................................................ 20

3.1.1 Etiopathogenese van het endometrioid carcinoom .......................................................... 20

3.1.1.1 Rol van oestrogeen en progesteron ........................................................................... 20

3.1.1.2 Rol van oestrogeen en progesterone receptoren ....................................................... 22

3.1.2 Hormonale behandelingsvormen ..................................................................................... 24

iv

3.1.2.1 Progestagenen .......................................................................................................... 24

3.1.2.2 Selectieve Oestrogeen Receptor Modulatoren (SERM): Tamoxifen, Arzoxifene ... 25

3.1.2.3 Anti-oestrogenen: Fulvestrant .................................................................................. 26

3.1.2.4 Aromatase Inhibitoren: Letrozole, Anastrozole ....................................................... 26

3.1.3 Evidentie voor het gebruik van hormonale therapie in de behandeling van vergevorderd

en recidiverend endometriumcarcinoom (Tabel 11) .................................................................. 26

3.1.3.1 Progestagenen - SERM’s ........................................................................................ 26

3.1.3.2 Aromatase inhibitoren .............................................................................................. 31

3.2 NIEUWE DOELGERICHTE THERAPIEËN .................................................................................. 34

3.2.1 Moleculaire achtergrond ................................................................................................. 34

3.2.1.1 Moleculaire kenmerken Type 1 carcinoom ............................................................. 35

3.2.1.2 Moleculaire kenmerken niet-endometroïd endometriumcarcinoma ........................ 38

3.2.2 Evidentie voor het gebruik van mTOR inhibitoren in de behandeling van vergevorderd

en recidiverend endometriumcarcinoom (Tabel 12) .................................................................. 39

4 DISCUSSIE ............................................................................................................................... 43

5 REFERENTIES ........................................................................................................................ 48

v

Lijst van illustraties

Figuren

Figuur 1 Leeftijdgestandaardiseerde incidentie en mortaliteit van de verschillende tumoren bij vrouwen. ..... 2

Figuur 2: Leeftijdsspecifieke incidentie kanker van het corpus uteri (C54) ..................................................... 3

Figuur 3: De normale endometriale cyclus ..................................................................................................... 20

Figuur 4: Steroïdhormoon producerende enzymen: Aromatase, 17-β-Hydroxysteroïd dehydrogenase ......... 21

Figuur 5: Cellulaire effecten oestrogeen-receptor complex. ............................................................................ 23

Figuur 6: Mechanismen van inhibitie van de oestrogeenactiviteit door progesterone. .................................... 24

Figuur 7: Hoge versus lage dosis medroxyprogesterone acetaat. ..................................................................... 29

Figuur 8: Interactie tussen mTOR en ER. ........................................................................................................ 33

Figuur 9 : doelwitgerichte therapieën tegen HRpositieve carcinoma. .............................................................. 35

Figuur 10: AKT/PI3K/mTOR signaaltransductie en PTEN inhibitie. ............................................................. 37

Tabellen

Tabel 1: Histopathologische subtypes endometriumcarcinoom. ...................................................................... 4

Tabel 2: Kenmerken Type I en Typer II Endometriumcarcinoom . ................................................................... 5

Tabel 3: Risicofactoren voor de ontwikkeling van endometriumkanker. .......................................................... 8

Tabel 4: Correlatie tussen diepte van myometriale invasie en histologische graad met de incidentie van

pelviene en para-aortische metastasen.............................................................................................................. 11

Tabel 5: Stadiëring volgens FIGO: chirurgische classificatie (2010) .............................................................. 11

Tabel 6: Verdeling volgens FIGO stadium bij diagnose. ................................................................................. 12

Tabel 7: Factoren die het risico op herval en overlijden beïnvloeden .............................................................. 13

Tabel 8: Prognose van het endometriumcarcinoom (EC) volgens stadium en histologisch subtype . ............ 16

Tabel 9: Mesh-termen ...................................................................................................................................... 19

Tabel 10: Proportie ER en PR positieve tumoren .......................................................................................... 25

Tabel 11: klinische studies: hormonale therapie: ........................................................................................... 28

Tabel 12: klinische studies: mTOR-inhibitoren ............................................................................................... 41

Tabel 13: Endometriumcarcinoom versus borstcarcinoom: vergelijking # hits in de Medline databank ...... 45

Tabel 14: “Source of spending data: NCI Office of Budget and Finance (OBF).” .......................................... 45

1

Samenvatting

Endometriumcarcinoom is de vierde meest frequente tumor bij vrouwen in België. De gemiddelde

leeftijd bij diagnose bedraagt 68 jaar. Per jaar sterven er in België meer dan 200 vrouwen aan deze

ziekte. Endometriumcarcinoom is een neoplasie die ontstaat in het klierepitheel van het

baarmoederslijmvlies. Histologisch bestaan er verschillende subtypes waarvan het endometroïde

carcinoom het meest frequent (80%) voorkomt. Op basis van de verschillen in het klinische gedrag

hanteert men frequent een opdeling in type I en type II tumoren. Type I tumoren zijn

oestrogeengevoelig en hebben een goede prognose. Type II tumoren zijn niet gerelateerd aan

oestrogeenblootstelling, hebben een agressievere biologie en hebben een veel slechtere prognose.

Obesitas, hypertensie en diabetes mellitus zijn de belangrijkste risicofactoren voor

endometriumcarcinoom. De ziekte kan ook op genetische basis voorkomen bij jongere patiënten

met het Lynch Syndroom. De mortaliteit is het hoogste in de patiënten met vergevorderde ziekte en

bij die vrouwen waarbij de tumor recidiveert. De vijfjaarsoverleving in deze patiëntengroep

bedraagt slechts 20%. Vergevorderde en recidiverende endometriumcarcinomen met

symptomatische metastasen vereisen klassiek een systemische behandeling met radiotherapie en/of

chemotherapie. Chemotherapie heeft een matig effect op de levensverwachting van deze patiënten,

met een gemiddelde overleving van 7 à 10 maanden. Dit zijn vaak echter niet fitte patiënten waarbij

deze therapieën niet mogelijk zijn. Bij deze patiënten probeert men met progestativa de symptomen

te bestrijden.

In dit literatuuronderzoek werd de doeltreffendheid van deze hormonale behandeling nagegaan.

Ook het effect van experimentele doelgerichte therapieën werd onderzocht.

Het gebruik van progestativa wordt door de literatuur zwak onderbouwd. De effectiviteit van deze

behandelingen op vlak van overleving werd nog niet overtuigend aangetoond. De klinische studies

die deze behandelingen evalueren bleken zeer weinig statische bewijskracht te hebben door de

kleine studiepopulaties. Nieuwe targeted therapieën die beschikbaar zijn voor andere types

carcinomen werden nog niet voldoende bestudeerd voor endometriumcarcinoom.

Er is op dit moment geen doeltreffende behandeling beschikbaar voor vrouwen met vergevorderd

endometriumcarcinoom. In de kliniek gebruikt men al jaren progestativa omdat er voor deze

patiënten geen andere medicaties geregistreerd zijn. Er is dringend nood aan aandacht en degelijk

onderzoek voor deze “vergeten kanker” om de prognose van deze vrouwen te kunnen verbeteren.

2

1 Het endometriumcarcinoma

1.1 Epidemiologie van baarmoederkanker

Het endometriumcarcinoom is een neoplasie die uitgaat van het klierepitheel van de mucosa van de

baarmoeder en de meest frequente kanker van het corpus uteri. Wereldwijd is baarmoederkanker

de 5e meest voorkomende tumor bij vrouwen. In 2012 werden 319.600 nieuwe patiënten met deze

tumor gediagnosticeerd, 76.100 vrouwen overleden aan de ziekte (1). Baarmoederkanker is het

meest frequente carcinoom in de vrouwelijke genitale tractus in de Westerse wereld en de tweede

meest frequente pelviene tumor in ontwikkelingslanden na het cervixcarcinoom (2). De voor leeftijd

gestandaardiseerde incidentie en mortaliteit wereldwijd bedraagt 8,2 per 100.000 vrouwen per jaar

(mortaliteit 1,8) (1).

Figuur 1 Leeftijdgestandaardiseerde incidentie en mortaliteit van de verschillende tumoren bij vrouwen.

Ontwikkelde versus ontwikkelingslanden. (Globocan, 2012, Beshikbaar op: http://globocan.iarc.fr, dd

21/03/2014)

http://globocan.iarc.fr/

3

In de geïndustrialiseerde landen komen deze tumoren frequenter voor dan in de minder ontwikkelde

landen met incidenties respectievelijk 14,7 (mortaliteit 2,3) en 5,4 (mortaliteit 1,5) per 100.000

vrouwen per jaar (figuur 1).

Anno 2011 werden 1414 Belgische vrouwen met de ziekte gediagnosticeerd (3). De voor leeftijd

gestandaardiseerde incidentie voor kanker van het corpus uteri in België bedraagt 12,47/100.000

vrouwen per jaar (3). Hiermee is het endometriumcarcinoom de 4e meest frequente maligniteit bij

vrouwen na borst-, longen colorectale tumoren en maakt deze ziekte 40-45% uit van alle

gynaecologische tumoren (exclusief het mammacarcinoom) (4). In 2008 overleden 214 vrouwen

ten gevolge van corpus uteri kanker. Baarmoederkanker is hiermee in België de 14e meest frequente

oorzaak van kankersterfte bij vrouwen (1.9%, voor leeftijd gestandardiseerde mortaliteit

1,4/100.000 persoonjaren; data 2008) (5).

Het is typisch een aandoening van de postmenopausale vrouw en de gemiddelde leeftijd bij

diagnose bedraagt 68 jaar (5) (figuur 2). Het endometriumcarcinoom manifesteert zich zelden (10%

van de gevallen) bij pre- en perimenopauzale vrouwen. Sporadisch treedt de ziekte op bij vrouwen

jonger dan 40 jaar. Het cumulatief risico op het ontwikkelen van baarmoederkanker (0-74 jaar)

bedraagt in België 1,6 % (3).

Figuur 2: Leeftijdsspecifieke incidentie kanker van het corpus uteri (C54) (Belgische Kankerregister 2011,

Beschikbaar op: http://www.kankerregister.org, dd 21/03/2014)

http://www.kankerregister.org/

4

1.2 Histologische typering

In het uterusweefsel kunnen maligne processen op verschillende niveaus ontstaan. Grosso modo

onderscheidt men endometriumcarcinomen (vanuit het klierepitheel), endometrium-

carcinosarcomen (sarcomateuze ontaarding op niveau van het epitheel) en uteriene sarcomen

(vanuit het myometrium en bindweefsel elementen van het epitheel). Uteriene sarcomen zijn

agressieve tumoren met een slechte prognose maar omvatten slechts 3 tot 9% van de uteriene

maligniteiten (6). Zij worden meestal beschouwd als een aparte groep tumoren. In deze scriptie

wordt gefocust op de meest prevalente vorm, de zuivere carcinomen die ontstaan in het klierepitheel

van het endometrium.

De histopathologische subtypering van het endometriumcarcinoom gebeurt standaard volgens de

classificatie van het WHO en the International Society of Gynecological Pathologists (tabel 1)(7).

Endometrioid adenocarcinoma (75-80%) Zeldzame types:

Variant met squameuze differentiatie Mixed adenocarcinoma

Villoglandulaire variant Mucineus adenocarcinoma

Secretoire variant Squamous cell carcinoma

Ciliated cell variant Transitional cell carcinoma

Sereus papillair adenocarcinoma (1-5%) Kleincellig carcinoma

Heldercellig carcinoma (5-10%) Ongedifferentieerd carcinoma

Tabel 1: Histopathologische subtypes endometriumcarcinoom. (7)

Het endometroïde adenocarcinoma is het meest frequente histologische type

endometriumcarcinoom (75-80%). De meeste endometroïde tumoren zijn goed gedifferentieerd met

duidelijke kliervorming in het neoplastisch weefsel. Naargelang de mate van soliede groei (i.t.t.

kliervorming) in het tumorweefsel en nucleaire atypie in de celkernen, worden de endometroïde

carcinomen ingedeeld in graad 1, graad 2, en graad 3 tumoren (respectievelijk goed, matig en slecht

gedifferentieerd) (7) .

Veel minder frequent zijn de sereuze en heldercellige carcinomen (respectievelijk 5-10% en 1-

5%). Dit zijn veel agressievere vormen, waarbij de ziekte zich meestal in een verder gevorderd

stadium presenteert bij diagnose (7). Deze carcinomen vertonen veel frequenter invasie van het

myometrium en van de bloedvaten en hebben een slechtere prognose als de endometroïde tumoren

(8). De helft van de patiënten met een recidief hebben de sereuze of heldercellige vorm van

endometriumcarcinoom (9).

5

De zeer zeldzame types endometriumcarcinoom (mucineus, transitional cell, kleincellig carcinoom)

maken slechts minder als 2% uit van het totale aantal gevallen (7) .

Het endometriumcarcinoom is een heel heterogene ziekte waarbij twee biologisch verschillende

subtypes beschreven zijn op basis van verschillen in de moleculaire pathogenese. Type I en type II

carcinomen verschillen in klinisch gedrag, in incidentie en prognose, en in oestrogeengevoeligheid

(10, 11) (tabel 2). Het biologisch subtype bepaalt, samen met de lokale uitbreiding van de tumor,

het risico op persisterende ziekte na primaire behandeling, alsook het risico op recidieven en op

overlijden. Met betrekking tot de therapeutische benadering van de endometriumcarcinomen, wordt

er naast deze subtypering ook rekening gehouden met de histologische gradatie en de

uitgebreidheid.

Kenmerk Type1 (75-80%) Type2 (10-20%)

Etiologie oestrogeen gerelateerd atrofisch endometrium

Leeftijd bij diagnose jong, pre-/perimenopauzaal late postmenopauze

Hyperplasie aanwezig afwezig

Histologische graad laag hoog

gem. stadium bij diagnose laag hoog

Invasie myometrium minimaal diep

Subtypes endometroïd sereus, heldercellig

Klinisch gedrag stabiel aggressief

Hormoonreceptor expressie hoog laag

Moleculaire genetica

PTEN

KRAS

PIK3CA

Microsatelliet Instabiliteit

Β-catenine

P53

Her2neu overexpressie

Aneuploïdie

Tabel 2: Kenmerken Type I en Typer II Endometriumcarcinoom . Naar: (12-14)

Type I endometriumcarcinomen zijn de meeste voorkomende tumoren. 75-80% van de

endometriumcarcinomen behoren tot dit –over het algemeen- laag risico subtype. Deze groep

omvat de goed en matig gedifferentieerde (graad 1 en 2) carcinomen met een endometroïde

histologie. Ze ontstaan uit premaligne hyperplastische letsels (atypische en/of complexe

6

hyperplasie) die evolueren naar intra-epitheliale neoplasie. De metastasering gebeurt voornamelijk

lymfogeen. In de carcinogenese van deze tumoren speelt langdurige niet-geopponeerde blootstelling

aan oestrogenen de hoofdrol. Deze carcinomen exprimeren oestrogeen- en progesteronreceptoren

(ER, PR) en zijn vaak gevoelig aan hormonale therapieën. Type I endometriumcarcinomen

veroorzaken reeds in hun vroege stadia bloedingssymptomen en hebben, dankzij hun vroegtijdige

diagnose en de mogelijkheid tot een curatieve heelkundige behandeling, een goede prognose. Type

I tumoren ontstaan voornamelijk in relatief jongere pre- en postmenopauzale vrouwen.

10-20% van de endometriumcarcinomen zijn type II tumoren. Hieronder vallen de slecht

gedifferentieerde (graad 3) endometroïde alsook de carcinomen met niet-endometroïde histologie

(meest frequent de sereus papillaire en heldercellige carcinomen). Klinisch zijn dit hoog risico

tumoren met een veel slechtere prognose als de type I carcinomen. Deze tumoren zijn agressiever,

en metastaseren veel sneller dan de type I carcinomen. Deze carcinomen breiden snel uit door locale

invasie, maar daarnaast ook door lymfatische en vasculaire embolisatie (15). Type II carcinomen

treden voornamelijk op bij post-menopauzale vrouwen op oudere leeftijd en ontstaan typisch op een

atrofisch endometrium. Meestal wordt er bij deze carcinomen geen precursor letsel gedefinieerd.

Dit type tumorweefsel vertoont doorgaans slechts een heel lage of zelfs afwezige expressie van

steroïdhormoonreceptoren (16). Deze carcinomen worden over het algemeen beschouwd als

oestrogeen-onafhankelijke tumoren, waarschijnlijk niet geassocieerd met verhoogde

oestrogeenspiegels (17).

Stilaan wordt het echter duidelijk dat de opdeling in type I en type II tumoren niet strikt toepasbaar

is. In de klinische praktijk vindt men overlappende vormen terug, of tumoren met gecombineerde

morfologische en moleculaire kenmerken (16, 18).

