Patrick Verschueren MD, PhD

IMMUNOLOGIE EN TARGETED THERAPIESBIJ REUMATISCHE AANDOENINGEN

Deel 1: het immuunsysteem

Het immuunsysteem

Cellen Cytokines

Het immuunsysteem

• Verzekert weerstand tegen infecties

• Tolerantie tov “eigen” cellen en organen

• Activatie tegen niet-eigen = antigen

• Aspecifieke (aangeboren of “innate”) immuniteit • Snel, voorbijgaand

• Specifieke (verworven of “adaptive”) immuniteit • Traag, geheugen

Snelle, voorbijgaande respons

• Barrières: huid, mucus, membranen,…

• Cellen: fagocyten, myeloide cellen,…

• Patroon-herkennende receptoren

• Cytokines

I. Het aangeboren/aspecifiek immuun systeem

Fysische barrières

• Huid, haar

• Epitheliaal oppervlak: gastrointestinaal, respiratoir, urogenitaal

• Mucus en chemische secreties

• Spijsverteringsenzymes (mond)

• Maagzuur

Fysische barrières: huid

• Mechanische barrière, constant afschilferen, zweten

• Immuun cellen: Langerhans cellen

lumen

Fysische barrières: darm

• Epitheliale cellen met villi en mucuslaagje

• Peristaltiek

Aspecifieke (aangeboren) immuniteit

• Cellulaire component:

• Fagocyten: macrofagen, neutrofielen

• Antigen presenterende cellen: dendritische cellen,…

• Andere myeloide cellen

• Signalisatie systeem:

• Molecular pattern recognition receptoren

• Cytokinen

γδ T-cellMacrophage Monocyte Neutrophil Dendritic cell Natural killer cell

Immuun cel types

Myeloide cellen

Fagocytose

Patroon herkennende receptoren

• Pathogen associated molecular pattern: Toll-like receptoren

• Danger associated molecular pattern: DAMP receptoren

Cytokines

• Kleine oplosbare proteinen

• Geproduceerd door een brede groep immuun cellen

Examples ofInterleukin families

IL-1

IL-2

IL-6

IL-12

Colony-stimulating factors

Interleukins

Interferons

Tumor necrosis factor

Transforming growth factor

Cytokine families

1. Delves PJ, Roitt I. N Engl J Med. 2000;343:37–49. 2. Ozaki K, et al. J Biol Chem. 2002;277:29355–29358. 3. Coondoo A. Indian J Dermatol. 2011;56:368–374.

Cytokines: pleiotropie en redundantie

Pleiotropie Redundantie

Gecoördineerde responsen

Buffering van het systeem:

biedt klinische opportuniteiten

Extracellulaire communicatie tussen cellen

TNF: een cytokine met sleutelrol in inflammatie

• Algemeen: boodschapper-rol• cytokine en cytokinereceptor• pleiotrope werking • biologische processen verlopen redundant

• Geproduceerd door verschillende types immuuncellen

• Tumor necrosis factor: what’s in a name…?

• Functie niet beperkt tot tumor controle! Induceert koorts, celdood Rol in infectie, inflammatie

II. Het adaptief immuun systeem

Reageert trager (dagen) en gerichter

Bouwt een geheugen op

• B-lymfocyten en T-lymfocyten

• Herkenning antigenen: fragmenten bacteriën, virussen,…

• Productie van specifieke antilichamen

• Sleutel-slot principe: hermetisch !

Immuun cel types

Lymfocyten

Adaptieve immuniteit

Screen 6 of 16

humorale immuniteit (vooral B-cellen) versus cel-gemedieerde immuniteit (T-cellen)

Humoral immunity Cell-mediated immunity

B-cell activation T-cell differentiation

B-cell T-cell

Delves PJ, Roitt I. N Engl J Med. 2000;343:37–49; Parkin J, Cohen B. Lancet. 2001;357:1777–1789

B lymfocyten

• Antigen-presenterende cellen

• Cytokine secretie

• Productie van antilichamen of immunoglobulines

Fc

Fab

Immunoglobulines

• 5 klassen: IgG, IgM, IgE, IgA, IgD• IgG: mature immuun respons

• IgM: vroege immuun respons

• IgA: in speeksel, darm,…

• Rol van Ig:• antigen neutralisatie

• cel lyse

• opsonisatie (fagocytose)

Antigen herkenning door het adaptieve immuunsysteem: B-cel en T-cel receptoren

B

lymfocyt

antigen

antigen

T

lymfocyt

Antigen presenterende cel

BCRHLA

TCR

antilichamen

T lymfocyten

Versterken en regelen van de immuun respons

• Verschillende types T-lymfocyten• T helper cellen

• Killer T cellen

• Geheugen T cellen

• Regulatoire T cellen

• Tight control• Negatieve selectie van ‘zelf-reactieve’ T cellen

• Multipele stimuli zijn nodig voor activatie

• Suppressie na activatie

APC

Geactiveerde T cel T-cell activatie, proliferatie, overleving,

cytokine productie

costimulatie

Signaal 2

Hoe worden T cellen geactiveerd?

Signaal 1

TCR herkent MHC-peptide complex

Communicatie tussen innate en adaptiefimmuunsysteem dmv cytokines

Cytokines produced by phagocytes govern

differentiation of lymphocytes

Cytokines and chemokines produced by lymphocytes

control activity and migration of phagocytes

Cytokines

T-cellNeutrophil

MonocyteDendritic cell

Macrophage

Delves PJ, Roitt I. N Engl J Med. 2000;343:37–49; Parkin J, Cohen B. Lancet. 2001;357:1777–1789

Normale en pathologische immuniteit

• Immuundeficiëntie (vatbaarheid voor infecties)

• Allergie (hooikoorts, astma,…)

• Auto-immuniteit: • reumatoïde artritis

• diabetes type I

• schildklierlijden

• …

Pathologische immuniteit: RA

Klareskog et al. Lancet 2009 feb 21;373(9664):659-72

Pathologische immuniteit: RA

Synovial macrophage

Synovial fibroblastPannus

The synovium as a lymfoid organ

Klareskog et al. Lancet 2009 feb 21;373(9664):659-72

Deel 2: targeted therapie

Vormen van artritis

Reumatoïde artritis Spondyloartritis Psoriasis artritis

0,8-1,2%

0,8-1%

0,1-0,5%

Reumatoïde artritis

Articulaire manifestaties• Polyartritis vooral in hand en voeten• Daarnaast ook polsen, schouders,…

Extra-articulaire manifestaties• Systemisch: moeheid, koorts, anemie• Nodules, vasculitis• Hart en bloedvaten, longaantasting,…

Spondylartritis

SpAPrevalentie 0.9 tot 1.4%

Axiale SpA2/3

Perifere SpA1/3

Reveille et al. Arthritis Care Res (Hoboken). 2012 Jun;64(6):905-10.Stolwijk et al. Rheum Dis Clin North Am. 2012 Aug; 38(3): 441–476.

1Rudwaleit M, et al. Ann Rheum Dis. 2004;63:535-542Braun J, et al. Ann Rheum Dis. 2005;64:229-2343Mielants H, et al. Rheum News. 2004;34:585-592.

Undifferentiated SpA

Ankylosing Spondylitis

PsoriaticArthritis

Arthritis inInflammatory bowel

diseasesReactiveArthritis(Reiter)

Axiale SpA Perifere SpA

Spondyloartritis

SpA klinische manifestaties

Spondylitis Psoriasis

Uveitis

Arthritis

IBD

Enthesitis

Spondyloarthritis (SpA)

Dactylitis

Axiale Spondyloarthritis

PsA klinische manifestaties

a Permission granted from American College of Rheumatology. b Permission granted from Assessment of SpondyloArthritis International Society.c Permission granted from American Academy of Dermatology Work Group. 1. American College of Rheumatology. Rheumatology image library. http://images.rheumatology.org. Accessed June 11, 2015. 2. Assessment of SpondyloArthritis International Society (ASAS). ASAS slide library. http://www.asas-group.org/education.php?id=01. Accessed June 19, 2015. 3. American Academy of Dermatology Work Group, et al. J Am Acad Dermatol. 2011;65(1):137-174.