1.3 Risicofactoren

1.3.1 Metabole risicofactoren

De drie metabole risicofactoren obesitas, diabetes mellitus en hypertensie bestaan vaak naast

elkaar bij patiënten met endometriumcarcinoom en maken deel uit van de zogenoemde “triade van

het endometriumcarcinoom”. In feite blijkt het metabool syndroom in zijn totaliteit een goede

predictor van het risico op endometriumkanker (19).

Voornamelijk obesiteit is hierbij de belangrijkste geassocieerde factor (20). Het door de bijnier

geproduceerde androsteendion, wordt in het vetweefsel gearomatiseerd tot oestron (E1) (figuur 4) ,

waardoor de obese patiënte aan suprafysiologische oestrogeenconcentraties wordt blootgesteld. Een

overgewicht van 25 kg zou geassocieerd zijn met een vertienvoudiging van het risico op

7

endometriumcarcinoom (4). Dit effect speelt vooral postmenopauzaal, vermits de

oestrogeenproductie in het vetweefsel dan niet meer geopponeerd wordt door cyclisch progesterone.

Stimulatie van de IGF-I-receptoren in het endometrium door insuline en IGF-1 is verantwoordelijk

voor het verhoogde risico bij patiënten met diabetes mellitus en insulineresistentie, waarbij

insuline ageert als groeifactor. Insuline stimuleert daarenboven de ovariële androgeenproductie,

met anovulatie tot gevolg. Daarnaast remt het de productie van SHBG (sex hormone-binding

globuline) in de lever waardoor de vrije fractie E2 (oestradiol) verhoogt (21).

1.3.2 Iatrogene oorzaken

Postmenopauzale oestrogeentherapie zonder toevoeging van progestagenen leidt na 5 jaar in 30%

van de gevallen tot endometriumhyperplasie (4). Cyclische oestrogeentherapie zonder toevoeging

van progestagenen is nu dan ook obsoleet geworden. Gemiddeld een derde van de patiënten die

behandeld werden met deze, voorheen frequent gebruikte, therapie voor menopauzale klachten

ontwikkelde een endometriumcarcinoom (22).

Tamoxifen, standaard gebruikt als adjuvante anti-oestrogeen behandeling van het borstcarcinoom,

oefent een zwakke oestrogene werking uit op het endometrium. Eén van de belangrijkste

nevenwerkingen van deze Selectieve Oestrogeen Receptor Modulator (SERM) is dan ook het

verhoogde risico op endometriumcarcinoma door zijn proliferatief effect op het endometrium. Dit

vormt vooral een probleem bij postmenopauzale vrouwen onder tamoxifenbehandeling. Een

behandeling van langer dan 2 jaar, gaat gepaard met een 2,5-voudige verhoging van het risico (23).

1.3.3 Anovulatie/Infertiliteit

Nulliparen hebben een tot tweemaal verhoogd risico op endometriumkanker. Uit recente studies is

gebleken dat nullipariteit een onafhankelijke risicofactor is, die los staat van andere

hormoongerelateerde risicofactoren (24). Het exacte mechanisme werd nog niet opgehelderd, maar

mogelijks heeft deze risicoverhoging te maken met de vaak anovulatoire pathologie bij patiënten

met subfertiliteit. De hiermee gepaard gaande luteale insufficiëntie veroorzaakt aldus een

oestrogeenovergewicht.

Het polycystisch ovarieel syndroom is geassocieerd met het voorkomen van het

endometriumcarcinoom op zeer jonge leeftijd (jonger dan 35 jaar) (25). Analoog hieraan hebben

ook vrouwen die laattijdig in menopauze gaan een verhoogd risico. Een langdurige peri-

menopauzale periode met frequente anovulatoire cycli veroorzaakt een milieu met een overmaat aan

oestrogene stimuli, onvoldoende tegengewerkt door progesterone (10).

8

1.3.4 Overige risicofactoren

Oestrogeenproducerende tumoren van het ovarium (granulosaceltumoren) komen frequent voor

in associatie met type I endometriumcarcinomen (26).

Patiënten met leverinsufficiëntie hebben een verhoogd risico omwille van de verminderde

metabolisatie van oestrogeen en de verlengde blootstelling van het baarmoederslijmvlies aan deze

hormonen (4).

Hoewel het endometriumcarcinoom in het merendeel van de gevallen sporadisch voorkomt (90%),

ontstaat de ziekte in 10% op een genetische achtergrond (16). Het Lynch syndroom (hereditair

nonpoliposis colorectaal kankersyndroom, HNPCC) predisponeert tot de ontwikkeling van

endometriumcarcinoom, ovarium- en coloncarcinoom. Endometriumkanker ontwikkelt zich bij deze

patiënten op relatief jonge leeftijd, reeds tussen de 55 en 60 jaar. Het cumulatief riciso bij deze

patiënten bedraagt 22-50% (27).

Risicofactor Relatief Risico

Postmenopauzale oestrogeentherapie 10-20

Tamoxifen 2.5

Polycystisch ovarieel syndroom 3-5

Obesiteit 2-5

Diabetes 2-3

Nullipariteit 2-3

Oestrogeen producerende ovariële tumoren 5

Tabel 3: Risicofactoren voor de ontwikkeling van endometriumkanker. Naar: (13, 28)

Bovenstaande risicofactoren zijn reeds lange tijd bekend voor de type I endometroïde tumoren. De

risicofactoren voor het ontwikkelen van de agressieve vormen van het endometriumcarcinoom

(type II) zijn minder goed gekend (29, 30). Een recente studie doet echter toch een relatie

vermoeden met dezelfde hormonale risicofactoren die gekend zijn bij de type I tumoren (29).

Diabetes en oestrogeengerelateerde factoren bleken in deze studie voor beide types evenzeer

geassocieerd met de ontwikkeling van ziekte. Voortgaand op dit gemeenschappelijk risicoprofiel

zou de etiologie van type II carcinomen dus niet volledig onafhankelijk zijn van oestrogeen (16,

29).

9

1.3.5 Factoren die het risico reduceren

Gebruik van gecombineerde orale contraceptiva reduceert het risico met 50% (31). Roken

stimuleert de afbraak van oestrogeen, wat resulteert in een lichte risicoreductie (RR 0.59-0.83) (32).

Ook vroegtijdige menopauze, multipariteit en zwangerschap na de leeftijd van 35 jaar,

hebben een beschermend effect op het endometrium (24).

1.4 Screening en Diagnose

1.4.1 Screening

In de algemene bevolking is er geen bewezen effectieve screeningstest voor endometriumkanker

beschikbaar. Dit geldt ook voor vrouwen met risicofactoren zoals obesitas en diabetes (32). Ook

voor de hoogrisicopatiënten met genetische belasting of voor patiënten onder tamoxifen , is

screening niet effectief gebleken. Bij vrouwen met Lynch syndroom kan men door middel van

jaarlijkse transvaginale echografische met endometriumbiopsie (vanaf 35 jaar) mogelijks wel

premaligne letsels tijdig opsporen (33, 34). Echter de screening van patiënten met Lynch syndroom

of bij tamoxifen-gebruik zou geen significant effect hebben op de overleving (33).

1.4.2 Symptomen en klinische tekens

Meestal wordt de diagnose gesteld naar aanleiding van de klinische manifestatie van het

endometriumcarcinoom. Kardinaal symptoom bij postmenopauzale patiënten is het plots optreden

van vaginaal bloedverlies, wat in 5-10% van de gevallen wijst op een onderliggend

endometriumcarcinoom (35). Premenopauzale vrouwen zullen zich aanmelden met meno- en/of

metrorragieën, eventueel geassocieerd met abnormale vaginale fluor of onverklaarde ferriptieve

anemie. Postmenopauzaal en abnormaal vaginaal bloedverlies treedt reeds op in vroege stadia van

de tumor, is vaak het eerste klinische teken en is aanwezig bij gemiddeld 75 tot 90% van de

patiënten (36). In vergevorderde stadia manifesteert de ziekte zich met pijn, een drukgevoel

hypogastrisch of symptomen als gevolg van metastasen op afstand (4).

1.4.3 Diagnose

In 20% van de gevallen wordt postmenopauzaal bloedverlies veroorzaakt door een onderliggend

endometrium carcinoom (28). Elke vorm van postmenopauzaal bloedverlies dient altijd verder

onderzocht te worden. In eerste instantie zal een TVE (transvaginale echografie) reeds een

abnormale verdikking van het endometrium kunnen aantonen. Bij een postmenopauzale vrouw

zonder hormoonvervangende therapie wordt een dikte (van beide endometriumlijnen) groter als 5

10

mm weerhouden als potentieel maligne en is een biopsie vereist (4). Daarnaast kan de TVE reeds

een schatting geven van de lokale uitgebreidheid van de tumor (grootte, diepte van myometrium

invasie, uitbreiding naar de cervix) (15).

Een bimanueel onderzoek alsook abdominale palpatie kunnen palpeerbare massa’s aantonen in de

onderbuik en zijn essentieel bij de uitwerking van een patiënte met abnormaal bloedverlies (36).

Bij verdenking op endometriumkanker, wordt de zekerheidsdiagnose gesteld door middel van een

bioptname. Een weefselstaal bekomen met een Pipelle de Cornier levert meestal voldoende

celmateriaal om de diagnose te kunnen stellen. Bij weinig uitgebreide ziekte kan deze techniek

echter vals negatieve resultaten genereren (5% van de gevallen (4)) en is een (gefractioneerde)

curettage aangewezen bij persisterende symptomen.

Preoperatief wordt de lokale uitgebreidheid van de tumor geëvalueerd aan de hand van de TVE.

Indien deze onvoldoende resolutie biedt, kan een MRI scan van het bekken de lokale invasiediepte

met meer precisie aantonen. Lymfeklierinvasie wordt opgespoord aan de hand van een CT-scan. De

aanwezigheid van metastasen op afstand wordt onderzocht met behulp van een CT of RX-thorax,

een CT-abdomen en een CT van het klein bekken. Aanvullend kan een bepaling van de

tumormerker CA125 nuttig zijn. Vooral bij de sereuze types kan deze merker verhoogd aanwezig

zijn in het bloed. Indien nodig kunnen cystoscopie en rectoscopie infiltratie van de blaas en het

rectum aantonen.

1.5 Stadiëring en risicostratificatie

1.5.1 Evolutie

Het endometriumcarcinoom ontstaat vaak ter hoogte van de fundus, waar zich de hoogste

concentratie aan oestrogeenreceptoren bevindt. Van hieruit invadeert de tumor lokaal met doorgroei

in het myometrium (groei per continuitatem). De snelheid van infiltratie is hierbij afhankelijk van

de differentiatiegraad van het carcinoom. In een tweede fase treedt er invasie op van de cervix en de

parametria. Doorheen het myometrium kan de tumor uitbreiden naar de adnexen, de blaas en het

rectum (13). Niet zelden is er reeds in een vroeg stadium inname van de ovaria (4). Entmetastasen

kunnen optreden naar de peritoneale ruimte en naar de vagina. Bij lymfogene invasie zijn frequent

de lymfeklieren in het bekken en de para-aortische lymfeklieren aangetast. Lymfeklierinnname

wordt voornamelijk gezien bij weinig gedifferentieerde tumoren en bij tumoren die meer als de helft

van het myometrium invaderen (tabel 4). Hematogene metatasering is mogelijk naar de longen, de

lever en zelden naar het bot. Bij diepe invasie van het myometrium is er een hoog risico op

hematogene verspreiding (13).

11

Pelviene Lymfeklieren Para-aortische lymfeklieren

Myometriale invasie Graad 1 Graad 2 Graad 3 Graad 1 Graad 2 Graad 3

Afwezig 1% 7% 16% <1% 2% 5%

≤ 50% 2% 6% 10% <1% 2% 4%

> 50% 11% 21% 37% 2% 6% 13%

Tabel 4: Correlatie tussen diepte van myometriale invasie en histologische graad met de incidentie van

pelviene en para-aortische metastasen. Uit: (13)

1.5.2 Stadiëring

In regel gebeurt de stadiëring van het endometriumcarcinoom na heelkunde, uitgezonderd in geval

van inoperabele patiënten, waarbij men een klinische stadiëring zal hanteren. De chirurgische

classificatie van invasieve endometriumcarcinomen volgens de FIGO-richtlijnen wordt

weergegeven in tabel 5.

Stadium I : de tumor is beperkt tot het corpus uteri

I A: tumorinvasie tot minder dan de helft van het myometrium

I B: tumorinvasie tot meer dan de helft van het myometrium

Stadium II : uitbreiding tot de cervix van de uterus

II A: inname endocervicale klierepitheel

II B : ook stromale invasie van de cervix

Stadium III : lokale en regionale uitbreiding buiten de uterus maar beperkt tot het klein bekken

IIIA: invasie van de serosa, parametria en/of adnexen en/of positieve peritoneale cytologie

III B: vaginale metastasen

III C: metastasen in de pelvische en/of para-aortische lymfeklieren

Stadium IV : uitbreiding buiten het klein bekken of invasie van de rectum- of dunne darmmucosa

IVA: tumor invasie van blaas-, rectum-, sigmoïd-, of dunnedarmmucosa

IVB: metastasen op afstand

Tabel 5: Stadiëring volgens FIGO: chirurgische classificatie (2010) (37)

De meeste vrouwen worden gediagnosticeerd wanneer de ziekte zich in een vroegtijdig stadium

bevindt. De prognose van deze patiënten is meestal goed, vermits er dan nog een curatieve

heelkundige behandeling mogelijk is. Ongeveer 10%-25% van de vrouwen met

endometriumcarcinoma bevinden zich echter bij diagnose reeds in een vergevorderd stadium

12

(stadium III-IV) met een veel slechtere prognose (38). De gemiddelde verdeling van de stadia

waarmee patiënten zich presenteren bij diagnose wordt weergegeven in tabel 6.

FIGO Stadium %

I 73

II 11

III 13

IV 3

Tabel 6: Verdeling volgens FIGO stadium bij diagnose. Uit: (13)

De frequentie van de verschillende tumorstadia is sterk afhankelijk van het histologisch subtype.

Volgens de cijfers van het Belgisch kankerregister bevinden 13% van de vrouwen met

endometroïde carcinomen zich in stadia III-IV, terwijl dit bij de non-endometroide carcinomen

40,1% bedraagt (39).

1.5.3 Risicostratificatie

Naarmate de ziekte een hoger risico heeft op persisteren en op herval, zal de behandeling

agressiever moeten zijn om mogelijks genezing te bekomen. Patiënten worden onderverdeeld in

laag, intermediair en hoog risico afhankelijk van de aanwezigheid van prognostisch gunstige en

ongunstige factoren (tabel 7).

Naarmate de tumor zich in een verder stadium van uitgebreidheid bevindt, daalt de kans op

volledige genezing en tumorcontrole. De prognose van stadium I tumoren is sterk afhankelijk van

de mogelijkheid tot chirurgie en de diepte van myometriuminfiltratie. Infiltratie van de tumor tot

meer dan de helft van de dikte van het myometrium verhoogt het risico op extra-uteriene

uitbreiding, recidief en klierinname. Ook naarmate de differentiatie van het tumorweefsel

vermindert, stijgt het risico op myometriale en klierinvasie. Aantasting van de pelviene en para-

aortische lymfeklieren en lymfovasculaire invasie zijn zeer ongunstige prognostische factoren.

Prognostisch gunstige factoren

- Tumoraal ingroei beperkt tot de binnenste helft van het myometrium

- Histologie: endometroide histologie, graad I differentiatiegraad

- Afwezigheid van klieraantasting

Prognostisch ongunstige factoren

- Tumorinfiltratie tot meer als de helft myometrium

13

- Histologie: Sereus papillair/ heldercellig carcinoom, graad III differentiatiegraad,

lymfovasculaire invasie

- Lymfekliermetastasen

Tabel 7: Factoren die het risico op herval en overlijden beïnvloeden

1.6 Huidige therapeutische modaliteiten en beleid

1.6.1 Curatieve behandelingsmogelijkheden

Chirurgie vormt de hoeksteen van de behandeling van het endometriumcarcinoma. De standaard

procedure voor de chirurgische stadiëring bestaat uit een totale hysterectomie met bilaterale

salpingo-oophorectomie. Meestal is pelviene lymfadenectomie ook noodzakelijk (40). Deze

procedure gebeurt preferentieel door middel van laparoscopie. Bij slechte beweeglijkheid van de

uterus, zeer grote uteri of uitgesproken obesitas zal men toch opereren via laparotomie .

De primaire heelkundige behandeling van tumoren die nog beperkt zijn tot het corpus uteri

(atypische hyperplastische letsels, in situ carcinoma en stadium I endometriumcarcinoom) is

meestal curatief bij laag risico patiënten. In geval van type II tumoren en bij hooggradige

carcinomen zal een lymfeklieruitruiming gebeuren om het risico op herval te reduceren. Patiënten

met intermediaire- of hoog risico ziekte worden best nog adjuvant behandeld met radiotherapie

en/of chemotherapie. Ook adjuvante hormonale therapie kan na heelkunde wordt aangewend ter

preventie van recidieven. Papillair sereuze carcinomen zijn relatief gevoelig aan chemotherapie en

hierbij zal er vaak adjuvante chemotherapie opgestart worden na primaire chirurgie.