Skin and nail lesions3,c

Dactylitis2,b Enthesitis1,aJoint inflammation

(synovitis)1,a

Oligo- of polyarticulair

Joint inflammation(synovitis)

Behandeling van chronische artritis

RA SpA PsAHulptherapie NSAID

Corticoïden

NSAID NSAID

corticoïden

Basistherapie methotrexaat

sulfasalazine

leflunomide

sulfasalazine sulfasalazine

methotrexaat

leflunomide

Biologicals

------------------

‘Small molecules’

anti-TNF, anti-IL6R,

anti-B cel, anti-T cel

------------------------------

JAK inhibitoren

anti-TNF, anti-IL17 anti-TNF, anti-IL12/23,

anti-IL17

--------------------------

apremilast

‘Care’

Behandelstrategie bij RA

• Klassieke DMARDs: • MTX = hoeksteen

+ bridging met glucocorticoiden in afwachting van MTX effect

• Hulptherapie in functie van nood: NSAID, glucocorticoiden

• Associatie tweede DMARD

• Treat-to-target strategieInschatting van ziekteactiviteit adhv scores, zoals DAS28

0.56*sqrt(TJC28) + 0.28*sqrt(SJC28) + 0.70*log(ESR) + 0.014*VAS

TJC tender joint count SJC Swollen joint countESR erythrocyte sedimentation rate VAS Visual analogue scale global health

Treat to target - DAS28 score

Drukpijnlijke en gezwollen gewrichten

DAS28 < 2,6 remissie

2,6 < DAS28 < 3,2 lage ziekte activiteit

3,2 < DAS28 < 5,1 matige ziekte activiteit

DAS28 > 5,1 hoge ziekte activiteit

Waarom targeted therapy?

• Primaire inefficiëntie van klassieke therapie

• Verlies van effect gedurende behandeling

• Bijwerkingen van klassieke therapie

kraakbeen

bot

Ontsteking

Beschadiging

Klareskog et al. Lancet 2009 feb 21;373(9664):659-72

Mogelijke targets ?

Monoclonale antistof

• Infliximab

• Adalimumab

• Golimumab

• Certolizumab

Solubele receptor

• Etanercept

Blokkeren van TNF-α

TNFα

Muis(Bindingsplaats voor TNF)

k

k

Bindt TNF met hoge affiniteit en specificiteit

Kan cellen die TNF-α aan hun oppervlak exprimeren neutraliseren (werkt in IBD)

Infliximab

Humaan (IgG)

Chimeer (muis/humaan) IgG1 monoclonaal antilichaam tegen TNF-alpha

Remicade®, Inflectra®, Remsima®, Flixabi®, Zessly®

Fc regio van

humaan IgG1

Extracellulair domein van

humane p75 TNF Receptor

Etanercept

CH3 CH2

SSS

S

SS

SS

SSS

S

Humaan tumornecrosisfactor receptor-p75 Fc-fusie-eiwit

Enbrel®, Benepali®

Matige tot hoge bindingsaffiniteit voor TNF Werkt niet in IBD

Adalimumab en golimumab

Bindt TNF met hoge affiniteit en selectiviteit

Kan cellen die TNF-α aan hun oppervlak exprimeren neutraliseren (werkt in IBD)

Volledig humaan monoclonaal antilichaam tegen TNF-alpha

Humira®, Amgevita®, Hulio®, Hyrimoz®, Idacio®, Imraldi®Simponi®

Certolizumab-pegol

Bindt TNF met hoge affiniteit en selectiviteit

PEGylatie:

- binding van polyethyleen glycol (PEG) polymeerketens

- verminderde immunogeniciteit en antigeniciteit

- vergroot de dimensies van het agens in oplossing

verlengde circulatietijd door verminderde uitscheiding (nieren)

Gepegyleerd en gehumaniseerd monoclonaal antilichaam tegen TNF-alpha

Cimzia®

Adalimumab Etanercept Infliximab Certolizumab Golimumab

Humaan Mab TNF (p75)

receptor

chimeer Mab gehumaniseerd

Mab (Fab PEG)

humaan Mab

SC/2w SC/w IV elke 8 weken SC/2w SC/maand

40 mg/2w 50 mg/w 3 à 5 mg/kg 200 mg/2w na

oplaadschema

50 mg/maand

RA, SA, PsA, JIA RA, SA, PsA, JIA RA, SA, PsA RA RA, SA, PsA

TNF remmers in chronische artritis

Andere targets ?