Bij verdere lokale uitbreiding (stadium II) zal de heelkunde radicaler zijn. Indien patiënten

inoperabel zijn kan radiotherapie, al dan niet met chemotherapie, aangewend worden als primaire

therapie.

Bij extra-uteriene uitbreiding van de tumor beperkt tot het kleine bekken (stadium III) kan er nog

curatief behandeld worden door middel van radiotherapie en/of chemotherapie. Bij inoperabele of

heel uitgebreide chemotherapie-gevoelige tumoren is neoadjuvante chemotherapie gevolgd door

heelkunde een mogelijke behandelingsstrategie.

1.6.2 Behandeling in palliatieve setting

Bij uitbreiding van het carcinoom buiten het kleine bekken en bij metastasen op afstand (stadium

IV) is genezing niet meer mogelijk. Ook in de meeste gevallen van recidiverende

endometriumcarcinomen is er geen curatieve behandeling voorhanden. Deze patiënten kunnen

14

palliatief behandeld worden met radiotherapie, systemische chemotherapie en/of progestativa om de

ziekte te stabiliseren en de symptomen te verlichten. De keuze van de behandeling is heel sterk

afhankelijk van de noden en mogelijkheden bij de individuele patiënt. Hierbij wordt onder meer

rekening gehouden wordt met de leeftijd, de fitheid en de algemene toestand van de patiënte. Op

geleide van de symptomen, de lokalisatie van de metastasen en de wens van de patiënte zelf, wordt

er al dan niet tot behandeling overgegaan.

In geval van solitaire metastasen op afstand kan een heelkundige behandeling of lokale

radiotherapie de prognose verbeteren. Symptomatische metastasen kunnen eventueel palliatief

bestraald worden. Bij multipele metastasen zal de verdere therapiekeuze bij deze patiënten

afhankelijk zijn van het al dan niet aanwezig zijn van oestrogeen- en progesteronereceptoren in het

neoplastisch weefsel. Bij progesteronreceptor positieve endometroïde carcinomen heeft men de

keuze tussen hormonale therapie of chemotherapie. Indien snelle symptoomverlichting noodzakelijk

is, bijvoorbeeld bij een kortademige patiënte met longmetastasen, zal men eerder opteren voor

chemotherapie. Minder urgente klachten kan men proberen te verbeteren door middel van

progestativa (hydroxyprogesterone, medroxyprogesterone acetaat en megestrol) en anti-oestrogenen

(tamoxifen) (9).

In het geval van hormoonreceptornegatieve tumoren is hormonale therapie niet aangewezen. Bij

symptomatische patiënten kan men eventueel systemisch behandelen met chemotherapie om de

klachten te verlichten.

De standaard chemotherapeutische behandeling bestaat momenteel uit cisplatinum-doxorubicine of

carboplatinum en paclitaxel. Hierbij moet men altijd de nevenwerkingen van deze producten

afwegen tegen de mogelijke symptoomverlichting en tumorstabilisatie die men met een bepaald

chemotherapeuticum kan bereiken. Op basis van de huidige evidentie blijkt cisplatinum-

doxorubicine de meest effectieve behandeling, met in 50% van de gevallen een verbetering van het

ziektevrije interval en overleving (41). Hiertegenover staan echter de bijwerkingen van cisplatinum

met nefrotoxiciteit, perifere neuropathie en braken, alsook de neveneffecten van doxorubicine:

alopecie, cardiotoxiciteit en beenmergsuppressie. Carboplatinum in combinatie met paclitaxel is

momenteel het meest in gebruik wegens een betere tolerantie. De kwaliteit van leven en de keuze

van de individuele patiënte blijven in elk stadium van doorslaggevend belang bij de therapiekeuze.

De respons op chemotherapie is frequent slechts partieel met een responsduur van 3 à 6 maanden.

De gemiddelde respons op chemotherapeutica bedraagt 10-45% (42, 43). De ‘time to progression’

ligt meestal tussen de 4 en de 6 maanden. Chemotherapie levert bijgevolg slechts een matige

15

bijdrage tot de levensverwachting van deze patiënten, met een gemiddelde overleving van 7 à 10

maanden.

Bij een lokaal en solitair recidief in een voorheen bestraalde zone, zonder aanwezigheid van ziekte

op andere plaatsen, kan met agressieve heelkunde (pelvische exenteratie) nog een curatieve

behandeling aanbieden (4, 9). Indien de zone waarin lokaal herval optreedt voorheen nog niet

bestraald werd, is radiotherapie een therapeutische optie. Bij inoperabele patiënten en bij multipele

recidieven zal men niet meer curatief kunnen behandelen en een palliatieve hormonale of

chemotherapeutische behandeling vooropstellen.

1.6.3 Follow up

Na de primaire behandeling moet men de volgende jaren bedacht blijven op recidieven. In de

meeste gevallen gaat ziekteherval gepaard met symptomen: vaginaal bloedverlies, pijn, hoest,

kortademigheid, gewichtsverlies, … De patiënten ondergaan de eerste 2 jaar driemaandelijks een

algemeen klinisch (klieren, longen, abdomen) en gynaecologisch onderzoek. Beeldvorming is

hierbij in principe niet nodig, tenzij hiertoe klinische aanwijzingen zijn. Routinematig kan men bij

controle ook een cytologie van de vagina afnemen (44).

Deze frequentie van opvolging wordt afgebouwd tot een jaarlijkse check-up vanaf het moment dat

de patiënte vijf jaar ziektevrij is gebleven.

1.7 Prognose

De overleving van patiënten met endometriumcarcinoma is sterk afhankelijk van het

tumorstadium, het histologisch subtype, de differentiatiegraad, en de aanwezigheid van

lymfekliermetastasen (zie ook tabel 7).

Sereuse, heldercellige, en squameuze carcinomen zijn prognostisch slechte types, type I

endometroïde tumoren zijn histologisch gunstige types. Eens de tumor zich verder buiten de uterus

heeft uitgebreid, daalt de vijfjaarsoverleving drastisch (tabel 8). Patiënten met vergevorderde,

recidiverend of gemetastaseerd endometriumcarcinoom hebben een gemiddelde overleving van

minder als 12 maanden (45). De meeste patiënten overlijden ten gevolge van metastasen buiten het

kleine bekken.

Bij ongeveer 10-15% van de patiënten met een vroegtijdige stadiëring zullen er zich na verloop van

tijd recidieven ontwikkelen van het endometriumcarcinoom (45). Herval is frequenter bij ziekte in

vergevorderd stadium en bij hoog-risico tumoren (zie tabel 7). Het merendeel van de recidieven

(68-100%) van de endometriumcarcinomen treden op binnen de drie jaar na behandeling (46).

16

Gemiddelde 5-jaars overleving

Histologie

Endometroïd EC 40%

Sereus/Heldercellig EC 25%

Stadium

I 87%

II 76%

III 57%

IV 18%

Tabel 8: Prognose van het endometriumcarcinoom (EC) volgens stadium en histologisch subtype . Naar: (47,

48)

Meestal treedt er lokaal ziekteherval op ter hoogte van de vagina of beperkt tot de pelvis.

Recidieven kunnen ook voorkomen als metastasen in lymfeklieren, intra-abdominaal of ter hoogte

van de longen (9). Adjuvante radiotherapie vermindert het risico op vaginale en lokale recidieven,

maar heeft geen invloed op recidieven op afstand. In de helft van de gevallen blijft het herval van de

ziekte beperkt tot het bekken. In de andere helft zijn er metastasen op afstand aanwezig (4). Type II

tumoren hebben een agressieve biologie en recidiveren vaker buiten het klein bekken.

1.8 Rationale voor deze studie en definiëring van de onderzoeksvraag

Het endometriumcarcinoom is de meest voorkomende gynaecologische tumor bij vrouwen in de

westerse wereld. In tegenstelling tot wat geobserveerd wordt voor andere tumoren, is de

vijfjaarsoverleving van deze patiënten de laatste decennia nauwelijks gestegen (49). In België

overlijden jaarlijks meer dan 200 vrouwen aan de gevolgen van endometriumcarcinoom. Het

overgrote merendeel van de sterftes als gevolg van deze ziekte, treedt op bij patiënten met

vergevorderd (stadium III-IV) of recidiverend endometriumcarcinoom. De vijfjaars-overleving van

deze vrouwen bedraagt vandaag –nog steeds- slechts 20%. Er is dus dringend nood aan efficiëntere

behandelingen voor deze ziekte die nog steeds een zeer hoge mortaliteit heeft eens een curatieve

chirurgische aanpak niet meer mogelijk is.

De klassieke therapieschemata bestaan uit zware behandelingen met veel bijwerkingen. De

meerderheid van de patiënten met vergevorderde ziekte heeft bovendien een zeer slechte algemene

fitheid gecorreleerd aan het typische risicoprofiel (obesiteit, diabetes en hypertensie). Door de

17

aanwezigheid van deze comorbideiten zijn behandelingen zoals chemotherapie, chirurgie of

radiotherapie bij velen niet haalbaar. Hormonale behandeling (in monotherapie, of in combinatie

met chemotherapie) van stadium III en IV endometriumcarcinoom zou hier soelaas kunnen

brengen. De behandeling veroorzaakt minder zware nevenwerkingen, en ook de toediening is

minder belastend dan bij systemische chemotherapie.

Hormoon-gebaseerde therapieën zijn de langst gekende vorm van doelgerichte therapie voor

tumoren van het endometrium. Op basis van de aanwezigheid van progesteronreceptoren op de

neoplastische cellen, beïnvloeden deze geneesmiddelen op een quasi selectieve wijze het tumoraal

weefsel.

Reeds sinds 1961 worden progestagenen gebruikt als behandeling voor vergevorderd

endometriumcarcinoom. De eerste studies over per orale therapieën met medroxyprogesteron

acetaat en megestrol acetaat bij patiënten met uitgebreide of recidiverende carcinomen, gaven een

responsratio aan van 30-56% (49(50). Deze bevindingen, in combinatie met het gunstige

toxiciteitsprofiel van deze producten, heeft ertoe geleid dat de behandeling met progestativa van

vergevorderd en recidiverend endometrium carcinoom algemeen aanvaard werd in de klinische

praktijk. De studies, op basis waarvan hormonale therapie opgenomen werd in quasi alle

beschikbare aanbevelingen, waren echter kleinschalig, zonder goed gedefinieerde eindpunten.

Tot op vandaag adviseren alle richtlijnen betreffende het management van vergevorderd en recidief

endometrium carcinoom een behandeling met progestagenen en/of tamoxifen als systemische

palliatieve therapie. Behandeling met deze hormonale therapieën wordt enkel geadviseerd bij

patiënten met hormoongevoelige (endometroïde) carcinomen. Doel hierbij is het afremmen van de

ziekteprogressie en symptoomvermindering. Er is tot op vandaag echter geen sluitende evidentie

beschikbaar die kan aantonen dat deze hormonale therapieën ook daadwerkelijk de overleving of

levenskwaliteit van deze patiënten verbetert. Toch worden alle hormoonreceptor-positieve patiënten

met deze therapie behandeld. De behandelende arts heeft bij symptomatisch patiënten die niet

opgewassen zijn tegen chemotherapie immers geen keuze: er zijn momenteel geen alternatieven

voorhanden en deze producten veroorzaken bovendien zelden zware nevenwerkingen.

In deze literatuurstudie wordt de beschikbare evidentie voor het gebruik van hormoon-gebaseerde

therapieën bij patiënten met vergevorderde endometriumcarcinomen bij diagnose en bij

recidiverende ziekte na primaire behandeling bestudeerd. Dit aan de hand van het opzoeken van

klinische studies waarin het effect van dergelijke behandeling op de harde eindpunten geëvalueerd

wordt, zoals de duur van het progressievrije interval en verlenging van de overleving.

18

Naast de reeds goed gekende groep van progestativa, worden momenteel tal van andere producten

uitgetest die hun effect uitoefenen door in te werken op de hormonale huishouding binnen het

tumoraal endometriumweefsel. Naar analogie met andere oestrogeengedreven tumoren -met name

het borstcarcinoom- zouden Selectieve Oestrogeen Receptor Modulatoren (SERM’s) en Aromatase

Inhibitoren (AI) in de toekomstige behandeling van het gemetastaseerd endometroïde carcinoom

een rol kunnen spelen.

Naarmate de kennis over de moleculaire eigenschappen van tumoren steeds meer verfijnd wordt,

ligt de weg open voor nieuwe doelwitgerichte therapieën. De nood aan een meer specifieke en

effectievere behandeling voor gemetastaseerd endometriumcarcinoom heeft de laatste jaren geleid

tot het uittesten van een hele reeks nieuwe therapeutica gericht op deze moleculaire targets.

Opvallend is dat al deze producten afkomstig zijn uit het kankeronderzoek voor borsttumoren,

niertumoren en pancreascarcinomam. In het onderzoek naar oncologische behandelingen voor deze

kankertypes, staat de internationale wereld al veel verder wat betreft de mechanismen van

carcinogenese en beschikbaarheid van nieuwe therapeutica. Typevoorbeeld hiervan zijn de mTOR

inhibitoren (zie later) die in 2012 in Europa reeds goedgekeurd werden voor het gebruik bij

vergevorderde stadia van renaalcelcarcinoom, hematologische tumoren en borstcarcinomen.

De effectiviteit van deze nieuwe experimentele behandelingsstrategieën voor de behandeling van

vergevorderd endometriumcarcinoom zullen –naast de hormonale therapieën- verder deel uitmaken

van dit literatuuronderzoek.

2 Methodologie

In de zoektocht naar evidentie voor de effectiviteit van de huidige hormonale behandelingen, werd

in eerste instantie gezocht naar relevante klinische studies in de Medline database door middel van

de PubMed zoekmachine. Met behulp van de Mesh (Medical Subject Headings) thesaurus werden

de zoektermen aangepast aan de trefwoorden van de publicaties in de databank. Er werd

voorondersteld dat deze methode de meest volledige publicatielijst zou opleveren. Dezelfde

methode werd toegepast voor het vinden van studies die het effect van recentere doelgerichte

therapieën onderzochten. De huidige state of the art in het onderzoek naar de carcinogenese van

endometrium tumoren werd vooral aan de hand van review-artikels nagegaan. Ook dit gebeurde via

PubMed aan de hand van Mesh-termen en filters. Aanvullend werden op basis van deze reviews de

publicaties opgezocht waarnaar de auteurs refereerden.

19

De uitgevoerde searches zijn terug te vinden in tabel 9.

search Medline a.h.v. Mesh-termen

Endometrial Neoplasms/therapy[Mesh] AND (Clinical Trial[ptyp] AND English[lang])

Antineoplastic Agents, Hormonal[Mesh] AND "Endometrial Neoplasms"[Mesh]

Endometrial Neoplasms[Mesh] AND "Molecular Targeted Therapy"[Mesh]

Aromatase Inhibitors[Pharmacological Action] AND "Endometrial Neoplasms"[Mesh]

letrozole[Supplementary Concept] AND "Endometrial Neoplasms"[Mesh]

Tamoxifen[Mesh] AND "Endometrial Neoplasms/therapy"[Mesh]

TOR Serine-Threonine Kinases[Mesh] AND "Endometrial Neoplasms"[Mesh]

("Endometrial Neoplasms/pathology"[Mesh] OR "Endometrial Neoplasms/physiopathology"[Mesh]) AND

(Review[ptyp] AND English[lang]) AND "physiopathology"[Subheading]

("Endometrial Neoplasms/therapy"[Mesh] AND "Receptors, Estrogen"[Mesh]) AND "Receptors,

Progesterone"[Mesh]

Tabel 9: Mesh-termen

Het doorzoeken van de Medline databank leverde veel publicaties op die daarna geselecteerd

werden op de relevantie voor de patiëntenpopulatie met “vergevorderd of recidief

endometriumcarcinoom”.

Daarnaast werd er in Clinical Trial Database (www.clinicaltrials.gov) gezocht naar lopende, of nog

niet gepubliceerde studies. Deze databank heeft echter niet zo een goede zoekfunctie en een groot

deel van het doorzoeken gebeurde manueel. Specifiek voor deze patiëntengroep waren er slechts

heel weinig klinische studies beschikbaar. De recente studies met moleculaire therapieën voor

gemetastaseerd endometriumcarcinoom onderzoeken vooral de respons op Letrozole (AI) en mTOR

inhibitoren. Voor een aantal van deze studies werd de verantwoordelijke firma of universiteit

aangeschreven. De ontvangen resultaten werden mee opgenomen in dit literatuuronderzoek.

Alle klinische studies die deel uitmaken van het literatuuronderzoek in dit eindwerk staan opgelijst

in tabel 11 en tabel 12.

20

3 Resultaten

3.1 Hormonale therapie

3.1.1 Etiopathogenese van het endometrioid carcinoom

Endometroïde carcinomen ontstaan door een combinatie van hormonale factoren en mutaties in

genen verantwoordelijk voor de regeling van groei en differentiatie.

3.1.1.1 Rol van oestrogeen en progesteron

Genexpressie in de epitheelcellen wijzigt in functie van de hormonale omgeving. Tijdens de

normale endometriale cyclus (figuur 3) ondergaat het epitheel van het endometrium structurele

veranderingen in antwoord op endocriene wijzigingen. Het endometrium prolifereert in respons op

oestrogeen blootstelling. Progesterone (of synthetische progestativa) is een antagonist van deze

oestrogeen gemedieerde celproliferatie en induceert celdifferentiatie in het klierepitheel. Dit op

voorwaarde dat de expressie van progesteronreceptoren gestimuleerd werd door de voorafgaande

oestrogeen stimulus.

Figuur 3: De normale endometriale cyclus

Een onevenwicht in de oestrogeen/progesterone balans staat centraal in de pathogenese van het

endometroïde endometriumcarcinoom. Langdurige of overmatige oestrogeen blootstelling zonder

progesterone heeft een ongecontroleerd proliferatief effect met hyperplasie tot gevolg. Atypische

hyperplasie en complexe hyperplasie met atypie evolueert in respectievelijk 25% en 50% van de

gevallen tot tumorale ontaarding (51). De reeds vermelde hormonale risicofactoren voor

endometriumcarcinoom (zie 1.3) zijn geassocieerd met dergelijke overmaat aan endogeen of

exogeen oestrogeen.

21

De meerderheid van de oestrogeenafhankelijke tumoren treden postmenopauzaal op, wanneer de

ovaria niet meer functioneel zijn en geen hormonen meer produceren. Veranderingen in het

oestrogeenmetabolisme en in situ oestrogeensynthese spelen dus waarschijnlijk een rol in de

ontwikkeling en progressie van deze carcinomen (52). Het intratumorale oestrogeen-metabolisme

wordt bepaald door steroïdhormoon producerende enzymen.

Aan de hand van weefselonderzoek werd een verhoogde hoeveelheid E2 (biologisch actief

estradiol), E1 (estrone) en testosterone vastgesteld in het endometriaal tumorweefsel in vergelijking

met de hormoonconcentraties in het serum bij postmenopauzale patiënten (52). Verschillende

studies toonden reeds aan dat oestrogeenafhankelijk endometriaal kankerweefsel de nodige

enzymsystemen bevat voor een specifieke intratumorale biosynthese en opstapeling van E2 in

postmenopauzale vrouwen met endometriumcarcinoom.

Het aromatase katalyseert de omzetting van circulerende androgenen (androsteendion en

testosteron) naar E1 (vanuit andostreendion) en E2 (vanuit testosteron) (zie figuur 4).

Figuur 4: Steroïdhormoon producerende enzymen: Aromatase, 17-β-Hydroxysteroïd dehydrogenase

Ito et al toonde de expressie van aromatase aan in stromale cellen en fibroblasten van het

endometrium bij endometriumcarcinoma (52). In normaal of hyperplastisch endometrium was deze

22

expressie niet aantoonbaar. Lokale aromatase expressie zou aldus een rol spelen in tumorprogressie

door de vorming van in situ oestrogenen. Deze expressie van aromatase is voornamelijk aanwezig

ter hoogte van de plaats waar de tumorale cellen het stroma invaderen. Deze bevinding suggereert

dat tumor-stroma interacties mogelijks de expressie induceren (53). In vitro resulteert toevoeging

van een aromatase inhibitor in een suppressie van de carcinomacellen. De aanwezigheid van

stromale aromatase activiteit zou gecorreleerd zijn met een slechtere prognose (52).

Twee types van het enzyme 17-β-Hydroxysteroïd dehydrogenase (17-HSD type 1 en type 2) zijn

verantwoordelijk voor de reversiebele omzetting tussen E2 naar E1 (figuur 4). Deze enzymes

regelen de weefselconcentratie van E2. De expressie van 17-HSD type 2 is gedaald in

carcinomaweefsel, met een geassocieerde verhoging van de intratumorale E2 concentratie (52).

3.1.1.2 Rol van oestrogeen en progesterone receptoren

Zowel oestrogeen als progesterone oefenen hun effecten uit via intra-nucleaire receptoren (ER,

PR). In de meeste oestrogeengevoelige cellen wordt de expressie van ER en PR gecoördineerd door

transcriptie van het PR-gen. Deze transcriptie wordt geïnduceerd door oestrogeen en geïnhibeerd

door progesterone.

Klassiek wordt aangenomen dat het oestrogeen-ER complex werkt als een transcriptiefactor die de

expressie van verschillende doelwitgenen initieert. Dit gebeurt ofwel door rechtstreekse binding van

het E2/ER complex aan het doelwitgen, ofwel door interactie met andere transcriptiefactoren (54)

(figuur 5). Oestrogeen zou ook snelle stimulerende effecten uitoefenen via interactie met

intracellulaire signaaltransductiewegen (52).

De twee subtypes van ER, ERα en ERβ, worden gecodeerd door twee verschillende genen,

gelegen op verschillende chromosomen. De verschillen in aminozuursequenties suggereren een fors

verschillende transcriptionele activiteit van de twee receptoren (52). In de baarmoeder is ERα het

dominante subtype. ERβ zou de activiteit van ERα moduleren, met een anti-proliferatief effect tot

gevolg (54). Een onevenwicht in de expressie van de twee subtypes, zou dus een kritische stap

kunnen zijn tijdens oestrogeenafhankelijke carcinogenese. De precieze rol van ERβ in de

tumorvorming is echter nog niet helemaal duidelijk. In de meerderheid van de

endometriumcarcinomen kan ER expressie worden aangetoond. In een studie van Ito et al , werd

ERα gedetecteerd in 80% van de gevallen, ERβ was in 36% van de endometriumcarcinomen

aanwezig (52). De ratio ERα/ERβ zou in het algemeen hoger zijn in tumorweefsel vergeleken met

normaal endometriumweefsel (52), maar deze ratio blijkt gradueel te verlagen naarmate de

23

tumorgraad toeneemt (54). De aanwezigheid van ERα-receptoren in het carcinomaweefsel is

geassocieerd met een minder agressief fenotype (52).

Figuur 5: Cellulaire effecten oestrogeen-receptor complex. Uit: (55)

Gemuteerde oestrogeenreceptoren zouden mogelijks ook een rol kunnen spelen in de pathogenese.

Varianten van het ERα werden aangetoond in endometrium carcinoma en waren in staat de

oestrogeen doelwitgenen constitutief te activeren in afwezigheid van hormonen (54).

Er bestaan twee isovormen van de PR die op eenzelfde gen gelegen zijn, maar waarvan de

transcriptie geïnitieerd wordt via verschillende promotors. Onderdrukking van ER signalisatie zou

vooral te wijten zijn aan PRA activiteit (56).

Het PRA subtype kan de activiteit van PRB onderdrukken. De balans tussen de twee receptor-

subtypes bepaalt het effect van progesterone op het weefsel. In endometriumcarcinoom is de PRB

frequenter aantoonbaar als PRA (52). De PR-status van de tumorcellen zou de invasiviteit en het

metastatisch potentieel van het carcinoom beïnvloeden. Aan- of afwezigheid van PR in het

endometroïd carcinomaweefsel wordt beschouwd als een onafhankelijke prognostische factor (52).

Afwezigheid van beide PR isovormen blijkt geassocieerd met een korter ziekte vrij interval en

24

overleving. Verlies van expressie van PR (voornamelijk PRA) resulteert in meer agressieve

biologische karakteristieken van een enometroïd endometriumcarcinoom en een verslechtering van

de prognose en de kans op herval (52).

3.1.2 Hormonale behandelingsvormen

3.1.2.1 Progestagenen

In tumorweefsel ziet men slechts een lage expressie van de typische genen kenmerkend voor

secretoir endometrium. Het carcinoomweefsel vertoont voornamelijk een genexpressieprofiel

passend bij de proliferatieve fase (57). Progesterone duwt de genexpressie weer in de richting van

differentiatie.

De mechanismen waarop progesterone de oestrogeenactiviteit tegengaat worden weergegeven in

figuur 6. De actie van progestagenen situeert zich op drie niveaus: (1) verminderde expressie van

ER (2) expressie van 17-β-hydroxysteroïd dehydrogenase (zie figuur 4) en (3) suppressie van de

ER-geïnduceerde genexpressie.

De respons op progestagenen therapie is afhankelijk van de mate waarin de tumor PR expressie

vertoont. In goed gedifferentieerde endometroïde carcinomen onderdrukt medroxyprogesterone de

groei veel sterker als in PR-negatieve carcinomen.

Figuur 6: Mechanismen van inhibitie van de oestrogeenactiviteit door progesterone. Naar: (56)

25

De ER/PR status van het endometriumcarcinoom blijkt bovendien op zich een belangrijke

prognostische factor te zijn. Goed gedifferentieerde endometroïde carcinoma vertonen vaak ER en

PR positiviteit, waarbij de aanwezigheid van deze receptoren geassocieerd is met betere

prognostische factoren (58). Deze expressie is gecorreleerd met het stadium en de

differentiatiegraad (tabel 10).

Klinische en

pathologische

kenmerken

Cytoplasmatische HR-status

ER + PR+ ER+/PR+ ER-/PR-

EC 80% (56) 53% (56) 57% (28) 24% (28)

Stadium III-IV EC 50% (59) 44% (59)

Graad 1 80% (28)

Graad 2 60-70% (28)

Graad 3 46% (28) 59% (28)

Tabel 10: Proportie ER en PR positieve tumoren (EC: endometriumcarcinoom, HR: hormoonreceptor).

Naar: (14)

De overleving is voornamelijk beter bij ER+/PR+ en ER-/PR+ carcinomen, vergeleken met tumoren

met een ER-/PR- en ER+/PR- expressie profiel. In gemetastaseerde tumoren blijkt verlies van PR

expressie meer frequent dan verlies van ER expressie (28).

De respons op hormonale therapie lijkt beter te zijn bij carcinomen met ER en PR expressie (60),

hoewel er ook een respons beschreven werd in weefsels zonder deze merkers (56). Slecht

gedifferentieerde tumoren, heldercellige en papillair sereuze tumoren exprimeren slechts zelden

oestrogeen of progesterone receptoren (43). Ook bij deze morfologische types is respons op

hormonale therapieën uitzonderlijk maar niet uitgesloten.

3.1.2.2 Selectieve Oestrogeen Receptor Modulatoren (SERM): Tamoxifen, Arzoxifene

SERM’s zijn moleculen die interaheren met de intracellulaire ER, waarbij kunnen zij als agonist of

als antagonist optreden. Door de conformatie van de ERα en ERβ receptor te wijzigen, verandert de

interactie van het ligand-receptor complex met transcriptiefactoren en doelwitgenen. De

resulterende activiteit van deze SERM’s is weefselspecifiek. Beiden receptortypes voor oestrogeen

zijn aanwezig in de verschillende doelwitorganen. De weefselspecifieke oestrogeenrespons wordt

voornamelijk bepaald door de expressieniveaus van de twee ER subtypes. Tamoxifen werkt als

competitieve inhibitor van E2 in het borstklierweefsel, maar heeft een ER-activerend effect op het

endometrium. Aroxifene werkt als oestrogeenantagonist in op het endometrium en het borstweefsel

en heeft een oestrogeenagonist op het bot.

26

3.1.2.3 Anti-oestrogenen: Fulvestrant

Anti-oestrogenen zijn zuivere antagonisten van oestrogeen. Het mechanisme berust op competitieve

inhibitie ter hoogte van de oestrogeenreceptor. Fulvestrant bindt zowel ERα als ERβ.

3.1.2.4 Aromatase Inhibitoren: Letrozole, Anastrozole

Aromatase inhitoren blokkeren de functie van het aromatase enzym (figuur 4). In het kader van

endometriumkanker tracht men voornamelijk de aromatase activiteit in het perifeer vetweefsel en in

het neoplastisch weefsel zelf door middel van AI’s te inhiberen.

3.1.3 Evidentie voor het gebruik van hormonale therapie in de behandeling van

vergevorderd en recidiverend endometriumcarcinoom (tabel 11)

Volgens de huidige internationale richtlijnen (European Society for Medical Oncology (ESMO)

2013 (61), National Comprehensive Cancer Network (NCCN) (62)) maakt endocriene therapie -

naast chemotherapie- standaard deel uit van de systemische behandeling van patiënten met

metastasen of herval. Dit wordt volgens de ESMO richtlijnen enkel aanbevolen voor carcinomen

met endometroïde histologie (61). Meest gebruikt zijn de progestagen, alsook tamoxifen en

aromatase inhibitoren (61).

3.1.3.1 Progestagenen - SERM’s

De gemiddelde responsratio op progestagenen therapie ligt rond de 25% (61, 63). De duur van de

gemiddelde respons is echter kort (63). De differentiatiegraad van de tumoren en de concentratie

aan progesteronreceptoren in het tumorweefsel zijn hierbij belangrijke voorspellende factoren (61,

63). Monotherapie met tamoxifen heeft slechts een heel beperkte activiteit (gemiddelde responsratio

10%). De therapierespons op tamoxifen ligt hierbij ook hoger bij de meer gedifferentieerde tumoren

(64).

Overtuigende evidentie voor de effectiviteit van progestagenen met betrekking tot de harde

eindpunten (overleving, progressie vrij interval), zijn tot op heden nog niet voorhanden. In 2010

publiceerde ‘The Cochrane Collaboration’ een analyse waarin de effectiviteit van progestagenen

en tamoxifen in verschillende therapieschema’s onderzocht werd bij vergevorderd (stadium III-IV)

of recidiverend endometriumcarcinoom (65). In deze studie werden zes gerandomiseerde

gecontroleerde klinische studies weerhouden (periode 1965 – mei 2009). Er werd geen statisch

significante evidentie gevonden voor de werkzaamheid van progestativa met betrekking tot de

algemene overleving en de vijfjaars-ziektevrije overleving. Dit zowel in monotherapie als in

combinatie met chemotherapie of radiotherapie.

27

PROGESTAGENEN – SERM’S

Interventie Patiëntenpopulatie Resultaten

Fulvestrant (250mg/maand IM)

Emons 2013, Fase 2

N=35

Vergevorderd/recidief EC met HR

positieve tumoren

PR: 11,4%

SD: 22,8%

OL: 13,2 maanden

Fulvestrant (250mg/maand IM) (duur ≥ 8weken)

Covens 2011, Fase 2

N=67

Vergevorderd/recidief EC

ER negatieve patiënten : Responsratio: 0%; SD: 18%

Mediaan PVI: 2 maanden, OL :3 maanden

ER positieve patiënten: CR 3%; PR 13% ; SD 29%

Mediaan PVI: 10 maanden, OL 26 maanden

Arzoxifene (20 mg/day PO)

McMeekin 2003, Fase 2

N=29

Vergevorderd/Recidief EC HR

positief/Graad 1-2

Responsratio: 31% gemiddelde responsduur 13 maanden

Gemiddelde PVI: 3,7 maanden

Arzoxifene (20 mg/day PO)

Burke 2003, Fase 2

N=66; N=34

Gemetastaseerd/Recidief EC

Responsratio: 25%-31%, gemiddelde responsduur 19,3 – 13,9

maanden

Alternerend MPA (3 weken) en tamoxifen (3 weken)

Fiorica 2004 , Fase 2

N=56


CR: 21%; PR: 5%

Responsratio 27%

Mediaan PVI: 2,7 maanden

Mediane OL: 14,0 maanden

Dagelijks Tamoxifen (40mg) + om de 7d MPA (200mg)

Whitney 2004, Fase 2

N=61


Responsratio: 33%

Mediaan PVL: 3 maanden

Mediaan OL: 13 maanden

Analyse door The Cochrane Collaboration d.d. 2010

Tamoxifen (20 mg/d) versus MPA (1g/week IM)

Rendina 1984, prognostische studie

N=93

Stadium III-IV EC Geen verschil in risico op overlijden binnen 1 jaar (RR=1)

Combinatie CT (CAF) en MPA + 3 weken tamoxifen versus Combinatie CT monotherapie

Ayoub 1988, RCT

N=43

Stadium IV /recidief EC

Geen verschil in risico op overlijden binnen 2 jaar (RR 0.80, 95%CI

0.48 - 1.33)

Megestrol (80 mg) versus

Megestrol (80 mg) + tamoxifen (10 mg)

Pandya 2001, RCT

N=62

Vergevorderd EC

N=20

Geen verschil in risico op overlijden binnen 5 jaar (RR 1.03, 95%CI

0.87 - 1.22)

28

RT+ OPC verus RT

Stolyarova 2001, RCT

N=14

Stadium III EC Vijfjaar ziekte-vrije overleving niet verschillend (RR 1.00)

MPA 200mg/d versus MPA 1000 mg/d

Thigpen 1999, RCT

N=299

Vergevorderd/recidief

adenocarcinoma

- Overleving beter in patiëntengroep onder lage dosis MPA

- Patienten onder hoge dosis MPA hoger risico op ziekteprogressie

(na correctie voor algemene toestand, HR-niveau, tumorgraad en

leeftijd)

Adjuvante therapie (1 jaar) met hydroxy-

progesterone-caproaat na heelkunde versus controles

Urbanski 1993, RCT

N=31

Stadium III EC

Geen verschil in risico op overlijden binnen 5 jaar (RR 0.08, 95% CI

0.01 - 1.28)

AROMATASE INHIBITOREN

Interventie Patiëntenpopulatie Responsratio PVI (mnd) OL (mnd)

Anastrozole (1 mg p.o. /dag minstens 28 d)

Rose et al 2000, Fase 2

N=23 (Graad 2 (n=9),

graad 3 (n=14))

Vergevorderd /recidief EC

≤1x hormonale therapie, geen CT

Graad 2: PR: 9% ,

responsduur 13-18

maanden.