• Anti-cytokine therapie• IL-6: tocilizumab en sarilumab (IL-6R): RA

• IL-12/23: ustekinumab: Pso en PsA

• IL-17: secukinumab en ixekizumab: Pso en PsA

• Cel-gerichte therapie • B- cellen: rituximab (CD20)

• T-cellen: abatacept (CD80/CD86)

• Small molecule inhibitoren intracellulaire signaalwegen• JAK inhibitors: tofacitinib, baricitinib; upadacitinib en filgotinib in studie

• BTK inhibitoren: in studie

• PDE4 inhibitoren: apremilast (Pso en PsA)

• SYK inhibitors: fostamatinib (stopgezet)

Andere anti-cytokine therapieën

Rationale: andere pro-inflammatoire cytokines dan TNF betrokken in inflammatoire aandoeningen

• IL-6: tocilizumab en sarilumab (IL-6R): RA, JIA

• IL-12/23: ustekinumab: Pso en PsA

• IL-17: secukinumab en ixekizumab: Pso en PsA

Fysiologische & pathologische rol van IL-6

• normale afweer tegen infectie

• acute faze respons

• artritis

• anemie, vasculitis…

Fysiologie Pathologie

Il-6 en acute fase respons

IL-6IL-6

IL-6

IL-6

IL-6

acute fase eiwitten

IL-6

CRP

Ontstoken weefsel

Tocilizumab en sarilumab (RA en JIA)

Bindt en neutraliseert

- solubel IL6R

- membraangebonden IL6R

Opgelet met interpretatie laag CRP

Monoclonaal antilichaam tegen de IL6 Receptor

Roactemra®Kevzara®

IFN = interferon; IL = interleukin; GM-CSF = granulocyte macrophage colony-stimulating factor; Th17 = T helper 17 cell;TNF = tumor necrosis factor. Kopf M, et al. Nat Rev Drug Discov. 2010;9:703–18; Garber K. Nat Biotechnol 2011;29:563–66.

Macrophage Neutrophil

ADAPTIVEINNATE

TNF-α

Other cytokines

Th17

Mast cell

IL-17A

Endothelial cellKeratinocyte FibroblastOsteoblast Osteoclast ChondrocyteNeutrophilMacrophage

Dendritic cell

IL-23

Cytokines in de pathofysiologie van SpA

IL-17A drijft chronische inflammatie bij SpA

IL-17A

Keratinocyte

Inn

ate

Ad

ap

tive

Mast cell

Macrophage

Neutrophil

T cytotoxic

(CD8+)

Th17

(CD4+

)

γδT cells

ILC3 cells Fibroblast

Neutrophil

Macrophage

Endothelial cell

Osteoblast/

osteoclast

Chondrocyte

IL-1, TNFα

IL-6, CRP

IL-6

Coagulation

MMP

IL-6

Chemokines

Growth factors

MMP

RANKL, MMP

Osteoclastogenesis

MMP

Pro-inflammatory Cytokines and Chemokines

Inflammation

Vessel

activation

Matrix

destruction

Bone

erosion/

proliferation

Cartilage

damage

IL-1, TNFα

IL-6

ChemokinesHyper-proliferation

IL-8,

TNF

MMP

Inflammation

1. Lin A, et al. J Immunol. 2011;187:490–500; 2. Nestle F, et al. N Engl J Med. 2009;361:496–509; 3. Res P, et al. PLoS One.

2010;5:e14108; 4. Cai Y, et al. Immunity. 2011;35:1–15; 5. Miossec P, et al. N Engl J Med 2009;361:888–98; 6. Lynde et al. J.

Am. Acad. Dermatol. 2014; 7. Van Tok et al. Poster presented at ACR 2015 (Abstract 981)

Secukinumab (SpA, PsA, PsO)

Secukinumab

Fully human mAb

IgG1 bound to IL-17A

IL-17A

Volledig humaan IgG1κ monocolonaal antilichaam tegen IL-17A

Bindt selectief aan humaan IL-17A Neutraliseert het proinflammatoire IL-17A Half-leven = 27 dagen

IL17A blokkers: Secukinumab en Ixekizumab

Cosentyx® Taltz®

De IL-12 familie van cytokines

Adapted from: Pope & Shahrara, Nature Rev Rheum 2013

JAK2 JAK1

Rol van IL-12 en IL-23 bij PsA en PsO

Curr Treat Options in Rheum (2015) 1:197–209 DOI 10.1007/s40674-015-0018-3

TH17 TH1

Naïeve T-cel

Psoriasis en Psoriasis Artritis

IL-23 IL-12

IL-17 TNF-alpha

Ustekinumab (PsA, PsO, IBD)