Graad 3: geen respons

1 maand 6 maanden

Letrozole (2,5 mg p.o. /dag)

Ma et al 2004, Fase 2

N=32

Postmenopauzaal


HR positief ; +/- adjuvante chemo,

≤1x progestagenen

Responsratio: 9,4%

CR: 4%

PR: 7%

SD voor 7 maanden : 39%

Nb Nb

Letrozole (2,5 mg p.o. /dag)

Gitsch et al 2011, Fase 2

N=27

Postmenopauzaal

Vergevorderd / recidief EC

HR-positief

CT +/-, max 1 maal progestagenen

Responsratio 37% (PR en

CR: 0; wel stabilisatie

ziekte)

110d

Nb

Letrozole/Anastrozole

Altman et al 2012; Restrospectieve studie

N=8

Adenoca met CI voor HK

Recidief EC

PR: 20%

SD: 40%

PD: 40%

Nb 448 weken

Tabel 11: Overzicht klinische studies: hormonale therapie bij vergevorderd of recidiverend endometriumcarcinoom:

Progestagenen – Selectieve Oestrogeen Receptor Modulatoren (SERM) - Aromatase Inhibitoren

RCT: gerandomiseerde gecontroleerde studie; CT: chemotherapie; RT: radiotherapie; HK:heelkunde; MPA: medroxyprogesterone acetaat; OPC: 17-oxyprogesterone

caproaat; EC: endometriumcarcinoom; HR: hormoonreceptor; CI: contra-indicatie; IV: intraveneus; CR: complete respons; PR: partiële respons; SD: stabiele ziekte;

PD: progressieve ziekte; PVI: Progressie Vrije Interval; OL: overleving; Nb: niet beschikbaar

29

Een lage dosis medroxyprogesterone acetaat zou mogelijks een gunstig effect hebben op de

overleving en het progressie-vrije interval in vergelijking met een hoge dosis (figuur 6).

Figuur 7: Hoge versus lage dosis medroxyprogesterone acetaat. Uit: (65)

Het probleem in al deze studies is dat het aantal patiënten in de studiepopulatie meestal te beperkt is

om een algemeen significant effect te kunnen aantonen. Daarenboven zijn de bestudeerde

patiëntenpopulaties en interventies heel divers. De auteurs nuanceren hun resultaten dan ook en

besluiten dat het gebruik van progestativa individueel benaderd moet worden en in hoofdzaak met

de intentie om de symptomen van de ziekte te verzachten in een palliatieve setting.

Progestagenen veroorzaken in het merendeel van de gevallen slechts matige bijwerkingen. Veel

patiënten blijken last te hebben van gewrichtspijnen. Systemische therapie met progestagenen is

geassocieerd met een significant verhoogd risico op thrombo-embolische complicaties. Echter een

goede schatting voor het risico bij het gebruik van systemische hormonen in deze setting ontbreekt

vooralsnog (65).

Wat betreft de combinatie van progestagenen en tamoxifen zijn de resultaten tegenstrijdig. In een

RCT studie uit 2001 (Pandya et al) bleek het toevoegen van tamoxifen geen voordeel te bieden in

termen van overleving in vergelijking met monotherapie met megestrol (66).

Twee fase 2 studies van de “Gynecologic Oncology Group” (2004) toonden echter wel een repons

op een alternerend therapieschema megestrolacetaat – tamoxifen. Tamoxifen zou hierbij de

responsiviteit van de tumorcellen op megestrolacetaat verbeteren op progesteronreceptor niveau

(60, 64, 67, 68). Tamoxifen moduleert de expressie van progesteron receptoren (via activatie van de

30

oestrogeenreceptoren) en compenseert daardoor voor de downregulatie van de PR in respons op

langdurige progestageen blootstelling.

Sinds de publicatie van de Cochrane Collaboration, zijn er -volgens de voor deze scriptie

onderzochte databanken- geen grote studies meer uitgevoerd met progestagenen en tamoxifen in

monotherapie of in combinatie met chemo- of radiotherapie.

Nieuwe pistes voor het gebruik van progestagenen in de behandeling van hormoongevoelige

enometriumcarcinomen zijn nog in ontwikkeling. Met name de effectiviteit van progestagenen in

combinatietherapie met mTOR inhibitoren wordt momenteel onderzocht in een lopende studie van

het National Cancer Institute (“A Randomized Phase II Trial of Temsirolimus or the Combination

of Hormonal Therapy Plus Temsirolimus in Women With Advanced, Persistent, or Recurrent

Endometrial Carcinoma”)

Een recente prospectieve fase 2 studie (n=35) met Fulvestrant als monotherapie toonde slechts een

matige activiteit in vergevorderde of hervallen patiënten met ER en/of PR positieve tumoren (69).

Deze studie bevestigt de resultaten van Covens et al., die in 2011 reeds een vergelijkbaar onderzoek

uitvoerde (n=67) (70).

Twee fase 2 studies met Arzoxifene (derde generatie SERM) gaven een significante activiteit aan

bij recurrent of gemetastaseerd endometriumcarcinoma. McMeekin et al selecteerden negenen-

twintig patiënten met hervallen ziekte of met vergevorderd endometriumcarcinoom waarbij geen

curatieve therapie meer mogelijk was. Enkel patiënten met primaire en/of recidief tumoren met

receptorpositiviteit (immunohistochemie voor ER+ en/of PR+) werden geïncludeerd. Indien de

receptorstatus niet te bepalen was, werden patiënten met redelijk tot goed gedifferentieerde

endometroïde tumoren ook nog meegenomen in de studie. Patiënten werden gestratifieerd volgens

progesterone-gevoeligheid. Een dosis arzoxifene 20mg/dag per os resulteerde in een responsratio

van 31% (BI 25-51%) met een gemiddelde duur van 13 maanden. Het gemiddelde progressie vrije

interval bedroeg 3,7 maanden. Er werden geen zware toxiciteitseffecten vastgesteld (71).

Burke et al bevestigde dit resultaat in een iets grotere cohorte van zesenzestig patiënten met

recidiverend of gemetastaseerd endometrium carcinoom. Ook hier werd er een responsratio

genoteerd van 25% en 34% respectievelijk in de totale studiepopulatie en in de progesterone-

sensitieve arm (56). De gemiddelde responsduur in deze studie bedroeg 19 maanden. Ook de

toxiciteit van arzoxifene was acceptabel. Een tweede cohorte van vierendertig patiënten leidde tot

een vergelijkbaar resultaat.

31

Deze twee studies, met relatief kleine patiëntenpopulaties, dateren van 2003. Sindsdien werden er

(volgens de Medline database) geen nieuwe trials met arzoxifene meer gepubliceerd.

3.1.3.2 Aromatase inhibitoren

Anastrozole was de eerste aromatase inhibitor waarvan het therapeutisch effect werd nagegaan bij

patiënten met vergevorderde endometrium carcinoom of recidieven. De Gynecologic Oncology

Group (GOG) voerde in 2000 een trial uit met drieëntwintig patiënten met uitgebreide ziekte

waarbij geen genezing meer mogelijk was door chirurgie of radiotherapie (43). Patiënten mochten

nog geen voorafgaande chemotherapie of meer dan één hormonale behandeling hebben ondergaan.

Een systemische behandeling met anastrozole in een dosis van 1mg p.o./dag gedurende minstens 28

dagen resulteerde slechts in een partiële respons bij 9% van de patiënten. Het gemiddelde progressie

vrije interval onder anastrozole bedroeg één maand. De meeste patiënten uit deze studie hadden

echter slecht gedifferentieerde tumoren. De verwachte respons bij goed gedifferentieerde en

receptor positieve tumoren of hormoongevoelige tumoren zou mogelijks hoger liggen maar werd

hier niet onderzocht.

In 2008 publiceerde Bellone et al een case studie waarin behandeling met anastrozole leidde tot een

complete regressie van het carcinoma bij een patiënte met een chemotherapie resistent

tumorrecidief (72).

Ma et al publiceerde in 2004 een fase 2 trial met letrozole bij patiënten met herval of stadium IV

ziekte. Patiënten met heldercellig of papillair carcinoom werden niet geïncludeerd. Eenendertig

procent van de patiënten hadden reeds een behandeling met progestagenen ondergaan. Het

expressieprofiel van moleculaire merkers op het tumorweefsel werd bepaald voorafgaand aan de

behandeling om zo mogelijke correlaties met een respons aan letrozole of met ziekte progressie na

te gaan. Tweeëndertig geselecteerde patiënten kregen een dagelijkse dosis letrozole 2,5mg p.o.

Letrozole toonde slechts weinig activiteit met een gemiddelde responsratio van 9,4% (95% BI 2-

25%). Bij één patiënte met multipele metastasen op afstand werd er wel een complete respons

bereikt. Er kon geen verband aangetoond worden tussen het expressieniveau van hormoon-

receptoren ER en PR , noch van p53, HER-2, bcl-2 en PTEN. Ook de ratio gefosforyleerd proteïne

kinase B/AKT bleek geen voorspellende waarde te hebben.

In deze studie bleek de toxiciteit van letrozole in het algemeen minimaal. Diepe veneuze thrombose

en depressie traden op in twee patiënten.

De ‘Defend studie’ (Novartis) uit 2011 onderzocht 27 patiënten met vergevorderde of recidiverende

hormoonreceptor positieve tumoren. Geen van deze patiënten was vooraf reeds behandeld met

32

hormonale therapie. Bij geen van deze patiënten werd er een volumedaling van de tumorlaesie

bekomen (partiële of complete respons: n=0). Wel werd er na 3 maanden letrozole-therapie een

stabilisatie van de tumor geobserveerd in 10 patiënten. Vermoeidheid (29,6%) en anemie (22,2%)

werden vermeld als nevenwerkingen van de therapie. In het algemeen werd letrozole goed

getolereerd (73).

De search in de Medline databank leverde verder geen klinische studies op over de werkzaamheid

van letrozole of anastrozole specifiek in patiëntenpopulaties met vergevorderde ziekte of

ziekterecidief.

In een retrospectieve studie uit 2012 werd de rol van aromatase inhibitoren onderzocht voor

patiënten met endometriumcarcinoom met contra-indicaties voor heelkunde (i.e. extreme obesiteit

of zware comorbiditeiten: CVA, diepe veneuze trombose en longembolie, hypertensie,

slaapapneu)(74). Een deel van deze studie betrof patiënten met recidieven waarbij AI-therapie werd

opgestart als palliatieve behandeling (n=8). Eén patiënte werd behandeld met letrozole, de overige

zeven kregen anastrozole met een gemiddelde therapieduur van 69 weken. De patiënten in deze

palliatief behandelde groep hadden laaggradige tumoren (7/8 patiënten met graad 1-2), in

tegenstelling tot de studie van de GOG groep d.d. 2000. Het stadium van ziekte werd in deze studie

niet gespecificeerd. De globale respons bij palliatieve behandeling met AI’s was 20% (partiële

respons). In 40% van deze patiënten stabiliseerde de ziekte onder AI’s. De gemiddelde overleving

in deze groep was 448 weken. Hoewel hier vooral laaggradige ziekte geïncludeerd werd, was de

geobserveerde effectiviteit van AI niet hoger als bij weinig gedifferentieerde tumoren (GOG studie,

2000).

Barker et al. probeerde in een retrospectieve studie het effect van aromatase inhibitoren te

objectiveren door het meten van de dikte van het endometrium via transvaginale echografie (75).

Bij zestien patiënten met endometriumhyperplasie en endometriumcarcinoom in niet-operabele

conditie werd de therapierespons van letrozole of anastrozole op deze wijze bepaald, waaronder ook

vier patiënten met gematastaseerde ziekte. De gemiddelde vermindering in endometriumdikte

bedroeg 67,1%. Echter bij de patiënten met metastasen werd er geen respons bekomen.

Hoewel de werkzaamheid van aromatase inhibitie bij zwaar gevorderde ziekte in monotherapie veel

lager blijkt dan verwacht, zou het gebruik van deze moleculen mogelijks wel een significante

meerwaarde kunnen bieden in combinatie met mTOR inhibitie. Vermits de oestrogeenreceptor

deels zijn effect uitoefent via ligand-onafhankelijke activiteit van het mTOR complex, zou mTOR

33

inhibitie ook langs deze signaaltransductiecascade de proliferatie van oestrogeengevoelige tumoren

kunnen beïnvloeden (figuur 8).

Figuur 8: Interactie tussen mTOR en ER. Naar: (76)

De groep van Professor Robert Coleman (University of Texas) voerde een fase 2 studie uit met een

combinatie van RAD001 (everolimus) en letrozole bij patiënten waarbij de tumor ongevoelig bleek

aan chemotherapie. Een cohorte van vijfendertig patiënten met vergevorderd of recidief

endometriumcarcinoma werd opgevolgd onder dagelijkse behandeling met 10mg everolimus en

2.5mg letrozole (cycli van 28 dagen). De combinatietherapie everolimus-letrozole werd goed

verdragen. Vermoeidheid was de meest frequent gerapporteerde nevenwerking. De gemiddelde

responsratio was 31% (complete respons en partiële respons werden bereikt in 8, respectievelijk 3

patiënten) met een gemiddelde responsduur van 12,6 maanden. Bij alle patiënten waarbij een

respons bereikt werd, had de tumor een endometroïde histologie. Vierendertig procent van de

patiënten behaalde een progressie vrij interval van 12 maanden of meer. De overleving na 12

maanden bedroeg 50%. De ‘clinical benefit response’ was 49%. Stratificatie van de resultaten voor

metforminetherapie gaf aan dat de respons opmerkelijk hoger was bij patiënten onder metformine.

34

Deze resultaten wijzen op een mogelijkse rol voor metformine in het potentialiseren van het effect

van mTOR inhibitie.

Conclusie : Klinische studies hormonale therapie

Er is volgens de literatuur nog geen evidentie beschikbaar die het effect op de harde eindpunten van

hormonale therapie bevestigt. Het gebruik van progestagenen en /of tamoxifen wordt geadviseerd,

doch de enkele gerandomiseerde studies die werden uitgevoerd (geanalyseerd door de Cochrane

Collaboration) konden geen significante activiteit aantonen. Hoewel aromatase inhibitoren heel

gunstige effecten vertonen als behandeling voor vergevorderd borstcarcinoom, geeft deze therapie

bij gevorderd endometriumcarcinoom slechts een minimaal resultaat (responsratio minder als 10%).

Wat het meest opvalt bij de oplijsting van gepubliceerde klinische studies, is de beperkte grootte

van de betrokken studiepopulaties (tabel 11). Ondanks het gebruik van progestagenen sinds de jaren

’60 en de hoge incidentie van deze ziekte, werden er zelfs voor deze standaardbehandeling geen

studies teruggevonden die uitgevoerd werden op een voldoende grote populatie. Studies met

voldoende bewijskracht blijken dus niet vlot beschikbaar te zijn in de literatuur. Verder zijn de

studiepopulaties frequent anders gedefinieerd waardoor de resultaten uit de verschillende studies

moeilijk onderling te vergelijken zijn. Verder dient hierbij opgemerkt te worden dat de kwaliteit

van leven en het functioneren van de patiënte na behandeling met hormonale therapie niet

geëvalueerd werd in klinische studies, terwijl het in essentie toch nog altijd een palliatieve

behandeling betreft.

In combinatie met nieuwe doelgerichte therapieën, die de neoplastische cellen meer

hormoongevoelig maken, zouden progestagenen of aromatase inhibitoren eventueel een

meerwaarde kunnen bieden. De studie van Coleman et al, toonde een responsratio van meer dan

30% aan met de combinatie Everolimus/Letrozole. Dit zijn echter nog preliminaire resultaten die

nog bevestigd moeten worden in verder translationeel onderzoek.

3.2 Nieuwe doelgerichte therapieën

3.2.1 Moleculaire achtergrond

Het onderscheid in type I en type II endometriumcarcinomen (zie tabel 2) gaat samen met

verschillen in het genetisch profiel. De neoplasieën ontstaan als resultaat van een stapsgewijze

accumulatie van wijzigingen in de mechanismen die instaan voor de regulatie van de celgroei

(activatie van oncogenen en inactivatie van tumor suppressor genen). Deze mutaties die de

35

endometriale cellen voorbeschikken tot tumorale groei zijn verschillend voor beide types tumoren

(58).

Aberrante proteïnen in het neoplastisch weefsel vormen een mogelijks doelwit voor nieuwe

therapeutica (figuur 8). Daarnaast maakt de klinische waarde van moleculaire merkers nog volop

het onderwerp uit van onderzoek. Verschillende biomerkers (bijvoorbeeld Ki67, Bcl-2, ERα, PR)

werden reeds uitgetest op hun correlatie met de therapierespons. Mogelijks zouden deze een rol

kunnen spelen in het verfijnen van de diagnose, therapie opvolging en het accuraat inschatten van

de prognose (77-80).

Figuur 9 : doelwitgerichte therapieën tegen HRpositieve carcinoma. Di Cosimo S. and Baselga J.

Management of breast cancer with targeted agents: importance of heterogenicity. J. Nat. Rev. Clin. Oncol. 7,

139–147 (2010): (1) Aromatase inhibitors (2) Fulvestrant (3) Her2 receptor-antilichamen (5) mTOR

inhibitoren

3.2.1.1 Moleculaire kenmerken Type 1 carcinoom

Endometriumcarcinomen met endometroïde morfologie vertonen frequent specifieke mutaties in

PTEN, PIK3CA, K-RAS en in het β-catenine gen (81). Ook defecten in het DNA-herstel

mechanisme blijken een rol te spelen in het ontstaan van genetische wijzigingen (82).

36

3.2.1.1.1 Defecten in het DNA herstelmechanisme: Microsateliet instabiliteit

Het DNA herstelmechanisme speelt een grote rol in het behoud van genetische stabiliteit bij

celproliferatie. Microsatellieten zijn kleine repetitieve DNA-sequenties in het genoom die zeer

gevoelig zijn voor fouten in de DNA replicatie tijdens celdeling. Instabiliteit van deze

microsatellieten (verschijnen van nieuwe, of wijzigingen in de aminozuursequentie) treedt op als

gevolg van een disfunctie van het DNA herstelmechanisme (‘DNA mismatch repair’ defecten).

Mutaties in de genen van het herstelmechanismen kunnen leiden tot de accumulatie van wijzigingen

in het DNA, met carcinogenese tot gevolg (23)(58).

Deze abnormale DNA –mismatch repair genen zijn aanwezig in de erfelijke tumoren bij patiënten

met Lynch syndroom (75%). Maar ook in de sporadische vorm van endometriumcarcinoom (17-

25% van de gevallen) werd microsatelliet instabiliteit vastgesteld ten gevolge van epigenetische

inactivatie van deze genen (16, 58). Voornamelijk het MLH1 gen blijkt hierbij geïnactiveerd te zijn

als gevolg van een hypermethylatie van de MLH1promotor (81, 82). Het optreden van de ziekte op

jonge leeftijd bleek geassocieerd met de aanwezigheid van microsatelliet instabiliteit (58).

Er wordt aangenomen dat deze genetische instabiliteit vroeg in de pathogenese ontstaat. Deze

hypothese berust op de aanwezigheid van deze wijzigingen in precancereuze letsels. Microsateliet

instabiliteit blijkt meestal geassocieerd te zijn met een hoge histologische graad van de tumor (81).

3.2.1.1.2 Inactivatie van tumorsuppressor genen: PTEN

Normale activiteit van PTEN (fosfaat en tensine homoloog) resulteert in het stoppen van de

celcyclus en stimulatie van apoptose (16). Dit eiwit is een fosfatase dat in normale omstandigheden

de PI3K (phosphotidylinositol 3-kinase) /AKT signaaltransductie inhibeert (82) (figuur 10). De

AKT pathway leidt via activatie van het mTOR (mammalian target of rapamycin) complex tot

celproliferatie, verhoogde celadhesie en migratie en onderdrukking van apoptose.

In endometroïde carcinomen zijn er somatische puntmutaties in PTEN aantoonbaar in 37-80 % van

de gevallen (45, 82). Deze mutaties in PTEN blijken geassocieerd te zijn met de aanwezigheid van

microsatelliet instabiliteit in de tumorcellen. (82) (58). Ook in hyperplastisch endometrium zijn

dezelfde mutaties in PTEN aangetoond (55%), wat suggereert dat ook deze genetische wijziging

vroegtijdig in het ziekteproces optreedt (16, 82). Aanwezigheid van PTEN mutaties is frequenter bij

laagrisico endometrium carcinomen (laag stadium, endometroïde laaggradige histologie, weinig

invasief) (58). Deze mutatie bleek in dezelfde studie dan ook gecorreleerd met een betere prognose.

37

De gekende endocriene risicofactoren voor het ontwikkelen van endometroïde carcinomen spelen

waarschijnlijk een rol in het verlies van PTEN activiteit. De aanwezigheid van cellen met PTEN

mutaties blijkt het hoogst te zijn in oestrogeen rijk milieu, terwijl progesterone leidt tot apoptose

van de PTEN-gemuteerde cellen (45).

Figuur 10: AKT/PI3K/mTOR signaaltransductie en PTEN inhibitie. Naar:(83)

Constitutieve activatie van AKT is een gekend proces in tumoren. Zestig procent van de patiënten

met gemetastaseerd of recidief endometriumcarcinoom vertonen AKT fosforylatie en overactivatie

van deze signaaltransductie cascade (79). Inhibitie van deze disfunctionele pathway op niveau van

mTOR is een mogelijk therapeutisch mechanisme om ongecontroleerde celgroei tegen te gaan.

3.2.1.1.3 Activatie van oncogenen: PIK3 CA ,K-RAS en β catenine

Een proto-oncogen codeert voor eiwitten die instaan voor de regulatie van celgroei en differentiatie.

Bij mutatie in of overexpressie van deze genen ontstaan tumor-inducerende of -bevorderende

oncogenen. De aanwezigheid van mutaties in PIK3 CA en K-ras in tumorale endometrium cellen is

vaak geassocieerd met PTEN mutaties (16, 45, 82).

Het K-ras gen is een goed gekend oncogen dat codeert voor een GTPase dat instaat voor

tumorgroei. Mutaties in dit gen komen voor in 10-30% van de endometroïde carcinomen en in een

zelfde percentage van de hyperplastische letsels. De frequentie van K-ras mutaties blijkt progressief

38

te stijgen in de evolutie van eenvoudige hyperplasie naar complexe hyperplasie met progressie tot

carcinoma. Deze mutaties zijn prognostisch ongunstig (16).

PIK3 CA is een katalytische subunit van phosfatidylinositol 3-kinase. Dit proteïne komt tussen in

de regeling van apoptose via PI3K/Akt signaaltransductie. Mutaties in dit gen zijn frequent

aanwezig in endometroïde tumoren (36%) en geassocieerd met ongunstige prognostische factoren

zoals invasie en progressie (45, 82, 84).

β catenine is een belangrijk eiwit voor celdifferentiatie en voor het behouden van de normale

weefselarchitectuur. Daarnaast heeft dit eiwit ook nog een belangrijke rol in de Wnt-oncogen

signaaltransductie pathway als activator van transcriptie.

De mutaties van het β catenine gen die gezien worden bij tumorale endometriumcellen maken dit

eiwit resistent tegen afbraak. De accumulatie van β catenine intracellulair veroorzaakt een

constitutionele activatie van het doelwitgen.

Accumulatie van β catenine komt voor in 25-38% van de type I endometriumcarcinomen, alsook bij

hyperplasie van het endometrium (82). Deze mutaties komen meestal alleen voor en niet in

associatie met PTEN en K-ras mutaties.

3.2.1.2 Moleculaire kenmerken niet-endometroïd endometriumcarcinoma

Microsateliet instabiliteit, PTEN en KRas mutaties komen zelden voor in niet-endometroïde

carcinomen. Type 2 carcinomen vertonen wel zeer frequent mutaties in P53 en Her2/neu.

3.2.1.2.1 Overexpressie oncogen Her2/neu

Het Her2/neu proteïne is een groeifactorreceptor die betrokken is bij de regeling van celgroei en

celtransformatie. Overexpressie van Her2/neu is meestal secundair aan een amplificatie van het

Her2/neu gen. In endometroïde endometriumcarcinomen werd overexpressie van dit proteïne

aangetoond in 10-30% van de gevallen. In sereuze papillaire carcinomen loopt dit percentage op tot

80%. Opvallend hierbij is ook de associatie tussen lage ER en PR concentraties en HER2/neu

overexpressie. Dit suggereert een hormoononafhankelijke groei van Her2/neu positieve letsels.

Over het algemeen is overexpressie van dit glycoproteïne geassocieerd met een slechtere prognose.

3.2.1.2.2 Inactivatie van het tumor suppressor gen p53

Het p53 eiwit is een molecule dat instaat voor de controle van celgroei en inductie van apoptose in

beschadigde cellen. Accumulatie van gemuteerd p53 eiwit is heel frequent (94-100%) aanwezig in

sereuze carcinomen. Enkel bij heel hooggradige endometroïde carcinomen, met klinisch extra-

39

uterien uitgebreide laesies werd er afwijkend p53 aangetoond. Hoewel de resultaten van

verschillende histologische studies niet volledig consistent zijn, lijkt de accumulatie van abnormaal

p53 proteïne eerder een prognostische factor te zijn geassocieerd met een kortere vijfjaarsoverleving

en ziekteherval, (58).

3.2.2 Evidentie voor het gebruik van mTOR inhibitoren in de behandeling van vergevorderd

en recidiverend endometriumcarcinoom (Tabel 12)

Eén van de eerste studies die de werkzaamheid van mTOR inhibitoren onderzocht bij recidiverend

endometriumcarcinoom werd uitgevoerd door Slomovitz et al in 2010 (85).

Patiënten met progressieve ziekte of recidiverend carcinoom waarbij chemotherapie gefaald had,

werden geselecteerd op basis van de histologie van de tumor. Enkel endometroïde carcinoma

werden geïncludeerd, vermits PTEN mutaties voornamelijk bij deze tumoren optreden.

Uitgebreidheid van de tumor werd voorafgaand bepaald, bij dertien vrouwen was de ziekte beperkt

tot de uterus. Elf patiënten vertoonden bij start van de studie uitbreiding tot in het klein bekken. Zes

patiënten hadden stadium IV uitbreiding , bij vijf patiënten kon het stadium niet worden bepaald.

Patiënten werden behandeld met everolimus in monotherapie in een dosis van 10mg per dag. De

‘clinical benefit respons’(CBR) werd gedefinieerd als het primaire eindpunt ter objectivering van de

effectiviteit, waarbij complete en partiële respons, alsook stabiele ziekte langer dan 8 weken werd

weerhouden. Ook de toxiciteit van everolimus en geïnduceerde laboratoriumafwijkingen werden

bepaald volgens de geldende criteria. Bij 43% was de ziekte stabiel gebleven voor 8 weken. Bij

21% bleef dit effect behouden na 20 weken therapie (CBR 21%). Bij elf patiënten moest de

behandeling vroegtijdig stopgezet worden als gevolg van toxiciteit. De meest frequente

nevenwerkingen van everolimus waren vermoeidheid, anemie, pijn, neutropenie en misselijkheid.

Het is nog niet duidelijk of aangetoonde aanwezigheid van mutaties in PTEN een voorspellende

waarde heeft voor de respons op mTOR inhibitie.

Een recentere studie door Ray-Coquard et al leverde gelijkaardige resultaten op (86). Vierenveertig

patiënten met gemetastaseerd of recidief endometriumcarcinoom die progressie vertoonden na

platinumgebaseerde chemotherapie werden behandeld met 10mg everolimus per dag. In deze studie

werd de ratio niet-progressieve ziekte na 3 maand vooropgesteld als primaire uitkomstmaat voor de

werkzaamheid. Deze uitkomstparameter werd gedefinieerd als de proportie patiënten met een

complete of partiële respons, of stabiele ziekte voor 3 maand. Geen van de patiënten vertoonde

complete respons in antwoord op therapie, bij drie patiënten met endometroïde tumoren trad er

partiële respons op na 6 maanden. De proportie patiënten met niet-progressieve ziekte na 3

maanden bedroeg 36%, waaronder 5% partiële respons. Dit percentage bleef stabiel tot 6 maanden

40

na de start van de therapie. De proportie patiënten met stabiele ziekte na 6 maand bedroeg 27%, 9%

van de patiënten bereikte ondertussen een partiële respons. De gemiddelde responsduur was 3,1

maanden. De gemiddelde progressie-vrije-overleving en totale overleving bedroegen 2,8 en 8,1

maanden respectievelijk. De histologie van de tumoren bleek geen invloed te hebben op de

overlevingsparameters. De frequentste reden voor dosisreductie of therapiestop was het optreden

van mucositis. Ook anemie, vermoeidheid, hypercholesterolemie en neutropenie werden

geobserveerd bij de meerderheid van de patiënten. Alle patiënten vertoonden nevenwerkingen, bij

het merendeel bleef dit beperkt tot toxiciteit graad 1 en 2.

De effectiviteit van monotherapie met temsirolimus, net zoals everolimus een rapamycine derivaat,

werd onderzocht door Oza et al in een multicenter fase 2 studie met 60 patiënten (79). In deze

studie werden patiënten opgesplitst naargelang voorafgaande chemotherapie behandeling. Patiënten

met lokale vergevorderde uitbreiding, met recidief en met metastasen, die niet meer in aanmerking

kwamen voor standaard curatieve behandeling, werden in de studie opgenomen. De patiënten

werden behandeld met temserolimus 25 mg intraveneus eenmaal per week. Zowel patiënten met

endometroïde als niet-endometroïde (sereus en heldercellig) tumoren maakten deel uit van deze

studie. De activiteit van de PTEN/Akt/mTOR pathway werd bepaald door middel van

immunohistochemische detectie van PTEN, Akt, pS6 en gefosforyleerd mTOR. De aanwezigheid

van mutaties in het PTEN-gen werd opgespoord door middel van PCR.

De tumorrespons was het hoogste in de patiëntengroep zonder voorafgaande chemotherapie

behandeling met een partiële responsratio van 24%. In 46% van de patiënten waarbij temserolimus

als primaire behandeling werd opgestart stabiliseerde de ziekte voor een gemiddelde duur van 9,7

maanden. Slechts 17% van deze patiënten vertoonde ziekteprogressie onder temserolimus

behandeling. In de groep die wel reeds chemotherapie kregen in hun voorgeschiedenis bedroeg de

responsratio 4% waarbij de ziekte stabiliseerde in 46% van de patiënten (met een kortere

gemiddelde responsduur van 3,8 maanden). Temserolimus blijkt ook een gunstig effect te hebben

op tumoren met niet-endometroïde histologie. Zowel laag- als hooggradige tumoren vertoonden

respons. Meest frequente bijwerkingen waren vermoeidheid, huiduitslag, mucositis en

pneumonitits. Ook lymfopenie werd gerapporteerd in 16 patiënten. Ook hier vertoonden de meeste

patiënten beperkte toxiciteit graad 1 à 2.

De aanwezigheid van PTEN mutaties of verlies van PTEN expressie bleek niet gecorreleerd met de

geobserveerde therapierespons.

41

Interventie Patiëntenpopulatie Responsratio Gemiddelde PVI

(mnd)

Gemiddelde OL

(mnd)

Everolimus (10mg/d p.o.)

Slomovitz et al 2010, Faze 2

studie

N=35

Progressieve/recidiverend EC behandeld met 1

of 2 CT- regimes

CR:0%

PR:0%

SD: 43% op 8 weken

PD: 57% op 8 weken

Nb Nb

Everolimus (10mg/d p.o.)