IL-23R

IL-12R

Bindt aan de p40 subunit van

IL12 en IL23

Neutraliseert effect IL12 en IL23

p19p40

p35

X X

Volledig humaan IgG1κ monoclonaal antilichaam tegen IL12/IL23

Stelara®

Cel-gerichte therapie

Rationale:

• uitschakelen cel (vb. depletie B-cellen)

• bijregelen celfunctie (vb. anergie T-cellen)

Gericht op:

• B- cellen: Rituximab (CD20)

• T-cellen: Abatacept (CD80/CD86)

Rituximab

Monoclonaal antilichaam tegen CD20 op B lymfocyt

Bindt aan CD20 positieve B lymfocyten Depletie CD19 lymfocyten Reductie (pathogene) antistoffen Verminderde B-cel functie

Mabthera®, Truxima®, Rixaton®

APC

T cel

Signaal 2

Abatacept

abatacept

Signaal 1

Recombinant CTLA-4 / IgG1 fusie-eiwit CTLA-4 checkpoint analoog

Bindt CD80/86 op APC

Blokkeert “second signal”

Brengt T-cel in “anergie”

Orencia®

Small molecule inhibitors

Rationale:

• blokkeren intracellulaire signaalwegen

• downstream neutraliseren effecten (verschillende) cytokines

Gericht op:

• JAK inhibitors: tofacitinib, baricitinib; upadacitinib en filgotinib in studie

• BTK inhibitoren: in studie

• PDE4 inhibitoren: apremilast (Pso en PsA)

• SYK inhibitors: fostamatinib (stopgezet)

Specificiteit van JAK signaling

1. Modified from O’ Shea et al. Immun 36:542, 2012

2. O’Shea et al. Annu Rev Med 66:311–28, 2015

3. O'Shea et al. Mol Immunol 2004;41(6-7):727-37.

Erythropoiese

Myelopoiese

Megakaryocyt en

thrombocyt productie

T cel

differentiatie,

homeostase

Inflammatie

Innate immuniteit

Differentiatie en

proliferatie Th17 cellen

Inflammatie

Antiviraal

Inflammatie

Antitumor

Antiviraal

Inflammatie Groei/maturatie lymfoide

cellen

Differentiatie/homeostase

T, NK cellen

B-cel klasse switching

Inflammatie

Werkingsmechanisme JAK inhibitoren

Tofacitinib (Xeljanz®):

Pan-JAK inhibitor

Baricitinib (Olumiant®):

JAK1/2 inhibitor

“Small molecules” die oraal kunnen worden toegediend

Transiente binding in ATP binding pocket JAK kinases

Verhinderen van de binding van ATP

Cytokine signaling wordt geblokkeerd

Nature Reviews Rheumatology volume 15, pages74–75(2019

Verschillen in selectiviteit

Gerichte therapie in de praktijk

Klinische efficientie TNF blokkers na falen csDMARD (RA)

Klinische efficientie biologicals na falen TNF blokker (RA)

Strategisch en kosten-efficient genesmiddelen gebruik

Tapering

Personalized medicine: toekomstmuziek

Klinische efficiëntie van TNF blockers (RA)

59,6%

50,0%

63,3%

47,8%

71,0%

58,8% 57,3%

34,8%

27,0%

39,1%

31,9%

39,0% 37,1%32,5%

17,4%

8,0%

20,8%

10,1%15,0%

21,4%

15,9%

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

GO-FORWARD ATTRACT ADA DE019 ADA ARMADA ETN Weinblatt CTZ RAPID 1 CTZ RAPID 2

ACR20 ACR50 ACR70

Anti-TNF + Continued MTX : no head to head comparison

24 weeks results (30 weeks for ATTRACT)

IFXGOL ADA ADAETN

CTZ CTZ

Klinische efficiëntie van biologics (RA)

18.0 19.0 18.0

10.1

47.050.4 51.0

30.4

50.0

0

20

40

60

80

1000 mg

+MTX

(n=298)

Pbo

+MTX

(n=201)

10 mg/kg

+MTX

(n=256)

Pbo

+MTX

(n=133)

GLM Combo

+MTX

(n=203)

Pbo

+MTX

(n=102)

Perc

enta

ge o

f P

atients

(%

)