Ray-Coquard et al 2013, Fase 2

studie

N=44

Recidief/gemetastaseerd EC refractair aan 1 of 2

CT- regimes

CR:0%

PR:9%

SD: 27%

PD: 57%

2,8 8,1

Temsirolimus (25mg IV/week)

Oza et al 2011, Fase 2 studie

N=33

Gemetastaseerd EC/ lokaal vergevorderd EC

zonder voorafgaande CT

CR: 0%

PR: 24%

SD: 69%

PD: 15%

7,33 Nb

N=27

Gemetastaseerd EC/ lokaal vergevorderd EC

met 1 voorafgaande CT - kuur

CR: 0%

PR: 7%

SD: 48%

PD: 48%

3,25 Nb

Temsirolimus (25mg IV/week) +

bevacizumab (10mg/kg/14d)

Alvarez et al 2013, Fase 2 studie

N=53

Recidiverend/persisterend EC na 1-2 CT -

regimes

CR: 2%

PR: 22,4%

SD: 55,1%

5,6

(Progressie Vrije

Overleving 46,9%

na 6 maand)

16,9

Ridaforolimus

Colombo et al 2013, Fase 2

studie

N=45

Vergevorderd/Recidief EC refractair aan CT,

≤ 2 CT regimes

CR: 0%

PR: 5%

SD: 8% (≥16 weken)

(Progressie Vrije

Overleving 18% na

6 maand)

Nb

Tabel 12: klinische studies mTOR-inhibitoren (IV: intraveneus; CT: chemotherapie; CR: complete respons; PR: partiële respons; SD: stabiele ziekte; PD:

progressieve ziekte; PVI: Progressie Vrije Interval; OL: overleving; Nb: niet beschikbaar)

42

Een recente multicenter fase twee studie toonde aan dat ook ridaforolimus activiteit vertoont tegen

chemotherapie resistente endometriumcarcinomen (87). De meeste vrouwen in deze studie met

vergevorderde of recidief tumoren hadden reeds twee chemotherapie behandelingen achter de rug.

Negenentwintig procent van de patiënten toonde respons, in deze studie gedefinieerd als stabilisatie

van de ziekte voor minstens 16 weken. Ridaferolimus leidde hiermee tot vergelijkbare

responsratio’s als de andere mTOR inhibitoren, doch was deze molecule in staat de ziekte voor een

langere duur te stabiliseren. Het product werd door de meeste patiënten vrij goed getolereerd.

Conclusie: Klinische studies mTOR-inhibitie:

Tot nu toe werd de effectiviteit van mTOR inhibitie bij vergevorderd endometriumcarcinoom

nagegaan in een kleinschalige fase twee setting. Op basis van de resultaten kan men klinische

activiteit vermoeden, maar ook hier hebben de data nog te weinig bewijskracht. Grotere

gecontroleerde gerandomiseerde studies zijn nodig om het gunstig effect van mTOR inhibitoren op

de overleving te bevestigen.

43

4 Discussie

Endometriumcarcinoom is een frequente ziekte waarvan verwacht wordt dat de incidentie de

komende jaren nog zal toenemen. Bij vrouwen is dit in België, volgens de laatste cijfers (2010), de

vierde meeste voorkomende tumor. Parallel met de veroudering van de bevolking, zal de

prevalentie van de metabole risicofactoren, met name obesitas, diabetes en hypertensie, in de

toekomst in belangrijke mate stijgen. Men mag dus stellen dat endometriumcarcinoom bij

postmenopauzale vrouwen een belangrijk gezondheidsprobleem vormt en nog in toenemende mate

zal vormen. Het grootse deel van deze patiënten (80%) heeft een hoge kans deze ziekte te

overleven, dankzij vroegtijdige diagnose en heelkundige resectie. Dit wil zeggen dat er nog altijd bij

20% van deze patiënten geen curatieve behandeling bestaat. Deze patiënten leven nog maximaal 12

maanden na het stellen van de diagnose van herval of van gemetastaseerde ziekte. Vaak zijn deze

vrouwen in een algemeen zwakke toestand en is chemotherapie en heelkunde geen optie door de

aanwezige comorbiditeiten. Deze ongeneeslijk zieke populatie bestaat in hoofdzaak uit fysisch

zwakke, oudere, vaak obese vrouwen. Uit deze literatuurstudie moesten we helaas concluderen dat

er voor deze patiënten nog geen doeltreffende geregistreerde behandeling bestaat. Voor de

aanbevolen systemische hormonale therapie is er geen duidelijke evidentie voorhanden.

Desondanks het ontbreken van overtuigende evidentie is men in de klinische praktijk verplicht zich

te wenden tot het gebruik van progestagenen, bij gebrek aan nieuwe alternatieven behandelingen

voor deze groep patiënten. De huidige behandelingsmogelijkheden schieten hier duidelijk te kort.

1. Gebrek aan duidelijk bewijs van effectiviteit

De statistische bewijskracht van de studies in deze patiëntenpopulatie is onvoldoende door de

beperkte grootte van de geselecteerde studiepopulaties. Een grote gerandomiseerde gecontroleerde

studie die progestagenen test bij vergevorderd en/of recidief endometriumcarcinoom ontbreekt

vooralsnog. Dit wordt duidelijk geïllustreerd in tabel 11, waarin de studies bij patiënten met

uitgebreide ziekte werden opgelijst. Uitkomstparameters zijn niet gestandaardiseerd over de studies

heen, waardoor de resultaten onderling moeilijk vergelijkbaar zijn. Ook door de verschillen in

inclusiecriteria wordt het moeilijk om conclusies te trekken wat betreft het verschil in onderlinge

activiteit van de geneesmiddelen. Patiëntengroepen verschillen onder meer in de geselecteerde

histologische eigenschappen en in het al dan niet aanwezig zijn van steroïdreceptoren op het

tumorweefsel. Patiënten met recidief worden al dan niet geïncludeerd in dezelfde groep als

patiënten met vergevorderd carcinoom. Soms worden de resultaten in deze groepen afzonderlijk

geanalyseerd, soms ook niet. Dit was ondermeer de reden waarom de Cochrane Collaboration er in

44

2010 niet in slaagde een meta-analyse uit te voeren op alle studies die sinds 1961 verschenen waren

met betrekking tot het gebruik van hormonale behandeling bij deze patiënten.

De huidige behandelingsmogelijk blijken duidelijk ontoereikend, en de laatste 10 jaar is de

prognose voor vrouwen met vergevorderd of recidief endometriumcarcinoom niet verbeterd.

Kwalitatief degelijke studies zijn niet voorhanden, wat opmerkelijk is als we dit vergelijken met de

vooruitgang die ondertussen geboekt werd in de behandeling van andere oncologische

pathologieën. Als men het aantal publicaties en klinische studies voor de verschillende kankertypes

onderling vergelijkt, wordt een grote discrepantie duidelijk. Als voorbeeld maken we de

vergelijking met onderzoek uitgevoerd in het kader van borstkanker. Bij deze –ook oestrogeen-

afhankelijke tumor- spelen gelijkaardige mechanismen een rol in de carcinogenese. Dezelfde

therapeutische aanknopingspunten (AI, mTOR inhibitie) zijn dan ook theoretisch toepasbaar zowel

voor borstcarcinoom als voor endometriumcarcinoom. Tabel 13 geeft het aantal publicaties weer

die in Pubmed verschijnen naargelang de Mesh-zoektermen. De laatste 10 jaren verschenen er 11

maal meer publicaties over borstcarcinoom. Het relatieve verschil in het totaal aantal verschenen

klinische studies was van dezelfde grootteorde. Als men verder selecteert op studiegrootte (fase 3

studies), wordt dit verschil beduidend groter: de laatste 10 jaar werden 33 maal meer grote studies

uitgevoerd over de behandeling van borstcarcinoom versus endometriumcarcinoom. Deze 16

studies betroffen allen de heelkundige aanpak van endometriumcarcinoom of behandelingen met

radio- en/of chemotherapie. Met betrekking tot de hogerop vermelde patiëntengroep, waarbij de

therapeutische opties beperkt zijn door de slechte algemene toestand van de patiënt, leverde deze

search geen fase 3 studies op .

MESH zoektermen - filters # hits in pubmed (laatste 10 jaar)

Endometrial Neoplasms 7.834

Breast Neoplasms 89.088

Endometrial Neoplasms - clinical trial 526

Breast Neoplasms-clinical trial 6840

Endometrial Neoplasms - clinical trial, Phase III 16

Breast Neoplasms-clinical trial, Phase III 540

Endometrial Neoplasms/therapy AND aromatase inhibitor-

clinical trial 2

Breast Neoplasms/therapy AND aromatase inhibitor-

clinical trial 231

45

Endometrial Neoplasms AND TOR Serine-Threonine

Kinases – clinical trial 4

Breast Neoplasms AND TOR Serine-Threonine – clinical

trial 15

Tabel 13: Endometriumcarcinoom versus borstcarcinoom: vergelijking # hits in de Medline databank

Deze grove cijfers corresponderen met de bevinding in dit literatuuronderzoek dat het gemiddeld

aantal patiënten per studie in de meeste gevallen te klein is om hieruit effectiviteit te kunnen

aantonen. Dit geldt zowel voor de studies met progestativa als voor de trials met de nieuwere

medicaties (zie tabel 11-12).

Men mag dus besluiten dat er in vergelijking met andere orgaantumoren relatief weinig onderzoek

werd uitgevoerd naar nieuwe, meer effectieve behandelingsstrategieën voor

endometriumcarcinoom. Een deel van de verklaring moet waarschijnlijk gezocht worden in de

verschillen in incidentie van de verschillende types carcinomen.

De wetenschappelijke internationale wereld lijkt weinig interesse te hebben in deze groep

kwetsbare oudere vrouwen. Dit doet de vraag rijzen of hier mogelijks economische motieven een

rol spelen. Het Amerikaanse National Cancer Institute publiceert volgende budgetverdeling,

vrijgemaakt voor kankeronderzoek per type:

Kanker type 2010 Uitgaven 2011 Uitgaven 2012 Uitgaven

(in millions) (in millions) (in millions)

Long $281.9 $296.8 $314.6

Prostaat 300.5 288.3 265.1

Borst 631.2 625.1 602.7

Colorectaal 270.4 265.1 256.3

Blaas 22.6 20.6 23.4

Melanoom 102.3 115.6 121.2

Non-Hodgkin Lymfoom 122.4 126.4 119.5

Nier 44.6 46.2 49.0

Schildklier 15.6 16.2 16.5

Endometrium (Baarmoeder) 14.2 15.9 19.1

Tabel 14: “Source of spending data: NCI Office of Budget and Finance (OBF).”

(www.cancer.gov/cancertopics/factsheet/NCI/research-funding)

Ook hier spreken de cijfers voor zich. Onderzoek naar endometriumcarcinoom wordt wel

gefinancierd, maar heeft duidelijk niet de prioriteit. Nochtans zal deze ziekte in de toekomst een

serieuze bedreiging vormen voor de gezondheid van de postmenopauzale vrouwen in onze

46

populatie. Een grootschalig onderzoek dat de werkzaamheid van progestagenen bevestigt is

dringend nodig. Deze producten zijn ondertussen echter generisch beschikbaar, waardoor er geen

inkomsten uit patenten meer voorhanden zijn om grootschalige studies te financieren.

De hoge mortaliteit van vrouwen in een vergevorderd stadium is aldus niet enkel een

wetenschappelijk, maar ook een maatschappelijk probleem. Er is onvoldoende aandacht voor deze

kwetsbare groep patiënten. Het betreft hier een groep vrouwen die niet opkomt voor zichzelf. Er

zijn geen publieke, georganiseerde patiëntengroepen die door het voeren van acties,

fondsenwerving en lobbying zelf het heft in handen nemen. Dit in tegenstelling tot andere

patiëntengroepen met borst-, prostaat-, of coloncarcinoom.

Er is hier zowel een rol weggelegd voor de wetenschappelijke gemeenschap als voor de

eerstelijnsgezondheidszorg. Op internationaal niveau is er nood aan samenwerking om grote

gerandomiseerde studies met hormonale behandeling mogelijk te maken. Op zijn minst zijn er

voldoende studies nodig met vergelijkbare patiëntengroepen en dezelfde uitkomstmaten, zodat een

meta-analyse mogelijk wordt.

Ten tweede is er nood aan sensibilisering voor postmenopauzaal en overvloedig en/of tussentijds

bloedverlies. Een efficiënte screeningstest voor endometriumcarcinoom is niet voorhanden en ook

bij endometriumcarcinoma is vroegtijdige diagnostiek van cruciaal belang. Vooral risicopatiënten

met obesiteit, diabetes, of vrouwen onder tamoxifen-behandeling moet men aandachtig maken voor

deze alarmsymptomen. Ook preventie van de metabole risicofactoren behoort tot de rol van de

eerstelijnszorg. Algemene gezondheidspromotie campagnes om het risico op diabetes en obesitas te

reduceren vormen hiervan een belangrijk aspect. Vrouwen moeten gemotiveerd worden om een

gezonde levensstijl aan te houden. Zonder in stigma’s te vervallen, dient men zich hierbij vooral te

richten op ondersteuning van oudere obese dames, voor wie het fysiek vaak moeilijk is een gezond

dagelijks activiteitsniveau te bereiken.

2. Toekomstperspectieven: Genomic Profiling

Nieuwe inzichten in de moleculaire pathogenese van het endometriumcarcinomen hebben het

voorbije decennium geleid tot de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen die aangrijpen op deze

abnormale pathways. Specifieke genetische afwijkingen zouden hierbij van nut kunnen zijn als

biomerkers voor het inschatten van de individuele potentiële therapierespons, alsook bij de detectie

en monitoring van agressieve tumoren. Deze biomerkers zullen in de toekomst “Genomic

47

profiling” mogelijk maken, waarbij men op basis van de moleculaire eigenschappen van het

neoplastisch weefsel geïndividualiseerde therapieën zal kunnen aanbieden.

Inhibitie van de mTOR – pathway zou de overleving van de patiënten mogelijks verlengen, maar

verder onderzoek is noodzakelijk. De zoektocht naar predictieve factoren op basis waarvan men

patiënten zou kunnen selecteren voor mTOR therapie is nog aan de gang.

Degelijke uitwerking van deze toekomstige behandelingsstrategieën zal echter enkel mogelijk zijn

mits bewustwording van het maatschappelijke belang van deze ziekte. Investeringen vanuit de

farmaceutische industrie, academische instellingen en overheidsinstanties in grondig

wetenschappelijk onderzoek naar de carcinogenese, screenings- en preventie-strategieën, en nieuwe

medicaties voor vergevorderd of recidiverend encometriumcarcinoom, zal de prognose voor deze

vrouwen misschien eindelijk kunnen verbeteren.

48

5 Referenties

1. Globocan 2012: Estimated Cancer Incidence, Mortality and Prevalende Worldwide in 2012: IARC;

France 2014 [cited 21/03/2014]. Available from: http://globocan.iarc.fr/Pages/online.aspx.

2. Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E, Forman D. Global cancer statistics. CA: a cancer journal

for clinicians. 2011;61(2):69-90.

3. Belgium: Females, number of invasive tumours by primary site and age group in 2011: Belgian Cancer

Registry; 2013 [cited 21/03/2014]. 01/10/2013:[Available from:

http://www.kankerregister.org/default.aspx?url=Statistieken_tabellen_jaarbasis.

4. Dhont M. Handboek Gynaecologie. Acco; 2012, Leuven

5. Cancer Incidence in Belgium, 2008. . Brussels: Belgian Cancer Registry 2011

6. Memarzadeh S, Berek J. Uterine sarcoma: Classification, clinical manifestations, and diagnosis. In:

UpToDate TWPe, editor. UpToDate, Waltham, MA.2014.

7. Lomo L, Hecht J. Endometrial carcinoma: Histopathology and pathogenesis. In: UpToDate TWPe, editor.

Up To Date, Waltham, MA2014.

8. Boggess J, Kilgore J. Uterine Cancer. In: Niederhuber: Abeloff's Clinical Oncology, 5th ed. Saunders

Elsevier; 2013.

9. Campos S, Cohn D. Treatment of recurrent or metastatic endometrial cancer. In: UpToDate TWPe, editor.

UpToDate, Waltham, MA.2014..

10. Bokhman JV. Two pathogenetic types of endometrial carcinoma. Gynecologic oncology. 1983;15(1):10-

7.

11. Felix AS, Weissfeld JL, Stone RA, Bowser R, Chivukula M, Edwards RP, et al. Factors associated with

Type I and Type II endometrial cancer. Cancer causes & control : CCC. 2010;21(11):1851-6.

12. Kumar V. Kumar: Robbins and Cotran Pathologic Basis of Disease, Professional Edition, 8th ed.

Philadelphia: Saunders Elsevier; 2010. Available from: Beschikbaar op : MD Consult

13. Hoffman B, Schorge J, Schaffer J, Halvorson L, Bradshaw K, Cunningham F, et al. Endometrial Cancer:

The McGraw-Hill Companies, Inc.; 2012.

14. Suh G, Hennessy B, Markman M. Tumors of the Uterine Corpus. In: The MD Anderson Manual of

Medical Oncology, 2e The McGraw-Hill Companies, Inc. 2011.

15. Gent U. Multidisciplinair Oncologisch Handboek 2e editie Zorgprogramma Oncologie - UZ Gent2009.

16. Llaurado M, Ruiz A, Majem B, Ertekin T, Colas E, Pedrola N, et al. Molecular bases of endometrial

cancer: new roles for new actors in the diagnosis and the therapy of the disease. Molecular and cellular

endocrinology. 2012;358(2):244-55.

17. Liu FS. Molecular carcinogenesis of endometrial cancer. Taiwanese journal of obstetrics & gynecology.

2007;46(1):26-32.

18. McConechy MK, Ding J, Cheang MC, Wiegand KC, Senz J, Tone AA, et al. Use of mutation profiles to

refine the classification of endometrial carcinomas. The Journal of pathology. 2012;228(1):20-30.

19. Friedenreich CM, Biel RK, Lau DC, Csizmadi I, Courneya KS, Magliocco AM, et al. Case-control study

of the metabolic syndrome and metabolic risk factors for endometrial cancer. Cancer epidemiology, biomarkers &

prevention : a publication of the American Association for Cancer Research, cosponsored by the American

Society of Preventive Oncology. 2011;20(11):2384-95.

20. Boeing H. Obesity and cancer--the update 2013. Best practice & research Clinical endocrinology &

metabolism. 2013;27(2):219-27.

21. Kaaks R, Lukanova A, Kurzer MS. Obesity, endogenous hormones, and endometrial cancer risk: a

synthetic review. Cancer epidemiology, biomarkers & prevention : a publication of the American Association for

Cancer Research, cosponsored by the American Society of Preventive Oncology. 2002;11(12):1531-43.

22. Furness S, Roberts H, Marjoribanks J, Lethaby A. Hormone therapy in postmenopausal women and risk

of endometrial hyperplasia. The Cochrane database of systematic reviews. 2012;8:CD000402.

23. Cohen I. Endometrial pathologies associated with postmenopausal tamoxifen treatment. Gynecologic

oncology. 2004;94(2):256-66.

24. Schonfeld SJ, Hartge P, Pfeiffer RM, Freedman DM, Greenlee RT, Linet MS, et al. An aggregated

analysis of hormonal factors and endometrial cancer risk by parity. Cancer. 2013;119(7):1393-401.

25. Dumesic DA, Lobo RA. Cancer risk and PCOS. Steroids. 2013;78(8):782-5.

26. Busquets M, Gonzalez-Bosquet E, Muchart J, Rovira C, Lailla JM. Granulosa cell tumor and endometrial

cancer: a case report and review of the literature. European journal of gynaecological oncology. 2010;31(5):575-8.

http://globocan.iarc.fr/Pages/online.aspx

http://www.kankerregister.org/default.aspx?url=Statistieken_tabellen_jaarbasis

49

27. Koornstra JJ, Mourits MJ, Sijmons RH, Leliveld AM, Hollema H, Kleibeuker JH. Management of

extracolonic tumours in patients with Lynch syndrome. The lancet oncology. 2009;10(4):400-8.

28. Abeloff. Abeloff's Clinical Oncology. 5th edition. Maryland Heights, MO 63043, USA: Saunders,

Elsevier; 2013.

29. Setiawan VW, Yang HP, Pike MC, McCann SE, Yu H, Xiang YB, et al. Type I and II endometrial

cancers: have they different risk factors? Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of

Clinical Oncology. 2013;31(20):2607-18.

30. Brinton LA, Felix AS, McMeekin DS, Creasman WT, Sherman ME, Mutch D, et al. Etiologic

heterogeneity in endometrial cancer: evidence from a Gynecologic Oncology Group trial. Gynecologic oncology.

2013;129(2):277-84.

31. Maxwell GL, Schildkraut JM, Calingaert B, Risinger JI, Dainty L, Marchbanks PA, et al. Progestin and

estrogen potency of combination oral contraceptives and endometrial cancer risk. Gynecologic oncology.

2006;103(2):535-40.

32. Loerbroks A, Schouten LJ, Goldbohm RA, van den Brandt PA. Alcohol consumption, cigarette smoking,

and endometrial cancer risk: results from the Netherlands Cohort Study. Cancer causes & control : CCC.

2007;18(5):551-60.

33. Nederland IK. Richtlijnen oncologische zorg. Gynaecologie: Endometriumcarcinoom: Screening2011.

34. Longo D. Gynecologic Malignancies: Uterine Cancer. Harrison's Principles of Internal Medicine, 18ed

The McGraw-Hill Companies, Inc.; 2012.

35. Kimura T, Kamiura S, Yamamoto T, Seino-Noda H, Ohira H, Saji F. Abnormal uterine bleeding and

prognosis of endometrial cancer. International journal of gynaecology and obstetrics: the official organ of the

International Federation of Gynaecology and Obstetrics. 2004;85(2):145-50.

36. Chen L, Berek J. Endometrial carcinoma: Clinical features and diagnosis: UpToDate, Inc.; [cited 2014].

37. Cancer AJCo. Corpus Uteri. AJCC Staging Manual, 7th: Springer, New York 2010.

38. Lee NK. Adjuvant treatment of advanced-stage endometrial cancer. Clinical obstetrics and gynecology.

2011;54(2):256-65.

39. Van Vaerenbergh E. Epidemiologie van baarmoederkanker. Belgian Cancer Registry, 2008.

40. Pecorelli S. Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium. International

journal of gynaecology and obstetrics: the official organ of the International Federation of Gynaecology and

Obstetrics. 2009;105(2):103-4.

41. Aapro MS. Doxorubicin versus doxorubicin and cisplatin in endometrial carcinoma: definitive results of a

randomised study (55872) by the EORTC Gynaecological Cancer Group. Annals of Oncology. 2003;14(3):441-8.

42. Carey MS, Gawlik C, Fung-Kee-Fung M, Chambers A, Oliver T, Cancer Care Ontario Practice

Guidelines Initiative Gynecology Cancer Disease Site G. Systematic review of systemic therapy for advanced or

recurrent endometrial cancer. Gynecologic oncology. 2006;101(1):158-67.

43. Rose PG, Brunetto VL, VanLe L, Bell J, Walker JL, Lee RB. A phase II trial of anastrozole in advanced

recurrent or persistent endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecologic oncology.

2000;78(2):212-6.

44. oncology Co. National Clinical Proactice Guidelines: Endometrial Cancer

http://www.collegeoncologie.be/2010 [cited 2014 17.02.2014].

45. Tsikouras P, Bouchlariotou S, Vrachnis N, Dafopoulos A, Galazios G, Csorba R, et al. Endometrial

cancer: molecular and therapeutic aspects. European journal of obstetrics, gynecology, and reproductive biology.

2013;169(1):1-9.

46. Fung-Kee-Fung M, Dodge J, Elit L, Lukka H, Chambers A, Oliver T. Follow-up after primary therapy for

endometrial cancer: a systematic review. Gynecologic oncology. 2006;101(3):520-9.

47. Temkin SM, Fleming G. Current treatment of metastatic endometrial cancer. Cancer control : journal of

the Moffitt Cancer Center. 2009;16(1):38-45.

48. Lewin SN HT, Barrena Medel NI, Deutsch I, Burke WM, Sun X, Wright JD. Comparative performance

of the 2009 international Federation of gynecology and obstetrics' staging system for uterine corpus cancer.

Obstetrics and gynecology clinics of North America. 2010;116(5):1141-9.

49. Carlson MJ, Thiel KW, Yang S, Leslie KK. Catch it before it kills: progesterone, obesity, and the

prevention of endometrial cancer. Discovery medicine. 2012;14(76):215-22.

50. Yang S, Thiel KW, De Geest K, Leslie KK. Endometrial cancer: reviving progesterone therapy in the

molecular age. Discovery medicine. 2011;12(64):205-12.

51. Giuntoli R, Zacur H. Classification and diagnosis of endometrial hyperplasia. UpToDate: UpToDate, Inc; 2012.

http://www.collegeoncologie.be/2010

50

52. Ito K, Utsunomiya H, Yaegashi N, Sasano H. Biological roles of estrogen and progesterone in human

endometrial carcinoma--new developments in potential endocrine therapy for endometrial cancer. Endocrine

journal. 2007;54(5):667-79.

53. Matsumoto M, Yamaguchi Y, Seino Y, Hatakeyama A, Takei H, Niikura H, et al. Estrogen signaling

ability in human endometrial cancer through the cancer-stromal interaction. Endocrine-related cancer.

2008;15(2):451-63.

54. Doll A, Abal M, Rigau M, Monge M, Gonzalez M, Demajo S, et al. Novel molecular profiles of

endometrial cancer-new light through old windows. The Journal of steroid biochemistry and molecular biology.

2008;108(3-5):221-9.

55. Mohibi S, Mirza S, Band H, Band V. Mouse models of estrogen receptor-positive breast cancer. Journal

of carcinogenesis. 2011;10:35.

56. Burke TW, Walker CL. Arzoxifene as therapy for endometrial cancer. Gynecologic oncology. 2003;90(2

Pt 2):S40-6.

57. Mutter GL, Baak JP, Fitzgerald JT, Gray R, Neuberg D, Kust GA, et al. Global expression changes of

constitutive and hormonally regulated genes during endometrial neoplastic transformation. Gynecologic oncology.

2001;83(2):177-85.

58. Cerezo L, Cardenes H, Michael H. Molecular alterations in the pathogenesis of endometrial

adenocarcinoma. Therapeutic implications. Clinical & translational oncology : official publication of the

Federation of Spanish Oncology Societies and of the National Cancer Institute of Mexico. 2006;8(4):231-41.

59. Creasman WT. Endometrial cancer: incidence, prognostic factors, diagnosis, and treatment. Seminars in

oncology. 1997;24(1 Suppl 1):S1-140-S1-50.

60. Singh M, Zaino RJ, Filiaci VJ, Leslie KK. Relationship of estrogen and progesterone receptors to clinical

outcome in metastatic endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group Study. Gynecologic oncology.

2007;106(2):325-33.

61. Colombo N, Preti E, Landoni F, Carinelli S, Colombo A, Marini C, et al. Endometrial cancer: ESMO

Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of oncology : official journal of the

European Society for Medical Oncology / ESMO. 2013;24 Suppl 6:vi33-8.

62. (NCCN) NCCN. NCCN Guidelines: Uterine Neoplasms Version 1.2013.

63. Thigpen JT, Brady MF, Alvarez RD, Adelson MD, Homesley HD, Manetta A, et al. Oral

medroxyprogesterone acetate in the treatment of advanced or recurrent endometrial carcinoma: a dose-response

study by the Gynecologic Oncology Group. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society

of Clinical Oncology. 1999;17(6):1736-44.

64. Thigpen T, Brady MF, Homesley HD, Soper JT, Bell J. Tamoxifen in the treatment of advanced or

recurrent endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Journal of clinical oncology : official

journal of the American Society of Clinical Oncology. 2001;19(2):364-7.

65. Kokka F, Brockbank E, Oram D, Gallagher C, Bryant A. Hormonal therapy in advanced or recurrent

endometrial cancer. The Cochrane database of systematic reviews. 2010(12):CD007926.

66. Pandya KJ, Yeap BY, Weiner LM, Krook JE, Erban JK, Schinella RA, et al. Megestrol and tamoxifen in

patients with advanced endometrial cancer: an Eastern Cooperative Oncology Group Study (E4882). American

journal of clinical oncology. 2001;24(1):43-6.

67. Fiorica JV, Brunetto VL, Hanjani P, Lentz SS, Mannel R, Andersen W. Phase II trial of alternating

courses of megestrol acetate and tamoxifen in advanced endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group

study. Gynecologic oncology. 2004;92(1):10-4.

68. Whitney CW, Brunetto VL, Zaino RJ, Lentz SS, Sorosky J, Armstrong DK, et al. Phase II study of

medroxyprogesterone acetate plus tamoxifen in advanced endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group

study. Gynecologic oncology. 2004;92(1):4-9.

69. Emons G, Gunthert A, Thiel FC, Camara O, Strauss HG, Breitbach GP, et al. Phase II study of fulvestrant

250 mg/month in patients with recurrent or metastatic endometrial cancer: a study of the Arbeitsgemeinschaft

Gynakologische Onkologie. Gynecologic oncology. 2013;129(3):495-9.

70. Covens AL, Filiaci V, Gersell D, Lutman CV, Bonebrake A, Lee YC. Phase II study of fulvestrant in

recurrent/metastatic endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study. Gynecologic oncology.

2011;120(2):185-8.

71. McMeekin DS, Gordon A, Fowler J, Melemed A, Buller R, Burke T, et al. A phase II trial of arzoxifene,

a selective estrogen response modulator, in patients with recurrent or advanced endometrial cancer. Gynecologic

oncology. 2003;90(1):64-9. 72. Bellone S, Shah HR, McKenney JK, Stone PJ, Santin AD. Recurrent endometrial carcinoma regression

with the use of the aromatase inhibitor anastrozole. American journal of obstetrics and gynecology.

2008;199(3):e7-e10.

51

73. Gitsch G.The Defend Study: Effect of Letrozole in postmenopauzal women with advanced or recurrent

hormone receptor positive endometrial cancer. Abstracts presented at the 17th International Meeting of the

European Society of Gynaecological Oncology .ESGO 2011.

74. Altman AD, Thompson J, Nelson G, Chu P, Nation J, Ghatage P. Use of aromatase inhibitors as first- and

second-line medical therapy in patients with endometrial adenocarcinoma: a retrospective study. Journal of

obstetrics and gynaecology Canada : JOGC = Journal d'obstetrique et gynecologie du Canada : JOGC.

2012;34(7):664-72.

75. Barker LC, Brand IR, Crawford SM. Sustained effect of the aromatase inhibitors anastrozole and

letrozole on endometrial thickness in patients with endometrial hyperplasia and endometrial carcinoma. Current

medical research and opinion. 2009;25(5):1105-9.

76. Slomovitz BM, Coleman RL. The PI3K/AKT/mTOR pathway as a therapeutic target in endometrial

cancer. Clinical cancer research : an official journal of the American Association for Cancer Research.

2012;18(21):5856-64.

77. Ferrandina G, Ranelletti FO, Gallotta V, Martinelli E, Zannoni GF, Gessi M, et al. Expression of

cyclooxygenase-2 (COX-2), receptors for estrogen (ER), and progesterone (PR), p53, ki67, and neu protein in

endometrial cancer. Gynecologic oncology. 2005;98(3):383-9.

78. Utsunomiya H, Suzuki T, Ito K, Moriya T, Konno R, Sato S, et al. The correlation between the response

to progestogen treatment and the expression of progesterone receptor B and 17beta-hydroxysteroid dehydrogenase

type 2 in human endometrial carcinoma. Clinical endocrinology. 2003;58(6):696-703.

79. Oza AM, Elit L, Tsao MS, Kamel-Reid S, Biagi J, Provencher DM, et al. Phase II study of temsirolimus

in women with recurrent or metastatic endometrial cancer: a trial of the NCIC Clinical Trials Group. Journal of

clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2011;29(24):3278-85.

80. Thangavelu A, Hewitt MJ, Quinton ND, Duffy SR. Neoadjuvant treatment of endometrial cancer using

anastrozole: a randomised pilot study. Gynecologic oncology. 2013;131(3):613-8.

81. Matias-Guiu X, Prat J. Molecular pathology of endometrial carcinoma. Histopathology. 2013;62(1):111-

23.

82. Bansal N, Yendluri V, Wenham RM. The molecular biology of endometrial cancers and the implications

for pathogenesis, classification, and targeted therapies. Cancer control : journal of the Moffitt Cancer Center.

2009;16(1):8-13.

83. Vignot S, Faivre S, Aguirre D, Raymond E. mTOR-targeted therapy of cancer with rapamycin

derivatives. Annals of oncology : official journal of the European Society for Medical Oncology / ESMO.

2005;16(4):525-37.

84. Abal M, Llaurado M, Doll A, Monge M, Colas E, Gonzalez M, et al. Molecular determinants of invasion

in endometrial cancer. Clinical & translational oncology : official publication of the Federation of Spanish

Oncology Societies and of the National Cancer Institute of Mexico. 2007;9(5):272-7.

85. Slomovitz BM, Lu KH, Johnston T, Coleman RL, Munsell M, Broaddus RR, et al. A phase 2 study of the

oral mammalian target of rapamycin inhibitor, everolimus, in patients with recurrent endometrial carcinoma.

Cancer. 2010;116(23):5415-9.

86. Ray-Coquard I, Favier L, Weber B, Roemer-Becuwe C, Bougnoux P, Fabbro M, et al. Everolimus as

second- or third-line treatment of advanced endometrial cancer: ENDORAD, a phase II trial of GINECO. British

journal of cancer. 2013;108(9):1771-7.

87. Colombo N, McMeekin DS, Schwartz PE, Sessa C, Gehrig PA, Holloway R, et al. Ridaforolimus as a

single agent in advanced endometrial cancer: results of a single-arm, phase 2 trial. British journal of cancer.

2013;108(5):1021-6.

Evidentie voor het gebruik van doelgerichte 'targeted' therapieën...

Documents

Transcript of Evidentie voor het gebruik van doelgerichte 'targeted' therapieën...