Pbo

+MTX

TCZ

4mg

+MTX

TCZ

8mg

+MTX

Golimumab

GO-AFTER1

Abatacept

ATTAIN2

Rituximab

REFLEX3

Tocilizumab

RADIATE4

No Head-to-Head Comparison

1 Adapted from Smolen J et al. Lancet 2009;374:210-212 Adapted from Genovese MC et al. ACR 2005. Abstract 2773Adapted from Cohen SB et al. Arthritis Rheum 2006;54:2793-28064 Adapted from Emery et al. Ann Rheum Dis 2008;67(11):1516-23

Traditional

DMARDS

MTX

Sulphasalazine

Leflunomide

Anti-TNFInfliximab

Etanercept

Adalimumab

Certolizumab

Golimumab

Other Biologics

F

A

I

L

U

R

E

F

A

I

L

U

R

E

Het huidige behandelparadigma voor RA is in principe gebaseerd op:

-ACR/EULAR aanbevelingen voor de behandeling van RA

-de Belgische terugbetalingscriteria

? ?

Abatacept

Strategisch en kosten-efficiënt geneesmiddelengebruik

JAK inhibitoren

Tocilizumab

Anti-TNF

Abatacept

JAK inhibitoren

Tocilizumab

Rituximab

Nood aan verder onderzoek :-optimale sequentie geneesmiddelen-kosteneffectiviteit behandelstrategieën

Tapering?

• Bij bereiken van target “remissie” of “LDA”?

• Eerst CS, dan bDMARDs/tDMARDs cfr guidelines

• Interval spreiden of dosisreductie?

• Dosisreductie bDMARD werkt beter dan onderbreking

Personalized medicine: toekomstmuziek ?

Jammer genoeg zijn er voorlopig nog geen betrouwbare biomarkers!

Therapie keuze gebaseerd op persoonlijke ervaring en voorkeur van de patiënt (shared decision making)

Trial and error : de beste predictor van de respons op lange termijn is de respons op korte termijn

Initiële behandeling à la carte voor

iedere individuele RA patiënt

Gebaseerd op “biomarkers” die voorspellend zijn - voor de ernst en/of prognose van de ziekte - voor de therapeutische respons

Dank u voor uw aandacht

Backup slides

IL-17A is the main effector cytokine in the IL-17 family1,2

CBAD, C/EBPβ activation domain; FN, fibronectin III-like domain; IL-17R, IL-17 receptor; SEFIR, SEF/IL-

17R-related signalling domain; TILL, TIR-like loop

1. Gaffen SL. Nat Rev Immunol. 2009;9:55667; 2. Pappu et al. Trends Immunol 2012 Jul;33(7):343-9

JAK signaling

• Janus kinase (JAK) tyrosine kinase family

• JAK1, JAK2, JAK3, and TYK2

• Necessary for intracellular signal transduction of cytokines and growth factors

• JAK1 and JAK2 mediate signals from cytokine targets in inflammatory diseases

• IL-6 and IL-23

• JAK3 is primarily involved in T cell and NK cell signaling, maturation, and immune function

• JAK2 is involved in hematopoiesis

(erythropoiesis)

Shuai and Liu. Nat Rev Immunol 2003;3(11):900-11.

Cytokine

Cytokine

Receptor

JAK

STAT

Transcriptie

P

P

P

P

STAT

STAT

STAT

STAT

JAK

Nucleus

Reumatoïde artritis: wat gaat er fout?

synoviale

membraan

kraakbeen

• Infiltratie door mononucleaire cellen rond bloedvaten: ‘lymfoide aggregaten’

• Proliferatie van synoviale membraan (synoviale FB)

• Infiltratie door

• T- en B-cellen ( RF, ACPA)

• Macrofagen en neutrofielen

pro-inflammatoire cytokines (TNF, IL-6,…)

• Osteoclasten bot destructie (erosies)

• Toename synoviaal vocht

• Verdere influx van PMN, Igs, immuuncomplexen,…

kraakbeen

bot

Ontsteking

Beschadiging

csDMARDsledertrexate®

arava®

salazopyrine®

kraakbeen

bot

Ontsteking

Beschadiging

Anti-TNF therapie

Het klassieke anti-TNF effect

kraakbeen

bot

Ontsteking

Beschadiging

RITUXIMAB

Het klassieke Rituximab effect

1

2

kraakbeen

bot

Ontsteking

Beschadiging

ABATACEPT

Het klassieke abatacept effect

kraakbeen

bot

Ontsteking

Beschadiging

IL6-R antistoffen